TW202325304A - Raf激酶之抑制物 - Google Patents

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托菲克 卡諾尼
艾瑞克 Ａ 墨菲
傑森 考克斯
羅伯特 肯尼亞
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美商奇奈特生物製藥公司
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Abstract

本發明提供受體酪胺酸激酶效應子RAF之抑制物、包含該等化合物之醫藥組合物，及使用該等化合物治療疾病之方法。

Description

RAF激酶之抑制物
RAF激酶藉由磷酸化及活化MEK而在Ras-Raf-MEK-ERK促分裂原活化之蛋白激酶(MAPK)路徑(亦稱為MAPK/ERK路徑)中起作用。MAPK藉由改變轉錄因子之含量及活性而引起對細胞週期重要之基因之轉錄改變。MAPK活性之失調在腫瘤中頻繁發生。因此，需要靶向RAF激酶活性之療法以用於治療癌症及特徵在於MAPK/ERK路徑傳訊異常之其他病症。
本文中提供受體酪胺酸激酶效應子Raf (RAF)之抑制物、包含該等化合物之醫藥組合物及使用該等化合物治療疾病之方法。
一個實施例提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(I)之結構： 其中， X獨立地為N或C-H； Y獨立地為N或C-H； R係選自H、-C(R 1)(R 2)(R 3)、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜環基； R 1係選自H、視情況經取代之C1-C6烷基或視情況經取代之C3-C7環烷基； R 2係選自H、視情況經取代之C1-C6烷基或視情況經取代之C3-C7環烷基； R 3係選自H、-OH、-OR 4、-NH 2、-NHR 4、-N(R 4) 2、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基； 各R 4係獨立地選自視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之C1-C6醯基或視情況地，R 2與R 4接合以形成環；及 Z為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。
一個實施例提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
一個實施例提供一種用於在有需要之患者中治療疾病或病症之方法，其包含向患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。另一實施例提供其中疾病或病症為癌症之方法。
相關申請案之交互參照
本申請案主張2021年10月21日提交之美國專利申請案第63/270,497號及2022年8月26日提交之美國專利申請案第63/401,485號之權利，其均以全文引用之方式併入本文中。 以引用之方式併入
在本說明書中提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用之方式併入本文中以用於本文中所鑑別之特定目的。
除非上下文另外明確規定，否則如本文中及所附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a)」、「及(and)」以及「該(the)」包括複數個參照物。因此，舉例而言，所提及之「一種藥劑」包括複數種此類藥劑，且所提及之「該細胞」包括提及一或多個細胞(或提及複數個細胞)及熟習此項技術者已知之其等效物等。當用於諸如分子量之物理特性或諸如化學式之化學特性時，本文中所使用之範圍意欲包括本文中之範圍及特定實施例的所有組合及子組合。術語「約」在提及數值或數值範圍時意謂所提及之數值或數值範圍係在實驗可變性之內(或在實驗統計誤差之內)的近似值，且因此在一些情況下，數值或數值範圍將在所陳述之數值或數值範圍的1%與15%之間變化。術語「包含(comprising)」(及相關術語，諸如「包含(comprise)」或「包含(comprises)」或「具有(having)」或「包括(including)」)並不意欲排除在其他某些實施例中之此術語，例如，本文中所描述之任何物質、組合物、方法或過程或其類似物之組成的實施例係「由所描述之特徵組成」或「基本上由所描述之特徵組成」。 定義
除非相反地說明，否則如本說明書及所附申請專利範圍中所使用，以下術語具有下文所指示之含義。
「胺基」係指-NH 2基團。
「氰基」係指-CN基團。
「硝基」係指-NO 2基團。
「氧雜」係指-O-基團。
「側氧基」係指=O基團。
「硫酮基」係指=S基團。
「亞胺基」係指=N-H基團。
「肟基」係指=N-OH基團。
「肼基」係指=N-NH 2基團。
「烷基」係指僅由碳原子及氫原子組成、不含有不飽和度、具有一至十五個碳原子之直鏈或分支鏈烴鏈基團(例如，C 1-C 15烷基)。在某些實施例中，烷基包含一至十三個碳原子(例如，C 1-C 13烷基)。在某些實施例中，烷基包含一至八個碳原子(例如，C 1-C 8烷基)。在其他實施例中，烷基包含一至五個碳原子(例如，C 1-C 5烷基)。在其他實施例中，烷基包含一至四個碳原子(例如，C 1-C 4烷基)。在其他實施例中，烷基包含一至三個碳原子(例如，C 1-C 3烷基)。在其他實施例中，烷基包含一至兩個碳原子(例如，C 1-C 2烷基)。在其他實施例中，烷基包含一個碳原子(例如，C 1烷基)。在其他實施例中，烷基包含五至十五個碳原子(例如，C 5-C 15烷基)。在其他實施例中，烷基包含五至八個碳原子(例如，C 5-C 8烷基)。在其他實施例中，烷基包含二至五個碳原子(例如，C 2-C 5烷基)。在其他實施例中，烷基包含三至五個碳原子(例如，C 3-C 5烷基)。在其他實施例中，烷基係選自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(異丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(二級丁基)、2-甲基丙基(異丁基)、1,1-二甲基乙基(三級丁基)、1-戊基(正戊基)。烷基係藉由單鍵連接至分子之其餘部分。除非本說明書中另外特定說明，否則烷基視情況經以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-OC(O)-N(R a) 2、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-S(O) tOR a(其中t為1或2)、-S(O) tR a(其中t為1或2)及-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中R a各自獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)。
「烷氧基」係指具有式-O-烷基之經由氧原子鍵結之基團，其中烷基係如上文所定義之烷基鏈。
「烯基」係指僅由碳原子及氫原子組成、含有至少一個碳-碳雙鍵且具有二至十二個碳原子之直鏈或分支鏈烴鏈基團。在某些實施例中，烯基包含二至八個碳原子。在其他實施例中，烯基包含二至四個碳原子。烯基係藉由單鍵連接至分子之其餘部分，例如乙烯基(ethenyl) (亦即，乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(亦即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基及其類似基團。除非本說明書中另外特定說明，否則烯基視情況經以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-OC(O)-N(R a) 2、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-S(O) tOR a(其中t為1或2)、-S(O) tR a(其中t為1或2)及-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中R a各自獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)。
「炔基」係指僅由碳原子及氫原子組成、含有至少一個碳-碳參鍵、具有二至十二個碳原子之直鏈或分支鏈烴鏈基團。在某些實施例中，炔基包含二至八個碳原子。在其他實施例中，炔基包含二至六個碳原子。在其他實施例中，炔基包含二至四個碳原子。炔基係藉由單鍵連接至分子之其餘部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其類似基團。除非本說明書中另外特定說明，否則炔基視情況經以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-OC(O)-N(R a) 2、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-S(O) tOR a(其中t為1或2)、-S(O) tR a(其中t為1或2)及-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中R a各自獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)。
「伸烷基」或「伸烷基鏈」係指將分子之其餘部分連接至基團、僅由碳及氫組成、不含有不飽和度且具有一至十二個碳原子之直鏈或分支鏈二價烴鏈，例如亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸正丁基及其類似基團。伸烷基鏈係經由單鍵連接至分子之其餘部分且經由單鍵連接至基團。伸烷基鏈與分子之其餘部分及與基團的連接點係經由伸烷基鏈中之一個碳或經由鏈內之任何兩個碳實現。在某些實施例中，伸烷基包含一至八個碳原子(例如，C 1-C 8伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含一至五個碳原子(例如，C 1-C 5伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含一至四個碳原子(例如，C 1-C 4伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含一至三個碳原子(例如，C 1-C 3伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含一至兩個碳原子(例如，C 1-C 2伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含一個碳原子(例如，C 1伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含五至八個碳原子(例如，C 5-C 8伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含二至五個碳原子(例如，C 2-C 5伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含三至五個碳原子(例如，C 3-C 5伸烷基)。除非本說明書中另外特定說明，否則伸烷基鏈視情況經以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-OC(O)-N(R a) 2、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-S(O) tOR a(其中t為1或2)、-S(O) tR a(其中t為1或2)及-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中R a各自獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)。
「伸烯基」或「伸烯基鏈」係指將分子之其餘部分連接至基團、僅由碳及氫組成、含有至少一個碳-碳雙鍵且具有二至十二個碳原子之直鏈或分支鏈二價烴鏈。伸烯基係經由單鍵連接至分子之其餘部分且經由單鍵連接至基團。在某些實施例中，伸烯基包含二至八個碳原子(例如，C 2-C 8伸烯基)。在其他實施例中，伸烯基包含二至五個碳原子(例如，C 2-C 5伸烯基)。在其他實施例中，伸烯基包含二至四個碳原子(例如，C 2-C 4伸烯基)。在其他實施例中，伸烯基包含二至三個碳原子(例如，C 2-C 3伸烯基)。在其他實施例中，伸烯基包含兩個碳原子(例如，C 2伸烯基)。在其他實施例中，伸烯基包含五至八個碳原子(例如，C 5-C 8伸烯基)。在其他實施例中，伸烯基包含三至五個碳原子(例如，C 3-C 5伸烯基)。除非本說明書中另外特定說明，否則伸烯基鏈視情況經以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-OC(O)-N(R a) 2、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-S(O) tOR a(其中t為1或2)、-S(O) tR a(其中t為1或2)及-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中R a各自獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)。
「伸炔基」或「伸炔基鏈」係指將分子之其餘部分連接至基團、僅由碳及氫組成、含有至少一個碳-碳參鍵且具有二至十二個碳原子之直鏈或分支鏈二價烴鏈。伸炔基鏈係經由單鍵連接至分子之其餘部分且經由單鍵連接至基團。在某些實施例中，伸炔基包含二至八個碳原子(例如，C 2-C 8伸炔基)。在其他實施例中，伸炔基包含二至五個碳原子(例如，C 2-C 5伸炔基)。在其他實施例中，伸炔基包含二至四個碳原子(例如，C 2-C 4伸炔基)。在其他實施例中，伸炔基包含二至三個碳原子(例如，C 2-C 3伸炔基)。在其他實施例中，伸炔基包含兩個碳原子(例如，C 2伸炔基)。在其他實施例中，伸炔基包含五至八個碳原子(例如，C 5-C 8伸炔基)。在其他實施例中，伸炔基包含三至五個碳原子(例如，C 3-C 5伸炔基)。除非本說明書中另外特定說明，否則伸炔基鏈視情況經以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-OC(O)-N(R a) 2、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-S(O) tOR a(其中t為1或2)、-S(O) tR a(其中t為1或2)及-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中R a各自獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)。
「芳基」係指藉由自環碳原子移除氫原子而自芳族單環或多環烴環系統衍生之基團。芳族單環或多環烴環系統僅含有氫及碳(五至十八個碳原子)，其中環系統中之至少一個環為完全不飽和的，亦即，根據休克爾理論(Hückel theory)，其含有環狀、非定域(4n+2) π電子系統。衍生芳基之環系統包括(但不限於)諸如苯、茀、茚烷、茚、四氫萘及萘之基團。除非本說明書中另外特定說明，否則術語「芳基」或字首「芳」(諸如在「芳烷基」中)意謂包括視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的芳基：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、氰基、硝基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情況經取代之芳炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、-R b-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tOR a(其中t為1或2)及-R b-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中R a各自獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、環烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、環烷基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)，R b各自獨立地為直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，及R c為直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且其中除非另外指示，否則以上取代基中之各者均未經取代。
「芳烷基」係指式-R c-芳基之基團，其中R c係如上文所定義之伸烷基鏈，例如亞甲基、伸乙基及其類似基團。芳烷基之伸烷基鏈部分係如上文關於伸烷基鏈所描述而視情況經取代。芳烷基之芳基部分係如上文關於芳基所描述而視情況經取代。
「芳烯基」係指式-R d-芳基之基團，其中R d為如上文所定義之伸烯基鏈。芳烯基之芳基部分係如上文關於芳基所描述而視情況經取代。芳烯基之伸烯基鏈部分係如上文關於伸烯基所定義而視情況經取代。
「芳炔基」係指式-R e-芳基之基團，其中R e為如上文所定義之伸炔基鏈。芳炔基之芳基部分係如上文關於芳基所描述而視情況經取代。芳炔基之伸炔基鏈部分係如上文關於伸炔基鏈所定義而視情況經取代。
「芳烷氧基」係指具有式-O-R c-芳基之經由氧原子鍵結之基團，其中R c為如上文所定義之伸烷基鏈，例如亞甲基、伸乙基及其類似基團。芳烷基之伸烷基鏈部分係如上文關於伸烷基鏈所描述而視情況經取代。芳烷基之芳基部分係如上文關於芳基所描述而視情況經取代。
「碳環基」係指僅由碳原子及氫原子組成之穩定非芳族單環或多環烴基，其包括稠合或橋接環系統，該系統具有三至十五個碳原子。在某些實施例中，碳環基包含三至十個碳原子。在其他實施例中，碳環基包含五至七個碳原子。碳環基係藉由單鍵連接至分子之其餘部分。碳環基為飽和(亦即，僅含有C-C單鍵)或不飽和(亦即，含有一或多個雙鍵或參鍵)的。完全飽和之碳環基亦稱為「環烷基」。單環環烷基之實例包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。不飽和碳環基亦稱為「環烯基」。單環環烯基之實例包括例如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。多環碳環基包括例如金剛烷基、降𦯉基(亦即，雙環[2.2.1]庚基)、降𦯉烯基、十氫萘基、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚基及其類似基團。除非本說明書中另外特定說明，否則術語「碳環基」意謂包括視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的碳環基：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、側氧基、硫酮基、氰基、硝基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情況經取代之芳炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、-R b-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tOR a(其中t為1或2)及-R b-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中R a各自獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、環烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、環烷基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)，R b各自獨立地為直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，及R c為直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且其中除非另外指示，否則以上取代基中之各者均未經取代。
「碳環基烷基」係指式-R c-碳環基之基團，其中R c為如上所定義之伸烷基鏈。伸烷基鏈及碳環基係如上文所定義而視情況經取代。
「碳環基炔基」係指式-R c-碳環基之基團，其中R c為如上文所定義之伸炔基鏈。伸炔基鏈及碳環基係如上文所定義而視情況經取代。
「碳環基烷氧基」係指具有式-O-R c-碳環基之經由氧原子鍵合之基團，其中R c為如上文所定義之伸烷基鏈。伸烷基鏈及碳環基係如上文所定義而視情況經取代。
如本文中所使用，「羧酸生物類性體」係指展現與羧酸部分類似之物理、生物及/或化學特性的官能基或部分。羧酸生物類性體之實例包括(但不限於)， 及其類似物。
「鹵基」或「鹵素」係指溴、氯、氟或碘取代基。
「氟烷基」係指經一或多個如上文所定義之氟基取代的如上文所定義之烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基及其類似基團。在一些實施例中，氟烷基之烷基部分係如上文關於烷基所定義而視情況經取代。
「雜環基」係指包含二至十二個碳原子及一至六個選自氮、氧及硫之雜原子的穩定3員至18員非芳環基團。除非本說明書中另外特定說明，否則雜環基為單環、雙環、三環或四環環系統，其視情況包括稠合或橋接環系統。雜環基中之雜原子係視情況氧化。若存在一或多個氮原子，則其視情況經四級銨化。雜環基為部分或完全飽和的。雜環基係經由環之任何原子連接至分子之其餘部分。此類雜環基之實例包括(但不限於)二氧戊烷基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異㗁唑啶基、𠰌啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌𠯤基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、㗁唑啶基、哌啶基、哌𠯤基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫代𠰌啉基、噻𠰌啉基、1-側氧基-硫代𠰌啉基及1,1-二側氧基-硫代𠰌啉基。除非本說明書中另外特定說明，否則術語「雜環基」意謂包括視情況經一或多個選自以下之取代基取代的如上文所定義之雜環基：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、側氧基、硫酮基、氰基、硝基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情況經取代之芳炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、-R b-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tOR a(其中t為1或2)及-R b-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中R a各自獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、環烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、環烷基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)，R b各自獨立地為直接鍵或者直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，及R c為直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且其中除非另外指示，否則以上取代基中之各者均未經取代。
「 N-雜環基」或「N-連接之雜環基」係指含有至少一個氮且其中雜環基與分子之其餘部分的連接點係經由雜環基中之氮原子實現的如上文所定義之雜環基。 N-雜環基係如上文關於雜環基所描述而視情況經取代。此類 N-雜環基之實例包括(但不限於) 1-𠰌啉基、1-哌啶基、1-哌𠯤基、1-吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啉基及咪唑啶基。
「 C-雜環基」或「C-連接之雜環基」係指含有至少一個雜原子且其中雜環基與分子之其餘部分的連接點係經由雜環基中之碳原子實現的如上文所定義之雜環基。 C-雜環基係如上文關於雜環基所描述而視情況經取代。此類 C-雜環基之實例包括(但不限於) 2-𠰌啉基、2-哌啶基或3-哌啶基或4-哌啶基、2-哌𠯤基、2-吡咯啶基或3-吡咯啶基及其類似基團。
「雜環基烷基」係指具有式-R c-雜環基之基團，其中R c為如上文所定義之伸烷基鏈。若雜環基為含氮雜環基，則雜環基係視情況在氮原子處連接至烷基。雜環基烷基之伸烷基鏈係如上文關於伸烷基鏈所定義而視情況經取代。雜環基烷基之雜環基部分係如上文關於雜環基所定義而視情況經取代。
「雜環基烷氧基」係指具有式-O-R c-雜環基之經由氧原子鍵結之基團，其中R c為如上文所定義之伸烷基鏈。若雜環基為含氮雜環基，則雜環基係視情況在氮原子處連接至烷基。雜環基烷氧基之伸烷基鏈係如上文關於伸烷基鏈所定義而視情況經取代。雜環基烷氧基之雜環基部分係如上文關於雜環基所定義而視情況經取代。
「雜芳基」係指衍生自3員至18員芳環基團之基團，其包含二至十七個碳原子及一至六個選自氮、氧及硫之雜原子。如本文中所使用，雜芳基為單環、雙環、三環或四環環系統，其中環系統中之至少一個環為完全不飽和的，亦即，根據休克耳理論，其含有環狀、非定域(4n+2) π電子系統。雜芳基包括稠合或橋環系統。雜芳基中之雜原子係視情況氧化。若存在一或多個氮原子，則其視情況四級銨化。雜芳基係經由環之任何原子連接至分子之其餘部分。雜芳基之實例包括(但不限於)氮雜卓基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二㗁呯基、苯并[b][1,4]㗁𠯤基、1,4-苯并二㗁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并間二氧雜環己烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、㖕啉基、環戊并[d]嘧啶基、6,7-二氫-5H-環戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氫苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氫苯并[h]㖕啉基、6,7-二氫-5H-苯并[6,7]環庚并[1,2-c]嗒𠯤基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛并[d]嗒𠯤基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛并[d]吡啶基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲哚𠯤基、異㗁唑基、5,8-亞甲基-5,6,7,8-二氫喹唑啉基、㖠啶基、1,6-㖠啶酮基、㗁二唑基、2-側氧基氮雜卓基、㗁唑基、環氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁𠯤基、呔𠯤基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡咯基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、5,6,7,8-二氫喹唑啉基、5,6,7,8-四氫苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氫吡啶并[4,5-c]嗒𠯤基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三𠯤基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基及噻吩基(thiophenyl) (亦即噻吩基(thienyl))。除非本說明書中另外特定說明，否則術語「雜芳基」意謂包括視情況經一或多個選自以下之取代基取代的如上文所定義之雜芳基：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、鹵烯基、鹵炔基、側氧基、硫酮基、氰基、硝基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情況經取代之芳炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、-R b-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tOR a(其中t為1或2)及-R b-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中R a各自獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、環烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、環烷基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)，R b各自獨立地為直接鍵或者直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，及R c為直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且其中除非另外指示，否則以上取代基中之各者均未經取代。
「 N-雜芳基」係指含有至少一個氮且其中雜芳基與分子之其餘部分的連接點係經由雜芳基中之氮原子實現的如上文所定義之雜芳基。 N-雜環基係如上文關於雜芳基所描述而視情況經取代。
「 C-雜芳基」係指如上文所定義且其中雜芳基與分子之其餘部分的連接點係經由雜芳基中之碳原子實現的雜芳基。 C-雜芳基係如上文關於雜芳基所描述而視情況經取代。
「雜芳基烷基」係指具有式-R c-雜芳基之基團，其中R c為如上文所定義之伸烷基鏈。若雜芳基為含氮雜芳基，則雜芳基係視情況在氮原子處連接至烷基。雜芳基烷基之伸烷基鏈係如上文關於伸烷基鏈所定義而視情況經取代。雜芳基烷基之雜芳基部分係如上文關於雜芳基所定義而視情況經取代。
「雜芳基烷氧基」係指具有式-O-R c-雜芳基之經由氧原子鍵合之基團，其中R c為如上文所定義之伸烷基鏈。若雜芳基為含氮雜芳基，則雜芳基係視情況在氮原子處連接至烷基。雜芳基烷氧基之伸烷基鏈係如上文關於伸烷基鏈所定義而視情況經取代。雜芳基烷氧基之雜芳基部分係如上文關於雜芳基所定義而視情況經取代。
在一些實施例中，本文中所揭示之化合物含有一或多個不對稱中心，且因此產生鏡像異構物、非鏡像異構物及其他立體異構形式，其根據絕對立體化學定義為( R)-或( S)-。除非另外說明，否則本發明意欲涵蓋本文中所揭示之化合物的所有立體異構形式。當本文中所描述之化合物含有烯烴雙鍵時，且除非另外規定，否則本發明意欲包括 E及Z幾何異構物(例如，順式或反式)兩者。同樣地，亦意欲包括所有可能之異構物，以及其外消旋及光學純形式及所有互變異構形式。術語「幾何異構物」係指烯烴雙鍵之 E或Z幾何異構物(例如，順式或反式)。術語「位置異構物」係指圍繞中心環之結構異構物，諸如圍繞苯環之鄰位、間位及對位異構物。
「互變異構物」係指其中質子有可能自分子之一個原子轉移至同一分子之另一原子的分子。在某些實施例中，本文中所呈現之化合物以互變異構物形式存在。在可能發生互變異構化之情形中，將存在互變異構物之化學平衡。互變異構物之確切比率視若干因素(包括物理狀態、溫度、溶劑及pH)而定。互變異構平衡之一些實例包括：
在一些實施例中，本文中所揭示之化合物係以富含不同的同位素(例如富含 2H、 3H、 11C、 13C及/或 14C)之形式使用。在一個特定實施例中，化合物係在至少一個位置經氘化。此類氘化形式可藉由在美國專利第5,846,514號及第6,334,997號中所描述之程序來製備。如美國專利第5,846,514號及第6,334,997號中所描述，氘化可改良代謝穩定性及/或功效，因此延長藥物作用之持續時間。
除非另外說明，否則本文中所描繪之結構意欲包括不同之處僅為存在一或多個經同位素富集之原子的化合物。舉例而言，具有除氫經氘或氚置換或碳經 13C-或 14C-富集之碳置換以外的本發明之結構之化合物屬於本發明之範疇內。
本發明之化合物視情況在一或多個構成此類化合物之原子處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，化合物可經同位素，諸如氘( 2H)、氚( 3H)、碘-125 ( 125I)或碳-14 ( 14C)標記。由 2H、 11C、 13C、 14C、 15C、 12N、 13N、 15N、 16N、 16O、 17O、 14F、 15F、 16F、 17F、 18F、 33S、 34S、 35S、 36S、 35Cl、 37Cl、 79Br、 81Br、 125I進行之同位素取代均涵蓋在內。在一些實施例中，涵蓋由 18F進行之同位素取代。本發明之化合物的所有同位素變異體(無論是否具有放射性)均涵蓋於本發明之範疇內。
在某些實施例中，本文中所揭示之化合物之一些或所有 1H原子經 2H原子置換。合成含氘化合物之方法為此項技術中已知的，且包括僅作為非限制性實例之以下合成方法。
使用諸如描述於以下中之各種方法來合成經氘取代之化合物：Dean, Dennis C.編. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 第110頁；George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21；及Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32。
經氘化之起始物質可容易地獲得且經歷本文中所描述之合成方法以提供含氘化合物之合成。大量含氘試劑及建構嵌段可購自化學供應商，諸如Aldrich Chemical Co.。
適用於親核取代反應之氘轉移試劑(諸如碘甲烷-d 3(CD 3I))可容易地獲得，且可用以在親核取代反應條件下將經氘取代之碳原子轉移至反應受質。在以下反應流程中說明CD 3I之用途(僅作為實例)。
氘轉移試劑(諸如氘化鋰鋁(LiAlD 4))係用以在還原條件下將氘轉移至反應受質。在以下反應流程中說明LiAlD 4之用途(僅作為實例)。
僅作為實例，如以下反應流程中所說明，氘氣及鈀催化劑係用以還原不飽和碳-碳鍵聯，且用以進行芳基碳-鹵素鍵之還原性取代。
在一個實施例中，本文中所揭示之化合物含有一個氘原子。在另一實施例中，本文中所揭示之化合物含有兩個氘原子。在另一實施例中，本文中所揭示之化合物含有三個氘原子。在另一實施例中，本文中所揭示之化合物含有四個氘原子。在另一實施例中，本文中所揭示之化合物含有五個氘原子。在另一實施例中，本文中所揭示之化合物含有六個氘原子。在另一實施例中，本文中所揭示之化合物含有超過六個氘原子。在另一實施例中，本文中所揭示之化合物經氘原子完全取代且不含有不可交換之 1H氫原子。在一個實施例中，藉由其中將經氘化之合成建構嵌段用作起始物質之合成方法來測定氘併入之水準。
「醫藥學上可接受之鹽」包括酸加成鹽及鹼加成鹽兩者。本文中所描述之RAF抑制性化合物中之任一者之醫藥學上可接受之鹽意欲涵蓋任何及所有醫藥學上適合之鹽形式。本文中所描述之化合物的較佳醫藥學上可接受之鹽為醫藥學上可接受之酸加成鹽及醫藥學上可接受之鹼加成鹽。
「醫藥學上可接受之酸加成鹽」係指保留游離鹼之生物有效性及特性的鹽，其在生物學上或其他方面合乎需要且由無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸及其類似酸)形成。亦包括由有機酸形成之鹽，該等有機酸諸如脂族單羧酸及二羧酸、經苯基取代之烷酸、羥基烷酸、烷二酸、芳族酸、脂族及芳族磺酸等，且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似酸。因此，例示性鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽及其類似鹽。亦涵蓋胺基酸之鹽，諸如精胺酸鹽、葡糖酸鹽及半乳糖醛酸鹽(參見，例如Berge S.M.等人, 「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997))。在一些實施例中，根據熟習此項技術者所熟悉之方法及技術，藉由使游離鹼形式與足夠量之所需酸接觸以產生鹽來製備鹼性化合物之酸加成鹽。
「醫藥學上可接受之鹼加成鹽」係指保留游離鹼之生物有效性及特性之鹽，其在生物學上或其他方面合乎需要。此等鹽係由將無機鹼或有機鹼添加至游離酸來製備。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹼加成鹽係由金屬或胺，諸如鹼金屬及鹼土金屬或有機胺形成。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽及其類似鹽。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下物質之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺(包括天然存在的經取代之胺)、環胺及鹼性離子交換樹脂，例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因(procaine)、 N , N-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因、海卓胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、伸乙基二苯胺、 N-甲基葡糖胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可豆鹼、嘌呤、哌𠯤、哌啶、N-乙基哌啶、多元胺樹脂及其類似物。參見Berge等人，同上。
「醫藥學上可接受之溶劑合物」係指為溶劑加成形式之物質的組合物。在一些實施例中，溶劑合物含有化學計量或非化學計量之量的溶劑，且係在與諸如水、乙醇及其類似物之醫藥學上可接受之溶劑一起製備的過程中形成。水合物係在溶劑為水時形成，或醇合物係在溶劑為醇時形成。本文中所描述之化合物的溶劑合物宜在本文中所描述之過程期間製備或形成。本文中所提供之化合物視情況地以非溶劑合以及溶劑合形式存在。 術語「個體」或「患者」涵蓋哺乳動物。哺乳動物之實例包括(但不限於)任何哺乳動物類之成員：人類、非人類靈長類動物，諸如黑猩猩及其他猿及猴物種；農畜，諸如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家畜，諸如兔子、犬及貓；實驗室動物，包括嚙齒動物，諸如大鼠、小鼠及天竺鼠，及類似動物。在一個態樣中，哺乳動物為人類。
如本文中所使用，「治療(treatment)」或「治療(treating)」或「緩解」或「改善」可互換地使用。此等術語係指用於獲得有益或所需結果之方法，該等結果包含(但不限於)治療益處及/或預防益處。「治療益處」意謂根除或改善所治療之潛在病症。此外，藉由根除或改善與潛在病症相關聯之生理症狀中之一或多者以使得在患者中觀測到改善來達成治療益處，儘管該患者仍罹患潛在病症。對於預防益處而言，在一些實施例中，向處於罹患特定疾病之風險下的患者或向報導有一或多種疾病之生理症狀但並未作出此疾病之診斷的患者投與組合物。 RAF 激酶家族
RAF激酶為絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶家族，且構成RAS-RAF-MEK-ERK促分裂原活化之蛋白激酶(MAPK)傳訊級聯(亦稱為MAPK/ERK路徑(一種介導自細胞表面受體至細胞核之訊號以調節細胞生長、分化及存活的路徑))之核心組分。RAF蛋白質與逆轉錄病毒致癌基因相關且自後生動物至哺乳動物係結構上保守的，MAPK/ERK路徑亦如此。其失調會引起不受控之細胞增殖、存活及逆分化。因此，RAF激酶在大部分癌症中改變或不適當地活化。
MAPK/ERK傳訊路徑為細胞中之蛋白質網狀物，其將訊號自細胞表面上之受體傳導至細胞核中之DNA。傳訊在傳訊分子與細胞表面上之受體結合時開始，且在細胞核中之DNA表現蛋白質及在細胞中產生一些變化(諸如細胞分裂)時結束。路徑包括許多蛋白質，其藉由將磷酸基添加至相鄰蛋白質中來通訊，該相鄰蛋白質充當「開啟」或「關閉」之分子開關，且整個路徑可分成3個步驟：(i) Ras活化、(ii)激酶信號轉導級聯，及(iii)轉譯及轉錄之調節。簡言之，胞外促分裂原或傳訊分子與膜受體結合。此允許Ras (小型GTP酶)將其GDP交換為GTP且變得具有活性。經活化之Ras活化RAF激酶之蛋白激酶活性。RAF激酶磷酸化且活化MEK (MEK1及MEK2)。接著MEK磷酸化且活化MAPK (亦稱為ERK)。MAPK活化調節若干轉錄因子之活性且亦改變mRNA至蛋白質之轉譯。MAPK藉由改變轉錄因子之含量及活性而引起對細胞週期重要之基因之轉錄改變。
存在三種已知的哺乳動物RAF同功型：C-RAF (亦稱為RAF-1或c-RAF-1)、B-RAF及A-RAF。所有RAF激酶共用由3個保守區(CR1、CR2及CR3)組成的具有獨特功能之共同模組化結構。CR1含有(i) Ras結合域(RBD)，其對於與Ras及與膜募集所需之膜磷脂的相互作用而言為必需的，以及(ii)富含半胱胺酸之域(CRD)，其為二級Ras結合位點且對於CR1與RAF自抑制之激酶域的相互作用而言亦為必需的。CR2含有參與Ras結合及RAF活化之陰性調節的重要抑制性磷酸化位點。CR3具有激酶域，包括活化區段，其磷酸化對激酶活化至關重要。
功能上，RAF結構可拆分成調節N端區及催化C端區，該調節N端區含有對活化以及抑制性磷酸化位點至關重要之RBD，該催化C端區包括激酶活化所必需之磷酸化位點。調節域限制激酶域之活性，且將其移除會引起組成性致癌活化。然而，經分離之C-RAF激酶域的活性可經歷進一步調節且可藉由佛波醇酯(phorbol ester)、v-Src及磷酸化加以刺激。
所有3種RAF激酶同功型之活化中之常見及關鍵步驟為藉由Ras家族蛋白進行膜募集。當與14-3-3蛋白質結合時，RAF激酶係以其非活性狀態位於胞溶質中。在存在活性Ras之情況下，其易位至質膜。膜易位觸發另外之活化事件，諸如PP2A之結合使RAF-1中之抑制性pS259位點(以及大概A-RAF及B-RAF中之相應位點)去磷酸化且與引起多重活化磷酸化之激酶共定位。形成結合界面之序列在RAF以及Ras家族中十分保守，從而指示Ras家族之若干成員具有結合RAF激酶之能力。H-Ras、N-Ras及K-Ras刺激所有3種RAF同功型且為活化B-RAF之唯一Ras蛋白質。相對而言，A-RAF亦藉由R-Ras3來活化，而C-RAF同樣對R-Ras3、Rit及TC21的反應較弱。但所有RAF激酶共用MEK1/2激酶作為受質。MEK1/2進而活化ERK1/2，且此路徑調節許多細胞功能，諸如細胞增殖、分化、遷移或細胞凋亡。 C-RAF
C-RAF首先被鑑別且為廣泛表現之同功型。在人類中，C-RAF係由 RAF1基因編碼。C-RAF亦具有優先在肌肉及大腦中表現之已知剪接變異體。C-RAF在調節生長因子訊號之細胞效應中起關鍵作用。在非活性狀態中，C-RAF以封閉構形存在，其中N端調節區摺疊且封閉催化區。此構形藉由與N端位點、磷酸化-S259 (pS259)及C端位點pS621結合之14-3-3二聚體來穩定。藉由特異性磷酸酶(PP2A、PP1)在細胞膜處進行之pS259之去磷酸化係在C-RAF中自其N端結合位點釋放14-3-3，由此允許構形發生變化，從而暴露CR1區中之RBD及CRD域以實現Ras結合及膜募集。 B-RAF
B-RAF在人類中由 BRAF基因編碼，亦稱為原致癌基因B-RAF及v-RAF鼠類肉瘤病毒致癌基因同源物B。選擇式剪接產生差異性表現於各種組織中之多種B-RAF同功型。然而，A-RAF及C-RAF之活化需要使某些殘基磷酸化及去磷酸化，以及與其他蛋白質結合，B-RAF在易位至質膜後立即活化。B-RAF展現比A-RAF及C-RAF更高之基礎激酶活性。B-RAF需要Ras及14-3-3結合以進行其活化，且視14-3-3表現量而定藉由PKA來抑制或活化，該等表現量需要較高以允許活化。B-RAF活性亦藉由剪接來調節。含有外顯子8b之B-RAF同功型在抑制性S365位點上被磷酸化更多，此引起與14-3-3之相互作用增加且加強N端調節域與激酶域之間的抑制性相互作用，從而一起引起激酶活性降低。 A-RAF
絲胺酸/蘇胺酸-蛋白激酶A-RAF或A-RAF為由人類中之 ARAF基因編碼的酶。存在2種A-RAF之已知剪接同功型：DA-RAF1及D-RAF2。其缺乏激酶域且充當Ras及ARF GTP酶之顯性抑制性突變體。DA-RAF1為藉由調節分化所需之ERK路徑之抑制進行的肌原性分化之正調節因子。存在A-RAF與其他RAF激酶不同之若干方式。A-RAF為唯一經類固醇激素調節之Raf同功型。另外，A-RAF蛋白質在激酶域上游之帶負電區(N區)中具有促進其低基礎活性之胺基酸取代。A-RAF亦僅藉由致癌H-Ras及Src弱活化且亦展示針對MEK之低激酶活性(Raf激酶家族中針對MEK蛋白質之最低激酶活性)。除使MEK磷酸化以外，A-RAF亦抑制MST2、腫瘤抑制因子及在MAPK路徑中未發現之促凋亡激酶。藉由抑制MST2，A-RAF防止發生細胞凋亡。然而，此抑制僅在剪接因子異質核核糖核蛋白H (hnRNP H)維持全長A-RAF蛋白質之表現時發生。腫瘤細胞通常過度表現hnRNP H，其引起A-Raf之全長表現，接著抑制細胞凋亡，從而使應被破壞之癌細胞保持存活。A-RAF亦與丙酮酸激酶M2 (PKM2)結合，同樣在MAPK路徑外。PKM2為丙酮酸激酶之同功酶，其引起癌細胞中之瓦氏效應(Warburg effect)。A-RAF藉由促進PKM2中之構形改變而上調PKM2之活性。此使得PKM2自其低活性二聚形式轉變成高活性四聚形式。此使得更多葡萄糖碳轉化成丙酮酸及乳酸，為細胞產生能量，使A-Raf與能量代謝調節及細胞轉型聯繫起來，兩者均在腫瘤發生中極其重要。 CNS 腫瘤及 / 或腦轉移瘤中之 BRAF 靶向療法
腦受累之患者具有不良預後且其治療為未滿足之醫療需求。在黑色素瘤之情況下，腦轉移瘤經常為疾病進展之第一位點(Cohn-Cedermark, G.等人, Central nervous system metastases of cutaneous malignant melanoma—A population-based study. Acta Oncol.1998, 37, 463-470)。轉移性CNS侵入為多步驟過程。原發性腫瘤細胞首先進入循環，且接著進行血原性擴散直至其停滯於器官之毛細管床內，其中該等腫瘤細胞增殖且形成癌轉移。(Redmer, T. Deciphering mechanisms of brain metastasis in melanoma--The gist of the matter. Mol. Cancer2018, 17, 106；Tawbi, H. A.等人, New era in the management of melanoma brain metastases. Am. Soc. Clin. Oncol. Educ.Book 2018, 38, 741-750)。當前療法之一個缺點為小分子RAF激酶抑制物無法跨越血腦障壁，且在CNS腫瘤及/或大腦轉移性組織之位置處提供治療有效量之抑制物。 藉由小分子測定血腦障壁滲透
在藥物研發中，CNS候選藥物具有比其他治療領域中之藥物更低的成功率及更長的研發時間。(Di, L.等人, Expert Opinion on Drug Discovery(2008) 3:6, 677-687. DOI: 10.1517/17460441.3.6.677)。小分子之低腦滲透可歸因於若干因素，包括(但不限於)低血腦障壁(BBB)滲透性、P-醣蛋白(Pgp)流出或高血漿蛋白結合。
存在多種影響分子之腦滲透的機制。化合物可藉由跨細胞被動擴散進入大腦，該被動擴散係由血液與大腦之間的濃度梯度驅動。化合物之腦滲透可藉由流入轉運蛋白增強，諸如左旋多巴(L-dopa)及加巴噴丁(gabapentin)之大型中性胺基酸轉運蛋白1 (LAT1) (Ohtsuki,等人, Pharm. Res. 2007, 24, 1745-58；Gynther, 等人, J. Med. Chem. 2008, 51(4), 932-936)。此需要化合物具有某一結構模體以結合至轉運蛋白。僅報導少量實例，其中此路徑有目的地用於增加腦滲透。流出轉運蛋白將分子移出細胞。對於腦滲透至關重要的係流出轉運蛋白Pgp。血漿蛋白結合(降低可用於BBB滲透之游離藥物濃度以及代謝及腎分泌，降低總血液濃度)亦影響腦滲透。總體而言，被動擴散為大部分分子移動至大腦中之主要驅動力；然而，視化合物之結構及特性而定，上文所論述之其他機制可降低腦滲透。
生物分析方法及篩檢策略提供設計及評估具有所需BBB分佈特性之化合物的基本原理。(Di, L.等人, Expert Opinion on Drug Discovery (2008) 3:6, 677-687；Summerfield等人, J. Pharmacol. Exp. Ther. (2016) 358:294-305)。優良之大腦分佈表示係基於大腦細胞外液中之未結合化合物與未結合血液濃度之比率，表示為 Kp , uu。(Liu及Chen, Blood-Brain Barrier in Drug Discovery: Optimizing Brain Exposure of CNS Drugs and Minimizing Brain Side Effects for Peripheral Drugs (2015), 第42-65頁, Wiley & Sons)。 Kp , uu為表示通過BBB之未結合濃度梯度的穩態分佈術語。若 Kp , uu小於1，則通過BBB之藥物通道受一些因素限制。若 Kp , uu大於1，則通過BBB之藥物通道係藉由一些因素來輔助。約為1之 Kp , uu值指示通過BBB之被動擴散起主要作用，或主動路徑(例如流入及流出)為平衡的。(Summerfield等人參看上文) RAF 激酶抑制物
MAPK/ERK路徑之異常活化常見於多種癌症中且為癌症治療之目標。特定言之，BRAF作為癌症治療之最有吸引力的分子目標中之一者出現，因為常常在人類腫瘤中發現B-RAF之體細胞突變。迄今為止，約20%之所測試的所有癌症樣品具有B-RAF中之突變。B-RAF-V600E (藉由在位置600處用纈胺酸取代麩胺酸產生的激酶域中之錯義突變)為最常見之B-RAF突變。C-RAF在約1%之所測試的各種腫瘤類型中突變且A-RAF中之突變速率甚至較低。B-RAF及C-RAF形成均二聚體及異二聚體兩者作為其活化機制之部分，且A-RAF使B-RAF:C-RAF複合物穩定以維持傳訊效率。此外，C-RAF (而非B-RAF)將訊號自致癌RAS傳輸至MEK。因此，在不同情形下，RAF同功型中之各者充當潛在治療目標。
索拉非尼(Sorafenib)為進入臨床試驗之第一RAF抑制物。Sorafenib為一種廣泛之特異性藥物，其抑制其他激酶，包括血管內皮生長因子受體家族(VEGFR-2及VEGFR-3)、血小板衍生之生長因子受體家族(PDGFR-b及KIT)及FLT3。臨床試驗展示在具有B-RAF突變狀態之臨床反應之間無相關性，從而指示其為B-RAF之較差抑制物。此引起新一代B-RAF抑制物之發展，該等抑制物包括(但不限於)維羅非尼(vemurafenib)、SB-590885及達拉非尼(dabrafenib) (GSK2118436)。儘管B-RAF突變體黑色素瘤之臨床研究的初始結果令人鼓舞，但隨著臨床測試在其他B-RAF突變型癌症(諸如甲狀腺及大腸直腸癌)中開始，變得顯而易見的是，具有B-RAF突變之不同細胞類型的腫瘤對選擇性B-RAF抑制作出不同反應。此外，對RAF抑制之原發性及繼發性抗性兩者之存在成為對RAF激酶抑制物療法進程之最大挑戰之一。抗性機制屬於兩種廣泛類別。固有/原發性抗性係由約50%之患者呈現。另外50%之患者最初對RAF抑制物起反應(＞30%腫瘤縮小)，但隨後產生與對RAF抑制物之獲得性/繼發性抗性相關聯之進行性疾病。此等兩種類別互不排斥，因為幾乎所有起反應者均有其餘疾病且因此可呈現固有抗性。原發性RAF抑制物抗性之決定因子似乎隨腫瘤類型而變化，其中亦涉及RTK傳訊之改變。繼發性B-RAF抑制物抗性之潛在機制包括(但不限於) ERK1/2路徑之再活化、RTK傳訊之上調、受體酪胺酸激酶之上調、RAS中之突變及COT之上調。B-Raf選擇式剪接及B-RAF-V600E之擴增亦已分別涉及約30%及20%之患者。此外，RAF激酶抑制物使得MAPK路徑之反常活化，此在一些情況下引起繼發性RAS突變驅動之惡性腫瘤的發展。因此，該領域中需要新RAF激酶抑制物來克服由當前抑制物所帶來之現有缺陷及挑戰。 RAF 抑制性化合物
在一個態樣中，本文提供一種RAF抑制性化合物。
一個實施例提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(I)之結構： 其中， X獨立地為N或C-H； Y獨立地為N或C-H； R係選自H、-C(R 1)(R 2)(R 3)、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜環基； R 1係選自H、視情況經取代之C1-C6烷基或視情況經取代之C3-C7環烷基； R 2係選自H、視情況經取代之C1-C6烷基或視情況經取代之C3-C7環烷基； R 3係選自H、-OH、-OR 4、-NH 2、-NHR 4、-N(R 4) 2、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基； 各R 4係獨立地選自視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之C1-C6醯基或視情況地，R 2與R 4接合以形成環；及 Z為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。
另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為N，且Y為C-H。另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為N，且Y為N。另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為C-H，且Y為N。另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為C-H，且Y為C-H。
另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R為H。
另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R為-C(R 1)(R 2)(R 3)。
另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為H。
另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為視情況經取代之C1-C6烷基。另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為視情況經取代之C3-C7環烷基。
另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為H。另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為視情況經取代之C1-C6烷基。另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為視情況經取代之C3-C7環烷基。
另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-OH。另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-NH 2。另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-NHR 4。另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-N(R 4) 2。另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-OR 4。另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為視情況經取代之雜環基。另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為視情況經取代之雜芳基。另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為視情況經取代之C1-C6烷基。另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為視情況經取代之C1-C6醯基。另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2與R 4接合形成環。
另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R為視情況經取代之環烷基。另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中視情況經取代之環烷基為視情況經取代之C3-C6環烷基。另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中視情況經取代之環烷基為視情況經取代之環丙基。
另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R為視情況經取代之雜環基。另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中視情況經取代之雜環基為視情況經取代之含O雜環基、視情況經取代之含N雜環基，或視情況經取代之含S雜環基。另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中視情況經取代之雜環基為視情況經取代之含O雜環基。另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中視情況經取代之含O雜環基為視情況經取代之氧雜環丁烷、視情況經取代之四氫呋喃，或視情況經取代之四氫哌喃。另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中視情況經取代之雜環基為視情況經取代之含N雜環基。另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中視情況經取代之含N雜環基為視情況經取代之氮雜環丁烷、視情況經取代之吡咯啶，或視情況經取代之哌啶。另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中視情況經取代之雜環基為視情況經取代之含S雜環基。
另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為視情況經取代之芳基。另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中視情況經取代之芳基為視情況經取代之苯基。另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中視情況經取代之苯基係視情況經至少一個選自以下之基團取代：鹵素、視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之C3-C6環烷基、視情況經取代之C1-C6烷氧基或視情況經取代之C1-C6環烷氧基。
另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為視情況經取代之雜芳基。另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中視情況經取代之雜芳基為視情況經取代之六員雜芳基。另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中視情況經取代之六員雜芳基為視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之嗒𠯤或視情況經取代之嘧啶。另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中視情況經取代之雜芳基係視情況經至少一個選自以下之基團取代：鹵素、視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之C3-C6環烷基、視情況經取代之C1-C6烷氧基或視情況經取代之C1-C6環烷氧基。
在一些實施例中，本文中所描述之RAF激酶抑制性化合物具有表1中所提供之結構。 表 1
合成化學實例 化合物結構 化合物名稱
1 N-{2-氟-4-甲基-5-[5-(𠰌啉-4-基)-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]苯基}-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
2 N-(2-氟-4-甲基-5-{6-[2-(3-甲基氧雜環丁-3-基)乙炔基]-5-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-基}苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
3 N-{5-[6-(2-環丙基乙炔基)-5-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-基]-2-氟-4-甲基苯基}-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
4 N-{2-氟-4-甲基-5-[5-(𠰌啉-4-基)-6-[2-(氧雜環丁-3-基)乙炔基]吡啶-3-基]苯基}-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
5 N-{2-氟-4-甲基-5-[5-(𠰌啉-4-基)-6-[2-(氧雜環丁-3-基)乙炔基]吡啶-3-基]苯基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
6 N-{2-氟-4-甲基-5-[5-(𠰌啉-4-基)-6-[2-(㗁烷-4-基)乙炔基]吡啶-3-基]苯基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
7 N-{2-氟-4-甲基-5-[5-(𠰌啉-4-基)-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]苯基}-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
8 N-{2-氟-4-甲基-5-[5-(𠰌啉-4-基)-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]苯基}-2-異丙基吡啶-4-甲醯胺
9 2-環丙基- N-{2-氟-4-甲基-5-[5-(𠰌啉-4-基)-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]苯基}吡啶-4-甲醯胺
10 2-三級丁基- N-{2-氟-4-甲基-5-[5-(𠰌啉-4-基)-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]苯基}吡啶-4-甲醯胺
11 N-{2-氟-4-甲基-5-[5-(𠰌啉-4-基)-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]苯基}-2-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-4-甲醯胺
12 2-(1,1-二氟乙基)- N-{2-氟-4-甲基-5-[5-(𠰌啉-4-基)-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]苯基}吡啶-4-甲醯胺
13 N-{2-氟-4-甲基-5-[5-(𠰌啉-4-基)-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]苯基}-5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡啶-3-甲醯胺
14 N-{2-氟-4-甲基-5-[5-(𠰌啉-4-基)-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]苯基}-2-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡啶-4-甲醯胺
15 4-三級丁基- N-{5-[6-乙炔基-5-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-基]-2-氟-4-甲基苯基}吡啶-2-甲醯胺
16 2-三級丁基-3-氟- N-{2-氟-4-甲基-5-[5-(𠰌啉-4-基)-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]苯基}吡啶-4-甲醯胺
17 5-氟- N-{2-氟-4-甲基-5-[5-(𠰌啉-4-基)-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]苯基}-2-異丙基吡啶-4-甲醯胺
18 3-氟- N-{2-氟-4-甲基-5-[5-(𠰌啉-4-基)-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]苯基}-2-異丙基吡啶-4-甲醯胺
19 N-{5-[6-(2-環丙基乙炔基)-5-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-基]-2-氟-4-甲基苯基}-2-異丙基吡啶-4-甲醯胺
20 N-{2-氟-4-甲基-5-[5-(𠰌啉-4-基)-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]苯基}-2,6-二甲基吡啶-4-甲醯胺
21 4-氟- N-{2-氟-4-甲基-5-[5-(𠰌啉-4-基)-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]苯基}-5,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺
22 6-氯- N-{2-氟-4-甲基-5-[5-(𠰌啉-4-基)-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺
23 N-{5-[6-乙炔基-5-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-基]-2-氟-4-甲基苯基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
24 N-{2-氟-4-甲基-5-[5-(𠰌啉-4-基)-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]苯基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
25 N-(5-(6-乙炔基-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
26 N-(2-氟-5-(6-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
27 2-環丁基-N-(5-(6-乙炔基-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
28 2-氟-N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)-6-(1-甲基環丙基)異菸鹼醯胺
29 N-(2-氟-5-(6-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
30 N-(2-氟-4-甲基-5-(6-((1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)乙炔基)-5-𠰌啉基吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
31 N-(5-(6-(3-乙氧基丙-1-炔-1-基)-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
32 N-(2-氟-5-(6-(3-異丙氧基丙-1-炔-1-基)-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
33 N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)乙炔基)吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
34 N-(2-氟-4-甲基-5-(6-((1-(甲磺醯基)氮雜環丁-3-基)乙炔基)-5-𠰌啉基吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
35 N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-(氧雜環丁-2-基乙炔基)吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
36 N-(2-氟-5-(6-(3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
37 N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-((四氫呋喃-2-基)乙炔基)吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
38 (R)-N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-((四氫呋喃-3-基)乙炔基)吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
39 (S)-N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-((四氫呋喃-3-基)乙炔基)吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
40 2-(三級丁基)-N-(5-(6-乙炔基-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
41 2-(三級丁基)-N-(2-氟-5-(6-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
42 N-(2-氟-5-(6-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-異丙基異菸鹼醯胺
43 N-(2-氟-5-(6-(4-甲氧基丁-1-炔-1-基)-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
44 2-(三級丁基)-N-(2-氟-5-(6-(4-甲氧基丁-1-炔-1-基)-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
45 6-(三級丁基)-N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺
46 2-環丁基-N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
47 2-(三級丁基)-N-(5-(6-乙炔基-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)嘧啶-4-甲醯胺
48 N-(2-氟-5-(6-(4-甲氧基丁-1-炔-1-基)-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
49 2-(三級丁基)-N-(2-氟-4-甲基-5-(6-((1-甲基吡咯啶-3-基)乙炔基)-5-𠰌啉基吡啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
50 2-環丁基-N-(2-氟-5-(6-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
51 2-(三級丁基)-N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)嘧啶-4-甲醯胺
52 6-(三級丁基)-N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)嘧啶-4-甲醯胺
53 N-(2-氟-4-甲基-5-(6-((1-甲基吡咯啶-3-基)乙炔基)-5-𠰌啉基吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
54 N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)-2-(1-甲基環丙基)異菸鹼醯胺
55 6-(三級丁基)-N-(5-(6-乙炔基-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺
56 N-(5-(6-乙炔基-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-2-(1-甲基環丙基)異菸鹼醯胺
57 6-(三級丁基)-N-(5-(6-乙炔基-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)嘧啶-4-甲醯胺
58 2-(三級丁基)-N-(5-(6-((1,3-二甲基吡咯啶-3-基)乙炔基)-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
59 N-(5-(6-((1,3-二甲基吡咯啶-3-基)乙炔基)-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
60 N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)-2-甲氧基異菸鹼醯胺
61 2-環丙氧基-N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
62 N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
63 N-(5-(6-乙炔基-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
64 2-乙氧基-N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
65 N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)-2-異丙氧基異菸鹼醯胺
66 2-氟-N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)-6-異丙基異菸鹼醯胺
67 2-(三級丁基)-N-(5-(6-乙炔基-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-6-氟異菸鹼醯胺
68 2-氯-N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)-6-(1-甲基環丙基)異菸鹼醯胺
69 N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)-2-甲基-6-(1-甲基環丙基)異菸鹼醯胺
70 N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)-2-甲氧基-6-(1-甲基環丙基)異菸鹼醯胺
71 N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)-2-(1-甲基環丙基)-6-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
72 N-(5-(6-乙炔基-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-2-氟-6-(1-甲基環丙基)異菸鹼醯胺
73 2-氯-N-(5-(6-乙炔基-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-6-(1-甲基環丙基)異菸鹼醯胺
74 N-(5-(6-乙炔基-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-2-甲氧基-6-(1-甲基環丙基)異菸鹼醯胺
75 N-(5-(6-乙炔基-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-2-(1-甲基環丙基)-6-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
76 2-(三級丁基)-6-氟-N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
77 N-(5-(6-乙炔基-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-2-氟-6-異丙基異菸鹼醯胺
78 N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-(丙-1-炔-1-基)嗒𠯤-3-基)苯基)-1-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲醯胺
79 N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)-5-(1-甲基環丙基)菸鹼醯胺
80 N-(5-(6-乙炔基-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異菸鹼醯胺
81 N-(5-(6-乙炔基-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-2-(1,1,1-三氟丙-2-基)異菸鹼醯胺
82 N-{2-氟-4-甲基-5-[5-(𠰌啉-4-基)-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]苯基}-2-[1-(三氟甲基)環丙基]吡啶-4-甲醯胺
83 N-(5-(6-乙炔基-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-2-(1-(三氟甲基)環丙基)異菸鹼醯胺
84 N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)-1-異丙基-1 H-吡咯-3-甲醯胺
85 1-(三級丁基)- N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)-1 H-吡咯-3-甲醯胺
86 N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-(丙-1-炔-1-基)嗒𠯤-3-基)苯基)-3-異丙基苯甲醯胺
87 N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)-3-異丙基苯甲醯胺
88 N-(5-(6-乙炔基-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-異丙基苯甲醯胺
89 ( R)- N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)-2-(1,1,1-三氟丙-2-基)異菸鹼醯胺
90 ( S)- N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)-2-(1,1,1-三氟丙-2-基)異菸鹼醯胺
91 5-(三級丁基)- N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-(丙-1-炔-1-基)嗒𠯤-3-基)苯基)菸鹼醯胺
92 3-(1,1-二氟乙基)-4-氟- N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-(丙-1-炔-1-基)嗒𠯤-3-基)苯基)苯甲醯胺
93 3-(1,1-二氟乙基)-4-氟- N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)苯甲醯胺
94 3-(1,1-二氟乙基)- N-(5-(6-乙炔基-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-4-氟苯甲醯胺
95 2-(1,1-二氟乙基)- N-(5-(6-乙炔基-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
96 3-(1,1-二氟乙基)- N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-(丙-1-炔-1-基)嗒𠯤-3-基)苯基)苯甲醯胺
97 4-氟- N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-(丙-1-炔-1-基)嗒𠯤-3-基)苯基)-3-(2-氟丙-2-基)苯甲醯胺
98 4-氟- N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-(丙-1-炔-1-基)嗒𠯤-3-基)苯基)-3-異丙基苯甲醯胺
99 3-(1,1-二氟乙基)- N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)苯甲醯胺
100 4-氟- N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)-3-(2-氟丙-2-基)苯甲醯胺
101 4-氟- N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)-3-異丙基苯甲醯胺
102 N-(5-(6-乙炔基-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-4-氟-3-異丙基苯甲醯胺
103 3-(1,1-二氟乙基)- N-(5-(6-乙炔基-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)苯甲醯胺
104 N-(5-(6-乙炔基-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-4-氟-3-(2-氟丙-2-基)苯甲醯胺
105 N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)-2-(2-氟丙-2-基)異菸鹼醯胺
106 N-(5-(6-乙炔基-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-2-(2-氟丙-2-基)異菸鹼醯胺
107 3-(三級丁基)-4-氟- N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-(丙-1-炔-1-基)嗒𠯤-3-基)苯基)苯甲醯胺
化合物之製備
根據熟習此項技術者已知之有機合成技術，以可商購之化學品及/或化學文獻中所描述之化合物為起始物質來製備本文中所描述之反應中所使用的化合物。「可商購之化學品」獲自標準商業來源，包括Acros Organics (Pittsburgh, PA)、Aldrich Chemical (Milwaukee, WI，包括Sigma Chemical及Fluka)、Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, UK)、Avocado Research (Lancashire, U.K.)、BDH Inc. (Toronto, Canada)、Bionet (Cornwall, U.K.)、Chemservice Inc. (West Chester, PA)、Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY)、Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY)、Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA)、Fisons Chemicals (Leicestershire, UK), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, U.K.), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, U.K.)、Parish Chemical Co. (Orem, UT)、Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN)、Polyorganix (Houston, TX)、Pierce Chemical Co. (Rockford, IL)、Riedel de Haen AG (Hanover, Germany)、Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ)、TCI America (Portland, OR)、Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD)及Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA)。
詳述適用於製備本文中所描述之化合物的反應物之合成或提及描述該製備之文章的適合參考書及論文包括例如：「Synthetic Organic Chemistry」, John Wiley & Sons, Inc., New York；S. R. Sandler等人, 「Organic Functional Group Preparations」, 第2版, Academic Press, New York, 1983；H. O. House, 「Modern Synthetic Reactions」, 第2版, W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972；T. L. Gilchrist, 「Heterocyclic Chemistry」, 第2版, John Wiley & Sons, New York, 1992；J. March, 「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure」, 第4版, Wiley-Interscience, New York, 1992。詳述適用於製備本文中所描述之化合物的反應物之合成或提及描述該製備之文章的其他適合參考書及論文包括例如：Fuhrhop, J.及Penzlin G. 「Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials), 第二經修訂及擴展版本(1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5；Hoffman, R.V. 「Organic Chemistry, An Intermediate Text」 (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5；Larock, R. C. 「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations」 第2版(1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4；March, J. 「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure」 第4版(1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2；Otera, J. (編者) 「Modern Carbonyl Chemistry」 (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1；Patai, S. 「Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups」 (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9；Solomons, T. W. G. 「Organic Chemistry」第7版(2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0；Stowell, J.C., 「Intermediate Organic Chemistry」第2版(1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2；「Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia」(1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, 8卷；「Organic Reactions」 (1942-2000) John Wiley & Sons, 超過55卷；及「Chemistry of Functional Groups」 John Wiley & Sons, 73卷。
可經由已知化學品之索引以及經由線上資料庫視情況地鑑別特定及類似之反應物，該等索引係由美國化學學會之化學摘要服務社(Chemical Abstract Service of the American Chemical Society)製作，其可在大部分公共圖書館及大學圖書館獲得(可聯繫美國化學學會(American Chemical Society), Washington, D.C.來獲得更多細節)。已知但未列入可商購目錄的之化學品係視情況地藉由常規化學品合成機構製備，其中許多標準化學品供應機構(例如，上文所列之機構)提供常規合成服務。適用於本文中所描述之化合物之醫藥鹽的製備及選擇的參考文獻為P. H. Stahl及C. G. Wermuth 「Handbook of Pharmaceutical Salts」, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002。 醫藥組合物
在某些實施例中，本文中所描述之RAF激酶抑制性化合物係作為純化學品來投與。在其他實施例中，本文中所描述之RAF激酶抑制性化合物與基於所選投與途徑及標準醫藥實踐而選擇之醫藥學上適合或可接受之載劑(在本文中亦稱為醫藥學上適合之(或可接受之)賦形劑、生理學上適合之(或可接受之)賦形劑、或生理學上適合之(或可接受之)載劑)組合，例如 Remington : The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro, 第21版 Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))中所描述。
本文提供一種醫藥組合物，其包含至少一種本文中所描述之RAF激酶抑制性化合物或其立體異構物、醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，以及一或多種醫藥學上可接受之載劑。若載劑(或賦形劑)與組合物中之其他成分相容且對組合物之接受者(亦即，個體或患者)無害，則載劑為可接受或適合的。
一個實施例提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
一個實施例提供一種用於製備醫藥組合物之方法，其包含將式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與醫藥學上可接受之載劑混合。
在某些實施例中，藉由式(I)所描述之RAF激酶抑制性化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物為實質上純的，因為其含有小於約5%、或小於約1%、或小於約0.1%之其他有機小分子，諸如(例如)在合成方法之一或多個步驟中產生之未反應的中間產物或合成副產物。
適合之口服劑型包括例如硬或軟明膠、甲基纖維素或容易溶解於消化道中之另一適合物質的錠劑、丸劑、藥囊或膠囊。在一些實施例中，使用適合之無毒性固體載劑，其包括例如醫藥級之甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂及類似載劑。( 參見例如 ， Remington : The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro, 第21版. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))。
在一些實施例中，由式(I)所描述之RAF激酶抑制性化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物經調配以用於藉由注射來投與。在一些情況下，注射調配物為水性調配物。在一些情況下，注射調配物為非水性調配物。在一些情況下，注射調配物為油基調配物，諸如芝麻油或類似物。
包含至少一種本文中所描述之RAF激酶抑制性化合物之組合物的劑量視個體或患者(例如，人類)病況而不同。在一些實施例中，此類因素包括一般健康狀況、年齡及其他因素。
以適合於所治療(或預防)之疾病的方式來投與醫藥組合物。投與之適當劑量及適合之持續時間及頻率將由諸如以下之因素確定：患者之病況、患者之疾病類型及嚴重程度、活性成分之特定形式及投與之方法。一般而言，適合之劑量及治療方案以足以提供治療及/或預防益處(例如，經改良之臨床結果，諸如較頻繁之完全或部分緩解、或較長無病存活期及/或總存活期、或減輕症狀嚴重程度)之量來提供組合物。通常使用實驗模型及/或臨床試驗來確定最佳劑量。最佳劑量視患者之身體質量、體重或血量而定。
口服劑量通常在約1.0 mg至約1000 mg之範圍內，每天一至四次或更多次。 治療方法
一個實施例提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其用於治療人類或動物身體之方法中。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其用於治療癌症或腫瘤病之方法中。
一個實施例提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及醫藥學上可接受之賦形劑，從而用於治療癌症或腫瘤病之方法中。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的用途，其係用於製造用以治療癌症或腫瘤病之藥劑。
在一些實施例中，提供一種用於在有需要之患者中治療癌症之方法，其包含向患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，提供一種用於在有需要之患者中治療癌症之方法，其包含向患者投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
在本文所描述之一些實施例中，式(I)化合物係以大於1之 Kp , uu來劃分以通過BBB。在本文所描述之一些實施例中，式(I)化合物展現大於0.3之 Kp , uu。在本文所描述之一些實施例中，式(I)化合物展現大於0.4之 Kp , uu。在本文所描述之一些實施例中，式(I)化合物展現大於0.6之 Kp , uu。在本文所描述之一些實施例中，式(I)化合物展現大於0.8之 Kp , uu。在本文所描述之一些實施例中，式(I)化合物展現大於1.0之 Kp , uu。在本文所描述之一些實施例中，式(I)化合物展現大於1.2之 Kp , uu。在本文所描述之一些實施例中，式(I)化合物展現大於1.4之 Kp , uu。在本文所描述之一些實施例中，式(I)化合物展現大於1.6之 Kp , uu。在本文所描述之一些實施例中，式(I)化合物展現大於1.8之 Kp , uu。在本文所描述之一些實施例中，式(I)化合物展現大於2.0之 Kp , uu。在一些實施例中，在大鼠中測定 Kp , uu值。在一些實施例中，在小鼠中測定 Kp , uu值。在一些實施例中，在嚙齒動物中測定 Kp , uu值。在一些實施例中，在狗中測定 Kp , uu值。在一些實施例中，在靈長類動物中測定 Kp , uu值。在一些實施例中，在人類中測定 Kp , uu值。
本文提供其中醫藥組合物係經口投與之方法。本文提供其中醫藥組合物係藉由注射投與之方法。
根據本發明，其他實施例及用途對於熟習此項技術者將顯而易見。以下實例僅為說明各種實施例而提供，且不應視為以任何方式限制本發明。 實例 I. 化學合成
在一些實施例中，本文所揭示之RAF激酶抑制性化合物係根據以下實例合成。如下文及本發明之說明書通篇所使用，除非另外指示，否則以下縮寫應理解為具有以下含義： ℃           攝氏度 δ H四甲基矽烷之低場化學位移(以百萬分率計) DCM      二氯甲烷(CH 2Cl 2) DMF       二甲基甲醯胺 DMSO    二甲亞碸 EA         乙酸乙酯 ESI         電灑游離 Et           乙基 g            公克 h            小時 HPLC     高效液相層析法 Hz          赫茲 J偶合常數(在NMR光譜法中) LCMS     液相層析質譜法 μ微 m           多重峰(光譜)；公尺；毫 M           莫耳 M +母分子離子 Me         甲基 MHz       百萬赫 min        分鐘 mol        莫耳；分子(如以莫耳重量為單位) mL         毫升 MS         質譜法 nm          奈米 NMR      核磁共掁 pH          氫之電位；水溶液之酸度或鹼度的量度 PE          石油醚(petroleum ether) RT          室溫 s            單峰(光譜) t             三重峰(光譜) T            溫度 TFA       三氟乙酸 THF       四氫呋喃
中間產物1：4-[5-氯-2-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]𠰌啉
向4-(2,5-二氯吡啶-3-基)𠰌啉(300 mg，1.287 mmol)、丙炔(2.57 mL，2.574 mmol，1 M THF溶液)、CuI (49 mg，0.257 mmol)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(90 mg，0.129 mmol)於DMF (3 mL)中之經攪拌之混合物中添加TEA (0.6 mL)。反應混合物用氮氣脫氣三次且在80℃下攪拌16小時。用水(50 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (2×50 mL)萃取所得混合物。經合併之有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EA (1/1)溶離，藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物。將含有所需產物之溶離份合併且濃縮，得到呈黃色油狀之4-[5-氯-2-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]𠰌啉(205 mg，67%)。C 12H 13ClN 2O [M+H] +之MS ESI計算值為237.07、239.07，實驗值為237.10、239.10。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ8.16 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.92-3.90 (m, 4H), 3.24-3.22 (m, 4H), 2.17 (s, 3H)。
使用與 中間產物 1中所描述之程序類似的程序使用適合之起始物質來製備表2中之以下化合物。 表 2
中間產物編號 結構 確切質量[M+H] +
2 計算值293.10、295.10；實驗值293.10、295.10
3 計算值263.09、265.09；實驗值263.09、265.09
4 計算值279.08、281.08；實驗值279.05、281.05
5 計算值307.11、309.11；實驗值307.11、309.11
6 計算值295.10、297.10；實驗值295.10、297.10
中間產物7：N-[2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
向2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(2.00 g，7.965 mmol)及2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸(1.67 g，8.761 mmol)於CH 3CN (15 mL)中之經攪拌之溶液中添加HATU (4.54 g，11.947 mmol)及TEA (1.61 g，15.930 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。所得混合物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (3×50 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EtOAc (1/1)溶離，藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物。將含有所需產物之溶離份合併且濃縮，得到呈黃色固體狀之N-[2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(1.50 g，44%)。C 20H 21BF 4N 2O 3[M+H] +之MS ESI計算值為425.16，實驗值為425.05。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.95-8.94 (m, 1H), 8.58-8.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.02-6.97 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.36 (s, 12H)。
使用與 中間產物 7中所描述之程序類似的程序使用適合之起始物質來製備表3中之以下化合物。 表 3
中間產物編號 結構 確切質量[M+H] +
8 計算值424.16，實驗值424.05
中間產物9：2-氟-4-甲基-5-[5-(𠰌啉-4-基)-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]苯胺
向4-[5-氯-2-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]𠰌啉(1.16 g，4.901 mmol)、2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(1.23 g，4.901 mmol)、K 3PO 4(2.08 g，9.802 mmol)於THF (10 mL)及H 2O (1 mL)中之經攪拌之混合物中添加XPhos鈀(II)聯苯-2-氯化胺(0.39 g，0.490mmol)。在80℃下於氮氣氛圍中攪拌反應混合物2小時。使混合物冷卻至室溫。用水(50 mL)淬滅反應物。用EtOAc (3×50 mL)萃取所得混合物。經合併之有機層用鹽水(2×80 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EA/EtOH (4/3/1)溶離，藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物。將含有所需產物之溶離份合併且濃縮，得到呈淡棕色固體狀之2-氟-4-甲基-5-[5-(𠰌啉-4-基)-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]苯胺(1.10 g，68%)。C 19H 20FN 3O [M+H] +之MS ESI計算值為326.16，實驗值為326.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.03, (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.23, (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.96, (d, J= 12.4 Hz, 1H), 6.68, (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.77, (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.15, (t, J= 4.8 Hz, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -135.98 (1F)。
使用與 中間產物 9中所描述之程序類似的程序使用適合之起始物質來製備表4中之以下化合物。 表4
中間產物編號 結構 確切質量[M+H] +
10 計算值352.17，實驗值352.00
中間產物11：4-(5-氯-2-乙炔基吡啶-3-基)𠰌啉
在室溫下攪拌4-{5-氯-2-[2-(三甲基矽烷基)乙炔基]吡啶-3-基}𠰌啉(2 g，6.783 mmol)、K 2CO 3(1.87 g，13.566 mmol)及CH 3OH (20 mL)之經攪拌之混合物2小時。過濾所得混合物，用CH 3OH (3×30 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。用PE/EtOAc (1/1)溶離，藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物。將含有所需產物之溶離份合併且濃縮，得到呈淡黃色固體狀之4-(5-氯-2-乙炔基吡啶-3-基)𠰌啉(1.4 g，93%)。C 11H 11ClN 2O [M+H] +之MS ESI計算值為223.06，實驗值為222.90。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) 8.20 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 2.0 Hz, 1H),3.91-3.89 (m, 4H), 3.53 (s, 1H), 3.26-3.24 (m, 4H)。
中間產物12：2-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-4-甲酸甲酯
向2-溴吡啶-4-甲酸甲酯(1.00 g，4.629 mmol)、1,1,1-三氟-2-碘乙烷(1.94 g，9.258 mmol)、IR[DF(CF 3)PPY] 2(DTBPY)PF 6(0.10 g，0.093 mmol，0.02當量)、1,2-二甲氧基乙烷二氫氯化鎳(0.02 g，0.093 mmol)、4-三級丁基-2-(4-三級丁基吡啶-2-基)吡啶(0.01 g，0.046 mmol)於DME (20 mL)中之經攪拌之混合物中添加2,6-二甲基吡啶(0.99 g，9.258 mmol)。在室溫下於氬氣氛圍中攪拌反應混合物10分鐘。在室溫下向以上混合物中逐滴添加參(三甲基矽烷基)矽烷(1.15 g，4.629 mmol)。攪拌反應物且用藍色LED燈(在室溫下使用冷卻風扇來保持反應溫度)照射16小時。用水(100 mL)淬滅所得混合物。用EtOAc (3×70 mL)萃取所得混合物。經合併之有機層用飽和鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EtOAc (1/1)溶離，藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物。將含有所需產物之溶離份合併且濃縮，得到呈淡黃色油狀之2-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-4-甲酸甲酯(0.04 g，粗產物)。C 9H 8F 3NO 2[M+H] +之MS ESI計算值為220.05，實驗值為220.10。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.79 (dd, J= 0.8, 4.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (dd, J= 1.6, 3.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.77-3.68 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz，氯仿- d) δ -64.64 (3F)。
中間產物13：2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-甲酸甲酯
在0℃下於氬氣氛圍中向DAST (9.00 g，55.810 mmol)於DCM (5 mL)中之經攪拌之溶液中添加2-乙醯基吡啶-4-甲酸甲酯(1.00 g，5.581 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液。在室溫下於氬氣氛圍中攪拌反應混合物16小時。藉由添加飽和NaHCO 3(水溶液) (80 mL)來淬滅反應。用EtOAc (3×50 mL)萃取所得混合物。經合併之有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EA (3/1)溶離，藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物。將含有所需產物之溶離份合併且濃縮，得到呈淡紅色固體狀之2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-甲酸甲酯(0.80 g，71%)。C 9H 9F 2NO 2[M+H] +之MS ESI計算值為202.06，實驗值為202.05。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.92-8.90 (m, 1H), 8.05-8.04 (m, 1H), 8.01-7.99 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.04 (t, J= 19.2 Hz, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -88.94 (2F)。
中間產物14：2-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡啶-4-甲酸甲酯
在室溫於氬氣氛圍中向2-溴吡啶-4-甲酸甲酯(1.00 g，4.629 mmol)及NaOAc (1.52 g，18.516 mmol)之經攪拌之混合物中添加參(三甲基矽烷基)矽烷(2.07 g，8.332 mmol)及CuBr (0.13 g，0.926 mmol)、4-三級丁基-2-(4-三級丁基吡啶-2-基)吡啶(0.31 g，1.157 mmol)、IR[DF(CF 3)PPY] 2(DTBPY)PF 6(0.03 g，0.023 mmol)、三甲基(1,1,2,2,2-五氟乙基)矽烷(2.67 g，13.887 mmol)於MeCN (30 mL)中之溶液。在25℃下在藍色LED下攪拌所得混合物16小時。用水(80 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3×80 mL)萃取所得混合物。經合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由逆相急驟層析法純化殘餘物：管柱，C18；移動相，MeCN/水(加10 mM NH 4HCO 3)，45分鐘內5%至95%梯度；偵測器，UV 254 nm。將含有所需產物之溶離份合併且濃縮，得到呈棕色固體狀之2-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡啶-4-甲酸甲酯(0.16 g，13%)。C 9H 6F 5NO 2[M+H] +之MS ESI計算值為256.03，實驗值為255.05。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.06-9.05, (m, 1H), 8.22-8.19, (m, 2H), 3.96 (s, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -77.20, (3F), 115.74 (2F)。
中間產物15：5-氟-2-異丙基吡啶-4-甲酸甲酯
步驟1：5-氟-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-4-甲酸酯
向2-溴-5-氟吡啶-4-甲酸甲酯(2 g，8.546 mmol)、Pd(PPh 3) 4(0.99 g，0.855 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.58 g，9.401 mmol)於二㗁烷(16 mL)及H 2O (4 mL)中之經攪拌之溶液中添加K 2CO 3(3.54 g，25.638 mmol)。反應混合物用氮氣脫氣3次且在80℃下於氮氣氛圍中攪拌3小時。使混合物冷卻至室溫。用水(150 mL)稀釋反應物。用EtOAc (3×200 mL)萃取所得混合物。經合併之有機層用鹽水(2×150 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由逆相急驟層析法純化殘餘物：管柱，C18；移動相，CH 3CN/水(10 mM NH 4HCO 3)，20分鐘內25%至75%梯度；偵測器，UV 300 nm。將含有所需產物之溶離份合併且濃縮，得到呈黃色油狀之5-氟-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-4-甲酸甲酯(880 mg，53%)。化學式：C 10H 10FNO 2[M+H] +之MS ESI計算值為196.07，實驗值為195.90。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.57-8.56 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.95-7.93 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 5.90- 5.89 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.23-2.22 (m, 3H)。 19F NMR (376 MHz，氯仿- d) δ -128.50 (1F)。
步驟2：5-氟-2-異丙基吡啶-4-甲酸甲酯
在壓力箱中向5-氟-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-4-甲酸甲酯(800 mg，4.099 mmol)於10 mL EtOH中之溶液中添加Pd/C (10%，400 mg)。在室溫下在30 psi之氫氣壓力下使反應混合物氫化過夜。所得混合物經由矽藻土墊(Celite pad)過濾。在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色油狀之5-氟-2-異丙基吡啶-4-甲酸甲酯(905 mg，粗產物)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。化學式：C 10H 12FNO 2[M+H] +之MS ESI計算值為198.09，實驗值為197.90。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 7.80-7.61 (m, 1H), 7.33-7.27 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 4.04-3.98 (m, 1H), 3.79-3.70 (m, 3H), 1.40-1.26 (m, 6H)。 19F NMR (376 MHz，氯仿- d), -130.70. (1F)。
使用與 中間產物 15中所描述之程序類似的程序使用適合之起始物質來製備表5中之以下化合物。 表 5
中間產物編號 結構 確切質量[M+H] +
16 計算值198.09，實驗值197.95
中間產物17：2-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-4-甲酸
向2-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-4-甲酸甲酯(40 mg，0.183 mmol，粗產物)於THF (1 mL)、CH 3OH (1 mL)及H 2O (1 mL)中之經攪拌之混合物中添加LiOH .H 2O (38 mg，0.915 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。用1 M HCl (水溶液) (10 mL)酸化所得混合物。用EtOAc (3×15 mL)萃取所得混合物。經合併之有機層用飽和鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到呈淡黃色固體狀之2-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-4-甲酸(15 mg，40%)。C 8H 6F 3NO 2[M+H] +之MS ESI計算值為206.04，實驗值為206.05。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.52 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (dd, J= 1.6, 3.6 Hz, 1H), 3.85-3.77 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -63.12 (3F)。
使用與 中間產物 17中所描述之程序類似的程序使用適合之起始物質來製備表6中之以下化合物。 表 6
中間產物編號 結構 確切質量[M+H] +
18 計算值188.04，實驗值188.05
19 計算值242.02，實驗值242.00
20 計算值184.07，實驗值184.05
21 計算值184.07，實驗值183.95
實例1：N-{2-氟-4-甲基-5-[5-(𠰌啉-4-基)-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]苯基}-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
向4-[5-氯-2-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]𠰌啉(100 mg，0.422 mmol)、N-[2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(161 mg，0.380 mmol)及第2代XPhos預催化劑(33 mg，0.042 mmol)於THF (0.8mL)中之經攪拌之混合物中添加K 3PO 4(1.7 mL，7.904mmol，0.5 M於H 2O中)。反應混合物用氮氣脫氣3次且在80℃下攪拌2小時。用水(25 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3×10 mL)萃取所得混合物。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由逆相急驟層析法純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，CH 3CN/水(10 mM NH 4HCO 3)，30分鐘內25%至70%梯度；偵測器，UV 254 nm。將含有所需產物之溶離份合併且濃縮，得到呈白色固體狀之N-{2-氟-4-甲基-5-[5-(𠰌啉-4-基)-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]苯基}-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(97.4 mg，46%)。C 26H 22F 4N 4O 2[M+H] +之MS ESI計算值為499.17，實驗值為499.25。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.69 (s, 1H), 9.01 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.20 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 3.78-3.74 (m, 4H), 3.19-3.17 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。 19F NMR (376 MHz，氯仿- d) δ -66.53 (3F), -122.33 (1F)。
使用與實例1中所描述之程序類似的程序使用適合之起始物質來製備表7中之以下化合物。 表 7
實例編號 結構 確切質量[M+H] +
2 計算值555.19，實驗值555.25
3 計算值525.18，實驗值525.20
4 計算值541.18；實驗值541.20
5 計算值540.18；實驗值540.20
6 計算值568.21；實驗值568.30
實例7： N-{2-氟-4-甲基-5-[5-(𠰌啉-4-基)-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]苯基}-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
在0℃下於氮氣氛圍中向2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸(52 mg，0.271 mmol)及HATU (140 mg，0.369 mmol)於CH 3CN (1 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加TEA (100 mg，0.984 mmol)。在室溫下於氮氣氛圍中攪拌所得混合物10分鐘。向以上混合物中添加2-氟-4-甲基-5-[5-(𠰌啉-4-基)-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]苯胺(80 mg，0.246 mmol)。在室溫下再攪拌所得混合物16小時。在減壓下濃縮所得混合物。在以下條件下藉由逆相急驟層析法純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，CH 3CN/水(10 mM NH 4HCO 3)，30分鐘內25%至95%梯度；偵測器，UV 254 nm。將含有所需產物之溶離份合併且濃縮，得到呈灰白色固體狀之 N-{2-氟-4-甲基-5-[5-(𠰌啉-4-基)-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]苯基}-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(69.8 mg，57%)。C 26H 22F 4N 4O 2[M+H] +之MS ESI計算值為499.17，實驗值為499.30。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 9.31 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.09 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.26-8.12 (m, 3H), 7.19-7.13 (m, 2H), 3.94-3.92 (m, 4H), 3.29-3.27 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。 19F NMR (376 MHz，氯仿- d) δ -62.51 (3F), -130.98 (1F)。
使用與 實例 7中所描述之程序類似的程序使用適合之起始物質來製備表8中之以下化合物。 表 8
實例編號 結構 確切質量[M+H] +
8 計算值473.23，實驗值473.15
9 計算值471.21，實驗值471.35
10 計算值487.24；實驗值487.25
11 計算值513.18；實驗值513.25
12 計算值495.15；實驗值495.25
13 計算值549.16；實驗值549.20
14 計算值549.16；實驗值549.25
15 計算值473.23；實驗值473.25
16 計算值505.23；實驗值505.20
17 計算值491.22；實驗值491.20
18 計算值491.22；實驗值491.20
19 計算值499.24；實驗值499.25
20 計算值459.21；實驗值459.10
21 計算值459.21；實驗值459.20
22 計算值533.13；實驗值533.10
實例23：N-{5-[6-乙炔基-5-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-基]-2-氟-4-甲基苯基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
在0℃下於氮氣氛圍中向5-[6-乙炔基-5-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-基]-2-氟-4-甲基苯胺(100 mg，0.321 mmol)於DCM (0.5 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加DIEA (124 mg，0.963 mmol)及3-(三氟甲基)苯甲醯氯(74 mg，0.353 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液。在室溫下於氮氣氛圍中攪拌所得混合物16小時。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (PE/EtOAc/EtOH=8/3/1)純化殘餘物以得到粗產物。粗產物係在以下條件下藉由逆相急驟層析法進一步純化：管柱，C18矽膠；移動相，CH 3CN/水(10 mM NH 4HCO 3)，20分鐘內35%至95%梯度；偵測器，UV 254 nm。將含有所需產物之溶離份合併且濃縮，得到呈灰白色固體狀之N-{5-[6-乙炔基-5-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-基]-2-氟-4-甲基苯基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(79 mg，51%)。C 26H 21F 4N 3O 2[M+H] +之MS ESI計算值為484.16，實驗值為484.30。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.31 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09-8.07 (m, 2H), 7.86 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.94-3.91 (m, 4H), 3.54 (s, 1H), 3.31-3.29 (m, 4H), 2.27 (s, 3H)。 19F NMR (376 MHz，氯仿- d) δ -62.81 (3F), -131.34 (1F)。
使用與 實例 23中所描述之程序類似的程序使用適合之起始物質來製備表9中之以下化合物。 表 9
實例編號 結構 確切質量[M+H] +
24 計算值498.17，實驗值498.20
實例25：N-(5-(6-乙炔基-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
製劑25A：4-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)𠰌啉
在60℃下於氮氣氛圍中攪拌4-(5-溴-2-碘吡啶-3-基)𠰌啉(1.0 g，2.70 mmol)、乙炔基三甲基矽烷(0.4 mL，3.20 mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(280 mg，0.40 mmol)、CuI (51 mg，0.27 mmol)及TEA (1.1 mL，8.10 mmol)於THF (40 mL)中之混合物2小時。向所得混合物中添加水(100 mL)，用EA (200 mL)萃取。有機層用無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由FCC使用PE/EtOAc (3/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之4-(5-溴-2-((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶-3-基)𠰌啉(880 mg，88%)。C 14H 19BrN 2OSi [M+H] +之MS ESI計算值為339.05，實驗值為339.10。
製劑25B：N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
在80℃下於氮氣氛圍中攪拌4-(5-溴-2-((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶-3-基)𠰌啉(240 mg，0.71 mmol)、N-(2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(300 mg，0.71 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(51 mg，0.07 mmol)及Cs 2CO 3(456mg，1.40 mmol)於二㗁烷(30 mL)及H 2O (6 mL)中之混合物2小時。向所得混合物中添加水(50 mL)，用EA (100 mL)萃取。有機層用無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使用PE/EtOAc (2/1)藉由FCC純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(200 mg，51%)。C 28H 28F 4N 4O 2Si [M+H] +之MS ESI計算值為557.19，實驗值為557.20。
實例25：N-(5-(6-乙炔基-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
在RT下攪拌N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(200 mg，0.36 mmol)及TBAF (0.40 mL，1.0 M於THF中，0.40 mmol)於THF (10 mL)中之混合物2小時。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-(5-(6-乙炔基-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(54.5 mg, 31%)。C 25H 20F 4N 4O 2[M+H] +之MS ESI計算值為485.15，實驗值為485.20。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.91 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.12-8.11 (m, 2H),  7.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.24 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.89-3.86 (m, 4H), 3.29-3.26 (m, 4H), 2.29 (s, 3H)。
實例26：N-(2-氟-5-(6-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺 合成流程
製劑26A：4-(5-溴-3-𠰌啉基吡啶-2-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇
在60℃下於氮氣氛圍中攪拌4-(5-溴-2-碘吡啶-3-基)𠰌啉(400 mg，1.10 mmol)、2-甲基丁-3-炔-2-醇(110 mg，1.30 mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(115 mg，0.17 mmol)、CuI (21 mg，0.11 mmol)及TEA (300 mg，3.30 mmol)於THF (30 mL)中之混合物4小時。過濾所得混合物，且在減壓下濃縮。使用PE/EtOAc (3/1)藉由FCC純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-(5-溴-3-𠰌啉基吡啶-2-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇(170 mg，42%)。C 14H 17BrN 2O 2[M+H] +之MS ESI計算值為324.05，實驗值為324.10。
實例26：N-(2-氟-5-(6-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺 在80℃下於氮氣氛圍中攪拌4-(5-溴-3-𠰌啉基吡啶-2-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇(170 mg，0.50 mmol)、N-(2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(200 mg，0.50 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(36 mg，0.05 mmol)及Cs 2CO 3(480 mg，1.50 mmol)於二㗁烷(10 mL)及H 2O (2 mL)中之混合物2小時。向所得混合物中添加水(100 mL)，用EA (200 mL)萃取。有機層用無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使用PE/EtOAc (1/1)藉由FCC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(87.9 mg，34%)。C 28H 26F 4N 4O 3[M+H] +之MS ESI計算值為543.19，實驗值為543.20。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.75 (s, 1H), 9.05 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.24 (d, J= 6.8 Hz, 1H),  8.18 (s, 1H),  7.61 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 5.62 (s, 1H), 3.84-3.82 (m, 4H), 3.26-3.24 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.54 (s, 6H)。
實例27：2-環丁基-N-(5-(6-乙炔基-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺 合成流程
實例27A：2-環丁基異菸鹼酸甲酯
在50℃下攪拌異菸鹼酸甲酯(1.5 g，10.9 mmol)、環丁烷甲酸(2.1 mL，21.8 mmol)、選擇性氟試劑(Selectflour) (7.7 g，21.8 mmol)、AgNO 3(0.37 g，2.18 mmol)及TFA (0.8 mL，21.8 mmol)於DCE (30 mL)及H 2O (30 mL)中之懸浮液3小時。反應物用DCM (500 mL)稀釋，用飽和NaHCO 3溶液洗以調節至pH 8。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮得到殘餘物，其藉由FCC使用PE/EA (2:1)純化，得到呈無色油狀之甲基2-環丁基異菸鹼酸酯(1.3 g，62%)。MS ESI對於C 11H 13NO 2[M+H] +計算值為192.23，實驗值為192.10。
實例27B：2-環丁基異菸鹼酸
在室溫下攪拌2-環丁基異菸鹼酸酯(1.3 g，6.80 mmol)及LiOH (857 mg，20.4 mmol)於THF (10 mL)、MeOH (10 mL)及H 2O (10 mL)中之混合物3小時。濃縮所得混合物，添加1 N HCl以將pH調節至6。接著將沈澱物過濾且乾燥，得到呈白色固體狀之2-環丁基異菸鹼酸(900 mg，75%)。C 10H 11NO 2[M+H] +之MS ESI計算值為178.08，實驗值為178.10。
實例27C：2-環丁基-N-(2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)異菸鹼醯胺
在室溫下攪拌2-環丁基異菸鹼酸(425 mg，1.69 mmol)、2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(300 mg，1.69 mmol)、HATU (964 mg，2.53 mmol)及DIEA (0.55 ml，3.38 mmol)於DMF (30 mL)中之混合物3小時。向所得混合物中添加水(100 mL)且用EA (100 mL×2)萃取。有機層用H 2O (100 mL×2)及鹽水EA (100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(PE/EA=2:1)純化殘餘物，從而獲得呈無色液體狀之2-環丁基-N-(2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)異菸鹼醯胺(490 mg，75%產率)。C 23H 28BFN 2O 3[M+H] +之MS ESI計算值為411.29，實驗值為411.30。
實例27D：4-(5-溴-2-乙炔基吡啶-3-基)𠰌啉
在RT下攪拌4-(5-溴-2-((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶-3-基)𠰌啉(750 mg，2.22 mmol)及TBAF (2.6 mL，1.0 M於THF中，2.6 mmol)於THF (15 mL)中之混合物2小時。向所得混合物中添加H 2O (100 mL)且用EA (100 mL)萃取，有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮以得到粗殘餘物。使用(PE/EA=2/1)藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，得到呈淡棕色固體狀之4-(5-溴-2-乙炔基吡啶-3-基)𠰌啉(370 mg，62%)。C 11H 11BrN 2O [M+H] +之MS ESI計算值為267.01，實驗值為267.00。
實例27：2-環丁基-N-(5-(6-乙炔基-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
在75℃下於氮氣氛圍中攪拌4-(5-溴-2-乙炔基吡啶-3-基)𠰌啉(85 mg，0.31 mmol)、2-環丁基-N-(2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)異菸鹼醯胺(130 mg，0.31 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(23 mg，0.03 mmol)及Cs 2CO 3(207 mg，0.63 mmol)於二㗁烷(15 mL)及H 2O (3 mL)中之混合物1小時。向所得混合物中添加水(50 mL)且用EA (100 mL)萃取。有機層用無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到粗殘餘物。藉由製備型HPLC (HCOOH)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-環丁基-N-(5-(6-乙炔基-5-𠰌啉基吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺(12.4 mg，8.2%)。C 28H 27FN 4O 2[M+H] +之MS ESI計算值為471.21，實驗值為471.20。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.70 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H),  7.50 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.76-3.72 (m, 5H), 3.21-3.19 (m, 4H), 2.35-2.27 (m, 7H), 2.04-2.02 (m, 1H), 1.89-1.85 (m, 1H)。
實例28：2-氟-N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)-6-(1-甲基環丙基)異菸鹼醯胺 合成流程
製劑28A：2-氟-6-(1-甲基環丙基)異菸鹼酸甲酯
將AgNO 3(982 mg，5.81 mmol)、(NH 4) 2S 2O 8(8.8 g，38.70 mmol)於H 2O (30 mL)中之混合物添加至2-氟異菸鹼酸甲酯(3.0 g，19.35 mmol)、1-甲基環丙烷甲酸(8.7 g，87.08 mmol)於20% H 2SO 4(15 mL)中在0℃之混合物中。接著在室溫攪拌混合物過夜。用水(200 mL)稀釋反應混合物。用EtOAc (200 mL×2)萃取所得混合物。經合併之有機層用鹽水(200 mL)洗，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由逆相管柱層析法(管柱：球狀C18，20至40 μm，480 g；移動相A：水(10 mM NH 4HCO 3)；移動相B：CH 3CN；流動速率：80 mL/min；梯度：5%至95% B，偵測器：214 nm)純化殘餘物，得到呈黃色半固體之2-氟-6-(1-甲基環丙基)異菸鹼酸甲酯(180 mg，4%)。MS ESI對於C 11H 12FNO 2[M+H] +計算值為210.09，實驗值為210.10。
製劑28B：2-氟-6-(1-甲基環丙基)異菸鹼酸
向2-氟-6-(1-甲基環丙基)異菸鹼酸甲酯(180 mg，0.86 mmol)於THF (10 mL)及H 2O (10 mL)中之溶液中添加LiOH.H 2O (72 mg，1.72 mmol)且接著在室溫攪拌過夜。在減壓下移除THF。將1N HCl逐滴添加至溶液中直至pH 2。 過濾且在真空下乾燥沈澱物，得到呈白色固體之2-氟-6-(1-甲基環丙基)異菸鹼酸(HCl鹽，185 mg，93%)。MS ESI對於C 10H 10FNO 2[M+H] +計算值為196.07，實驗值為196.10。
製劑28C：2-氟-N-(2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊(dioxaborolan)-2-基)苯基)-6-(1-甲基環丙基)異菸鹼醯胺
向2-氟-6-(1-甲基環丙基)異菸鹼酸(185 mg，0.8 mmol)、2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(201 mg，0.8 mmol)及DIEA (206 mg，1.6 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加HATU (334 mg，0.88 mmol)且在室溫攪拌3小時。用H 2O (50 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (20 mL×2)萃取所得混合物。經合併之有機層用鹽水(40 mL)洗，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在PE (10 mL)中研磨殘餘物。過濾且在真空下乾燥沈澱物，得到呈灰白色固體之2-氟-N-(2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)-6-(1-甲基環丙基)異菸鹼醯胺(174 mg，51%)。MS ESI對於C 23H 27BF 2N 2O 3[M+H] +計算值為429.21，實驗值為429.20。
實例28：2-氟-N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)-6-(1-甲基環丙基)異菸鹼醯胺
在80℃於N 2下攪拌2-氟-N-(2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)-6-(1-甲基環丙基)異菸鹼醯胺(70 mg，0.16 mmol)、4-(5-溴-2-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)𠰌啉(45 mg，0.16 mmol)、Cs 2CO 3(104 mg，0.32 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(15 mg，0.02 mmol)於二㗁烷/H 2O (10 mL/2 mL)中之混合物2小時。向反應混合物中添加水(30 mL)，用EtOAc (30 mL)萃取。有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-氟-N-(2-氟-4-甲基-5-(5-𠰌啉基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)-6-(1-甲基環丙基)異菸鹼醯胺(15.9 mg，20%)。C 29H 28F 2N 4O 2[M+H] +之MS ESI計算值為503.22，實驗值為503.20。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.51 (s, 1H), 8.11 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.51 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 3H), 3.76 (t, J= 4.0 Hz, 4H), 3.18 (t, J= 4.0 Hz, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.19-1.17 (m, 2H), 0.93-091 (m, 2H)。
實例78： N-{2-氟-4-甲基-5-[5-(𠰌啉-4-基)-6-(丙-1-炔-1-基)嗒𠯤-3-基]苯基}-3-甲基-1,3-苯并二唑-5-甲醯胺 合成流程
步驟1：4-(3,6-嗒𠯤-4-基)𠰌啉
在室溫下於氮氣氛圍中向3,4,6-三氯嗒𠯤(10 g，54.52 mmol)於EtOH (40 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加𠰌啉(10.88 g，124.85 mmol)。在室溫下於氮氣氛圍中攪拌反應混合物1小時。過濾所得混合物，濾餅用水(3×80 mL)洗滌且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之4-(3,6-二氯嗒𠯤-4-基)𠰌啉(10.47 g，82%)。C 8H 9Cl 2N 3O [M+H] +之MS ESI計算值為234.01、236.01，實驗值為234.15、236.15； 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 6.90 (s, 1H), 3.92-3.90 (m, 4H), 3.35-3.33 (m, 4H)。
步驟2：4-[6-氯-3-(丙-1-炔-1-基)嗒𠯤-4-基]𠰌啉
在室溫下向4-(3,6-二氯嗒𠯤-4-基)𠰌啉(1 g，4.27 mmol)、CuI (0.16 g，0.85 mmol)、TEA (2.07 mL，14.95 mmol)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.30 g，0.43 mmol)於DMF (10 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加丙炔(0.21 g，5.13 mmol，1 mol/L於THF中)。反應混合物用氬氣脫氣三次且在80℃下攪拌3小時。使所得混合物冷卻至室溫。所得混合物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (3×80 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EA (1/2)溶離，藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物。將含有所需產物之溶離份合併且濃縮，得到呈紅棕色固體狀之4-[6-氯-3-(丙-1-炔-1-基)嗒𠯤-4-基]𠰌啉(0.74 g，73%)。C 11H 12ClN 3O [M+H] +之MS ESI計算值為238.07、240.07，實驗值為238.10、240.10。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 6.76 (s, 1H), 3.89-3.87 (m, 4H), 3.49-3.47 (m, 4H), 2.18 (s, 3H)。
步驟3：2-氟-4-甲基-5-[5-(𠰌啉-4-基)-6-(丙-1-炔-1-基)嗒𠯤-3-基]苯胺
向4-[6-氯-3-(丙-1-炔-1-基)嗒𠯤-4-基]𠰌啉(0.60 g，2.52 mmol)、2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(0.69 g，2.77 mmol)、第2代XPhos預催化劑(199 mg，0.25 mmol)於THF (6 mL)中之經攪拌之混合物中添加K 3PO 4(12 mL，0.5 M於H 2O中)。反應混合物用氮氣脫氣三次且在40℃下攪拌2小時。使所得混合物冷卻至室溫。所得混合物用水(60 mL)稀釋且用EtOAc (3×60 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(60 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EtOAc/EtOH (4/3/1)溶離，藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物。將含有所需產物之溶離份合併且濃縮，得到呈淡黃色固體狀之2-氟-4-甲基-5-[5-(𠰌啉-4-基)-6-(丙-1-炔-1-基)嗒𠯤-3-基]苯胺(0.50 g，61%)。C 18H 19FN 4O [M+H] +之MS ESI計算值為327.15，實驗值為327.15。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 6.95-6.89 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 3.92-3.90 (m, 4H), 3.48-3.46 (m, 4H), 2.25-2.22 (m, 6H)。 19F NMR (376 MHz，氯仿- d) δ -134.62 (1F)。
步驟4：N-{2-氟-4-甲基-5-[5-(𠰌啉-4-基)-6-(丙-1-炔-1-基)嗒𠯤-3-基]苯基}-3-甲基-1,3-苯并二唑-5-甲醯胺
在0℃下向3-甲基-1,3-苯并二唑-5-甲酸(65 mg，0.37 mmol)及HATU (175 mg，0.46 mmol)於DMF (1 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TEA (124 mg，1.22 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物0.5小時。向以上混合物中添加2-氟-4-甲基-5-[5-(𠰌啉-4-基)-6-(丙-1-炔-1-基)嗒𠯤-3-基]苯胺(100 mg，0.31 mmol)。在60℃下再攪拌所得混合物5小時。使所得混合物冷卻至室溫。所得混合物用水(30 mL)稀釋且用EtOAc (3×30 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，用(PE/EtOAc/EtOH=4/3/1)溶離以得到粗產物。在以下條件下藉由逆相急驟層析法純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水(加10 mmol/L NH 4HCO 3)，10分鐘內5%至95%梯度；偵測器，UV 254 nm。將含有所需產物之溶離份合併且濃縮，得到呈灰白色固體狀之 N-{2-氟-4-甲基-5-[5-(𠰌啉-4-基)-6-(丙-1-炔-1-基)嗒𠯤-3-基]苯基}-3-甲基-1,3-苯并二唑-5-甲醯胺(36.7 mg，24%)。C 27H 25FN 6O 2[M+H] +之MS ESI計算值為485.20，實驗值為485.15； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.7 (s, 1H), 8.37-8.29 (m, 2H), 7.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.77-3.75 (m, 4H), 3.48-3.46 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -120.93 (1F)。
實例104： N-{5-[6-乙炔基-5-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-基]-2-氟-4-甲基苯基}-4-氟-3-(2-氟丙-2-基)苯甲醯胺 合成流程
步驟1：4-(2-溴-5-氯吡啶-3-基)𠰌啉
在0℃下於氬氣氛圍中向2-溴-5-氯吡啶-3-胺(5 g，24.10 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(50.00 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加氫化鈉(2.89 g，72.30 mmol，60%)。在室溫下於氬氣氛圍中攪拌反應混合物30分鐘。在0℃下向以上混合物中逐滴添加1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(8.38 g，36.13 mmol)。在室溫下再攪拌反應混合物3小時。藉由在0℃添加飽和氯化銨(水溶液) (400 mL)來淬滅所得混合物。用乙酸乙酯(2×250 mL)萃取所得混合物。經合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，用PE/EA (1/1)溶離。將含有所需產物之溶離份合併且濃縮，得到呈黃色固體狀之4-(2-溴-5-氯吡啶-3-基)𠰌啉(6 g，89%)。C 9H 10BrClN 2O [M+H] +之MS ESI計算值為276.97、278.97，實驗值為277.05、279.05； 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.07 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 3.95-3.88 (m, 4H), 3.14-3.08 (m, 4H)。
步驟2：4-{5-氯-2-[2-(三甲基矽烷基)乙炔基]吡啶-3-基}𠰌啉
在室溫下向4-(2-溴-5-氯吡啶-3-基)𠰌啉(2.5 g，9.00 mmol)、CuI (0.34 g，1.80 mmol)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.63 g，0.90 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(25 mL)中之經攪拌之混合物中添加TEA (2.73 g，27.02 mmol)及三甲基矽烷基乙炔(1.33 g，13.51 mmol)。反應混合物用氮氣脫氣三次且在80℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮所得混合物。用PE/EA (10/1)溶離，藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物。將含有所需產物之溶離份合併且濃縮，得到呈黃色油狀之4-{5-氯-2-[2-(三甲基矽烷基)乙炔基]吡啶-3-基)𠰌啉(2.3 g，86%)。C 14H 19ClN 2OSi .[M+H] +之MS ESI計算值為295.10，實驗值為295.10； 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.17 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 3.93-3.87 (m, 4H), 3.31-3.24 (m, 4H), 0.30 (s, 9H)。
步驟3：2-氟-4-甲基-5-[5-(𠰌啉-4-基)-6-[2-(三甲基矽烷基)乙炔基]吡啶-3-基]苯胺
在室溫下向4-{5-氯-2-[2-(三甲基矽烷基)乙炔基]吡啶-3-基}𠰌啉((2 g，6.78 mmol)及2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(1.7 g，6.78 mmol)於四氫呋喃(20 mL)及水(2 mL)中之經攪拌之混合物中添加第2代XPhos預催化劑(0.53 g，0.67 mmol)、K 3PO 4(2.8 g，13.56 mmol)。反應混合物用氮氣脫氣三次且在80℃下攪拌2小時。使所得混合物冷卻至室溫。所得混合物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×80 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用石油醚/乙酸乙酯(5:1)溶離，藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物。將含有所需產物之溶離份合併且濃縮，得到呈黃色油狀之2-氟-4-甲基-5-[5-(𠰌啉-4-基)-6-[2-(三甲基矽烷基)乙炔基]吡啶-3-基]苯胺(1 g，38%)。C 21H 26FN 3OSi [M+H] +之MS ESI計算值為384.18，實驗值為384.20。
步驟4：5-[6-乙炔基-5-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-基]-2-氟-4-甲基苯胺
在室溫下向2-氟-4-甲基-5-[5-(𠰌啉-4-基)-6-[2-(三甲基矽烷基)乙炔基]吡啶-3-基]苯胺(2 g，5.22 mmol)於甲醇(20 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加碳酸鉀(1.44 g，10.44 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下濃縮所得混合物。用PE/EA (1/1)溶離，藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物。將含有所需產物之溶離份合併且濃縮，得到呈淡黃色固體狀之5-[6-乙炔基-5-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-基]-2-氟-4-甲基苯胺(0.77 g，47%)。C 18H 18FN 3O [M+H] +之MS ESI計算值為312.14，實驗值為312.05； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.09 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 3.76 (dd, J= 5.9, 3.3 Hz, 4H), 3.21-3.15 (m, 4H), 2.09 (s, 3H)。
步驟5：N-{5-[6-乙炔基-5-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-基]-2-氟-4-甲基苯基}-4-氟-3-(2-氟丙-2-基)苯甲醯胺
在室溫下向4-氟-3-(2-氟丙-2-基)苯甲酸(75.50 mg，0.32 mmol)於丙基膦酸酐(1 mL)及吡啶(1 mL)中之經攪拌之混合物中添加5-[6-乙炔基-5-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-基]-2-氟-4-甲基苯胺(100 mg，0.32 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。在減壓下濃縮所得混合物。在以下條件下藉由製備型HPLC管柱純化粗產物：Xbridge製備型OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(加10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：8分鐘內54% B至62% B，62% B；波長：220 nm；RT1：5.35分鐘。將含有所需產物之溶離份合併且濃縮，得到呈白色固體狀之 N-{5-[6-乙炔基-5-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-基]-2-氟-4-甲基苯基}-4-氟-3-(2-氟丙-2-基)苯甲醯胺(21.7 mg，13%)。C 28H 26F 3N 3O 2[M+H] +之MS ESI計算值為494.20，實驗值為494.20。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.32 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.12 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.94-3.91 (m, 4H), 3.53 (s, 1H), 3.31-3.28 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.83 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 1.77 (d, J= 1.2 Hz, 3H)。
使用與 實例 25 、 26 、 27 、 28中所描述之程序類似的程序使用適合之起始物質來製備表10中之以下化合物。 表 10
實例編號 結構 確切質量[M+H] +
29 計算值529.18；實驗值529.20
30 計算值646.20；實驗值646.2
31 計算值543.19；實驗值543.20
32 計算值557.21；實驗值557.20
33 計算值569.21；實驗值569.20
34 計算值618.17；實驗值618.20
35 計算值541.18；實驗值541.20
36 計算值557.21；實驗值557.20
37 計算值555.19；實驗值555.20
38 計算值555.19；實驗值555.20
39 計算值555.19；實驗值555.20
40 計算值473.23；實驗值473.20
41 計算值517.25；實驗值517.20
42 計算值503.24；實驗值503.20
43 計算值543.19；實驗值543.20
44 計算值531.27；實驗值531.30
45 計算值488.24；實驗值488.20
46 計算值485.23；實驗值485.20
47 計算值474.22；實驗值474.20
48 計算值542.20；實驗值542.20
49 計算值556.30；實驗值556.30
50 計算值515.24；實驗值515.20
51 計算值488.24；實驗值488.20
52 計算值488.24；實驗值488.20
53 計算值567.23；實驗值567.20
54 計算值485.23；實驗值485.20
55 計算值474.22；實驗值474.20
56 計算值471.21；實驗值471.20
57 計算值474.22；實驗值474.20
58 計算值570.32；實驗值570.30
59 計算值581.25；實驗值581.20
60 計算值461.19；實驗值461.10
61 計算值487.21；實驗值487.20
62 計算值499.17；實驗值499.20
63 計算值485.15；實驗值485.10
64 計算值475.21；實驗值475.20
65 計算值489.22；實驗值489.20
66 計算值491.22；實驗值491.20
67 計算值491.22；實驗值491.20
68 計算值519.19；實驗值519.20
69 計算值499.24；實驗值499.20
70 計算值515.24；實驗值515.20
71 計算值553.21；實驗值553.20
72 計算值488.20；實驗值488.20
73 計算值515.17；實驗值515.20
74 計算值501.22；實驗值501.20
75 計算值539.20；實驗值539.20
76 計算值505.23；實驗值505.20
77 計算值477.20；實驗值477.20
79 計算值485.58，實驗值485.15
80 計算值527.20，實驗值527.25
81 計算值513.18，實驗值513.20
82 計算值539.20，實驗值539.20
83 計算值525.18，實驗值525.29
84 計算值461.23，實驗值461.30
85 計算值475.24，實驗值475.30
86 計算值473.23，實驗值473.75
87 計算值472.23，實驗值472.20
88 計算值458.22，實驗值458.20
89 計算值527.20，實驗值527.20
90 計算值527.20，實驗值527.20
注意：進行對掌性HPLC分離以獲得化合物89及90。條件為CHIRAL ART Cellulose-SB，Hex(0.2%DEA):(EtOH:DCM=1:1)=70:30。化合物89為溶離之第1峰且化合物90為溶離之第2峰。未測定絕對組態。
91 計算值488.24，實驗值488.25
92 計算值513.18，實驗值513.10
93 計算值512.19，實驗值512.15
94 計算值498.17，實驗值498.10
95 計算值481.18，實驗值481.15
96 計算值495.19，實驗值495.10
97 計算值509.21，實驗值509.20
98 計算值491.21，實驗值491.25
99 計算值494.20，實驗值494.10
100 計算值508.21，實驗值508.15
101 計算值490.22，實驗值490.15
102 計算值476.21，實驗值476.15
103 計算值480.18，實驗值480.20
105 計算值491.22，實驗值491.30
106 計算值477.20，實驗值477.15
107 計算值505.23，實驗值505.20
II . 生物學評估
實例 1 ：激酶分析法方案酶BRAF及RAF1激酶活性測定： 使用ADP-Glo分析法來量測BRAF及RAF1激酶之小分子抑制。在分析法中，ADP在存在測試激酶及受質之情況下轉化成ATP，從而產生螢光素酶反應及發光讀數，其中所產生之光與相對激酶活性成比例。對於兩種分析法，將在DMSO中稀釋之化合物用於10點、3倍劑量曲線。在室溫下將最終濃度之6 nM BRAF (CarnaBio，目錄號09-122)或3 nM RAF1 (CarnaBio，目錄號09-125)及30 nM MEK1受質(Millipore，目錄號14-420)與3 μM ATP、10 mM MgCl2、0.003% Brij-35、2 mM DTT、0.05% BSA、1 mM EGTA及50 mM HEPES一起培育90分鐘，隨後與ADP-Glo試劑(Promega，目錄號V9102)一起培育40分鐘且與偵測試劑一起培育45分鐘。用Envision板讀取器(PerkinElmer)讀取發光，且用使用Dotmatics Knowledge Solutions Studies曲線擬合(Dotmatics, Bishops Stortford, UK，CM23)之四參數擬合模型，使用剩餘活性百分比來計算IC50。
例示性化合物之代表性資料呈現於表11中。 表 11
合成化學實例 RAF-1 IC 50 合成化學實例 RAF-1 IC 50 合成化學實例 RAF-1 IC 50
1 A 37 A 73 A
2 A 38 A 74 A
3 A 39 B 75 A
4 A 40 A 76 A
5 A 41 B 77 A
6 A 42 B 78 D
7 B 43 A 79 A
8 B 44 B 80 B
9 A 45 A 81 B
10 B 46 B 82 B
11 A 47 C 83 B
12 B 48 A 84 A
13 B 49 A 85 A
14 A 50 A 86 A
15 A 51 C 87 A
16 A 52 B 88 A
17 B 53 A 89 --
18 B 54 B 90 --
19 B 55 B 91 B
20 A 56 A 92 A
21 A 57 B 93 B
22 A 58 A 94 A
23 A 59 A 95 A
24 A 60 B 96 A
25 A 61 B 97 A
26 B 62 A 98 B
27 B 63 B 99 A
28 A 64 B 100 B
29 B 65 B 101 B
30 A 66 B 102 B
31 B 67 B 103 A
32 A 68 A 104 B
33 A 69 B 105 A
34 A 70 A 106 B
35 B 71 A 107 B
36 A 72 B --- ---
注意：在以下範圍內指定生物化學分析法IC 50資料： A：≤0.001 µM                        C：＞0.010 µM至≤0.100 µM B：＞0.001 µM至≤0.010 µM     D：＞0.100 µM至≤1 µM III . 醫藥劑型之製備 實例 1 ：口服膠囊
活性成分為表1中之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。藉由將1-1000 mg活性成分與澱粉或其他適合之粉末摻合物混合來製備用於口服投與之膠囊。將混合物併入適用於口服投與之口服劑量單元(諸如硬明膠膠囊)中。 實例 2 ：注射用溶液
活性成分為表1中之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，且以50毫克-當量/毫升之濃度調配為於芝麻油中之溶液。
本文中所描述之實例及實施例係僅出於說明之目的，且熟習此項技術者提出之各種修改或變化將包括在本申請案之精神及範圍以及隨附申請專利範圍之範疇內。

Claims (48)

  1. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(I)之結構： 其中， X獨立地為N或C-H； Y獨立地為N或C-H； R係選自H、-C(R 1)(R 2)(R 3)、視情況經取代之環烷基，或視情況經取代之雜環基； R 1係選自H、視情況經取代之C1-C6烷基，或視情況經取代之C3-C7環烷基； R 2係選自H、視情況經取代之C1-C6烷基，或視情況經取代之C3-C7環烷基； R 3係選自H、-OH、-OR 4、-NH 2、-NHR 4、-N(R 4) 2、視情況經取代之雜環基，或視情況經取代之雜芳基； 各R 4係獨立地選自視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之C1-C6醯基，或視情況地，R 2與R 4接合形成環；及 Z為視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為N，且Y係C-H。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為N，且Y為N。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為C-H，且Y為N。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為C-H，且Y為C-H。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R為H。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R為-C(R 1)(R 2)(R 3)。
  8. 如請求項7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為H。
  9. 如請求項7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為視情況經取代之C1-C6烷基。
  10. 如請求項7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為視情況經取代之C3-C7環烷基。
  11. 如請求項7至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為H。
  12. 如請求項7至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為視情況經取代之C1-C6烷基。
  13. 如請求項7至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為視情況經取代之C3-C7環烷基。
  14. 如請求項7至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-OH。
  15. 如請求項7至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-NH 2。
  16. 如請求項7至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-NHR 4。
  17. 如請求項7至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-N(R 4) 2。
  18. 如請求項7至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-OR 4。
  19. 如請求項7至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為視情況經取代之雜環基。
  20. 如請求項7至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為視情況經取代之雜芳基。
  21. 如請求項16至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為視情況經取代之C1-C6烷基。
  22. 如請求項16至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為視情況經取代之C1-C6醯基。
  23. 如請求項16至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2與R 4接合形成環。
  24. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R為視情況經取代之環烷基。
  25. 如請求項24之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該視情況經取代之環烷基為視情況經取代之C3-C6環烷基。
  26. 如請求項24之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該視情況經取代之環烷基為視情況經取代之環丙基。
  27. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R為視情況經取代之雜環基。
  28. 如請求項27之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該視情況經取代之雜環基為視情況經取代之含O雜環基、視情況經取代之含N雜環基，或視情況經取代之含S雜環基。
  29. 如請求項28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該視情況經取代之雜環基為視情況經取代之含O雜環基。
  30. 如請求項29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該視情況經取代之含O雜環基為視情況經取代之氧雜環丁烷、視情況經取代之四氫呋喃，或視情況經取代之四氫哌喃。
  31. 如請求項28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該視情況經取代之雜環基為視情況經取代之含N雜環基。
  32. 如請求項29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該視情況經取代之含N雜環基為視情況經取代之氮雜環丁烷、視情況經取代之吡咯啶，或視情況經取代之哌啶。
  33. 如請求項28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該視情況經取代之雜環基為視情況經取代之含S雜環基。
  34. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為視情況經取代之芳基。
  35. 如請求項34之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該視情況經取代之芳基為視情況經取代之苯基。
  36. 如請求項35之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該視情況經取代之苯基係視情況經至少一個選自以下之基團取代：鹵素、視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之C3-C6環烷基、視情況經取代之C1-C6烷氧基，或視情況經取代之C1-C6環烷氧基。
  37. 如請求項1至33中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為視情況經取代之雜芳基。
  38. 如請求項37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該視情況經取代之雜芳基為視情況經取代之六員雜芳基。
  39. 如請求項38之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該視情況經取代之六員雜芳基為視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之嗒𠯤，或視情況經取代之嘧啶。
  40. 如請求項38或39之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該視情況經取代之雜芳基係視情況經至少一個選自以下之基團取代：鹵素、視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之C3-C6環烷基、視情況經取代之C1-C6烷氧基，或視情況經取代之C1-C6環烷氧基。
  41. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係如表1中所提供。
  42. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至41中任一項所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
  43. 一種用於製備醫藥組合物之方法，其包含將如請求項1至41中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與醫藥學上可接受之載劑混合。
  44. 如請求項1至41中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用於治療人類或動物身體之方法。
  45. 如請求項1至41中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用於治療癌症或腫瘤病之方法。
  46. 一種如請求項1至41中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的用途，其係用於製造用以治療癌症或腫瘤病之藥劑。
  47. 一種用於有需要之患者中治療癌症之方法，其包含向該患者投與如請求項1至41中任一項所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  48. 一種用於有需要之患者中治療癌症之方法，其包含向該患者投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含如請求項1至41中任一項所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
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