TW202334090A - 用於治療激酶依賴性病症之化合物 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
本揭示案係關於式I及化合物1之酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。本揭示案進一步係關於用於製備該等酪胺酸激酶抑制劑式I及化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的製程。
Description
本揭示案係關於基本上不含雜質、污染物或降解物之式I及化合物1之酪胺酸激酶抑制劑，或其醫藥學上可接受之鹽。本揭示案進一步係關於用於製備式I及化合物1之c-Met抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的製程。
蛋白質酪胺酸激酶係管控癌細胞生長及轉移之關鍵調控性信號傳導蛋白質。蛋白激酶信號轉導與(例如)以下尤其相關：腎癌、胃癌、頭頸癌、肺癌、乳癌、前列腺癌、結腸直腸癌及肝細胞癌；以及腦腫瘤細胞之生長及增殖。
期望特異性抑制、調控及/或調節激酶(諸如c-Met、VEGFR2、KDR、c-Kit、Axl、flt-3及flt-4)之信號轉導之小分子化合物作為治療或預防與異常細胞增殖及血管生成相關之疾病狀態之手段。酪胺酸激酶抑制劑(TKI)在治療癌症及其他疾病方面之作用愈發重要。不含雜質之高純度TKI用作癌症藥物尤其合意。
藥物中之雜質可包括起始材料、中間體、副產物、污染物、降解產物及諸如此類。藥物中之雜質水準必須最小化至可接受之安全限值以保護患者。因此，消除或減少雜質、尤其遺傳毒性雜質至關重要。根據國際協調委員會(International Council for Harmonization, ICH)指南S2 (R1)，遺傳毒性雜質在廣義上被定義為已證明導致遺傳物質發生有害變化之雜質，無論其機制如何。
本發明滿足了提供具有高純度及極少量雜質(包括遺傳毒性污染物)之激酶抑制劑之需要。本發明亦藉由提供改良的製備TKI之製程而滿足此需要，該等製程使遺傳毒性污染物、雜質、副產物或降解物之形成最小化。
本發明提供該等及其他需要，其在一態樣中係關於式I化合物：
I，
或其醫藥學上可接受之鹽，其含有200 ppm或更少之污染物或降解物、包括遺傳毒性污染物或降解物，其中：
R
1為-COOH、-COO(C
1-6烷基)、-C(O)-NH
2、-C(O)-NH(C
1-6烷基)或-C(O)-N(C
1-6烷基)
2；且
R
2為-OC
1-6烷基。
另一態樣提供化合物1
1，
或其醫藥學上可接受之鹽，其包含200 ppm或更少之污染物或降解物、包括遺傳毒性污染物或降解物。
另一態樣提供醫藥組合物，該醫藥組合物包含式I化合物或化合物1或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該醫藥組合物包含200 ppm或更少之污染物或降解物、包括遺傳毒性污染物或降解物。
亦揭示用於製備式I化合物及化合物1之製程。式I化合物及化合物1係用於治療癌症之TAM受體酪胺酸激酶(諸如Axl及Mer)之小分子抑制劑。化合物1及其製備方法揭示於PCT申請案第PCT/US2019/015297號中，該申請案之全部內容係以引用的方式併入本文中。化合物1及其結晶固體形式以及結晶鹽揭示於PCT/US2019/065972中，該案之全部內容係以引用的方式併入本文中。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2021年11月3日提出申請之美國申請案第63/275,255號之優先權。上述申請案之全部內容係以引用的方式併入本文中。
出於本發明之目的，根據元素週期表(CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第95版)來鑑別化學元素。另外，有機化學之一般原理闡述於「Organic Chemistry」，第2版，Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 2006及「March’s Advanced Organic Chemistry」，第7版，編輯：Smith, M.B.及March, J., John Wiley & Sons, New York: 2013中，其全部內容係以引用的方式併入本文中。
如本文所用，術語「約」或「近似」或「大約」包括(且描述)關於該值或參數本身之實施例。在某些實施例中，術語「約」或「近似」或「大約」包括所指示量± 10%。在其他實施例中，術語「約」、「近似」或「大約」包括所指示量± 5%。在某些其他實施例中，術語「約」、「近似」或「大約」包括所指示量± 1%。
如本文所用，術語「漿液」係指懸浮於液體中之固體混合物。其可藉由在環境條件下向給定溶劑中添加足夠的固體，使得存在未溶解之固體來製備。其可藉由在給定溫度下於密封小瓶中攪動(通常藉由攪拌或振盪)延長時期來製備，該行為亦稱為「製漿」。通常，使用本文所闡述之方法在給定時期後回收固體。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用以指在合理醫學判斷範圍內適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症且與合理益處風險比相稱之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
如本文所用，術語「催化量」意指小於限量試劑之化學計算當量之量。在一些實施例中，催化量遠小於限量試劑之化學計算當量，例如介於限量試劑之化學計算量之0重量% (wt%)與5 wt%之間、介於0 wt%與4 wt%之間、介於0 wt%與3 wt%之間、介於0 wt%與2 wt%之間、介於0 wt%與1 wt%之間、介於0 wt%與0.9 wt%之間、介於0 wt%與0.8 wt%之間、介於0 wt%與0.7 wt%之間、介於0 wt%與0.6 wt%之間、介於0 wt%與0.5 wt%之間、介於0 wt%與0.4 wt%之間、介於0 wt%與0.3 wt%之間、介於0 wt%與0.2 wt%之間、介於0 wt%與0.1 wt%之間、介於0 wt%與0.05 wt%及介於0 wt%與0.01 wt%之間。
如在片語「基本上不含污染物、降解物或雜質」中使用之片語「基本上不含」意指如本文所揭示之化合物或組合物混合有200 ppm或更少、100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少、3 ppm或更少、2.5 ppm或更少或1 ppm或更少之此等污染物、降解物或雜質。
一般而言，本申請案中所用之命名法係基於國際純化學與應用化學聯合會(IUPAC)所採用之命名慣例。本文所示之化學結構係使用CHEMDRAW®來產生。在本文結構中之碳、氧或氮原子上出現的任何空缺化合價(open valency)指示存在氫原子。
醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑、填充劑、黏合劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑及包衣之實例更詳細地闡述於熟習此項技術者易於獲得之參考文獻中，例如Handbook of Pharmaceutical Excipients，第9版，Paul J Sheskey, Bruno C Hancock, Gary P Moss, David J Goldfarb, 2020；及Remington, The Science and Practice of Pharmacy，第23版，Adeboye Adejare, Philadelphia, PA。
稀釋劑可為熟習此項技術者已知之任何稀釋劑。在一個實施例中，稀釋劑為無機稀釋劑、多糖、單糖或二糖或糖醇。在另一實施例中，稀釋劑包含乳糖、微晶纖維素、澱粉、玉米澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉或其混合物。
填充劑可為熟習此項技術者已知之任何填充劑。填充劑之實例包括乳糖、微晶纖維素、澱粉、玉米澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、蔗糖、磷酸鈣、麥芽糊精、甘露醇、無機鹽及其混合物。
黏合劑可為熟習此項技術者已知之任何黏合劑。適宜黏合劑包含羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、共聚維酮(copovidone)、聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯(PVP/VA)共聚物、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素或其混合物。
崩解劑可為熟習此項技術者已知之任何崩解劑。適宜崩解劑包含交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮(crospovidone)、低取代之羥丙基纖維素、羥乙酸澱粉鈉或其混合物。
助流劑可為熟習此項技術者已知之任何助流劑。適宜助流劑包括澱粉、玉米澱粉、二氧化矽、膠體二氧化矽或其混合物。在另一實施例中，助流劑為二氧化矽。
潤滑劑可為熟習此項技術者已知之任何潤滑劑。在另一實施例中，潤滑劑為硬脂酸或硬脂酸鎂。
膜包衣係指醫藥學上可接受之賦形劑之混合物，其通常應用於活性成分之壓製錠劑、壓製成錠劑之珠粒、顆粒或粒子。應理解，所選包衣必須與活性劑相容。應進一步理解，熟習此項技術者將知曉如何藉由選擇構成包衣之賦形劑、其類型及/或其厚度來操縱包衣以達成在胃中崩解。
用於膜包衣之適宜聚合物在約1.2至約5之pH下可溶，諸如單獨及/或與以下組合之羥丙基甲基纖維素(HPMC)：羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸系樹脂以及聚乙烯吡咯啶酮及明膠或其他市售膜包衣製劑，諸如Dri-Klear® (Crompton & Knowles Corp., Mahwah, N.J.)或Opadry® (Colorcon, West Point Pa.)。
符號「-」意指單鍵，且「=」意指雙鍵。
除非上下文另外明確指示，否則如本文所用，單數形式「一(a、an)」及「該(the)」包括複數個指示物。
當一般性地定義變數時，在多個可能取代基之情形下，每一個別基團可帶有或不帶有鍵來定義。舉例而言，若R
z可為氫，則此在R
z之定義中可指示為「-H」或「H」。
實施例
在一態樣中，本揭示案提供式I化合物：
I，
或其醫藥學上可接受之鹽，其包含200 ppm或更少之污染物或降解物，其中：
R
1為-COOH、-COO(C
1-6烷基)、-C(O)-NH
2、-C(O)-NH(C
1-6烷基)或-C(O)-N(C
1-6烷基)
2；且
R
2為-OC
1-6烷基。
在一態樣中，本揭示案提供式I化合物：
I，
或其醫藥學上可接受之鹽，其包含200 ppm或更少之遺傳毒性污染物或降解物，其中：
R
1為-COOH、-COO(C
1-6烷基)、-C(O)-NH
2、-C(O)-NH(C
1-6烷基)或-C(O)-N(C
1-6烷基)
2；且
R
2為-OC
1-6烷基。
在一態樣中，本揭示案提供式I化合物：
I，
或其醫藥學上可接受之鹽，其包含100 ppm或更少之污染物或降解物，其中：
R
1為-C(O)-NH
2、-C(O)-NH(C
1-6烷基)或-C(O)-N(C
1-6烷基)
2；且
R
2為-OC
1-6烷基。
在一態樣中，本揭示案提供式I化合物：
I，
或其醫藥學上可接受之鹽，其包含100 ppm或更少之遺傳毒性污染物或降解物，其中：
R
1為-C(O)-NH
2、-C(O)-NH(C
1-6烷基)或-C(O)-N(C
1-6烷基)
2；且
R
2為-OC
1-6烷基。
在一些實施例中，污染物或降解物包含4-胺基苯酚、4-氟苯胺、
(I-1)、
(I-2)或其混合物。
污染物或降解物包含遺傳毒性污染物或降解物。
在一些實施例中，遺傳毒性污染物或降解物包含4-胺基苯酚、4-氟苯胺、
(I-1)、
(I-2)或其混合物。
在一些實施例中，遺傳毒性污染物或降解物包含4-胺基苯酚、4-氟苯胺、
(I-2)或其混合物。
在一個實施例中，本揭示案提供式I化合物：
I，
或其醫藥學上可接受之鹽，其包含200 ppm或更少之污染物或降解物，其中
R
1為-COOH、-COO(C
1-6烷基)、-C(O)-NH
2、-C(O)-NH(C
1-6烷基)或-C(O)-N(C
1-6烷基)
2；且
R
2為-OC
1-6烷基。
其中該等污染物或降解物包含4-胺基苯酚、4-氟苯胺、
(I-1)、
(I-2)或其混合物。
在一個實施例中，本揭示案提供式I化合物：
I，
或其醫藥學上可接受之鹽，其包含100 ppm或更少之遺傳毒性污染物或降解物，其中
R
1為-C(O)-NH
2、-C(O)-NH(C
1-6烷基)或-C(O)-N(C
1-6烷基)
2；且
R
2為-OC
1-6烷基。
其中該等遺傳毒性污染物或降解物包含4-胺基苯酚、4-氟苯胺、
(I-2)或其混合物。
在一態樣中，本揭示案提供醫藥組合物，該醫藥組合物包含式I化合物
I，
或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該醫藥組合物包含200 ppm或更少之污染物或降解物，其中
R
1為-COOH、-COO(C
1-6烷基)、-C(O)-NH
2、-C(O)-NH(C
1-6烷基)或-C(O)-N(C
1-6烷基)
2；且
R
2為-OC
1-6烷基。
在一個實施例中，本揭示案提供醫藥組合物，該醫藥組合物包含式I化合物：
I，
或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該醫藥組合物包含200 ppm或更少之污染物或降解物，其中
R
1為-COOH、-COO(C
1-6烷基)、-C(O)-NH
2、-C(O)-NH(C
1-6烷基)或-C(O)-N(C
1-6烷基)
2；且
R
2為-OC
1-6烷基，
其中該等污染物或降解物包含4-胺基苯酚、4-氟苯胺、
(I-1)、
(I-2)或其混合物。
在一些實施例中，該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含一或多種填充劑；一或多種崩解劑；一或多種助流劑；及一或多種潤滑劑。
在一些實施例中，該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含一或多種稀釋劑；一或多種崩解劑；一或多種助流劑；一或多種黏合劑；及一或多種潤滑劑。
在一個實施例中，醫藥組合物為錠劑。
在另一實施例中，醫藥組合物為膠囊。
在一些實施例中，R
1為-COOH或-C(O)-NHMe。
在一些實施例中，R
1為-C(O)-NHMe。
在一些實施例中，R
2為-OMe。
在一些實施例中，R
1為-C(O)-NHMe且R
2為-OMe。
在一些實施例中，污染物或降解物為100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少、3 ppm或更少、2.5 ppm或更少或1 ppm或更少。
在一些實施例中，遺傳毒性污染物或降解物為100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少、3 ppm或更少、2.5 ppm或更少或1 ppm或更少。
在一些實施例中，遺傳毒性污染物或降解物為75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少或2.5 ppm或更少或1 ppm或更少。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽混合有200 ppm或更少、100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少、2.5 ppm或更少或1 ppm或更少之雜質、污染物或降解物。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽混合有200 ppm或更少、100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少、2.5 ppm或更少或1 ppm或更少之包含4-胺基苯酚、4-氟苯胺、(I-1)、(I-2)或其混合物之雜質、污染物或降解物。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽混合有100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少或2.5 ppm或更少之4-胺基苯酚。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽混合有100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少、2.5 ppm或更少或1 ppm或更少之4-氟苯胺。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽混合有100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少、2.5 ppm或更少或1 ppm或更少之式I-1化合物。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽混合有100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少或2.5 ppm或更少之式I-1化合物。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽混合有100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少或2.5 ppm或更少之式I-2化合物。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽混合有4-胺基苯酚、4-氟苯胺、(I-1)及(I-2)中之至少兩者，其中4-胺基苯酚、4-氟苯胺、(I-1)及(I-2)中之該至少兩者之合併水準為200 ppm或更少、100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少、2.5 ppm或更少或1 ppm或更少。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽混合有4-胺基苯酚、4-氟苯胺、(I-1)及(I-2)中之至少三者，其中4-胺基苯酚、4-氟苯胺、(I-1)及(I-2)中之該至少三者之合併水準為200 ppm或更少、100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少、2.5 ppm或更少或1 ppm或更少。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽混合有4-胺基苯酚、4-氟苯胺、(I-1)及(I-2)，其中4-胺基苯酚、4-氟苯胺、(I-1)及(I-2)之合併水準為200 ppm或更少、100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少、2.5 ppm或更少或1 ppm或更少。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽混合有4-氟苯胺及式I-2化合物，且4-氟苯胺及式I-2化合物之合併水準為100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少或2.5 ppm或更少。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽混合有4-胺基苯酚及式I-2化合物，且4-胺基苯酚及式I-2化合物之合併水準為200 ppm或更少、100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少、2.5 ppm或更少或1 ppm或更少。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽混合有式I-1化合物及式I-2化合物，且式I-1及式I-2之化合物之合併水準為200 ppm或更少、100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少、2.5 ppm或更少或1 ppm或更少。
本揭示案之另一態樣提供化合物1
1，
或其醫藥學上可接受之鹽，其包含200 ppm或更少之污染物或降解物。
本揭示案之另一態樣提供化合物1
1，
或其醫藥學上可接受之鹽，其包含100 ppm或更少之污染物或降解物。
本揭示案之另一態樣提供化合物1
1，
或其醫藥學上可接受之鹽，其包含200 ppm或更少之遺傳毒性污染物或降解物。
本揭示案之另一態樣提供化合物1
1，
或其醫藥學上可接受之鹽，其包含100 ppm或更少之遺傳毒性污染物或降解物。
本揭示案之另一態樣提供醫藥組合物，該醫藥組合物包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該醫藥組合物包含200 ppm或更少之污染物或降解物。
在一些實施例中，該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含一或多種填充劑；一或多種崩解劑；一或多種助流劑；及一或多種潤滑劑。
在一些實施例中，該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含一或多種稀釋劑；一或多種崩解劑；一或多種助流劑；一或多種黏合劑；及一或多種潤滑劑。
在一個實施例中，醫藥組合物為錠劑。
在另一實施例中，醫藥組合物為膠囊。
在一些實施例中，污染物或降解物包含4-胺基苯酚、4-氟苯胺、
(a)、
(b)或其混合物。
在一些實施例中，污染物或降解物包含遺傳毒性污染物或降解物。
在一些實施例中，遺傳毒性污染物或降解物包含4-胺基苯酚、4-氟苯胺、
(a)、
(b)或其混合物。
在一些實施例中，遺傳毒性污染物或降解物包含4-胺基苯酚、4-氟苯胺或其混合物。
在一些實施例中，遺傳毒性污染物或降解物包含4-氟苯胺。
4-胺基苯酚、4-氟苯胺、化合物a及化合物b係用於合成化合物1及其醫藥學上可接受之鹽的起始材料或中間體、或在製程中所產生之副產物或降解物、或來自起始材料之雜質。該等化合物亦有可能為在最終藥物產品中不期望之遺傳毒性雜質。因此，消除或最小化該等雜質或其他遺傳毒性雜質之水準係重要的。難以避免存在低水準之該等雜質，此乃因尚未鑑別出不包括該等材料之其他可行合成途徑。本揭示案提供改良之製造製程，以確保該等雜質之水準儘可能合理地低。
在一些實施例中，污染物或降解物為200 ppm或更少、100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少、3 ppm或更少、2.5 ppm或更少或1 ppm或更少。
在一些實施例中，遺傳毒性污染物或降解物為200 ppm或更少、100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少、3 ppm或更少、2.5 ppm或更少或1 ppm或更少。
在一些實施例中，污染物或降解物或者遺傳毒性污染物或降解物為200 ppm至0.001 ppm、100 ppm至0.001 ppm、75 ppm至0.001 ppm、50 ppm至0.001 ppm、25 ppm至0.001 ppm、20 ppm至0.001 ppm、15 ppm至0.001 ppm、13 ppm至0.001 ppm、10 ppm至0.001 ppm、5 ppm至0.001 ppm、3 ppm至0.001 ppm、2.5 ppm至0.001 ppm、2 ppm至0.001 ppm或1 ppm至0.001 ppm，包括端點。
在一些實施例中，污染物或降解物或者遺傳毒性污染物或降解物為200 ppm至0.01 ppm、100 ppm至0.01 ppm、75 ppm至0.01 ppm、50 ppm至0.01 ppm、25 ppm至0.01 ppm、20 ppm至0.01 ppm、15 ppm至0.01 ppm、13 ppm至0.01 ppm、10 ppm至0.01 ppm、5 ppm至0.01 ppm、3 ppm至0.01 ppm、2.5 ppm至0.01 ppm、2 ppm至0.01 ppm或1 ppm至0.01 ppm，包括端點。
在一些實施例中，污染物或降解物或者遺傳毒性污染物或降解物為200 ppm至0.1 ppm、100 ppm至0.1 ppm、75 ppm至0.1 ppm、50 ppm至0.1 ppm、25 ppm至0.1 ppm、20 ppm至0.1 ppm、15 ppm至0.1 ppm、13 ppm至0.1 ppm、10 ppm至0.1 ppm、5 ppm至0.1 ppm、3 ppm至0.1 ppm、2.5 ppm至0.1 ppm、2 ppm至0.1 ppm或1 ppm至0.1 ppm，包括端點。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為化合物1半富馬酸鹽。
在一些實施例中，化合物1游離鹼或化合物1半富馬酸鹽混合有200 ppm或更少、100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少、2.5 ppm或更少或1 ppm或更少之雜質、污染物或降解物。
在一些實施例中，化合物1游離鹼或化合物1半富馬酸鹽混合有200 ppm或更少、100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少、2.5 ppm或更少或1 ppm或更少之遺傳毒性雜質、污染物或降解物。
在一些實施例中，化合物1游離鹼或化合物1半富馬酸鹽混合有200 ppm或更少、100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少、2.5 ppm或更少或1 ppm或更少之包含4-胺基苯酚、4-氟苯胺、化合物a、化合物b或其混合物之雜質、污染物或降解物。
在一些實施例中，化合物1游離鹼或化合物1半富馬酸鹽混合有75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少或2.5 ppm或更少之4-胺基苯酚、4-氟苯胺、化合物a、化合物b或其混合物。
在一些實施例中，化合物1游離鹼或化合物1半富馬酸鹽混合有200 ppm至0.001 ppm、100 ppm至0.001 ppm、75 ppm至0.001 ppm、50 ppm至0.001 ppm、25 ppm至0.001 ppm、20 ppm至0.001 ppm、15 ppm至0.001 ppm、13 ppm至0.001 ppm、10 ppm至0.001 ppm、5 ppm至0.001 ppm、3 ppm至0.001 ppm、2.5 ppm至0.001 ppm、2 ppm至0.001 ppm或1 ppm至0.001 ppm (包括端點)之4-胺基苯酚、4-氟苯胺、化合物a、化合物b或其混合物。
在一些實施例中，化合物1游離鹼或化合物1半富馬酸鹽混合有200 ppm至0.01 ppm、100 ppm至0.01 ppm、75 ppm至0.01 ppm、50 ppm至0.01 ppm、25 ppm至0.01 ppm、20 ppm至0.01 ppm、15 ppm至0.01 ppm、13 ppm至0.01 ppm、10 ppm至0.01 ppm、5 ppm至0.01 ppm、3 ppm至0.01 ppm、2.5 ppm至0.01 ppm、2 ppm至0.01 ppm或1 ppm至0.01 ppm (包括端點)之4-胺基苯酚、4-氟苯胺、化合物a、化合物b或其混合物。
在一些實施例中，化合物1游離鹼或化合物1半富馬酸鹽混合有200 ppm至0.1 ppm、100 ppm至0.1 ppm、75 ppm至0.1 ppm、50 ppm至0.1 ppm、25 ppm至0.1 ppm、20 ppm至0.1 ppm、15 ppm至0.1 ppm、13 ppm至0.1 ppm、10 ppm至0.1 ppm、5 ppm至0.1 ppm、3 ppm至0.1 ppm、2.5 ppm至0.1 ppm、2 ppm至0.1 ppm或1 ppm至0.1 ppm (包括端點)之4-胺基苯酚、4-氟苯胺、化合物a、化合物b或其混合物。
在一些實施例中，污染物或者遺傳毒性污染物或降解物包含4-胺基苯酚。
在一些實施例中，化合物1游離鹼或化合物1半富馬酸鹽混合有100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少、3 ppm或更少、2.5 ppm或更少或1 ppm或更少之4-胺基苯酚。
在一些實施例中，化合物1游離鹼或化合物1半富馬酸鹽混合有75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少或2.5 ppm或更少之4-胺基苯酚。
在一些實施例中，化合物1游離鹼混合有15 ppm或更少之4-胺基苯酚。
在一些實施例中，化合物1半富馬酸鹽混合有15 ppm或更少之4-胺基苯酚。
在一些實施例中，化合物1游離鹼混合有3 ppm或更少之4-胺基苯酚。
在一些實施例中，化合物1半富馬酸鹽混合有3 ppm或更少之4-胺基苯酚。
在一些實施例中，污染物或者遺傳毒性污染物或降解物包含4-氟苯胺。
在一些實施例中，化合物1游離鹼或化合物1半富馬酸鹽混合有75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少或2.5 ppm或更少或1 ppm或更少之4-氟苯胺。
在一些實施例中，化合物1游離鹼混合有15 ppm或更少之4-氟苯胺。
在一些實施例中，化合物1半富馬酸鹽混合有15 ppm或更少之4-氟苯胺。
在一些實施例中，化合物1游離鹼混合有5 ppm或更少之4-氟苯胺。
在一些實施例中，化合物1半富馬酸鹽混合有5 ppm或更少之4-氟苯胺。
在一些實施例中，化合物1游離鹼混合有3 ppm或更少之4-氟苯胺。
在一些實施例中，化合物1半富馬酸鹽混合有3 ppm或更少之4-氟苯胺。
在一些實施例中，化合物1游離鹼混合有2 ppm或更少之4-氟苯胺。
在一些實施例中，化合物1半富馬酸鹽混合有2 ppm或更少之4-氟苯胺。
在一些實施例中，化合物1游離鹼混合有1 ppm或更少之4-氟苯胺。
在一些實施例中，化合物1半富馬酸鹽混合有1 ppm或更少之4-氟苯胺。
在一些實施例中，污染物或者污染物或降解物包含化合物a。
在一些實施例中，遺傳毒性污染物或降解物包含化合物a。
在一些實施例中，化合物1游離鹼或化合物1半富馬酸鹽混合有200 ppm或更少、100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少、2.5 ppm或更少或1 ppm或更少之化合物a。
在一些實施例中，化合物1游離鹼或化合物1半富馬酸鹽混合有75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少或2.5 ppm或更少之化合物a。
在一些實施例中，化合物1游離鹼混合有15 ppm或更少之化合物a。
在一些實施例中，化合物1半富馬酸鹽混合有15 ppm或更少之化合物a。
在一些實施例中，化合物1游離鹼混合有5 ppm或更少之化合物a。
在一些實施例中，化合物1半富馬酸鹽混合有5 ppm或更少之化合物a。
在一些實施例中，化合物1游離鹼混合有4 ppm或更少之化合物a。
在一些實施例中，化合物1半富馬酸鹽混合有4 ppm或更少之化合物a。
在一些實施例中，化合物1游離鹼混合有3 ppm或更少之化合物a。
在一些實施例中，化合物1半富馬酸鹽混合有3 ppm或更少之化合物a。
在一些實施例中，污染物或者遺傳毒性污染物或降解物包含化合物b。
在一些實施例中，化合物1游離鹼或化合物1半富馬酸鹽混合有200 ppm或更少、100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少、2.5 ppm或更少或1 ppm或更少之化合物b。
在一些實施例中，化合物1游離鹼或化合物1半富馬酸鹽混合有75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少或2.5 ppm或更少之化合物b。
在一些實施例中，化合物1游離鹼混合有75 ppm或更少之化合物b。
在一些實施例中，化合物1半富馬酸鹽混合有75 ppm或更少之化合物b。
在一些實施例中，化合物1游離鹼混合有50 ppm或更少之化合物b。
在一些實施例中，化合物1半富馬酸鹽混合有50 ppm或更少之化合物b。
在一些實施例中，化合物1游離鹼混合有15 ppm或更少之化合物b。
在一些實施例中，化合物1半富馬酸鹽混合有15 ppm或更少之化合物b。
在一些實施例中，化合物1游離鹼混合有7 ppm或更少之化合物b。
在一些實施例中，化合物1半富馬酸鹽混合有7 ppm或更少之化合物b。
在一些實施例中，化合物1游離鹼或化合物1半富馬酸鹽混合有4-胺基苯酚、4-氟苯胺、化合物a及化合物b中之至少兩者，其中4-胺基苯酚、4-氟苯胺、化合物a及b中之該至少兩者之合併水準為200 ppm或更少、100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少、2.5 ppm或更少或1 ppm或更少。
在一些實施例中，化合物1游離鹼或化合物1半富馬酸鹽混合有化合物a及化合物b，其中化合物a及化合物b之合併水準為200 ppm或更少、100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少、2.5 ppm或更少或1 ppm或更少。在一些實施例中，化合物a及化合物b之合併水準為100 ppm或更少。在一些實施例中，化合物a及化合物b之合併水準為75 ppm或更少。在一些實施例中，化合物a及化合物b之合併水準為50 ppm或更少。在一些實施例中，化合物a及化合物b之合併水準為15 ppm或更少。
在一些實施例中，化合物1游離鹼或化合物1半富馬酸鹽混合有4-胺基苯酚、4-氟苯胺、化合物a及化合物b中之至少三者，其中4-胺基苯酚、4-氟苯胺、化合物a及b中之該至少三者之合併水準為200 ppm或更少、100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少、2.5 ppm或更少或1 ppm或更少。
在一些實施例中，化合物1游離鹼或化合物1半富馬酸鹽混合有4-胺基苯酚、化合物a及化合物b，其中4-胺基苯酚、化合物a及化合物b之合併水準為200 ppm或更少、100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少、2.5 ppm或更少或1 ppm或更少。在一些實施例中，4-胺基苯酚、化合物a及化合物b之合併水準為100 ppm或更少。在一些實施例中，合併水準為75 ppm或更少。在一些實施例中，合併水準為50 ppm或更少。在一些實施例中，合併水準為15 ppm或更少。
在一些實施例中，化合物1游離鹼或化合物1半富馬酸鹽混合有4-氟苯胺、化合物a及化合物b，其中4-氟苯胺、化合物a及化合物b之合併水準為200 ppm或更少、100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少、2.5 ppm或更少或1 ppm或更少。在一些實施例中，4-氟苯胺、化合物a及化合物b之合併水準為100 ppm或更少。在一些實施例中，合併水準為75 ppm或更少。在一些實施例中，合併水準為50 ppm或更少。在一些實施例中，合併水準為15 ppm或更少。
在一些實施例中，化合物1游離鹼或化合物1半富馬酸鹽混合有4-胺基苯酚、4-氟苯胺、化合物a及化合物b，其中4-胺基苯酚、4-氟苯胺、化合物a及化合物b之合併水準為200 ppm或更少、100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少或5 ppm或更少。在一些實施例中，4-胺基苯酚、4-氟苯胺、化合物a及化合物b之合併水準為100 ppm或更少。在一些實施例中，合併水準為75 ppm或更少。在一些實施例中，合併水準為50 ppm或更少。在一些實施例中，合併水準為15 ppm或更少。
在一些實施例中，本揭示案提供醫藥組合物，該醫藥組合物包含化合物1或化合物1半富馬酸鹽以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該醫藥組合物包含200 ppm或更少、100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少、2.5 ppm或更少或1 ppm或更少之包含4-胺基苯酚、4-氟苯胺、化合物a、化合物b或其混合物之污染物或降解物。
在一些實施例中，醫藥組合物選自下表中之組合物中之任一者。
| 表 1 ：化合物 1 錠劑之組成， 20 mg 、 40 mg 、 60 mg 、 80 mg 、 100 mg 及 120 mg | |||||||
| 組成 | |||||||
| mg/ 單位劑量 | |||||||
| 成分 | % w/w | 20 mg | 40 mg | 60 mg | 80 mg | 100 mg | 120 mg |
| 化合物1 | 27.75 | 20 1 | 40 2 | 60 3 | 80 4 | 100 5 | 120 6 |
| 微晶纖維素，PH-102 | 38.63 | 30.90 | 61.81 | 92.71 | 123.62 | 154.52 | 185.42 |
| 無水乳糖，60M | 19.32 | 15.46 | 30.91 | 46.37 | 61.82 | 77.28 | 92.74 |
| 羥丙基纖維素，EXF | 5.00 | 4.00 | 8.00 | 12.00 | 16.00 | 20.00 | 24.00 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 6.00 | 4.80 | 9.60 | 14.40 | 19.20 | 24.00 | 28.80 |
| 膠體二氧化矽 | 0.30 | 0.24 | 0.48 | 0.72 | 0.96 | 1.20 | 1.44 |
| 硬脂酸50 | 3.00 | 2.40 | 4.80 | 7.20 | 9.60 | 12.00 | 14.40 |
| 總核心錠劑重量 | 80.0 | 160.0 | 240.0 | 320.0 | 400.0 | 480.0 | |
| Opadry ®II藍(85F105057) | 4.00 | 3.20 | 6.40 | 9.60 | 12.80 | 16.00 | 19.20 |
| 總包衣錠劑重量 | 83.2 | 166.4 | 249.6 | 332.8 | 416.0 | 499.2 |
120 mg化合物1游離鹼相當於22.20 mg化合物1半富馬酸鹽。
240 mg化合物1游離鹼相當於44.40 mg化合物1半富馬酸鹽。
360 mg化合物1游離鹼相當於66.60 mg化合物1半富馬酸鹽。
480 mg化合物1游離鹼相當於88.80 mg化合物1半富馬酸鹽。
5100 mg化合物1游離鹼相當於111.00 mg化合物1半富馬酸鹽。
6120 mg化合物1游離鹼相當於132.20 mg化合物1半富馬酸鹽。
在一態樣中，本揭示案提供式I化合物：
I，
或其醫藥學上可接受之鹽，其包含200 ppm或更少之污染物或降解物，其中
R
1為-COOH、-COO(C
1-6烷基)、-C(O)-NH
2、-C(O)-NH(C
1-6烷基)或-C(O)-N(C
1-6烷基)
2；且
R
2為-OC
1-6烷基，
其中該式I化合物係藉由包含以下之製程來產生：
(b) 使式I-2化合物與化合物I-4反應，以產生該式I化合物
。
在一態樣中，本揭示案提供式I化合物：
I，
或其醫藥學上可接受之鹽，其包含100 ppm或更少之遺傳毒性污染物或降解物，其中
R
1為-C(O)-NH
2、-C(O)-NH(C
1-6烷基)或-C(O)-N(C
1-6烷基)
2；且
R
2為-OC
1-6烷基，
其中該式I化合物係藉由包含以下之製程來產生：
(b) 使式I-2化合物與化合物I-4反應，以產生該式I化合物
。
在一態樣中，本揭示案提供式I化合物：
I，
或其醫藥學上可接受之鹽，其包含200 ppm或更少之污染物或降解物，其中
R
1為-COOH、-COO(C
1-6烷基)、-C(O)-NH
2、-C(O)-NH(C
1-6烷基)或-C(O)-N(C
1-6烷基)
2；且
R
2為-OC
1-6烷基，
其中該式I化合物係藉由包含以下之製程來產生：
(a) 使式I-1’化合物與4-胺基苯酚反應，以產生式I-2化合物
；
(b) 使該式I-2化合物與化合物I-4反應，以產生該式I化合物
；及
(c) 視情況使式I化合物與酸反應。
在一態樣中，本揭示案提供式I化合物：
I，
或其醫藥學上可接受之鹽，其包含100 ppm或更少之遺傳毒性污染物或降解物，其中
R
1為-C(O)-NH
2、-C(O)-NH(C
1-6烷基)或-C(O)-N(C
1-6烷基)
2；且
R
2為-OC
1-6烷基，
其中該式I化合物係藉由包含以下之製程來產生：
(a) 使式I-1’化合物與4-胺基苯酚反應，以產生式I-2化合物
；
(b) 使該式I-2化合物與化合物I-4反應，以產生該式I化合物
；及
(c) 視情況使式I化合物與酸反應。
在一態樣中，本揭示案提供式I化合物：
I，
或其醫藥學上可接受之鹽，其包含200 ppm或更少之污染物或降解物，其中
R
1為-COOH、-COO(C
1-6烷基)、-C(O)-NH
2、-C(O)-NH(C
1-6烷基)或-C(O)-N(C
1-6烷基)
2；且
R
2為-OC
1-6烷基，
其中該式I化合物係藉由包含以下之製程來產生：
(b) 使式I-2化合物與化合物I-4反應，以產生該式I化合物
，
其中該等污染物或降解物包含4-胺基苯酚、4-氟苯胺、
(I-1)、
(I-2)或其混合物。
在一態樣中，本揭示案提供式I化合物：
I，
或其醫藥學上可接受之鹽，其包含100 ppm或更少之遺傳毒性污染物或降解物，其中
R
1為-C(O)-NH
2、-C(O)-NH(C
1-6烷基)或-C(O)-N(C
1-6烷基)
2；且
R
2為-OC
1-6烷基，
其中該式I化合物係藉由包含以下之製程來產生：
(b) 使式I-2化合物與化合物I-4反應，以產生該式I化合物
，
其中該等遺傳毒性污染物或降解物包含4-胺基苯酚、4-氟苯胺、
(I-2)或其混合物。
在一態樣中，本揭示案提供式I化合物：
I，
或其醫藥學上可接受之鹽，其包含200 ppm或更少之污染物或降解物，其中
R
1為-COOH、-COO(C
1-6烷基)、-C(O)-NH
2、-C(O)-NH(C
1-6烷基)或-C(O)-N(C
1-6烷基)
2；且
R
2為-OC
1-6烷基，
其中該式I化合物或該鹽係藉由包含以下之製程來產生：
(a) 使式I-1’化合物與4-胺基苯酚反應，以產生式I-2化合物
；
(b) 使該式I-2化合物與化合物I-4反應，以產生該式I化合物
；及
(c) 視情況使式I化合物與酸反應，
其中該等污染物或降解物包含4-胺基苯酚、4-氟苯胺、
(I-1)、
(I-2)或其混合物。
在一態樣中，本揭示案提供式I化合物：
I，
或其醫藥學上可接受之鹽，其包含100 ppm或更少之遺傳毒性污染物或降解物，其中
R
1為-C(O)-NH
2、-C(O)-NH(C
1-6烷基)或-C(O)-N(C
1-6烷基)
2；且
R
2為-OC
1-6烷基，
其中該式I化合物或該鹽係藉由包含以下之製程來產生：
(a) 使式I-1’化合物與4-胺基苯酚反應，以產生式I-2化合物
；
(b) 使該式I-2化合物與化合物I-4反應，以產生該式I化合物
；及
(c) 視情況使式I化合物與酸反應，
其中該等遺傳毒性污染物或降解物包含4-胺基苯酚、4-氟苯胺、
(I-2)或其混合物。
在一態樣中，本揭示案提供用於製備式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之製程：
I，
其中該式I化合物或該鹽包含200 ppm或更少之污染物或降解物，其中
R
1為-COOH、-COO(C
1-6烷基)、-C(O)-NH
2、-C(O)-NH(C
1-6烷基)或-C(O)-N(C
1-6烷基)
2；且
R
2為-OC
1-6烷基，
其中該製程包含：
(b) 使式I-2化合物與化合物I-4反應，以產生該式I化合物
。
在一態樣中，本揭示案提供用於製備式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之製程：
I，
其中該式I化合物或該鹽包含100 ppm或更少之污染物或降解物，其中
R
1為-C(O)-NH
2、-C(O)-NH(C
1-6烷基)或-C(O)-N(C
1-6烷基)
2；且
R
2為-OC
1-6烷基，
其中該製程包含：
(b) 使式I-2化合物與化合物I-4反應，以產生該式I化合物
。
在一態樣中，本揭示案提供用於製備式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之製程：
I，
其中該式I化合物或該鹽包含200 ppm或更少之污染物或降解物，其中
R
1為-COOH、-COO(C
1-6烷基)、-C(O)-NH
2、-C(O)-NH(C
1-6烷基)或-C(O)-N(C
1-6烷基)
2；且
R
2為-OC
1-6烷基，
其中該製程包含：
(a) 使式I-1’化合物與4-胺基苯酚反應，以產生式I-2化合物
；
(b) 使該式I-2化合物與化合物I-4反應，以產生該式I化合物
；及
(c) 視情況使式I化合物與酸反應。
在一態樣中，本揭示案提供用於製備式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之製程：
I，
其中該式I化合物或該鹽包含100 ppm或更少之污染物或降解物，其中
R
1為-C(O)-NH
2、-C(O)-NH(C
1-6烷基)或-C(O)-N(C
1-6烷基)
2；且
R
2為-OC
1-6烷基，
其中該製程包含：
(a) 使式I-1’化合物與4-胺基苯酚反應，以產生式I-2化合物
；
(b) 使該式I-2化合物與化合物I-4反應，以產生該式I化合物
；及
(c) 視情況使式I化合物與酸反應。
在一些實施例中，污染物或降解物包含4-胺基苯酚、4-氟苯胺、
(I-1)、
(I-2)或其混合物。
在一些實施例中，遺傳毒性污染物或降解物包含4-胺基苯酚、4-氟苯胺、
(I-2)或其混合物。
在一些實施例中，本揭示案提供用於製備式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之製程：
I，
其中該式I化合物或該鹽包含200 ppm或更少之污染物或降解物，其中
R
1為-COOH、-COO(C
1-6烷基)、-C(O)-NH
2、-C(O)-NH(C
1-6烷基)或-C(O)-N(C
1-6烷基)
2；且
R
2為-OC
1-6烷基，
其中該製程包含：
(b) 使式I-2化合物與化合物I-4反應，以產生該式I化合物
，
其中該等遺傳毒性污染物或降解物包含4-胺基苯酚、4-氟苯胺、
(I-1)、
(I-2)或其混合物。
在一些實施例中，本揭示案提供用於製備式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之製程：
I，
其中該式I化合物或該鹽包含200 ppm或更少之污染物或降解物，其中
R
1為-COOH、-COO(C
1-6烷基)、-C(O)-NH
2、-C(O)-NH(C
1-6烷基)或-C(O)-N(C
1-6烷基)
2；且
R
2為-OC
1-6烷基，
其中該製程包含：
(a) 使式I-1’化合物與4-胺基苯酚反應，以產生式I-2化合物
；
(b) 使該式I-2化合物與化合物I-4反應，以產生該式I化合物
；及
(c) 視情況使式I化合物與酸反應，
其中該等遺傳毒性污染物或降解物包含4-胺基苯酚、4-氟苯胺、
(I-1)、
(I-2)或其混合物。
在一些實施例中，本揭示案提供用於製備式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之製程：
I，
其中該式I化合物或該鹽包含100 ppm或更少之遺傳毒性污染物或降解物，其中
R
1為-C(O)-NH
2、-C(O)-NH(C
1-6烷基)或-C(O)-N(C
1-6烷基)
2；且
R
2為-OC
1-6烷基，
其中該製程包含：
(b) 使式I-2化合物與化合物I-4反應，以產生該式I化合物
，
其中該等遺傳毒性污染物或降解物包含4-胺基苯酚、4-氟苯胺、
(I-1)、
(I-2)或其混合物。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽混合有200 ppm或更少、100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少、2.5 ppm或更少或1 ppm或更少之包含4-胺基苯酚、4-氟苯胺、(I-1)、(I-2)或其混合物之雜質、污染物或降解物。
在一些實施例中，式I化合物或醫藥學上可接受之鹽混合有100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少或2.5 ppm或更少之4-胺基苯酚、4-氟苯胺、化合物I-1、化合物I-2或其混合物。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽混合有100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少或2.5 ppm或更少之4-胺基苯酚。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽混合有100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少或2.5 ppm或更少或1 ppm或更少之4-氟苯胺。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽混合有100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少或2.5 ppm或更少之式I-1化合物。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽混合有100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少或2.5 ppm或更少之式I-2化合物。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽混合有4-氟苯胺及式I-2化合物，且4-氟苯胺及式I-2化合物之合併水準為100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少或2.5 ppm或更少。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽混合有4-胺基苯酚、4-氟苯胺、(I-1)及(I-2)中之至少兩者，其中4-胺基苯酚、4-氟苯胺、(I-1)及(I-2)中之該至少兩者之合併水準為200 ppm或更少、100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少、2.5 ppm或更少或1 ppm或更少。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽混合有4-胺基苯酚、4-氟苯胺、(I-1)及(I-2)中之至少三者，其中4-胺基苯酚、4-氟苯胺、(I-1)及(I-2)中之該至少三者之合併水準為200 ppm或更少、100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少或2.5 ppm或更少。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽混合有4-胺基苯酚、4-氟苯胺、(I-1)及(I-2)，其中4-胺基苯酚、4-氟苯胺、(I-1)及(I-2)中之至少四者之合併水準為200 ppm或更少、100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少或5 ppm或更少。
在一些實施例中，R
1為-C(O)-NHMe且R
2為-OMe。
在一些實施例中，步驟(a)係在第三丁醇鈉或第三戊醇鈉及
N,N-二甲基乙醯胺(DMA)存在下在範圍為約100℃至約130℃之溫度下進行。在一些實施例中，溫度範圍為約100℃至約120℃。在一些實施例中，溫度範圍為約110℃至約120℃。在一些實施例中，溫度範圍為約120℃至約130℃。
在一些實施例中，步驟(a)係在第三丁醇鈉或第三戊醇鈉及DMA存在下在範圍為約60℃至約90℃之溫度下進行。在一些實施例中，溫度範圍為約60℃至約80℃。在一些實施例中，溫度範圍為約70℃至約80℃。在一些實施例中，溫度範圍為約70℃至約90℃。
在一些實施例中，步驟(a)係在第三丁醇鈉或第三戊醇鈉及DMA存在下在範圍為約40℃至約90℃之溫度下進行。在一些實施例中，溫度範圍為約50℃至約70℃。在一些實施例中，溫度範圍為約50℃至約60℃。
在一些實施例中，藉由以下步驟分離式I-2化合物：
使反應冷卻；
向反應中加入水以產生固體；
過濾該等固體；
用水及DMA洗滌該等固體；及
乾燥該等固體。
在一些實施例中，步驟(b)包含使化合物I-4與氯化劑反應，以產生1-(4-氟-苯基胺甲醯基)-環丙烷羰基氯。
在一些實施例中，以不少於90分鐘將氯化劑添加至化合物I-4。
在一些實施例中，步驟(b)進一步包含使式I-2化合物與1-(4-氟-苯基胺甲醯基)-環丙烷羰基氯在範圍為約10℃至約30℃之溫度下反應。在一些實施例中，溫度範圍為約10℃至約20℃。在一些實施例中，溫度範圍為約10℃至約15℃。在一些實施例中，溫度範圍為約5℃至約15℃。在一些實施例中，溫度範圍為約20℃至約30℃。在一些實施例中，溫度範圍為約25℃至約30℃。
在一些實施例中，藉由以下步驟來純化式I化合物：
向反應混合物中添加水；
在約15℃-25℃下攪拌反應混合物，以產生固體；
過濾該等固體；
用水及四氫呋喃洗滌該等固體；及
乾燥該等固體。
在一些實施例中，藉由結晶來純化式I化合物，該結晶包含：
使反應冷卻至約15℃-25℃；
經不少於2小時加入水；
使反應混合物在約15℃-25℃下老化不少於2小時，以產生晶體漿液；
過濾該晶體漿液；
用水及四氫呋喃洗滌晶體；
在不超過40℃之夾套溫度下乾燥晶體；及
在四氫呋喃及95:5 (v/v)水:乙醇中重結晶化合物I。
在一些實施例中，藉由以下步驟來純化式I化合物：
經不少於1小時添加水；
將反應混合物在約15℃-25℃下攪拌不少於2小時，以產生固體；
過濾該等固體；
用水及四氫呋喃洗滌該等固體；及
乾燥該等固體。
在一些實施例中，藉由包含以下之步驟來純化式I化合物：
在約55℃-60℃下向相分離後之反應混合物之有機相中添加水，以產生第二混合物；
用化合物1對該第二混合物加晶種；
經至少一小時向加晶種之第二混合物中添加水，以產生漿液；
使該漿液冷卻至約20℃-25℃，且使該漿液老化；
過濾該漿液，以產生固體；
洗滌該等固體，以產生化合物1。
在一些實施例中，步驟(c)包含使式I化合物與於乙醇及水中之富馬酸反應，以產生式I化合物富馬酸鹽。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為化合物1半富馬酸鹽。
在一態樣中，本揭示案提供化合物1：
1，
或其醫藥學上可接受之鹽，其包含200 ppm或更少之污染物或降解物，其中化合物1或該鹽係藉由包含以下之製程來產生：
(b) 使化合物b與化合物I-4反應，以產生化合物1
。
在一態樣中，本揭示案提供化合物1：
1，
或其醫藥學上可接受之鹽，其包含100 ppm或更少之遺傳毒性污染物或降解物，其中化合物1或該鹽係藉由包含以下之製程來產生：
(b) 使化合物b與化合物I-4反應，以產生化合物1
。
在一態樣中，本揭示案提供化合物1：
1，
或其醫藥學上可接受之鹽，其包含200 ppm或更少之污染物或降解物，其中化合物1或該鹽係藉由包含以下之製程來產生：
(a) 使化合物b’與4-胺基苯酚反應，以產生化合物b
；
(b) 使化合物b與化合物I-4反應，以產生化合物1
；及
(c) 視情況使化合物1與酸反應。
在一態樣中，本揭示案提供化合物1：
1，
或其醫藥學上可接受之鹽，其包含100 ppm或更少之遺傳毒性污染物或降解物，其中化合物1或該鹽係藉由包含以下之製程來產生：
(a) 使化合物b’與4-胺基苯酚反應，以產生化合物b
；
(b) 使該化合物b與化合物I-4反應，以產生化合物1
；及
(c) 視情況使化合物1與酸反應。
在一態樣中，本揭示案提供用於製備化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之製程：
1，
其中化合物1或該鹽包含200 ppm或更少之污染物或降解物，其中該製程包含：
(b) 使化合物b與化合物I-4反應，以產生化合物1
。
在一態樣中，本揭示案提供用於製備化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之製程：
1，
其中化合物1或該鹽包含100 ppm或更少之遺傳毒性污染物或降解物，其中該製程包含：
(b) 使化合物b與化合物I-4反應，以產生化合物1
。
在一態樣中，本揭示案提供用於製備化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之製程：
1，
其中化合物1或該鹽包含200 ppm或更少之污染物或降解物，其中該製程包含：
(a) 使化合物b’與4-胺基苯酚反應，以產生化合物b
；
(b) 使化合物b與化合物I-4反應，以產生化合物1
；及
(c) 視情況使化合物1與酸反應。
在一態樣中，本揭示案提供用於製備化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之製程：
1，
其中化合物1或該鹽包含100 ppm或更少之遺傳毒性污染物或降解物，其中該製程包含：
(a) 使化合物b’與4-胺基苯酚反應，以產生化合物b
；
(b) 使化合物b與化合物I-4反應，以產生化合物1
。
(c) 視情況使化合物1與酸反應。
在一些實施例中，污染物或降解物包含4-胺基苯酚、4-氟苯胺、
(a)、
(b)或其混合物。
在一些實施例中，污染物或降解物包含遺傳毒性污染物或降解物。
在一些實施例中，遺傳毒性污染物或降解物包含4-胺基苯酚、4-氟苯胺、
(a)、
(b)或其混合物。
在一些實施例中，酸為富馬酸。
在一態樣中，本揭示案提供化合物1：
1，
或化合物1富馬酸鹽，其包含200 ppm或更少之污染物或降解物，其中化合物1係藉由包含以下之製程來產生：
(a) 使化合物b’與4-胺基苯酚反應，以產生化合物b
；
(b) 使化合物b與化合物I-4反應，以產生化合物1
；及
(c) 視情況使化合物1與富馬酸反應，
其中該等污染物或降解物包含4-胺基苯酚、4-氟苯胺、
(a)、
(b)或其混合物。
在一態樣中，本揭示案提供用於製備化合物1或化合物1富馬酸鹽之製程，其中化合物1或化合物1富馬酸鹽包含200 ppm或更少之污染物或降解物，其中該製程包含：
(a) 使化合物b’與4-胺基苯酚反應，以產生化合物b
；
(b) 使化合物b與化合物I-4反應，以產生化合物1
；及
(c) 視情況使化合物1與富馬酸反應，
其中該等污染物或降解物包含4-胺基苯酚、4-氟苯胺、
(a)、
(b)或其混合物。
在一些實施例中，酸為富馬酸，且醫藥學上可接受之鹽為化合物1半富馬酸鹽。
在一些實施例中，化合物1游離鹼或化合物1半富馬酸鹽混合有200 ppm或更少、100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少、2.5 ppm或更少或1 ppm或更少之雜質、污染物或降解物。
在一些實施例中，化合物1游離鹼或化合物1半富馬酸鹽混合有200 ppm或更少、100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少、2.5 ppm或更少或1 ppm或更少之包含4-胺基苯酚、4-氟苯胺、化合物a及b或其混合物之雜質、污染物或降解物。
在一些實施例中，化合物1或其鹽混合有75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少或2.5 ppm或更少或1 ppm或更少之4-胺基苯酚、4-氟苯胺、化合物a、化合物b或其混合物。
在一些實施例中，化合物1游離鹼混合有15 ppm或更少之4-胺基苯酚。
在一些實施例中，化合物1半富馬酸鹽混合有15 ppm或更少之4-胺基苯酚。
在一些實施例中，化合物1游離鹼混合有3 ppm或更少之4-胺基苯酚。
在一些實施例中，化合物1半富馬酸鹽混合有3 ppm或更少之4-胺基苯酚。
在一些實施例中，化合物1游離鹼混合有15 ppm或更少之4-氟苯胺。
在一些實施例中，化合物1半富馬酸鹽混合有15 ppm或更少之4-氟苯胺。
在一些實施例中，化合物1游離鹼混合有5 ppm或更少、3 ppm或更少、2 ppm或更少或1 ppm或更少之4-氟苯胺。
在一些實施例中，化合物1半富馬酸鹽混合有5 ppm或更少、3 ppm或更少、2 ppm或更少或1 ppm或更少之4-氟苯胺。
在一些實施例中，化合物1游離鹼混合有15 ppm或更少之化合物a。
在一些實施例中，化合物1半富馬酸鹽混合有15 ppm或更少之化合物a。
在一些實施例中，化合物1游離鹼混合有5 ppm或更少、4 ppm或更少或3 ppm或更少之化合物a。
在一些實施例中，化合物1半富馬酸鹽混合有5 ppm或更少、4 ppm或更少或3 ppm或更少之化合物a。
在一些實施例中，化合物1或化合物1半富馬酸鹽混合有75 ppm或更少、50 ppm或更少、15 ppm或更少或10 ppm或更少之化合物b。
在一些實施例中，化合物1游離鹼混合有75 ppm或更少之化合物b。
在一些實施例中，化合物1半富馬酸鹽混合有75 ppm或更少之化合物b。
在一些實施例中，化合物1游離鹼混合有50 ppm或更少之化合物b。
在一些實施例中，化合物1半富馬酸鹽混合有50 ppm或更少之化合物b。
在一些實施例中，化合物1游離鹼混合有15 ppm或更少之化合物b。
在一些實施例中，化合物1半富馬酸鹽混合有15 ppm或更少之化合物b。
在一些實施例中，化合物1游離鹼混合有7 ppm或更少之化合物b。
在一些實施例中，化合物1半富馬酸鹽混合有7 ppm或更少之化合物b。
在一些實施例中，步驟(a)係在第三丁醇鈉或第三戊醇鈉及DMA存在下在範圍為約40℃至約90℃之溫度下進行。
在一些實施例中，步驟(a)係在第三丁醇鈉或第三戊醇鈉及DMA存在下在範圍為約60℃至約90℃之溫度下進行。
在一個實施例中，步驟(a)係在50℃-60℃之溫度下實施。
在一個實施例中，步驟(a)係在75℃-80℃之溫度下實施。
在一個實施例中，步驟(a)係在80℃-90℃之溫度下實施。
在一個實施例中，藉由向反應混合物中添加水且分離固體產物來分離化合物b。
在一些實施例中，藉由以下步驟來分離化合物b：
使反應冷卻至室溫；
向反應中加入水以產生固體；
過濾該等固體；
用水及DMA洗滌該等固體；及
在約40℃-60℃溫度下乾燥該等固體。
在一些實施例中，步驟(b)包含使化合物I-4與氯化劑反應，以產生1-(4-氟-苯基胺甲醯基)-環丙烷羰基氯(g)。在一個實施例中，該反應係在15℃或更低之溫度下實施。在另一實施例中，該反應係在5℃-15℃之溫度下實施。在另一實施例中，該反應係在大約10℃-15℃之溫度下實施。在另一實施例中，該反應係在大約10℃-15℃之溫度下實施2-3小時。在另一實施例中，該反應係在室溫下實施2-4小時。發現當在室溫下進行時，醯氯(g)之生成快速且在大約15分鐘後完成。然而，在室溫下，在批次之間觀察到不一致性，且一些批次較其他批次含有更高水準之雜質。進一步發現，藉由在10℃-15℃下進行反應，避免了不需要之副產物之產生。在10℃-15℃下，反應較慢，且通常需要2-3小時來完成，但雜質水準可控制且最小化，尤其終產物中之4-氟苯胺水準顯著降低。
在另一實施例中，與氯化劑之反應係在催化量之二甲基甲醯胺存在下實施。
在一個實施例中，步驟(b)係在有機溶劑存在下實施。在另一實施例中，有機溶劑為四氫呋喃。
在一些實施例中，步驟(b)進一步包含使化合物b與化合物I-4在範圍為約10℃至約30℃之溫度下反應。在一些實施例中，溫度範圍為約20℃至約25℃。在一些實施例中，溫度範圍為約10℃至約15℃。
在一個實施例中，藉由將化合物g溶解於第一溶劑中之溶液添加至化合物b溶解於第二溶劑中之溶液中使化合物b與化合物g接觸，以產生反應混合物。
在一個實施例中，第一溶劑為有機溶劑。在另一實施例中，第一溶劑為極性非質子溶劑。在另一實施例中，第一溶劑為四氫呋喃。
在一個實施例中，第二溶劑以重量計為大約2:1四氫呋喃:水。
在一個實施例中，經大約30分鐘至大約1小時之時期將溶解於第一溶劑中之化合物g添加至化合物b溶解於第二溶劑中之溶液中。在另一實施例中，經不少於30分鐘之時期將溶解於第一溶劑中之化合物g添加至化合物b溶解於第二溶劑中之溶液中。
在一個實施例中，將化合物g與化合物b之反應混合物之溫度維持在大約20℃至27℃之間。在一個實施例中，將反應混合物維持在大約25℃至27℃之間。在一個實施例中，將反應混合物維持在低於大約27℃。在另一實施例中，將反應溫度維持在大約20℃至25℃。在另一實施例中，將反應溫度維持在大約10℃至15℃。
在另一實施例中，將化合物g與化合物b之反應混合物加熱至35℃-40℃，且使其靜置以分離成有機相及水相。
在另一實施例中，將反應混合物加熱至35℃-45℃，且使其靜置以分離成有機相及水相。
在一個實施例中，該製程進一步包含棄去水相，將有機相加熱至45℃-50℃，且接著在45℃-50℃下過濾有機相。
在一個實施例中，該製程進一步包含棄去水相，將有機相加熱至55℃-60℃，且接著在55℃-60℃下過濾有機相。
在一個實施例中，該製程進一步包含棄去水相，且將有機相加熱至55℃-60℃。
在一個實施例中，該製程進一步包含棄去水相，將有機相加熱至35℃-45℃。
在另一實施例中，該製程進一步包含使有機相冷卻至20℃-25℃且向有機相中添加水以產生第二混合物，其中所添加水之體積為有機相體積之大約1.5至大約2.5倍。
在另一實施例中，該製程進一步包含向有機相中添加水以產生第二混合物，同時將溫度維持在50℃-55℃。
在另一實施例中，該製程進一步包含向有機相中添加水以產生第二混合物，同時將溫度維持在55℃-60℃。
在另一實施例中，該製程進一步包含向有機相中添加水以產生第二混合物，同時將溫度維持在35℃-45℃。
在一個實施例中，經至少一小時之時期將水添加至有機相中。在另一實施例中，經大約4至4.5小時之時期將水添加至有機相中。
在一個實施例中，將第二混合物攪拌至少12小時，且化合物1為固體，藉由過濾或諸如此類收集該固體。在另一實施例中，將第二混合物攪拌至少2小時，且藉由過濾或諸如此類收集產物。在一個實施例中，將第二混合物在35℃-45℃之溫度下攪拌至少2小時，且藉由過濾或諸如此類收集粗產物。
在一個實施例中，藉由精製過濾及重結晶來純化粗產物。
在一些實施例中，藉由以下步驟來純化化合物1：
經不少於1小時添加水；
將反應混合物在約15℃-25℃下攪拌不少於2小時，以產生固體；
過濾該等固體；
用水及四氫呋喃洗滌該等固體；及
乾燥該等固體。
在一些實施例中，藉由以下步驟來純化化合物1：
在約55℃-60℃下向相分離後之反應混合物之有機相中添加水，以產生第二混合物；
用化合物1對該第二混合物加晶種；
經至少一小時向加晶種之第二混合物中添加水，以產生漿液；
使該漿液冷卻至約20℃-25℃，且使該漿液老化；
過濾該漿液，以產生固體；
用THF及水洗滌該等固體，以產生化合物1。
在一些實施例中，步驟(c)包含使化合物1與於乙醇及水中之富馬酸反應，以產生化合物1半富馬酸鹽。
在一個實施例中，步驟(c)係在溶劑存在下實施。在另一實施例中，溶劑選自水、醇類溶劑、THF、DMF、MEK、乙腈、1,4-二噁烷及MTBE或其任何組合。在另一實施例中，溶劑為水於醇類溶劑中之混合物。
在一個實施例中，醇類溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇、戊醇、己醇、庚醇及辛醇。
在另一實施例中，溶劑為20%水於乙醇中之溶液。
在另一實施例中，溶劑為5%水於乙醇中之溶液。
在一個實施例中，反應中所用的20%水於乙醇中之溶液之體積為化合物1重量之約2-3倍。在另一實施例中，反應中所用的20%水於乙醇中之溶液之體積(mL)為化合物1重量(公克)之約3倍。
在一個實施例中，相對於化合物1，所用富馬酸之量為約0.5-1.0化學計算當量。在另一實施例中，相對於化合物1，所用富馬酸之量為約0.75-1.0化學計算當量。在另一實施例中，相對於化合物1，所用富馬酸之量為約0.8-0.82化學計算當量。
在一個實施例中，藉由在45℃-50℃下向化合物1中添加富馬酸溶解於20%水於乙醇中之溶液中之混合物使化合物1與富馬酸反應，以產生反應混合物。
在一個實施例中，用於溶解富馬酸之20%水於乙醇中之溶液的體積(mL)為化合物1重量(公克)之約2-3倍。在另一實施例中，用於溶解富馬酸之20%水於乙醇中之溶液的體積為化合物1重量之約2.2-2.8倍。在另一實施例中，用於溶解富馬酸之20%水於乙醇中之溶液的體積為化合物1重量之約2.4-2.6倍。
在一個實施例中，步驟(c)進一步包含將反應混合物加熱至回流溫度並攪拌。在另一實施例中，將回流反應混合物攪拌4-6小時。
在一個實施例中，步驟(c)進一步包含冷卻反應混合物且將固體產物與溶劑分離。
實例 化合物 1 半富馬酸鹽製備實例 1 4- 氯 -7- 甲氧基 -N- 甲基喹啉 -6- 甲醯胺之合成
向4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酸甲基酯
a’(2 g, 8 mmol)於THF (20 mL)中之懸浮液中添加於EtOH中之甲胺(33% w/w, 8 M, 20 mL, 160 mmol)及H
2O (10 mL)。在室溫下攪拌所得混合物。混合物在約10 min內變成澄清溶液，且在反應期間保持為澄清溶液。繼續攪拌，直至如藉由LCMS及HPLC所證明起始材料完全耗盡為止。其耗時約3小時。接著將混合物濃縮，且將殘餘物於20 mL水中製漿，並使用過濾漏斗過濾。使用一些EtOAc將材料自燒瓶轉移至過濾漏斗。使產物乾燥，得到呈白色固體之4-氯-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺(產量1.8 g，90%，HPLC純度＞ 97%)。
4-(4- 胺基苯氧基 )-7- 甲氧基 -N- 甲基喹啉 -6- 甲醯胺之合成
向配備有溫度計、氮氣入口及磁力攪拌器之5 L 3頸圓底燒瓶中加入4-氯-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺(
b’; 300 g; 1 eq.)、4-胺基苯酚(195.9 g; 1.5 eq.)及DMA (1500 mL)。在室溫下攪拌所得溶液，且在攪拌下經5分鐘時期添加溶解於無水THF (313 mL)中之第三戊醇鈉溶液(184.52 g; 1.4 eq.)。接著將反應混合物加熱至75℃-80℃，且再攪拌2-6小時。接著使反應混合物冷卻至室溫並加入水(3 L)，且至少再攪拌1小時。將產物過濾並用600 mL 1:1 DMA/水洗滌兩次，接著用1200 mL水洗滌一次。將產物轉移至結晶皿中且於真空烘箱中在40℃-45℃下乾燥最少18小時，以產生有光澤之淺褐色固體(370-377 g; 96%-97%)。
1-((4- 氟苯基 ) 胺甲醯基 ) 環丙烷 -1- 羰基氯之合成 - 方法 1
向配備有溫度計、氮氣入口及磁力攪拌器之250 mL 3頸圓底燒瓶中加入1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲酸(
I-4, 19.11 g; 1.3 eq.)、75 mL無水THF及0.25 mL DMF (觸媒)。攪拌混合物直至所有固體均溶解為止，冷卻至5℃-10℃，且接著加入草醯氯(7.13 mL; 1.28 eq.)。使所得混合物在10℃-15℃下老化2-3小時，且藉由IPC (過程中控制)確認反應完成。在反應完成後，所得產物混合物不經進一步純化即用於下一步驟中。
1-((4- 氟苯基 ) 胺甲醯基 ) 環丙烷 -1- 羰基氯之合成 - 方法 2
向配備有溫度計、氮氣入口及磁力攪拌器之250 mL 3頸圓底燒瓶中加入1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲酸(
I-4, 19.11 g; 1.3 eq.)、75 mL無水THF及0.25 mL DMF (觸媒)。攪拌混合物直至所有固體均溶解為止，冷卻至5℃-15℃，且接著加入草醯氯(7.13 mL; 1.28 eq.)。使所得混合物升溫至室溫，且接著攪拌2-4小時。所得產物混合物不經進一步純化即用於下一步驟中。
N-(4- 氟苯基 )-N-(4-((7- 甲氧基 -6-( 甲基胺甲醯基 ) 喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (1) 之合成 - 方法 1
向配備有溫度計、氮氣入口及磁力攪拌器之500 mL 3頸圓底燒瓶中加入4-(4-胺基苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺(
b, 21.3 g; 1.0 eq.)、210 mL無水THF以及由碳酸鉀(27.32 g; 3 eq)及100 mL水構成之溶液。隨後再用6.4 mL水沖洗所添加之K
2CO
3水溶液。在劇烈攪動下，經不少於30分鐘之時期將來自先前實例的含有化合物g之反應混合物轉移至本反應混合物中，同時將內部溫度維持在20℃與25℃之間。用32 mL無水THF沖洗轉移裝置。將反應混合物在環境溫度下攪動0.5-1小時。使所得混合物升溫至35℃-40℃，且使各相分離。棄去下部水層並使頂部有機相升溫至55℃-60℃，且接著精製過濾並用21 mL THF沖洗。將經過濾之有機相轉移至配備有溫度計、氮氣入口及機械攪拌之1 L 3頸圓底燒瓶中，且在55℃-60℃下加入水。用化合物1對所得溶液加晶種，且經4-4.5小時向所產生之晶種床添加作為反溶劑之水，同時維持溫度為50℃-55℃。使所得漿液冷卻至20℃-25℃且老化不少於2小時。接著將產物過濾，用水/THF洗滌並乾燥。
N-(4- 氟苯基 )-N-(4-((7- 甲氧基 -6-( 甲基胺甲醯基 ) 喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (1) 之合成 - 方法 2
向配備有溫度計、氮氣入口及磁力攪拌器之500 mL 3頸圓底燒瓶中加入4-(4-胺基苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺(
b, 21.3 g; 1.0 eq.)、210 mL無水THF以及由碳酸鉀(27.32 g; 3 eq)及100 mL水構成之溶液。隨後再用6.4 mL水沖洗所添加之K
2CO
3水溶液。在劇烈攪動下，經0.5-1小時之時期將來自先前實例的含有化合物g之反應混合物轉移至本反應混合物中，同時將內部溫度維持在27℃以下。用32 mL無水THF沖洗轉移裝置。將反應混合物在環境溫度下攪動0.5-1小時。使所得混合物升溫至35℃-40℃，且使各相分離。棄去下部水層並使頂部有機相升溫至45℃-50℃，且接著經由濾紙過濾並用21 mL THF沖洗。將經過濾之有機相轉移至配備有溫度計、氮氣入口及機械攪拌之1 L 3頸圓底燒瓶中，且經最少1小時加入694 mL過濾水。將所得混合物在20℃-25℃下攪拌最少12小時，且接著將產物過濾並用42 mL 2:1水:THF混合物沖洗兩次。接著使產物於濾紙上在室溫下或於真空烘箱中在40℃-45℃下乾燥，以產生白色至米色固體(31.36 g; 90%)。
N-(4- 氟苯基 )-N-(4-((7- 甲氧基 -6-( 甲基胺甲醯基 ) 喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 ·1/2 富馬酸 (1· 半富馬酸鹽 ) 之合成 - 方法 1
向配備有溫度計、氮氣入口及磁力攪拌器之2000 mL 3頸圓底燒瓶中加入富馬酸(80 g; 0.82 eq.)及1.2 L 20%水於乙醇中之溶液。將混合物加熱至45℃-50℃，且攪拌直至所有固體均溶解為止。向配備有溫度計、氮氣入口及機械攪拌器之單獨的3 L 3頸圓底燒瓶中加入N-(4-氟苯基)-N-(4-((7-甲氧基-6-(甲基胺甲醯基)喹啉-4-基)氧基)苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺(
1, 500 g; 1.0 eq.)。使富馬酸溶液在40℃-45℃下經由濾紙澄清，且在40℃-45℃下轉移至含有化合物1之燒瓶中。隨後用300 mL 20%水於乙醇中之溶液在45℃-50℃下沖洗2000 mL圓底燒瓶。將所得混合物加熱至回流(75℃-80℃)並攪拌4-6小時。接著使反應混合物冷卻至室溫，且將產物過濾並用300 mL 20%水於乙醇中之溶液將濾餅洗滌兩次。接著使產物於濾紙上在室溫下或於真空烘箱中在40℃-45℃下乾燥，以產生白色至米色固體(472-474 g; 97%)。
N-(4- 氟苯基 )-N-(4-((7- 甲氧基 -6-( 甲基胺甲醯基 ) 喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 ·1/2 富馬酸 (1· 半富馬酸鹽 ) 之合成 - 方法 2
將富馬酸(2.68 g, 1 eq.)及1:1 EtOH/丙酮(48 mL)添加至兩件式EasyMax® (EM) (Mettler, Toledo, OH, USA)反應容器中，且加熱至50℃之反應溫度以溶解所有材料。在毗鄰EM罐中，將含有化合物1 (12.0 g, 1 eq.)之1件式EM容器設定為夾套溫度為50℃。將富馬酸溶液轉移至含有化合物1之容器中。加入晶種(2%晶種，0.244 g)，且將容器加熱至回流(約65℃)。1小時後，過濾0.5 mL漿液，用EtOH (6 × 1.5 mL)洗滌且藉由HPLC進行分析以測定富馬酸含量(結果應為約10%)。接著使漿液經1小時冷卻至25℃且再攪拌1小時。接著將固體過濾，用1:1 EtOH/丙酮(2 × 3 V)洗滌，且經週末在真空下在25℃下乾燥。
1H NMR 700 MHz (DMSO-d
6) δ 1.473 (s, 4H), δ 4.009 (s, 3H), δ 2.839 (d, 3H), δ 2.840 (d, 3H), δ 6.450 (d, 1H), δ 6.632 (s, 2H), δ 6.635 (s, 2H), δ 7.137 (m, 2H), δ 7.244 (d, 2H), δ 7.494 (s, 1H), δ 7.642 (m, 2H), δ 7.776 (d, 2H), δ 8.361 (q, 1H), δ 8.618 (s, 1H), 8.615 (s, 1H), δ 8.638 (d, 1H), δ 10.070 (s, 1H), δ 10.216 (s, 1H), δ 13.164 (s, 1H)。
19F NMR 700 MHz (DMSO-d
6；參考三氟甲苯，-63.72 ppm) δ -121.460。
13C NMR 700 MHz (DMSO-d
6) δ 15.46, δ 26.47, δ 31.60, δ 56.15, δ 102.91, δ 107.83, δ 114.55, δ 115.05 (d), δ 121.15, δ 122.23, δ 122.43 (d), δ 124.35, δ 125.24, δ 134.03, δ 135.22 (d), δ 136.73, δ 149.08, δ 151.46, δ 153.18, δ 157.94, δ 158.30 (d), δ 161.76, δ 164.89, δ 168.16及δ 168.16。
15N NMR 700 MHz (DMSO-d
6) δ 106.25 (
15N), δ 127.79 (
15N), δ 128.86 (
15N), δ 166.04, δ 289.56 (
15N)。
化合物 1 半富馬酸鹽製備實例 2 4-(4- 胺基苯氧基 )-7- 甲氧基 -N- 甲基喹啉 -6- 甲醯胺之合成
向反應器中加入DMA (7.05 kg)、4-胺基苯酚(0.98 kg)及4-氯-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺(
b’；1.5 kg)。在室溫攪動下，向批料中加入35% wt之第三戊醇鈉(2.635 kg)。將反應混合物加熱至75℃-80℃持續1小時且冷卻至40℃-45℃。在40℃-45℃下，向反應混合物中加入水(15 kg)。將批料調整至20℃-25℃，且攪動1 h。將產物化合物
b過濾，且用DMA:水(2.8:3 kg)之混合物、之後水(6 kg)洗滌。將產物在過濾器上乾燥66 h (關閉點)。該程序提供1.785 kg化合物
b(92%產率)。
1-((4- 氟苯基 ) 胺甲醯基 ) 環丙烷 -1- 羰基氯之合成
向第一反應器中加入羧酸I-4 (1.6 kg)、DMF (0.02 kg)及THF (4.6 kg)。使酸溶解，且使溶液冷卻至5℃-10℃。經1.5小時向溶液中加入草醯氯(0.898 kg)，同時保持溫度＜ 20℃。接著使混合物升溫至20℃-25℃，且繼續攪動3小時。
N-(4- 氟苯基 )-N-(4-((7- 甲氧基 -6-( 甲基胺甲醯基 ) 喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (1) 之合成
(i) 向第二反應器中加入化合物
b(1.759 kg)及THF (15.9 kg)。向混合物中加入K
2CO
3(2.29 kg)於水(8.4 L)中之溶液，隨後用水(0.5 kg)沖洗。經40 min將第一反應器之內容物轉移至第二反應器中，同時將第二反應器中之溫度保持在20℃-25℃，且隨後用THF (2.4 kg)沖洗第一反應器。將混合物在20℃-25℃下攪動1小時。使第二反應器中之混合物升溫至35℃-40℃，分離各相，且棄去下部水相。
(ii) 使有機相升溫至55℃-60℃，以溶解混合物中之固體。批料澄清，將其轉移至第一反應器中，且隨後用THF (1.6 kg)沖洗。經1小時向第一反應器中加入水(58 kg)。接著將批料在20℃-25℃下攪動14小時。過濾產物並用THF:水(2:4.7 kg)之混合物洗滌，且在過濾器上乾燥總計70小時左右。該程序提供3.243 kg化合物
1，產率為97.5%。
N-(4- 氟苯基 )-N-(4-((7- 甲氧基 -6-( 甲基胺甲醯基 ) 喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 ·1/2 富馬酸 (1· 半富馬酸鹽 ) 之合成
向第三反應器中加入富馬酸(0.58 kg)、EtOH (4.9 kg)及水(1.5 kg)。將批料加熱至45℃-50℃以溶解固體。向第四反應器中加入游離鹼化合物
1(3.23 kg)，且將夾套溫度調整至約50℃。將第三反應器中之內容物加入至第四反應器中，且隨後用水:EtOH (0.4:1.2 kg)之混合物沖洗。將所得混合物加熱至75℃-80℃且攪動4 h。使反應冷卻至45℃-50℃，且取樣以進行分析。使混合物進一步冷卻至20℃-25℃且攪動1小時。過濾產物且用水:EtOH (0.8:2.4 kg)洗滌。使產物在過濾器上乾燥48小時。該程序提供2.649 kg化合物1半富馬酸鹽(74%產率)。
化合物 1 半富馬酸鹽製備實例 3 4-(4- 胺基苯氧基 )-7- 甲氧基 -N- 甲基喹啉 -6- 甲醯胺之合成
如製備實例2中所闡述進行該程序。
N-(4- 氟苯基 )-N-(4-((7- 甲氧基 -6-( 甲基胺甲醯基 ) 喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (1) 之合成
該程序與製備實例2類似，唯將化合物g之合成中之反應溫度控制在約10℃-15℃而非20℃-25℃。在升溫至35℃-40℃之前，將化合物1之合成步驟(i)中之反應溫度控制在約10℃-15℃。該程序提供2.571 kg游離鹼化合物
1(當校正殘餘THF之存在時，產率為94%)。
N-(4- 氟苯基 )-N-(4-((7- 甲氧基 -6-( 甲基胺甲醯基 ) 喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 ·1/2 富馬酸 (1· 半富馬酸鹽 ) 之合成
使用2.571 kg游離鹼化合物
1，如製備實例2中所闡述進行該程序。該程序提供2.304 kg化合物1半富馬酸鹽(88%產率)。
化合物 1 半富馬酸鹽製備實例 4 4-(4- 胺基苯氧基 )-7- 甲氧基 -N- 甲基喹啉 -6- 甲醯胺之合成
如製備實例2中所闡述進行該程序。
N-(4- 氟苯基 )-N-(4-((7- 甲氧基 -6-( 甲基胺甲醯基 ) 喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (1) 之合成
使用1.5 kg化合物
b，該程序之步驟(i)與製備實例2之步驟(i)類似，唯將化合物g之合成中之反應溫度控制在約10℃-15℃而非20℃-25℃。在升溫至35℃-40℃之前，將化合物1之合成步驟(i)中之反應溫度控制在約10℃-15℃。
在步驟(ii)中，使有機相升溫至55℃-60℃，且經0.5 h加入水(9.7 kg)。用含固體化合物1 (10 g)之水(0.1 kg)對混合物加晶種且攪動1 h 20 min。經4小時引入額外水(26.7 kg)。經3小時使批料冷卻至20℃-25℃且攪動2.5小時。過濾所得產物，用THF (2.9 kg)與水(2.6 kg)之混合物洗滌且在過濾器上乾燥80小時。該程序提供2.054 kg游離鹼化合物
1(84%產率)。
N-(4- 氟苯基 )-N-(4-((7- 甲氧基 -6-( 甲基胺甲醯基 ) 喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 ·1/2 富馬酸 (1· 半富馬酸鹽 ) 之合成
使用1.1794 kg游離鹼化合物
1，如製備實例2中所闡述進行該程序。使用含5%水之乙醇用於鹽形成。該程序提供1.806 kg化合物1半富馬酸鹽(92.4%產率)。
分析實例：
經由分析程序分析本文所揭示之包括化合物1及雜質、污染物或降解物之化合物，該等分析程序包括(但不限於)以下方法。
藉由高效液相層析(UPLC)之分析及純度
化合物1半富馬酸鹽FTIR樣品係藉由將大約6-7 mg樣品與大約200 mg溴化鉀混合且置於樣品池架中來製備。記錄650至3800 cm
-1範圍內之光譜。若樣品之FTIR光譜符合參考標準品之光譜，則化合物1半富馬酸鹽之屬性(identity)得以確認。
使用梯度反相UPLC方法，利用15%乙腈/85%乙酸銨緩衝液pH 8.0作為移動相A及80%乙腈/20%乙酸銨緩衝液pH 8.0作為移動相B測定化合物1半富馬酸鹽之分析及雜質水準之測定(按重量百分比或面積百分比)。在245 nm下進行UV偵測。利用單點外部參考標準品測定重量百分比分析(以%w/w游離鹼及鹽計)。藉由總面積正規化測定面積百分比純度。
藉由LC-MS之雜質
藉由與QDa質譜(MS)偵測耦合之梯度反相HPLC方法測定雜質或污染物。相對於外部參考標準品計算雜質水準。
藉由HPLC之4-胺基苯酚
使用離子交換/反相混合模式HPLC方法且在192 nm下UV偵測來測定化合物1半富馬酸鹽中4-胺基苯酚之量。移動相A為30%乙腈/70%水(含有0.3%磷酸)，且移動相B為於100%乙腈中之2%磷酸。相對於三個水準(5 ppm、10 ppm、15 ppm)之外部標準品濃度之平均反應因子計算4-胺基苯酚之水準。
下表2提供化合物1半富馬酸鹽之批次分析。表2顯示，藉由將化合物g之合成中之反應溫度自20℃-25℃降低至約10℃-15℃，化合物1半富馬酸鹽中4-胺基苯酚及4-氟苯胺之水準
顯著降低。藉由在化合物1之合成步驟(ii)中用化合物1加晶種且緩慢添加水，終產物中4-氟苯胺之水準進一步降低，產生含有最少量雜質之化合物1半富馬酸鹽。
表 2. 化合物 1 半富馬酸鹽之批次分析
| 雜質 (ppm) | 批次 1 1 | 批次 2 2 | 批次 3 3 | 批次 4 3 | 批次 5 3 | 批次 6 3 | 批次 7 3 | 批次 8 3 | 批次 9 3 | 批次 10 3 |
| 4-胺基苯酚 | ＜3 | ND | ND | ND | ND | ND | ND | ND | ND | ND |
| 4-氟苯胺 | 5 | 3 | ＜1 | ＜1 | 2 | ＜1 | ＜1 | ＜2 | ＜2 | ＜2 |
| 化合物a | NP | NP | ＜3 | 3 | ＜3 | ＜3 | ＜3 | ＜3 | ＜3 | ＜3 |
| 化合物b | NP | NP | 68 | 39 | 36 | 31 | 16 | 36 | 31 | 16 |
1使用製備實例2中所闡述之製程進行批次1，該製程在化合物g之合成中涉及20℃-25℃之反應溫度。
2使用製備實例3中所闡述之製程進行批次2，該製程在化合物g之合成中涉及10℃-15℃之反應溫度。
3使用實例1或實例4中所闡述或與其類似之製程進行批次3至10，該製程在化合物g之合成中涉及10℃-15℃之反應溫度且在化合物1之合成中涉及加晶種步驟。
ND：未偵測到。
NP：未實施。
其他實施例
出於清晰及理解之目的，已藉助說明及實例相當詳細地闡述前述揭示內容。已參考各種具體及較佳之實施例及技術闡述本發明。然而，應理解，可在保持本發明之精神及範圍的同時作出許多變化及修改。熟習此項技術者將明瞭，可在隨附申請專利範圍之範圍內實踐改變及修改。因此，應理解，上述說明意欲具有說明性而不具有限制性。
因此，本發明之範圍不應參考上述說明來確定，而是應參考以下隨附申請專利範圍以及此等申請專利範圍所授權之全部等效內容範圍來確定。
Claims (23)
- 一種化合物1或其醫藥學上可接受之鹽， 1， 其包含200 ppm或更少之污染物或降解物。
- 如請求項1之化合物，其中該等污染物或降解物包含4-胺基苯酚、4-氟苯胺、 (a)、 (b)或其混合物。
- 一種化合物1或其醫藥學上可接受之鹽， 1， 其包含100 ppm或更少之遺傳毒性污染物或降解物。
- 如請求項3之化合物，其中該等遺傳毒性污染物或降解物包含4-胺基苯酚、4-氟苯胺、 (a)、 (b)或其混合物。
- 如請求項1至4中任一項之化合物，其中該等污染物或降解物為100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少、3 ppm或更少、2.5 ppm或更少或1 ppm或更少。
- 如請求項1、2及5中任一項之化合物，其中該等污染物或降解物包含遺傳毒性污染物或降解物。
- 如請求項6之化合物，其中該等遺傳毒性污染物或降解物包含4-胺基苯酚、4-氟苯胺或其混合物。
- 如請求項1至7中任一項之化合物，其中該醫藥學上可接受之鹽為化合物1半富馬酸鹽。
- 如前述請求項中任一項之化合物，其中該等污染物或降解物包含4-胺基苯酚。
- 如請求項9之化合物，其中化合物1或化合物1半富馬酸鹽混合有15 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少、3 ppm或更少或1 ppm或更少之4-胺基苯酚。
- 如前述請求項中任一項之化合物，其中該等污染物或降解物包含4-氟苯胺。
- 如請求項11之化合物，其中化合物1或化合物1半富馬酸鹽混合有15 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少、3 ppm或更少、2 ppm或更少或1 ppm或更少之4-氟苯胺。
- 如請求項12之化合物，其中化合物1或化合物1半富馬酸鹽混合有5 ppm或更少之4-氟苯胺。
- 如請求項12之化合物，其中化合物1或化合物1半富馬酸鹽混合有3 ppm或更少之4-氟苯胺。
- 如請求項12之化合物，其中化合物1或化合物1半富馬酸鹽混合有2 ppm或更少之4-氟苯胺。
- 如請求項12之化合物，其中化合物1或化合物1半富馬酸鹽混合有1 ppm或更少之4-氟苯胺。
- 如前述請求項中任一項之化合物，其中該等污染物或降解物包含化合物a。
- 如請求項17之化合物，其中化合物1或化合物1半富馬酸鹽混合有15 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少或3 ppm或更少之化合物a。
- 如前述請求項中任一項之化合物，其中該等污染物或降解物包含化合物b。
- 如請求項19之化合物，其中化合物1或化合物1半富馬酸鹽混合有100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、15 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少或3 ppm或更少之化合物b。
- 一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含化合物1： 1， 或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該醫藥組合物包含200 ppm或更少之污染物或降解物。
- 如請求項21之醫藥組合物，其中該等污染物或降解物為100 ppm或更少、75 ppm或更少、50 ppm或更少、25 ppm或更少、20 ppm或更少、15 ppm或更少、13 ppm或更少、10 ppm或更少、5 ppm或更少、2.5 ppm或更少或1 ppm或更少。
- 如請求項21或22之醫藥組合物，其中該等污染物或降解物包含4-胺基苯酚、4-氟苯胺、 (a)、 (b)或其混合物。
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