TW202342060A - Ｌｏｎｐ１抑制劑化合物、用途及方法 - Google Patents

Ｌｏｎｐ１抑制劑化合物、用途及方法 Download PDF

Info

Publication number
TW202342060A
TW202342060A TW111146801A TW111146801A TW202342060A TW 202342060 A TW202342060 A TW 202342060A TW 111146801 A TW111146801 A TW 111146801A TW 111146801 A TW111146801 A TW 111146801A TW 202342060 A TW202342060 A TW 202342060A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
cancer
alkyl
methoxy
alkoxy
halogen
Prior art date
Application number
TW111146801A
Other languages
English (en)
Inventor
傑瑞米 格林
Original Assignee
美商普萊萃歐治療公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商普萊萃歐治療公司 filed Critical 美商普萊萃歐治療公司
Publication of TW202342060A publication Critical patent/TW202342060A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

所揭露者為一種抑制LONP1的根據式(I)之化合物，以及包含本揭露化合物之醫藥組成物。本揭露之化合物及醫藥組成物可用於治療與LONP1相關的疾病和病症，包括腫瘤疾病和病症，諸如癌症，以及與粒線體功能失調相關的疾病和病症，諸如神經退化性疾病、代謝疾病和與老化過程有關的疾病。本揭露亦關於使用此類化合物及組成物治療此類疾病和病症的方法。

Description

LONP1抑制劑化合物、用途及方法
本發明係關於新穎LONP1抑制劑、其藥學上可接受的鹽及其醫藥組成物。本發明亦關於使用此類化合物和組成物的方法，包括抑制LONP1和治療腫瘤疾病和病症，諸如癌症，以及與粒線體功能失調相關的各種疾病和病症，諸如神經退化性疾病、代謝疾病和與老化過程有關的疾病。
粒線體Lon絲胺酸蛋白酶LONP1是一種蛋白酶AAA+超家族成員(即，與多種細胞活動相關的ATP依賴性蛋白酶(ATPases))的酶。人類LONP1是一種在真核物種中廣泛保存的959個胺基酸蛋白質，其由三個結構域所組成：參與受質結合的N-端結構域、參與蛋白質水解活性的AAA+(ATP酶)結構域和C-端結構域(稱為P結構域)。ATP酶和蛋白酶結構域在物種間保存最完好，而N-端結構域變化最大。
LONP1執行至少四種不同的功能：粒線體基質的受損和氧化蛋白質的蛋白質水解；伴護蛋白(chaperone)活性，即導入粒線體的蛋白質的正確折疊；調節粒線體蛋白質量級，包括粒線體轉錄因子A(TFAM)；以 及與粒線體DNA(「mtDNA」)和RNA結合。至於LONP1的蛋白質水解活性，與AAA+家族中的所有其他蛋白酶一樣，其結合其受質，使用ATPase結構域將其展開，接著將其從N-端或C-端消化。由ATP結合結構域和N-端結構域所介導的伴護蛋白活性對粒線體穩態至關重要，因為其參與粒線體膜複合物的組裝。
LONP1具有多種天然受質，其中之一是mtDNA結合和包裝蛋白質TFAM，其在轉錄起始和mtDNA複製中具有至關重要的作用。據信，抑制LONP1會導致TFAM蛋白質量級升高，進而導致更高量級的mtDNA。
TFAM和mtDNA具有相互依賴的穩定性，TFAM結合mtDNA並保護其免於降解，然而，當未與mtDNA結合時，TFAM會迅速降解。經證實，LONP1可藉由切割TFAM來調節果蠅中的mtDNA拷貝數。在具有嚴重mtDNA缺陷的人類細胞中，LONP1的缺乏可增加TFAM量級並上調mtDNA含量。
LONP1的另一個天然受質是POLγA，其為DNA聚合酶γ(POLγ)的催化亞基。POLγ是負責粒線體DNA(mtDNA)複製的主要蛋白質。輔助POLγB亞基的作用是穩定POLγA並防止LONP1依賴性降解。諸如A467T等引起疾病的突變，削弱了POLγA和POLγB之間的相互作用，這反過來又使POLγA容易受到LONP1降解。
胚胎發生期間也需要LONP1。小鼠中LONP1基因的合子型缺失(homozygous deletion)導致胚胎致死。根據這一觀察結果，在胚胎發生過程中改變LONP1活性的突變可導致稱為CODAS的先天性症候群，其特 徵在於腦、眼、牙、耳和骨骼的異常。有缺陷的粒線體蛋白酶LONP1與經典的先天性粒線體疾病有關，此進一步支持LONP1在胚胎發生期間的作用。突變(Tyr565His)蛋白質顯示出更高的ATP酶活性，但蛋白酶活性降低。參見Peter,B.等人，“Defective Mitochondrial Protease LonP1 Can Cause Classical Mitochondrial Disease,”Hum.Mol.Genet.,27,10,1743-1750(2018)。
此外，LONP1在調節粒線體功能方面具有核心作用，影響各種細胞的生物能量學並經常引起疾病(參見Gibellini L.等人，“LonP1 Differently Modulates Mitochondrial Function and Bioenergetics of Primary Versus Metastatic Colon Cancer Cells,”Front.Oncol.8,254(2018))。LONP1上調是各種類型的癌細胞所共有的特徵。LONP1的較高表達與腫瘤進展和侵襲性有關。舉例而言，LONP1過量生產藉由誘導上皮間充質轉化在功能上與結直腸癌細胞有關，這是轉移(metastasis)形成中的早期步驟(參見同上)。此外，LONP1是粒線體蛋白質平衡的調節劑，其係維持呼吸鏈和降解錯誤折疊的、氧化損傷的或未組裝的蛋白質所需。因此，LONP1的抑制被認為是一種治療各種諸如癌症的致癌疾病之機制。
同樣地，多發性骨髓瘤在老年人中是一種極為普遍且無法治癒的癌症(參見Maneix,L.等人，“The Mitochondrial Protease LonP1 Promotes Proteasome Inhibitor Resistance in Multiple Myeloma,”Cancers 13,843,14-19(2021))。蛋白酶體抑制劑是骨髓瘤的常見治療方法，然而，隨著時間的推移，會由於未知原因產生對治療的耐藥性。抑制LONP1的化 合物可提供一種以更徹底了解在多發性骨髓瘤治療中導致這種耐藥性的分子機制的手段(參見同上)。
儘管已知LONP1生物化學的各方面，但仍不清楚其在粒線體基因表達和體內平衡中的全部生理作用、及其在各種疾病狀態的病因學中的潛在影響。舉例而言，LONP1抑制劑將提供LONP1、mtDNA拷貝數和人類疾病之間關係的深入瞭解。LONP1的藥理學抑制是進一步瞭解這種蛋白酶在細胞生理學和疾病發展中的作用的手段。例如，Kingsley,L.J.等人，J.Med.Chem.64,8,4857-4869(2021)已報導了LONP1抑制劑。鑒於LONP1的眾多不同作用，需要額外的、有效的和特異性的LONP1抑制劑。
所提供者為化合物、該化合物之藥學上可接受的鹽、包含該化合物或其鹽之醫藥組成物，使用該化合物、該化合物之鹽、或該化合物或其鹽之醫藥組成物的方法，以及該化合物、或該化合物之醫藥組成物或其鹽的治療用途，以用於治療與腫瘤疾病和病症相關的疾病，例如癌症，及/或與粒線體功能失調相關的各種疾病和病症，例如神經退化性疾病、代謝疾病和與老化過程相關的疾病。這些化合物及其藥學上可接受的鹽作為LONP1抑制劑特別有用。
在一方面中，提供一種結構式I之化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、立體異構物或立體異構物之混合物、互變異構物、同位素形式、藥學活性代謝物或其組合
Figure 111146801-A0202-12-0005-2
其中：
R1為選自由以下所組成之群組：氘、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氧代烷基、C1-C5烷基-烷氧基，其中，烷基、氧代烷基或烷氧基各自視需要地被C3-C6環烷基、苯基、苯氧基或5-或6-員雜芳基取代，其中，該苯基、苯氧基或雜芳基各自視需要地被選自由氘、鹵素、羥基、CN、CO2H、CO2R11、CONR11R12、NR11R12、SR11、SO2NR11R12、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、苯基或5-或6-員雜芳基之一個或多個取代基所取代；
n為1或2；
各R2出現時獨立地選自H或C1-C4烷基；
L為C(O)、C(O)O、C(O)NR6、S(O)2或鍵；
R3為C1-C4烷基，該C1-C4烷基視需要地被各自獨立地選自由氘、鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基、5或6員芳基(例如苯基)或5或6員雜芳基所組成之群組之一個或多個取代基所取代；或
R3為具有選自N、O和S之一個或多個雜原子之飽和或不飽和環烷基或飽和或不飽和雜環烷基，其中，該環烷基或雜環烷基視需要地被選自氘、鹵素、氰基、羥基、氧代、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基之一個或多個取代基所取代，該C1-C4烷基視需要地被選自氘、鹵素、氰基、羥基或C1-C4烷氧基之一個至三個取代基所取代；或
R3為具有選自N、O和S之一個或多個雜原子之芳基或雜芳基，其中，芳基或雜芳基視需要地被選自氘、鹵素、氰基、羥基、OR、CO2H、CO2R11、CONR11R12、NR11R12、SR11、SO2NR11R12、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基之一個或多個取代基所取代，該C1-C4烷基視需要地被選自氘、鹵素、氰基、羥基或C1-C4烷氧基之一個至三個取代基所取代；
W為選自由O、S、S(O)、SO2和S(O)(NH)所組成之群組；
R4為選自氫、氘或C1-C2烷基；
R5為氫、氘、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，其中，各烷基或烷氧基視需要地被各自獨立地選自氘、鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C5烷基-烷氧基或苯基之一個或多個取代基所取代；或
R5為具有選自N、O和S之一個或多個雜原子之飽和或不飽和環烷基或飽和或不飽和雜環烷基，其中，該環烷基或雜環烷基視需要地被選自氘、鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基之一個或多個取代基所取代，該C1-C4烷基視需要地被選自氘、鹵素、氰基、羥基或C1-C4烷氧基及C1-C5烷基-烷氧基之一個至三個取代基所取代；或
R5為具有選自N、O和S之一個或多個雜原子之芳基或雜芳基，其中，芳基或雜芳基視需要地被選自氘、鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基之一個或多個取代基所取代，該C1-C4烷基視需要地被選自氘、鹵素、氰基、羥基或C1-C4烷氧基及C1-C5烷基-烷氧基之一個至三個取代基所取代；或
R5為NR9R10；
R6為氫、氘或視需要地被氘、鹵素、羥基和苯基中之一者或多者所取代之C1-C2烷基，其中，苯基視需要地被選自鹵素、羥基和C1-C2烷基之一個或多個取代基所取代；
R7為氫，或R7和R1共同與OR7所連接之硼原子形成5-員雜烷基環；
R8為選自氫、氘或視需要地被各自獨立地選自由鹵素、羥基、氰基、甲氧基和苯基所組成之群組之一個或多個取代基所取代之C1-C2烷基；或
R8、L和R3共同與R8和L所連接之N形成飽和或不飽和之雜環烷基，該雜環烷基視需要地具有選自N、O和S之一個或多個額外雜原子，其中，該雜環烷基視需要地被選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基、氧代或C1-C4烷基之一個或多個取代基所取代，其中，C1-C4烷基視需要地被選自鹵素、氰基和C1-C4烷氧基之一個至三個取代基所取代，且視需要地稠合至視需要地被選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基之一個或多個取代基所取代之芳基或雜芳基，其中，C1-C4烷基視需要地被選自鹵素、氰基和C1-C4烷氧基之一個至三個取代基所取代，或視需要地稠合至視需要地被選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基、氧代或C1-C4烷基之一個或多個取代基所取代之環烷基或雜環烷基，其中，C1-C4烷基視需要地被選自鹵素、氰基和C1-C4烷氧基之一個至三個取代基所取代；
R9和R10各自獨立地選自氫或視需要地被選自鹵素、氰基或C1-C4烷氧基之一個至三個取代基所取代之C1-C6烷基；以及
R11和R12各自獨立地選自氫、氘、C1-C4烷基；C1-C4鹵烷基、C1-C5烷基-烷氧基、C3-C7環烷基，或R11和R12共同與其所連接之N形成視需要地具有選自N、O和S之一個或多個額外雜原子之3至7員雜環，其中， C3-C7環烷基或3至7員雜環視需要地被選自氘、鹵素、羥基、氧代、CN、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基或C1-C4烷氧基之一個或多個取代基所取代。
本揭露的實施態樣包括本揭露之化合物(即，式I之化合物)或其藥學上可接受的鹽，其中，一個或多個氫原子被氘原子取代。
本揭露的另一方面係關於包含本揭露之化合物(即，式I之化合物)或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑之醫藥組成物。
本揭露的其他方面係關於治療疾病或病症的方法，例如以粒線體功能失調為特徵的疾病或病症，此類方法包括向有需要的個體給藥治療有效量的本揭露之化合物、其藥學上可接受的鹽，或包含諸如化合物之組成物。
在本文所揭露之方法和治療使用的各個方面和實施態樣中，疾病選自阿爾珀氏症候群(Alper’s syndrome)(阿爾珀氏-胡騰洛歇爾症候群(Alpers-Huttenlocher syndrome))、共濟失調性神經病變症候群(ANS)、粒線體DNA耗竭症候群(MDDS)、萊氏症候群(萊氏疾病)，雷伯氏遺傳性視神經病變(LHON)、慢性進行性外眼肌麻痺(CPEO)、肌陣攣性癲癇肌病感覺性共濟失調(MEMSA)、MELAS(粒線體腦病變、乳酸血症及類中風症狀)症候群、MERRF(肌陣攣性癲癇發作伴不規則紅纖維病變)症候群、粒線體神經胃腸型腦肌病(MNGIE)、神經病變、共濟失調和視網膜色素病變(NARP)、卡恩-賽爾症候群(Kearn’s-Sayre Syndrome)(KSS)和皮爾遜症候群(Pearson’s Syndrome)。在一些方面和實施態樣中，疾病或病症係選自阿茲海默症、帕金森氏症、肥胖症、糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和相關的代謝症候群，諸如非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。
本揭露的其他方面係關於化合物或包含本揭露化合物的(藥物)組成物，用於治療疾病或病症的方法，諸如以粒線體功能失調為特徵的疾病或病症。這些治療用途可包括向有需要的個體給藥治療有效量的本揭露化合物、其藥學上可接受的鹽或包含此類化合物之組成物。合適的疾病或病症係為如上文和下文所述。
在一些實施態樣中，待用本揭露之化合物或組成物治療之疾病係與mtDNA突變或缺失有關，例如：m.3243A>G、m.11778G>A、m.14484T>C、m.3460G>A、m.8344A>G、m.3271T>C、m.3251A>G、m.8356T>C、m.4274T>C、m.14709T>C、m.12320A>G、m.4269A>G、m.12258C>A、m.1606G>A、m.10010T>C、m.7445A>G和m.1555A>G(參見https：//mitomap.org/MITOMAP)。
本揭露的其他方面和實施態樣，係關於治療癌症的方法和用於此類方法的化合物或組成物：例如，在Wong,K.S.等人“Recent Advances in Targeting Human Mitochondrial AAA+ Proteases to Develop Novel Cancer Therapeutics,”Advances in Experimental Medicine and Biology,1158,119-142(2019)中所鑒定的那些，其中，用途或方法包括使用本揭露之化合物或組成物或其藥學上可接受的鹽。
本揭露的進一步方面和實施態樣係關於治療癌症、神經退化性疾病、代謝疾病和與老化過程相關疾病的方法；以及用於此類方法的所揭露的化合物和組成物。
在本揭露之範圍內，於前文段落、於申請專利範圍及/或於以下描述中所列各方面、實施態樣、實施例和替代方案，特別係其各別特徵， 明確地旨在可以獨立或以任何組合方式施行。換言之，任何方面或實施態樣的所有實施態樣及/或特徵皆可以任何方式及/或組合來結合，除非此類特徵不相容。更具體而言，特別旨在使任何方面的任何實施態樣可構成任何其他方面的實施態樣，且所有此類組合皆包含於本揭露之範圍內。申請人保留更改任何原始提交的申請專利範圍或相應地提交任何新申請專利範圍的權利，包括以依附及/或併入任何其他請求項的任何特徵修正任何原始提交的申請專利範圍的權利，儘管最初不是以該等方式提出申請專利範圍。
本文所描述的是化合物和組成物(例如有機分子、研究工具、藥物製劑和治療劑)；本揭露之化合物和組成物的用途(體外和體內)；以及無論是診斷、治療還是研究應用的相應方法。亦描述本揭露化合物的化學合成和生物學測試。有益的是，化合物、組成物、用途和方法可用於研究及/或治療諸如人類的動物的疾病或病症。可能受益於LONP1調節的疾病或病症包括粒線體疾病、癌症及/或腫瘤疾病。
然而，本揭露之化合物亦可或替代地作為前導分子，以根據需要來選擇、篩選和開發可具有一種或多種改進的有益藥物性質的其他衍生物。
本揭露亦包括本文所描述的化合物之鹽、溶劑化物和功能性衍生物。這些化合物可用於治療以粒線體功能失調為特徵的疾病或病症；特別是那些可受益於LONP1抑制的藥物。
LONP1之抑制劑可用在適合於治療諸如以粒線體功能失調為特徵的病症包括癌症的許多病症之組成物和方法。在一些實施態樣中，該疾病係選自由該癌症或增殖性疾病或病症係選自：腎上腺癌、肛門癌、腺癌、血管肉瘤、膽管癌、膀胱癌、母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤、骨癌、腦癌、乳腺癌、支氣管癌、中樞神經系統(CNS)癌、子宮頸癌、膽道癌、軟骨肉瘤、大腸癌、絨毛膜癌、大腸直腸癌、結締組織癌、食道癌、胚胎癌、纖維肉瘤、膽囊癌、胃癌、膠質母細胞瘤、頭頸癌、血液學癌、腎癌、白血病(例如，急性白血病、急性淋巴球白血病、急性非淋巴球白血病、急性骨髓性白血病、急性前髓細胞白血病、急性骨髓單核球白血病、急性單核球白血病、急性紅血球性白血病、慢性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球白血病)、脂肪肉瘤、肝癌、肺癌、淋巴癌(例如，霍奇金氏和非霍奇金氏淋巴瘤)、黑色素瘤、默克麥克氏細胞癌(Merkel Cell Carcinoma)、間皮瘤、多發性骨髓瘤、肌肉癌、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、非小細胞肺癌、眼癌、口腔/消化道癌、骨原肉瘤、卵巢癌、乳頭狀癌、胰腺癌、真性紅血球增多症、前列腺癌、橫紋肌肉瘤、腎癌、視網膜癌、皮膚癌、小細胞肺癌、胃癌、睾丸癌、咽喉癌、甲狀腺癌、子宮癌、陰道癌及外陰癌所組成之群組。在一些實施態樣中，該疾病選自由阿茲海默症和帕金森症所組成之群組。在一些實施態樣中，該疾病選自由肥胖症、糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和相關代謝症候群諸如非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)所組成之群組。在一些實施態樣中，該疾病與老化或粒線體病症有關。
本文提供式I之化合物、其藥學上可接受的鹽和包含此類化合物或其鹽的醫藥組成物，其可用於治療以粒線體功能失調為特徵的病症或疾病。
定義：
除非另有定義，本文中所使用的所有技術和科學術語與所屬技術領域中(例如有機、物理或理論化學；生物化學和分子生物學)具有通常知識者一般理解的含義相同。
除非另有說明，本發明的實務採用化學和化學方法、生物化學、分子生物學、藥物製劑以及患者的遞送和治療方面的一般技術，這些技術在所屬技術領域中具有通常知識者的能力範圍內。本文所引用的文獻中亦描述有此類技術。本揭露中所引用的所有文件皆藉由引用整體併入本文。
在闡述本發明的詳細描述之前，提供一些有助於理解本揭露之諸多定義。
根據本揭露，術語「分子」可與術語「化合物」互換使用，有時可與術語「化學結構」互換使用。術語「藥物」通常用於具有已知或預測的生理或體外活性之藥物、醫藥組成物、藥劑等的上下文中；但這些特徵和品質不排除在本揭露的分子或化合物中。因此，術語「藥物」可與替代術語和片語「治療(劑)」、「藥物(劑)」和「活性(劑)」互換使用。根據本揭露的治療劑，亦涵蓋包含本揭露化合物之組成物和藥物製劑。
本揭露化合物的前驅藥和溶劑化物亦包含在本揭露之範圍內。術語「前驅藥」是指在體內轉化以產生本揭露化合物或該化合物之藥 學上可接受的鹽、溶劑化物或酯的化合物(例如藥物前驅物)。轉化可藉由各種機制(例如藉由代謝或化學過程)發生，諸如藉由可水解鍵的水解，例如在血液中(參見Higuchi & Stella(1987),"Pro-drugs as Novel Delivery Systems",vol.14 of the A.C.S.Symposium Series；(1987),"Bioreversible Carriers in Drug Design",Roche,ed.,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press)。因此，本揭露之組成物和藥物可包含本揭露化合物之前驅藥。在一些方面和實施態樣中，本揭露之化合物本身可為前驅藥，其可在體內代謝以得到治療有效之化合物。
本揭露之範圍亦分別包括各種氘化形式的任何式I之化合物(包括本文所定義的相應子屬式(subgeneric formula))或其藥學上可接受的鹽及/或相應的互變異構物形式(包括如上所定義之子屬式)。每個附著於碳原子的可用氫原子可獨立地被氘原子置換。所屬技術領域中具有通常知識者將知道如何合成本文所揭露之式I化合物之氘化形式(包括如上所定義的子屬式)或其藥學上可接受的鹽及/或相應的互變異構物形式(包括如上所定義之子屬式)的本揭露。例如，可藉由一般技術製備諸如烷基之氘化材料(參見例如：可從Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,WI,Cat.No.489,689-2獲得之甲基-d3-胺)。
本揭露內容亦包括同位素標誌化合物，其分別與本文所揭露之式I中列舉的化合物(包括本文所定義之相應子屬式)或其藥學上可接受的鹽及/或相應的互變異構物形式(包括如上文所定義之子屬式)相同，但事實上，一個或多個原子被原子質量或質量數不同於自然界中最常見的原子質量或質量數的原子所置換。可摻入本揭露化合物之同位素的實施例包括 氫、碳、氮、氧、氟、碘和氯的同位素，諸如2 H、3 H、11 C、14 C、18 F、123 I或125 I。本揭露之化合物及含有上述同位素及/或其他原子的其他同位素之化合物的藥學上可接受的鹽，皆在本揭露之範圍內。本揭露的同位素標誌化合物，例如其中摻入放射性同位素如3 H或14 C之化合物，可用於藥物及/或受質組織分佈檢測。經氚化的同位素，即3 H和碳-14，即14C，因其易於製備和可檢測性而特別較佳。11 C和18 F同位素在PET(正電子發射斷層攝影術)中特別有用。
在本揭露的上下文中，術語「個體」、「受試者」或「患者」可互換使用，以表示可能患有醫學(病理)病況且可能對本揭露之藥物、醫療或治療方案化合物/分子有所反應的動物。該動物合適地為哺乳動物，諸如人類、牛、羊、豬、狗、貓、蝙蝠、小鼠或大鼠。特別地，個體可為人類。
術語「烷基」是指單價的、視需要為經取代的、飽和的脂肪族烴自由基(radical)。可存在任何數量的碳原子，但烷基中碳原子的數量一般可為1至約20、1至約12、1至約6或1至約4。有用地，碳原子的數目表示為，例如，C1-C12烷基(或C1-C12烷基)，其是指鏈中含有1至12個碳原子的任何烷基。烷基可為直鏈(即線性)、支鏈或環狀的。「低級烷基」是指鏈中具有1至6個碳原子的烷基，且可具有1至4個碳原子或1至2個碳原子。因此，低級烷基自由基的代表性實例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、異丁基、異戊基、戊基(C5H11)、第二丁基、第三丁基、第二戊基、第三戊基、2-乙基丁基、2,3-二甲基丁基等。「高級烷基」是指7個碳及以上的烷基，包括正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、正二十烷基等， 連同其分支變體。例如4至6個碳的線性碳鏈係指不包括支鏈上任何碳之鏈長，而在分支鏈中，其係指總數。烷基和其他基團之視需要取代基如下所述。
本文所用之術語「烷氧基」是指式RO-的單價自由基，其中，R是本文所定義的任何烷基、烯基或炔基。烷氧基可視需要地被本文所述之任何視需要地取代基所取代。「低級烷氧基」具有式RO-，其中，R基團是低級烷基、烯基或炔基。代表性的烷氧基自由基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、異丙氧基、異丁氧基、異戊氧基、戊氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、第三戊氧基等。較佳的烷氧基是甲氧基和乙氧基。
本文所用之術語「環烷基」是指在指定範圍內具有指定碳原子數的環化烷基環。因此，舉例而言，「C3-C6環烷基」包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基中之各者。
本文所用之術語「芳基」是指含有5至約15個碳原子的經取代或未經取代的芳族碳環自由基(「C6-C15芳基」)；且較佳為6至12個碳原子(「C6-C12芳基」)。芳基可僅具有一個單獨的碳環，或可包含一個或多個稠環，其中，至少一個環本質上是芳族的。「苯基」是藉由從苯環上除去氫原子而形成的自由基，且可為經取代的或未經取代的。因此，「苯氧基」是式RO-的自由基，其中，R是苯基自由基。「芐基」是式R-CH2-的自由基，其中，R是苯基，且「芐氧基」是式RO-的自由基，其中，R是芐基。在此類稠合芳基環系統上與基本分子的連接點，可為環系統的芳族部分的C原子或非芳族部分的C或N原子。芳基自由基的非限制性實例包括 苯基、萘基、蒽基、芐基、聯苯基、呋喃基、吡啶基、二氫茚基、蒽喹啉基(anthraquinolyl)、四氫萘基、苯甲酸自由基、呋喃-2-羧酸自由基等。
本文中之術語「環芳基」是指多環基團，其中，芳基與5-或6-員脂肪族環稠合。例如，C6-C12環芳基是指與5-或6-員脂肪族環稠合的C6-C12芳基。
本文所用之術語「雜芳基」是指(i)具有芳香性特徵的5-或6-員環，其包含至少一個選自N、O和S的雜原子，其中，N各自視需要地為氧化物形式，以及(ii)9-或10-員雙環稠環系統，其中，(ii)的稠環系統包含至少一個獨立地選自N、O和S的雜原子，其中，稠環系統中的每個環包含零個、一個或多於一個雜原子，至少一個環是芳族的，N各自視需要地為氧化物的形式，且非芳族的環中的S各自視需要地為S(O)或S(O)2。一般而言，雜芳基含有5至14個環原子(「5-14員雜芳基」)，且較佳為5至12個環原子(「5-12員雜芳基」)。雜芳基環藉由雜芳環的環原子連接到基本分子上，從而保持芳族性。合適的5-和6-員雜芳環包括，例如，吡啶基、3-氟吡啶基、4-氟吡啶基、3-甲氧基吡啶基、4-甲氧基吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基(即，1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基)、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(即1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-(呋喃基)或1,3,4-異構物)、氧雜三唑基、噻唑基、異噻唑基以及噻二唑基。合適的9-和10-員雜雙環、稠環系統包括，例如，苯并呋喃基、吲哚基、吲唑基、萘啶基、異苯并呋喃基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并哌啶基、苯并呋喃基、咪唑[1、2-a]吡啶基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚啉基和異吲哚啉基。
本文所用之術語「雜芳氧基」是指-O-雜芳基基團。
本文所用之術語「雜環」或「雜環的」基團或「雜環基」是指具有約4-至約15-環原子，較佳為3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-環員的單價自由基。一般而言，雜環基團包含一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子。較佳的雜原子是N。雜環基團可僅具有一個單獨的環或可包含一個或多個稠環，其中，至少一個環包含雜原子。其可為完全飽和的或部分飽和的，且可為經取代的或未經取代的，如芳基和雜芳基基團的情況。僅具有一個雜原子的不飽和5-員雜環的代表性實施例包括2-或3-吡咯基、2-或3-呋喃基和2-或3-噻吩基。相應的部分飽和或完全飽和的自由基包括3-吡咯啉-2-基、2-或3-吡咯啶基、2-或3-四氫呋喃基和2-或3-四氫噻吩基。具有兩個雜原子的代表性不飽和5-員雜環基團包括咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基等。相應的完全飽和和部分飽和的自由基亦包括在內。僅具有一個雜原子的不飽和6-員雜環的代表性實例包括2-、3-或4-吡啶基、2H-吡喃基和4H-吡喃基。相應的部分飽和或完全飽和的自由基包括2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-四氫吡喃基等。具有兩個雜原子的代表性不飽和6-員雜環自由基包括3-或4-噠嗪基、2-、4-或5-嘧啶基、2-吡嗪基、N-嗎啉基(morpholino)等。相應的完全飽和和部分飽和的自由基亦包括在內，例如2-哌嗪。雜環自由基藉由雜環中可用的碳原子或雜原子直接鍵合到實體上，或藉由諸如亞烷基如亞甲基或亞乙基的連接基團進行鍵合。
術語「取代的」是指一個或多個氫原子(與碳或雜原子相連)被選自指定的取代基的組所置換，前提係不超過指定原子在現有情況下的正常化合價。該基團可以視需要地在不顯著干擾本揭露範圍內的化合物的製 備的位置上被特定取代基所取代，且理解該取代不會顯著地對化合物的生物活性或結構穩定性產生不利影響。只有當此類組合產生穩定的化合物時，才允許取代基的組合。「穩定化合物」或「穩定結構」是指足以經受住從反應混合物及/或製劑中分離到有用的純度而成為有效治療劑之化合物。本文所用之術語「視需要經取代的」或「視需要的取代基」是指所討論的基團未被取代或被一個或多個指定的取代基所取代。當所討論的基團被一個以上的取代基所取代時，這些取代基可為相同或不同。此外，術語「獨立地」、「獨立地為」和「獨立地選自」是指所討論的取代基可為相同或不同。
如本文所用，術語「氘」是指氫的同位素，其原子核中具有一個質子和一個中子，且其質量是普通氫的兩倍。本文中的氘是由符號「D」表示。如本文所用，術語「氘化」本身，或用於修飾本文中所使用之化合物或基團，是指存在至少一個連接至碳的氘原子。舉例而言，術語「氘化化合物」是指含有一種或多種碳結合氘之化合物。在本揭露的氘化化合物中，當特定位置被指定為具有氘時，應理解，在該位置處的氘豐度實質上大於氘的天然豐度，其為約0.015%。本文中使用之術語「未氘化」或「非氘化」是指氘原子的比例不超過天然同位素氘含量，其約為0.015%；換言之，所有氫皆以其天然同位素百分比存在。除非另有說明，當一個位置被具體指定為「H」或「氫」時，該位置被理解為在其天然豐度同位素組成中具有氫。
本文使用之術語「同位素富集因數」是指特定同位素的同位素豐度與天然豐度之間的比率。
如本文所用，術語「類同位素分子」是指其中，化學結構僅在其同位素組成方面不同於本揭露之特定化合物的物質。
本文所用之術語「實質上不含其他立體異構物」是指存在少於10%的其他立體異構物，較佳為少於5%的其他立體異構物，更佳為少於2%的其他立體異構物，最佳為少於1%的其他立體異構物。
本文所用之術語「藥學上可接受的鹽」是指在生物學上或其他方面不是不希望的(例如，無毒(not toxic)或無害(otherwise harmful))的鹽。本揭露之化合物的鹽是在化合物的酸和鹼性基團之間或在化合物的鹼和酸性基團之間所形成的。例如，當本揭露之化合物包含至少一個鹼性基團(即，可被質子化的基團)時，本揭露包括其酸加成鹽形式與有機酸或無機酸之化合物，諸如，例如但不限於鹽與氯化氫、溴化氫、磷酸、硫酸、硝酸、苯磺酸、乙酸、檸檬酸、谷胺酸、乳酸及甲磺酸。當本揭露之化合物含有一個或多個酸性基團(例如，羧酸)時，本揭露由包括但不限於鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或銨鹽所形成化合物之藥學上可接受的鹽。此類鹽的實施例包括但不限於鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或諸如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或胺基酸的胺鹽或有機胺鹽。此類鹽的其他實施例可在Stahl,P.H.等人，Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use,2nd Revised Edition,Wiley,2011中找到。
本文使用之術語「治療」包括其普遍接受的含義，即，為了預防、降低發生或發展特定疾病或病症的風險，禁止、限制、減輕、改善、減緩、停止、延遲或逆轉進展或嚴重程度，並控制疾病、障礙或病理狀況 的現有特徵，而對患者進行管理和護理，包括症狀或併發症的減輕或緩解，或疾病、障礙或病症的治癒或消除。
如本文所用，術語「治療有效量」是指本揭露化合物的量將引起研究人類員、獸醫、醫生或其他人正在尋找的組織、系統、動物或人類的生物學或醫學反應。正如所屬技術領域中具有通常知識者將認識到的，本揭露化合物的治療有效量將變化且取決於所治療的疾病、疾病的嚴重程度、給藥途徑以及被施用化合物之個體的性別、年齡及一般健康狀況。投予治療有效量可作為單次劑量每天給藥一次，或作為分次劑量每天給藥多次(例如，兩次、三次或四次)。亦可藉由諸如藉由輸注或用植入物的連續給藥來投予治療有效量。
除非另有定義，「室溫」是指約18至28℃的溫度，一般介於約18至25℃之間，且更典型地介於約18至22℃之間。如本文所用，片語「室溫」可縮寫為「rt」或「RT」。
化合物：
本文所揭露的是具有結構式I之化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、立體異構物或立體異構物之混合物、互變異構物、同位素形式、藥學活性代謝物或其組合，
Figure 111146801-A0202-12-0020-3
其中：
R1為選自由以下所組成之群組：氘、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氧代烷基、C1-C5烷基-烷氧基，其中，烷基、氧代烷基或烷氧基各自視需要地被C3-C6環烷基、苯基、苯氧基或5-或6-員雜芳基取代，其中，該苯基、苯氧基或雜芳基各自視需要地被選自由氘、鹵素、羥基、CN、CO2H、CO2R11、CONR11R12、NR11R12、SR11、SO2NR11R12、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、苯基或5-或6-員雜芳基之一個或多個取代基所取代；
n為1或2；
各R2出現時獨立地選自H或C1-C4烷基；
L為C(O)、C(O)O、C(O)NR6、S(O)2或鍵；
R3為C1-C4烷基，該C1-C4烷基視需要地被各自獨立地選自由氘、鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基、5或6員芳基(例如苯基)或5或6員雜芳基所組成之群組之一個或多個取代基所取代；或
R3為具有選自N、O和S之一個或多個雜原子之飽和或不飽和環烷基或飽和或不飽和雜環烷基，其中，該環烷基或雜環烷基視需要地被選自氘、鹵素、氰基、羥基、氧代、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基之一個或多個取代基所取代，該C1-C4烷基視需要地被選自氘、鹵素、氰基、羥基或C1-C4烷氧基之一個至三個取代基所取代；或
R3為具有選自N、O和S之一個或多個雜原子之芳基或雜芳基，其中，該芳基或雜芳基視需要地被選自氘、鹵素、氰基、羥基、OR、CO2H、CO2R11、CONR11R12、NR11R12、SR11、SO2NR11R12、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基之一個或多個取代基所取代，該C1-C4烷基視需要地被選自氘、鹵素、氰基、羥基或C1-C4烷氧基之一個至三個取代基所取代；
W為選自由O、S、S(O)、SO2和S(O)(NH)所組成之群組；
R4為選自氫、氘或C1-C2烷基；
R5為氫、氘、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，其中，各烷基或烷氧基視需要地被各自獨立地選自氘、鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C5烷基-烷氧基或苯基之一個或多個取代基所取代；或
R5為具有選自N、O和S之一個或多個雜原子之飽和或不飽和環烷基或飽和或不飽和雜環烷基，其中，該環烷基或雜環烷基視需要地被選自氘、鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基之一個或多個取代基所取代，該C1-C4烷基視需要地被選自氘、鹵素、氰基、羥基或C1-C4烷氧基及C1-C5烷基-烷氧基之一個至三個取代基所取代；或
R5為具有選自N、O和S之一個或多個雜原子之芳基或雜芳基，其中，芳基或雜芳基視需要地被選自氘、鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基之一個或多個取代基所取代，該C1-C4烷基視需要地被選自氘、鹵素、氰基、羥基或C1-C4烷氧基及C1-C5烷基-烷氧基之一個至三個取代基所取代；或
R5為NR9R10；
R6為氫、氘或視需要地被氘、鹵素、羥基和苯基中之一者或多者所取代之C1-C2烷基，其中，苯基視需要地被選自鹵素、羥基和C1-C2烷基之一個或多個取代基所取代；
R7為氫，或R7和R1共同與OR7所連接之硼原子形成5-員雜烷基環；
R8為選自氫、氘或視需要地被各自獨立地選自由鹵素、羥基、氰基、甲氧基和苯基所組成之群組之一個或多個取代基所取代之C1-C2烷基；或
R8、L和R3共同與R8和L所連接之N形成飽和或不飽和之雜環烷基，該雜環烷基視需要地具有選自N、O和S之一個或多個額外雜原子，其中，該雜環烷基視需要地被選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基、氧代或C1-C4烷基之一個或多個取代基所取代，其中，C1-C4烷基視需要地被選自鹵素、氰基和C1-C4烷氧基之一個至三個取代基所取代，且視需要地稠合至視需要地被選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基之一個或多個取代基所取代之芳基或雜芳基，其中，C1-C4烷基視需要地被選自鹵素、氰基和C1-C4烷氧基之一個至三個取代基所取代，或視需要地稠合至視需要地被選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基、氧代或C1-C4烷基之一個或多個取代基所取代之環烷基或雜環烷基，其中，C1-C4烷基視需要地被選自鹵素、氰基和C1-C4烷氧基之一個至三個取代基所取代；
R9和R10各自獨立地選自氫或視需要地被選自鹵素、氰基或C1-C4烷氧基之一個至三個取代基所取代之C1-C6烷基；以及
R11和R12各自獨立地選自氫、氘、C1-C4烷基；C1-C4鹵烷基、C1-C5烷基-烷氧基、C3-C7環烷基，或R11和R12共同與其所連接之N形成視需要地具有選自N、O和S之一個或多個額外雜原子之3至7員雜環，其中，C3-C7環烷基或3至7員雜環視需要地被選自氘、鹵素、羥基、氧代、CN、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基或C1-C4烷氧基之一個或多個取代基所取代。
在某些實施態樣中，R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或第三丁基，或甲氧基甲基，各自視需要地被苯環所取代。在某些實施態樣中，R1是甲基。在某些實施態樣中，R1是被苯環取代的甲基。在某些實施態樣中，R1是乙基。在某些實施態樣中，R1是被苯環取代的乙基。 在某些實施例中，R1是正丙基。在某些實施態樣中，R1是被苯環取代的正丙基。在某些實施態樣中，R1是第三丁基。在某些實施態樣中，R1是被苯環取代的第三丁基。在某些實施態樣中，R1是正丁基。在某些實施態樣中，R1是被苯環取代的正丁基。在某些實施態樣中，R1是甲氧基甲基。在某些實施態樣中，R1是視需要地被苯環取代的甲氧基甲基。在某些實施態樣中，R1是苯氧基甲基。在某些實施態樣中，R1是苯氧基乙基。在某些實施態樣中，R1是2-苯基-2-氧代-乙基。在實施態樣中，R1是CO2H。在實施態樣中，R1是CO2R11。在實施態樣中，R1是CONR11R12。在實施例態樣中，R1是NR11R12。在實施態樣中，R1是SR11。在實施態樣中，R1是SO2NR11R12。
在某些實施態樣中，n是1或2。在某些實施態樣中，n是1。在某些實施態樣中，n是2。
在某些實施態樣中，W是O。在某些實施態樣中，W是S。在某些實施態樣中，W是SO2。在某些實施態樣中，W是S(O)。在某些實施態樣中，W是S(O)(NH)。
在某些實施態樣中，R3是視需要地被一個或多個各自獨立地選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基或苯基的取代基所取代的C1-C4烷基。
在某些實施態樣中，R3是具有一個或多個選自N、O和S的雜原子的環烷基或雜環烷基，其中，該環烷基或雜環烷基視需要地被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基的取代基所取代，該C1-C4烷基視需要地被一個至三個選自鹵素、氰基、羥基或C1-C4烷氧基的取代基所取代。
在某些實施態樣中，R3是具有一個或多個選自N、O和S的雜原子的芳基或雜芳基，其中，芳基或雜芳基視需要地被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基的取代基所取代，該C1-C4烷基視需要地被一個至三個選自鹵素、氰基、羥基或C1-C4烷氧基的取代基所取代。
在某些實施態樣中，R3是視需要地被一個或多個取代基所取代的C1-C4烷基，該取代基各自獨立地選自鹵素、氰基或C1-C4烷氧基。在某些實施態樣中，R3是視需要地被一個或多個鹵素、氰基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基所取代的環烷基，該C1-C4烷基視需要地被一個至三個鹵素、氰基或C1-C4烷氧基取代。在某些實施態樣中，R3是視需要地被一個或多個鹵素、氰基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基所取代的雜環基，該C1-C4烷基視需要地被一個至三個鹵素、氰基或C1-C4烷氧基取代。在某些實施態樣中，R3是視需要地被一個或多個鹵素、氰基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基所取代的芳基，該C1-C4烷基視需要地被一個至三個鹵素、氰基或C1-C4烷氧基取代。在某些實施態樣中，R3是視需要地被一個或多個鹵素、氰基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基所取代的環芳基，該C1-C4烷基視需要地被一個至三個鹵素、氰基或C1-C4烷氧基取代。在某些實施態樣中，R3是視需要地被一個或多個鹵素、氰基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基所取代的雜芳基，該C1-C4烷基視需要地被一個至三個鹵素、氰基或C1-C4烷氧基取代。在某些實施態樣中，R3是甲基、第三丁基、三氟甲基或苯基。在某些實施態樣中，R3是甲基、第三丁基、視需要地被一個或多個鹵素、氰基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基所取代的苯基，該C1-C4烷基視需要地被一個至三個鹵素、氰基或C1-C4烷氧 基所取代；視需要地被一個或多個鹵素、氰基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基所取代的吡啶基，該C1-C4烷基視需要地被一個至三個鹵素、氰基或C1-C4烷氧基取代；視需要地被一個或多個鹵素、氰基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基所取代的哌啶基，該C1-C4烷基視需要地被一個至三個鹵素、氰基或C1-C4烷氧基取代；視需要地被一個或多個鹵素、氰基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基所取代的吡咯啶基，該C1-C4烷基視需要地被一個至三個鹵素、氰基或C1-C4烷氧基取代；視需要地被一個或多個鹵素、氰基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基所取代的咪唑基，該C1-C4烷基視需要地被一個至三個鹵素、氰基或C1-C4烷氧基取代；視需要地被一個或多個鹵素、氰基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基所取代的吡唑基，該C1-C4烷基視需要地被一個至三個鹵素、氰基或C1-C4烷氧基取代；視需要地被一個或多個鹵素、氰基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基所取代的噻唑基，該C1-C4烷基視需要地被一個至三個鹵素、氰基或C1-C4烷氧基取代；視需要地被一個或多個鹵素、氰基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基所取代的吡嗪基，該C1-C4烷基視需要地被一個至三個鹵素、氰基或C1-C4烷氧基取代；視需要地被一個或多個鹵素、氰基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基所取代的噁唑基，該C1-C4烷基視需要地被一個至三個鹵素、氰基或C1-C4烷氧基取代；視需要地被一個或多個鹵素、氰基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基所取代的嗎啉基，該C1-C4烷基視需要地被一個至三個鹵素、氰基或C1-C4烷氧基取代；視需要地被一個或多個鹵素、氰基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基所取代的吡喃基，該C1-C4烷基視需要地被一個至三個鹵素、氰基或C1-C4烷氧基取代。
在某些實施態樣中，R3是甲基。在某些實施態樣中，R3是第三丁基。在某些實施態樣中，R3是三氟甲基。在某些實施態樣中，R3是視需要地被一個或多個鹵素、氰基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基所取代的苯基，該C1-C4烷基視需要地被一個至三個鹵素、氰基或C1-C4烷氧基取代。在某些實施態樣中，R3是視需要地被一個或多個鹵素、氰基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基所取代的吡啶基，該C1-C4烷基視需要地被一個至三個鹵素、氰基或C1-C4烷氧基取代。在某些實施態樣中，R3是視需要地被一個或多個鹵素、氰基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基所取代的哌啶基，該C1-C4烷基視需要地被一個至三個鹵素、氰基或C1-C4烷氧基取代。在某些實施態樣中，R3是視需要地被一個或多個鹵素、氰基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基所取代的吡咯啶基，該C1-C4烷基視需要地被一個至三個鹵素、氰基或C1-C4烷氧基取代。在某些實施態樣中，R3是視需要地被一個或多個鹵素、氰基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基所取代的咪唑基，該C1-C4烷基視需要地被一個至三個鹵素、氰基或C1-C4烷氧基取代。在某些實施態樣中，R3是視需要地被一個或多個鹵素、氰基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基所取代的吡唑基，該C1-C4烷基視需要地被一個至三個鹵素、氰基或C1-C4烷氧基取代。在某些實施態樣中，R3是視需要地被一個或多個鹵素、氰基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基所取代的噻唑基，該C1-C4烷基視需要地被一個至三個鹵素、氰基或C1-C4烷氧基取代。在某些實施態樣中，R3是視需要地被一個或多個鹵素、氰基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基所取代的吡嗪基，該C1-C4烷基視需要地被一個至三個鹵素、氰基或C1-C4烷氧基取代。在某些實施態樣中，R3是視需要地被一個或多個鹵素、氰基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基所取代的噁唑基，該C1-C4烷基 視需要地被一個至三個鹵素、氰基或C1-C4烷氧基取代。在某些實施態樣中，R3是視需要地被一個或多個鹵素、氰基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基所取代的嗎啉基，該C1-C4烷基視需要地被一個至三個鹵素、氰基或C1-C4烷氧基取代。在某些實施態樣中，R3是視需要地被一個或多個鹵素、氰基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基所取代的四氫吡喃基，該C1-C4烷基視需要地被一個至三個鹵素、氰基或C1-C4烷氧基取代。
在某些實施態樣中，R3是苯基，視需要地被C1-C2烷基和C1-C2烷氧基中之一者至三者所取代。在某些實施態樣中，R3是吡啶基，視需要地被C1-C2烷基和C1-C2烷氧基中之一者至三者所取代。在某些實施態樣中，R3是吡嗪基，視需要地被C1-C2烷基和C1-C2烷氧基中之一者至三者所取代。在某些實施態樣中，R3是嗎啉基，視需要地被C1-C2烷基和C1-C2烷氧基中之一者至三者所取代。在某些實施態樣中，R3是苯基，視需要地被鹵素之一者至三者所取代，特別地，被F或Cl之一者或兩者所取代，更特別地，被一個或兩個Cl所取代。
在實施態樣中，R3是CO2H。在實施態樣中，R3是CO2R11。在實施態樣中，R3是CONR11R12。在實施態樣中，R3是NR11R12。在實施態樣中，R3是SR11。在實施態樣中，R3是SO2NR11R12。
在實施態樣中，R11和R12各自獨立地選自氫、氘、C1-C4烷基；C1-C4鹵烷基或C1-C5烷基-烷氧基。在實施態樣中，R11和R12各自獨立地選自氫、氘、C1-C4烷基；C1-C4鹵烷基、C1-C5烷基-烷氧基或C3-C7環烷基。在實施態樣中，R11和R12各自獨立地選自氫、氘、C1-C2烷基；C1-C2鹵烷基、C1-C2烷基-烷氧基或C3-C5環烷基。在實施態樣中，R11和 R12共同與其所連接的N形成視需要地具有一個或多個選自N、O和S的額外雜原子之3至7員雜環。在任何此類實施態樣中，該C3-C7環烷基、C3-C5環烷基或3至7員雜環視需要地被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氧代、CN、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基或C1-C4烷氧基的取代基所取代。在實施態樣中，該取代基可選自氘、F、Cl、羥基、氧代、CN、C1-C2烷基、C1-C2鹵烷基或C1-C2烷氧基中的一者、兩者或三者。
在某些實施態樣中，R4選自氫或C1-C2烷基。在某些實施態樣中，R4是氫。在某些實施態樣中，R4是甲基。
在某些實施態樣中，各R2出現時獨立地選自氫或C1-C4烷基。在某些實施態樣中，R2是氫。在某些實施態樣中，R2是甲基。在某些實施態樣中，第一個出現的R2是氫，且第二個出現的R2是甲基。
在某些實施態樣中，R5是C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，其視需要地被一個或多個各自獨立地選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C5烷基-烷氧基或苯基之取代基所取代。
在某些實施態樣中，R5是具有一個或多個選自N、O和S的雜原子的環烷基或雜環烷基，其中，該環烷基或雜環烷基視需要地被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基的取代基所取代，該C1-C4烷基視需要地被一個至三個選自鹵素、氰基、羥基或C1-C4烷氧基和C1-C5烷基-烷氧基的取代基取代。
在某些實施態樣中，R5是具有一個或多個選自N、O和S的雜原子的芳基或雜芳基，其中，芳基或雜芳基視需要地被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基的取代基所取代，該C1-C4烷 基視需要地被一至三個選自鹵素、氰基、羥基或C1-C4烷氧基和C1-C5烷基-烷氧基的取代基取代。
在某些實施態樣中，R5是NR9R10。
在某些實施態樣中，R5選自由甲基、苯基、甲氧基、環丙基、吡啶基、芐基或NMe2所組成之群組。在某些實施態樣中，R5是甲基。在某些實施態樣中，R5是苯基。在某些實施態樣中，R5是甲氧基。在某些實施態樣中，R5是環丙基。在某些實施態樣中，R5是吡啶基。在某些實施態樣中，R5是芐基。在某些實施態樣中，R5是被一個、兩個或三個氘原子取代的甲基。
在某些實施態樣中，R5是NMe2。
在某些實施態樣中，R9和R10各自獨立地選自氫或視需要地被一至三個選自鹵素、氰基或C1-C4烷氧基的取代基所取代的C1-C6烷基。在某些實施態樣中，R9和R10各自為甲基。
在某些實施態樣中，L是鍵、C(O)、C(O)O、C(O)NR6或SO2。在某些實施態樣中，L是鍵。在某些實施態樣中，L是C(O)。在某些實施態樣中，L是C(O)O。在某些實施態樣中，L是C(O)NR6。在某些實施態樣中，L是SO2。
在某些實施態樣中，R6選自氫、氘、甲基或乙基，其中，甲基或乙基視需要地被一個或多個各自獨立地選自由鹵素、羥基、氰基、甲氧基或苯基所組成之群組的取代基所取代。
在某些實施態樣中，R7是氫，或R7和R1共同與R7所連接的硼原子形成5-員雜烷基環。在某些實施態樣中，R7是氫。
在某些實施態樣中，R8選自氫、氘、甲基或乙基，其中，甲基或乙基視需要地被一個或多個各自獨立地選自由鹵素、羥基、氰基、甲氧基或苯基所組成之群組的取代基所取代。
在某些實施態樣中，R8選自氫或視需要地被一個或多個各自獨立地選自由鹵素、羥基、氰基、甲氧基或苯基所組成之群組的取代基所取代的C1-C2烷基。在某些實施態樣中，R8是視需要地被一個或多個各自獨立地選自由鹵素、羥基、氰基、甲氧基或苯基所組成之群組的取代基所取代的C1-C2烷基。在某些實施態樣中，R8是氫。
在某些實施態樣中，R8、L和R3共同與R8和L所連接的N形成視需要地具有一個或多個選自N、O和S的額外雜原子的雜環烷基基團，其中，該雜環烷基視需要地被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基、氧代或視需要地被一個至三個選自鹵素、氰基和C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基的取代基所取代，以及視需要地稠合至芳基或雜芳基基團，芳基或雜芳基視需要地被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基或視需要地被一個至三個選自鹵素、氰基和C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基的取代基所取代，或視需要地稠合至環烷基或雜環烷基基團，該環烷基或雜環烷基視需要地被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基或視需要地被一個至三個選自鹵素、氰基和C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基的取代基所取代。
在某些實施態樣中，R8、L和R3共同與R8和L所連接的N形成雜環烷基基團，其中，雜環烷基被氧代所取代且視需要地稠合至芳基。
在某些實施態樣中，鹵素選自氟和氯。在某些實施態樣中，鹵素是氟。在某些實施態樣中，鹵素是氯。
在另一個實施態樣中，本發明係關於一種化合物或其藥學上可接受的鹽，其由以下結構中的任一者所表示：
Figure 111146801-A0202-12-0032-4
Figure 111146801-A0202-12-0033-5
Figure 111146801-A0202-12-0034-6
Figure 111146801-A0202-12-0035-7
Figure 111146801-A0202-12-0036-8
Figure 111146801-A0202-12-0037-9
Figure 111146801-A0202-12-0038-10
Figure 111146801-A0202-12-0039-11
Figure 111146801-A0202-12-0040-13
表1：根據本揭露之化合物的化學結構。這些化合物之任一者亦可以異構形式存在，特別是氧硼雜戊環異構物衍生物，且此類異構物明確地旨在包含於本揭露之範圍內。
本揭露之化合物可包含不對稱碳原子(有時是作為氘原子的結果)且因此可作為單獨的立體異構物或鏡像異構物的混合物或非鏡像異構物的混合物存在。因此，本揭露之化合物可作為外消旋混合物、非鏡像異構物的混合物或作為實質上不含其他立體異構物的單獨立體異構物存在。用於獲得給定化合物的鏡像異構物的合成、分離或純化方法，是本領域已知的且適用於獲得本文鑒定的化合物。
除非另有說明，否則當所公開的化合物藉由結構命名或描繪而未指定立體化學且具有一個或多個手性中心時，應理解為表示該化合物的所有可能的立體異構物。換言之，缺少實心楔形或虛楔形鍵的手性中心表示立體異構物的混合物。
本揭露的某些化合物可能能夠作為互變異構物存在。這些化合物的所有互變異構形式，無論是單獨分離或以混合物形式分離，皆在本揭露之範圍內。例如，在雜芳環上允許有-OH取代基且酮-烯醇互變異構現 像是可能的情況下，應理解，該取代基實際上可能全部或部分以氧代(=O)形式存在。
本揭露之化合物可以非晶形式及/或一種或多種結晶形式存在。因此，本揭露之化合物的所有非晶和結晶形式及其混合物旨在包括於本揭露之範圍內。此外，本揭露的一些化合物可與水(即，水合物)或普通有機溶劑形成溶劑化物。本揭露化合物的此類溶劑化物和水合物，特別是藥學上可接受的溶劑化物和水合物，同樣包括在本揭露化合物及其藥學上可接受的鹽以及此類化合物的非溶劑化和無水形式的範圍內。
在一個實施態樣中，在氘取代位置的氘同位素含量大於天然同位素氘含量(0.015%)、較佳為大於50%、較佳為大於60%、較佳為大於75%、較佳為大於90%、較佳為大於95%、較佳為大於97%、較佳為大於99%。應理解，天然同位素豐度的一些變化可能取決於合成中使用的試劑的來源而發生在任何化合物中。因此，未氘化化合物之製劑可能固有地含有少量氘化同位素體，與本揭露的氘化化合物的穩定同位素取代程度相比，這種量是微不足道的(參見，例如，Gannes,L.Z.等人，Comp.Biochem.Physiol.Mol.Integr.Physiol,119,725(1998))。用氘置換氫可能會影響某些藥物的活性、毒性和藥物代謝動力學(例如，吸收、分佈、代謝和排泄(「ADME」))。舉例而言，此類置換可能會藉由動力學同位素效應改變化合物的化學穩定性和生化反應性。由於氘相對於氫的質量增加，當氫被氘置換時，立體異構碳的表異構化作用(epimerization)可能會減慢(參見Pirali,T.等人，J.Med.Chem.62,5276-97(2019))。此外，氘的存在可能會影響分子與酶的相互作用，從而影響酶動力學。雖然在某些情況下，相較於氫所 增加的氘質量可穩定化合物，從而提高活性、毒性或半衰期，但這種影響是無法預期的。在其他情況下，氘化可能對這些性質幾乎沒有影響，或可能以不希望的方式對其產生影響。這種置換是否及/或如何影響藥物性質只能在藥物被合成、評估並與其非氘化對應物進行比較時才能確定(參見Fukuto,J.M.,等人，J.Med.Chem.34,2871-76(1991))。由於某些藥物具有多個代謝位點或多個與靶點結合的活性位點，因此無法預測哪些位點可能因氘置換而受益，或同位素富集至何種程度才能產生有益效果。
本揭露的其他方面和實施態樣，係關於式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中一個或多個氫被氘原子取代。
本揭露的另一方面提供醫藥組成物，其包含本揭露的第一方面的一種或多種化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構物或立體異構物的混合物、互變異構物、同位素形式或藥學活性代謝物或組合，以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑或載體。
本揭露的其他實施態樣是治療以粒線體功能失調為特徵的疾病的方法，此類方法包括向有需要的個體給藥治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一些實施態樣中，該疾病選自阿茲海默症、帕金森氏症、肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和相關代謝症候群，諸如非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、在本文所揭露之方法和治療使用的各個方面和實施態樣中，疾病選自阿爾珀氏症候群(阿爾珀氏-胡騰洛歇爾症候群)、共濟失調性神經病變症候群(ANS)、粒線體DNA耗竭症候群(MDDS)、萊氏症候群(萊氏疾病)，雷伯氏遺傳性視神經病變(LHON)、慢性進行性外眼肌麻痺(CPEO)、肌陣攣性癲癇肌病感覺性共濟失調(MEMSA)、 MELAS(粒線體腦病變、乳酸血症及類中風症狀)症候群、MERRF(肌陣攣性癲癇發作伴不規則紅纖維病變)症候群、粒線體神經胃腸型腦肌病(MNGIE)、神經病變、共濟失調和視網膜色素病變(NARP)、卡恩-賽爾症候群(KSS)和皮爾遜症候群。
在一些實施態樣中，待用本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽治療之疾病與mtDNA突變或缺失相關，例如m.3243A>G、m.11778G>A、m.14484T>C、m.3460G>A、m.8344A>G、m.3271T>C、m.3251A>G、m.8356T>C、m.4274T>C、m.14709T>C、m.12320A>G、m.4269A>G、m.12258C>A、m.1606G>A、m.10010T>C、m.7445A>G以及m.1555A>G(參見https：//mitomap.org/MITOMAP)。
另外的實施態樣係關於治療癌症的方法，例如使用本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽，在Wong、K.S.等人“Recent Advances in Targeting Human Mitochondrial AAA+ Proteases to Develop Novel Cancer Therapeutics,”Advances in Experimental Medicine and Biology,1158,119-142(2019)中所鑒定的那些。
其他方面和實施態樣係關於本揭露的任何方面的一種或多種化合物或醫藥組成物在醫藥中之用途。特別地，該化合物和醫藥組成物可用於治療以本文別處所定義的粒線體功能失調為特徵的病症或疾病。在實施態樣中，用途包括根據任何方面向有需要的個體投予治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。
為了癌症的治療，本文所述之化合物可與化學治療劑聯合給藥。治療有效量的附加化學治療劑為所屬技術領域中具有通常知識者皆知者。然而，主治醫師完全能決定要遞送的其他化學治療劑的量。
這些化學治療劑的實施例包括但不限於Abitrexate(胺甲喋呤[methotrexate]注射液)、Abraxane(紫杉醇[Paclitaxel]注射液)、Actemra(托西珠單抗[Tocilizumab])、Adcetris(布侖圖希單抗-威多亭[Brentuximab Vedotin]注射液)、Adriamycin(多柔比星[Doxorubicin])、Adrucil注射液(5-FU(氟尿嘧啶))、Afinitor(埃佛洛穆斯[Everolimus])、Afinitor Disperz(埃佛洛穆斯[Everolimus])、Aldara(咪喹莫特[imiquimod])、Alimta(愛寧達注射劑[PEMET EXED])、Alkeran注射液(Melphalan注射液)、Alkeran Tablets(威克瘤[melphalan])、Aredia(裴米卓耐特[Pamidronate])、Arimidex(安美達錠[Anastrozole])、Aromasin(諾曼癌素[Exemestane])、Arranon(奈拉濱[Nelarabine])、Arzerra(歐伐圖木單抗[ofatumumab]注射液)、Avastin(癌思停[Bevacizumab])、Avelumab、Bexxar(脫司圖摩單抗[Tositumomab])、BiCNU(卡莫司丁[Carmustine])、Blenoxane(博萊黴素[Bleomycin])、Blincyto(卜立納圖單抗[Blinatumomab])、Bosulif(博舒替尼[Bosutinib])、Busulfex注射液(補束剋[Busulfan]注射液)、Campath(阿侖單抗[Alemtuzumab])、Camptosar(抗癌妥[Irinotecan])、Caprelsa(凡德他尼[Vandetanib])、Casodex(畢卡魯醯胺[bicalutamide])、CeeNU(洛莫斯汀[Lomustine])、CeeNU Dose Pack(洛莫斯汀[Lomustine])、Cerubidine(唐黴素[Daunorubicin])、Clolar(克洛法賓[Clofarabine]注射液)、Cometriq(卡博替尼[Cabozantinib])、Cosmegen(更生黴素[Dactinomycin])、CytosarU(賽德薩 [Cytarabine])、Cytoxan(Cytoxan)、Cytoxan注射液(環磷醯胺[Cyclophosphamide]注射液)、Cyramza(拉木希魯單抗[Ramucirumab])、Dacogen(迭西他賓[Decitabine])、Darzalex(達拉土姆單抗[daratumumab])、Daunoxome(唐黴素[Daunorubicin]脂質複合體注射液)、Decadron(地塞米松[Dexamethasone])、DepoCyt(賽德薩[cytarabine]脂質複合體注射液)、Dexamethasone Intensol(地塞米松[Dexamethasone])、Dexpak Taperpak(地塞米松[Dexamethasone])、Docefrez(多西他賽[Docetaxel))、Doxil(阿黴素[Doxorubicin]脂質複合體注射液)、Droxia(羥基脲[Hydroxyurea])、DTIC(達卡巴嗪[Decarbazine])、Durvalumab、Eligard(亮丙瑞林[Leuprolide])、Ellence(Ellence(表柔比星[epirubicin]))、Eloxatin(Eloxatin(益樂鉑[oxaliplatin]注射液))、Elspar(天冬醯胺酶[Asparaginase])、Emcyt(雌氮芥[Estramustine])、Empliciti(埃羅妥珠單抗[Elotuzumab])、Enhertu(德西曲妥珠單抗[fam-trastuzumab deruxtecan-nxki])、Erbitux(西妥昔單抗[Cetuximab])、Erivedge(維莫德吉[Vismodegib])、Erwinaze(天冬醯胺酶菊歐文氏菌[Asparaginase Erwinia chrysanthemi])、Ethyol(阿米福汀[Amifostine])、Etopophos(依託泊苷[Etoposide]注射液)、Eulexin(氟他胺[Flutamide])、Fareston(托瑞米芬[Toremifene])、Faslodex(氟維司群[Fulvestrant])、Femara(來曲唑[Letrozole])、Firmagon(地加瑞克[Degarelix]注射液)、Fludara(氟達拉濱[Fludarabine])、Folex(胺甲喋呤[Methotrexate]注射液)、Folotyn(普拉曲沙[Pralatrexate]注射液)、FUDR(FUDR(氟尿苷[floxuridine]))、Gazyva(奧濱尤妥珠單抗[Obinutuzumab])、Gemzar(吉西他濱[Gemcitabine])、Gilotrif(阿法替尼[Afatinib])、Gleevec(伊馬替尼甲磺酸 鹽[Imatinib Mesylate])、Gliadel Wafer(卡莫司汀藥片[Carmustine wafer])、Halaven(賀樂維[Eribulin]注射液)、Herceptin(賀癌平單抗[Trastuzumab])、Hexalen(六甲蜜胺[Altretamine])、Hycamtin(拓朴替康[Topotecan])、Hycamtin(拓朴替康[Topotecan])、Hydrea(羥基脲[Hydroxyurea])、Iclusig(波納替尼[Ponatinib])、Idamycin PFS(艾達黴素[Idarubicin])、Ifex(好克癌[Ifosfamide])、Inlyta(阿齊提尼[Axitinib])、Intron A alfab(干擾素α-2a[Interferon alfa-2a])、Iressa(吉非替尼[Gefitinib])、Istodax(羅米地辛[Romidepsin]注射液)、Ixempra(伊沙匹隆[Ixabepilone]注射液)、Jakafi(魯索替尼[Ruxolitinib])、Jevtana(卡巴他賽[Cabazitaxel]注射液)、Kadcyla(曲妥珠單抗-美坦新偶聯物[Ado-trastuzumab Emtansine])、Kyprolis(卡非佐米[Carfilzomib])、Leflunomide(SU101)、Lartruvo(奧拉妥單抗[Olaratumab])、Leukeran(苯丁酸氮芥[Chlorambucil])、Leukine(沙格司亭[Sargramostim])、Leustatin(克拉屈濱[Cladribine])、Libtayo(西米普利單抗[Cemiplimab])、Lupron(亮丙瑞林[Leuprolide])、Lupron Depot(亮丙瑞林[Leuprolide])、Lupron DepotPED(亮丙瑞林[Leuprolide])、Lysodren(米托坦[Mitotane])、Marqibo套組(長春新鹼[Vincristine]脂質複合體注射液)、Matulane(丙卡巴嗪[Procarbazine])、Megace(甲孕酮[Megestrol])、Mekinist(Trametinib)、Mesnex(美司鈉[Mesna])、Mesnex(美司鈉[Mesna]注射液)、Metastron(氯化鍶-89[Strontium-89 Chloride])、Mexate(胺甲喋呤[Methotrexate]注射液)、Mustargen(二氯甲基二乙胺[Mechlorethamine])、Mutamycin(絲裂黴素[Mitomycin])、Myleran(白消安[Busulfan])、Mylotarg(奧吉妥珠單抗[Gemtuzumab Ozogamicin])、Navelbine(長春瑞濱[Vinorelbine])、Neosar注 射液(環磷醯胺[Cyclophosphamide]注射液)、Neulasta(非格司亭[fi1grastim])、Neulasta(派非格司亭[pegfilgrastim])、Neupogen(非格司亭[fi1grastim])、Nexavar(索拉菲尼[Sorafenib])、Nilandron(Nilandron(尼魯米特[nilutamide]))、Ninlaro(伊莎佐尼[Ixazomib])、Nipent(噴司達汀[Pentostatin])、Nolvadex(塔莫西芬[Tamoxifen])、Novantrone(雙羥蒽醌[Mitoxantrone])、Oncaspar(培門冬酶[Pegaspargase])、Oncovin(長春新鹼[Vincristine])、Ontak(地尼白介素[Denileukin Diftitox])、Onxol(紫杉醇[Paclitaxel]注射液)、Panretin(阿利維A酸[Alitretinoin])、Paraplatin(佳鉑帝[Carboplatin])、Perjeta(培爾珠單抗[Pertuzumab]注射液)、Platinol(順鉑[Cisplatin])、Platinol(順鉑[Cisplatin]注射液)、PlatinolAQ(順鉑[Cisplatin])、PlatinolAQ(順鉑[Cisplatin]注射液)、Pomalyst(波馬利竇邁[Pomalidomide])、Portrazza(耐昔妥珠單抗[Necitumumab])、Prednisone Intensol(強體松[Prednisone])、Proleukin(普留淨[Aldesleukin])、Purinethol(巰嘌呤[Mercaptopurine])、Reclast(唑來膦酸[Zoledronic acid])、Revlimid(雷利竇邁[Lenalidomide])、Removab(卡托莫西單抗[Catumaxomab])、Rheumatrex(胺甲喋呤[Methotrexate])、Rituxan(利妥昔單抗[Rituximab])、RoferonA alfaa(干擾素α-2a[Interferon alfa-2a])、Rubex(阿黴素[Doxorubicin])、Sandostatin(奧曲肽[Octreotide])、Sandostatin LAR Depot(奧曲肽[Octreotide])、Sarclisa(伊沙妥昔單抗-irfc[Isatuximab-irfc])、Soltamox(他莫昔芬[Tamoxifen])、Sprycel(達沙替尼[Dasatinib])、Sterapred(普賴松[Prednisone])、Sterapred DS(普賴松[Prednisone])、Stivarga(瑞戈非尼[Regorafenib])、Supprelin LA(組胺瑞林植入物[Histrelin Implant])、 Sutent(舒尼替尼[Sunitinib])、Sylatron(聚乙二醇化干擾素α-2b[Peginterferon Alfa-2b]注射液(Sylatron))、Synribo(奧馬他辛[Omacetaxine]注射液)、Tabloid(硫鳥嘌呤[Thioguanine])、Taflinar(達拉非尼[Dabrafenib])、Tarceva(得舒緩[Erlotinib])、Targretin Capsules(倍克洛丁[Bexarotene])、Tasigna(達卡巴嗪[Decarbazine])、Taxol(紫杉醇[Paclitaxel]注射液)、Taxotere(多西他賽[Docetaxel))、Tecentriq(阿提佐珠單抗[Atezolizumab])、Temodar(帝盟多[Temozolomide])、Temodar(帝盟多[Temozolomide]注射液)、Tepadina(沙奧特帕[Thiotepa])、Thalomid(沙利竇邁[Thalidomide])、TheraCys BCG(BCG)、Thioplex(沙奧特帕[Thiotepa])、TICE BCG(BCG)、Toposar(Etoposide注射液)、Torisel(特癌適[Temsirolimus])、Treanda(苯達莫司汀鹽酸鹽[Bendamustine hydrochloride])、曲美目單抗[Tremelimumab]、Trelstar(曲托瑞林[Triptorelin]注射液)、Trexall(胺甲喋呤[Methotrexate])、Trisenox(三氧化二砷[Arsenic trioxide])、Tykerb(拉帕替尼[lapatinib])、Unituxin(迪奴圖單抗[Dinutuximab])、Valstar(Valrubicin Intravesical)、Vantas(Histrelin Implant)、Vectibix(帕尼單抗[Panitumumab])、Velban(長春花鹼[Vinblastine])、Velcade(硼替佐米[Bortezomib])、Vepesid(依託泊苷[Etoposide])、Vepesid(依託泊苷[Etoposide]注射液)、Vesanoid(維甲酸[Tretinoin])、Vidaza(阿紮胞苷[Azacitidine])、Vincasar PFS(長春新鹼[Vincristine])、Vincrex(長春新鹼[Vincristine])、Votrient(帕左帕尼[Pazopanib])、Vumon(太尼泊苷[Teniposide])、Wellcovorin IV(甲醯四氫葉酸[Leucovorin]注射液)、Xalkori(克立佐替尼[Crizotinib])、Xeloda(截瘤達[Capecitabine])、Xtandi(安 札魯醯胺[Enzalutamide])、Yervoy(益伏單抗[Ipilimumab]注射液)、Zaltrap(茲博賽普[Ziv-aflibercept]注射液)、Zanosar(鏈脲菌素[Streptozocin])、Zelboraf(威羅菲尼[Vemurafenib])、Zevalin(lbritumomab Tiuxetan)、Zoladex(戈舍瑞林[Goserelin])、Zolinza(伏立諾他[Vorinostat])、Zometa(唑來膦酸[Zoledronic acid])、Zortress(埃佛洛穆斯[Everolimus])、Zytiga(阿比特龍[Abiraterone])、尼妥珠單抗[Nimotuzumab]及免疫檢查點抑制劑，如納武單抗[nivolumab]、派姆單抗/MK-3475[pembrolizumab/MK-3475]、皮立珠單抗[pidilizumab]和靶向PD-1的AMP-224；以及BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A和MSB0010718C標靶。
本揭露的進一步實施態樣是治療神經退化性疾病、代謝疾病和與老化過程相關的疾病的方法。
劑型、藥物和藥品：
本揭露之化合物、分子或劑可用於治療(例如治癒、減輕或預防)一種或多種疾病、感染或病症。因此，根據本揭露內容，化合物和分子可製成藥物或可摻入或配製到醫藥組成物中。
本揭露的分子、化合物和組成物可藉由任何方便的途徑給藥，例如，給藥方法包括皮內、肌內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、口服、舌下、鼻內、陰道內、經皮、直腸、藉由吸入或局部皮膚。亦已知遞送系統包括例如脂質體、微凝膠、微粒、微膠囊、膠囊等。亦設想使用本領域已知的任何其他合適的遞送系統。給藥可為全身性的或局部的。給藥方式可由執業醫師自行決定。
當然，給藥劑量將根據已知因素而變化，例如特定活性劑的藥物效應動力學性質；選擇的給藥方式和途徑；接受者的年齡、健康狀況和體重；待治療疾病或病症的性質；症狀的程度；任何同時或併行的治療；治療頻率；以及所欲的效果。
取決於如上所述的已知因素，所需劑量的活性劑可以單次日劑量給藥，或總日劑量可分為例如每天兩次、三次或四次的劑量給藥。適當地，根據本揭露的治療方案被設計為單次日劑量或兩次劑量的分次日劑量。
「有效量」或「治療有效量」意在描述有效治癒、抑制、減輕、減少或預防待治療的疾病或病症的副作用的本揭露之化合物或組成物的量，或達到生理或生化可檢測效果所需的量。因此，在有效量下，化合物或藥劑能夠產生與疾病或病症相關的所需治療、改善、抑制或預防效果。有益地，有效量的本揭露之化合物或組成物可具有抑制CDK2的作用。可受益於CDK2抑制的疾病或病症，包括例如增殖性疾病或病症和癌症。
「有效量」或「治療有效量」意在描述有效治癒、抑制、減輕、減少或預防待治療的疾病或病症的副作用的本揭露之化合物或組成物的量，或達到生理或生化可檢測效果所需的量。因此，在有效量下，化合物或藥劑能夠產生與疾病或病症相關的所需治療、改善、抑制或預防效果。有益地，有效量的本揭露之化合物或組成物可具有抑制LONP1的作用。可受益於LONP1抑制的疾病或病症，包括例如增殖性疾病或病症和癌症。
當給藥於個體時，本揭露之化合物作為包含藥學上可接受的載體或賦形劑之組成物的組分適當地給藥。一種或多種額外的藥學上可接 受的載體(如稀釋劑、佐劑、賦形劑或載體)可與本揭露之化合物組合在醫藥組成物中。合適的藥物載體在E.W.Martin的“Remington's Pharmaceutical Sciences”中有所描述。以符合監管標準以及根據選擇的給藥途徑，來配製本揭露的藥物製劑和組成物。
可接受的藥物載體可為液體，例如水和油，包括石油、動物、植物或合成來源的液體，諸如花生油、豆油、礦物油、芝麻油等。藥物載體可為生理鹽水、阿拉伯樹膠、明膠、澱粉糊、滑石粉、角蛋白質、膠態二氧化矽、尿素等。此外，可使用輔助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑和著色劑。當給藥於個體時，藥學上可接受的載體通常是無菌的。當靜脈內給藥化合物時，水是合適的載體。鹽水溶液和水性葡萄糖和甘油溶液亦可用作液體載體，特別是用於可注射溶液。合適的藥物載體亦包括賦形劑，例如澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。若需要，本組成物亦可包含少量潤濕劑或乳化劑或緩衝劑。
本揭露的藥物和醫藥組成物可採用液劑、懸液劑、乳劑、錠劑、丸劑、微粒劑、粉劑、凝膠劑、膠囊劑(例如，含有液體或粉末的膠囊)、控釋劑(例如緩釋劑或持續釋放製劑)、栓劑、乳劑、氣霧劑、噴霧劑、懸液劑或任何其他適合使用的形式。其他合適的藥物載體的實施例在Remington's Pharmaceutical Sciences,Alfonso R.Gennaro ed.,Mack Publishing Co.Easton,Pa.,19th ed.,1995中有所描述，參見例如第1447至1676頁。
適當地，本揭露的治療組成物或藥物根據一般程序配製為適於口服給藥的醫藥組成物(更適合於人類)。用於口服遞送的組成物可為例如錠劑、口含錠劑(lozenge)、水性或油性懸液劑、顆粒劑、粉劑、乳劑、膠囊劑、糖漿劑或酏劑等形式。因此，在一個實施態樣中，藥學上可接受的載體是膠囊劑、錠劑或丸劑。
口服給藥的組成物可包含一種或多種劑，例如甜味劑如果糖、阿斯巴甜或糖精；薄荷、冬青油或櫻桃等調味劑；著色劑；和防腐劑，以提供可藥用的製劑。當組成物為錠劑或丸劑形式時，可將組成物包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，從而在延長的時間內提供活性劑的持續釋放。圍繞滲透活性驅動化合物的選擇性滲透膜，亦適用於口服給藥的組成物。在這些劑型中，來自膠囊周圍環境的流體被驅動化合物吸收，驅動化合物膨脹以藉由孔移動藥劑或藥劑組成物。這些劑型可提供實質上零級的遞送曲線，其與直接釋放製劑的尖狀曲線相反。亦可使用時間延遲材料，例如單硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服組成物可包括標準載體，例如甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。此類載體較佳為藥物級。對於口服製劑，釋放位置可為胃、小腸(十二指腸、空腸或迴腸)或大腸。所屬技術領域中具有通常知識者可製備出不溶於胃但在十二指腸或腸道其他部位釋放物質之製劑。適當地，藉由保護化合物(或組成物)或藉由將化合物(或組成物)釋放到胃環境之外，例如在腸中，釋放將避免胃環境的有害作用。為確保完全的胃液耐受性，pH值至少為5.0的不滲透的塗層是不可或缺的。用作腸溶包衣的更常見的惰性成分的實施例是醋酸偏苯三酸纖維素(CAT)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、HPMCP 50、 HPMCP 55、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、Eudragit L30D、Aquateric、肽酸乙酸聚乙烯(CAP)、Eudragit L、Eudragit S和Shellac，其可以用作混合膜。
儘管以適合口服給藥的形式提供本揭露的治療組成物及/或化合物可為有益的，例如，以提高患者依從性和便於給藥，但在一些實施態樣中，本揭露之化合物或組成物可能引起不期望的副作用，例如可能導致治療性治療方案過早終止的腸道炎症。因此，在一些實施態樣中，治療性治療方案適合於容納「治療假期(treatment holidays)」，例如一天或多天不給藥。例如，本揭露的治療方案和治療方法可包括重複過程，該重複過程包括給藥治療組成物或化合物連續數天，隨後是連續一天或多天的治療假期。例如，本揭露的治療方案可包括連續1至49天、2至42天、3至35天、4至28天、5至21天、6至14天或7至10天的重複給藥週期；隨後是連續1至14天、1至12天、1至10天或1至7天(例如1、2、3、4、5、6或7天)的治療假期。
為了幫助治療劑溶解到水性環境中，可添加表面活性劑作為潤濕劑。表面活性劑可包括陰離子洗滌劑，例如硫酸月桂酯鈉、磺琥珀酸鈉二辛酯和磺酸鈉二辛酯。可使用陽離子洗滌劑，包括苯扎氯銨或芐索氯銨。可作為表面活性劑包含在製劑中的潛在非離子洗滌劑包括：月桂醇400、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油10、50和60、甘油單硬脂酸酯、聚山梨醇酯20、40、60、65和80、蔗醣脂肪酸酯、甲基纖維素和羧甲基纖維素。這些表面活性劑在使用時，可單獨或作為不同比例的混合物存在於化合物或衍生物的製劑中。
一般而言，用於靜脈內給藥的組成物包含無菌等滲水性緩衝液。必要時，組成物亦可包含增溶劑。
本揭露的治療組成物的另一種合適的施用途徑是藉由肺部或鼻腔遞送。
可包含添加劑以增強本揭露的治療劑的細胞攝取，例如脂肪酸油酸、亞油酸和亞麻酸。
本揭露的治療劑亦可配製成組成物以局部給藥於個體的皮膚。
當揭露內容提供一種以上的活性化合物/藥劑以組合使用，一般而言，藥劑可取決於針對每種相關藥劑規定的最合適的給藥方案而單獨配製或以單一劑型配製。當治療劑單獨配製時，本揭露之醫藥組成物可用於關於與另一種或多種治療劑同時、單獨或依順序給藥的治療方案。其他治療劑可包括本揭露之化合物或本領域已知的治療劑。
現在將藉由以下非限制性實施例描述本揭露的具體和一般實施態樣。
實施例
以下所提供之實施例及製備進一步闡述並舉例說明本揭露之化合物及製備此類化合物之方法。應當理解，本揭露之範圍不受以下實施例及製備的範圍的任何限制。
藉由元素分析或核磁共振(NMR)確認化合物的結構，其中，指定出標題化合物中特徵質子的峰在適當情況下顯示。以內部參考標準的百萬分之一(ppm)低場區(down field)為單位給出1HNMR偏移(δ)。
製備型SFC方法：使用Reflect(R,R)WHELK-01管柱(21.1mm x 250mm)在PIC-SOLUTION-175儀器上進行分離，在35ºC下操作5μ，保持60ml/min的流速，使用超臨界狀態的65% CO2和35%甲醇作為流動相，在100bar下運行12分鐘(在230nm檢測)。
以下縮寫用於以上合成方案及以下實施例。若本文所使用的縮寫詞未經定義，則具有其普遍接受的含義：
Abu：胺基丁酸
ACN：乙腈
Bn：芐基
BnBr：溴化芐基
CD3OD：氘化甲醇
CuCl2：氯化銅
D2O：氘化水
DCM：二氯甲烷
DIPEA：二異丙基乙胺
DMSO：二甲基亞碸
DMSO-d6：氘化二甲基亞碸
Et：乙基
EtOAc：乙酸乙酯
Et3N：三乙胺
EtOH：乙醇
Et2O：乙醚
FA：甲酸
h：小時
H2O：水
HBr：氫溴酸
HCl：氫氯酸
HPLC：高效液相層析
I2：碘
IBCF：氯甲酸異丁酯
K2CO3：碳酸鉀
KOAc：醋酸鉀
KOtBu：第三丁醇鉀
LAF：層流箱
LiOH：氫氧化鋰
min：分鐘
Me：甲基
MeCN：乙腈
MeI：甲基碘
MeMgBr：甲基溴化鎂
MeO或OMe：甲氧基
MeOD：氘化甲醇
MeOH：甲醇
MgSO4：硫酸鎂
MOD：改質的
MS：質譜
N2：氮
NaH：氫化鈉
NMM：N-甲基嗎啉
NMR：核磁共振
NaOAc：乙酸鈉
NaOH：氫氧化鈉
Na2CO3：碳酸鈉
Na2SO4：硫酸鈉
NaH：氫化鈉
NaHCO3：碳酸氫鈉
NH4Cl：氯化銨
NH4OAc：醋酸銨
Pd2(dba)3：三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)
POCl3：磷醯氯
Prep-HPLC：製備型高效液相層析
Prep-TLC：製備型薄層層析
PTSA：對甲苯磺酸
Ph：苯基
rt：室溫(18至22℃)
SiO2：矽膠
t-BuOH：第三丁醇
THF：四氫呋喃
化合物之製備：
製備中的各步驟中所使用之起始材料及試劑為已知且可容易地製備或從商業來源購買。
各步驟所得化合物亦可作為其反應混合物、或得到其粗產物後用於下一步反應。或者，各步驟中所得化合物可按照一般方法藉由濃縮、結晶、重結晶、蒸餾、溶劑萃取、分餾、層析等分離手段從反應混合物中分離及/或純化。
在各反應步驟中，反應時間根據所使用的試劑和溶劑而有所不同，除非另有說明，通常為1分鐘至48小時，較佳為10分鐘至8小時。
在各步驟的反應中，反應溫度根據所用試劑和溶劑的不同而有所不同，除非另有說明，通常為-78℃至300℃，較佳為-78℃至150℃。
在各步驟的反應中，除非另有說明，試劑的使用量相對於受質為0.5當量至20當量，較佳為0.8當量至5當量。當使用試劑作為催化劑時，相對於受質，試劑的用量為0.001當量至1當量，較佳為0.01當量至0.2當量。當試劑亦為反應溶劑時，試劑以溶劑量使用。
在各步驟的反應中，除非另有說明，皆在無溶劑條件下或溶解或懸浮於合適的溶劑中進行。溶劑的具體實例包括以下。醇類：甲醇、乙醇、第三丁醇、2-甲氧基乙醇等；醚類：二乙基醚、二苯醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等；芳烴類：氯苯、甲苯、二甲苯等；飽和烴類：環己烷、己烷等；醯胺類：N,N-二甲基羧胺基、N-甲基吡咯啶酮等；鹵化烴類：二 氯甲烷、四氯化碳等；腈類：乙腈等；亞碸類：二甲基亞碸等；芳香族有機鹼：吡啶等；酸酐類：乙酸酐等；有機酸類：甲酸、乙酸、三氟乙酸等；無機酸類：鹽酸、硫酸等；酯類：乙酸乙酯等；酮類：丙酮、甲乙酮等；以及水。可藉由以適當的比例混合使用兩種或多種上述溶劑。
除非另有說明，各步驟的反應按照已知方法進行，例如，“Reactions and Syntheses：In the Organic Chemistry Laboratory 2nd Edition”(Lutz F.Tietze,Theophil Eicher,Ulf Diederichsen,Andreas Speicher,Nina Schützenmeister)Wiley,2015；“Organic Syntheses Collective Volumes 1-12”(John Wiley & Sons Inc)；“Comprehensive Organic Transformations,Third Edition”(Richard C.Larock)Wiley,2018等中所描述的方法。
在各步驟中，官能基的保護或去保護係藉由已知方法進行，例如，"Protective Groups in Organic Synthesis,4th Ed."(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)Wiley-Interscience,2007；"Protecting Groups 3rd Ed."(P.J.Kocienski)Thieme,2004等中描述的方法。
可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知的化學反應，使用氘化起始材料或試劑製備本揭露的氘化LONP1抑制劑。含氘試劑是本領域眾所周知的並且可以使用已知程序製備或從商業來源購買。所獲得的氘化化合物可藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知的分析技術來表徵。例如，核磁共振(NMR)可用於確定化合物的結構，而質譜(MS)可用於藉由與其非氘化形式進行比較來確定化合物中氘原子的量。
以下所提供的實施例和製備例進一步闡述和舉例說明本揭露之化合物和製備此類化合物的方法。應當理解，本揭露之範圍不受以下實施例和製備例範圍之任何方式限制。
化合物的結構藉由元素分析或NMR確認，其中，在適當情況下顯示指定出標題化合物中特徵質子的峰。1HNMR位移(δH)以內部參考標準的百萬分之一(ppm)低場區為單位所給出。
實施例1：((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸的合成
Figure 111146801-A0202-12-0060-14
第三丁基((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯的合成[步驟1]：在-15℃向N-(第三丁氧基羰基)-O-甲基-D-絲胺酸(1-1、695mg、3.2mmol)在THF(8mL)中的攪拌溶液中，添加IBCF(0.4mL、3.2mmol)和NMM(0.35mL、3.2mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30min。在-15℃將(R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁烷-1-胺 (1-2、900mg、2.9mmol)在DMF(1mL)中添加反應混合物中，隨後將NMM(0.3mL、2.9mmol)添加反應混合物中。將其逐漸升溫至0℃並攪拌2h。粗反應物的LCMS確認所欲產物的形成。將其用飽和的0.1M HCl水溶液中和，並用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用5% K2CO3溶液、水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥、過濾並減壓蒸發，以提供第三丁基((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯(1-3、1.3g)。[M-H]-：475.4。
(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺鹽酸鹽的合成[步驟2]：在0℃向第三丁基((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯(1-3、1.3g、2.7mmol)在1,4-二噁烷(10mL)的溶液中添加4M HCl在二噁烷(8.0mL、27.3mmol)中。逐漸升溫至25℃並攪拌16h。TLC顯示原料完全消耗形成新的極點。減壓除去揮發物得到粗產物(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺鹽酸鹽(1-4、980mg)。粗產物不經純化直接用於下一步驟。
N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)吡嗪-2-羧醯胺的合成[步驟3]：在-15℃向吡嗪-2-羧酸(1-5、325mg、2.6mmol)在THF(8mL)中的攪拌溶液中添加IBCF(0.34mL、2.6mmol)和NMM(0.3mL、2.6mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30min。接著在相同條件下，將(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基) 丙醯胺鹽酸鹽(1-4、980mg、2.4mmol)在DMF(1mL)中添加到反應混合物中，隨後添加NMM(0.3mL、2.4mmol)。逐漸升溫至0℃並攪拌2h。粗反應物的LCMS確認所欲產物的形成。將其用飽和的0.1M HCl水溶液中和，並用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用5% K2CO3溶液、水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥、過濾並減壓蒸發。將粗物質藉由RP PREP-HPLC純化並凍乾，以提供N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(1-6、110mg)。[M-H]+=481.2以及RT(min)=2.83,[M-84+H]+=399.2.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.23(brs,1H),8.80(d,1H),8.70(brs,1H),7.22-7.09(m,5H),4.98(t,1H),3.89-3.86(m,1H),3.78-3.75(m,1H),3.37(s,3H),2.65-2.57(m,3H),1.67-1.35(m,4H),1.19-1.16(m,3H)。
((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸的合成[步驟4]：向N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(1-6、110mg、0.23mmol)和甲基硼酸(135mg、2.3mmol)在丙酮(4mL)中的攪拌溶液添加0.2M HCl(4mL)，並將反應混合物在RT攪拌過夜。TLC和LCMS顯示起始材料完全轉化並形成新的極點。揮發物蒸發，殘留物藉由RP製備級高效液相層析(prep HPLC)純化和凍乾得到((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物1，49mg)。[M-H]+：399.3；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.23(brs,1H),8.81(d,1H),8.70-8.69(m,1H),7.22-7.08(m,5H),4.98(t,1H),3.89-3.85(m,1H),3.78-3.75(m,1H),3.37(s,3H),2.65-2.56(m,3H),1.68-1.46(m,4H)。
實施例2：((R)-2-(芐氧基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)乙基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0063-15
第三丁基((R)-1-(((R)-2-(芐氧基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)乙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)胺基甲酸酯的合成[步驟1]：在-15℃向N-(第三丁氧羰基)-O-甲基-D-絲胺酸(2-1、65mg、0.3mmol)在THF(3mL)中的攪拌溶液中添加IBCF(0.04mL、0.3mmol)，隨後添加NMM(0.04mL、0.3mmol)並將反應混合物在該溫度攪拌1h。將((R)-2-(芐氧基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)乙烷-1-胺鹽酸鹽(2-2、100mg、0.3mmol)和NMM(0.04mL、0.3mmol)添加並將反應混合物在RT攪拌2h。TLC和LCMS顯示起始材料完全消耗並形成新點。反應混合物用EtOAc稀釋，隨後用0.1M HCl(2 x 30mL)、5% K2CO3(2 x 30mL)、水(2 x 30mL)和鹽水洗滌。有機相用Na2SO4乾燥、過濾並蒸發，得 到第三丁基((R)-1-(((R)-2-(芐氧基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)乙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)胺基甲酸酯(2-3、120mg)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。[M+H]+=531.0。
(R)-2-胺基-N-((R)-2-(芐氧基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲氧基苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)乙基)-3-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽的合成[步驟2]：第三丁基((R)-1-(((R)-2-(芐氧基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)乙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)胺基甲酸酯(2-3、350mg、0.7mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的溶液，在冰冷條件下添加4M HCl在二噁烷中的溶液(3.3mL、13.2mmol)，並將反應混合物在RT攪拌2h。TLC顯示起始材料完全轉化並形成新的極點。LCMS顯示形成所欲產物。蒸發溶劑得到(R)-2-胺基-N-((R)-2-(芐氧基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲氧基苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)乙基)-3-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽(2-4、300mg).[M+H]+=430.9。
N-((R)-1-(((R)-2-(芐氧基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲氧基苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)乙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)吡嗪-2-羧醯胺的合成[步驟3]：在-15℃向吡嗪-2-羧酸(2-5、100mg、0.8mmol)在THF(5mL)中的攪拌溶液添加IBCF(0.11mL、0.8mmol)，隨後添加NMM(0.11mL、0.8mmol)，並將反應混合物在該溫度下攪拌1h。將(R)-2-胺基-N-((R)-2-(芐氧基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲氧基苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)乙基)-3-甲氧基丙醯胺鹽酸 鹽(2-4、350mg、0.8mmol)和NMM(0.11mL、0.8mmol)添加，並將反應混合物在RT攪拌2h。TLC和LCMS顯示起始材料完全消耗並形成新點。將反應混合物用EtOAc稀釋，隨後用0.1M HCl(2×30mL)、5% K2CO3(2×30mL)、水(2×30mL)和鹽水洗滌。有機相經Na2SO4乾燥、過濾並蒸發得到棕色膠狀物。粗產物藉由prep HPLC純化並凍乾，得到N-((R)-1-(((R)-2-(芐氧基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲氧基苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)乙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(2-6、80mg)。[M+H]+=537.0。
((R)-2-(芐氧基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)乙基)硼酸的合成[步驟4]：向N-((R)-1-(((R)-2-(芐氧基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲氧基苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)乙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(80mg、0.15mmol)及甲基硼酸(2-6、135mg、2.2mmol)在丙酮(2mL)中的攪拌溶液添加0.2M HCl(1.0mL、0.1mmol)並將反應混合物在RT攪拌過夜。TLC和LCMS顯示起始材料完全轉化並形成新的極點。蒸發揮發物，藉由prep HPLC純化和凍乾純化殘餘物，得到((R)-2-(芐氧基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)乙基)硼酸(化合物2、40mg)。[M-H]+：400.9。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.24(s,1H),8.80(d,1H),8.70(d,1H),7.34-7.23(m,5H),5.06(t,1H),4.49(d,2H),3.90-3.86(m,1H),3.81-3.77(m,1H),3.59-3.56(m,1H),3.46-3.43(m,1H),3.39(brs,3H),2.95(d,1H)。
實施例3：((R)-1-((R)-2-芐醯胺基-3-甲氧基丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0066-16
第三丁基((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯的合成[步驟1]：在-15℃向N-(第三丁氧基羰基)-O-甲基-D-絲胺酸(3-1、770mg、3.5mmol)在THF(15mL)的溶液中添加NMM(0.4mL、3.5mmol)、IBCF(0.4mL、3.2mmol)，並將反應混合物在該溫度下攪拌1h。向該溶液中添加(R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁烷-1-胺鹽酸鹽(3-2、1g、3.2mmol)和NMM(0.4mL、3.5mmol)，並將反應混合物在環境溫度攪拌2h。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，隨後用0.1M HCl、5% K2CO3、水和鹽水洗滌。有機萃取物經Na2SO4乾燥、過濾並蒸發，得到第三丁基((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯(3-3、1.5g)。產物不經進一步純化用於下一步驟。[M-H]-：474.9。
(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺鹽酸鹽的合成[步驟2]：在冰冷條件下向第三丁基((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯(3-3、300mg、0.6mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的攪拌溶液中添加4M HCl-二噁烷(2mL、8mmol) 並將反應混合物在環境溫度攪拌2h。將產物與正戊烷共同研磨，得到(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺鹽酸鹽(3-4、250mg)。產物不經進一步純化用於下一步驟。[M-H]-：375.4。
N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)苯甲醯胺的合成[步驟3]：在-15℃向苯甲酸(3-5、75mg、0.6mmol)在THF(7mL)的攪拌溶液中添加NMM(0.07mL、0.7mmol)、IBCF(0.08mL、0.6mmol)並將反應混合物在該溫度下攪拌30min。向該溶液中添加(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺鹽酸鹽(3-4、250mg、0.6mmol)和NMM(0.07mL、0.7mmol)，並將反應混合物在環境溫度攪拌2h。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，隨後用0.1M HCl、5% K2CO3、水和鹽水洗滌。有機相經Na2SO4乾燥、過濾並減壓蒸發。產物藉由RP prep HPLC純化，沖提液凍乾得到N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)苯甲醯胺(3-6、50mg)。[M-H]-：479.2。
((R)-1-((R)-2-芐醯胺基-3-甲氧基丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸的合成[步驟4]：將N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)苯甲醯胺(3-6、50mg、0.1mmol)在丙酮(3mL)中的溶液添加甲基硼酸(60mg、1mmol)，隨後滴加0.2M HCl(3mL)。將反應混合物在環境溫度攪拌16h。在RT蒸發所有揮發物，將殘餘物溶解在乙腈和去離子水中並冷凍乾燥以獲得固體。藉由RP prep HPLC純化粗製固體並凍乾，得到((R)-1-((R)-2-苄醯胺基-3-甲氧基丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物3、35mg)。[M-H]-=397.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δH 7.85(d,2H),7.55(t,1H),7.46(t,2H),7.22-7.09(m,5H),4.98(t,1H),3.80-3.74(m,2H),3.37(s,3H),2.63-2.58(m,3H),1.70-1.63(m,2H),1.57-1.51(2H)。
實施例4：((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶醯胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0068-17
6-甲氧基-N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)吡啶羧醯胺的合成[步驟1]：在-15℃向6-甲氧基吡啶甲酸(4-2、140mg、0.9mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液添加NMM(0.1mL、0.8mmol)、IBCF(0.1mL、0.7mmol)，反應混合物在該溫度下攪拌30min。接著將(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺鹽酸鹽(3-4、300mg、0.7mmol)和NMM(0.1mL、0.8mmol)添加並將反應混合物在環境溫度攪拌2h。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，隨後用0.1M HCl、5% K2CO3、水和鹽水洗滌。有機萃取物經Na2SO4乾燥、過濾並減壓蒸發。藉由反相prep HPLC純化產物，得到6-甲氧基-N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)吡啶甲醯胺(4-3、50mg)。[M-H]-：510.3。
((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶醯胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸的合成[步驟2]：向6-甲氧基-N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)吡啶甲醯胺(4-3、50mg、0.1mmol)在丙酮(3mL)中的溶液添加甲基硼酸(60mg、1mmol)，接著滴加0.2M HCl(2mL)。將反應混合物在環境溫度攪拌16h。減壓蒸發所有揮發物，將殘餘物溶解在乙腈和去離子水中，冷凍乾燥得到固體。藉由RP prep HPLC純化產物，得到((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶醯胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物4、35mg)。[M-H]-：428.4。1H NMR(400MHz,CD3OD)δH 7.83(t,1H),7.68(d,1H),7.22-7.14(m,4H),7.11(d,1H),7.01(d,1H),4.92(s,1H),3.99(s,3H),3.90-3.86(m,1H),3.77-3.73(m,1H),3.38(s,3H),2.66(d,1H),2.62-2.60(m,2H),1.69-1.58(m,2H),1.57-1.49(m,2H)。
實施例5：((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-(4-甲氧基苯基)丁基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0070-18
第三丁基((R)-3-甲氧基-1-(((R)-4-(4-甲氧基苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)-1-氧代丙-2-基)基甲酸酯的合成[步驟1]：在-15℃向N-(第三丁氧基羰基)-O-甲基-D-絲胺酸(5-1、142mg、0.64mmol)在THF(6mL)中的攪拌溶液中添加IBCF(0.09mL、0.64mmol)和NMM(0.09mL、0.64mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30min。然後在-15℃將(R)-4-(4-甲氧基苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁烷-1-胺鹽酸鹽(5-2、200mg、0.58mmol)在DMF(0.5mL)中添加到反應混合物中，隨後添加NMM(0.8mL、0.58mmol)。將其逐漸升溫至0℃並攪拌2h。LCMS確認所欲產物的形成。將其用飽和的0.1M HCl水溶液中和並用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用5% K2CO3溶液、水、鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥、過濾並減壓蒸發得到第三丁基((R)-3-甲氧基-1-(((R)-4-(4-甲氧基苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)-1-氧代丙-2-基)基甲酸酯(5-3、230mg)。[M-H]-：505.5
(R)-2-胺基-4-N-嗎啉基-4-氧代-N-((S)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽的合成[步驟2]：在0℃將第三丁基((R)-3-甲氧基-1-(((R)-4-(4-甲氧基苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)-1-氧代丙-2-基)基甲酸酯(5-3、200mg、0.4mmol)在1,4二噁烷(2mL)中的溶液添加到含4M HCl的二噁烷(2.0mL、8.0mmol)中。逐漸升溫至25℃並攪拌16h。TLC顯示原料完全消耗形成新的極點。減壓除去揮發物得到(R)-2-胺基-4-N-嗎啉基-4-氧代-N-((S)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽(5-4、170mg)。粗產物不經純化直接用於下一步驟。[M-H]-：405.3。
N-((R)-3-甲氧基-1-(((R)-4-(4-甲氧基苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)-1-氧代丙-2-基)吡嗪-2-羧醯胺的合成[步驟3]：在-15℃向吡嗪-2-羧酸(5-5、60mg、0.4mmol)在THF(6mL)中的攪拌溶液中添加IBCF(0.06mL、0.4mmol)和NMM(0.06mL、0.4mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30min。接著將(R)-2-胺基-4-N-嗎啉基-4-氧代-N-((S)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽(5-4、170mg、0.38mmol)在DMF(1mL)中添加到反應混合物中，隨後添加NMM(0.05mL、0.38mmol)。逐漸升溫至0℃並攪拌2h。粗反應物的LCMS確認所欲產物的形成。將其用飽和的0.1M HCl水溶液中和並用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用5% K2CO3溶液、水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下蒸發以提供N-((R)-3-甲氧基-1-(((R)-4-(4-甲氧基苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)-1-氧代丙-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(5-6、180mg)。[M-H]-：511.4。
((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-(4-甲氧基苯基)丁基)硼酸的合成[步驟4]：向N-((R)-3-甲氧基-1-(((R)-4-(4-甲氧基苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)-1-氧代丙-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(5-6、170mg、0.3mmol)和甲基硼酸(198mg、3.0mmol)在丙酮(5mL)的攪拌溶液中添加0.2M HC l(5mL)，並將反應混合物在RT攪拌過夜。TLC和LCMS顯示起始材料完全轉化並形成新的極點。揮發物蒸發，粗物質藉由RPprep HPLC純化和凍乾得到((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-(4-甲氧基苯基)丁基)硼酸(化合物5，20mg)。[M-H]-：429.4。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.23(s,1H),8.81(d,1H),8.70(s,1H),7.06(d,2H),6.77(d,2H),4.98(t,1H),3.89-3.72(m,2H),3.73(s,3H),3.37(s,3H),2.64(t,1H),2.55-2.50(m,2H),1.63-1.43(m,4H)。
實施例6：N-((R)-5-N-嗎啉基-1,5-二氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)戊-2-基)吡嗪-2-羧醯胺
Figure 111146801-A0202-12-0072-19
N-(第三丁氧基羰基)-O-甲基-D-蘇胺酸的合成[步驟1]：在0℃向O-甲基-D-蘇胺酸(6-1、500mg、3.8mmol)在THF(30mL)和水(30mL)中的攪拌溶液中添加NaHCO3(950mg、11mmol)，隨後添加Boc-脫水酸 (1.3mL、5.6mmol)，接著將反應混合物在RT攪拌18h。將反應藉由KHSO4溶液淬滅至pH=4並用EtOAc萃取。蒸發有機溶劑以提供N-(第三丁氧基羰基)-O-甲基-D-蘇胺酸(6-2、850mg)為粗產物，其直接轉至下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.26(d,1H),4.31(d,1H),3.96(d,1H),3.34(s,3H),1.44(s,9H),1.20(d,3H)。
第三丁基((2R,3S)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2)-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丁烷-2-基)胺基甲酸酯的合成[步驟2]：向N-(第三丁氧羰基)-O-甲基-D-蘇胺酸(6-2、180mg、0.8mmol)在THF(4mL)中的攪拌溶液中添加IBCF(0.1mL、0.6mmol)和NMM(0.1mL、0.7mmol)在-15℃。將反應混合物在相同溫度下攪拌30min。在-15℃將(R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁烷-1-胺鹽酸鹽(6-3、200mg、0.6mmol)在DMF(2mL)中添加到反應混合物中，隨後添加NMM(0.1mL、0.6mmol)。將其逐漸升溫至0℃並攪拌2h。粗反應物的LCMS確認所欲產物的形成。將其用飽和的0.1M HCl水溶液中和並用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用5% K2CO3溶液、水、鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥、過濾並減壓蒸發，得到第三丁基((2R,3S)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2)-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丁烷-2-基)胺基甲酸酯(6-4，300mg)。粗產物不經進一步純化直接使用。[M-H]-：489。
(2R,3S)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丁醯胺的合成[步驟3]：在0℃向第三丁基((2R,3S)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2)-二氧硼 雜戊環-2-基)丁基)胺基)丁烷-2-基)胺基甲酸酯(6-4、300mg、0.6mmol)在1,4-二噁烷(6mL)中的溶液中添加4M HCl在1,4二噁烷(2.5mL、9mmol)中。逐漸升溫至25℃並攪拌16h。TLC顯示原料完全消耗形成新的極點。減壓除去揮發物得到(2R,3S)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丁醯胺(6-5、200mg)。粗產物不經純化直接用於下一步驟。[M-H]-：389。
N-((2R,3S)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-)二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丁烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺的合成[步驟4]：在-15℃於氬氣氛下向吡嗪-2-甲酸(6-6、76mg、0.6mmol)在THF(5mL)中的攪拌溶液中添加IBCF(0.1mL、0.5mmol)，隨後添加NMM(0.1mL、0.5mmol)，並攪拌45min。將(2R,3S)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丁醯胺(6-5、200mg、0.5mmol)和隨後為NMM(0.1mL、0.5mmol)添加其中，並攪拌2h。將反應用水淬滅並用EtOAc稀釋。收集有機層並依次用0.1M HCl水溶液、5% K2CO3水溶液、水和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並減壓濃縮得到粗物質，藉由prep HPLC純化並凍乾得到N-((2R,3S)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-)二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丁烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(6-7、100mg)。[M-H]-：495.3。
N-((R)-5-N-嗎啉基-1,5-二氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)戊-2-基)吡嗪-2-羧醯胺的合成[步驟5]：向N-((2R,3S)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-)二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丁烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(6-7，80 mg、0.2mmol)和甲基硼酸(96mg、1.6mmol)在丙酮(4mL)中的攪拌溶液添加0.2M HCl(4.0mL)並將反應混合物在RT攪拌過夜。TLC和LCMS顯示起始材料完全轉化並形成新的極點。蒸發揮發物，將殘餘物重新溶解在丙酮和去離子水中，冷凍乾燥得到粗產物。粗物質藉由prep HPLC純化並凍乾，得到((R)-1-((2R,3S)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物6、40mg)。[M-H]-：413。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.25(s,1H),8.82(d,1H),8.71(s,1H),7.23-7.16(m,4H),7.14-7.08(m,1H),4.08-4.05(m,1H),3.33(s,3H),2.65-2.57(m,4H),1.69-1.64(m,2H),1.61-1.45(m,2H),1.22(d,3H)。
實施例7：((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-((S)-5-氧代吡咯啶-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0075-20
(S)-N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧醯胺的合成[步驟1]：在-15℃向(S)-5-氧代吡咯啶-2-甲酸(7-2、103mg、0.8mmol)在THF(5mL)中的攪拌溶液中添加IBCF(0.08mL、0.7mmol)和NMM(0.09mL、0.8mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30min。在相同條件下，將在DMF(0.2mL)和NMM(0.08mL、0.7mmol)中的(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺鹽酸鹽(3-4、300mg、0.7mmol)添加到反應混合物中。將反應混合物逐漸升 溫至0℃並攪拌2h。將反應混合物用飽和的0.1M HCl水溶液中和並用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用5% K2CO3溶液、水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥、過濾並減壓蒸發。有機相的LCMS未顯示出所需的質量峰，但水相顯示出相應硼酸的質量。粗物質藉由prep HPLC純化並凍乾，得到(S)-N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧醯胺(7-3、110mg)。[M-H]-：486.3。
((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-((S)-5-氧代吡咯啶-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸的合成[步驟2]：向(S)-N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧醯胺(7-3、47mg、0.08mmol)和甲基硼酸(47mg、0.8mmol)在丙酮(5mL)中的攪拌溶液添加0.2M HCl(5.0mL)並將反應混合物在RT攪拌過夜。蒸發揮發物並將殘餘物溶解於丙酮和去離子水中並冷凍乾燥以獲得粗產物。粗物質藉由prep HPLC純化並凍乾，得到((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-((S)-5-氧代吡咯啶-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物7、31mg)。[M-H]-：404.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.24-7.10(m,5H),4.75(t,1H),4.27-4.23(m,1H),3.73-3.70(m,1H),3.64-3.61(m,1H),3.33(s,3H),2.64-2.59(m,3H),2.42-2.28(m,4H),2.05(brs,1H),1.68-1.45(m,4H)。
實施例8：((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-((R)-5-氧代吡咯啶-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸的合成
Figure 111146801-A0202-12-0077-21
((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-((R)-5-氧代吡咯啶-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸的合成[步驟3]：在-15℃向(R)-5-氧代吡咯啶-2-甲酸(8-2、34mg、0.3mmol)在THF(5mL)中的攪拌溶液中添加IBCF(0.03mL、0.2mmol)和NMM(0.03mL、0.3mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30min。在相同條件下，將在DMF(0.5mL)中的(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺鹽酸鹽(3-4、100mg、0.24mmol)添加到反應混合物中，隨後添加NMM(0.03mL、0.24mmol)。逐漸升溫至0℃並攪拌2h。將其用飽和的0.1M HCl水溶液中和並用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用5% K2CO3溶液、水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥、過濾並減壓蒸發。水相的LCMS顯示相應的硼酸質量峰有機層不包含任何期望的質量峰。將含水部分凍乾並藉由prep HPLC純化和凍乾以直接提供((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-((R)-5-氧代吡咯啶-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物8、15mg)。[M-H]-：404.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.24-7.10(m,5H),4.76(t,1H),4.25-4.22(m,1H),3.72-3.68(m,1H),3.65-3.61(m,1H),3.33(s,3H),2.66-2.58(m,3H),2.42-2.27(m,4H),2.10-2.05(m,1H),1.68-1.47(m,4H)。
實施例9：((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡啶醯胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸PZL-1780
Figure 111146801-A0202-12-0078-22
N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)吡啶羧醯胺的合成[步驟1]：在-15℃向吡啶甲酸(9-2、120mg、1mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液添加NMM(0.1mL、0.8mmol)、IBCF(0.1mL、0.8mmol)，並將反應混合物在該溫度下攪拌30min。接著將(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺鹽酸鹽(3-4、300mg、0.7mmol)和NMM(0.1mL、0.8mmol)添加，並將反應混合物在RT攪拌2h。反應完成後(藉由TLC和LC-MS監測)，將反應混合物用EtOAc稀釋，隨後用0.1M HCl、5% K2CO3、水和鹽水洗滌。有機相經Na2SO4乾燥、過濾並蒸發得到棕色膠狀物。粗產物藉由RP prep HPLC純化，沖提液凍乾得到N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)吡啶甲醯胺(9-3、60mg)。[M-H]-：480.4。
((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡啶醯胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸的合成[步驟2]：向N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)吡啶甲醯胺(9-3、60mg、0.1mmol)在丙酮(3mL)中的溶液添加甲基硼酸(75mg、1.2mmol)，隨後滴加0.2M HCl(3mL)。將反應混合物在RT攪拌過夜。在RT蒸發所有揮發物。將粗產物重新溶解在乙腈和去離子水中並冷凍乾燥以獲得固體。藉由RP prep HPLC純化粗製固體並凍乾，得到((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡啶醯胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物9、24mg)。[M-H]-：398.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+2滴D2O)δ 8.64(d,1H),8.04(d,2H),7.63(t,1H),7.23(t,2H),7.13(t,3H),4.64(t,1H),3.66-3.63(m,1H),3.28(s,3H),3.20(s,1H),2.55-2.53(m,2H),1.57-1.47(m,4H)。分析資料表明最終化合物與氧硼雜戊環衍生物處於平衡狀態。
實施例10：((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(6-甲基吡啶醯胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0079-23
N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)-6-甲基吡啶羧醯胺的合成[步驟1]：在-15℃向(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺鹽酸鹽(3-4、300mg、0.7mmol)在DCM(10mL)的攪拌溶液中添加NMM(0.1mL、0.7mmol)並將反應混合物在該溫度攪拌10min。向上述溶液中添加6-甲基吡啶甲醯氯(10-2、110mg、0.7mmol)並將反應混合物在RT攪拌2h。反應完成後(藉由LCMS監測)，將反應混合物用DCM稀釋並用水和鹽水洗滌。有機相經Na2SO4乾燥、過濾並蒸發以獲得粗產物。粗產物藉由RP PREP-HPLC純化，得到N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)-6-甲基吡啶甲醯胺(10-3、35mg)。[M-H]-：494.3。
((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(6-甲基吡啶醯胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸的合成[步驟2]：向N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)-6-甲基吡啶甲醯胺(10-3、45mg、0.09mmol)在丙酮(2mL)中的溶液添加甲基硼酸(54mg、0.9mmol)，隨後滴加0.2M HCl(2mL)。將反應混合物在RT攪拌過夜。在RT蒸發所有揮發物。將粗產物再溶解於乙腈和去離子水中並冷凍乾燥以獲得((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(6-甲基吡啶醯胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物10、20mg)。[M-H]-：412.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.39-8.34(m,0.5 H),8.08-8.00(m,0.5 H),7.90-7.82(m,2H),7.45(d,1H),7.22-7.08(m,4H),6.95-6.93(m,1H),3.89-3.73(m,3H),3.38(s,3H), 2.69-2.60(m,5H),2.57(s,1H),1.68-1.66(m,2H),1.54-1.48(m,2H)。分析資料表明最終化合物與氧硼雜戊環衍生物處於平衡狀態。
實施例11：((R)-1-((R)-3-(芐氧基)-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0081-24
第三丁基((R)-3-(芐氧基)-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2)-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯的合成[步驟1]：在-15℃向O-芐基-N-(第三丁氧羰基)-D-絲胺酸(11-1、520mg、1.8mmol)在THF(8mL)中的攪拌溶液中添加IBCF(0.24mL、1.8mmol)和NMM(0.24mL、1.8mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30min。接著在-15℃將(R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊烷-2-基)丁烷-1-胺鹽酸鹽(11-2、500mg、1.6mmol)在DMF(1mL)和NMM(0.21mL、1.6mmol)中添加到反應混合物中。將反應逐漸升溫至0℃並攪拌2h。粗反應 物的LCMS確認所欲產物的形成。將反應用飽和的0.1M HCl水溶液中和並用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用5% K2CO3溶液、水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥、過濾並減壓蒸發，得到第三丁基((R)-3-(芐氧基)-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2)-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯(11-3、600mg)。[M-H]-：551.5。
(R)-2-胺基-3-(芐氧基)-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺鹽酸鹽的合成[步驟2]：在0℃將第三丁基((R)-3-(芐氧基)-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2)-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯(11-3、200mg、0.36mmol)在1,4二噁烷(2mL)中的溶液添加含4M HCl的二噁烷(2.0mL、8.0mmol)中。將反應逐漸升溫至25℃並攪拌16h。TLC顯示起始材料完全消耗。減壓除去揮發物得到(R)-2-胺基-3-(芐氧基)-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺鹽酸鹽(11-4、180mg)。粗產物不經純化直接用於下一步驟。[M-H]-：451.4(硼酸酯)以及[M-H]-：369.3(硼酸)。
N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺的合成[步驟3]：在-15℃向吡嗪-2-羧酸(11-5、56mg、0.45mmol)在THF(6mL)中的攪拌溶液中添加IBCF(0.06mL、0.45mmol)和NMM(0.06mL、0.45mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30min，接著向反應混合物中添加(R)-2-胺基-3-(芐氧基)-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺鹽酸鹽(11-4、200mg、0.4mmol)在DMF(1mL)和NMM(0.05mL、0.4mmol)中。將混合物逐漸升溫至0℃並攪拌2h。粗反應物的LCMS 確認所欲產物的形成。將反應混合物用飽和的0.1M HCl水溶液中和並用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用5% K2CO3溶液、水、鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥、過濾並減壓蒸發得到N-((R)-3-甲氧基-1-(((R)-4-(4-甲氧基苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(11-6、180mg)。[M-H]-：557.2。
((R)-1-((R)-3-(芐氧基)-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸的合成[步驟4]：向N-((R)-3-甲氧基-1-(((R)-4-(4-甲氧基苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(11-6、200mg、0.36mmol)和甲基硼酸(214mg、3.6mmol)在丙酮(5mL)中的攪拌溶液添加0.2M HCl(5mL)並將反應混合物在RT攪拌過夜。TLC和LCMS顯示起始材料完全轉化並形成新的極點。揮發物蒸發，粗物質藉由RP prep HPLC純化和凍乾純化，得到((R)-1-((R)-3-(芐氧基)-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物11、30mg)。[M-H]-：475.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.22(s,1H),8.80(d,1H),8.70(s,1H),7.35-7.25(m,5H),7.21-7.09(m,5H),5.01(t,1H),4.56(s,2H),4.00-3.97(m,1H),3.88-3.84(m,1H),2.66-2.54(m,3H),1.67-1.47(m,4H)。
實施例12：((R)-4-(4-氯苯基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丁基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0084-25
第三丁基((R)-1-(((R)-4-(4-氯苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)胺基甲酸酯的合成[步驟1]：在-15℃向(N-(第三丁氧羰基)-O-甲基-D-絲胺酸(12-1、349mg、1.6mmol)在THF(8mL)中的攪拌溶液中添加IBCF(0.2mL、1.6mmol)，隨後添加NMM(0.2mL、1.6mmol)並攪拌30min。在-15℃將(R)-4-(4-氯苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁烷-1-胺鹽酸鹽(12-2、500mg、1.44mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加到其中，隨後添加NMM(0.2mL、1.44mmol)。逐漸升溫至0℃並攪拌2h。粗反應物質的LCMS確認所欲產物的形成。用飽和的0.1M HCl水溶液中和並用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用5% K2CO3溶液、水和鹽水，經Na2SO4乾燥並減壓蒸發得到粗產物第三丁基((R)-2-(((R)-4-(4-苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺甲醯基)吡咯啶-1-羧酸酯(12-3、500mg)。[M-H]-：509.1。
(R)-2-胺基-N-((R)-4-(4-氯苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)-3-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽的合成[步驟2]：在0℃將第 三丁基((R)-2-(((R)-4-(4-苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺甲醯基)吡咯啶-1-羧酸酯(12-3、500mg、0.97mmol)在1,4-二噁烷(6mL)中的溶液添加4M HCl在1,4-二噁烷(5mL)中。逐漸升溫至25℃並攪拌16h。TLC顯示原料完全消耗形成新的極點。減壓除去揮發物得到粗產物(R)-2-胺基-N-((R)-4-(4-氯苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)-3-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽(12-4、400mg)。[M-H]-：409.4。
N-((R)-1-(((R)-4-(4-氯苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺的合成[步驟3]：在-15℃向吡嗪-2-甲酸(12-5、153mg、1.12mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液添加IBCF(0.16mL、1.12mmol)和NMM(0.16mL、1.12mmol)並攪拌30min。將(R)-2-胺基-N-((R)-4-(4-氯苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)-3-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽(12-4、500mg、1mmol)在的DMF(1mL)中的溶液添加到其中，隨後添加NMM(0.15mL、1mmol)。逐漸升溫至0℃並攪拌2h。粗反應物的LCMS確認所欲產物的形成。將其用飽和的0.1M HCl水溶液中和並用乙酸乙酯萃取(三次)。合併的有機層用5% K2CO3溶液、水和鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥並減壓蒸發得到粗產物N-((R)-1-(((R)-4-(4-氯苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(12-6、450mg)。[M-H]-：515.4。
((R)-4-(4-氯苯基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丁基)硼酸的合成[步驟4]：向N-((R)-1-(((R)-4-(4-氯苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)吡 嗪-2-羧醯胺(12-6、430mg、0.83mmol)和甲基硼酸(500mg、8.3mmol)在丙酮溶液(5mL)中的攪拌溶液添加0.2M HCl(5mL)並在25℃攪拌16h。TLC和LCMS顯示起始材料完全轉化並形成新的極點。揮發物蒸發，粗物質藉由prep HPLC純化和凍乾得到((R)-4-(4-氯苯基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丁基)硼酸(化合物12、60mg)。[M-H]-：433。4.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.23(s,1H),8.80(d,1H),8.70(t,1H),7.21(d,2H),7.14(d,2H),4.98(t,1H),3.89-3.86(m,1H),3.78-3.75(m,1H),3.30(s,3H),2.65-2.55(m,3H),1.67-1.44(m,4H)。
實施例13：((R)-4-苯基-1-((R)-2-(吡嗪-2-羧胺基)-3-(吡啶-2-基氧基)丙醯胺基)丁基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0087-26
N-(第三丁氧基羰基)-O-(吡啶-2-基)-D-絲胺酸甲酯的合成[步驟1]：向(2R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-羥基-丙酸甲酯(13-1、6.9g、31.5mmol)在DCM(15mL)中的溶液添加Na2CO3(6.8g、21.0mmol)和4Å分子篩(250mg)。將吡啶1-氧化物(13-2、3g、31.5mmol)添加到其中，隨後添加PyBrop(6.8g、14.7mmol)，並在RT攪拌18h。藉由TLC監測反應。在減壓下移除揮發物且藉由管柱層析純化粗產物以提供N-(第三丁氧基羰基)-O-(吡啶-2-基)-D-絲胺酸甲酯(13-3、1g)。[M+H]+：297.2。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.14(d,1H),7.70(t,1H),7.41(d,1H),6.99(t,1H),6.79(d,1H),4.55-4.36(m,3H),3.64(s,3H),1.37(s,9H)。
O-(吡啶-2-基)-D-絲胺酸甲酯的合成[步驟2]：在惰性氣氛於冰冷條件下將N-(第三丁氧羰基)-O-(吡啶-2-基)-D-絲胺酸甲酯(13-3、1g、3.3mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液滴加4M HCl在二噁烷中的溶液(8mL、33.7mmol)並在25℃下攪拌3h。藉由TLC監測反應。在減壓下除去揮發物以獲得粗製的O-(吡啶-2-基)-D-絲胺酸甲酯(13-4、700mg)。[M+H]+：197.0。
N-(吡嗪-2-羰基)-O-(吡啶-2-基)-D-絲胺酸甲酯的合成[步驟3]：在-15℃下將吡嗪-2-羧酸(13-5、696mg、5.6mmol)在THF(5mL)中的溶液添加IBCF(0.7mL、5.6mmol)，隨後添加NMM(0.6mL、5.6mmol)並攪拌30min。滴加O-(吡啶-2-基)-D-絲胺酸甲酯鹽酸鹽(13-4、1.2g、5.1mmol)在THF(4mL)和DMF(2mL)中的溶液，隨後滴加NMM(0.5mL、5.1mmol)。逐漸升溫至0℃並攪拌2h。藉由LCMS監測反應。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並用0.1(N)HCl(兩次)、5% K2CO3水溶液(兩次)、水(兩次)和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮壓力。粗產物藉由管柱層析純化，得到N-(吡嗪-2-羰基)-O-(吡啶-2-基)-D-絲胺酸甲酯(13-6、400mg)。[M+H]+：303.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.38(s,1H),8.90(d,1H),8.74(s,1H),8.55(s,1H),8.13(d,1H),7.57(t,1H),6.89(t,1H),6.77(d,1H),5.15-5.13(m,1H),4.86-4.71(m,2H),3.79(s,3H)。
N-(吡嗪-2-羰基)-O-(吡啶-2-基)-D-絲胺酸的合成[步驟4]：在0℃向N-(吡嗪-2-羰基)-O-(吡啶-2-基)-D-絲胺酸甲酯(13-6、393mg、1.3 mmol)在THF(5mL)和水(1mL)中的溶液添加LiOH.H20(55mg、1.3mmol)並在25℃攪拌1h。藉由LCMS監測反應。將所得混合物真空濃縮，用水稀釋以及用0.2M HCl(pH：3)酸化並凍乾。粗產物藉由prep HPLC純化得到N-(吡嗪-2-羰基)-O-(吡啶-2-基)-D-絲胺酸(13-7、50mg)。[M+H]+：289.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.16(d,1H),8.91(d,1H),8.85(d,1H),8.74-8.73(m,1H),8.34(s,1H),8.09-8.08(m,1H),7.63-7.59(m,1H),7.40(bs,1H),6.90-6.87(m,1H),6.69(d,1H),4.74-4.71(m,1H),4.54-4.51(m,1H),4.24-4.23(m,1H)。
N-((R)-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊烷-2-基)丁基)胺基)-3-(吡啶-2-基氧基)丙-2-基)吡嗪-2-羧醯胺的合成[步驟5]：在-30℃向N-(吡嗪-2-羰基)-O-(吡啶-2-基)-D-絲胺酸(13-7、41mg、0.14mmol)在THF(2mL)中的溶液添加TEA(0.05mL、0.38mmol)並攪拌30min。添加(1R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊烷-2-基)1-丁胺鹽酸鹽(13-8、40mg、0.12mmol)在THF(1mL)中的溶液，接著添加BOP(85mg、0.2mmol)並攪拌2h。藉由LCMS監測反應。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並用5% K2CO3溶液和水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。將粗產物藉由prep HPLC純化並凍乾以提供N-((R)-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊烷-2-基)丁基)胺基)-3-(吡啶-2-基氧基)丙-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(13-9、30mg)。[M-H]-：544.4。
((R)-4-苯基-1-((R)-2-(吡嗪-2-羧胺基)-3-(吡啶-2-基氧基)丙醯胺基)丁基)硼酸的合成[步驟6]：將N-((R)-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊烷-2-基)丁基)胺基)-3-(吡啶-2-基氧基)丙 -2-基)吡嗪-2-羧醯胺(13-9、25mg、0.04mmol)和甲基硼酸(27mg、0.45mmol)的混合物溶解在丙酮(1mL)和0.2M HCl(1mL)中，並在25℃攪拌16h。藉由LCMS監測反應。揮發物蒸發，粗產物藉由prep HPLC純化，得到((R)-4-苯基-1-((R)-2-(吡嗪-2-羧胺基)-3-(吡啶-2-基氧基)丙醯胺基)丁基)硼酸(化合物13、10mg)。[M-H]-：462.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.23(s,1H),8.80(s,1H),8.71(s,1H),8.20-8.19(m,1H),7.66(t,1H),7.22-7.00(m,5H),6.99(t,1H),6.74(d,1H),5.18(t,1H),4.80(s,2H),2.69-2.54(m,3H),1.63-1.28(m,5H)。
實施例14：((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-3-苯氧基丙基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0090-27
3-苯氧基丙醛的合成[步驟1]：在0℃向3-苯氧基丙-1-醇(14-1、2g、13.1mmol)在DCM(50mL)中的攪拌溶液添加DMP(8.36g、19.7mmol)並在RT攪拌16h。藉由TLC和LCMS監測反應。將反應混合物藉 由矽藻土墊過濾並用DCM洗滌(兩次)。合併的濾液用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並減壓濃縮。藉由快速管柱層析純化粗產物以提供3-苯氧基丙醛(14-2、1.4g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.89(s,1H),7.30-7.21(m,2H),6.97-6.94(t,1H),6.90-6.81(d,2H),4.32-4.29(t,2H),2.91-2.87(m,2H)。
(R,E)-2-甲基-N-(3-苯氧基亞丙基)丙烷-2-亞磺醯胺的合成[步驟2]：向(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(14-3、1.1g、9.08mmol)在DCM(10mL)中的溶液，在氮氣氣氛下添加PPTS(114mg、0.45mmol)、MgSO4(5.46g、45.4mmol)，隨後在冰冷條件下添加3-苯氧基丙醛(14-2、1.5g、9.98mmol)在DCM(5mL)中，並在環境溫度攪拌16h。藉由TLC和LCMS監測反應。反應混合物藉由矽藻土墊過濾，用EtOAc洗滌該矽藻土墊。減壓濃縮合併的濾液。粗產物藉由combiflash層析純化，得到(R,E)-2-甲基-N-(3-苯氧基亞丙基)丙烷-2-亞磺醯胺(14-4、1.4g)[M+H]+：254.2。
(R)-2-甲基-N-((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊烷-2-基)丙基)丙烷-2-亞磺醯胺的合成[步驟3]：向PCy3.HBF4(35mg、0.09mmol)在甲苯(6mL)中的溶液添加CuSO4．5H2O(39mg、0.16mmol)在1.6mL水中的溶液，隨後在RT和氬氣氛下添加芐胺(0.034mL、0.32mmol)，並在RT劇烈攪拌30min。在0℃將(R,E)-2-甲基-N-(3-苯氧基亞丙基)丙烷-2-亞磺醯胺(14-4、800mg、3.16mmol)在甲苯(10mL)中的溶液添加到其中，隨後添加B2(Pin)2(1.6g、6.32mmol)並在RT攪拌16h。藉由LCMS監測反應。藉由去活化矽膠的小墊過濾反應物質。墊用EtOAc洗滌。將合併的濾液在30℃減壓濃縮，並使用去活化二氧化矽純化粗產物，以提供(R)- 2-甲基-N-((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊烷-2-基)丙基)丙烷-2-亞磺醯胺(14-5、500mg)。[M-H]-：380.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.26-7.22(m,2H),6.93-6.88(m,3H),4.15-4.08(m,2H),3.21-3.17(m,1H),2.14-2.07(m,2H),1.25(s,9H),1.20(s,12H)。
(R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙-1-胺鹽酸鹽的合成[步驟4]：在冰冷條件下，向(R)-2-甲基-N-((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊烷-2-基)丙基)丙烷-2-亞磺醯胺(14-5、500mg、1.3mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液添加MeOH(0.52mL、13.1mmol)和1,4-二噁烷(0.5mL)中的4M HCl並在RT攪拌2h。藉由LCMS監測反應。減壓除去揮發物並凍乾得到(R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊烷-2-基)丙-1-胺鹽酸鹽(14-6，250mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.29-7.25(m,2H),6.95-6.91(m,2H),4.15-4.06(m,2H),3.03(m,1H),2.26-2.15(m,2H),1.32-1.18(m,6H)。
第三丁基((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯的合成[步驟5]：在-15℃向N-(第三丁氧羰基)-O-甲基-D-絲胺酸(14-7、596mg、2.7mmol)在THF(5mL)中的攪拌溶液添加IBCF(0.4mL、2.9mmol)和NMM(0.4mL、2.97mmol)並攪拌30min。將(R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊烷-2-基)丙-1-胺鹽酸鹽(14-6、775mg、2.47mmol)在THF(2mL)中的溶液滴加到其中，隨後滴加NMM(0.4mL、2.9mmol)，並在0℃攪拌2h。藉由LCMS監測反應。在30℃將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並用0.1M HCl溶液(兩次)、10% K2CO3水溶液(兩次)、水(兩次)和鹽水洗滌，經無 水Na2SO4乾燥並在減壓下蒸發，得到第三丁基((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯(14-8、900mg)。[M-H]-：477.4。
(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)丙醯胺鹽酸鹽的合成[步驟6]：在冰冷條件下向第三丁基((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯(14-8、1.3g、2.7mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的攪拌溶液添加在1,4-二噁烷中的4M HCl(5mL)並在RT攪拌16h。藉由LCMS監測反應。減壓除去揮發物以及用戊烷洗滌並乾燥，得到(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)丙醯胺鹽酸鹽(14-9、1g)。[M-H]-：376.2。
N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊烷-2-基)丙基)胺基)丙-2-基)吡嗪-2-羧醯胺的合成[步驟7]：在-15℃向吡嗪-2-氯化羰基(14-10、412mg、2.89mmol)在DCM(2mL)中的攪拌溶液添加NMM(0.39mL、2.89mmol)，隨後添加(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)丙醯胺鹽酸鹽(14-9、1g、2.4mmol)，並在相同溫度下攪拌2h。藉由LCMS監測反應。將反應混合物用DCM稀釋並用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在減壓下蒸發，以提供N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊烷-2-基)丙基)胺基)丙-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(14-11、1g)。[M-H]-：483.4。
((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-3-苯氧基丙基)硼酸酸的合成[步驟8]：在冰冷條件下向N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊烷-2-基)丙基)胺基)丙-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(14-4、600mg、1.24mmol)在丙酮(10mL)中的攪拌溶液添加甲基硼酸(742mg、12.4mmol)和0.2M HCl(10mL)，並在RT攪拌12h。在減壓下除去揮發物並藉由prep HPLC純化和凍乾純化以提供((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-3-苯氧基丙基)硼酸(化合物14、93mg)。[M-H]-：401。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+2滴D2O)δ：9.19(s,1H),8.90(s,1H),8.76(s,1H),8.67-8.66(d,1H),7.26-7.22(m,2H),6.90-6.84(m,3H),4.69(m,1H),3.93-3.89(m,2H),3.70-3.61(m,2H),3.29-3.26(m,1H),3.15(s,3H),1.96-1.87(m,2H)。
實施例15：((R)-4-(3-氯苯基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丁基)硼酸的合成
Figure 111146801-A0202-12-0094-28
第三丁基((R)-1-(((R)-4-(3-氯苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)胺基甲酸酯的合成[步驟1]：在-10℃將N-(第三丁氧羰基)-O-甲基-D-絲胺酸(15-1、380mg、1.73mmol)在THF(5mL)中的攪拌溶液滴加IBCF(0.23mL、1.73mmol)和NMM(0.24mL、1.73mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30min，並滴加(R)-4-(3-氯苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁烷-1-胺鹽酸鹽(15-2、500mg、1.44mmol)在THF(10mL)中的溶液，隨後添加NMM(0.24mL、1.73mmol)。在相同溫度攪拌反應混合物2.5h。將反應混合物用乙酸乙酯(25mL)稀釋，並用冷水溶液0.1M HCl溶液(10mL，x2)、隨後是10%水溶液K2CO3溶液、以及最後用鹽水溶液洗滌。有機相經Na2SO4乾燥、過濾並在30℃減壓蒸發，得到第三丁基((R)-1-(((R)-4-(3-氯苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)胺基甲酸酯(15-3、800mg)。此粗物質不經純化即用於下一步驟。[M-H]-：509.2。
(R)-2-胺基-N-((R)-4-(3-氯苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊烷-2-基)丁基)-3-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽的合成[步驟2]：在冰冷條件下，向第三丁基((R)-1-(((R)-4-(3-氯苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)胺基甲酸酯(15-3、800mg、1.57mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的攪拌溶液滴加HCl(4M在1,4-二噁烷中，4mL)並將反應混合物在RT攪拌4h。將反應混合物在30℃減壓濃縮並凍乾，得到(R)-2-胺基-N-((R)-4-(3-氯苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧硼雜戊烷-2-基)丁基)-3-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽(15-4、600mg)。[M-H]-：409.4。
N-((R)-1-(((R)-4-(3-氯苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊烷-2-基)丁基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺的合成[步驟3]：在0℃向(R)-2-胺基-N-((R)-4-(3-氯苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊烷-2-基)丁基)-3-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽(15-4、600mg、1.34mmol)在DCM(10mL)中的攪拌溶液添加NMM(0.22mL、1.61mmol)，隨後添加吡嗪-2-氯化羰基(15-5、229mg、1.61mmol)。使反應在RT攪拌2h。將反應混合物用DCM稀釋並用水和鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥、過濾並在30℃減壓蒸發得到N-((R)-1-(((R)-4-(3-氯苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊烷-2-基)丁基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(15-6、700mg產量)。該粗物質不經純化用於下一步驟。[M-H]-：515.4。
((R)-4-(3-氯苯基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丁基)硼酸的合成[步驟4]：在冰冷條件下向N-((R)-1-(((R)-4-(3-氯苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊烷-2-基)丁基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(15-6，700mg、1.35mmol)和甲基硼酸(116mg、1.94mmol)在丙酮(5mL)中的攪拌溶液添加HCl(0.2M在水中，1.5mL)，並將反應混合物在RT攪拌16h。減壓蒸發反應混合物並凍乾以獲得粗物質，將其藉由反相PREP-HPLC純化。將純餾分凍乾，得到((R)-4-(3-氯苯基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丁基)硼酸(化合物15、125mg)。[M-H]-：433.4。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.23(s,1H),8.81-8.80(d,1H),8.70(s,1H),7.22-7.18(m,2H),7.13-7.08(m,1H),4.99-4.97(m,1H), 3.89-3.86(m,1H),3.79-3.75(m,1H),3.37(s,3H),2.66-2.57(m,3H),1.66-1.48(m,4H)。
實施例16：((R)-1-((R)-2-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-甲氧基丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0097-29
(R)-2-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-甲氧基丙酸芐酯的合成[步驟1]：在0℃向O-甲基-D-絲胺酸芐酯鹽酸鹽(16-1、2g、8mmol)在甲苯(25mL)中的溶液下添加NMM(2.7mL、24mmol)並攪拌10min。向上述溶液中添加異苯并呋喃-1,3-二酮(16-2、1.2g、8mmol)並在100℃繼續攪拌12h。完成後減壓除去溶劑。用冷H2O稀釋並用EtOAc萃取，有機層用0.2M HCl和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並減壓濃縮得到(R)-2-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-甲氧基丙酸芐酯(16-3、2g)。產物不經純化而進一步使用。[M+H]+：340.0。
(R)-2-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-甲氧基丙酸的合成[步驟2]：在吹掃並保持在氮氣下的雙頸圓底燒瓶中，放置(R)-2-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-甲氧基丙酸芐酯(16-3、1g、3mmol)在THF(40mL)中的溶液， 添加10% Pd-C(370mg、3.5mmol)。在環境溫度將反應混合物在氫氣球壓力下攪拌16h。將反應混合物藉由矽藻土墊過濾，並將矽藻土墊進一步用THF洗滌。將合併的濾液在真空下濃縮。使用70%EtOAc的己烷溶液作為洗脫劑，藉由矽膠管柱層析純化產物，得到(R)-2-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-甲氧基丙酸(16-4、700mg)。[M+H]+：249.8。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.44(s,1H),7.95-7.89(m,4H),5.09(q,1H),4.00(t,1H),3.90-3.86(m,1H),3.22(s,3H)。
(R)-2-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-甲氧基丙醯氯的合成[步驟3]：在烘箱乾燥的圓底燒瓶中，在0℃向(R)-2-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-甲氧基丙酸(16-4、450mg、1.8mmol)在無水DCM(15mL)和DMF(0.05mL)中的溶液滴加草醯二氯(0.3mL、3.6mmol)。在環境溫度將反應混合物攪拌12h。完成後在N2氣氛下除去溶劑，以獲得(R)-2-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-甲氧基丙醯氯(16-5、400mg)。產物不經純化而進一步使用。[M+H]+：263.8。
(R)-2-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-甲氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙烯醯胺的合成[步驟4]：在-15℃向((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)1-丁胺鹽酸鹽(16-6、560mg、1.8mmol)在DCM(15mL)中的攪拌溶液添加NMM(0.25mL、2.2mmol)和(R)-2-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-甲氧基丙醯氯(16-5、480mg、1.8mmol)，並將反應混合物在該溫度下攪拌30min，然後緩慢使其升溫至環境溫度並攪拌2h。完成後，將反應混合物用DCM稀釋，隨後用0.1M HCl、水和鹽水洗滌。有機相用Na2SO4乾燥、過濾並 減壓蒸發，得到棕色膠狀產物產物。藉由RP prep HPLC純化，並將沖提液凍乾，得到(R)-2-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-甲氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙烯醯胺(16-7、40mg)。[M-H]-：505.5。
((R)-1-((R)-2-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-甲氧基丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸的合成[步驟5]：向(R)-2-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-甲氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙烯醯胺(16-7、40mg、0.08mmol)在丙酮(2mL)中的溶液添加甲基硼酸(50mg、0.8mmol)，隨後滴加0.2M HCl(2mL)。將反應混合物在RT攪拌過夜。在RT蒸發所有揮發物。粗產物在乙腈和去離子水中稀釋並冷凍乾燥以獲得固體。粗製固體藉由RP PERP-HPLC純化並凍乾以提供非鏡像混合物(25mg、75%)。非鏡像混合物藉由PREP-HPLC手性(SFC)純化，得到((R)-1-((R)-2-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-甲氧基丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物16、10mg)。[M-H]-：423.5。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6+2滴D2O)δ 7.91-7.86(m,4H),7.25(t,2H),7.14(t,3H),4.97-4.93(m,1H),3.98-3.93(m,2H),3.21(s,3H),2.99(d,1 H),2.49(s,2H),1.47-1.44(m,4H)。非鏡像異構物的立體化學是隨機分配的。
實施例17：((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-(3-甲氧基苯基)丁基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0100-30
第三丁基((R)-3-甲氧基-1-(((R)-4-(3-甲氧基苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)-1-氧代丙烷-2-胺基甲酸酯[步驟1]：在-15℃向N-(第三丁氧基羰基)-O-甲基-D-絲胺酸(17-1、142mg、0.64mmol)在THF(6mL)中的攪拌溶液中添加IBCF(0.09mL、0.64mmol)和NMM(0.09mL、0.64mmol)並攪拌30min。在-15℃向(R)-4-(3-甲氧基苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)1-丁胺鹽酸鹽(17-2、200mg、0.58mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液添加NMM(0.8mL、0.58mmol)。將其逐漸升溫至0℃並攪拌2h。粗反應物的LCMS確認所欲產物的形成。將其用飽和的0.1M HCl水溶液中和並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用5% K2CO3溶液、水和鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥並減壓蒸發，得到粗第三丁基((R)-3-甲氧基-1-(((R)-4-(3-甲氧基苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)-1-氧代丙烷-2-基)胺基甲酸酯(17-3、260mg)。[M-H]-：505.4。
(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-4-(3-甲氧基苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺鹽酸鹽的合成[步驟2]：在0℃向第三丁基((R)-3-甲氧基-1-(((R)-4-(3-甲氧基苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)-1-氧代丙烷-2-基)胺基甲酸酯(17-3、400mg、0.8mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的溶液添加4M HCl在1,4-二噁烷(2.0mL)中。逐漸升溫至25℃並攪拌16h。TLC顯示起始材料完全消耗。減壓除去揮發物得到粗產物(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-4-(3-甲氧基苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺鹽酸鹽(17-4、300mg)。[M-H]-：405.1。
N-((R)-3-甲氧基-1-(((R)-4-(3-甲氧基苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺的合成[步驟3]：向(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-4-(3-甲氧基苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺鹽酸鹽(17-4、240mg、0.6mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加NMM(0.12mL、1.2mmol)，並在氬氣氛下攪拌5min。向該混合物中添加吡嗪-2-氯化羰基(17-5、110mg、0.8mmol)並在20℃持續攪拌2h。藉由TLC監測反應。完成後，將反應混合物用DCM稀釋並用水和鹽水洗滌。合併的有機層經Na2SO4乾燥並蒸發得到粗產物，將其藉由prep HPLC純化得到N-((R)-3-甲氧基-1-(((R)-4-(3-甲氧基苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(17-6、40mg)。[M-H]-：511.4。
((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-(3-甲氧基苯基)丁基)硼酸的合成[步驟4]：向N-((R)-3-甲氧基-1-(((R)-4-(3-甲氧基 苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(17-6、30mg、0.06mmol)和甲基硼酸(35mg、0.6mmol)在丙酮(1mL)中的攪拌溶液添加0.2M HCl(1mL)，並將反應混合物在RT攪拌過夜。TLC和LCMS顯示起始材料完全轉化並形成新的極點。揮發物蒸發，粗物質藉由RP prep HPLC純化並凍乾，得到((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-(3-甲氧基苯基)丁基)硼酸(化合物17、10mg)。[M-H]-：429.4。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.23(s,1H),8.80(d,1H),8.69(d,1H),7.11(t,1H),6.74-6.66(m,3H),4.97(t,1H),3.86-3.74(m,5H),3.37(s,3H),2.64(t,1H),2.59-2.54(m,2H),1.63-1.43(m,5H)。
實施例18：((R)-2-環丙基-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)乙基)硼酸的合成
Figure 111146801-A0202-12-0102-31
第三丁基((R)-1-(((R)-2-環丙基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)乙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)胺基甲酸酯的合成[步驟1]：在-15℃向N-(第三丁氧羰基)-O-甲基-D-絲胺酸(18-1、238mg、1.1mmol)在THF(4mL)中的攪拌溶液添加NMM(0.15mL、1.37mmol)，隨後添加IBCF(0.16mL、1.24mmol)。將 反應混合物在相同溫度下攪拌30min。在-15℃將(R)-2-環丙基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)乙胺鹽酸鹽(18-2、325mg、1.1mmol)在THF(2mL)和DMF(1mL)中的溶液添加到反應混合物中。逐漸升溫至0℃並攪拌2h。將反應物質用飽和的0.1M HCl水溶液中和並用乙酸乙酯萃取(三次)。合併的有機層用5% K2CO3水溶液、水和鹽水洗滌，用無水Na2SO4乾燥，並減壓蒸發得到第三丁基((R)-1-(((R)-2-環丙基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)乙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)胺基甲酸酯(18-3、400mg)。[M-H]-：463.2。
(R)-2-胺基-N-((R)-2-環丙基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)乙基)-3-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽的合成[步驟2]：在冰冷條件下向第三丁基((R)-1-(((R)-2-環丙基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)乙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)胺基甲酸酯(18-3、400mg、0.86mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的攪拌溶液添加4M HCl在1,4-二噁烷(2.2mL、8.61mmol)中。將反應混合物在0℃攪拌5h。減壓除去揮發物並用正戊烷研磨得到(R)-2-胺基-N-((R)-2-環丙基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)乙基)-3-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽(18-4、300mg)。[M-H]-：363.2。
N-((R)-1-(((R)-2-環丙基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲胺基苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)乙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺的合成[步驟3]：在-150℃向吡嗪-2-氯化羰基 (18-5、128mg、0.89mmol)在DCM(6mL)中的攪拌溶液添加NMM(0.12mL、0.89mmol)，隨後添加(R)-2-胺基-N-((R)-2-環丙基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)乙基)-3-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽(18-4、300mg、0.75mmol)並攪拌2h。將反應混合物用DCM稀釋並用水和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將產物藉由prep HPLC純化並凍乾以提供N-((R)-1-(((R)-2-環丙基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲胺基苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)乙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(18-6、40mg)。[M-H]-：469.3。
((R)-2-環丙基-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)乙基)硼酸的合成，PZL-0002234[步驟4]：在冰冷條件下向N-((R)-1-(((R)-2-環丙基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲胺基苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)乙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(18-6、40mg、0.08mmol)在丙酮(3mL)中的攪拌溶液添加甲基硼酸(48mg、0.80mmol)和0.2M HCl(3.0mL)。將反應混合物在環境溫度攪拌3h。在減壓下蒸發揮發物。將產物藉由prep HPLC純化並凍乾以提供((R)-2-環丙基-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)乙基)硼酸(化合物18、6.0mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.24(s,1H),8.81-8.80(m,1H),8.71-8.70(m,1H),5.01-4.99(m,1H),3.91-3.87(m,1H),3.80-3.76(m,1H),3.40(s,3H),2.80-2.76(m,1H),1.32-1.25(m,2H),0.79-0.77(m,1H),0.43-0.36(m,2H),0.02-0.01(m,2H)。[M-H]-：335.0。
實施例19：((R)-1-((R)-2-(2,5-二氧代吡咯啶-1-基)-3-甲氧基丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0105-32
(R)-2-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基丙酸芐酯的合成[步驟1]：在環境溫度向O-甲基-D-絲胺酸芐酯鹽酸鹽(16-1、1.2g、4.88mmol)在甲苯(15mL)中的攪拌溶液中添加NMM(1.6mL、14.7mmol),隨後添加呋喃-2,5-二酮(19-1、575mg、5.86mmol)。將反應混合物在110℃下攪拌16h。在減壓下除去揮發物。殘餘物用EtOAc稀釋並用水和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。藉由快速層析純化產物，得到(R)-2-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基丙酸芐酯(19-2、450mg)。[M+H]+：290.0。
(R)-2-(2,5-二氧代吡咯啶-1-基)-3-甲氧基丙酸的合成[步驟2]：在惰性氣氛向(R)-2-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基丙酸芐酯(19-2、200mg、0.69mmol)在THF(5mL)中的攪拌溶液添加10%Pd-C(88mg)，並將反應混合物在H2氣球壓力下在環境溫度攪拌5h。藉由矽藻土墊過濾反應混合物，減壓蒸發濾液，得到(R)-2-(2,5-二氧代吡咯啶-1-基)-3-甲氧基丙酸(19-3、190mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 4.87- 4.83(m,1H),3.91-3.86(m,1H),3.80-3.76(m,1H),3.20(s,3H),2.73(s,4H)。
(R)-2-(2,5-二氧代吡咯啶-1-基)-3-甲氧基-N-((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲基苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺基的合成[步驟3]：向冰冷的(R)-2-(2,5-二氧代吡咯啶-1-基)-3-甲氧基丙酸(19-3、190mg、0.94mmol)在DCM(5mL)中的混合物添加草醯二氯(0.16mL、1.89mmol)，然後添加催化量的DMF。將反應混合物在環境溫度攪拌2h。在減壓下蒸發揮發物以提供(R)-2-(2,5-二氧代吡咯啶-1-基)-3-甲氧基丙醯氯。
向(1R)-4-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二噁-4-硼三環[6.1.1.02,6]癸-4-基]丁-1-胺鹽酸鹽(19-4、220mg、0.61mmol)在DCM(3mL)中的攪拌溶液添加NMM(0.20mL、1.81mmol)，隨後在冰冷條件下添加(R)-2-(2,5-二氧代吡咯啶-1-基)-3-甲氧基丙醯氯在DCM(3mL)中。將反應混合物在環境溫度攪拌2h。將反應混合物用DCM稀釋，用水和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將產物藉由PREP-HPLC純化並凍乾，得到(R)-2-(2,5-二氧代吡咯啶-1-基)-3-甲氧基-N-((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲基苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺基(19-5、90mg)。[M-H]-：469.3。
((R)-1-((R)-2-(2,5-二氧代吡咯啶-1-基)-3-甲氧基丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸的合成[步驟4]：在冰冷條件下向(R)-2-(2,5-二氧代吡咯啶-1-基)-3-甲氧基-N-((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲基苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺基(19-5、95mg、0.21 mmol)在丙酮(4mL)中)的攪拌溶液添加0.2M HCl(4.0mL)和甲基硼酸(124mg、2.07mmol)，並將反應混合物在環境溫度攪拌16h。減壓蒸發揮發物，產物藉由prep HPLC純化和凍乾得到((R)-1-((R)-2-(2,5-二氧代吡咯啶-1-基)-3-甲氧基丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物19、35mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.24-7.20(m,2H),7.17-7.15(m,2H),7.13-7.09(m,1H),5.14-5.09(m,1H),4.01-3.96(m,2H),3.33-3.32(m,3H),2.73(s,4H),2.68-2.64(m,1H),2.59-2.55(m,2H),1.67-1.61(m,2H),1.60-1.55(m,1H),1.53-1.47(m,1H)。[M-H]-：375.5。
實施例20：((R)-1-((R)-3-環丙氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0107-33
三苯甲基-D-絲胺酸甲酯的合成[步驟1]：在0℃向D-絲胺酸甲酯鹽酸鹽(20-1、5.0g、32.1mmol)和Et3N(11mL、80.3mmol)在二氯甲烷(25mL)中的攪拌溶液中添加三苯甲基氯(8.96g、32.1mmol)溶液在二氯甲烷(25mL)中的一部分。最後將反應混合物在40℃攪拌16h。反應完成後， 將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並用NaHSO4水溶液洗滌，最後用鹽水溶液洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥、過濾並減壓濃縮。藉由combi快速管柱層析法(己烷中的0至50%EtOAc)純化產物，得到三苯甲基-D-絲胺酸甲酯(20-2、8.2g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.48-7.46(d,6H),7.28-7.16(m,9H),3.70-3.68(m,1H),3.57-3.53(m,2H),3.29(s,3H),2.97(bs,1H),2.28(bs,1H)。
O-(甲基磺醯基)-N-三苯甲基-D-絲胺酸甲酯，3，的合成[步驟2]：向甲基三苯甲基-D-絲胺酸甲酯(20-2、4.0g、11.1mmol)在二氯甲烷(50mL)中的攪拌溶液中添加甲磺醯氯(0.94mL、12.2mmol)，然後在0℃滴加Et3N(2.3mL、16.6mmol)。將所得溶液在0℃攪拌1h。然後依次用10%NaHSO4水溶液和鹽水溶液洗滌反應混合物。有機層用無水Na2SO4乾燥、過濾並濃縮，得到O-(甲基磺醯基)-N-三苯甲基-D-絲胺酸甲酯(20-3、4.8g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.48-7.46(m,6H),7.28-7.18(m,9H),4.43-4.39(m,1H),4.25-4.21(m,1H),3.88-3.87(m,1H),3.63(m,1H),3.26(s,3H),2.98(s,3H)。
(R)-1-三苯甲基氮丙啶-2-甲酸甲酯的合成，4，[步驟3]：在環境溫度向O-(甲基磺醯基)-N-三苯甲基-D-絲胺酸甲酯(20-3、4.8g、10.9mmol)在DME(40mL)中的攪拌溶液添加Et3N(3.0mL、21.8mmol)，並將反應混合物在80℃下攪拌30h。將反應混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋並用水和鹽水溶液洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥、過濾並減壓蒸發。藉由combi快速管柱層析法(己烷中的0至10%EtOAc)純化產物，得到(R)-1-三苯甲基氮丙啶-2-甲酸甲酯(20-4、3.2g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.50- 7.48(m,5H),7.29-7.19(m,10H),3.75(s,3H),2.25(s,1H),1.89-1.87(m,1H),1.41-1.40(m,1H)。
1-((9H-芴-9-基)甲基)2-甲基(R)-氮丙啶-1,2-二羧酸鹽的合成，5，[步驟4]：在0℃向(R)-1-三苯甲基氮丙啶-2-甲酸甲酯(20-4、2.0g、5.82mmol)和三異丙基矽烷(1.3mL、6.41mmol)在二氯甲烷(20mL)中的攪拌溶液滴加TFA(0.70mL、9.20mmol)在二氯甲烷(2mL)中。將反應混合物在相同溫度攪拌1.5h。在0℃向該反應混合物中添加額外的三異丙基矽烷(0.2mL、0.98mmol)和TFA(0.25mL、3.3mmol)並攪拌1.5h。反應完成後，減壓除去溶劑。在0℃將所得殘餘物溶於二氯甲烷(15mL)並添加Fmoc-OSu(3.9g、11.6mmol)，隨後滴加Et3N(2.4mL、17.5mmol)在二氯甲烷(5mL)中。在0℃將所得反應混合物再攪拌1.5h。反應混合物用NH4Cl水溶液洗滌，然後用NaHSO4水溶液洗滌，最後用鹽水溶液洗滌。有機相經無水Na2SO4乾燥、過濾並減壓濃縮。使用中性氧化鋁(己烷中的0至25%EtOAc)立即藉由管柱層析法純化所得殘餘物，得到1-((9H-芴-9-基)甲基)2-甲基(R)-氮丙啶-1、2-二羧酸酯(20-5、1.5g)。[M+H]+：324.3。
N-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-O-環丙基-D-絲胺酸甲酯的合成[步驟5]：在-45℃向1-((9H-芴-9-基)甲基)2-甲基(R)-氮丙啶-1,2-二羧酸酯(20-5、1.5g、4.64mmol)和環丙醇(0.50mL、7.93mmol)在二氯甲烷(10mL)中的攪拌溶液添加BF3．Et2O(0.99mL、8.03mmol)並在相同溫度下攪拌4h。反應混合物用二氯甲烷稀釋並用水和鹽水溶液洗滌。有機層經Na2SO4乾燥、過濾並減壓濃縮。藉由combi快速管柱層析法(己烷中的0至 20%EtOAc)純化產物，得到N-(((9H-螢基-9-基)甲氧基)羰基)-O-環丙基-D-絲胺酸甲酯(20-6、650mg)。[M+H]+：382.1。
N-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-O-環丙基-D-絲胺酸的合成[步驟6]：向甲基N-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-O-環丙基-D-絲胺酸鹽(20-6、300mg、0.79mmol)在THF(2mL)、IPA(8mL)和水(2mL)的攪拌溶液中添加LiOH.H2O(79mg、1.89mmol)和CaCl2(1.3g、11.8mmol)。將反應混合物在環境溫度攪拌16h。減壓濃縮反應混合物。將殘留物溶於水中並用己烷中的20%Et2O洗滌(兩次)。含水部分用NaHSO4酸化並用乙酸乙酯萃取(兩次)。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮得到固體，將其與己烷中的5%Et2O共同研磨得到N-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-O-環丙基-D-絲胺酸(20-7、170mg)。[M+H]+：368.2。
(9H-芴-9-基)甲基((R)-3-環丙氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯的合成[步驟7]：在-10℃向N-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-O-環丙基-D-絲胺酸(20-7、440mg、1.20mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液添加IBCF(0.19mL、1.44mmol)，隨後添加NMM(0.20mL、1.44mmol)。然後將反應混合物在相同溫度下攪拌30min。向該溶液滴加(R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁-1-胺鹽酸鹽(20-8、436mg、1.20mmol)溶解在THF(10mL)中，隨後添加NMM(1.20eq、0.20mL、1.44mmol)並在同溫度攪拌2.5h。將反應混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋並用0.1M HCl冰冷水溶液洗滌(兩次)，隨後用10% K2CO3水溶液洗滌，最後用鹽水溶液洗滌。有機層經Na2SO4 乾燥、過濾並在30℃減壓蒸發，得到(9H-芴-9-基)甲基((R)-3-環丙氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯(20-9、1.0g)，其無需純化即用於下一步驟。[M+H]+：677.3。
(R)-2-胺基-3-環丙氧基-N-((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯並[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺的合成[步驟8]：在環境溫度向(9H-芴-9-基)甲基((R)-3-環丙氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯(20-9、1.0g、1.48mmol)添加哌啶(20%w/v溶液在DMF中，20mL)並在環境溫度攪拌16h。將反應混合物用冷水稀釋並用乙酸乙酯萃取(兩次)。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥、過濾並在30℃下減壓濃縮，以提供(R)-2-胺基-3-環丙氧基-N-((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯並[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺(20-10、400mg)，其無需純化即用於下一步驟。[M-H]-：455.3。
N-((R)-3-環丙氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)吡嗪-2-羧醯胺的合成[步驟9]：在0℃向(R)-2-胺基-3-環丙氧基-N-((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯並[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺(20-10、400mg、0.880mmol)在二氯甲烷(15mL)中的攪拌溶液添加NMM(0.15mL、1.32mmol)並攪拌10min。向該所得溶液中添加吡嗪-2-氯化羰基(20-11、152mg、1.06mmol)並在環境溫度 攪拌2h。將反應混合物用二氯甲烷稀釋並依次用NaHCO3水溶液和鹽水溶液洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥、過濾並減壓濃縮。藉由反相PREP-HPLC純化產物，得到N-((R)-3-環丙氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(20-12、25mg)。[M-H]-：559.4。
((R)-1-((R)-3-環丙氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸的合成[步驟10]：在0℃向N-((R)-3-環丙氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(20-12、25mg、0.045mmol)在丙酮(2mL)中的攪拌溶液添加甲基硼酸(27mg、0.45mmol)，隨後添加HCl(0.2M在水中，2.0mL)，並將反應混合物在環境溫度攪拌6h。反應完成後，將反應混合物在30℃下減壓濃縮並凍乾。所得固體藉由反相PREP-HPLC純化，得到((R)-1-((R)-3-環丙氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物20、12mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δH 9.24(s,1H),8.81(s,1H),8.70(s,1H),7.22-7.08(m,5H),4.96(m,1H),4.00-3.97(m,1H),3.90-3.86(m,1H),3.38(m,1H),2.64-2.56(m,3H),1.64-1.45(m,4H),0.53-0.47(m,4H)。[M-H]-：425.5。
實施例21：((R)-3-(4-氯苯氧基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丙基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0113-34
第三丁基((R)-1-(((R)-3-(4-氯苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基))丙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)胺基甲酸酯的合成[步驟1]：在-15℃向N-(第三丁氧基羰基)-O-甲基-D-絲胺酸(21-2、227mg、1.03mmol)在THF(4mL)中的攪拌溶液中添加IBCF(0.13mL、0.95mmol)，隨後添加NMM(0.14mL、1.03mmol)，並攪拌30min。在-15℃將(R)-3-(4-氯苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙-1-胺鹽酸鹽(21-1、0.86mmol)在THF(4mL)中的溶液滴加到反應混合物中，隨後添加NMM(0.14mL、1.03mmol)，接著升溫至0℃並攪拌2h。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並將其用0.1M HCl(兩次)、5% K2CO3水溶液(兩次)、水(兩次)和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在30℃減壓下濃縮，得到第三丁基((R)-1-(((R)-3-(4-氯苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)胺基甲酸酯(21-3、460mg)。此產物未經進一步純化即用於下一步驟。[M-H]-：511.3.。
(R)-2-胺基-N-((R)-3-(4-氯苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-3-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽的合成[步驟2]：在0℃向 第三丁基((R)-1-(((R)-3-(4-氯苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)胺基甲酸酯(21-3、460mg、0.89mmol)在1,4-二噁烷(5 mL)中的攪拌溶液滴加4M HCl在1,4-二噁烷(2.5mL、9.87mmol)。使反應混合物升溫至環境溫度並攪拌3h。減壓蒸發揮發物並凍乾，得到(R)-2-胺基-N-((R)-3-(4-氯苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-3-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽(21-4、300mg)。[M-H]-：411.4。
N-((R)-1-(((R)-3-(4-氯苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺的合成[步驟3]：在0℃向(R)-2-胺基-N-((R)-3-(4-氯苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-3-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽(21-4、350mg、0.78mmol)在二氯甲烷(5mL)中的攪拌溶液添加NMM(0.43mL、3.90mmol)，接著添加吡嗪-2-氯化羰基(21-5、111mg、0.78mmol)，並在0℃攪拌15min。使反應混合物升溫至環境溫度並攪拌2h。將反應混合物用二氯甲烷稀釋並用冰冷水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥、過濾並減壓濃縮得到N-((R)-1-(((R)-3-(4-氯苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(21-6、380mg)。[M-H]-：517.4。
((R)-3-(4-氯苯氧基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丙基)硼酸的合成[步驟4]：向N-((R)-1-(((R)-3-(4-氯苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(21-6、380mg、0.73mmol)和甲基硼酸(438mg、7.32 mmol)在丙酮(4mL)中的攪拌溶液添加0.2M HCl(3.7mL)，並在環境溫度攪拌5h。減壓蒸發所有揮發物，藉由PREP-HPLC純化並凍乾，得到((R)-3-(4-氯苯氧基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丙基)硼酸(化合物21、16mg)。[M-H]-：435.2，1H NMR(400MHz,CD3OD)δH：9.24(d,1H),8.81(d,1H),8.71-8.70(m,1H),7.20-7.18(m,2H),6.88-6.85(m,2H),5.00(t,1H),4.01(t,2H),3.92-3.89(m,1H),3.80-3.77(m,1H),3.39(s,3H),2.89(t,1H),1.98-1.89(m,2H)。
實施例22：((S)-2-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-5-苯基戊-2-基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0115-35
(S)-5-苯基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)戊烷-2-胺鹽酸鹽的合成[步驟1]：在冰冷條件下向(R)-2-甲基-N-((S)-5-苯基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)戊烷-2-基)丙烷-2-亞磺醯胺(22-1、100mg、0.25mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的攪拌溶液添加甲醇(0.1mL、2.5mmol)，隨後添加4M HCl在1,4-二噁烷(0.06mL、0.25mmol)中，並在環境溫度攪拌2h。減壓除去揮發物，得到(S)-5-苯基-2-(4,4,5,5-四甲基- 1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)戊烷-2-胺鹽酸鹽(22-2、100mg)。[M+H]+：290.1和207.8(相應硼酸的質譜峰)。
第三丁基((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((S)-5-苯基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)戊烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸酯的合成[步驟2]：在0℃向N-(第三丁氧基羰基)-O-甲基-D-絲胺酸(22-3、73mg、0.3mmol)在DMF(2mL)中的攪拌溶液添加HATU(158mg、0.4mmol)，隨後添加DIPEA(0.1mL、0.5mmol)並攪拌30min。添加(S)-5-苯基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)戊烷-2-胺鹽酸鹽(22-2、90mg、0.27mmol)並在0℃攪拌2h。將反應混合物用5% K2CO3水溶液淬滅並用EtOAc萃取(三次)。用水(三次)和鹽水洗滌合併的有機層，用無水Na2SO4乾燥並減壓蒸發，得到第三丁基((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((S)-5-苯基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)戊烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸酯(22-4、150mg)。[M-H]-：489.5。
(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((S)-5-苯基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)戊烷-2-基)丙醯胺鹽酸鹽的合成[步驟3]：在0℃向第三丁基((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((S)-5-苯基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)戊烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸酯(22-4、150mg、0.3mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液添加4M HCl在1,4-二噁烷(1mL)中，並在環境溫度攪拌16h。減壓除去揮發物得到(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((S)-5-苯基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)戊烷-2-基)丙醯胺鹽酸鹽(22-5、135mg)。[M-H]-：389.4。
N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((S)-5-苯基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)戊烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺的合成[步驟4]：在0至5℃向(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((S)-5-苯基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)戊烷-2-基)丙醯胺鹽酸鹽(22-5、200mg、0.5mmol)在DCM(10mL)中的攪拌溶液添加NMM(0.06mL、0.9mmol)。將吡嗪-2-氯化羰基(22-6、100mg、0.7mmol)添加到反應混合物中，並在環境溫度攪拌1.5h。用水稀釋反應混合物並用DCM萃取。用水和鹽水洗滌合併的有機層，經無水Na2SO4乾燥並減壓蒸發。將產物藉由prep HPLC純化並凍乾，得到N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((S)-5-苯基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)戊烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(22-7、200mg)。[M-H]-：495.4。
((S)-2-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-5-苯基戊-2-基)硼酸的合成[步驟5]：向N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((S)-5-苯基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)戊烷-2-基)胺基)丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(22-7、150mg、0.3mmol)和甲基硼酸(180mg、3.0mmol)在丙酮(2.0mL)中的攪拌溶液添加0.2M HCl(2.0mL)，並在環境溫度攪拌16h。減壓蒸發揮發物，藉由prep HPLC純化和凍乾純化，得到((S)-2-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-5-苯基戊烷-2-基)硼酸(化合物22、7mg)。[M-H]-：413.0。1H NMR(400MHz，於80℃ DMSO-d 6 +2滴的D2O)δH：9.73(s,1H),8.37(s,1H),8.66(s,1H),7.19-7.06(m,5H),4.73(t,1H),3.71-3.60(m,2H),3.36(s,3H),2.41-2.32(m,2H),1.53-1.40(m,4H),1.08(s,3H)。
實施例23：((R)-3-(4-氟苯氧基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丙基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0118-36
第三丁基((R)-1-(((R)-3-(4-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)胺基甲酸酯的合成[步驟1]：在-15℃向N-(第三丁氧羰基)-O-甲基-D-絲胺酸(23-2、793mg、3.6mmol)在四氫呋喃(8mL)中的攪拌溶液中添加氯甲酸異丁酯(IBCF、0.35mL、2.7mmol)和N-甲基嗎啉(NMM、0.36mL、3.3mmol)，並在相同溫度下攪拌30min。在-15℃將(R)-3-(4-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙-1-胺鹽酸鹽(23-1、1g、3.3mmol)在四氫呋喃(7mL)中的溶液添加到反應混合物中，隨後添加N-甲基嗎啉(0.33mL、3mmol)，並逐漸升溫至0℃攪拌2h。將反應混合物用0.1M HCl中和並用乙酸乙酯萃取(兩次)。合併的有機萃取物用5% K2CO3水溶液、水和鹽水洗滌，以及用無水Na2SO4乾燥並減壓濃縮，得到第三丁基((R)-1-(((R)-3-(4-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)胺基甲酸酯(23-3、1.5g)。[M-H]-：495.1。
(R)-2-胺基-N-((R)-3-(4-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-3-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽的合成[步驟2]：在冰冷條件下向第三丁基((R)-1-(((R)-3-(4-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)胺基甲酸酯(23-3、1.5g、3mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的攪拌溶液添加4M HCl在1,4-二噁烷(7.6mL、30mmol)中，並在0℃下攪拌2h。減壓蒸發反應混合物並用正戊烷研磨並乾燥，得到(R)-2-胺基-N-((R)-3-(4-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-3-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽(23-4、1.4g)。[M-H]-：395.4，[M-83]-：313.4。在LCMS中觀察到相應的硼酸質量峰。
N-((R)-1-(((R)-3-(4-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺的合成[步驟3]：在-15℃向(R)-2-胺基-N-((R)-3-(4-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-3-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽(23-4、600mg、1.4mmol)在二氯甲烷(6mL)中的攪拌溶液添加N-甲基嗎啉(0.3mL、4.2mmol)，隨後添加吡嗪-2-氯化羰基(22-5、296mg、2.1mmol)，並攪拌2h。將反應混合物用二氯甲烷稀釋並用水洗滌。水性萃取物進一步用二氯甲烷洗滌。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。粗產物藉由prep HPLC純化並凍乾，得到N-((R)-1-(((R)-3-(4-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(23-6、40mg)。[M-H]-：501.4，[M-83]-：419.2。觀察到相應的硼酸質量峰。
((R)-3-(4-氟苯氧基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丙基)硼酸的合成[步驟4]：在冰冷條件向N-((R)-1-(((R)-3-(4-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(6、40mg、0.08mmol)在丙酮(8mL)中的溶液添加0.2M HCl(8mL)和甲基硼酸(48mg、0.80mmol))，並在環境溫度攪拌16h。減壓蒸發揮發物，粗產物藉由prep HPLC純化並凍乾，得到((R)-3-(4-氟苯氧基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2)-羧胺基)丙醯胺基)丙基)硼酸(化合物23、28mg)。[M-H]-：419.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 +2滴D2O)dH：9.15(s,1H),8.85(s,1H),8.71(s,1H),7.04-6.99(m,2H),6.87-6.84(m,2H),4.68-4.65(m,1H),3.93-3.90(m,2H),3.71-3.67(m,1H),3.64-3.60(m,1H),3.29-3.26(m,1H),3.24(s,3H),2.01-1.97(m,1H),1.95-1.86(m,1H)。
實施例24：((R)-3-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丙基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0120-37
3-(4-氯-2-氟苯氧基)丙-1-醇的合成[步驟1]：在25℃向4-氯-2-氟-苯酚(24-1、4.0g、27.3mmol)在丙酮(40mL)中的攪拌溶液添加3-溴丙-1-醇(4.2g、30.0mmol)和K2CO3(4.5g、32.8mmol)。將所得混合物在60℃加熱並攪拌20h。將反應混合物藉由矽藻土墊過濾並用丙酮洗滌三次。減壓濃縮濾液，粗產物藉由快速管柱層析法純化，得到3-(4-氯-2-氟苯氧基)丙-1-醇(24-2、5.5g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH；7.09-7.05(m,1H),7.03-7.00(m,1H),6.88(t,1H),4.14(t,2H),3.85(t,1H),2.07-1.92(m,2H)。
3-(4-氯-2-氟-苯氧基)丙醛的合成[步驟2]：在0℃向3-(4-氯-2-氟-苯氧基)丙-1-醇(24-2、4.0g、19.5mmol)在二氯甲烷(100mL)中的攪拌溶液添加戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(12.4g、29.3mmol)。使反應混合物升溫至環境溫度並攪拌16h。藉由矽藻土墊過濾反應混合物並用二氯甲烷徹底洗滌。合併的濾液用aq.NaHCO3洗滌。收集有機層並用水和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥、過濾並減壓濃縮，粗產物藉由快速管柱層析純化得到3-(4-氯-2-氟-苯氧基)丙醛(24-3、1.7g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH；9.86(s,1H),7.10-6.96(m,3H),6.91(t,1H),4.33(t,2H),2.94(t,2H)。
(R,E)-N-[3-(4-氯-2-氟-苯氧基)亞丙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺的合成[步驟3]：在氮氣氣氛和冰冷條件下向(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(24-4、10.80g、8.9mmol)在二氯甲烷(60mL)中的攪拌溶液添加PPTS(1.37g、5.5mmol)、無水硫酸鎂(5.4g、44.6mmol)和3-(4-氯-2-氟-苯氧基)丙醛(24-3、1.98g、9.8mmol)。使反應溫熱至環境溫度並攪拌16h。將反應混合物藉由矽藻土墊過濾，並用二氯甲烷洗滌數次。減壓蒸發合併的濾液， 所得殘餘物藉由快速管柱層析法純化，得到(S,E)-N-[3-(4-氯-2-氟-苯氧基)亞丙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(24-5、1.2g、)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δH；8.03(t,1H),7.42(t,1H),7.26-7.19(m,2H),4.41-4.36(m,2H),3.01-2.98(m,2H),1.08(s,9H)。
(R)-N-[(R)-3-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的合成[步驟4]：向四氟硼酸三環己基膦(47mg、0.13mmol)在甲苯(2mL)中的懸浮液中添加CuSO4.5H2O(32mg、0.13mmol)溶解在水(1.3mL)和芐胺(0.05mL、0.43mmol)中，並劇烈攪拌40min。該溶液用甲苯(12.7mL)稀釋，並向此溶液中添加(R,E)-N-[3-(4-氯-2-氟-苯氧基)亞丙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(24-5、1.3g、4.25mmol)和雙頻哪醇化乙硼烷(bispinacolatediborane)(2.2g、8.5mmol)，並在環境溫度攪拌16h。用乙酸乙酯稀釋後，將沉澱物經由短的去活化矽膠墊(SiO2/H2O100：35，m/m)過濾，並用乙酸乙酯洗滌。濾液在減壓下濃縮，粗產物經使用去活化矽膠的快速管柱層析純化(SiO2/H2O100：35，m/m)，得到(R)-N-[(R)-3-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(24-6、1.0g、)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δH：7.43-7.40(m,1H),7.21-7.17(m,2H),4.97(d,1H),4.19-4.09(m,2H),3.00(d,1H),1.97(d,2H),1.15(s,9H),1.06(s,12H)。
(R)-3-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙-1-胺鹽酸鹽的合成[步驟5]：在0℃向(R)-N-[(R)-3-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞 磺醯胺(24-6、850mg、1.96mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的攪拌溶液添加甲醇(0.8mL、19.6mmol)，隨後滴加4M HCl在二噁烷溶液(0.50mL、1.96mmol)中。將所得反應混合物在環境溫度攪拌2h。減壓蒸發反應混合物並凍乾得到(R)-3-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙烷-1-胺鹽酸鹽(24-7、300mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δH：7.87(s,2H),7.44(d,1H),7.27-7.15(m,2H),4.15-4.11(m,2H),2.92(s,1H)2.06(t,2H),1.06(s,12H)。粗產物無需進一步純化即用於下一步驟。
第三丁基(-1-(((-3-4-氯-2-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)胺基甲酸酯的合成[步驟6]：在-15℃向(R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲氧基-丙酸(24-8、150mg、0.68mmol)在THF(1mL)中的攪拌溶液添加IBCF(0.098mL、0.75mmol)，隨後添加NMM(0.09mL、0.82mmol)，並攪拌30min。將(R)-3-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙烷-1-胺鹽酸鹽(24-7、250mg、0.68mmol)在THF(0.5mL)中的溶液滴加到反應混合物中，隨後添加NMM(0.09mL、0.82mmol)，並使其升溫至0℃並攪拌2h。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並用0.1M HCl、5% K2CO3水溶液、水和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並減壓濃縮，得到第三丁基(-1-(((-3-4-氯-2-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)胺基甲酸酯(24-9、350mg)。[M-H]-：529.4。粗產物無需進一步純化即用於下一步驟。
(R)-2-胺基-N-((R)-3-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-3-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽的合成[步驟7]：在 0℃向第三丁基(-1-(((-3-4-氯-2-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)胺基甲酸酯(24-9、300mg、0.57mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液添加4M HCl在1,4-二噁烷(1.4mL、5.7mmol)中，允許攪拌至環境溫度3h。將反應混合物減壓濃縮並凍乾，得到(R)-2-胺基-N-((R)-3-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-3-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽(24-10、180mg)。粗產物不經進一步純化用於下一步驟。[M-H]-：429.3，[M-82]-：347(相應硼酸的質量)。
N-((R)-1-((R)-3-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺的合成[步驟8]：向(R)-2-胺基-N-((R)-3-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-3-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽(24-10、180mg、0.39mmol)在二氯甲烷(3mL)中的攪拌溶液添加NMM(0.17mL、1.5mmol)，隨後添加吡嗪-2-氯化羰基(24-11、55mg、0.39mmol)，在0℃攪拌15min，並允許攪拌至環境溫度2h。將反應混合物用二氯甲烷稀釋並用NaHCO3的aq.溶液洗滌，最後用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並減壓濃縮，得到N-((R)-1-((R)-3-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(24-12、180mg)。[M-H]-：535.5。粗產物無需進一步純化即用於下一步驟。
((R)-3-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丙基)硼酸的合成[步驟9]：在0℃向N-((R)-1-((R)-3-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-3-甲氧基-1-氧 代丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(24-12、180mg、0.34mmol)和甲基硼酸(201mg、3.4mmol)在丙酮溶液(3mL)中的溶液添加0.2M HCl(1.7mL、0.34mmol)。將反應混合物在環境溫度攪拌5h。減壓蒸發所有揮發物，粗產物藉由prep HPLC純化和凍乾，得到((R)-3-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丙基)硼酸(化合物24、20mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 +2滴D2O在80℃)：δH9.16(d,1H),8.86(d,1H),8.71(d,1H),7.13-7.08(m,3H),4.67(t,1H),4.03(t,2H),3.71-3.68(m,1H),3.66-3.63(m,1H),3.25(t,1H),3.23(s,3H),2.01-1.91(m,2H)。[M-H]-：453.0。
實施例25：((R)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丙基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0125-79
3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙-1-醇的合成[步驟1]：在環境溫度向4-氯-3-氟苯酚(25-1、4g、27.3mmol)在丙酮(40mL)中的攪拌溶液添加3-溴丙-1-醇(4.17g、30mmol)和K2CO3(4.53g、32.8mmol)。使反應混合物溫熱至70℃並攪拌27h。將反應混合物藉由矽藻土墊過濾並用丙酮洗滌。減 壓濃縮合併的溶劑，殘餘物藉由快速管柱層析法純化，得到3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙-1-醇(25-2、4g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δH：7.44(t,1H),7.06-7.02(m,1H),6.83-6.80(m,1H),4.56-4.54(m,1H),4.06-4.02(m,2H),3.55-3.51(m,2H),1.87-1.80(m,2H)。
3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙醛的合成[步驟2]：在0℃向3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙-1-醇(25-2、4g、19.50mmol)在二氯甲烷(80mL)中的攪拌溶液添加戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)(12.44g、29.30mmol)。使反應混合物升溫至環境溫度並攪拌16h。將反應混合物藉由矽藻土墊過濾並用二氯甲烷徹底洗滌。合併的濾液用NaHCO3水溶液洗滌。收集有機萃取物並用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥、過濾並減壓濃縮，殘餘物藉由快速管柱層析純化得到3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙醛(25-3、2g)。1H NMR(400MHz CDCl3)δH：9.85(s,1H),7.26-7.23(m,1H),6.72-6.68(m,1H),6.65-6.62(m,1H),4.26(t,2H),2.91(t,2H)。
(R,E)-N-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)亞丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的合成[步驟3]：在0℃向(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(25-4、700mg、5.78mmol)在二氯甲烷(15mL)中的攪拌溶液添加對甲苯磺酸吡啶鎓(290mg、1.16mmol)、無水硫酸鎂(3.48g、28.9mmol)和3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙醛(25-3、1.29g、6.35mmol)。將反應混合物在環境溫度攪拌16h。將反應混合物藉由矽藻土墊過濾，並用二氯甲烷洗滌數次。蒸發合併的濾液，並藉由快速管柱層析法純化殘餘物，以提供(R,E)-N-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)亞丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(25-5、1.2g)。1H NMR(400MHz CDCl3)δH：8.14(t, 1H),7.25-7.23(m,1H),6.69-6.56(m,2H),4.29-4.21(m,2H),3.00-2.97(m,2H),1.18(s,9H)。
(R)-N-((R)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的合成[步驟4]：向三環己基膦四氟硼酸鹽(43mg、0.12mmol)在甲苯(3mL)中的懸浮液添加CuSO4．5H2O(29mg、0.12mmol)在0.9mL水中)和芐胺(0.04mL、0.39mmol)並劇烈攪拌40min。將其用甲苯(8mL)稀釋。向該催化劑混合物中添加(R,E)-N-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)亞丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(25-5、1.2g、3.92mmol)和雙頻哪醇化乙硼烷(1.99g、7.85mmol)並在環境溫度攪拌16h。用乙酸乙酯稀釋後，將沉澱物藉由短的去活化矽膠墊(SiO2/H2O 100/H2O m/m)過濾並用乙酸乙酯洗滌。減壓濃縮合併的濾液，殘餘物藉由使用去活化矽膠的快速管柱層析法純化(SiO2/H2O 100/H2O m/m)，得到(R)-N-((R)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(25-6、1.5g)。[M-H]-：432.3。
(R)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙烷-1-胺鹽酸鹽的合成[步驟5]：在0℃向(R)-N-((R)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(25-6、1.5g、3.46mmol)在1,4-二噁烷(15mL)和甲醇(1.4mL、34.6mmol)中的攪拌溶液滴加4M HCl在1,4-二噁烷(0.88mL、3.46mmol)中。使反應混合物升溫至環境溫度並攪拌3h。減壓蒸發揮發物並凍乾，得到(R)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙烷-1-胺鹽酸鹽(25-7、550mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δH：7.38-7.32(m, 1H),6.91-6.76(m,2H),4.16-4.07(m,2H),3.03(t,1H),2.26-2.14(m,2H),1.24(s,12H)。
(R)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙烷-1-胺鹽酸鹽的合成[步驟5]：在0℃向(R)-N-((R)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(25-6、1.5g、3.46mmol)在1,4-二噁烷(15mL)和甲醇(1.4mL、34.6mmol)中的攪拌溶液滴加4M HCl在1,4-二噁烷(0.88mL、3.46mmol)中。使反應混合物升溫至環境溫度並攪拌3h。減壓蒸發揮發物並凍乾，得到(R)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙烷-1-胺鹽酸鹽(25-7、550mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δH：7.38-7.32(m,1H),6.91-6.76(m,2H),4.16-4.07(m,2H),3.03(t,1H),2.26-2.14(m,2H),1.24(s,12H)。
第三丁基((R)-1-(((R)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)胺基甲酸酯的合成[步驟6]：在-15℃向N-(第三丁氧羰基)-O-甲基-D-絲胺酸(25-8、359mg、1.64mmol)在THF(5mL)中的攪拌溶液添加IBCF(0.20mL、1.50mmol)，隨後添加NMM(0.22mL、1.64mmol)，並攪拌30min。在-15℃將(R)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙烷-1-胺鹽酸鹽(25-7、500mg、1.37mmol)在THF(5mL)中的溶液滴加到反應混合物中，隨後將NMM(0.22mL、1.64mmol)添加到反應混合物中，接著升溫至0℃並攪拌2h。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並用0.1M HCl(兩次)、5% K2CO3水溶液(兩次)、水(兩次)和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並 在30℃減壓下濃縮，得到第三丁基((R)-1-(((R)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)胺基甲酸酯(25-9、550mg)。此產物未經進一步純化即用於下一步驟。[M-H]-：529.3。
(R)-2-胺基-N-((R)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-3-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽的合成[步驟7]：在0℃向第三丁基((R)-1-(((R)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)胺基甲酸酯(25-9、550mg、1.04mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的攪拌溶液滴加4M HCl在1,4-二噁烷(2.55mL、11.34mmol)中。使反應混合物升溫至環境溫度並攪拌3h。在減壓下蒸發揮發物並凍乾，以提供(R)-2-胺基-N-((R)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-3-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽(25-10、370mg)。[M-H]-：429.4。
N-((R)-1-(((R)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺的合成[步驟8]：在0℃向(R)-2-胺基-N-((R)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-3-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽(25-10、370mg、0.79mmol)在二氯甲烷(5mL)中的攪拌溶液添加NMM(0.43mL、3.96mmol)，隨後添加吡嗪-2-氯化羰基(25-11、113mg、0.79mmol)，並在0℃攪拌15min。使反應混合物升溫至環境溫度並攪拌2h。將反應混合物用二氯甲烷稀釋並用冰冷水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥、過濾並減壓濃縮，產物藉由prep HPLC純化並凍乾，以提供N-((R)-1-(((R)-3-(4-氯-3-氟 苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(25-12、60mg)。[M-H]-：535.4。
((R)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丙基)硼酸的合成[步驟9]：向N-((R)-1-(((R)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(25-12、60mg、0.11mmol)和甲基硼酸(13、67mg、1.12mmol)在丙酮(1mL)中的攪拌溶液添加0.2M HCl(0.55mL)，並在環境溫度攪拌5h。減壓蒸發所有揮發物，藉由prep HPLC純化並凍乾，得到((R)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丙基)硼酸(化合物25、22mg)。[M-H]-：453。1H NMR(400MHz，於80℃DMSO-d 6 +2滴D2O)δH：9.16(s,1H),8.86(d,1H),8.71(s,1H),7.38(t,1H),6.90-6.87(m,1H),6.76-6.73(m,1H),4.67(t,1H),3.98(t,2H),3.72-3.68(m,1H),3.65-3.61(m,1H),3.30-3.25(m,1H),3.23(s,3H),2.03-1.89(m,2H)。
實施例26：((S)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丙基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0131-80
(S,B)-N-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)亞丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的合成[步驟1]：在0℃向(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(26-2、435mg、3.59mmol)在二氯甲烷(15mL)中的攪拌溶液添加對甲苯磺酸吡啶鎓(180mg、0.72mmol)、無水硫酸鎂(2.16g、17.9mmol)和3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙醛(25-3、800mg、3.95mmol)。將反應混合物在環境溫度攪拌16h。將反應混合物藉由矽藻土墊過濾，並用二氯甲烷洗滌數次。蒸發合併的濾液並藉由快速管柱層析純化殘餘物，以提供(S,E)-N-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)亞丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(26-2、800mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH：8.14(t,1H),7.25-7.23(m,1H),6.69-6.59(m,2H),4.29-4.19(m,2H),3.00-2.97(m,2H),1.18(s,9H)。
(S)-N-((S)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的合成[步驟2]：向三環己基膦四氟硼酸鹽(25mg、0.07mmol)在甲苯(2mL)中的懸浮液，添加CuSO4.5H2O(17mg、0.07mmol、在0.7mL的水中)和芐胺(0.02mL、0.23mmol)並劇烈攪拌40min。將其用甲苯(5mL)稀釋。將(S,E)-N-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)亞丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(26-2、700mg、2.29mmol)和雙頻哪醇化乙硼烷(1.16g、4.58mmol)添加到催化劑混合物，並在環境溫度攪拌16h。用乙酸乙酯稀釋後，藉由短的去活化矽膠墊過濾沉澱物，並用乙酸乙酯洗滌。在減壓下濃縮合併的濾液，並使用去活化矽膠由快速柱層析純化殘餘物，以提供(S)-N-((S)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(26-3、1g)。[M-H]-：432.3。
(S)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊烷-2-基)丙-1-胺鹽酸鹽的合成[步驟3]：在0℃向(S)-N-((S)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(26-3、1g、2.31mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和甲醇(0.92mL、23.1mmol)中的攪拌溶液滴加4M HCl在1,4-二噁烷中(0.58mL、2.31mmol)。使反應混合物升溫至環境溫度並攪拌2小時。在減壓下蒸發揮發物並凍乾以提供(S)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙-1-胺鹽酸鹽(26-4、450mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δH：7.38-7.33(m,1H),6.91-6.76(m,2H),4.16-4.09(m,2H),3.09(t,1H),2.20-2.16(m,2H),1.24(s,12H)。
第三丁基((R)-1-(((S)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)胺基甲酸酯的合成[步驟4]：在-15℃向N-(第三丁氧羰基)-O-甲基-D-絲胺酸(26-5、323mg、1.48mmol)在THF(4mL)中的攪拌溶液添加IBCF(0.18mL、1.35mmol)，隨後添加NMM(0.20mL、1.48mmol)，並攪拌30min。在-15℃將(S)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙-1-胺鹽酸鹽(26-4、450mg、1.23mmol)在THF(4mL)中的溶液滴加至反應混合物，隨後添加NMM(0.20mL、1.48mmol)，接著允許溫熱到0℃並攪拌2h。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並用0.1M HCl(兩次)、5%K2CO3水溶液(兩次)、水(兩次)和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並在30℃下減壓濃縮，得到((R)-1-(((S)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)胺基甲酸酯(26-6、500mg)。此產物未經進一步純化即用於下一步驟。[M-H]-：529.4。
(R)-2-胺基-N-((S)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-3-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽的合成[步驟5]：在0℃向((R)-1-(((S)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)胺基甲酸酯(26-6、500mg、0.94mmol)在THF(4mL)中的攪拌溶液滴加4M HCl在1,4-二噁烷溶液(2.6mL、10.4mmol)中。使反應混合物升溫至環境溫度並攪拌3h。在減壓下蒸發揮發物並凍乾，以提供(R)-2-胺基-N-((S)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-3-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽(26-7、330mg)。[M-H]-：429.5。
N-((R)-1-(((S)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺的合成[步驟6]：在0℃向(R)-2-胺基-N-((S)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-3-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽(26-7、330mg、0.70mmol)在二氯甲烷(5mL)中的的攪拌溶液添加NMM(0.39mL、3.53mmol)，隨後添加吡嗪-2-氯化羰基(26-8、101mg、0.70mmol)，並在0℃攪拌15min。使反應混合物升溫至環境溫度並攪拌2h。將反應混合物用二氯甲烷稀釋並用冰冷水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥、過濾並減壓濃縮，產物藉由prep HPLC純化並凍乾，以提供N-((R)-1-(((S)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(26-9、53mg)。[M-H]-：535.5。
((S)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丙基)硼酸的合成[步驟7]：向N-((R)-1-(((S)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(26-9、60mg、0.11mmol)和甲基硼酸(11、67mg、1.12mmol)在丙酮(1mL)中的攪拌溶液添加0.2M HCl(0.55mL)，並在環境溫度攪拌5h。在減壓下蒸發所有揮發物，以及藉由prep HPLC純化並凍乾，以提供((S)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丙基)硼酸(化合物26、13mg)。[M-H]-：452.9。1H NMR(400MHz,於80℃ DMSO-d 6 +2滴D2O)δH：9.17(s,1H),8.86(d,1H),8.71(s,1H),7.36(t,1H),6.91-6.87(m,1H),6.76-6.73(m,1H),4.67(t,1H),3.98(t,2H), 3.74-3.69(m,1H),3.67-3.63(m,1H),3.27(s,3H),3.26-3.18(m,1H),2.01-1.90(m,2H)。
實施例27：((R)-3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丙基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0135-81
3-(4-氯-2-甲基苯氧基)丙-1-醇的合成[步驟1]：向4-氯-2-甲基苯酚(27-1、5.0g、35.1mmol)在丙酮(40mL)中的攪拌溶液添加K2CO3(5.8g、42.1mmol)和3-溴丙-1-醇(3.4mL、38.6mmol)並將反應混合物加熱至60℃。在16h之後，將反應混合物減壓濃縮，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取(兩次)。合併的有機萃取物經無水Na2SO4乾燥、過濾並減壓濃縮。藉由combiflash層析純化粗化合物，得到3-(4-氯-2-甲基苯氧基)丙-1-醇(27-2、5.0g)。[M+H]+：201.2。
3-(4-氯-2-甲基苯氧基)丙醛的合成[步驟2]：在0℃向3-(4-氯-2-甲基苯氧基)丙-1-醇(27-2、5.0g、24.9mmol)在二氯甲烷(100mL)中的 攪拌溶液添加戴斯-馬丁過碘烷(15.6g、37.4mmol)，並使反應混合物在環境溫度升溫。在2h之後，反應混合物藉由矽藻土墊過濾，該矽藻土墊用二氯甲烷洗滌數次。合併的濾液依次用NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4乾燥、過濾並減壓濃縮。將粗產物藉由快速管柱層析純化，以提供3-(4-氯-2-甲基苯氧基)丙醛(27-3、4.0g)。[M+H]+：199.0。
(R,E)-N-(3-(4-氯-2-甲基苯氧基)亞丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的合成[步驟3]：在氮氣氣氛和冰冷條件向(R)-2-甲基丙烷-的攪拌溶液2-亞磺醯胺(27-4、1.1g、9.1mmol)在二氯甲烷(50mL)中的攪拌溶液添加PPTS(114mg、0.5mmol)、3-(4-氯-2-甲基苯氧基)丙醛(27-3、1.8g、9.9mmol)和MgSO4(5.5g、45.4mmol)。將反應混合物在環境溫度攪拌16h。藉由矽藻土墊過濾反應混合物，並用二氯甲烷洗滌。濾液減壓濃縮，粗產物藉由combiflash層析純化，得到(R,E)-N-(3-(4-氯-2-甲基苯氧基)亞丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(27-5、2.0g)。[M+H]+：302.0。
(R)-N-((R)-3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的合成[步驟4]：向PCy3．HBF4(73mg、0.2mmol)在甲苯(12mL)中的溶液添加30mM CuSO4．5H2O(50mg、0.2mmol)水溶液，隨後添加芐胺(0.1mL、0.7mmol)，並將反應混合物劇烈攪拌20min。將反應混合物置於冰浴中，並添加(R,E)-N-(3-(4-氯-2-甲基苯氧基)亞丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(27-5、2.0g、6.6mmol)在甲苯(12mL)中，隨後添加B2(Pin)2(3.4g、13.3mmol)。使反應混合物升溫至環境溫度，並攪拌16h。反應混合物藉由小的去活化矽膠墊過濾，用乙酸乙酯洗滌該墊。在25℃將合併的濾液減壓濃縮以得到產物，使 用去活化矽膠藉由管柱層析法純化，得到(R)-N-((R)-3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(27-6、2.0g)。[M-H]-：428.4。
(R)-3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙-1-胺鹽酸鹽的合成[步驟5]：在0℃向(R)-N-((R)-3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(27-6、1.7g、3.9mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的攪拌溶液添加甲醇(1.6mL、39.6mmol)，隨後添加HCl(0.9mL、4M在1,4-二噁烷中、3.6mmol)，並在環境溫度攪拌2h。將反應混合物減壓濃縮，得到(R)-3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙-1-胺鹽酸鹽(27-7、1.0g)。[M-H]-：242.3。
第三丁基((R)-1-(((R)-3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)胺基甲酸酯的合成[步驟6]：在0℃向N-(第三丁氧基羰基)-O-甲基-D-絲胺酸(27-8、300mg、1.4mmol)在DMF(5mL)中的攪拌溶液添加HATU(780mg、2.1mmol)和(R)-3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙-1-胺鹽酸鹽(27-7、595mg、1.6mmol)，隨後添加N,N-二異丙基乙胺(0.6mL、3.4mmol)，並將反應混合物在環境溫度攪拌2h。將反應混合物用冰冷水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥、過濾並減壓濃縮，以得到((R)-1-(((R)-3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙 烷-2-基)胺基甲酸酯(27-9、500mg)，其無需進一步純化即用於下一步驟。[M+H]+：527.2。
(R)-2-胺基-N-((R)-3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-3-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽的合成[步驟7]：在0℃向((R)-1-(((R)-3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)胺基甲酸酯(27-9、1.5g、2.8mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的攪拌溶液滴加HCl(7.1mL、4M在1,4-二噁烷中、28.4mmol)，並將反應混合物在環境溫度攪拌。在16h後，減壓濃縮反應混合物，得到(R)-2-胺基-N-((R)-3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-3-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽(27-10、1.0g)，無需進一步純化即用於下一步驟。[M-83]-：343.5，相應硼酸的質量。
N-((R)-1-(((R)-3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺的合成[步驟8]：在0℃向(R)-2-胺基-N-((R)-3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-3-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽(27-10、1.0g、2.2mmol)在二氯甲烷(15mL)中的攪拌溶液添加NMM(1.2mL、10.8mmol)並攪拌15min。向該所得溶液中一次性添加吡嗪-2-氯化羰基(27-11、308mg、2.16mmol)，並將反應混合物在環境溫度攪拌2h。反應混合物用二氯甲烷稀釋並用NaHCO3水溶液洗滌，最後用鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4乾燥、過濾並減壓濃縮得到N-((R)-1-(((R)-3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)-3- 甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(27-12、600mg)。[M-H]-：531.4，和[M-83]-：449.3相應於硼酸。
((R)-3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丙基)硼酸的合成[步驟9]：在0℃向N-((R)-1-(((R)-3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(27-12、300mg、0.6mmol)在丙酮(12mL)中的攪拌溶液添加甲基硼酸(506mg、8.5mmol)水溶液0.2M HCl(12mL、2.4mmol)，並將反應混合物升溫至環境溫度12h。將反應混合物減壓濃縮，凍乾，藉由PREP-HPLC純化，最後再次凍乾，得到((R)-3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丙基)硼酸(化合物27、100mg)。[M-H]-：449.4。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δH 9.23(s,1H),8.81-8.80(m,1H),8.70-8.69(m,1H),7.06-7.04(m,2H),6.83-6.81(m,1H),5.00(t,1H),4.02-4.01(m,2H),3.91-3.88(m,1H),3.80-3.77(m,1H),3.39(s,3H),2.95(t,1H),2.14(s,3H),2.01-2.00(m,1H),1.93-1.92(m,1H)。
實施例28：((S)-3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丙基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0140-82
(S,E)-N-(3-(4-氯-2-甲基苯氧基)亞丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的合成[步驟1]：向(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(28-1、1.1g、9.1mmol)在DCM(50mL)中的冰冷溶液添加PPTS(114mg、0.4mmol)、3-(4-氯-2-甲基苯氧基)丙醛(27-3、2.0g、10.0mmol)和無水MgSO4(5.5g、45.4mmol)，並將反應混合物在環境溫度攪拌。在16h之後，將反應混合物藉由矽藻土墊過濾，用DCM洗滌該墊。濾液減壓濃縮，柱層析純化得到(S,E)-N-(3-(4-氯-2-甲基苯氧基)亞丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(28-2、2.0g)。[M+H]+：302.0。
(S)-N-((S)-3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的合成[步驟2]：向PCy3．HBF4(66mg、0.2mmol)在甲苯(2mL)中的冰冷溶液添加CuSO4．5H2O(45mg、0.2mmol)、水(1.5mL)和芐胺(0.1mL、0.6mmol)。在 20min之後，緩慢添加(S,E)-N-(3-(4-氯-2-甲基苯氧基)亞丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(28-2、1.80g、6.0mmol)在甲苯中的溶液(12mL)，隨後添加雙(頻哪醇)二硼(bis(pinacolato)diboron)(3.0g、11.9mmol)。將反應混合物逐漸升溫至環境溫度，並攪拌16h。將反應混合物藉由去活化矽膠墊過濾，並在減壓下濃縮。在去活矽膠上純化化合物，得到(S)-N-((S)-3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(28-3、1.80g)。[M-H]-：428.1。
(S)-3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙烷-1-胺鹽酸鹽的合成[步驟3]：向(S)-N-((S)-3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(28-3、1.8g、4.2mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的冰冷溶液添加甲醇(1.7mL、41.9mmol)，隨後是HCl(1.1mL、4M在1,4-二噁烷中、4.4mmol)。將反應混合物在環境溫度攪拌2h。將反應混合物減壓濃縮並凍乾，得到(S)-3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙烷-1-胺鹽酸鹽(28-4、1.40g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
第三丁基((R)-1-(((S)-3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)胺基甲酸酯[步驟4]：向N-(第三丁氧基羰基)-O-甲基-D-絲胺酸(28-5、400mg、1.8mmol)和(S)-3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙烷-1-胺鹽酸鹽(28-4、1.0g、2.7mmol)添加HATU(1.0mg、2.7mmol)，隨後添加DIPEA(0.8mL、4.6mmol)，並在環境溫度攪拌反應混合物。在1h之後，將反應混合物用冷鹽水淬滅，並用乙酸乙酯萃取(兩次)。 合併的有機萃取物經無水Na2SO4乾燥、過濾並減壓濃縮得到第三丁基((R)-1-(((S)-3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)胺基甲酸酯(28-6、900mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。[M-H]-：525.3，以及443.5相應於硼酸。
(R)-2-胺基-N-((S)-3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-3-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽的合成[步驟5]：向第三丁基((R)-1-(((S)-3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)胺基甲酸酯(28-6、900mg、1.7mmol)在1,4-二噁烷(12mL)中的冰冷溶液添加HCl(12mL、4M在1,4-二噁烷中、48.0mmol)，並將反應混合物在環境溫度攪拌。在16h後，LCMS表明形成所欲產物。減壓濃縮反應混合物，得到(R)-2-胺基-N-((S)-3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-3-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽(28-7、700mg)，其無需進一步純化即用於下一步驟。[M-H]-：425.5，以及343.2相應於硼酸。
N-((R)-1-(((S)-3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺的合成[步驟6]：向(R)-2-胺基-N-((S)-3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-3-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽(28-7、650mg、1.4mmol)在DCM(20mL)中的冰冷溶液添加NMM(0.8mL、7.0mmol)，mg、隨後添加吡嗪-2-氯化羰基(28-8、200mg、1.4mmol)。在環境溫度攪拌2h後，將反應混合物用冷水淬滅並用DCM萃取(兩次)。合併的有機相用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥、過濾並減壓濃縮得到N-((R)- 1-(((S)-3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(28-9、600mg)，無需進一步純化即用於下一步驟。[M-H]-：531.4，以及449.2相應於硼酸。
((S)-3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丙基)硼酸的合成[步驟7]：向N-((R)-1-(((S)-3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(28-9、300mg、0.6mmol)在丙酮(16mL)中的攪拌溶液添加甲基硼酸(506mg、8.4mmol)，隨後在0℃添加0.2M HCl水溶液(16mL、3.2mmol)。將反應混合物在環境溫度攪拌16h。將反應混合物減壓濃縮、凍乾、藉由反相prep HPLC純化，最後再次凍乾，得到((S)-3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丙基)硼酸(化合物28、125mg)。[M-H]-：449.4。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δH 9.23(s,1H),8.81-8.80(m,1H),8.70-8.69(m,1H),7.06-7.04(m,2H),6.83-6.81(m,1H),5.00(t,1H),4.02-4.01(m,2H),3.91-3.88(m,1H),3.80-3.77(m,1H),3.39(s,3H),2.95(t,1H),2.14(s,3H),2.01-2.00(m,1H),1.93-1.92(m,1H)。
實施例29：((S)-3-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丙基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0144-83
(S,E)-N-(3-(4-氯-2-氟苯氧基)亞丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的合成[步驟1]：在0℃向(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(29-1、1.08g、8.91mmol)在二氯甲烷(40mL)中的攪拌溶液添加對甲苯磺酸吡啶鎓(1.37g、5.45mmol)、無水硫酸鎂(5.36g、44.6mmol)和3-(4-氯-2-氟苯氧基)丙醛(24-3、1.99g、9.81mmol)。將反應混合物在環境溫度攪拌16h。將反應混合物藉由矽藻土墊過濾，並用二氯甲烷洗滌數次。蒸發合併的濾液，並藉由快速管柱層析法純化殘餘物，以提供(S,E)-N-(3-(4-氯-2-氟苯氧基)亞丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(29-2、1.2g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δH：8.02(t,1H),7.42-7.39(m,1H),7.26-7.19(m,2H),4.41-4.36(m,2H),3.02-2.96(m,2H),1.08(s,9H)。
(S)-N-((S)-3-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的合成[步驟2]：向三環己基膦四氟硼酸鹽(43mg、0.12mmol)在甲苯(3mL)中的懸浮液中添加CuSO4.5H2O(29mg、0.12mmol、在1mL的水中)和芐胺(0.04mL、0.39mmol)，並劇烈攪拌40min。將其用甲苯(7mL)稀釋。向該催化劑混合物中添加(S,E)-N-(3-(4-氯-2-氟苯氧基)亞丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(29-2、1.2g、3.92mmol)和雙頻哪醇化乙硼烷(1.99g、7.85mmol)，並在環境溫度攪拌16h。用乙酸乙酯稀釋後，藉由短的去活化矽膠墊過濾沉澱物並用乙酸乙酯洗滌。在減壓下濃縮合併的濾液，並使用去活化矽膠藉由快速管柱層析法純化殘餘物，以提供(S)-N-((S)-3-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(29-3、1.2g)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δH：7.17-7.09(m,3H),4.21-4.15(m,2H),3.20(t,1H),2.17-2.08(m,2H),1.29(s,9H),1.24(s,12H)。
(S)-3-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙烷-1-胺鹽酸鹽的合成[步驟3]：在0℃向(S)-N-((S)-3-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(29-3、1.2g、2.77mmol)在1,4-二噁烷(12mL)和甲醇(1.1mL、27.7mmol)中的攪拌溶液滴加4M HCl在1,4-二噁烷(0.70mL、2.77mmol)中。使反應混合物升溫至環境溫度並攪拌2h。減壓蒸發揮發物並凍乾，得到(S)-3-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙烷-1-胺鹽酸鹽(29-4、550mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δH：7.21-7.05(m,3H),4.23-4.12(m,2H),3.09(t,1H),2.24-2.18(m,2H),1.25(s,12H)。
第三丁基((R)-1-(((S)-3-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)胺基甲酸酯的合成[步驟4]：在-15℃向N-(第三丁氧羰基)-O-甲基-D-絲胺酸(29-5、359mg、1.64mmol)在THF(5mL)中的攪拌溶液中添加IBCF(0.20mL、1.50mmol)，隨後添加NMM(0.22mL、1.64mmol)並攪拌30min。在-15℃將(S)-3-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙烷-1-胺鹽酸鹽(29-4、550mg、1.37mmol)在THF(5mL)中的溶液滴加到反應混合物中，隨後添加NMM(0.22mL、1.64mmol)，接著升溫至0℃並攪拌2h。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並用0.1M HCl(兩次)、5% K2CO3水溶液(兩次)、水(兩次)和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在30℃減壓下濃縮，得到第三丁基((R)-1-(((S)-3-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)胺基甲酸酯(29-6、620mg)。此產物未經進一步純化即用於下一步驟。[M-H]-：529.3。
(R)-2-胺基-N-((S)-3-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-3-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽[步驟5]：在0℃向第三丁基((R)-1-(((S)-3-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)胺基甲酸酯(29-6、620mg、1.17mmol)在1,4-二噁烷(6mL)中的攪拌溶液滴加4M Hcl在1,4-二噁烷(3.2mL、12.8mmol)中。使反應混合物升溫至環境溫度並攪拌3h。在減壓下蒸發揮發物並凍乾，以提供(R)-2-胺基-N-((S)-3-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-3-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽(29-7、400mg)。[M-H]-：429.4。
N-((R)-1-(((S)-3-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺的合成[步驟6]：在0℃向(R)-2-胺基-N-((S)-3-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)-3-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽(29-7、400mg、0.86mmol)在二氯甲烷(5mL)中的攪拌溶液添加NMM(0.38mL、3.42mmol)，隨後添加吡嗪-2-氯化羰基(29-8、122mg、0.86mmol)，並在0℃攪拌15min。使反應混合物升溫至環境溫度並攪拌2h。將反應混合物用二氯甲烷稀釋並用冰冷水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥、過濾並減壓濃縮得到N-((R)-1-(((S)-3-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(29-9、400mg)。[M-H]-：535.4。
【0276】((S)-3-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丙基)硼酸的合成[步驟7]：向N-((R)-1-(((S)-3-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(29-9、400mg、0.74mmol)和甲基硼酸(11、446mg、7.45mmol)在丙酮(5mL)中的攪拌溶液添加0.2M HCl(5mL)，並在環境溫度攪拌5h。減壓蒸發所有揮發物，藉由prep HPLC純化並凍乾，得到((S)-3-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丙基)硼酸(化合物29、74mg)。[M-H]-：453.3：1H NMR(400MHz,CD3OD)δH：9.23(s,1H),8.81(d,1H),8.70(s,1H),7.05(t,3H),5.00(d,1H),4.09(t,2H),3.94-3.90(m,1H),3.80-3.76(m,1H),3.40(s,3H),2.92(t,1H),2.02-1.90(m,2H)。
實施例30：((R)-1-((2R,3S)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丁醯胺基)-3-苯氧基丙基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0148-84
第三丁基((2R,3S)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)丁烷-2-基)胺基甲酸酯的合成[步驟1]：N-(第三丁氧基羰基)-O-甲基-D-蘇胺酸(30-2、300mg、1.3mmol)、(R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)1-丙胺鹽酸鹽(30-1、444mg、1.4mmol)以及O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽，HATU(586mg、1.5mmol)懸浮在二甲基羧胺基(5mL)中並冷卻至0℃。添加N,N-二異丙基乙胺(0.7mL、3.9mmol)並在環境溫度攪拌2h。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並用冷水(三次)和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮以提供第三丁基((2R,3S)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)丁烷-2-基)胺基甲酸酯(30-3、600mg)。[M-H]-：491.4。
(2R,3S)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)丁醯胺鹽酸鹽的合成[步驟2]：在0℃於氮 氣氣氛下向第三丁基((2R,3S)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)丁烷-2-基)胺基甲酸酯(30-3、720mg、1.5mmol)在1,4-二噁烷(7mL)中的攪拌溶液添加4M HCl在1,4-二噁烷(3.7mL、14.6mmol)中，並在環境溫度攪拌2h。將反應混合物在減壓下濃縮並與乙醚共同研磨以提供(2R,3S)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)丁醯胺鹽酸鹽(30-4、600mg)。[M-H]-：391.3，[M-83]-：309.4。LCMS亦顯示相應的硼酸質量峰。
N-((2R,3S)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)丁烷-2-基)吡嗪-2-羧胺基的合成[步驟3]：在0℃向(2R,3S)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)丁醯胺鹽酸鹽(30-4、680mg、1.6mmol)在二氯甲烷(6mL)中的攪拌溶液添加N-甲基嗎啉(0.3mL、4.8mmol)。將吡嗪-2-氯化羰基(30-5、339mg、2.4mmol)添加到反應混合物中，並在環境溫度攪拌2h。將反應混合物用二氯甲烷稀釋並用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。粗產物藉由prep HPLC純化並凍乾，得到N-((2R,3S)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)丁烷-2-基)吡嗪-2-羧胺基(30-6、28mg)。[M-H]-：497.4，[M-83]-：415.4。LCMS亦顯示相應的硼酸質量峰。
((R)-1-((2R,3S)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丁醯胺基)-3-苯氧基丙基)硼酸的合成[步驟4]：在0℃向N-((2R,3S)-3-甲氧基-1-氧代-1- (((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)丁烷-2-基)吡嗪-2-羧胺基(30-6、28mg、0.06mmol)及甲基硼酸(7、34mg、0.6mmol)在丙酮(3mL)中的攪拌溶液添加0.2M HCl(3.0mL)，並在環境溫度攪拌16h。減壓蒸發揮發物，藉由prep HPLC純化並凍乾，得到((R)-1-((2R,3S)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丁醯胺基)-3-苯氧基丙基)硼酸(化合物30、15mg)。[M-H]-：415.1。1H NMR(400MHz，於80℃ DMSO-d 6 +2滴D2O)δH：9.18(s,1H),8.87-8.86(m,1H),8.73(s,1H),7.26-7.22(m,2H),6.91-6.85(m,3H),4.54-4.53(m,1H),3.99-3.96(m,2H),3.86-3.84(m,1H),3.32-3.27(m,4H),2.03-1.92(m,2H),1.09-1.08(m,3H)。
實施例31：((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(嗎啉-4-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0150-85
第三丁基((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯的合成[步驟1]：在0℃向(2R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲氧基-丙酸(31-1、400mg、1.8mmol)在DMF(8mL)中的攪拌溶液添加HATU(1.39g、3.65mmol)，隨 後添加DIPEA(1.0mL、5.5mmol)，並攪拌30min。將(1R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁-1-胺鹽酸鹽(31-2、653mg、2.4mmol)添加至其中，並將反應混合物在0℃攪拌2h。用5% K2CO3水溶液淬滅並用EtOAc萃取(三次)。用水和鹽水洗滌合併的有機層，用無水Na2SO4乾燥並減壓蒸發，得到第三丁基((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯(31-3、550mg)。[M+H]+：476.9。
(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙烯醯胺鹽酸鹽的合成[步驟2]：在0℃向第三丁基((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯(31-3、250mg、0.4mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液添加4M HCl在1,4-二噁烷溶液(4mL)中。將其逐漸升溫至環境溫度並攪拌16h。減壓除去揮發物，得到(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙烯醯胺鹽酸鹽(31-4、200mg)。[M-H]-：375.4。
N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙烷-2-基)嗎啉-4-羧醯胺的合成[步驟3]：在0℃向(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙烯醯胺鹽酸鹽(31-4、400mg、0.9mmol)在二氯甲烷(10mL)中的攪拌溶液添加N-甲基嗎啉(0.5mL、4.6mmol)。將嗎啉-4-氯化羰基(31-5、140mg、0.3mmol)添加到反應混合物中，並在環境溫度攪拌1.5h。將反應混合物用水稀釋並用DCM萃取。用水和鹽水洗滌合併的 有機層，經無水Na2SO4乾燥並減壓蒸發。粗產物藉由prep HPLC純化並凍乾，以提供N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙烷-2-基)嗎啉-4-羧醯胺(31-6、56mg)。[M-H]-：488.3。
((R)-3-甲氧基-2-(嗎啉-4-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸的合成[步驟4]：向N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙烷-2-基)嗎啉-4-羧醯胺(31-6、72mg、0.14mmol)和甲基硼酸(88mg、1.5mmol)在丙酮(2mL)中的溶液添加0.2M HCl(2mL)，並在環境溫度攪拌16h。減壓蒸發揮發物，粗產物藉由prep HPLC純化並凍乾，得到((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(嗎啉-4-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯丁基)硼酸(化合物31、40mg)。[M-H]-：406.4。1H NMR(400MHz,於80℃ DMSO-d 6 +2滴D2O)：δH 7.26-7.22(m,2H),7.16-7.14(m,3H),4.30-4.27(m,1H),3.55-3.49(m,6H),3.30-3.27(m,4H),3.24-3.23(m,3H),2.57-2.50(m,2H),1.58-1.49(m,4H)。
實施例32：((R)-4-(4-氟苯基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丁基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0153-86
第三丁基((R)-1-(((R)-4-(4-氟苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)胺基甲酸酯的合成[步驟1]：在-15℃向N-(第三丁氧羰基)-O-甲基-D-絲胺酸(32-2、495mg、2.3mmol)在四氫呋喃(5mL)中的攪拌溶液添加氯甲酸異丁酯(0.2mL、1.7mmol)和N-甲基嗎啉(0.23mL、2.1mmol)，並在相同溫度下攪拌30min。在-15℃將(R)-4-(4-氟苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁烷-1-胺鹽酸鹽溶液(32-1、620mg、1.9mmol)在四氫呋喃(5mL)中的溶液添加到反應混合物中，隨後添加N-甲基嗎啉(NMM、0.21mL、1.9mmol)。將反應混合物逐漸升溫至0℃並攪拌2h。將反應混合物用0.1M HCl中和並用乙酸乙酯萃取(兩次)。合併的有機萃取物用5% K2CO3水溶液、水和鹽水洗滌，用無水Na2SO4乾燥並減壓濃縮，得到第三丁基((R)-1-(((R)-4-(4-氟苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)胺基甲酸酯(32-3、1.1g)。[M-H]-：493.2。
(R)-2-胺基-N-((R)-4-(4-氟苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)-3-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽的合成[步驟2]：在冰冷條 件向第三丁基((R)-1-(((R)-4-(4-氟苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)胺基甲酸酯(32-3、1.1g、2.2mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的攪拌溶液添加4M Hcl在1,4-二噁烷(6mL、22.2mmol)中，並在0℃攪拌2h。減壓蒸發反應混合物，並用正戊烷研磨，得到(R)-2-胺基-N-((R)-4-(4-氟苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)-3-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽(32-4、1g)。[M-H]-：393.3。
N-((R)-1-(((R)-4-(4-氟苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-羧胺基的合成[步驟3]：在-15℃向(R)-2-胺基-N-((R)-4-(4-氟苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)-3-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽(32-4、600mg、1.4mmol)在二氯甲烷(6mL)中的攪拌溶液添加N-甲基嗎啉(0.3mL、4.2mmol)，隨後添加吡嗪-2-氯化羰基(32-5、298mg、2.1mmol)並攪拌2h。將反應混合物用二氯甲烷稀釋並用水和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。藉由prep HPLC純化產物並凍乾，得到N-((R)-1-(((R)-4-(4-氟苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-羧胺基(32-6、80mg)。[M-H]-：499.4，[M-83]-：417.3。LCMS亦顯示相應的硼酸質量峰。
((R)-4-(4-氟苯基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丁基)硼酸的合成[步驟4]：在冰冷條件向N-((R)-1-(((R)-4-(4-氟苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-羧胺基(32-6、80mg、0.2mmol)在丙酮(10mL)中的攪拌溶液添加0.2M HCl(10mL)和甲基硼酸(96mg、1.6mmol))，並在環境溫度攪 拌16h。減壓蒸發揮發物，粗產物藉由prep HPLC純化並凍乾，得到((R)-4-(4-氟苯基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丁基)硼酸(化合物32、42mg)。[M-H]-：417.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)dH：9.23(s,1H),8.81-8.80(m,1H),8.71-8.70(m,1H),7.17-7.14(m,2H),6.95-6.91(m,2H),4.98(t,1H),3.89-3.86(m,1H),3.79-3.75(m,1H),3.38(s,3H),2.65-2.63(m,1H),2.61-2.55(m,2H),1.67-1.45(m,4H)。
實施例33：((R)-1-((R)-4-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0155-87
第三丁基((R)-4-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丁烷-2-基)胺基甲酸酯的合成[步驟1]：在-15℃向N-(第三丁氧羰基)-O-甲基-D-高絲胺酸(33-1、330mg、1.4mmol)在四氫呋喃(8mL)中的攪拌溶液添加IBCF(0.2mL、1.4mmol)和NMM(0.2mL、1.4mmol)，並攪拌30min。在-15℃將(R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁烷-1-胺鹽酸鹽(33-2、400mg、1.3mmol) 在二甲基羧胺基(1mL)中的溶液添加至其中，隨後添加NMM(0.17mL、1.3mmol)。將反應混合物逐漸升溫至0℃並攪拌2h。將反應物質用乙酸乙酯稀釋並用0.1M HCl(兩次)、5% K2CO3水溶液(兩次)、水(兩次)和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下蒸發至提供第三丁基((R)-4-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丁烷-2-基)胺基甲酸酯(33-3、500mg)。[M+H]+=490.8。
(R)-2-胺基-4-甲氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽的合成[步驟2]：在0℃向第三丁基((R)-4-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丁烷-2-基)胺基甲酸酯(33-3、500mg、1.0mmol)在1,4-二噁烷(6mL)中的溶液添加4M HCl在1,4-二噁烷(5.0mL、20.0mmol)中，並在25℃攪拌16h。減壓除去揮發物，得到(R)-2-胺基-4-甲氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽(33-4、400mg)。[M+H]+=389.4。
N-((R)-4-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丁烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺的合成[步驟3]：在-5℃向(R)-2-胺基-4-甲氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽(33-4、400mg、1.0mmol)在二氯甲烷(5mL)中的攪拌溶液添加NMM(0.3mL、2.0mmol)，並攪拌15min。將吡嗪-2-氯化羰基(33-5、160mg、1.1mmol)添加至其中，並在0℃攪拌2h。將反應物質用二氯甲烷稀釋並用水和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下蒸發。將化合物藉由PREP-HPLC純化並凍乾，得到N-((R)-4-甲氧基 -1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丁烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(33-6、60mg)。[M-H]-=495.3、413.3。LCMS顯示硼酸酯和相應的硼酸質量峰的混合物。
((R)-1-((R)-4-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸的合成[步驟4]：向N-((R)-4-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丁烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(33-6、50mg、0.10mmol)和甲基硼酸(60mg、1mmol)在丙酮(2mL)中的攪拌溶液添加0.2M HCl(2mL)，並在環境溫度攪拌過夜。減壓除去揮發物並藉由prep HPLC純化，得到((R)-1-((R)-4-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物33、24mg)。[M-H]-=413.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δH 9.21(s,1H),8.80(d,1H),8.73-8.68(m,1H),7.25-7.06(m,5H),4.94(t,1H),3.57-3.48(m,2H),3.46-3.30(m,2H),2.60(q,3H),2.35-2.09(m,2H),1.80-1.38(m,4H)。
實施例34：[(1R)-4-苯基-1-[(2S)-3-(苯基硫基)-2-(吡嗪-2-基甲醯胺基)丙醯胺基]丁基]硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0157-88
(2S)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-3-(苯基硫基)丙酸的合成[步驟1]：在0℃於氮氣下向苯硫酚(0.6mL、5.9mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液添加NaH(235mg、5.9mmol)，並在相同溫度攪拌15min(觀察到白色懸浮液)。隨後向其中添加N-[(3R)-2-氧氧雜環丁烷-3-基]胺基甲酸第三丁酯(34-1、1.0g、5.3mmol)在THF(10mL)中的溶液，隨後在RT攪拌1.5h。反應混合物用冷水稀釋並用EtOAc(10mL)洗滌。含水部分在冰冷條件下用NaHSO4酸化並用EtOAc(100mL x 2)萃取。合併的有機部分用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥、過濾並在30℃下減壓濃縮。將所得粗製固體與含10%Et2O的己烷(10mL X 2)共同研磨並乾燥，得到(2S)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-3-(苯基硫基)丙酸(34-2、1.2g)。[M+H]+：298.2
第三丁基N-[(1S)-1-{[(1R)-4-苯基-1-(四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基]胺基甲醯}-2-(苯基硫基)乙基]胺基甲酸酯的合成[步驟2]：在-10℃向(2S)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-3-(苯基硫基)丙酸(34-2、670mg、2.25mmol)在THF(5mL)中的溶液滴加NMM(0.26mL、1.95mmol)和IBCF(0.24mL、1.78mmol)並在-10℃攪拌30min。將(1R)-4-苯基-1-(四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)1-丁胺鹽酸鹽(34-3、500mg、1.6mmol)在THF(滴加10mL)和NMM(0.26mL、1.94mmol)中的溶液滴加至該反應混合物中，並在-10℃攪拌2h。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，有機層用冷的0.1M HCl溶液(10mL x2)洗滌，隨後用10% aq K2CO3溶液(10mL)洗滌，最後用鹽水洗滌。有機部分經Na2SO4乾燥並在30℃減壓蒸發，得到第三丁基N-[(1S)-1-{[(1R)-4-苯基-1-(四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基]胺基甲醯}-2-(苯基硫基)乙基]胺基甲酸酯(34-4、1g粗產物)。[M-H]-：553.5。
(2S)-2-胺基-N-[(1R)-4-苯基-1-(四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基]-3-(苯基硫基)丙醯胺鹽酸鹽的合成[步驟3]：在0℃向第三丁基N-[(1S)-1-{[(1R)-4-苯基-1-(四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基]胺基甲醯}-2-(苯基硫基)乙基]胺基甲酸酯(34-4、1.0g粗物質)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液滴加4M HCl在1,4-二噁烷(4.5mL、14.43mmol)中，接著在RT攪拌7h。在30℃減壓濃縮反應混合物。將殘餘物與己烷共蒸餾(兩次)並乾燥，得到(2S)-2-胺基-N-[(1R)-4-苯基-1-(四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基]-3-(苯基硫基)丙醯胺鹽酸鹽(34-5、1g粗產物)。[M-H]-：453.4((2S)-2-胺基-N-[(1R)-4-苯基-1-(四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基]-3-(苯基硫基)丙醯胺基的硼酸衍生物的質量作為主峰被觀察到。
(2S)-N-[(1R)-4-苯基-1-(四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基]-3-(苯硫基)-2-(吡嗪-2-基甲醯胺基)丙醯胺的合成[步驟4]：在0℃向(2S)-2-胺基-N-[(1R)-4-苯基-1-(四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基]-3-(苯基硫基)丙醯胺鹽酸鹽(34-5、250mg、0.509mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加NMM(0.18mL、1.32mmol)。向其中添加吡嗪-2-氯化羰基(34-6、87mg、0.6mmol)，並緩慢升溫至RT並攪拌2.5h。隨後將反應混合物用DCM稀釋並用水和鹽水洗滌。DCM層經Na2SO4乾燥、過濾並在30℃減壓濃縮，得到粗產物，將其藉由RP-prepHPLC純化進行純化。將純餾分凍乾，得到(2S)-N-[(1R)-4-苯基-1-(四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基]-3-(苯硫基)-2-(吡嗪-2-基甲醯胺基)丙醯胺(34-7、40mg)。[M-H]-：559.3((2S)-N-[(1R)-4-苯基-1-(四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基]-3-(苯基硫基)-2-(吡嗪-2-基甲醯胺基)丙醯胺基的硼酸衍生物的質量作為主峰被觀察到)。
[(1R)-4-苯基-1-[(2S)-3-(苯基硫基)-2-(吡嗪-2-基甲醯胺基)丙醯胺基]丁基]硼酸的合成[步驟5]：在0℃向(2S)-N-[(1R)-4-苯基-1-(四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基]-3-(苯硫基)-2-(吡嗪-2-基甲醯胺基)丙醯胺(34-7、40mg、0.7mmol)在丙酮中的溶液滴加甲基硼酸(43mg、0.72mmol)和HCl(0.2M水中、1mL)，隨後在RT攪拌溫度16h。將反應物質在30℃減壓濃縮至近乾，隨後凍乾得到固體粗產物其藉由RP PREP-HPLC純化。將純餾分凍乾，得到[(1R)-4-苯基-1-[(2S)-3-(苯基硫基)-2-(吡嗪-2-基甲醯胺基)丙醯胺基]丁基]硼酸(化合物34、20mg)。[M-H]-：477.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.17(d,1H),8.78-8.77(m,1H),8.65-8.64(m,1H),7.42-7.40(d,2H),7.26-7.21(m,2H),7.19-7.11(m,6H),4.94(m,1H),5.58-3.53(m,1H),3.47-3.41(m,1H),2.65(m,1H),2.61-2.55(m,2H),1.65-1.49(m,4H)。
實施例35：((R)-1-((S)-3-(N,N-二甲基胺磺醯基)-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0160-89
(2S,2'S)-3,3'-二硫二基雙(2-((第三丁氧羰基)胺基)丙酸)的合成[步驟1]：向(2S,2’S)-3,3’-二硫二基雙(2-胺基丙酸)(35-1、6.50g、27.0mmol)在1,4-二噁烷(35mL)中的攪拌懸浮液中添加NaOH(1M水中、135mL、135mmol)，隨後在0℃滴加Boc-酸酐(19mL、81.1mmol)。將所得溶液在環境溫度攪拌16h。將反應混合物用乙醚洗滌，並將水性部分用飽和NaHSO4水溶液酸化，並用EtOAc萃取(兩次)。合併的有機相經無水Na2SO4乾燥、過濾，並在減壓下濃縮，以提供(2S,2’S)-3,3’-二硫烷二基雙(2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸)(35-2、10.0g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.78(m,2H),7.19-7.17(d,2H),4.16(m,2H),3.56(s,1H),3.11-3.07(m,2H),2.91-2.85(m,2H),1.37(s,18H)。注意：NMR中存在額外的質子。
3,3’-二硫烷二基(2S,2’S)-雙(2-((第三丁氧羰基)胺基)丙酸酯)二芐基酯的合成[步驟2]：在0℃向(2S,2’S)-3,3’-二硫二基雙(2-((第三丁氧羰基)胺基)丙酸)(35-2、1.5g、3.40mmol)在DMF(10mL)中的攪拌溶液添加K2CO3(2.3g、17mmol)，隨後添加芐基溴(1.6mL、13.6mmol)。在環境溫度攪拌16h後，將反應混合物倒在碎冰上，並用EtOAc萃取(兩次)。合併的有機相依次用水和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥、過濾並減壓濃縮。藉由管柱層析法純化產物，以提供二芐基3,3’-二硫烷二基(2S,2’S)-雙(2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸酯)(35-3、1.4g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.46-7.44(d,1H),7.35-7.28(m,10H),5.15-5.12(m,4H),4.49-4.47(d,1H),4.30(m,2H),3.12-3.10(m,2H),2.96-2.91(m,2H),1.36(s,18H)。
(第三丁氧基羰基)(N,N-二甲基胺磺醯基)-L-丙胺酸芐基酯的合成[步驟3]：在0℃將二芐基3,3’-二硫烷二基(2S,2’S)-雙(2-((第三丁氧 基羰基)胺基)丙酸酯)(35-3、1.40g、2.26mmol)在乙腈(40mL)中的攪拌溶液添加水(0.8mL)，隨後添加N-芐基三乙基氯化銨(1.54g、6.77mmol)。將所得反應混合物在0℃攪拌15min，並在0℃分批添加1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲(889mg、4.51mmol)，並在相同溫度攪拌30min。在0℃向該所得溶液添加二甲胺(203mg、4.5mmol)，隨後添加DIPEA(0.61mL、4.51mmol)，並在環境溫度攪拌1h。將反應混合物用冷水淬滅並用乙酸乙酯萃取(兩次)。合併的有機相用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥、過濾減壓濃縮得粗產物。藉由管柱層析法純化粗物質以提供芐基(第三丁氧羰基)(N,N-二甲基胺磺醯基)-L-丙胺酸(35-4、550mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.50-7.48(d,1H),7.37(s,5H),5.18-5.11(m,2H),4.45(m,1H),3.46-3.45(m,2H),2.75(s,6H),1.37(s,9H)。
(第三丁氧羰基)(N,N-二甲基胺磺醯基)-L-丙胺酸的合成[步驟4]：向(第三丁氧羰基)(氯磺醯基)-L-丙胺酸芐基溶液(35-4、550mg、1.42mmol)在甲醇(50mL)和AcOH(1mL)中的溶液添加20%Pd(OH)2(乾)(220mg、1.54mmol)，隨後在氫氣球壓力下在環境溫度攪拌16h。將反應混合物藉由矽藻土小墊過濾，並將濾液減壓濃縮。將產物用己烷中的10%Et2O洗滌(兩次)並乾燥，得到(第三丁氧基羰基)(N,N-二甲基胺磺醯基)-L-丙胺酸(35-5、350mg)。[M-H]-=295.07。
第三丁基((S)-3-(N,N-二甲基胺磺醯基)-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸酯的合成[步驟5]：在-10℃向第三丁氧基羰基)(N,N-二甲基胺磺醯基)-L-丙胺酸(35-5、428mg、1.44mmol)在 THF(5mL)中的攪拌溶液滴加NMM(0.22mL、1.65mmol)和IBCF(0.21mL、1.53mmol)，並在-10℃攪拌30min。在-10℃向該反應混合物添加(R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)1-丁胺(35-6、500mg、1.37mmol)在THF(10mL)中的溶液和NMM(0.22mL、1.65mmol)，隨後在相同溫度下攪拌1h，最後在環境溫度攪拌1.5h。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並用冷的0.1N HCl水溶液洗滌(兩次)，隨後用10% K2CO3水溶液(兩次)洗滌，最後用鹽水洗滌。有機相經Na2SO4乾燥並在30℃減壓蒸發，得到第三丁基((S)-3-(N,N-二甲基胺磺醯基)-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸酯(35-7、800mg)。[M-H]-=604.5。
(S)-2-胺基-3-(N,N-二甲基胺磺醯基)-N-((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲基苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺基的合成[步驟6]：在0℃向第三丁基((S)-3-(N,N-二甲基胺磺醯基)-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸酯(35-7、800mg、1.32mmol)在乙腈(10mL)中的溶液添加PTSA(502mg、2.64mmol)，隨後在環境溫度攪拌2h。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮反應物質，得到(S)-2-胺基-3-(N,N-二甲基胺磺醯基)-N-((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲基苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺基(35-8、1.1g)。此產物未經進一步純化即用於下一步驟。[M-H]-=504.6。
N-((S)-3-(N,N-二甲基胺磺醯基)-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5,7a-四甲基六氫-4,6-甲苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)吡嗪-2-羧醯胺的合成[步驟7]：在0至5℃向(S)-2-胺基-3-(N,N-二甲基胺磺醯基)-N-((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲基苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺基(35-8、1.25g)在DCM(25mL)中的攪拌溶液添加NMM(0.50mL、3.69mmol)。在10min後，將吡嗪-2-氯化羰基(35-9、342mg、2.40mmol)添加到該反應混合物中。將反應在環境溫度攪拌2h。將反應混合物用DCM(100mL)稀釋並用飽和NaHCO3水溶液洗滌，隨後用鹽水溶液洗滌。有機相用無水Na2SO4乾燥、過濾並減壓濃縮得到粗物質，將其藉由反相PREP-HPLC純化得到N-((S)-3-(N,N-二甲基胺磺醯基)-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5,7a-四甲基六氫-4,6-甲苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(35-10、75mg)。[M-H]-=610.4。
((R)-1-((S)-3-(N,N-二甲基胺磺醯基)-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸的合成[步驟8]：向N-((S)-3-(N,N-二甲基胺磺醯基)-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5,7a-四甲基六氫-4,6-甲苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(35-10、55mg、0.09mmol)在丙酮(5mL)中的溶液添加甲基硼酸(54mg、0.899mmol)，隨後滴加0.2M水溶液HCl(1mL)。將反應混合物在環境溫度攪拌16h。藉由LCMS監測反應。將反應物減壓濃縮、凍乾並最終藉由反相prep HPLC純化。在30℃減壓濃縮純級分(Pure fraction)並凍乾，得到((R)-1-((S)-3-(N,N-二甲基胺磺醯基)-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基) 硼酸(化合物35、19mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.24(s,1H),8.82-8.80(d,1H),8.71(d,1H),7.19-7.09(m,5H),5.27-5.25(m,1H),3.69-3.62(m,2H),2.85(s,4H),2.79-2.71(m,1H),2.67(s,2H),2.63-2.56(m,2H),1.69-1.55(m,4H)。注意：NMR中存在額外的質子。[M-H]-=476.4。
實施例36：((R)-1-((R)-3-(N,N-二甲基胺磺醯基)-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0165-90
(2R,2’R)-3,3’-二硫二基雙(2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸)的合成[步驟1]：向(2R,2’R)-3,3’-二硫烷二基雙(2-胺基丙酸)(36-1、5.00g、20.8mmol)在1,4-二噁烷(25mL)中的攪拌懸浮液添加NaOH(1M水中、104mL、104mmol)，隨後在0℃滴加Boc-酸酐(14mL、62.4mmol)。將所得溶液在環境溫度攪拌16h。將反應混合物用乙醚洗滌，並將水性部分用飽和NaHSO4水溶液酸化，並用EtOAc萃取(兩次)。合併的有機相經無水Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮，以提供(2R,2’R)-3,3’-二硫烷二基雙(2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸)(36-2、7.0g)。1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)δ 12.79(m,2H),7.19-7.17(d,2H),4.17-4.14(m,2H),3.56(s,1H),3.11-3.07(m,2H),2.91-2.85(m,2H),1.37(s,18H)。
3,3’-二硫烷二基(2R,2’R)-雙(2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸酯)二芐基酯的合成[步驟2]：在0℃向(2R,2’R)-3,3’-二硫烷二基雙(2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸)(36-2、5.00g、11.3mmol)在DMF(25mL)中的攪拌溶液添加K2CO3(18.5g、56.7mmol)，隨後添加芐基溴(5.4mL、45.4mmol)。在環境溫度攪拌16h後，將反應混合物倒在碎冰上並用EtOAc萃取(兩次)。合併的有機相依次用水和鹽水洗滌，用無水Na2SO4乾燥並濃縮得到粗產物，將其藉由管柱層析法純化，得到二芐基3,3’-二硫烷二基(2R,2’R)-雙(2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸酯)(36-3、6.00g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.45-7.43(d,2H),7.35-7.30(m,10H),5.15-5.13(m,4H),4.33-4.28(m,2H),3.14-3.09(m,2H),2.97-2.88(m,2H),1.36(s,18H)。
(第三丁氧基羰基)(N,N-二甲基胺磺醯基)-D-丙胺酸芐基酯的合成[步驟3]：在0℃將二芐基3,3’-二硫烷二基(2R,2’R)-雙(2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸酯)(36-3、2.50g、4.03mmol)在乙腈(60mL)中的攪拌溶液添加水(0.8mL)，隨後添加N-芐基三乙基氯化銨(2.75g、12.1mmol)。將所得反應混合物在0℃攪拌15min，並在0℃分批添加1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲(1.59g、8.05mmol)，並在相同溫度攪拌30min。接下來在0℃向該溶液中添加二甲胺(145mg、3.22mmol)，隨後添加DIPEA(0.44mL、3.22mmol)，並在環境溫度攪拌1h。將反應混合物用冷水淬滅，並用乙酸乙酯萃取(兩次)。合併的有機相用鹽水洗滌，用無水Na2SO4乾燥並濃縮，產物藉由管柱層析法純化以得到芐基(第三丁氧基羰基)(氯磺醯基)-D-丙胺 酸(36-4、400mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.52-7.50(d,1H),7.36(s,5H),5.15-5.13(m,2H),4.44(m,1H),4.03(m,1H),3.46-3.44(m,2H),2.75(s,6H),1.36(s,9H)。注意：一些額外的質子存在於脂肪族區域。
(第三丁氧基羰基)(N,N-二甲基胺磺醯基)-D-丙胺酸的合成[步驟4]：向(第三丁氧基羰基)(氯磺醯基)-D-丙胺酸芐酯(1.20g、3.11mmol)在甲醇(100mL)和AcOH(0.05mL)中的溶液添加20%Pd(OH)2(乾)(480mg、3.37mmol)中，隨後在環境溫度於H2氣球壓力下攪拌16h。將反應混合物藉由矽藻土小墊過濾，並將濾液減壓濃縮。將產物用己烷中的10%Et2O洗滌(兩次)並乾燥，得到(第三丁氧基羰基)(N,N-二甲基胺磺醯基)-D-丙胺酸(36-5、700mg)。[M-H]-=295.13。
第三丁基((R)-3-(N,N-二甲基胺磺醯基)-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸酯的合成[步驟5]：在-10℃向(第三丁氧基羰基)(N,N-二甲基胺磺醯基)-D-丙胺酸(36-5、642mg)在THF(5mL)中的攪拌溶液滴加NMM(0.34mL、2.47mmol)和IBCF(0.31mL、2.29mmol)，並在-10℃攪拌30min。在-10℃向該反應混合物添加(R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)1-丁胺(36-6、75mg、2.06mmol)在THF(10mL)和NMM(0.34mL、2.47mmol)中的溶液，隨後在相同溫度攪拌1h，最後在環境溫度放置1.5h。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並用冷的0.1N HCl水溶液洗滌，隨後用10% K2CO3水溶液洗滌，最後用鹽水洗滌。有機相經Na2SO4乾燥並在30℃減壓蒸發，得到第三丁基((R)-3-(N,N-二甲基胺磺醯基)-1-氧代-1-(((R)-4-苯基- 1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸酯(36-7、1.2g)。[M-H]-=604.3。
(R)-2-胺基-3-(N,N-二甲基胺磺醯基)-N-((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5三甲基六氫-4,6-甲基苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺基-4-甲基苯磺酸鹽的合成[步驟6]：在0℃向第三丁基((R)-3-(N,N-二甲基胺磺醯基)-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸酯(36-7、1.20g、1.98mmol)在乙腈(10mL)中的溶液添加PTSA(753mg、3.96mmol)，隨後在環境溫度攪拌2h。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮反應物質，得到(R)-2-胺基-3-(N,N-二甲基胺磺醯基)-N-((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5三甲基六氫-4,6-甲基苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺基-4-甲基苯磺酸鹽(36-8、1.7g)。此產物未經進一步純化即用於下一步驟。[M-H]-=504.4。
N-((R)-3-(N,N-二甲基胺磺醯基)-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5,7a-四甲基六氫-4,6-甲苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺的合成[步驟7]：在0至5℃向(R)-2-胺基-3-(N,N-二甲基胺磺醯基)-N-((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5三甲基六氫-4,6-甲基苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺基-4-甲基苯磺酸鹽(36-8、1.25g)在DCM(20mL)中的的攪拌溶液添加NMM(0.50mL、3.69mmol)。在10min之後，將吡嗪-2-氯化羰基(36-9、342mg、2.40mmol)添加到該反應混合物中。將反應在環境溫度攪拌2h。將反應混合物用DCM(100mL)稀釋並用飽和NaHCO3水溶液洗滌，隨後用 鹽水溶液洗滌。有機相用無水Na2SO4乾燥、過濾並減壓濃縮得到N-((R)-3-(N,N-二甲基胺磺醯基)-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5,7a-四甲基六氫-4,6-甲苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(36-10、600mg)。產物不經純化直接用於下一步驟。[M-H]-=610.4。
((R)-1-((R)-3-(N,N-二甲基胺磺醯基)-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸的合成[步驟8]：向N-((R)-3-(N,N-二甲基胺磺醯基)-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5,7a-四甲基六氫-4,6-甲苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(36-10、313mg、0.51mmol)在丙酮(3mL)中的溶液添加甲基硼酸(11、306mg、5.12mmol)，隨後滴加0.2M HCl水溶液(2.5mL)。將反應混合物在環境溫度攪拌16h。藉由LCMS監測反應。將反應物減壓濃縮並凍乾，最後藉由反相PREP-HPLC純化。在30℃減壓濃縮純級分並凍乾，得到((R)-1-((R)-3-(N,N-二甲基胺磺醯基)-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物36、80mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.24(s,1H),8.81-8.80(d,1H),8.70(s,1H),7.21-7.18(m,2H),7.14-7.07(m,3H),5.26-5.23(m,1H),3.74-3.61(m,2H),2.85(m,6H),2.77-2.74(m,1H),2.61-2.56(m,2H),1.64-1.47(m,4H).[M-H]-=476.3。
實施例37：((R)-1-((R)-4-(甲基磺醯基)-2-(吡嗪-2-羧胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0170-91
第三丁基((R)-4-(甲基磺醯基)-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丁烷-2-基)胺基甲酸酯的合成[步驟1]：在-15℃向(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(甲基磺醯基)丁酸(37-1、495mg、1.7mmol)在THF(5mL)中的攪拌溶液添加IBCF(0.24mL、1.7mmol)，隨後添加NMM(0.19mL、1.7mmol)，並攪拌30min。在-15℃向反應混合物滴加(1R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)1-丁胺；鹽酸鹽(37-2、500mg、1.6mmol)在二甲基羧胺基(1mL)中的溶液，隨後滴加NMM(0.18mL、1.6mmol)，接著升溫至0℃並攪拌2h。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並用0.1M HCl(兩次)、5% K2CO3水溶液(兩次)、水(兩次)和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮至提供第三丁基((R)-4-(甲基磺醯基)-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丁烷-2-基)胺基甲酸酯(37-3、650mg)。[M-H]-=537.2。
(R)-2-胺基-4-(甲基磺醯基)-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丁醯胺[步驟2]：在冰冷條件下向第三丁基((R)-4-(甲基磺醯基)-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丁烷-2-基)胺基甲酸酯(37-3、800mg、1.5mmol)在1,4-二噁烷(8mL)中的攪拌溶液滴加4M HCl在1,4-二噁烷(3.7mL)中。將反應混合物在環境溫度攪拌12h。減壓蒸發揮發物，得到(R)-2-胺基-4-(甲基磺醯基)-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丁醯胺(37-4、700mg)。[M-H]-=437.4。
N-((R)-4-(甲基磺醯基)-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丁烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺的合成[步驟3]：在-15℃向吡嗪-2-羧酸溶液(37-5、220mg、1.7mmol)在THF(8mL)中的攪拌溶液添加IBCF(0.23mL、1.7mmol)，隨後添加NMM(0.19mL、1.7mmol)，並攪拌30min。在-15℃將(R)-2-胺基-4-(甲基磺醯基)-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丁醯胺(37-4、760mg、1.60mmol)在二甲基羧胺基(1mL)中的溶液滴加至反應混合物中，隨後滴加NMM(0.18mL、1.6mmol)，接著升溫至0℃並攪拌2h。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並用0.1N HCl(兩次)、5% K2CO3水溶液(兩次)、水(兩次)和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由PREP-HPLC純化產物，得到N-((R)-4-(甲基磺醯基)-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丁烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(37-6、60mg)。[M-H]-=543.4和461.2。LCMS顯示硼酸酯和相應的硼酸的混合物。
((R)-1-((R)-4-(甲基磺醯基)-2-(吡嗪-2-羧胺基)丁醯胺基)-4-苯丁基)硼酸的合成[步驟4]：向N-((R)-4-(甲基磺醯基)-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丁烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(37-6、55mg、0.1mmol)和甲基硼酸(60mg、1.0mmol)在丙酮(2mL)中的溶液添加0.2M HCl(2mL)，並在環境溫度攪拌16h。減壓蒸發所有揮發物，藉由PREP-HPLC純化和凍乾純化，得到((R)-1-((R)-4-(甲基磺醯基)-2-(吡嗪-2-羧胺基)丁醯胺基)-4-苯丁基)硼酸(化合物37、32mg)。[M-H]-=461.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δH 9.22(s,1H),8.79(d,1H),8.70(s,1H),7.22-7.07(m,5H),4.99(t,1H),3.29-3.22(m,2H),2.97(s,3H),2.69(t,1H),2.64-2.34(m,4H),1.66-1.57(m,4H)。
實施例38：((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-3-甲基丁基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0172-92
第三丁基((R)-3-甲氧基-1-(((R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)-1-氧代丙烷-2-基)胺基甲酸酯的合成[步驟1]：在-15℃向N-(第三丁氧基羰基)-O-甲基-D-絲胺酸(38-1、318mg、1.4mmol)在THF(8mL)中的溶液添加 IBCF(0.20mL、1.4mmol)，接著添加NMM(0.20mL、1.4mmol)。在45min之後，滴加(R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)1-丁胺2,2,2-三氟乙酸酯(38-2、500mg、1.3mmol)在DMF(2mL)中的溶液，隨後滴加NMM(0.2mL、1.3mmol)。在相同溫度下攪拌1h後，將反應用EtOAc稀釋並依次用0.1N aq.HCl(x2)、5% aq.K2CO3(x2)、水(x2)和鹽水(x2)洗滌。有機相經無水Na2SO4乾燥、過濾並減壓濃縮。粗產物第三丁基((R)-3-甲氧基-1-(((R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)-1-氧代丙烷-2-基)胺基甲酸酯(38-3、450mg、73%)用於下一步驟而不進一步純化。[M-H]-=465.5。
(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺鹽酸鹽的合成[步驟2]：向粗產物第三丁基((R)-3-甲氧基-1-(((R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)-1-氧代丙烷-2-基)胺基甲酸酯(38-3、450mg、1.0mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的冰冷溶液添加4M HCl在1,4-二噁烷(10mL、40.0mmol)中，並將混合物在25℃下攪拌16h。將反應混合物真空乾燥，得到粗產物(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺鹽酸鹽(38-4、400mg)，其無需進一步純化即用於下一步驟。[M-H]-=365.5。
N-((R)-3-甲氧基-1-(((R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)-1-氧代丙 烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺的合成[步驟3]：在-15℃向吡嗪-2-羧酸(38-5、136mg、1.1mmol)在THF(4mL)中的溶液添加IBCF(0.15mL、1.1mmol)，隨後添加NMM(0.15mL、1.1mmol)。在45min之後，滴加(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲胺基苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺鹽酸鹽(38-4、400mg、1.0mmol)在DMF(1mL)中的溶液，隨後滴加NMM(0.14mL、1.0mmol)。在相同溫度下攪拌1h後，將反應用EtOAc稀釋並依次用0.1N aq.HCl(x2)、5% aq.K2CO3(x2)、水(x2)和鹽水(x2)洗滌。有機相經無水Na2SO4乾燥、過濾並減壓濃縮。粗產物藉由prep HPLC(RP)純化，得到N-((R)-3-甲氧基-1-(((R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(38-6、220mg)。[M+H]+=472.8。
((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺)丙醯胺)-3-甲基丁基)硼酸的合成[Step4]：在0℃向N-((R)-3-甲氧基-1-(((R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(38-6、200mg、0.4mmol)在丙酮(5mL)中的溶液添加甲基硼酸(380mg、6.4mmol)，隨後添加0.2N HCl(5.0mL、0.4mmol)。在25℃攪拌16h後，將反應混合物減壓濃縮，隨後凍乾。藉由prep HPLC(RP)純化材料，隨後凍乾，得到((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-3-甲基丁基)硼酸(化合物38、90mg)。[M-H]-=337.08。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.25-9.24(m,1H),8.82-8.81(m,1H),8.71-8.70(m,1H),5.00(t,1H),3.89(dd,1H),3.78(dd,1H), 3.40(s,3H),2.75(t,1H),1.65(m,1H),1.37-1.33(m,2H),0.90-0.88(m,6H)。
實施例39和40：((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-(4-羥基苯基)硼酸和((R)-4-(4-羥基苯基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丁基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0175-93
第三丁基((R)-3-甲氧基-1-(((R)-4-(4-甲氧基苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)-1-氧代丙烷-2-基)胺基甲酸酯的合成[步驟1]：在-15℃向N-(第三丁氧羰基)-O-甲基-D-絲胺酸(39-1、353mg、1.6mmol)在THF(2mL)中的攪拌溶液添加IBCF(0.12mL、1.3mmol)，隨後添加NMM(0.2mL、1.6mmol)，並攪拌30min。在-15℃向反應混合物滴加(R)-4-(4-甲氧基苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊烷-2-基)丁烷-1-胺鹽酸鹽(39-2、500mg、1.5mmol)在THF(1mL)中的溶液，隨後滴加NMM(0.2mL、1.5mmol)，並讓反應混合物升溫至0℃並攪拌2h。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並用0.1N HCl(兩次)、5% K2CO3水溶液(兩次)、水(兩次)和鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4乾燥並減壓濃縮，得到第 三丁基((R)-3-甲氧基-1-(((R)-4-(4-甲氧基苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)-1-氧代丙烷-2-基)胺基甲酸酯(39-3、520mg)。[M-H]-=505.4。
(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-4-(4-甲氧基苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺鹽酸鹽的合成[步驟2]：在0℃和氮氣氣氛下將第三丁基((R)-3-甲氧基-1-(((R)-4-(4-甲氧基苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)-1-氧代丙烷-2-基)胺基甲酸酯(39-3、530mg、1.1mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的攪拌溶液添加4N HCl在1,4-二噁烷(2.6mL、10.5mmol)中。將反應混合物在環境溫度攪拌2h。將反應混合物減壓濃縮並用乙醚研磨並乾燥以提供(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-4-(4-甲氧基苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺鹽酸鹽(39-4、412mg)。[M-H]-=405.5。
N-((R)-3-甲氧基-1-(((R)-4-(4-甲氧基苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-羧醯胺的合成[步驟3]：在0℃向(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-4-(4-甲氧基苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺鹽酸鹽(39-4、530mg、1.2mmol)在DCM(5mL)中的攪拌溶液添加NMM(0.3mL、3.6mmol)。將吡嗪-2-氯化羰基(39-5、256mg、1.8mmol)添加到反應混合物中並在環境溫度攪拌2h。將反應混合物用DCM稀釋並用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並減壓濃縮得到N-((R)-3-甲氧基-1-(((R)-4-(4-甲氧基苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(39-6、445mg)。[M-H]-=511.3。
((R)-4-(4-羥基苯基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丁基)硼酸和((R)-4-(4-羥基苯基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丁基)硼酸的合成[步驟4]：在0℃和氬氣氛下向AlCl3(1.7g、12.6mmol)在DCE(20mL)中的攪拌溶液添加1-十二烷硫醇(1.5mL、6.3mmol)，並在相同溫度下攪拌30min。滴加N-((R)-3-甲氧基-1-(((R)-4-(4-甲氧基苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(39-6、270mg、0.5mmol)在DCE(5mL)中的溶液，並在環境溫度持續攪拌1h。過濾反應混合物並減壓濃縮。將產物藉由prep HPLC純化並凍乾以提供：
((R)-4-(4-羥基苯基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丁基)硼酸(化合物39、7mg)。[M-H]-：401.5。1H NMR(400MHz，於80℃ DMSO-d 6 +2滴D2O)δH：9.18(s,1H),8.86(s,1H),8.73(s,1H),6.93-6.91(m,2H),6.65-6.63(m,2H),4.50(t,1H),3.75-3.74(m,1H),3.71-3.70(m,1H),2.50-2.49(m,3H),1.52-1.49(m,4H)；和
((R)-4-(4-羥基苯基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丁基)硼酸(化合物40、5mg)。[M-H]-：415.3。1H NMR(400MHz，於80℃ DMSO-d 6 +2滴D2O)δH：9.17(s,1H),8.85(s,1H),8.71(s,1H),6.92-6.91(m,2H),6.65-6.63(m,2H),4.67-4.65(m,1H),3.70-3.67(m,1H),3.64-3.60(m,1H),3.25(s,3H),2.54-2.41(m,3H),1.51-1.48(m,4H)。
實施例41：((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-((R)-四氫-2H-吡喃-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0178-94
第三丁基((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯的合成[步驟1]：在-15℃向N-(第三丁氧基羰基)-O-甲基-D-絲胺酸(41-1、500mg、2.28mmol)在四氫呋喃(10mL)中的攪拌溶液添加氯甲酸異丁酯(0.3mL、2.28mmol)和N-甲基嗎啉(0.28mL、2.50mmol)。將反應混合物攪拌30min，並在相同溫度添加(R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)丁-1-胺鹽酸鹽(41-2、710mg、2.28mmol)和N-甲基嗎啉(0.3mL、2.50mmol)在四氫呋喃(1mL)中的溶液。將所得反應混合物升溫至0℃並再攪拌2h。將反應混合物用鹽酸水溶液(0.1N)中和並用乙酸乙酯萃取。合併的萃取物用5%碳酸鉀水溶液、水、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥、過濾並減壓蒸發，得到第三丁基((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯(41-3、520mg)。產物不經進一步純化即用於下一步驟。[M-H]-：475.4。
(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺鹽酸鹽的合成[步驟2]：在0℃向第三丁基((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊 環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯(41-3、520mg、1.09mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液添加鹽酸(4M在1,4-二噁烷中、2.5mL、10.91mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌6h。減壓蒸發揮發物，得到(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺鹽酸鹽(41-4、350mg)。產物不經進一步純化即用於下一步驟。[M-H]-：374.4。
(R)-N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)四氫-2H-吡喃-2-羧醯胺的合成[步驟3]：在-15℃向(R)-四氫-2H-吡喃-2-羧酸(41-5、130mg、0.99mmol)在四氫呋喃(8mL)中的攪拌溶液添加氯甲酸異丁酯(0.15mL、0.99mmol)和N-甲基嗎啉(0.12mL、1.09mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30min，並添加(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙烯醯胺鹽酸鹽(41-4、412mg、0.99mmol)和N-甲基嗎啉(0.12mL、1.09mmol)在四氫呋喃(1mL)中的溶液。將所得反應混合物升溫至0℃並再攪拌2h。將反應混合物用鹽酸水溶液(0.1N)中和，並用乙酸乙酯萃取。合併的萃取物用5%碳酸鉀水溶液、水、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥、過濾並減壓蒸發，得到(R)-N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)四氫-2H-吡喃-2-羧醯胺(41-6、210mg)。產物不經進一步純化即用於下一步驟。[M-H]-：487.4。
((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-((R)-四氫-2H-吡喃-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸的合成[步驟4]：在0℃向(R)-N-((R)-3-甲氧基-1-氧代 -1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)四氫-2H-吡喃-2-羧醯胺(41-6、210mg、0.43mmol)和甲基硼酸(41-7、257mg、4.3mmol)在丙酮(3mL)中的攪拌溶液添加鹽酸水溶液(0.2N、3mL)。將反應混合物在環境溫度攪拌16h。減壓蒸發揮發物，產物藉由反相prep HPLC純化得到((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物41、12mg)。[M-H]-=405.3。1H NMR(400MHz，於80℃ DMSO-d 6 +2滴D2O)：δH 7.26-7.23(m,2H),7.19-7.14(m,3H),4.41(t,1H),3.99-3.96(m,1H),3.78-3.53(m,1H),3.49-3.45(m,2H),3.25-3.19(m,4H),2.60-2.55(m,2H),1.87-1.78(m,2H),1.56-1.50(m,8H),1.35-1.30(m,1H)。
實施例42：((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(6-甲基吡啶醯胺基)丙醯胺基)-3-苯氧基丙基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0180-95
N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)丙烷-2-基)-6-甲基吡啶醯胺基的合成 [步驟1]：在0℃向6-甲基吡啶甲酸(42-2、160mg、1.67mmol)在DMF(5mL)中的攪拌溶液添加HATU(887mg、2.33mmol)和(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)丙醯胺鹽酸鹽(42-1、580mg、1.40mmol)，隨後添加N,N-二異丙基乙胺(0.63mL、3.50mmol)，並將反應混合物在環境溫度攪拌2h。將反應混合物用冰冷水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥、過濾並減壓濃縮得到N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)丙烷-2-基)-6-甲基吡啶醯胺基(42-3、700mg)，其無需進一步純化即用於下一步驟。[M-H]-=496.2。
((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(6-甲基吡啶醯胺基)丙醯胺基)-3-苯氧基丙基)硼酸的合成[步驟2]：在0℃向N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)丙烷-2-基)-6-甲基吡啶醯胺基(42-3、500mg、1.01mmol)在丙酮(5mL)中的攪拌溶液添加甲基硼酸(602mg、10.10mmol)，隨後添加0.2N HCl(5mL)。將反應混合物在環境溫度攪拌5h。在減壓下蒸發揮發物並藉由PREP HPLC純化和凍乾純化以得到((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(6-甲基吡啶醯胺基)丙醯胺基)-3-苯氧基丙基)硼酸(42、30mg)。[M-H]-=414.1。1H NMR(400MHz,MeOD)δH：7.91-7.89(m,1H),7.84(t,1H),7.45(d,1H),7.19(t,2H),6.86-6.79(m,3H),4.98(t,1H),4.03(t,2H),3.92-3.84(m,1H),3.79-3.76(m,1H),3.39(s,3H),2.91(t,1H),2.60(s,3H),2.02-1.89(m,2H)。分析資料表明最終化合物與氧硼烷衍生物處於平衡狀態。
實施例43：((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡啶醯胺基)丙醯胺基)-3-苯氧基丙基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0182-96
N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)丙-2-基)吡啶醯胺基的合成[步驟1]：在0℃向(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)丙醯胺鹽酸鹽(43-1、2.83g、6.82mmol)和吡啶-2-甲酸(43-2、700mg、5.69mmol)在DMF(15mL)中的攪拌溶液添加HATU(4.32g、11.4mmol)和DIPEA(3.1mL、17.1mmol)，並攪拌2h。將反應混合物用水淬滅並用乙酸乙酯萃取。有機部分進一步用水(三次)和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並減壓蒸發，得到N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)丙-2-基)吡啶醯胺基(43-3、800mg)。[M-H]-：481.9。亦觀察到相應的硼酸質量峰。
((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡啶醯胺基)丙醯胺基)-3-苯氧基丙基)硼酸的合成[步驟2]：向N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)丙-2-基)吡啶醯胺基(43-3、400mg、0.828mmol)在丙酮(20mL)中的溶液滴加甲基硼酸(495mg、8.28mmol)，隨後滴加0.2N HCl(6mL)，並在環境溫度攪拌過夜。減壓蒸發揮發物，粗產物藉由prep HPLC純化並凍乾，得到((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡啶醯胺基)丙醯胺基)-3-苯氧基丙基)硼酸酸(化合物43、40mg)。[M-H]-：400.3。1H NMR(400MHz,MeOD)：δH 8.66(d,1H),8.11(m,1H),7.99-7.95(m,1H),7.60-7.57(m,1H),7.23(t,2H),6.90-6.76(m,3H),4.98(s,1H),4.04-3.77(m,4H),3.47(s,3H),2.89(m,1H),2.09(m,2H)。分析資料表明最終化合物與氧硼雜戊環衍生物處於平衡狀態。
實施例44：((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(5-甲基菸鹼醯胺基)丙醯胺基)-3-苯氧基丙基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0183-97
N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)丙烷-2-基)-5-甲基菸鹼醯胺基的合成[步驟1]：在0℃向5-甲基菸酸(44-2、83mg、0.60mmol)在DMF(5mL)中的攪拌溶液添加HATU(460mg、1.21mmol)和(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)丙醯胺鹽酸鹽(44-1、301mg、0.73mmol)，隨後添加N,N-二異丙基乙胺(0.33mL、1.81 mmol)，並將反應混合物在環境溫度攪拌2h。將反應混合物用冰冷水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥、過濾並減壓濃縮得到N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)丙烷-2-基)-5-甲基菸鹼醯胺基(44-3、250mg)，其無需進一步純化即用於下一步驟。[M-H]-=496.4。
((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(5-甲基菸鹼醯胺基)丙醯胺基)-3-苯氧基丙基)硼酸的合成[步驟2]：在0℃向N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)丙烷-2-基)-5-甲基菸鹼醯胺基(3、250mg、0.51mmol)在丙酮(3mL)中的溶液添加甲基硼酸(301mg、5.02mmol)，隨後添加0.2N HCl(2.5mL)。將反應混合物在環境溫度攪拌5h。減壓蒸發揮發物，藉由PREP HPLC純化和凍乾純化，得到((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(5-甲基菸鹼醯胺基)丙醯胺基)-3-苯氧基丙基)硼酸(化合物44、35mg)。[M-H]-=414.1。1H NMR(400MHz,MeOD)δH：8.84(s,1H),8.58(s,1H),8.19(s,1H),7.21(t,2H),6.89-6.85(m,3H),4.99(t,1H),4.04(t,2H),3.87-3.77(m,2H),3.39(s,3H),2.92(t,1H),2.44(s,3H),2.02-1.90(m,2H)。
實施例45：((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-3-苯基丙基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0185-98
第三丁基((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-3-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸酯的合成[步驟1]：在0℃向N-(第三丁氧羰基)-O-甲基-D-絲胺酸(45-2、300mg、1.4mmol)和(R)-3-苯基-1-(4,4,5,5)-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙-1-胺鹽酸鹽(45-1、490mg、1.6mmol)在DMF(3mL)中的攪拌溶液添加HATU(780mg、2.0mmol)和DIPEA(0.7mL、4.1mmol)，並攪拌2h。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並用水(五次)和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮以得到第三丁基((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-3-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸酯(45-3、600mg、1.3mmol)。[M-H]-：461.4。
(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-3-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)丙醯胺鹽酸鹽的合成[步驟2]：在0℃向第三丁基((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-3-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸酯(45-3、600mg、1.3mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的攪拌溶液添加4N HCl的1,4-二噁烷溶液(6.5mL、26.0 mmol)，並在環境溫度攪拌16h。減壓濃縮反應混合物並用正戊烷研磨並乾燥得到(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-3-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)丙醯胺鹽酸鹽(45-4、500mg)。[M-H]-：279.4。發現相應的硼酸質量。
N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-3-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)丙-2-基)吡嗪-2-羧胺基的合成[步驟3]：在0至5℃向(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-3-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)丙醯胺鹽酸鹽(45-4、500mg、1.2mmol)在二氯甲烷(5ml)中的攪拌溶液添加NMM(0.3mL、2.5mmol)並攪拌10min。在0℃將吡嗪-2-氯化羰基(45-5、270mg、1.9mmol)添加到反應混合物中並攪拌2h。將反應混合物用DCM稀釋並用5%NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並減壓濃縮得到N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-3-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)丙-2-基)吡嗪-2-羧胺基(45-6、500mg)。[M-H]-=467.4。亦觀察到相應的硼酸質量峰。
((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-3-苯基丙基)硼酸的合成[步驟4]：在0℃向N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-3-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)丙-2-基)吡嗪-2-羧胺基(45-6、300mg、0.6mmol)在丙酮(3mL)中的攪拌溶液添加甲基硼酸(45-7、380mg)、6.4mmol)，隨後添加0.2N HCl(2.1mL、0.64mmol)，並在環境溫度攪拌16h。減壓蒸發揮發物，粗產物藉由prep HPLC純化並凍乾，得到((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-3-苯基丙基)硼酸(化合物45、28mg)。[M-H]-：399.1。1H NMR(400MHz,MeOD)δH：9.24 (d,1H),8.81(d,1H),8.71-8.70(m,1H),7.23-7.10(m,5H),5.01(t,1H),3.92-3.89(m,1H),3.80-3.77(m,1H),3.40(s,3H),2.68-2.61(m,3H),1.98-1.80(m,2H)。
實施例46：((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-羧胺基)丙醯胺基)-3-苯氧基丙基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0187-99
N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)丙-2-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-羧胺基的合成[步驟1]：2-(三氟甲基)嘧啶-4-羧酸(46-1、80mg、0.4mmol)、(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)丙醯胺鹽酸鹽(46-2、208mg、0.5mmol)以及O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、HATU(238mg、0.6mmol)懸浮在N,N-二甲基羧胺基(2mL)中，並將混合物冷卻至0℃。將N,N-二異丙基乙胺(0.2mL、1.3mmol)添加到反應混合物中並在環境溫度攪拌2h。將反應混合物用乙酸乙酯(25mL)稀釋，用冷水(5x10mL)和鹽水(2x5mL)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4乾燥並減壓濃縮，得到N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)丙-2-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-羧胺基(46-3、200mg)。[M-H]-：551.3。[M-83]-=469.0。
((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-羧胺基)丙醯胺基)-3-苯氧基丙基)硼酸的合成[步驟2]：在冰冷條件下向N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)丙-2-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-羧胺基(46-3、200mg、0.4mmol)和甲基硼酸(217mg、4mmol)在丙酮(10mL)中的攪拌溶液添加0.2N HCl(10mL)並在環境溫度攪拌16h。減壓蒸發揮發物，粗產物藉由prep HPLC純化並凍乾，得到((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-羧胺基)丙醯胺基)-3-苯氧基丙基)硼酸(化合物46、25mg)。[M-H]-：469.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH：9.31(d,1H),8.28(d,1H),7.27-7.23(m,2H),6.91-6.85(m,3H),4.73-4.69(m,1H),3.93-3.89(m,2H),3.71-3.61(m,2H),3.31-3.27(m,1H),3.20(s,3H),2.01-1.85(m,2H)。
實施例47：((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(6-甲基菸鹼醯胺基)丙醯胺基)-3-苯氧基丙基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0188-100
N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)丙烷-2-基)-6-甲基菸鹼醯胺基的合成[步驟1]：向6-甲基菸酸(47-2、80mg、0.58mmol)在DMF(5mL)中的攪拌溶液添加HATU(444mg、1.67mmol)和(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)丙醯胺鹽酸鹽(47-1、290mg、0.70mmol)隨後在0℃添加N,N-二異丙基乙胺(0.31mL、1.75 mmol)，並將反應混合物在環境溫度攪拌2h。將反應混合物用冰冷水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥、過濾並減壓濃縮得到N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)丙烷-2-基)-6-甲基菸鹼醯胺基(47-3、260mg)，其無需進一步純化即用於下一步驟。[M-H]-=496.2。
((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(6-甲基菸鹼醯胺基)丙醯胺基)-3-苯氧基丙基)硼酸的合成[步驟2]：在0℃向N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)丙烷-2-基)-6-甲基菸鹼醯胺基(47-3、260mg、0.53mmol)在丙酮(3mL)中的溶液添加甲基硼酸(313mg、5.22mmol)，隨後添加0.2N HCl(2.7mL)。將反應混合物在環境溫度攪拌5h。在減壓下蒸發揮發物並藉由PREP HPLC純化和凍乾純化，以得到((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(6-甲基菸鹼醯胺基)丙醯胺基)-3-苯氧基丙基)硼酸(化合物47、29mg)。[M-H]-=414.3。1H NMR(400MHz,MeOD)δH：8.89(d,1H),8.18-8.15(m,1H),7.40(d,1H),7.23-7.19(m,2H),6.89-6.85(m,3H),4.98(t,1H),4.04(t,2H),3.83-3.79(m,2H),3.38(s,3H),2.91(t,1H),2.59(s,3H),1.99-1.91(m,2H)。
實施例48：((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(2-甲基菸鹼醯胺基)丙醯胺基)-3-苯氧基丙基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0189-101
N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)丙烷-2-基)-2-甲基菸鹼醯胺基的合成[步驟1]：在0℃向2-甲基菸酸(48-2、82mg、0.59mmol)在DMF(5mL)中的攪拌溶液添加HATU(455mg、1.20mmol)和(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)丙烯胺鹽酸鹽(48-1、298mg、0.78mmol)，隨後添加N,N-二異丙基乙胺(0.32mL、1.80mmol)，並將反應混合物在環境溫度攪拌2h。將反應混合物用冰冷水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥、過濾並減壓濃縮得到N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)丙烷-2-基)-2-甲基菸鹼醯胺基(48-3、230mg)，其無需進一步純化即用於下一步驟。[M-H]-=496.2。
((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(2-甲基菸鹼醯胺基)丙醯胺基)-3-苯氧基丙基)硼酸的合成[步驟2]：在0℃向N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)丙烷-2-基)-2-甲基菸鹼醯胺基(48-3、230mg、0.46mmol)在丙酮(3mL)中的溶液添加甲基硼酸(277mg、4.62mmol)，隨後添加0.2N HCl(2.35mL)。將反應混合物在環境溫度攪拌5h。在減壓下蒸發揮發物並藉由PREP HPLC純化和凍乾純化，以得到((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(2-甲基菸鹼醯胺基)丙醯胺基)-3-苯氧基丙基)硼酸(化合物48、31mg)。[M-H]-=414.3。1H NMR(400MHz,MeOD)δH：8.49-8.48(m,1H),7.85(d,1H),7.33-7.30(m,1H),7.24-7.20(m,2H),6.92-6.86(m,3H),4.97(t,1H),4.06(t,2H),3.79-3.74(m,2H), 3.38(s,3H),2.97(t,1H),2.59(s,3H),2.05-2.01(m,1H),1.96-1.92(m,1H)。
實施例49：((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(菸鹼醯胺基)丙醯胺基)-3-苯氧基丙基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0191-102
N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)丙-2-基)菸鹼醯胺的合成[步驟1]：在0℃向菸酸(49-2、76mg、0.62mmol)在DMF(5mL)中的攪拌溶液添加HATU(469mg、1.23mmol)和(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)丙醯胺鹽酸鹽(49-1、307mg、0.74mmol)，隨後添加N,N-二異丙基乙胺(0.33mL、1.85mmol)，並將反應混合物在環境溫度攪拌2h。將反應混合物用冰冷水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥、過濾並減壓濃縮得到N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)丙-2-基)菸鹼醯胺(49-3、310mg)用於下一步無需進一步純化。[M-H]-=482.3。
((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(菸鹼醯胺基)丙醯胺基)-3-苯氧基丙基)硼酸的合成[步驟2]：在0℃向N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)丙-2-基)菸鹼醯胺(49-3、310mg、0.64mmol)在丙酮(3mL)中的溶液添加甲基硼酸(384mg、 6.41mmol)，隨後添加0.2N HCl(3.25mL)。將反應混合物在環境溫度攪拌5h。在減壓下蒸發揮發物，並藉由PREP HPLC純化和凍乾純化，以得到((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(菸鹼醯胺基)丙醯胺基)-3-苯氧基丙基)硼酸(化合物49、30mg)。[M-H]-=400.2。1H NMR(400MHz,MeOD)δH：9.05(s,2H),8.74-8.73(m,1H),8.38-8.36(m,1H),7.62(bs,1H),7.21(t,2H),6.89-6.85(m,3H),5.01-4.99(m,1H),4.04(t,2H),3.85-3.78(m,2H),3.40(s,3H),2.92(t,1H),2.02-1.99(m,1H),1.94-1.90(m,1H)。
實施例50：((R)-1-((R)-2-(2,4-二甲基噁唑-5-羧胺基)-3-甲氧基丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0192-103
第三丁基((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯的合成[步驟1]：在-15℃向N-(第三丁氧羰基)-O-甲基-D-絲胺酸(50-2、193mg、0.9mmol)在THF(6mL)中的溶液添加IBCF(0.12mL、0.9mmol)，隨後添加NMM(0.12mL、0.9mmol)。在45min之後，依序添加(R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)1-丁胺鹽酸鹽(50-1、250mg、0.8mmol)在DMF(2 mL)中的溶液，以及NMM(0.11mL、0.8mmol)。在1h之後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並依次用0.1N HCl水溶液(兩次)、5% K2CO3水溶液、水和鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4乾燥、過濾並減壓濃縮，得到第三丁基((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯(50-3、350mg)，其無需進一步純化即用於下一步驟。[M-H]-=475.4。
(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺鹽酸鹽的合成[步驟2]：向冰冷的第三丁基((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯將(50-3、350mg、0.7mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的溶液添加4M HCl(8.0mL、32.0mmol)在二噁烷中，並將反應混合物在環境溫度攪拌。在5h之後，減壓濃縮反應混合物，得到(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺鹽酸鹽(50-4、280mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。[M-H]-=375.6，以及293.4的相應硼酸。
N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)-2,4-二甲基噁唑-5-羧胺基的合成[步驟3]：在-15℃向2,4-二甲基噁唑-5-甲酸(50-5、169mg、1.2mmol)的THF(8mL)溶液中添加IBCF(0.2mL、1.2mmol)，隨後添加NMM(0.2mL、1.2mmol)。在45min之後，依次添加(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺鹽酸鹽(50-4、450mg、1.1mmol)在DMF(3mL)中的溶液以及NMM(0.2mL、1.1mmol)。在 相同溫度下攪拌1h後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並依次用0.1N HCl水溶液、5% K2CO3水溶液、水和鹽水洗滌。有機相用無水Na2SO4乾燥、過濾並減壓濃縮得到N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)-2,4-二甲基噁唑-5-羧胺基(50-6、300mg)、無需進一步純化即用於下一步驟。[M-H]-=498.3，相應的硼酸為416.4。
((R)-1-((R)-2-(2,4-二甲基噁唑-5-羧胺基)-3-甲氧基丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸的合成[步驟4]：向N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)-2,4-二甲基噁唑-5-羧胺基(50-6、300mg、0.6mmol)和甲基硼酸(539mg、9.0mmol)在丙酮(10mL)中的冰冷溶液添加0.2N HCl水溶液(15.0mL、3.0mmol)，並將反應混合物在環境溫度攪拌。在2h之後，減壓濃縮反應混合物，隨後凍乾。藉由反相prep HPLC純化化合物，得到((R)-1-((R)-2-(2,4-二甲基噁唑-5-羧胺基)-3-甲氧基丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物50、23mg)。[M-H]-=416.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δH 7.23-7.09(m,5H),4.93(t,1H),3.80-3.71(m,2H),3.35(s,3H),2.64-2.58(m,3H),2.48(s,3H),2.37(s,3H),1.70-1.62(m,2H),1.56-1.48(m,2H)。
實施例51：((R)-1-((R)-2-(4-氯苄醯胺基)-3-甲氧基丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0194-104
4-氯-N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙烷-2-基)苯甲醯胺的合成[步驟1]：在0℃向4-氯苯甲酸(51-2，100mg、0.64mmol)在DMF(5mL)中的攪拌溶液添加HATU(486mg、1.28mmol)和(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺鹽酸鹽(51-1、316mg、0.77mmol)，隨後添加N,N-二異丙基乙胺(0.34mL、1.92mmol)，反應混合物在環境溫度攪拌2h。將反應混合物用冰冷水稀釋，並用乙酸乙酯萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥、過濾並減壓濃縮得到產物，其藉由PREP HPLC純化得到4-氯-N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙烷-2-基)苯甲醯胺(51-3、60mg)，其無需進一步純化即用於下一步驟。[M-H]-=513.4，亦觀察到相應硼酸的質量。
((R)-1-((R)-2-(4-氯苄醯胺基)-3-甲氧基丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸的合成[步驟2]：在0℃向4-氯-N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙烷-2-基)苯甲醯胺(51-3、60mg、0.12mmol)在丙酮(2mL)中的溶液添加甲基硼酸(51-4、70mg、1.17mmol)，隨後添加0.2N HCl(0.60mL)。將反應混合物在環境溫度攪拌5h。減壓蒸發揮發物，藉由PREP HPLC純化和凍乾純化，得到((R)-1-((R)-2-(4-氯苄醯胺基)-3-甲氧基丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物51、38mg)。[M-H]-=431.3。1H NMR(400MHz,MeOD)δH：7.86(d,2H),7.50(d,2H),7.25-7.21(m,2H),7.19-7.17(m,2H),7.14-7.11(m,1H),4.98 (t,1H),3.83-3.75(m,2H),3.38(s,3H),2.65-2.60(m,3H),1.70-1.64(m,2H),1.59-1.48(m,2H)。
實施例52：((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(嘧啶-5-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0196-105
第三丁基((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯的合成[步驟1]：0℃向(第三丁氧基羰基)-D-絲胺酸(52-2、600mg、2.74mmol)在DMF(10mL)中的攪拌溶液添加HATU(2.08g、5.47mmol)和(R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)1-丁胺鹽酸鹽(52-1、1.02g、3.28mmol)，隨後添加DIPEA(1.5mL、8.21mmol)。將反應混合物在環境溫度攪拌2h。將反應混合物用冰冷水稀釋並用乙酸乙酯萃取(兩次)。合併的有機萃取物用鹽水洗滌並經無水Na2SO4乾燥、過濾並減壓濃縮得到第三丁基((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯(52-3、1.2g)。此產物未經進一步純化即用於下一步驟。[M+H]+：475.1。
(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺鹽酸鹽的合成[步驟2]：在0℃向第三丁基((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯(52-3、1.2g、2.52mmol)向1,4-二噁烷(10mL)中添加HCl(4M在二噁烷中、6.6mL、25.2mmol)，並在環境溫度攪拌6h。將反應混合物在減壓下充分濃縮並凍乾，得到(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺鹽酸鹽(52-4、900mg)。此產物不經進一步純化即用於下一步驟。[M-H]-：375.5。
N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)嘧啶-5-羧醯胺的合成[步驟3]：在0℃向嘧啶-5-甲酸(52-5、25mg、0.2mmol)在DMF(1mL)中的攪拌溶液添加HATU(153mg、0.40mmol)和(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺鹽酸鹽(91mg、0.22mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液，隨後添加DIPEA(0.11mL、0.60mmol)。將反應混合物在環境溫度攪拌2.5h。將反應混合物用冰冷水稀釋並用乙酸乙酯萃取(兩次)。合併的有機萃取物用鹽水洗滌並用無水Na2SO4乾燥、過濾並減壓濃縮，得到N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)嘧啶-5-羧醯胺(52-6、150mg)。此產物未經純化並用於後續步驟。[M-H]-：481.5。
((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(嘧啶-5-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸的合成[步驟4]：在0℃向在丙酮(1mL)中的N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)嘧啶-5-羧醯胺(52-6、0.15mg、0.17mmol)和甲基硼酸(52-7、102mg、1.71mmol)添加HCl(0.2M溶液在水中、1.0mL)。將反應混合物在環境溫度攪拌5h。減壓濃縮反應混合物，最後凍乾。所得產物藉由反相PREPHPLC純化進行純化並凍乾以提供(化合物52、12mg)。[M-H]-：399.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)：9.28(s,1H),9.18(s,2H),7.23-7.10(m,5H),4.97(m,1H),3.82-3.75(m,2H),3.36(s,3H),2.63-2.59(m,3H),1.8-1.4(m,5H)。
實施例53：((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-氧代-4-苯基丁基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0199-106
1-苯基丁烷-1,4-二醇的合成[步驟1]：在0℃向4-氧代-4-苯基-丁酸(53-1、500mg、2.81mmol)在THF(30mL)中的攪拌溶液添加氫化鋁鋰，1M在THF(11mL、11.2mmol)中，並在環境溫度攪拌16h。將反應混合物用十水硫酸鈉淬滅並經矽藻土墊過濾。在減壓下蒸發濾液以獲得1-苯基丁烷-1,4-二醇(53-2,450mg)。1HNMR(400MHz、DMSO-d6)：δH 7.29(s、2H)、5.11(m、1H)、4.50-4.49(m、1H)、4.34(t、1H)、3.38-3.29(m、2H))、1.60-1.35(m、4H)。
4-氧代-4-苯基丁醛的合成[步驟2]：在-78℃向草醯氯(1.1mL、13.2mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液添加DMSO(1.4mL、19.9mmol)超過15min，並攪拌30min。添加1-苯基丁烷-1,4-二醇(53-2、550mg、3.31mmol)並再攪拌30min。向其中添加Et3N(4.6mL、33.1mmol)。將反應混合物冷卻至0℃並攪拌1h。將反應混合物用70mL水稀釋並用DCM萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥並減壓濃縮得到4-氧代-4-苯基丁醛(53-3、420mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH：9.74(s,1H),7.98(d,2H),7.66-7.63(m,1H),7.53(t,2H),3.44-3.12(m,2H),2.88-2.68(m,2H)。
(R,E)-2-甲基-N-(4-氧代-4-苯基亞丁基)丙烷-2-亞磺醯胺的合成[步驟3]：在氮氣氣氛下向(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(53-4、300mg、2.48mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液添加PPTS(12mg、0.05mmol)和MgSO4(1.49g、12.4mmol)，隨後在冰冷條件下添加4-氧代-4-苯基丁醛(53-3、520mg、3.18mmol)在DCM(5mL)中的溶液，並在環境溫度攪拌16h。反應混合物藉由矽藻土墊過濾，所述墊用EtOAc洗滌。減壓濃縮合併的濾液。粗產物藉由快速層析純化，得到(R,E)-2-甲基-N-(4-氧代-4-苯基亞丁基)丙烷-2-亞磺醯胺(53-5、270mg)。[M+H]+：266.1。
(R)-2-甲基-N-((R)-4-氧代-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙烷-2-亞磺醯胺的合成[步驟4]：向PCy3.HBF4(9mg、0.02mmol)在甲苯(1mL)中的溶液添加CuSO4.5H2O(9mg、0.04mmol)在水(0.5mL)中的溶液和芐胺(0.008mL、0.08mmol)，並攪拌30min。將(R,E)-2-甲基-N-(4-氧代-4-苯基亞丁基)丙烷-2-亞磺醯胺(53-5、200mg、0.8mmol)和雙蒎二硼烷(270mg、0.83 mmol)在甲苯(3mL)中的溶液添加至其中，並在25℃攪拌16h。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並藉由短的去活化矽膠墊過濾(SiO2：H2O、100：35 w/w)。將合併的濾液真空濃縮，並藉由prep HPLC純化，得到(R)-2-甲基-N-((R)-4-氧代-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙烷-2-亞磺醯胺(53-6、80mg)。[M-H]-：444.4。
(R)-4-胺基-1-苯基-4-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基-1-酮鹽酸鹽[步驟5]：在冰冷條件下向(R)-2-甲基-N-((R)-4-氧代-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙烷-2-亞磺醯胺(53-6、70mg、0.15mmol)在1,4-二噁烷(2mL)和甲醇(0.06mL)的攪拌溶液中添加4M HCl在1,4-二噁烷(3mL、12mmol)中，並在25℃攪拌2h。減壓除去揮發物，得到(R)-4-胺基-1-苯基-4-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基-1-酮鹽酸鹽(53-7、60mg)。粗產物不經進一步純化用於下一步驟。
第三丁基((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-氧代-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯的合成[步驟6]：在0℃向N-(第三丁氧羰基)-O-甲基-D-絲胺酸(53-8、50mg、0.22mmol)在DMF(3mL)中的攪拌溶液添加HATU(130mg、0.34mmol)，隨後添加DIPEA(0.08mL、0.45mmol)，並攪拌30min，將(R)-4-胺基-1-苯基-4-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基-1-酮鹽酸鹽(53-7、90mg、0.3 mmol)添加至其中，並在0℃攪拌2h。將其用EtOAc稀釋並用5% K2CO3水溶液、水和鹽水洗滌，用無水Na2SO4乾燥並減壓蒸發，得到第三丁基((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-氧代-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯(53-9、120mg)。[M-H]-=541.4
(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-4-氧代-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲基苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙烯醯胺鹽酸鹽的合成[步驟7]：在0℃向第三丁基((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-氧代-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲苯[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯(53-9、100mg、0.2mmol)在1,4-二噁烷(3mL)的攪拌溶液中添加4M HCl在1,4-二噁烷(1mL)中，並在環境溫度攪拌16h。減壓除去揮發物，得到(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-4-氧代-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲基苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙烯醯胺鹽酸鹽(53-10、80mg)。[M-H]-：441.5。
N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-氧代-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-三甲基六氫-4,6-甲苯[d][1,3,2]二噁硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺的合成[步驟8]：在0℃向(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-4-氧代-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲基苯并[d][1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙烯醯胺鹽酸鹽(53-10、100mg、0.21mmol)在二氯甲烷(6mL)中的攪拌溶液添加NMM(0.05mL、0.4mmol)。將吡嗪-2-氯化羰基(53-11、44mg、0.3mmol)添加到反應混合物中並在環境 溫度攪拌1.5h。將反應混合物用DCM稀釋並用水和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下蒸發。將產物藉由prep HPLC純化並凍乾，得到N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-氧代-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-三甲基六氫-4,6-甲苯[d][1,3,2]二噁硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙烷-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(53-12、12mg)。[M+H]+：549.5
((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-氧代-4-苯丁基)硼酸的合成[步驟9]：向N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-氧代-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-三甲基六氫-4,6-甲苯[d][1,3,2]二噁硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙烷-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(53-12、50mg、0.09mmol)和甲基硼酸(53-13、54mg、0.9mmol)在丙酮(2.0mL)中的攪拌溶液添加0.2N HCl(2.0mL)並在環境溫度攪拌16h。減壓蒸發揮發物，藉由prep HPLC純化和凍乾純化，得到((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-氧代-4-苯丁基)硼酸(化合物53、17mg)。[M-H]-：413.4。1H NMR(400MHz,CD3OD)δH：9.24(s,1H),8.81(s,1H),8.71(s,1H),7.98(d,2H),7.57-7.44(m,3H),4.99(s,1H),3.91-3.80(m,2H),3.39(s,1H),3.11-3.04(m,3H),2.76(s,2H),1.88(t,3H),1.28(s,2H)。
實施例54：((R)-1-((R)-2-(3-氯苄醯胺基)-3-甲氧基丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0203-107
3-氯-N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)苯甲醯胺的合成[步驟1]：在0℃向3-氯苯甲酸(54-2、50mg、0.6mmol)在DMF(4mL)中的攪拌溶液添加HATU(182mg、0.5mmol)，隨後添加DIPEA(0.14mL、0.8mmol)並攪拌30min。向其中添加(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環烷-2-基)丁基)丙醯胺鹽酸鹽(54-1、158mg、0.4mmol)，並在0℃攪拌2h。用5% K2CO3水溶液淬滅並用EtOAc萃取(三次)。用水和鹽水洗滌合併的有機層，用無水Na2SO4乾燥並減壓蒸發，得到3-氯-N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)苯甲醯胺(54-3、30mg).[M-H]-：513.4。亦觀察到相應的硼酸質量峰。
3-氯苄醯胺基)-3-甲氧基丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸的合成[步驟2]：將3-氯-N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)苯甲醯胺(54-3、30mg、0.0583mmol)和甲基硼酸(54-4、35mg、0.583mmol)在丙酮(1.0mL)中的攪拌溶液添加0.2N HCl(1.0mL)，並在環境溫度攪拌16h。減壓蒸發揮發物，粗產物藉由prep HPLC純化並凍乾，得到(R)-1-((R)-2-(3-氯苄醯胺基)-3-甲氧基丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物54、12mg)。[M-H]-：431.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6及2滴的D2O,80℃)：δH：7.90(s,1H),7.82-7.80(m,1H),7.59-7.57(m,1H),7.51-7.47(m,1H),7.24-7.21(m,2H),7.14-7.12(m,3H),4.65-4.62(m,1H),3.67-3.62(m,2H),3.27(s,3H),2.53-2.49(m,1H),1.57-1.46(m,6H)。
實施例55：((R)-1-((R)-3-(甲氧基-d3)-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0205-108
【0371】N-(第三丁氧基羰基)-O-(甲基-d3)-D-絲胺酸芐基酯的合成[步驟1]：向(第三丁氧基羰基)-D-絲胺酸芐酯(55-1、500mg、1.7mmol)在MeCN(8mL)中的溶液添加Ag2O(589mg、2.5mmol)，隨後添加CD3I(0.3mL、5.0mmol)，並將反應混合物在環境溫度在黑暗中攪拌。在16h之後，將反應混合物藉由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯洗滌，並將濾液減壓濃縮。藉由combi-flash純化化合物，得到N-(第三丁氧基羰基)-O-(甲基-d3)-D-絲胺酸芐基酯(55-2、200mg)。[M+H]+=313.2。
N-(第三丁氧羰基)-O-(甲基-d3)-D-絲胺酸的合成[步驟2]：在N2下向N-(第三丁氧基羰基)-O-(甲基-d3)-D-絲胺酸芐基酯(55-2、200mg、 0.6mmol)在甲醇(5mL)中的溶液添加Pd/C(20mg、10wt%)。將反應容器抽空並重新填充H2(兩次)，並保持在H2的正壓下。在環境溫度攪拌2h後，將反應混合物藉由矽藻土墊過濾，減壓濃縮，得到N-(第三丁氧基羰基)-O-(甲基-d3)-D-絲胺酸(55-3、120mg)，無需進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δH 12.62(brs,1H),6.90-6.88(m,1H),4.11-4.09(m,1H),3.57-3.49(m,2H),3.16(s,2H),1.38(s,9H)。
第三丁基((R)-3-(甲氧基-d3)-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯的合成[步驟3]：在-15℃向N-(第三丁氧羰基)-O-(甲基-d3)-D-絲胺酸(55-3、120mg、0.5mmol)在THF(4mL)中的溶液添加IBCF(0.1mL、0.6mmol)，隨後添加NMM(0.1mL、0.6mmol)。在45min之後，依次添加(R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)1-丁胺鹽酸鹽(55-4、168mg、0.5mmol)在DMF(1mL)中的溶液和NMM(75μL、0.5mmol)。在相同溫度下攪拌1h後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並依次用0.1M HCl水溶液、5% K2CO3水溶液、水和鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮，以提供第三丁基((R)-3-(甲氧基-d3)-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯(55-5、230mg)，其無需進一步純化即用於下一步驟。[M+H]+=480.0。
(R)-2-胺基-3-(甲氧基-d3)-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺鹽酸鹽的合成[步驟4]：向第三丁基((R)-3-(甲氧基-d3)-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸酯(55-5、230mg、0.5mmol)在 1,4-二噁烷(4mL)中添加4M HCl在二噁烷(4.0mL、16.0mmol)中，並將反應混合物在環境溫度攪拌。在16h之後，減壓濃縮反應混合物，得到(R)-2-胺基-3-(甲氧基-d3)-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺鹽酸鹽(55-6、190mg)，其無需進一步純化即用於下一步驟。[M-H]-=378.4。
N-((R)-3-(甲氧基-d3)-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺[步驟5]：在-15℃向吡嗪-2-羧酸(55-7、56mg、0.4mmol)在THF(6mL)中的溶液添加IBCF(60μL mL、0.4mmol)，隨後添加NMM(60μL、0.4mmol)。在相同溫度下攪拌45min後，依次添加(R)-2-胺基-3-(甲氧基-d3)-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺鹽酸鹽(55-6、170mg、0.4mmol)在DMF(2mL)中的溶液和NMM(55μL、0.4mmol)。在相同溫度下攪拌40min後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並依次用0.1N HCl水溶液、5% K2CO3水溶液、水和鹽水洗滌。有機相用無水Na2SO4乾燥、過濾並減壓濃縮得到N-((R)-3-(甲氧基-d3)-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙烷-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(55-8、190mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。[M+H]+=486.5。
((R)-1-((R)-3-(甲氧基-d3)-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸的合成[步驟6]：向N-((R)-3-(甲氧基-d3)-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙烷-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(55-8、190mg、0.4mmol)和甲基硼酸(350mg、5.9mmol)在丙酮(10mL)中的溶液，添加0.2N HCl水溶液(10mL、2.0mmol)，並將反應混 合物在環境溫度攪拌。在16h之後，將反應混合物減壓濃縮並凍乾。藉由反相prep HPLC純化化合物，得到((R)-1-((R)-3-(甲氧基-d3)-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物55、52mg)。[M-H]-=402.4。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δH 9.24(s,1H),8.81(s,1H),8.70(s,1H),7.22-7.08(m,5H),5.00-4.96(m,1H),3.89-3.85(m,1H),3.78-3.75(m,1H),2.66-2.57(m,3H),1.67-1.48(m,4H)。
實施例56：((R)-1-((R)-2-(2,5-二氯苄醯胺基)-3-甲氧基丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0208-109
第三丁基((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯的合成[步驟1]：在0℃向(第三丁氧基羰基)-D-絲胺酸(56-2、600mg、2.74mmol)在DMF(10mL)中的攪拌溶液添加HATU(2.08g、5.74mmol)和(R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁烷-1-胺鹽酸鹽(56-1、1.02g、3.28mmol)，隨後添加N,N-二異丙基乙胺(1.5mL、8.21mmol)，並將反應 混合物在環境溫度攪拌2h。將反應混合物用冰冷水稀釋並用乙酸乙酯萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥、過濾並減壓濃縮得到第三丁基((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯(56-3、1.2g)用於下一步無需進一步純化。[M-H]-=475.1。
(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺鹽酸鹽的合成[步驟2]：在0℃向第三丁基((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯(56-3、1.2g、2.52mmol)在1,4-二噁烷(12mL)中的溶液滴加HCl(6.6mL、4M在1,4-二噁烷中、25.2mmol)，並將反應混合物在環境溫度攪拌。在6h之後，減壓濃縮反應混合物，得到(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺鹽酸鹽(56-4、900mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。[M-H]-=375.4，實測值[M-83]-=293.3，相應硼酸的質量。
N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)苯甲醯胺[步驟3]：在0℃向2,5-二氯苯甲酸(56-5、120mg、0.63mmol)在DMF(5mL)中的攪拌溶液添加HATU(478mg、1.26mmol)和(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺鹽酸鹽(56-4、311mg、0.75mmol)，隨後添加N,N-二異丙基乙胺(0.34mL、1.88mmol)，並將反應混合物在環境溫度攪拌2h。將反應混合物用冰冷水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥、過濾並減壓濃縮， 其藉由PREP HPLC純化以提供2,5-二氯-N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)苯甲醯胺(56-6、55mg)。[M-H]-=547.4。以及[M-83]-=465.4相應於硼酸。
((R)-1-((R)-2-(2,5-二氯苄醯胺基)-3-甲氧基丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸的合成[第四步]：在0℃向2,5-二氯-N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)苯甲醯胺(56-6、55mg、0.10mmol)在丙酮(1mL)中的溶液添加甲基硼酸(56-7、60mg、1.00mmol)，隨後添加0.2N HCl(0.5mL)。將反應混合物在環境溫度攪拌5h。在減壓下蒸發揮發物，並藉由PRE PHPLC純化和凍乾純化，以得到((R)-1-((R)-2-(2,5-二氯苄醯胺基)-3-甲氧基丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物56、27mg)。[M-H]-=465.3。1H NMR(400MHz,MeOD)δH：7.57(s,1H),7.46(d,2H),7.24-7.11(m,5H),4.92(t,1H),3.77-3.74(m,1H),3.72-3.68(m,1H),3.35(s,3H),2.69-2.67(m,1H),2.64-2.59(m,2H),1.69-1.57(m,4H)。
實施例57：((R)-1-((R)-2-(2-氯苄醯胺基)-3-甲氧基丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0210-110
2-氯-N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)苯甲醯胺[步驟1]：在0℃向2-氯苯甲酸(57-2、50mg、0.6mmol)在DMF(4mL)中的的攪拌溶液添加 HATU(182mg、0.5mmol)，隨後添加DIPEA(0.14mL、0.8mmol)，並攪拌30min。向其中添加(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙醯胺鹽酸鹽(57-1、158mg、0.4mmol)並在0℃攪拌2h。用5% K2CO3水溶液淬滅並用EtOAc萃取(三次)。用水和鹽水洗滌合併的有機層，用無水Na2SO4乾燥並減壓蒸發得到2-氯-N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)苯甲醯胺(57-3、30mg)。[M-H]-：513.4。亦觀察到相應的硼酸質量峰。
2-氯苄醯胺基)-3-甲氧基丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸的合成[步驟2]：向2-氯-N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙-2-基)苯甲醯胺(57-3、30mg、0.06mmol)和甲基硼酸(57-4、35mg、0.6mmol)在丙酮(1.0mL)中的攪拌溶液添加0.2N HCl(1.0mL)，並在環境溫度攪拌16h。減壓蒸發揮發物，粗產物藉由prep HPLC純化並凍乾，得到((R)-1-((R)-2-(2-氯苄醯胺基)-3-甲氧基丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物57、17mg)。[M-H]-：431.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δH：7.50-7.35(m,4H),7.23-7.09(m,5H),4.95(m,1H),3.77-3.69(m,2H),3.35(s,3H),2.69-2.59(m,3H),1.71-1.50(m,5H)。
實施例58：((1R)-1-((2R)-3-甲氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0212-111
(S)-N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙烷-2-基)四氫-2H-吡喃-2-羧醯胺[步驟1]：在-15℃向(S)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸在四氫呋喃(5mL)中的攪拌溶液添加羧酸(58-2、113mg、0.87mmol)、氯甲酸異丁酯(0.08mL、0.65mmol)和N-甲基嗎啉(0.08mL、1.09mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30min，並添加(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)丙烯醯胺鹽酸鹽(58-1、300mg、0.72mmol)和N-甲基嗎啉(0.08mL、0.79mmol)在四氫呋喃(1mL)中。將所得反應混合物升溫至0℃並再攪拌2h。將反應混合物用鹽酸水溶液(0.1N)中和並用乙酸乙酯萃取。合併的萃取物用5%碳酸鉀水溶液、水、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥、過濾並減壓蒸發，得到(S)-N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙烷-2-基)四氫-2H-吡喃-2-羧醯胺(58-3、250mg)。產物不經進一步純化即用於下一步驟。[M-H]-：487.4。
((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-((S)-四氫-2H-吡喃-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸的合成[步驟2]：在0℃向(S)-N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丁基)胺基)丙烷-2-基)四氫-2H-吡喃-2-羧醯胺(58-3、250mg、0.51mmol)和甲基硼酸(58- 4、306mg、5.11mmol)在丙酮(3mL)中的攪拌溶液添加鹽酸水溶液(0.2N、3mL)。將反應混合物在環境溫度攪拌16h並在減壓下蒸發揮發物。藉由反相prep HPLC純化產物，得到((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-((S)-四氫-2H-吡喃-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物58、21mg)。[M-H]-=405.3、1H NMR(400MHz,DMSO-d6和兩滴D2O在80℃)：δH 7.26-7.23(m,2H),7.16-7.12(m,3H),4.41(t,1H),3.99-3.96(m,1H),3.78-3.75(m,1H),3.57-3.53(m,1H),3.49-3.45(m,2H)3.22(s,3H),3.18-3.17(m,1H),2.57-2.54(m,1H),1.87-1.78(m,2H),1.58-1.46(m,8H),1.36-1.30(m,1H)。
實施例59：((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(2-甲基嘧啶-4-羧胺基)丙醯胺基)-3-苯氧基丙基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0213-112
N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)丙烷-2-基)-2-甲基嘧啶-4-羧醯胺的合成[步驟1]：在0℃向2-甲基嘧啶-4-甲酸(59-2、84mg、0.60mmol)在DMF(5mL)中的攪拌溶液添加HATU(462mg、1.22mmol)和(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)丙醯胺鹽酸鹽(59-1、303mg、0.73mmol)，隨後添加N,N-二異丙基乙胺(0.31mL、1.82mmol)，並將反應混合物在環境溫度攪拌2h。將反應混合物用冰冷水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥、過濾並減壓濃縮，得到N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-3-苯氧基-1- (4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)丙烷-2-基)-2-甲基嘧啶-4-羧醯胺(59-3、230mg)，其無需進一步純化即用於下一步驟。[M-H]-=497.2。
((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(2-甲基嘧啶-4-羧胺基)丙醯胺基)-3-苯氧基丙基)硼酸的合成[步驟2]：在0℃向N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-3-苯氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)丙基)胺基)丙烷-2-基)-2-甲基嘧啶-4-羧醯胺(59-3、330mg、0.66mmol)在丙酮(3mL)中的溶液添加甲基硼酸(397mg、6.62mmol)，隨後添加0.2N HCl(3.3mL)。將反應混合物在環境溫度攪拌5h。在減壓下蒸發揮發物並藉由PREP HPLC純化和凍乾純化得到硼酸(化合物59、38mg)。[M-H]-=415。1H NMR(400MHz,MeOD)δH：8.90(d,1H),7.88(d,1H),7.20(t,2H),6.88-6.84(m,3H),4.97(bs,1H),4.03(t,2H),3.92-3.89(m,1H),3.80-3.77(m,1H),3.39(s,3H),2.92(t,1H),2.78(s,3H),2.02-1.87(m,2H)。
實施例60：((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-2-((1R,2S)-2-苯基環丙基)乙基)硼酸
Figure 111146801-A0202-12-0215-113
(E)-4-苯基丁烷-3-烯-1-醇的合成[步驟1]：在0℃向(E)-4-苯基丁烷-3-烯酸(60-1、12.0g、74.0mmol)在四氫呋喃(150mL)中的攪拌溶液滴加氫化鋁鋰(2M)在四氫呋喃(37mL、74.0mmol)中。將反應混合物在環境溫度攪拌1h，並用冰冷水(12mL)和15%氫氧化鈉水溶液(12mL)淬滅。過濾反應混合物並用乙酸乙酯洗滌。濾液依次用水和鹽水洗滌。合併的有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥、過濾並減壓蒸發。藉由管柱層析純化產物以得到(E)-4-苯基丁烷-3-烯-1-醇(60-2、6.0g、36.4mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δH 7.38-7.37(m,2H),7.32-7.28(m,2H),7.21-7.18(m,1H),6.45- 6.41(m,1H),6.33-6.25(m,1H),4.59-4.56(m,1H),3.54-3.49(m,2H),2.36-2.33(m,2H)。
外消旋-2-((1R,2S)-2-苯基環丙基)乙烷-1-醇的合成[步驟2]：在雙頸圓底燒瓶中，將二氯甲烷(50mL)冷卻至0℃，添加二乙基鋅(己烷中約15%)(45mL、45.5mmol)，並添加二碘甲烷(3.7mL、45.5mmol)。將反應混合物在0℃攪拌30min，並滴加(E)-4-苯基丁烷-3-烯-1-醇(60-2、1.5g、10.1mmol)在二氯甲烷(1mL)中。將反應混合物在環境溫度攪拌14h，用1N鹽酸水溶液淬滅並用乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取物依次用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並蒸發。藉由矽膠墊過濾產物並蒸發過濾得到外消旋-2-((1R,2S)-2-苯基環丙基)乙烷-1-醇(60-3、900mg)。[M]=162.2。
外消旋-2-((1R,2S)-2-苯基環丙基)乙醛的合成[步驟3]：在-78℃向二甲基亞碸(0.66mL、9.25mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液滴加草醯氯(0.52mL、6.16mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌30min，隨後滴加外消旋-2-((1R,2S)-2-苯基環丙基)乙烷-1-醇(60-3、500mg、3.08mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。將反應混合物在相同溫度再攪拌30min，並添加三乙胺(2.1mL、15.4mmol)。將反應混合物緩慢升溫至RT，在環境溫度攪拌30min，用冰冷的水淬滅並用二氯甲烷萃取。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、蒸發、過濾並減壓濃縮，得到外消旋-2-((1R,2S)-2-苯基環丙基)乙醛(60-4、400mg、2.00mmol)。產物不經進一步純化即用於下一步驟。[M]=160.1。
外消旋-(R)-2-甲基-N-((E)-2-((1R,2S)-2-苯基環丙基)亞乙基)丙烷-2-亞磺醯胺的合成[步驟4]：在0℃於氮氣氣氛下向(R)-2-甲基丙烷-2- 亞磺醯胺(60-5、1.51g、12.5mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液添加PPTS(627mg、2.50mmol)、硫酸鎂(7.5g、62.4mmol)和外消旋-2-((1R，2S)-2-苯基環丙基)乙醛(60-4、2.0g、12.5mmol)。將反應混合物在環境溫度攪拌16h並藉由矽藻土墊過濾。合併的濾液經無水硫酸鈉乾燥以及蒸發、過濾並減壓濃縮。藉由管柱層析法純化產物，得到外消旋-(R)-2-甲基-N-((E)-2-((1R,2S)-2-苯基環丙基)亞乙基)丙烷-2-亞磺醯胺(60-6、2.0g)。[M+H]+=264.15。
外消旋-(R)-2-甲基-N-((R)-2-((1R,2S)-2-苯基環丙基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)乙基)丙烷-2-亞磺醯胺的合成[步驟5]：向三環己基膦四氟硼酸鹽(84mg、0.23mmol)在甲苯(8mL)中的懸浮液添加五水硫酸銅(57mg、0.23mmol)在水(2mL)中，添加芐胺(0.083mL、0.76mmol)。將反應混合物在環境溫度攪拌40min，隨後添加外消旋-(R)-2-甲基-N-((E)-2-((1R,2S)-2-苯基環丙基)亞乙基)丙烷-2-亞磺醯胺添加(60-6、2.0g、7.59mmol)在甲苯(12mL)中的溶液和雙(頻哪醇)二硼(3.9g、15.2mmol)。將反應混合物在環境溫度攪拌16h，用乙酸乙酯稀釋，藉由短的去活化矽膠墊過濾沉澱物。濾液真空濃縮，殘留物用去活矽膠柱層析純化，得到外消旋-(R)-2-甲基-N-[外消旋-(1R)-2-[外消旋-(1R,2S)-2-苯基環丙基]-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)乙基]丙烷-2-亞磺醯胺(60-7、1.9g)。[M+H]+=392.20。
外消旋-(R)-2-((1R,2S)-2-苯基環丙基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)乙-1-胺鹽酸鹽的合成[Step-6]：在0℃向外消旋-(R)-2-甲基-N-[外消旋-(1R)-2-[外消旋-(1R,2S)-2-苯基環丙基]-1-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)乙基]丙烷-2-亞磺醯胺(60-7、1.9g、4.85mmol)在1,4-二噁烷(25mL)中的溶液添加甲醇(2.0mL、48.5mmol)和4M HCl在1,4-二噁烷(1.2mL、4.85mmol)中。將所得反應混合物在環境溫度攪拌2h，減壓蒸發並凍乾，得到外消旋-(R)-2-((1R,2S)-2-苯基環丙基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)乙-1-胺鹽酸鹽(60-8、1.7g)。產物不經進一步純化即用於下一步驟。
外消旋-第三丁基((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-2-((1R,2S)-2-苯基環丙基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)乙基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯的合成[步驟7]：在0℃向N-(第三丁氧基羰基)-O-甲基-D-絲胺酸(60-9、1.1g、4.99mmol)在二甲基羧胺基(20mL)中的攪拌溶液添加HATU(2.5g、6.57mmol)、N,N-二異丙基乙胺(2.7mL、15.8mmol)和外消旋-(R)-2中-((1R,2S)-2-苯基環丙基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊烷-2-基)乙-1-胺鹽酸鹽(60-8、1.7g、5.25mmol)。將反應混合物在環境溫度攪拌2h，用冰冷的水稀釋並用乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮得到外消旋-第三丁基((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-2-((1R,2S)-2-苯基環丙基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)乙基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯(60-10、2.4g)。產物不經進一步純化即用於下一步驟。[M+H]+=489.4。
外消旋-(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-2-((1R,2S))-2-苯基環丙基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)乙基)丙醯胺鹽酸鹽的合成[步驟8]：在0℃向外消旋-第三丁基((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-2-((1R,2S)-2-苯基環丙基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)乙基) 胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯(60-10、2.4g、4.91mmol)在1,4-二噁烷(25mL)中的攪拌溶液添加鹽酸4M在1,4-二噁烷(13mL、49.1mmol)中。將反應混合物在環境溫度攪拌5h，減壓蒸發揮發物並凍乾，得到外消旋-(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-2-((1R,2S))-2-苯基環丙基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)乙基)丙醯胺鹽酸鹽(60-11、1.6g)。產物不經進一步純化即用於下一步驟。[M-H]-=387.5和305.4[對應硼酸為主]。
N-((R)-3-申氧基-1-氧代-1-(((R)-2-((1R,2S)-2-苯基環丙基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)乙基)胺基)丙-2-基)吡嗪-2-羧醯胺的合成[步驟9]：在0℃向外消旋-(R)-2-胺基-3-甲氧基-N-((R)-2-((1R,2S)-2-苯基環丙基)-1-(4,4,5,5)的攪拌溶液-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)乙基)丙醯胺鹽酸鹽(60-11、1.6g、3.77mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液添加N-甲基嗎啉(1.7mL、15.1mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌15min，並一次性添加吡嗪-2-氯化羰基(60-12、0.59g、4.14mmol)。將反應混合物在環境溫度攪拌2h，用二氯甲烷稀釋並用冷水洗滌，隨後用鹽水洗滌。合併的有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮。藉由prep HPLC純化產物，得到N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-2-((1R,2S)-2-苯基環丙基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)乙基)胺基)丙-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(60-13、120mg)。[M-H]-=493.4和411.3[對應硼酸]。1H NMR和LCMS表明產物以硼酸酯和相應硼酸的混合物形式存在。
外消旋-((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺)丙醯胺)-2-((1R,2S)-2-苯基環丙基)乙基)硼酸的合成[步驟10]：在冰冷條件下向N-((R)-3-甲氧基-1-氧代-1-(((R)-2-((1R,2S)-2-苯基環丙基)-1-(4,4,5,5-四甲基- 1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)乙基)胺基)丙-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(60-13、100mg、0.202mmol)和甲基硼酸(121mg、2.02mmol)在丙酮(3mL)中的溶液添加0.2N鹽酸水溶液(6mL)，並在環境溫度攪拌12h。減壓蒸發揮發物，產物藉由prep HPLC純化並凍乾，得到外消旋-((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺)丙醯胺)-2-((1R,2S)-2-苯基環丙基)乙基)硼酸(化合物60、30mg)。[M-H]-：411.2、1HNMR(400MHz，DMSO-d6和2滴D2O)：δH9.18(d,1H),8.89(d,1H),8.76(s,1H),7.20-7.16(m,2H),7.09-7.05(m,1H),7.00-6.98(m,2H),4.70-4.68(m,1H),3.67-3.54(m,2H),3.25-3.16(m,4H),1.67-1.60(m,2H),1.53-1.48(m,1H),1.04(m,1H),0.79-0.71(m,2H)。
實施例61：
生物/生化評估：
本發明化合物對LONP1、20S蛋白酶體和其他蛋白酶的抑制活性藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知的檢測法確定(參見，例如，Fishovitz,J.等人，“Active-Site-Directed Chemical Tools for Profiling Mitochondrial Lon Protease”ACS Chem.Biol.6,781-788(2011))。
在本實施例中，使用螢光肽DabcylYRGIT(2Abu)SGRQK(5-FAM)(Cambridge Research Biochemicals)作為受質，藉由基於FRET的蛋白酶活性檢測法測量LONP1(NM_004793.4)活性。由於肽的降解，LONP1活性之後是螢光訊號的增加。本揭露的抑制劑化合物對LONP1蛋白酶活性的抑制引起螢光訊號的降低。
使用以下試劑和條件在384孔板(Greiner，Cat # #781076)中進行檢測：受質(3μM)在LONP1(15nM作為單體)存在下於37ºC孵育1h， 25mM Tris pH8.0、10mM MgCl2、0.03mg/mL BSA、0.5mM DTT、0.0003%Tween-20、10mM NaCl、0.06mM ATP和0.5mM EGTA，最終體積為15μL。將含有LONP1的混合物(10μL)與測試化合物在37ºC下孵育15min，接著添加含肽混合物(5μL)。使用小型盒-Multidrop Combi(Thermo Scientific)分配溶液。使用PheraStar讀板器(BMG Labtech)FI-FRET EX 485nm Em 520nm測量螢光。
與LONP1結合的IC50值總結於下表2。各值基於至少兩次重複的平均值。
在一個實施態樣中，本揭露的有益化合物具有小於5μM的IC50值。
在另一個實施態樣中，本揭露的有益化合物具有小於2.5μM的IC50。在另一個實施態樣中，本揭露的有益化合物具有小於1μM的IC50。在另一個實施態樣中，本揭露的有益化合物具有小於0.5μM的IC50。在另一個實施態樣中，本揭露的有益化合物具有小於0.1μM的IC50。在另一個實施態樣中，本揭露的有益化合物具有小於0.05μM的IC50。在另一個實施態樣中，本揭露的有益化合物具有IC50小於0.01μM。
細胞活力檢測：
材料和套組：
細胞增殖套組I(MTT)，Merck，Cat # 11465007001
DMEM GlutaMax，Thermo Fisher Scientific，Cat # 31966021-用於擴增和檢測
DMEM Gluta Max，低葡萄糖，Thermo Fisher Scientific，Cat # 21885025-用於細胞活力檢測的擴增
FBS，Gibco，Cat #A3840402
檢測流程：
治療前一天，將3,000至5,000/mL的143b細胞以每孔100μL置於平底Thermo Fisher 96孔板中。起始接種數根據細胞批次和培養基進行優化。該檢測從接種到MTT檢測持續8天，因此必須選擇接種編號，以避免在檢測的最後一天過度融合。
在第0天，將100μl培養基(Cat # 21885025)轉移至化合物/DMSO板，接著將含有化合物/DMSO的培養基轉移至帶有預接種細胞的平板上。
在37℃、5%CO2培養箱中孵育7天。
第7天，丟棄培養基。添加100μl MTT標記試劑在培養基(Cat # 21885025)中按1：10的比例混合，並在37℃、5%CO2培養箱中孵育4小時。添加100μlMTT增溶溶液，充分混合並在37℃下孵育過夜。
於讀板器上在570nm處測量吸光度。
複合板設置：
將化合物分配到96孔Greiner板(cat no.651201)中。
各化合物溶液的體積：200nL
DMSO的最終濃度：所有孔中為0.1%
起始濃度：10mM(化驗平板上的最終濃度：10μM)。總計8個劑量，每個化合物每個劑量重複3次。
稀釋倍數：3.162
將化合物溶解在DMSO中，並根據濃度滴定和實驗設計(如上所示)分配。
分配相同化合物的兩塊板，並保留剩餘的板作為備用。
化合物可在Echo分配器中分配並立即密封，以免暴露在空氣中和污染中。該協定在LAF工作台下執行。
在治療的第一天(第0天)，在LAF工作台下打開復合板。向各孔中添加100μl檢測培養基(Cat # 21885025)，並將100.2μl培養基+化合物/DMSO轉移到含有預接種細胞的化驗平板中。
Figure 111146801-A0202-11-0002-1

Claims (59)

  1. 一種結構式I之化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、立體異構物或立體異構物之混合物、互變異構物、同位素形式、藥學活性代謝物或其組合
    Figure 111146801-A0202-13-0001-116
    其中：
    R1為選自由以下所組成之群組：氘、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氧代烷基、C1-C5烷基-烷氧基，其中，烷基、氧代烷基或烷氧基各自視需要地被C3-C6環烷基、苯基、苯氧基或5-或6-員雜芳基取代，其中，該苯基、苯氧基或雜芳基各自視需要地被選自由氘、鹵素、羥基、CN、CO2H、CO2R11、CONR11R12、NR11R12、SR11、SO2NR11R12、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、苯基或5-或6-員雜芳基之一個或多個取代基所取代；
    n為1或2；
    各R2出現時獨立地選自H或C1-C4烷基；
    L為C(O)、C(O)O、C(O)NR6、S(O)2或鍵；
    R3為C1-C4烷基，該C1-C4烷基視需要地被各自獨立地選自由氘、鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基、5或6員芳基(例如苯基)或5或6員雜芳基所組成之群組之一個或多個取代基所取代；或
    R3為具有選自N、O和S之一個或多個雜原子之飽和或不飽和環烷基或飽和或不飽和雜環烷基，其中，該環烷基或雜環烷基視需要地被選自氘、鹵素、氰基、羥基、氧代、C1-C4烷氧基或視需要地被選自氘、鹵素、氰基、羥基或C1-C4烷氧基之一個至三個取代基所取代之C1-C4烷基之一個或多個取代基所取代；或
    R3為具有選自N、O和S之一個或多個雜原子之芳基或雜芳基，其中，芳基或雜芳基視需要地被選自氘、鹵素、氰基、羥基、OR、CO2H、CO2R11、CONR11R12、NR11R12、SR11、SO2NR11R12、C1-C4烷氧基或視需要地被選自氘、鹵素、氰基、羥基或C1-C4烷氧基之一個至三個取代基所取代之C1-C4烷基之一個或多個取代基所取代；
    W為選自由O、S、S(O)、SO2和S(O)(NH)所組成之群組；
    R4為選自氫、氘或C1-C2烷基；
    R5為氫、氘、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，其中，各烷基或烷氧基視需要地被各自獨立地選自氘、鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C5烷基-烷氧基或苯基之一個或多個取代基所取代；或
    R5為具有選自N、O和S之一個或多個雜原子之飽和或不飽和環烷基或飽和或不飽和雜環烷基，其中，該環烷基或雜環烷基視需要地被選自氘、鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基或視需要地被選自氘、鹵素、氰基、羥基或C1-C4烷氧基及C1-C5烷基-烷氧基之一個至三個取代基所取代之C1-C4烷基之一個或多個取代基所取代；或
    R5為具有選自N、O和S之一個或多個雜原子之芳基或雜芳基，其中，芳基或雜芳基視需要地被選自氘、鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基或視需 要地被選自氘、鹵素、氰基、羥基或C1-C4烷氧基及C1-C5烷基-烷氧基之一個至三個取代基所取代之C1-C4烷基之一個或多個取代基所取代；或
    R5為NR9R10；
    R6為氫、氘或視需要地被氘、鹵素、羥基和苯基中之一者或多者所取代之C1-C2烷基，其中，苯基視需要地被選自鹵素、羥基和C1-C2烷基之一個或多個取代基所取代；
    R7為氫，或R7和R1共同與OR7所連接之硼原子形成5-員雜烷基環；
    R8為選自氫、氘或視需要地被各自獨立地選自由鹵素、羥基、氰基、甲氧基和苯基所組成之群組之一個或多個取代基所取代之C1-C2烷基；或
    R8、L和R3共同與R8和L所連接之N形成飽和或不飽和之雜環烷基，該雜環烷基視需要地具有選自N、O和S之一個或多個額外雜原子，其中，該雜環烷基視需要地被選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基、氧代或C1-C4烷基之一個或多個取代基所取代，其中，C1-C4烷基視需要地被選自鹵素、氰基和C1-C4烷氧基之一個至三個取代基所取代，且視需要地稠合至視需要地被選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基之一個或多個取代基所取代之芳基或雜芳基，其中，C1-C4烷基視需要地被選自鹵素、氰基和C1-C4烷氧基之一個至三個取代基所取代，或視需要地稠合至視需要地被選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基、氧代或C1-C4烷基之一個或多個取代基所取代之環烷基或雜環烷基，其中，C1-C4烷基視需要地被選自鹵素、氰基和C1-C4烷氧基之一個至三個取代基所取代；
    R9和R10各自獨立地選自氫或視需要地被選自鹵素、氰基或C1-C4烷氧基之一個至三個取代基所取代之C1-C6烷基；以及
    R11和R12各自獨立地選自氫、氘、C1-C4烷基；C1-C4鹵烷基、C1-C5烷基-烷氧基、C3-C7環烷基，或R11和R12共同與其所連接之N形成視需要地具有選自N、O和S之一個或多個額外雜原子之3至7員雜環，其中，C3-C7環烷基或3至7員雜環視需要地被選自氘、鹵素、羥基、氧代、CN、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基或C1-C4烷氧基之一個或多個取代基所取代。
  2. 如請求項1所述之化合物，其中，R1選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或第三丁基，各自視需要地被苯環所取代。
  3. 如請求項1或2所述之化合物，其中，R1選自甲基、正丙基、正丁基或第三丁基。
  4. 如請求項1所述之化合物，其中，R1選自苯基-(CH2)2-、苯基-(CH2)3-、苯基-(CO)(CH2)-或苯基-(CO)(CH2)2-；其中，苯基視需要地被選自鹵素、氰基、羥基、C1-C2烷基、C1-C2鹵烷基或C1-C2烷氧基之取代基所取代。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之化合物，其中，各R2出現時獨立地選自氫或甲基。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之化合物，其中，R5選自由視需要地被選自甲基、苯基、環丙基、吡啶基、芐基或NMe2所組成之群組所取代。
  7. 如請求項1至6中任一項所述之化合物，其中，R5為甲基、或被一個、兩個或三個氘原子所取代之甲基。
  8. 如請求項1至6中任一項所述之化合物，其中，R5為苯基。
  9. 如請求項1至6中任一項所述之化合物，其中，R5為氫。
  10. 如請求項1至6中任一項所述之化合物，其中，R5為環丙基。
  11. 如請求項1至6中任一項所述之化合物，其中，R5為吡啶基。
  12. 如請求項1至6中任一項所述之化合物，其中，R5為芐基。
  13. 如請求項1至6中任一項所述之化合物，其中，R5為NMe2。
  14. 如請求項1至13中任一項所述之化合物，其中，n為1。
  15. 如請求項1至13中任一項所述之化合物，其中，n為2。
  16. 如請求項1至15中任一項所述之化合物，其中，L為C(O)。
  17. 如請求項1至16中任一項所述之化合物，其中，R3為C1-C4烷基、5-或6-員雜芳基、C6芳基、5-或6-員雜環烷基或C6環烷基，且其中，R3視需要地被取代。
  18. 如請求項1至17中任一項所述之化合物，其中，R3為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或第三丁基，各自視需要地被苯環所取代。
  19. 如請求項1至18中任一項所述之化合物，其中，R3為選自甲基、異丙基和第三丁基。
  20. 如請求項1至17中任一項所述之化合物，其中，R3為選自苯基、苯基-(CH2)-和苯基-(CH2)2-，其中，苯基視需要地被取代。
  21. 如請求項1至17中任一項所述之化合物，其中，R3為選自吡嗪基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、環己基、噁唑基和嗎 啉基之芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其中，該芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基視需要地被取代。
  22. 如請求項21所述之化合物，其中，R3為選自苯基、吡啶基、吡嗪基、四氫吡喃基或嗎啉基，其各自視需要地被取代。
  23. 如請求項22所述之化合物，其中，R3為苯基，其視需要地被取代。
  24. 如請求項22所述之化合物，其中，R3為吡啶基，其視需要地被取代。
  25. 如請求項22所述之化合物，其中，R3為吡嗪基，其視需要地被取代。
  26. 如請求項22所述之化合物，其中，R3為嗎啉基，其視需要地被取代。
  27. 如請求項1至26中任一項所述之化合物，其中，該取代基為選自鹵素、羥基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基之一者至三者。
  28. 如請求項1至27中任一項所述之化合物，其中，該取代基為選自鹵素、甲基、第三丁基和甲氧基之一者或兩者。
  29. 如請求項1至17中任一項所述之化合物，其中，R3為選自苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,5-二氯苯基、吡啶基、2-甲基吡啶基、2-甲氧基吡啶基、嗎啉基和吡嗪基。
  30. 如請求項1至29中任一項所述之化合物，其中，R7為氫。
  31. 如請求項1至30中任一項所述之化合物，其中，R6及/或R8為氫。
  32. 如請求項1至31中任一項所述之化合物，其中，R8、L和R3共同與R8和L所連接之N形成雜環烷基，其中，該雜環烷基被氧代所取代且視需要地稠合至芳基。
  33. 如請求項1至32中任一項所述之化合物，其中，R8、L和R3共同與R8和L所連接之N形成雜環烷基，其中，該雜環烷基被氧代所取代且稠合至芳基，其中，該芳基視需要地被取代。
  34. 如請求項1至33中任一項所述之化合物，其中，R11和R12各自獨立地選自氫、氘、C1-C2烷基；C1-C2鹵烷基、C1-C2烷基-烷氧基或C3-C7環烷基，其中，C3-C7環烷基視需要地被選自氘、F、Cl、羥基、氧代、CN、C1-C2烷基、C1-C2鹵烷基或C1-C2烷氧基之一個或多個取代基所取代。
  35. 如請求項1至33中任一項所述之化合物，其中，R11和R12共同與其所連接之N形成視需要地具有選自N、O和S之一個或兩個額外雜原子之3至7員雜環，其視需要地被選自氘、F、Cl、羥基、氧代、CN、C1-C2烷基、C1-C2鹵烷基或C1-C2烷氧基之一個或多個取代基所取代。
  36. 如請求項1至35中任一項所述之化合物，其中，鹵素為選自氟或氯。
  37. 如請求項1至36中任一項所述之化合物，其中，鹵素為氯。
  38. 如請求項1至36中任一項所述之化合物，其中，鹵素為氟。
  39. 如請求項1至38中任一項所述之化合物，其選自以下任一者：
    ((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-2-(芐氧基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)乙基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-2-苄醯胺基-3-甲氧基丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶醯胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-(4-甲氧基苯基)丁基)硼酸；
    ((R)-1-((2R,3S)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-((S)-5-氧代吡咯啶-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-((R)-5-氧代吡咯啶-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡啶醯胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(6-甲基吡啶醯胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-3-(芐氧基)-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-4-(4-氯苯基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丁基)硼酸；
    ((R)-4-苯基-1-((R)-2-(吡嗪-2-羧胺基)-3-(吡啶-2-基氧基)丙醯胺基)丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-3-苯氧基丙基)硼酸；
    ((R)-4-(3-氯苯基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-2-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-甲氧基丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-(3-甲氧基苯基)丁基)硼酸；
    ((R)-2-環丙基-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)乙基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-2-(2,5-二氧代吡咯啶-1-基)-3-甲氧基丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-3-環丙氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-3-(4-氯苯氧基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丙基)硼酸；
    ((S)-2-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-5-苯基戊-2-基)硼酸；
    ((R)-3-(4-氟苯氧基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丙基)硼酸；
    ((R)-3-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丙基)硼酸；
    ((R)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丙基)硼酸；
    ((S)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丙基)硼酸；
    ((R)-3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丙基)硼酸；
    ((S)-3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丙基)硼酸；
    ((S)-3-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丙基)硼酸；
    ((R)-1-((2R,3S)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丁醯胺基)-3-苯氧基丙基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(嗎啉-4-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-4-(4-氟苯基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-4-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    [(1R)-4-苯基-1-[(2S)-3-(苯基硫基)-2-(吡嗪-2-基甲醯胺基)丙醯胺基]丁基]硼酸；
    ((R)-1-((S)-3-(N,N-二甲基胺磺醯基)-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-3-(N,N-二甲基胺磺醯基)-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-4-(甲基磺醯基)-2-(吡嗪-2-羧胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-3-甲基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-(4-羥基苯基)硼酸；
    ((R)-4-(4-羥基苯基)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-((R)-四氫-2H-吡喃-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(6-甲基吡啶醯胺基)丙醯胺基)-3-苯氧基丙基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡啶醯胺基)丙醯胺基)-3-苯氧基丙基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(5-甲基菸鹼醯胺基)丙醯胺基)-3-苯氧基丙基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-3-苯基丙基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-羧胺基)丙醯胺基)-3-苯氧基丙基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(6-甲基菸鹼醯胺基)丙醯胺基)-3-苯氧基丙基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(2-甲基菸鹼醯胺基)丙醯胺基)-3-苯氧基丙基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(菸鹼醯胺基)丙醯胺基)-3-苯氧基丙基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-2-(2,4-二甲基噁唑-5-羧胺基)-3-甲氧基丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-2-(4-氯苄醯胺基)-3-甲氧基丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(嘧啶-5-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-氧代-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-2-(3-氯苄醯胺基)-3-甲氧基丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-3-(甲氧基-d3)-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-2-(2,5-二氯苄醯胺基)-3-甲氧基丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-2-(2-氯苄醯胺基)-3-甲氧基丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((1R)-1-((2R)-3-甲氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-羧胺基)丙醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(2-甲基嘧啶-4-羧胺基)丙醯胺基)-3-苯氧基丙基)硼酸；以及
    ((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-(吡嗪-2-羧胺基)丙醯胺基)-2-((1R,2S)-2-苯基環丙基)乙基)硼酸。
  40. 如請求項1至39中任一項所述之化合物，其選自結構1至60之任一者或其氧硼雜戊環異構物。
  41. 如請求項1至40中任一項所述之化合物，其選自由以下化合物所組成之群組：
    (i)化合物1、3、4、5、6、7、9、10、11、12、13、14、20、21、23、24、25、31、32、33、34、35、36、37、42、43、44、51、52、54、55、56和57；
    (ii)化合物2、8、15、16、17、18、27、30、38、41和45；
    (iii)化合物19、22、26、28、29、39、40和53；或
    (iv)化合物1、3、4,6、9、10、11、12、13、14、20、21、25、32、33、34、36、37、44、51、55、56和57。
  42. 如請求項1至41中任一項所述之化合物，其中，該化合物為LONP1之抑制劑。
  43. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至42中任一項所述之化合物之一者或多者，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、立體異構物或立體異構物之混合物、互變異構物、同位素形式或藥學活性代謝物或其組合，以及藥學上可接受之載體之一者或多者。
  44. 一種醫藥組成物，其包含如式I之化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、立體異構物或立體異構物之混合物、互變異構物、同位素形式、藥學活性代謝物或其組合，
    Figure 111146801-A0202-13-0014-117
    其中：
    R1為選自由以下所組成之群組：氘、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氧代烷基、C1-C5烷基-烷氧基，其中，烷基、氧代烷基或烷氧基各自視需要地被C3-C6環烷基、苯基、苯氧基或5-或6-員雜芳基取代，其中，該苯基、苯氧基或雜芳基各自視需要地被選自由氘、鹵素、羥基、CN、CO2H、CO2R11、CONR11R12、NR11R12、SR11、SO2NR11R12、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、苯基或5-或6-員雜芳基之一個或多個取代基所取代；
    n為1或2；
    各R2出現時獨立地選自H或C1-C4烷基；
    L為C(O)、C(O)O、C(O)NR6、S(O)2或鍵；
    R3為C1-C4烷基，該C1-C4烷基視需要地被各自獨立地選自由氘、鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基、5或6員芳基(例如苯基)或5或6員雜芳基所組成之群組之一個或多個取代基所取代；或
    R3為具有選自N、O和S之一個或多個雜原子之飽和或不飽和環烷基或飽和或不飽和雜環烷基，其中，該環烷基或雜環烷基視需要地被選自氘、鹵素、氰基、羥基、氧代、C1-C4烷氧基或視需要地被選自氘、鹵素、氰基、 羥基或C1-C4烷氧基之一個至三個取代基所取代之C1-C4烷基之一個或多個取代基所取代；或
    R3為具有選自N、O和S之一個或多個雜原子之芳基或雜芳基，其中，芳基或雜芳基視需要地被選自氘、鹵素、氰基、羥基、OR、CO2H、CO2R11、CONR11R12、NR11R12、SR11、SO2NR11R12、C1-C4烷氧基或視需要地被選自氘、鹵素、氰基、羥基或C1-C4烷氧基之一個至三個取代基所取代之C1-C4烷基之一個或多個取代基所取代；
    W為選自由O、S、S(O)、SO2和S(O)(NH)所組成之群組；
    R4為選自氫、氘或C1-C2烷基；
    R5為氫、氘、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，其中，各烷基或烷氧基視需要地被各自獨立地選自氘、鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C5烷基-烷氧基或苯基之一個或多個取代基所取代；或
    R5為具有選自N、O和S之一個或多個雜原子之飽和或不飽和環烷基或飽和或不飽和雜環烷基，其中，該環烷基或雜環烷基視需要地被選自氘、鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基或視需要地被選自氘、鹵素、氰基、羥基或C1-C4烷氧基及C1-C5烷基-烷氧基之一個至三個取代基所取代之C1-C4烷基之一個或多個取代基所取代；或
    R5為具有選自N、O和S之一個或多個雜原子之芳基或雜芳基，其中，芳基或雜芳基視需要地被選自氘、鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基或視需要地被選自氘、鹵素、氰基、羥基或C1-C4烷氧基及C1-C5烷基-烷氧基之一個至三個取代基所取代之C1-C4烷基之一個或多個取代基所取代；或
    R5為NR9R10；
    R6為氫、氘或視需要地被氘、鹵素、羥基和苯基中之一者或多者所取代之C1-C2烷基，其中，苯基視需要地被選自鹵素、羥基和C1-C2烷基之一個或多個取代基所取代；
    R7為氫，或R7和R1共同與OR7所連接之硼原子形成5-員雜烷基環；
    R8為選自氫、氘或視需要地被各自獨立地選自由鹵素、羥基、氰基、甲氧基和苯基所組成之群組之一個或多個取代基所取代之C1-C2烷基；或
    R8、L和R3共同與R8和L所連接之N形成飽和或不飽和之雜環烷基，該雜環烷基視需要地具有選自N、O和S之一個或多個額外雜原子，其中，該雜環烷基視需要地被選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基、氧代或C1-C4烷基之一個或多個取代基所取代，其中，C1-C4烷基視需要地被選自鹵素、氰基和C1-C4烷氧基之一個至三個取代基所取代，且視需要地稠合至視需要地被選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基之一個或多個取代基所取代之芳基或雜芳基，其中，C1-C4烷基視需要地被選自鹵素、氰基和C1-C4烷氧基之一個至三個取代基所取代，或視需要地稠合至視需要地被選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基、氧代或C1-C4烷基之一個或多個取代基所取代之環烷基或雜環烷基，其中，C1-C4烷基視需要地被選自鹵素、氰基和C1-C4烷氧基之一個至三個取代基所取代；
    R9和R10各自獨立地選自氫或視需要地被選自鹵素、氰基或C1-C4烷氧基之一個至三個取代基所取代之C1-C6烷基；以及
    R11和R12各自獨立地選自氫、氘、C1-C4烷基；C1-C4鹵烷基、C1-C5烷基-烷氧基、C3-C7環烷基，或R11和R12共同與其所連接之N形成視需要地具有選自N、O和S之一個或多個額外雜原子之3至7員雜環，其中， C3-C7環烷基或3至7員雜環視需要地被選自氘、鹵素、羥基、氧代、CN、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基或C1-C4烷氧基之一個或多個取代基所取代。
  45. 如請求項44所述之醫藥組成物，其中，該式I之化合物係如請求項2至42中任一項所定義。
  46. 如請求項1至42中任一項所述之化合物或如請求項43至45中任一項所述之醫藥組成物用於治療疾病或病症之用途。
  47. 如請求項46所述之化合物或醫藥組成物之用途，其中，該疾病或病症之特徵在於粒線體功能失調，例如粒線體疾病，包括神經退化性失調、代謝失調以及與老化過程相關之疾病。
  48. 如請求項46所述之化合物或醫藥組成物之用途，其中，該疾病或病症是腫瘤疾病或病症，諸如癌症及/或增殖性疾病或病症。
  49. 如請求項48所述之化合物或醫藥組成物之用途，其中，該癌症或增殖性疾病或病症係選自：腎上腺癌、肛門癌、血管肉瘤、膀胱癌、母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤、骨癌、腦癌、乳腺癌、支氣管癌、中樞神經系統(CNS)癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤大腸癌、大腸直腸癌、結締組織癌、食道癌、胚胎癌、纖維肉瘤、膠質母細胞瘤、頭頸癌、血液學癌、腎癌、白血病(例如，急性白血病、急性淋巴球白血病、急性非淋巴球白血病、急性骨髓性白血病、急性前髓細胞白血病、急性骨髓單核球白血病、急性單核球白血病、急性紅血球性白血病、慢性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球白血病)、脂肪肉瘤、肝癌、肺癌、淋巴癌(例如，霍奇金氏和非霍奇金氏淋巴瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、肌肉癌、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、眼癌、口腔/消化道癌、骨原肉瘤、卵巢癌、乳頭狀癌、胰腺癌、真性紅血 球增多症、前列腺癌、腎癌、視網膜癌、皮膚癌、小細胞肺癌、胃癌、睾丸癌、咽喉癌、甲狀腺癌、子宮癌、陰道癌、外陰癌、神經膠質瘤、黑色素瘤、非小細胞肺癌以及急性骨髓性白血病(AML)。
  50. 如請求項46至49中任一項所述之化合物或醫藥組成物之用途，其中，該用途包括以口服；局部地；經由吸入；經由鼻內給藥；經由腦室內；或系統性地經由靜脈內、腹膜內、皮下或肌內注射來給藥該化合物。
  51. 如請求項46至50中任一項所述之化合物或醫藥組成物之用途，其中，該用途包括向個體給藥一種或多種如請求項1至42中任一項所述之化合物或如請求項43至45中任一項所述之醫藥組成物，視需要地與一種或多種額外治療劑組合。
  52. 如請求項51所述之化合物或醫藥組成物之用途，其中，該給藥包括將一種或多種如請求項1至42中任一項所述之化合物或如請求項43至45中任一項所述之醫藥組成物與一種或多種額外治療劑同時、依序或個別地給藥。
  53. 一種治療或預防個體之疾病或病症之方法，其中，抑制LONP1可為有益的，其中，該方法包括向該個體給藥一種或多種如請求項1至42中任一項所述之化合物或如請求項43至45中任一項所述之醫藥組成物。
  54. 如請求項53所述之方法，其中，該疾病或病症之特徵在於粒線體功能失調，例如粒線體疾病，包括神經退化性失調、代謝失調以及與老化過程相關之疾病。
  55. 如請求項53所述之方法，其中，該疾病或病症是腫瘤疾病或病症，例如癌症及/或增殖性疾病或病症。
  56. 如請求項55所述之方法，其中，該癌症或增殖性疾病或病症係選自：腎上腺癌、肛門癌、血管肉瘤、膀胱癌、母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤、骨癌、腦癌、乳腺癌、支氣管癌、中樞神經系統(CNS)癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤大腸癌、大腸直腸癌、結締組織癌、食道癌、胚胎癌、纖維肉瘤、膠質母細胞瘤、頭頸癌、血液學癌、腎癌、白血病(例如，急性白血病、急性淋巴球白血病、急性非淋巴球白血病、急性骨髓性白血病、急性前髓細胞白血病、急性骨髓單核球白血病、急性單核球白血病、急性紅血球性白血病、慢性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球白血病)、脂肪肉瘤、肝癌、肺癌、淋巴癌(例如，霍奇金氏和非霍奇金氏淋巴瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、肌肉癌、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、眼癌、口腔/消化道癌、骨原肉瘤、卵巢癌、乳頭狀癌、胰腺癌、真性紅血球增多症、前列腺癌、腎癌、視網膜癌、皮膚癌、小細胞肺癌、胃癌、睾丸癌、咽喉癌、甲狀腺癌、子宮癌、陰道癌、外陰癌、神經膠質瘤、黑色素瘤、非小細胞肺癌以及急性骨髓性白血病(AML)。
  57. 如請求項53至56中任一項之方法，其中，一種或多種如請求項1至42中任一項所述之化合物或如請求項43至45中任一項所述之醫藥組成物係與一種或多種額外治療劑聯合給藥。
  58. 如請求項57所述之方法，其中，該給藥包括將一種或多種如請求項1至42中任一項所述之化合物或如請求項43至45中任一項所述之醫藥組成物與一種或多種額外治療劑同時、依序或個別地給藥。
  59. 如請求項53至58中任一項所述之方法，其中，該方法包括以口服；局部地；經由吸入；經由鼻內給藥；經由腦室內；或系統性地經由靜脈內、腹膜內、皮下或肌內注射來給藥該化合物。
TW111146801A 2021-12-06 2022-12-06 Ｌｏｎｐ１抑制劑化合物、用途及方法 TW202342060A (zh)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163286441P 2021-12-06 2021-12-06
US63/286,441 2021-12-06
US202163290841P 2021-12-17 2021-12-17
US63/290,841 2021-12-17
US202263319596P 2022-03-14 2022-03-14
US63/319,596 2022-03-14
US202263358741P 2022-07-06 2022-07-06
US63/358,741 2022-07-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202342060A true TW202342060A (zh) 2023-11-01

Family

ID=86731101

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111146800A TW202339706A (zh) 2021-12-06 2022-12-06 含醯胺的ｌｏｎｐ１抑制劑化合物、用途及方法
TW111146803A TW202342061A (zh) 2021-12-06 2022-12-06 Ｌｏｎｐ１抑制劑、用途及方法
TW111146801A TW202342060A (zh) 2021-12-06 2022-12-06 Ｌｏｎｐ１抑制劑化合物、用途及方法
TW111146802A TW202339707A (zh) 2021-12-06 2022-12-06 含雜環的ｌｏｎｐ１抑制劑化合物、用途及方法

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111146800A TW202339706A (zh) 2021-12-06 2022-12-06 含醯胺的ｌｏｎｐ１抑制劑化合物、用途及方法
TW111146803A TW202342061A (zh) 2021-12-06 2022-12-06 Ｌｏｎｐ１抑制劑、用途及方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111146802A TW202339707A (zh) 2021-12-06 2022-12-06 含雜環的ｌｏｎｐ１抑制劑化合物、用途及方法

Country Status (3)

Country Link
EP (4) EP4444726A1 (zh)
TW (4) TW202339706A (zh)
WO (4) WO2023107490A1 (zh)

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4321306A1 (de) * 1993-06-26 1995-01-05 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Disulfide
CN101928329B (zh) * 2009-06-19 2013-07-17 北京大学 三肽硼酸(酯)类化合物、其制备方法和应用
WO2012051306A2 (en) * 2010-10-12 2012-04-19 Gencia Corporation Compositions and methods for modulating mitochondrial proteases
UA112897C2 (uk) * 2012-05-09 2016-11-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Біциклічно заміщені урацили та їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань
WO2014072985A1 (en) * 2012-11-06 2014-05-15 Natco Pharma Limited Novel boronic acid derivatives as anti cancer agents
AU2015264272A1 (en) * 2014-05-20 2016-11-24 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing proteasome inhibitors for use after primary cancer therapy
MX2017011616A (es) * 2015-03-11 2018-04-11 Melinta Therapeutics Inc Compuestos antimicrobianos y métodos para hacerlos y usarlos.
US11414437B2 (en) * 2017-07-28 2022-08-16 Chengdu Origin Biotechnology Limited Company Borate compound, and synthesis method therefor and uses thereof
CN110540547A (zh) * 2018-05-28 2019-12-06 秦艳茹 一种肽硼酸酯类化合物的合成与用途
AU2019310779A1 (en) * 2018-07-26 2021-03-18 Merck Patent Gmbh Boronic acid derivatives
EP4034168A4 (en) * 2019-09-25 2023-10-25 University Of Massachusetts METHOD FOR DEPLETION OF HARMFUL MITOCHONDRIAL GENES

Also Published As

Publication number Publication date
EP4444729A1 (en) 2024-10-16
WO2023107481A1 (en) 2023-06-15
TW202339706A (zh) 2023-10-16
TW202339707A (zh) 2023-10-16
EP4444727A1 (en) 2024-10-16
EP4444726A1 (en) 2024-10-16
WO2023107470A1 (en) 2023-06-15
EP4444728A1 (en) 2024-10-16
TW202342061A (zh) 2023-11-01
WO2023107490A1 (en) 2023-06-15
WO2023107487A1 (en) 2023-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6388991B2 (ja) キナーゼ阻害剤としてのアミノヘテロアリールベンズアミド
US10899746B2 (en) Bisamide sarcomere activating compounds and uses thereof
JP2020500207A (ja) カルパインモジュレーター及びそれらの治療上の使用
JP2020535218A (ja) ＳＨＰ２のオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールのアロステリック阻害剤
CN103492370A (zh) 取代的二氨基甲酰胺和二氨基甲腈嘧啶，其组合物，和用其治疗的方法
TW201524953A (zh) 治療活性化合物及其使用方法（二）
TW201141846A (en) Dimeric IAP inhibitors
CN107207476A (zh) 吲哚和氮杂吲哚衍生物及其用于神经退化性疾病中的用途
TW202342060A (zh) Ｌｏｎｐ１抑制劑化合物、用途及方法
WO2021233133A1 (zh) 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
KR20230107280A (ko) 빈혈 치료용 vhl 억제제로서 1-(2-(4-시클로프로필-1h-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복사미드 유도체
WO2023114539A1 (en) Amino chromen-2-one modulators of polrmt
CN104271553B (zh) 杂环化合物和它们的使用方法
TW201139430A (en) Aromatic compound containing nitrogen atom(s)