TW202315870A - 布魯頓氏酪胺酸激酶之抑制劑 - Google Patents

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Abstract

提供式(I)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、以及其使用及產生之方法。

Description

布魯頓氏酪胺酸激酶之抑制劑
提供某些抑制布魯頓氏酪胺酸激酶(Btk)之藥劑及製備並使用此類藥劑之方法。
蛋白激酶為由多於500種蛋白組成之大型多基因家族，該等蛋白在腫瘤學、神經學、及免疫學之許多人類疾病之發展及治療中起關鍵作用。Tec激酶為由五個成員(Tec (肝細胞癌中表現之酪胺酸激酶)、Btk (布魯頓氏酪胺酸激酶)、Itk (介白素-2 (IL-2)-可誘導T細胞激酶；亦稱為Emt或Tsk)、Rlk (休眠淋巴球激酶；亦稱為Txk)、及Bmx (X染色體上之骨髓酪胺酸激酶基因；亦稱為Etk))組成之非受體酪胺酸激酶，且主要表現於造血細胞中，但是在內皮細胞及幹細胞中偵測出Bmx及Tec之表現。Tec激酶(Itk、Rlk、及Tec)表現於T細胞中，且所有均在T細胞受體(TCR)下游經活化。Btk為涉及調控B細胞活化、增殖、及分化之B細胞受體(BCR)傳訊之下游媒介物。更特定言之，Btk含有結合(3,4,5)-三磷酸磷脂醯肌醇(PIP3)之PH結構域。PIP3結合誘導Btk將磷脂酶C (PLCy)磷酸化，其繼而將PIP2水解以產生兩種使蛋白激酶PKC活化之二級信使三磷酸肌醇(IP3)及二醯甘油(DAG)，蛋白激酶PKC然後誘導另外的B細胞傳訊。使Btk酶活性失效的突變導致XLA症候群(X連接之無γ球蛋白血症)，其為原發性免疫缺乏。考慮到Tec激酶在B細胞及T細胞中起到之關鍵作用，Tec激酶為自體免疫病症之感興趣的目標。
因此，此項技術中存在對有效Btk抑制劑之極大需求。
本發明之第一實施例為式(I)化合物：
Figure 02_image001
式(I) 或醫藥學上可接受之鹽，其中： A 環為含有3個獨立地選自N、O、及S之雜原子之5員單環雜芳基，其中該5員單環雜芳基視情況經一或多個R 1取代； Q 1 、 Q 2 、及 Q 3 各獨立地選自O、N(R 2)、及CH-R 3，其中 Q 1 、 Q 2 、及 Q 3 之至少兩者係C-R 3； W係選自CH及N； Y係選自CH及N； R 1 在每次出現時獨立地選自C 1-6烷基及3至5員碳環基，其中該C 1-6烷基及3至5員碳環基視情況經一或多個R 10取代； R 10 在每次出現時獨立地選自鹵基、-CN、C 1-6烷基、及3至5員碳環基； R 2 係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、4至6員單環碳環基、4至6員單環雜環基、-CN、-C(O)R 2a、-C(O) 2R 2a、-C(O)N(R 2a) 2、-S(O) 2R 2a、及-S(O) 2N(R 2a) 2，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、4至6員單環碳環基、及4至6員單環雜環基視情況經一或多個R 20取代； R 2a 在每次出現時獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、4至6員單環碳環基、及4至6員單環雜環基，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、4至6員單環碳環基、及4至6員單環雜環基在每次出現時視情況經一或多個R 20取代； R 20 在每次出現時獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、4至6員單環碳環基、4至6員單環雜環基、鹵基、-CN、-C(O)R 20a、-C(O) 2R 20a、-C(O)N(R 20a) 2、-N(R 20a) 2、-N(R 20a)C(O)R 20a、-N(R 20a)C(O) 2R 20a、-N(R 20a)C(O)N(R 20a) 2、-N(R 20a)S(O) 2R 20a、-OR 20a、-OC(O)R 20a、-OC(O)N(R 20a) 2、-SR 20a、-S(O)R 20a、-S(O) 2R 20a、-S(O)N(R 20a) 2、及-S(O) 2N(R 20a) 2； R 20a 在每次出現時獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、4至6員單環碳環基、及4至6員單環雜環基； R 3 係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、4至6員單環碳環基、4至6員單環雜環基、鹵基、-CN、-C(O)R 3a、-C(O) 2R 3a、-C(O)N(R 3a) 2、-N(R 3a) 2、-N(R 3a)C(O)R 3a、-N(R 3a)C(O) 2R 3a、-N(R 3a)C(O)N(R 3a) 2、-N(R 3a)S(O) 2R 3a、-OR 3a、-OC(O)R 3a、-OC(O)N(R 3a) 2、-SR 3a、-S(O)R 3a、-S(O) 2R 3a、-S(O)N(R 3a) 2、及-S(O) 2N(R 3a) 2，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、4至6員單環碳環基、及4至6員單環雜環基視情況經一或多個R 30取代； R 3a 在每次出現時獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、4至6員單環碳環基、及4至6員單環雜環基，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、4至6員單環碳環基、及4至6員單環雜環基在每次出現時視情況經一或多個R 30取代； R 30 在每次出現時獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、4至6員單環碳環基、4至6員單環雜環基、鹵基、-CN、-C(O)R 30a、-C(O) 2R 30a、-C(O)N(R 30a) 2、-N(R 30a) 2、-N(R 30a)C(O)R 30a、-N(R 30a)C(O) 2R 30a、-N(R 30a)C(O)N(R 30a) 2、-N(R 30a)S(O) 2R 30a、-OR 30a、-OC(O)R 30a、-OC(O)N(R 30a) 2、-SR 30a、-S(O)R 30a、-S(O) 2R 30a、-S(O)N(R 30a) 2、及-S(O) 2N(R 30a) 2； R 30a 在每次出現時獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、4至6員單環碳環基、及4至6員單環雜環基； R 4 係選自H及C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 5 係選自H及C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 6 係選自H及C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代； 或 R 5 及 R 6 連同其所連接之原子一起形成含有一或兩個選自O、N、及S之雜原子之環，其中該環視情況經一或多個 R 50 取代；且 R 50 係C 1-6-烷基。
本發明亦提供一種醫藥組成物，其包含至少一種本文所述之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
在一個實施例中，本發明為一種治療受試者之對Btk之抑制有反應的病症之方法，其包含向該受試者投與有效量至少一種本文所述之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦包括至少一種本文所述之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療對Btk之抑制有反應的病症之藥物。亦提供一種本文所述之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療對Btk之抑制有反應的病症。
其他特徵或優勢將根據對若干實施例之以下詳述以及根據隨附申請專利範圍而顯而易知。
相關申請案
本申請案根據35 U.S.C. §119(e)主張2017年4月14日申請之美國臨時申請案第62/485,745號之申請日之權益，該案之全部內容以引用之方式併入本文。
如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可具有作為Btk調節劑之活性。具體而言，如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可為Btk抑制劑。
在本發明之第二實施例中，該化合物由式(I)或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中 Q 1 、 Q 2 、及 Q 3 各自獨立地係CH-R 3，且其他變項之定義係如第一實施例中所定義。
在本發明之第三實施例中，該化合物由式(I)或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中 Q 2 係N(R 2)， Q 1 及 Q 3 各自獨立地係CH-R 3，且其他變項之定義係如第一實施例中所定義。
在本發明之第四實施例中，該化合物由式(I)或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中 Q 3 係N(R 2)， Q 1 及 Q 2 各自獨立地係CH-R 3，且其他變項之定義係如第一實施例中所定義。
在本發明之第五實施例中，該化合物由式(I)或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中 Q 1 係O， Q 2 及 Q 3 各自獨立地係CH-R 3，且其他變項之定義係如第一實施例中所定義。
在本發明之第六實施例中，該化合物由式(I)或其醫藥學上可接受之鹽表示，W係CH；且其他變項之定義係如第一、第二、第三、第四、或第五實施例中所定義。
在本發明之第七實施例中，該化合物由式(I)或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中Y係N；且其他變項之定義係如第一、第二、第三、第四、第五、或第六實施例中所定義。
在本發明之第八實施例中，本發明之化合物由下式之任一者或其醫藥學上可接受之鹽表示：
Figure 02_image004
(II)；
Figure 02_image006
(III)；
Figure 02_image008
(IV)；
Figure 02_image010
(V)；
Figure 02_image012
(II')；
Figure 02_image014
(III')；
Figure 02_image016
(IV')；或
Figure 02_image018
(V')； 且其他變項之定義係如第一實施例中所定義。
在本發明之第九實施例中，該化合物由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(II')、(III')、(IV')、或(V')、或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中 A 環係選自1,2,3-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,3-噻二唑、1,3,4-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,2,3-三唑、及1,2,4-三唑，其各自視情況經一或兩個R 1取代；且其他變項之定義係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、或第八實施例中所定義。
在本發明之第十實施例中，該化合物由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(II')、(III')、(IV')、或(V')、或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中 A 環由下式之一表示：
Figure 02_image020
；
Figure 02_image022
；
Figure 02_image024
；
Figure 02_image026
；
Figure 02_image028
；或
Figure 02_image030
； 且其他變項之定義係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、或第八實施例中所定義。
在本發明之第十一實施例中，該化合物由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(II')、(III')、(IV')、或(V')、或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中： R 1 在每次出現時獨立地係C 1-6烷基或C 3-5環烷基；其中該C 1-6烷基及C 3-5環烷基視情況經一至三個R 10取代； R 10 在每次出現時獨立地選自鹵基、-CN、及C 1-6烷基； 且其他變項之定義係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、或第十實施例中所定義。
在本發明之第十二實施例中，該化合物由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(II')、(III')、(IV')、或(V')、或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中： R 1 在每次出現時獨立地係C 1-4烷基、環丙基、或環丁基；其中該C 1-4烷基、環丙基、及環丁基視情況經一至三個R 10取代； R 10 在每次出現時獨立地選自鹵基、-CN、及C 1-3烷基； 且其他變項之定義係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、或第十實施例中所定義。
在本發明之第十三實施例中，該化合物由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(II')、(III')、(IV')、或(V')、或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中： R 1 在每次出現時獨立地選自-C(CH 3) 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 2CHF 2、-C(CH- 3) 2CF 3、-C(CH- 3) 2CH 2F、-C(CH 3) 2CN、1-甲基環丙基、環丁基、及3,3-二氟環丁基；且其他變項之定義係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、或第十實施例中所定義。
在本發明之第十四實施例中，該化合物由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(II')、(III')、(IV')、或(V')、或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中 R 1 係-C(CH 3) 3；且其他變項之定義係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、或第十實施例中所定義。
在本發明之第十五實施例中，該化合物由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(II')、(III')、(IV')、或(V')、或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中： R 2 係選自H、C 1-6烷基、C 4-6環烷基、飽和4至6員單環雜環基、-C(O)R 2a、-C(O) 2R 2a、及-S(O) 2R 2a，其中該C 1-6烷基、C 4-6環烷基、及4至6員單環雜環基視情況經一至三個R 20取代； R 2a 在每次出現時獨立地選自H、C 1-6烷基、C 4-6烷基、及飽和4至6員單環雜環基，其中該C 1-6烷基、4至6員單環碳環基、及飽和4至6員單環雜環基在每次出現時視情況且獨立地經一或多個R 20取代； R 20 在每次出現時獨立地選自C 1-6烷基、C 4-6-環烷基、飽和4至6員單環雜環基、鹵基、-CN、-N(R 20a) 2、及-OR 20a； R 20a 在每次出現時獨立地係H或C 1-6烷基； 且其他變項之定義係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、或第十四實施例中所定義。
在第十六實施例中，該化合物由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(II')、(III')、(IV')、或(V')、或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中： R 2 係選自：H；C 1-6烷基；C 4-6環烷基，其選自環丁基、環戊基、及環己基；飽和4至6員單環雜環基，其選自吖呾基、氧呾基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基(thiolanyl)、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、四氫噻唑基、異四氫噻唑基、二氧環戊烷基(dioxolanyl)、二-四氫噻吩基、氧雜四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基、噻烷基(thianyl)、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、及二噁烷基；-C(O)R 2a；-C(O) 2R 2a；及-S(O) 2R 2a，其中該C 1-6烷基、C 4-6環烷基、及飽和4至6員單環雜環基視情況經一至三個R 20取代； R 2a 係視情況且獨立地經一至三個R 20取代之C 1-6烷基； R 20 在每次出現時獨立地選自C 1-3烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、鹵基、-N(R 20a) 2、及-OR 20a； R 20a 在每次出現時獨立地係H或C 1-3烷基；且 其他變項之定義係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、或第十五實施例中所定義。
在本發明之第十七實施例中，該化合物由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(II')、(III')、(IV')、或(V')、或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中： R 2 係選自H、C 1-6烷基、環丁基、環戊基及環己基、氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、-C(O)R 2a、-C(O) 2R 2a、及-S(O) 2R 2a，其中該C 1-6烷基、環丁基、環戊基及環己基、氧呾基、四氫呋喃基、及四氫哌喃基視情況經一至三個R 20取代； R 2a 係視情況經一個R 20取代之C 1-6烷基； R 20 在每次出現時獨立地選自C 1-3烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、鹵基、-N(R 20a) 2、及-OR 20a； R 20a 在每次出現時獨立地係H或甲基； 其他變項之定義係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、或第十五實施例中所定義。
在本發明之第十八實施例中，該化合物由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(II')、(III')、(IV')、或(V')、或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中 R 2 係選自-H、-SO 2CH 3、-C(=O)OC(CH 3) 3、-C(=O)CH 2N(CH 3) 2、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 2CH 3、-CH 2CH(CH- 3)OH、-CH 2C(CH 3) 2OH、-CH 2CH 2CH 2OH、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、
Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、及
Figure 02_image040
；且其他變項之定義係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、或第十五實施例中所定義。
在本發明之第十九實施例中，該化合物由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(II')、(III')、(IV')、或(V')、或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中 R 2 係選自-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CH 2CH 2OH、-CH 2CH(CH- 3)OH、-CH 2CH 2OCH 3、
Figure 02_image034
、及
Figure 02_image036
。
在本發明之第二十實施例中，該化合物由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(II')、(III')、(IV')、或(V')、或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中： R 3 係選自H、C 1-6烷基、C 4-6環烷基、飽和4至6員單環雜環基、鹵基、-OR 3a、-OC(O)R 3a、-OC(O)N(R 3a) 2、及-SR 3a，其中該C 1-6烷基、C 4-6環烷基、及飽和4至6員單環雜環基視情況經一至三個R 30取代； R 3a 在每次出現時獨立地係H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基在每次出現時視情況且獨立地經一個R 30取代； R 30 在每次出現時獨立地選自C 1-6烷基； 且其他變項之定義係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十七、第十八、或第十九實施例中所定義。
在本發明之第二十一實施例中，該化合物由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(II')、(III')、(IV')、或(V')、或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中 R 3 係選自H、鹵基、及-OR 3a； R 3a 獨立地係H或C 1-3烷基；且其他變項之定義係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十七、第十八、或第十九實施例中所定義。
在本發明之第二十二實施例中，該化合物由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(II')、(III')、(IV')、或(V')、或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中 R 3 係選自H、-F、及-OH；且其他變項之定義係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十七、第十八、或第十九實施例中所定義。
在本發明之第二十三實施例中，該化合物由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(II')、(III')、(IV')、或(V')、或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中 R 4 係H或視情況經一至三個氟取代之C 1-3烷基；且其他變項之定義係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、或第二十二實施例中所定義。
在本發明之第二十四實施例中，該化合物由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(II')、(III')、(IV')、或(V')、或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中 R 4 係H或甲基；且其他變項之定義係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、或第二十二實施例中所定義。
在本發明之第二十五實施例中，該化合物由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(II')、(III')、(IV')、或(V')、或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中 R 5 係H或視情況經一至三個氟取代之C 1-3烷基；且其他變項之定義係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、或第二十四實施例中所定義。
在本發明之第二十六實施例中，該化合物由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(II')、(III')、(IV')、或(V')、或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中 R 5 係H、甲基、乙基、或異丙基；且其他變項之定義係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、或第二十四實施例中所定義。
在本發明之第二十七實施例中，該化合物由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(II')、(III')、(IV')、或(V')、或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中 R 6 係H或視情況經一至三個氟取代之C 1-3烷基；且其他變項之定義係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、或第二十六實施例中所定義。
在本發明之第二十八實施例中，該化合物由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(II')、(III')、(IV')、或(V')、或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中 R 6 係H、甲基、或三氟甲基；且其他變項之定義係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四實、第二十五、或第二十六施例中所定義。
在本發明之第二十九實施例中，該化合物由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(II')、(III')、(IV')、或(V')、或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中 R 5 及 R 6 連同其所連接之原子一起形成含有一或兩個選自O、N、及S之雜原子之5至6員飽和雜環，其中該環視情況經一個 R 50 取代； R 50 係C 1-3烷基；且其他變項之定義係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、或第二十四實施例中所定義。在一更特定實施例中，該5至6員飽和雜環係吡咯啶、哌嗪、或N-甲基哌嗪。
在本發明之第三十實施例中，該化合物由下式或其醫藥學上可接受之鹽表示：
Figure 02_image042
(IIA)；
Figure 02_image044
(IVA)；
Figure 02_image046
(VA)；
Figure 02_image048
(IIA')；
Figure 02_image050
(IVA')；或
Figure 02_image052
(VA')， 其中： A 環由下式表示：
Figure 02_image020
；
Figure 02_image022
；或
Figure 02_image024
； R 1 係C 1-6烷基； R 2 係C 1-6烷基、氧呾基、四氫呋喃基、或四氫哌喃基，其中該C 1-6烷基視情況經一至三個R 20取代； R 20 在每次出現時獨立地係鹵基或-OR 20a； R 20a 係H或C 1-3烷基； R 3 係H；且 R 5 係H或C 1-3烷基。
在本發明之第三十一實施例中，該化合物由式(IIA)、(IVA)、(VA)、(IIA')、(IVA')、或(VA')、或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中 R 1 係第三丁基；且其他變項之定義係如第三十實施例中所定義。
在本發明之第三十二實施例中，該化合物由式(IIA)、或(IIA')、或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中 R 2 係
Figure 02_image034
、
Figure 02_image036
、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2OCH 3、或-CH 2C(CH 3)OH；且其他變項之定義係如第三十或三十一實施例中所定義。
在本發明之第三十三實施例中，該化合物由式(IVA)至(IVA')或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中 R 3 係H；且其他變項之定義係如第三十或第三十一實施例中所定義。
在本發明之第三十四實施例中，該化合物由式(IIA)、(IVA)、(VA)、(IIA')、(IVA')、或(VA')、或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中 R 5 係甲基或異丙基；且其他變項之定義係如第三十、第三十一、第三十二、或第三十三實施例中所定義。
在本發明之第三十五實施例中，本發明之化合物係選自： 5-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(2-(2-羥乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(2-(2-羥乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(2-(2-羥乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(甲基磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(甲基磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(甲基磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(2-(3-羥基環丁基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(2-(3-羥基環丁基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(2-(3-羥基環丁基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-((R)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-((R)-四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-((R)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-((S)-四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-((S)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-((R)-四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-((S)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-((S)-四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺 (R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(甲基磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺 (R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(甲基磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(甲基磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(2-(2-羥乙基)-8-(2-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺 (R)-5-(第三丁基)-N-(2-(2-羥乙基)-8-(2-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(2-(2-羥乙基)-8-(2-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺 (R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺 (R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺 5-(第三丁基)-N-(2-(2-羥乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(2-(2-羥乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(2-(2-羥乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-((R)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-((R)-四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-((R)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-((S)-四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-((S)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-((R)-四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-((S)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-((S)-四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(2-(2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-((R)-2-((S)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-((R)-2-((R)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺 5-(第三丁基)-N-((S)-2-((R)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-((S)-2-((S)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(2-((S)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(2-((R)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-((R)-2-((R)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-((S)-2-((S)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺 5-(第三丁基)-N-((S)-2-((R)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺 (S)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺 1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (S)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 1-(第三丁基)-N-((5R)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 1-(第三丁基)-N-((R)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-((R)-四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 1-(第三丁基)-N-((R)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-((S)-四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 1-(第三丁基)-N-((S)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-((S)-四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 1-(第三丁基)-N-((S)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-((R)-四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (S)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (S)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 1-(第三丁基)-N-(2-(2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 1-(第三丁基)-N-((R)-2-((R)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 1-(第三丁基)-N-((R)-2-((S)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 1-(第三丁基)-N-((S)-2-((R)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 1-(第三丁基)-N-((S)-2-((S)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 1-(第三丁基)-N-(2-(2-甲氧基乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (R)-1-(第三丁基)-N-(2-(2-甲氧基乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (S)-1-(第三丁基)-N-(2-(2-甲氧基乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(2-(2,2-二氟乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(2-(2,2-二氟乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(2-(2,2-二氟乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-5-(1-甲基環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺 (R)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-5-(1-甲基環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (S)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-5-(1-甲基環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)吡啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)吡啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)吡啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 3-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-羧醯胺、 (R)-3-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-羧醯胺、 (S)-3-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫苯并[b]噁呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫苯并[b]噁呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫苯并[b]噁呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫苯并[b]噁呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫苯并[b]噁呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫苯并[b]噁呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]吡啶-9-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺 、(R)-5-(第三丁基)-N-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]吡啶-9-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]吡啶-9-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺 、 5-(第三丁基)-N-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]吡啶-9-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]吡啶-9-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]吡啶-9-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 1-(第三丁基)-N-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)吡啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]吡啶-9-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (R)-1-(第三丁基)-N-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)吡啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]吡啶-9-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (S)-1-(第三丁基)-N-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)吡啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]吡啶-9-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(3-(2-羥乙基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(3-(2-羥乙基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(3-(2-羥乙基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-(甲基磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-(甲基磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-(甲基磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺 5-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-(四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-((R)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-((S)-四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺 5-(第三丁基)-N-((R)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-((R)-四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺 5-(第三丁基)-N-((S)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-((S)-四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺 5-(第三丁基)-N-((S)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-((R)-四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺 5-(第三丁基)-N-(3-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(3-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(3-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 1-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (R)-1-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (S)-1-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 1-(第三丁基)-N-(3-甲基-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (R)-1-(第三丁基)-N-(3-甲基-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (S)-1-(第三丁基)-N-(3-甲基-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 1-(第三丁基)-N-(3-(2-羥乙基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (R)-1-(第三丁基)-N-(3-(2-羥乙基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (S)-1-(第三丁基)-N-(3-(2-羥乙基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺 (S)-5 -(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺 5-(第三丁基)-N-(2-(2-(二甲基胺基)乙醯基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(2-(2-(二甲基胺基)乙醯基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(2-(2-(二甲基胺基)乙醯基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 N-(2-(2-羥乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-N-(2-(2-羥乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-N-(2-(2-羥乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 N-(2-甲基-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-N-(2-甲基-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-N-(2-甲基-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-5-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)-N-(2-(2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)-N-(2-((S)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-5-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)-N-(2-((S)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-5-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)-N-(2-((R)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)-N-(2-((R)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)-N-(2-((S)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-5-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺 (S)-5-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-N-(2-(2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-N-(2-((S)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-5-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-N-(2-((S)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-5-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-N-(2-((R)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-N-(2-((R)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-N-(2-((S)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-環丁基-N-(2-甲基-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-5-環丁基-N-(2-甲基-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-環丁基-N-(2-甲基-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(2-氰基丙-2-基)-N-(2-甲基-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-5-(2-氰基丙-2-基)-N-(2-甲基-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(2-氰基丙-2-基)-N-(2-甲基-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(2-氰基丙-2-基)-N-(2-(2-羥乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-5-(2-氰基丙-2-基)-N-(2-(2-羥乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(2-氰基丙-2-基)-N-(2-(2-羥乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 1-異丙基-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (R)-1-異丙基-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (S)-1-異丙基-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 1-環丁基-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (R)-1-環丁基-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (S)-1-環丁基-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-羧醯胺 (R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-羧醯胺、 3-(第三丁基)-N-(2-(3-羥基環丁基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-羧醯胺、 (R)-3-(第三丁基)-N-(2-(3-羥基環丁基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-羧醯胺、 (S)-3-(第三丁基)-N-(2-(3-羥基環丁基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-羧醯胺、 1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (S)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 1-(第三丁基)-N-(2-乙基-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (R)-1-(第三丁基)-N-(2-乙基-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (S)-1-(第三丁基)-N-(2-乙基-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 1-(第三丁基)-N-(2-(3-羥基環丁基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (R)-1-(第三丁基)-N-(2-(3-羥基環丁基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (S)-1-(第三丁基)-N-(2-(3-羥基環丁基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (S)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 1-(第三丁基)-N-(2-(2-羥乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (R)-1-(第三丁基)-N-(2-(2-羥乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (S)-1-(第三丁基)-N-(2-(2-羥乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 1-(第三丁基)-N-(2-((R)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺 (R)-1-(第三丁基)-N-(2-((R)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (R)-1-(第三丁基)-N-(2-((S)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (S)-1-(第三丁基)-N-(2-((R)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (S)-1-(第三丁基)-N-(2-((S)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(2-(2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺 5-(第三丁基)-N-(2-((R)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(2-((R)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(2-((S)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(2-((R)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(2-((S)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(2-(2-甲氧基乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(2-(2-甲氧基乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(2-(2-甲氧基乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-((R)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-((R)-四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-((R)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-((S)-四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-((S)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-((R)-四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-((S)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-((S)-四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(2-(3-羥基環丁基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(2-(3-羥基環丁基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(2-(3-羥基環丁基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(2-乙基-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(2-乙基-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(2-乙基-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(2-(2-羥基-2-甲基丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-第三丁基-1,3,4-噁二唑-2-羧酸{(R)-2-(2-羥基-2-甲基-丙基)-8-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-嘧啶-4-基]-2,3,4,5-四氫-1H-2-苯并氮呯-5-基}-醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(2-(2-羥基-2-甲基丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(2-(3-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(2-(3-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(2-(3-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺 N-(8-(2-((1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-N-(8-(2-((1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-N-(8-(2-((1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(8-(2-((5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (S)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 1-(第三丁基)-N-(8-(2-((5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 N-(2-甲基-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-5-(1-甲基環丙基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-N-(2-甲基-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-5-(1-甲基環丙基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-N-(2-甲基-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-5-(1-甲基環丙基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-((R)-8-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-((R)-四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-((R)-8-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-((S)-四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-((S)-8-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-((R)-四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-((S)-8-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-((S)-四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(2-甲基-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(2-甲基-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(2-甲基-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (S)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (S)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 1-(第三丁基)-N-(2-(2-羥乙基)-8-(2-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (R)-1-(第三丁基)-N-(2-(2-羥乙基)-8-(2-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (S)-1-(第三丁基)-N-(2-(2-羥乙基)-8-(2-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(2-(環丙基甲基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(2-(環丙基甲基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(2-(環丙基甲基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 N-(2-(2-((1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (R)-N-(2-(2-((1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (S)-N-(2-(2-((1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(2-(2-((5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(2-(2-((5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(2-(2-((5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 N-(2-(2-((1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-N-(2-(2-((1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-N-(2-(2-((1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 1-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (R)-1-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (S)-1-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 5-(第三丁基)-4-甲基-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-4-甲基-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-4-甲基-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-羧醯胺、 2-異丙基-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-2H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (R)-2-異丙基-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-2H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (S)-2-異丙基-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-2H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(8-氟-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-((8S)-8-氟-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-((8R)-8-氟-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-((5R,8S)-8-氟-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-((5S,8R)-8-氟-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-((5R,8R)-8-氟-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-((5S,8S)-8-氟-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 N-(8-氟-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-5-(1-甲基環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 N-((8S)-8-氟-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-5-(1-甲基環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 N-((8R)-8-氟-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-5-(1-甲基環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺 N-((5R,8S)-8-氟-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-5-(1-甲基環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺 N-((5S,8R)-8-氟-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-5-(1-甲基環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺 N-((5S,8S)-8-氟-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-5-(1-甲基環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺 N-((5S,8R)-8-氟-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-5-(1-甲基環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺 N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-5-(1-甲基環丙基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-5-(1-甲基環丙基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-5-(1-甲基環丙基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-環丁基-N-(2-(2-羥乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-5-環丁基-N-(2-(2-羥乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-環丁基-N-(2-(2-羥乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(2-(2-乙氧基乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(2-(2-乙氧基乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(2-(2-乙氧基乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 1-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (R)-1-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (S)-1-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-((R)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-((R)-四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-((R)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-((S)-四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-((S)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-((R)-四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-((S)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-((S)-四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(3-甲基-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(3-甲基-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(3-甲基-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 1-(5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2,4,5-四氫-3H-苯并[d]氮呯-3-羧酸第三丁酯、 (R)-1-(5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2,4,5-四氫-3H-苯并[d]氮呯-3-羧酸第三丁酯、 (S)-1-(5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2,4,5-四氫-3H-苯并[d]氮呯-3-羧酸第三丁酯、 5-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(3-(2-羥丙基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(3-((S)-2-羥丙基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(3-((S)-2-羥丙基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(3-((S)-2-羥丙基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(3-((R)-2-羥丙基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(3-((R)-2-羥丙基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(3-((R)-2-羥丙基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(3-(3-羥丙基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(3-(3-羥丙基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(3-(3-羥丙基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(3,3-二氟環丁基)-N-(2-甲基-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-5-(3,3-二氟環丁基)-N-(2-甲基-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(3,3-二氟環丁基)-N-(2-甲基-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(3,3-二氟環丁基)-N-(2-(2-羥乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-5-(3,3-二氟環丁基)-N-(2-(2-羥乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(3,3-二氟環丁基)-N-(2-(2-羥乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(8-(2-((5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(8-羥基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(8-羥基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(8-羥基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(2-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(2-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(2-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(2-(2-((5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(2-(2-((5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(2-(2-((5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 5-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (R)-5-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 (S)-5-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 1-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)吡啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (R)-1-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)吡啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 (S)-1-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)吡啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、 N-(2-(2-羥乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-5-(1-甲基環丙基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 (R)-N-(2-(2-羥乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-5-(1-甲基環丙基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、及 (S)-N-(2-(2-羥乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-5-(1-甲基環丙基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺、 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供晶形(R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺(化合物27)：
Figure 02_image059
。
如本文所用，術語「結晶」係指具有一晶體結構之固體形式，其中個別分子具有高度均質的、規則的、閉鎖的化學構型。 形式 A
在一個實施例中，本發明提供A (R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺。
在一個態樣中，晶形A之特徵在於至少三個、至少四個、或至少五個以選自以下之2θ角之粉末X射線繞射(PXRD)峰：5.7°、7.9°、9.7°、18.2°、19.0°、及22.4°。在一個實施例中，晶形A之特徵在於以選自以下之2θ角之粉末X射線繞射峰：5.7°、7.9°、9.7°、18.2°、19.0°、及22.4°。在一些實施例中，上文針對晶形A所述之峰之相對強度為至少5%、至少10%、或至少15%。在另一個實施例中，晶形A之特徵在於至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個、至少十三個、至少十四個、至少十五個、至少十六個、至少十七個、或至少十九個以選自以下之2θ角之PXRD峰：4.3°、5.7°、7.9°、8.7°、9.7°、11.9°、13.1°、14.8°、15.2°、16.1°、17.0°、17.8°、18.2°、19.0°、20.5°、21.2°、22.4°、22.8°、23.8°、及25.6°。
如本文所用，術語「相對強度」係指感興趣之峰之峰強度對最大峰之峰強度之比率。
在另一個態樣中，晶形A具有實質上與圖1中所示之PXRD圖相同的PXRD圖。
在一個態樣中，晶形A具有實質上與圖2中所示之微差掃描熱量法(DSC)曲線相同的DSC曲線。具體而言，晶形A之特徵在於在DSC曲線中以175.6℃±2℃之開始溫度。在一個實施例中，晶形A之熔融溫度為186℃±2℃。
在一個態樣中，晶形A具有實質上與圖2中所示之TGA曲線相同的TGA曲線。具體而言，TGA曲線指示晶形A係水合物。
如本文所用，「水合物」係指含有(R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺及化學計量或非化學計量的併入晶體結構內的水之結晶固體加合物。此項技術中確定水之存在量之技術包括例如TGA及卡爾-費雪(Karl Fisher, KF)分析。
在另一個態樣中，晶形A具有實質上與圖3B中所示者相同的固態 13C NMR譜。在一個實施例中，晶形A之特徵在於在固態 13C NMR譜中以143.7 ppm及/或134.4 ppm之化學位移。形式A之譜表現出較寬信號，而不顯示清楚的雙重信號。形式A之譜亦表明可能有兩種具有不同幾何形狀的獨立分子。在另一個實施例中，晶形A之特徵在於如表3中所示之固態 13C NMR譜之化學位移。
在一些實施例中，晶形A係藉由例如上文所述之PXRD、DSC、TGA、或 13NMR、或其任何組合表徵。在一個實施例中，晶形A係藉由單獨PXRD或與上文所述之DSC、TGA、及 13NMR之一或多者組合之PXRD表徵。
在一些實施例中，晶形A為至少70%、80%、85%、90%、95%、97%、99%、99.5%、或99.9%純。形式A之純度係藉由將包含化合物(R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺之組成物中晶形A之重量除以組成物中化合物之總重量來確定。在一個實施例中，本發明提供一種組成物，其包含化合物(R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺，其中組成物中按重量計至少70%、80%、85%、90%、95%、97%、99%、99.5%、或99.9%的化合物為晶形A化合物。
在一個實施例中，本發明提供一種用於製備晶形A (R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺之方法。此一方法包括例如由包含(R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺及乙醇(EtOH)之漿料形成晶形A。在一個實施例中，該方法包含在室溫下將含有(R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺及EtOH之漿料攪拌1小時至1週， 例如，1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、10小時、15小時、24小時、或48小時。 形式 G
在一個實施例中，本發明提供G (R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺。
在一個態樣中，晶形G之特徵在於至少三個、至少四個、或至少五個以選自以下之2θ角之PXRD峰：3.6°、8.9°、10.9°、12.6°、20.2°、及21.8°。在一個實施例中，晶形G之特徵在於以選自以下之2θ角之PXRD峰：3.6°、8.9°、10.9°、12.6°、20.2°、及21.8°。在一些實施例中，上文針對晶形G所述之峰之相對強度為至少5%、至少10%、或至少15%。在另一個實施例中，晶形G之特徵在於至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個、或至少十三個以選自以下之2θ角之PXRD峰：3.6°、8.9°、11.0°、12.6°、14.5°、15.4°、16.3°、18.4°、20.2°、21.8°、23.4°、25.4°、26.8°、及34.2°。在另一個實施例中，晶形A之特徵在於以選自以下之2θ角之PXRD峰：3.6°、8.9°、11.0°、12.6°、14.5°、15.4°、16.3°、18.4°、20.2°、21.8°、23.4°、25.4°、26.8°、及34.2°。
在另一個態樣中，晶形G具有實質上與圖4中所示之PXRD圖相同的PXRD圖。
在一個態樣中，晶形G具有實質上與圖5中所示之DSC曲線相同的DSC曲線。具體而言，晶形G之特徵在於在DSC曲線中以215.4℃±2℃之開始溫度。在另一個實施例中，晶形G之熔融溫度為217℃±2℃。
在一個態樣中，晶形G具有實質上與圖5中所示之TGA曲線相同的TGA曲線。具體而言，TGA曲線指示晶形G係無水物。
如本文所用之「無水物」意指晶形在晶格中實質上不包含水 例如，如藉由例如TGA分析或其他定量分析所確定，按重量計小於1%。
在另一個態樣中，晶形G具有實質上與圖6B中所示者相同的固態 13C NMR譜。在一個實施例中，晶形G之特徵在於在固態 13C NMR譜中以147.0 ppm、146.0 ppm、及/或140.6 ppm之化學位移。當相較於表明不對稱單元中有兩種獨立分子的溶液 13C NMR譜時，形式G之譜顯示在芳族區中之峰分裂(雙重信號)。在另一個實施例中，晶形G之特徵在於如表3中所示之固態 13C NMR譜之化學位移。
在一些實施例中，晶形G為至少70%、80%、85%、90%、95%、97%、99%、99.5%、或99.9%純。形式G之純度係藉由將包含化合物(R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺之組成物中晶形G之重量除以組成物中化合物之總重量來確定。在一個實施例中，本發明提供一種組成物，其包含化合物(R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺，其中組成物中按重量計至少70%、80%、85%、90%、95%、97%、99%、99.5%、或99.9%的化合物為晶形G化合物。
在一個實施例中，本發明提供一種用於製備晶形G (R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺之方法。此一方法包括例如由包含(R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺及乙酸異丙酯(IPAc)之漿料形成晶形G。在一個實施例中，該方法包含在高溫( 例如，30℃與70℃之間、40℃與60℃之間、45℃與55℃之間、或50℃)下將含有(R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺及乙酸異丙酯(IPAc)之漿料攪拌1小時至1週， 例如，1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、10小時、15小時、24小時、或48小時。
替代地，晶形G可藉由包含以下步驟之方法製備：(i)藉由蒸餾自含有(R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺及二氯甲烷之混合物移除至少一部分二氯甲烷；(ii)將乙酸異丙酯(IPAc)添加至混合物；(iii)將含有IPAc之混合物加熱至高溫( 例如，50℃與70℃之間、55℃與65℃之間、或60℃)，接著冷卻至接近室溫(例如，20℃)以形成含有該化合物及IPAc之漿料；及(iv)將晶形G自漿料分離。在一個實施例中，可重複步驟(i)及(ii)一或多次( 例如二、三、四、或五次)。在一個實施例中，重複步驟(i)及(ii)，直至移除實質上所有( 例如，按體積計至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、或至少95%)的二氯甲烷。在一個實施例中，可重複步驟(iii)中之加熱及冷卻一或多次( 例如，二、三、四、五、十、十五、二十、或更多次)。
應理解，晶形A或晶形G之PXRD圖之2θ值可在儀器之間有所不同，且可取決於樣本製備中之變化。因此，晶形A或晶形G之PXRD峰位置不應理解為絕對值，且可在±0.2°下變化。
如本文所意欲，「實質上與圖1中所示之PXRD圖相同」、「實質上與圖4中所示之PXRD圖相同」、「實質上與圖3B中所示者相同」、或「實質上與圖6B中所示者相同」意謂出於比較目的，存在至少80%、至少90%、或至少95%的圖1、圖4、圖3B、及圖6B中所示之峰。應進一步理解，出於比較目的，允許圖1及圖4中所示者之峰位置之一些變化性，諸如±0.2°。類似地，出於比較目的，允許圖3B及圖6B中所示者之峰位置之一些變化性，諸如±0.5 ppm。
如本文所用，術語「烷基」係指完全飽和的分支或未分支烴部分。較佳的是，烷基包含1至6個碳原子、或1至4個碳原子。在一些實施例中，烷基包含6至20個碳原子。烷基之代表性實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、或正己基。
「烯基」係指可為直鏈或分支鏈且具有至少一個碳-碳雙鍵之不飽和烴基。具有2-6個碳原子之烯基可為較佳的。烯基可含有1、2、或3個碳-碳雙鍵或更多碳-碳雙鍵。烯基之實例包括乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁-2-烯基、正己-3-烯基、及其類似基團。
「炔基」係指可為直鏈或分支鏈且具有至少一個碳-碳參鍵之不飽和烴基。具有2-6個碳原子之炔基可為較佳的。炔基可含有1、2、或3個碳-碳參鍵或更多碳-碳參鍵。炔基之實例包括乙炔基、正丙炔基、正丁-2-炔基、正己-3-炔基、及其類似基團。
基團中之碳原子數在本文中藉由前綴「C x-xx」指定，其中x及xx係整數。例如，「C 1-4烷基」為具有1至4個碳原子之烷基。
「鹵素」或「鹵基」可為氟、氯、溴、或碘。
如本文所用，術語「雜環基」係指以下飽和或不飽和、單環或雙環系統(例如，稠環系統、橋聯環系統、或螺環系統)，其具有3至10個環成員、或具體而言3至8個環成員、3至7個環成員、3至6個環成員、或5至7個環成員、或4至7個環成員，其中至少一者為雜原子，且其中至少4 ( 例如，1、2、3、或4)者可為雜原子，其中該等雜原子獨立地選自O、S、及N，且其中C可為氧化的(例如，C(O))，N可為氧化的(例如，N(O))或四級銨化的，且S可視情況經氧化成亞碸及碸。不飽和雜環包括雜芳基環。如本文所用，術語「雜芳基」係指芳族5或6員單環系統，其具有1至4個獨立地選自O、S、及N之雜原子，且其中N可為氧化的(例如，N(O))或四級銨化的，且S可視情況經氧化成亞碸及碸。在一個實施例中，雜環基為3至7員飽和單環、或3至6員飽和單環、或5至7員飽和單環、或4至6員飽和單環。在一個實施例中，雜環基為3至7員單環、或3至6員單環、或4至6員單環、或5至7員單環。在另一個實施例中，雜環基為6或7員雙環。在又另一個實施例中，雜環基為4至7員單環非芳環。在另一個實施例中，雜環基為6至8員螺或橋聯雙環。雜環基可連接在雜原子或碳原子處。雜環基之實例包括但不限於氮丙啶基、氧
Figure 111149550-A0304-1
基、硫
Figure 111149550-A0304-1
基、氧氮
Figure 111149550-A0304-1
基、吖呾基、氧呾基、硫呾基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、四氫噻唑基、異四氫噻唑基、二氧環戊烷基、二-四氫噻吩基、氧雜四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基、噻烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、二噁烷基、二噻烷基、三噁烷基、三噻烷基、氮𠰢基、氧𠰢基(oxepanyl)、噻𠰢基(thiepanyl)、二氫呋喃基、咪唑啉基、二氫哌喃基、及雜芳基環，包括吖唉基(azetyl)、硫唉基(thietyl)、吡咯基、呋喃基、噻吩基(thiophenyl或thienyl)、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋呫基(furazanyl)、噁二唑基、噻二唑基、二噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哌喃基、噻哌喃基、哌嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁嗪基、噻嗪基、二噁嗪基、二硫雜環己烯基(dithiinyl)、氧雜噻烷基、三嗪基、四嗪基、氮呯基、噁呯基、噻呯基、二氮呯基、及噻氮呯基、及其類似基團。
如本文所用之術語「稠環系統」為具有兩個各自獨立地選自碳環基或雜環基之環之環系統，其中兩個環結構共用兩個相鄰環原子。稠環系統可具有9至12個環成員。
如本文所用之術語「橋聯環系統」為具有碳環基或雜環基環之環系統，其中環之兩個非相鄰原子係藉由一或多個(較佳一至三個)選自C、N、O、或S之原子連接(橋聯)。橋聯環系統可具有6至8個環成員。
如本文所用之術語「螺環系統」為具有兩個各自獨立地選自碳環基或雜環基之環之環系統，其中兩個環結構共有一個環原子。螺環系統具有5至8個環成員。
在一個實施例中，雜環基為4至6員單環雜環基。4至6員單環雜環系統之實例包括但不限於吖呾基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、四氫噻唑基、異四氫噻唑基、二氧環戊烷基、二-四氫噻吩基、氧雜四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基、噻烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、二噁烷基、二噻烷基、二氫呋喃基、咪唑啉基、二氫哌喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基(thiophenyl或thienyl)、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋呫基、噁二唑基、噻二唑基、二噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哌喃基、噻哌喃基、哌嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁嗪基、噻嗪基、二噁嗪基、二硫雜環己烯基、氧雜噻烷基、三嗪基、及四嗪基。
在另一個實施例中，雜環基為飽和4至6員單環雜環基。飽和4至6員單環雜環系統之實例包括但不限於吖呾基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、四氫噻唑基、異四氫噻唑基、二氧環戊烷基、二-四氫噻吩基、氧雜四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基、噻烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、二噁烷基、及二硫雜環己烯基。在一個實施例中，飽和4至6員單環雜環基為吖呾基、氧呾基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、四氫噻唑基、異四氫噻唑基、二氧環戊烷基、二-四氫噻吩基、氧雜四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基、噻烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、或二噁嗪基。在另一個實施例中，飽和4至6員單環雜環基為氧呾基、四氫呋喃基、或四氫哌喃基。
如本文所用，術語「碳環基」係指具有3-7個碳原子、3-5、3-6、4-6、或5-7個碳原子之飽和或不飽和單環或雙環烴基。術語「碳環基」涵蓋環烷基及芳基。術語「環烷基」係指具有3-7個碳原子、3-6個碳原子、或5-7個碳原子之完全飽和單環或雙環或螺烴基。示範性單環碳環基包括但不限於、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環丁二烯基、環戊二烯基、環己二烯基、環庚二烯基、苯基 及環庚三烯基。示範性雙環碳環基包括雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.1]庚烯基、三環[2.2.1.0 2,6]庚基、6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚基、或2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚基、螺[2.2]戊基、及螺[3.3]庚基。在一個實施例中，碳環基為4至6員單環碳環基。在另一個實施例中，碳環基為3至5員碳環基。在一個實施例中，碳環基為C 4-6≠環烷基。在又一個實施例中，碳環基為環丁基、環戊基、或環己基。
在本文提供之化合物可呈足以形成穩定無毒酸或鹼鹽之鹼性或酸性之情況下，以醫藥學上可接受之鹽形式製備及投與化合物可為適當的。醫藥學上可接受之鹽之實例為用形成生理學上可接受之陰離子的酸形成之有機酸加成鹽，例如甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽、或α-甘油磷酸鹽。亦可形成無機鹽，包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽、及碳酸鹽。
醫藥學上可接受之鹽可使用此項技術中熟知之標準程序獲得，例如藉由使諸如胺之充足鹼性化合物與提供生理可接受之陰離子之合適酸反應。亦可製備羧酸之鹼金屬(例如鈉、鉀或鋰)或鹼土金屬(例如鈣)鹽。
醫藥學上可接受之鹼加成鹽可由無機及有機鹼製備。由無機鹼獲得之鹽可包括但不限於鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、或鎂鹽。由有機鹼獲得之鹽可包括但不限於以下各物之鹽：一級胺、二級胺、或三級胺，諸如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、經取代之烷基胺、二(經取代之烷基)胺、三(經取代之烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、經取代之烯基胺、二(經取代之烯基)胺、三(經取代之烯基)胺、環烷基胺、二(環烷基)胺、三(環烷基)胺、經取代之環烷基胺、雙取代之環烷基胺、三取代之環烷基胺、環烯基胺、二(環烯基)胺、三(環烯基)胺、經取代之環烯基胺、雙取代之環烯基胺、三取代之環烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、雜芳基胺、二雜芳基胺、三雜芳基胺、雜環胺、二雜環胺、三雜環胺、或混合二胺及三胺，其中胺上之至少兩個取代基可不同且可為烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、雜芳基、或雜環基團、及其類似基團。亦包括其中兩個或三個取代基連同胺基氮一起形成雜環烷基或雜芳基的胺。胺之非限制性實例可包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基胺基乙醇、緩血酸胺(trimethamine)、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼(caffeine)、普魯卡因(procaine)、海卓胺(hydrabamine)、膽鹼(choline)、甜菜鹼(betaine)、乙二胺、葡糖胺(glucosamine)、N-烷基還原葡糖胺、可可豆鹼(theobromine)、嘌呤、哌嗪、哌啶、嗎啉、或N-乙基哌啶、及其類似物。其他羧酸衍生物可適用，例如羧酸醯胺，包括羧醯胺、低碳烷基羧醯胺、或二烷基羧醯胺、及其類似物。
如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可在該分子中含有一或多個不對稱中心。根據本揭露內容，不指定立體化學之任何結構皆應理解為包括所有呈純淨或實質上純淨形式之各種立體異構物(例如，非鏡像異構物及鏡像異構物)以及其混合物(諸如外消旋混合物或鏡像異構增濃混合物)。此項技術中熟知如何製備此等光學活性形式(例如藉由再結晶技術解析外消旋形式、藉由對掌性合成自光學活性起始物質合成、或使用對掌性固定相進行層析分離)。
當藉由名稱或結構描繪化合物之具體立體異構物時，化合物之立體化學純度為至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、97%、99%、99.5%、或99.9%。「立體化學純度」意指所需立體異構物相對於所有立體異構物之合併重量之重量百分比。
當藉由名稱或結構描繪化合物之具體鏡像異構物時，化合物之立體化學純度為至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、97%、99%、99.5%、或99.9%。「立化學純度」意指所需鏡像異構物相對於所有立體異構物之合併重量之重量百分比。
當藉由結構來命名或描繪所揭示化合物之立體化學，且經命名或描繪之結構涵蓋多於一種立體異構物(例如，如以非鏡像異構物對之形式)時，應理解包括所涵蓋立體異構物之一或所涵蓋立體異構物之任何混合物。應進一步理解，經命名或描繪之立體異構物之立體異構純度為至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、97%、99%、99.5%、或99.9%。立體異構純度意指藉由名稱或結構所涵蓋之所需立體異構物相對於所有立體異構物之合併重量之重量百分比。
當藉由結構命名或描繪所揭示化合物而不指示立體化學，且該化合物具有一個掌性中心時，應理解該名稱或結構涵蓋一種以純或實質上純形式之化合物鏡像異構物以及其混合物(諸如化合物之外消旋混合物及以一種鏡像異構物之形式相對於其對應光學異構物增濃之混合物)。
當藉由結構命名或描繪所揭示化合物而不指示立體化學，且例如該化合物具有至少兩個掌性中心時，應理解該名稱或結構涵蓋一種以純或實質上純形式之立體異構物以及其混合物(諸如立體異構物之混合物、及其中一或多種立體異構物相對於其他立體異構物為增濃的立體異構物之混合物)。
所揭示化合物可以互變異構形式存在且涵蓋混合物及單獨個別互變異構物。此外，一些化合物可表現出同質多晶形性。
在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽包括氘。
另一個實施例為一種醫藥組成物，其包含至少一種本文所述之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於減小Btk之活性，或以其他方式影響Btk之性質及/或行為，例如穩定性、磷酸化、激酶活性、與其他蛋白之相互作用等。
在一些實施例中，本發明提供減小Btk酶活性之方法。在一些實施例中，此類方法包括將Btk與有效量Btk抑制劑接觸。因此，本發明進一步提供抑制Btk酶活性之方法，其藉由將Btk與本發明之Btk抑制劑接觸。
本發明之一個實施例包括一種治療受試者之對Btk之抑制有反應的病症之方法，其包含向該受試者投與有效量至少一種本文所述之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明提供治療有需要之受試者之自體免疫病症、炎性病症、及癌症之方法，其包含向該受試者投與有效量至少一種本文所述之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「自體免疫病症」包括涉及對天然抗原有異常免疫反應之疾病或病症，諸如急性彌漫性腦脊髓炎(ADEM)、愛迪生氏病(Addison's disease)、斑禿、抗磷脂質抗體症候群(APS)、自體免疫 溶血性貧血、自體免疫 肝炎、大皰性類天皰瘡(BP)、乳糜瀉(Coeliac disease)、皮肌炎、1型糖尿病、古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、格雷氏病(Graves' disease)、格巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome、GBS)、橋本氏病(Hashimoto's disease)、特發性血小板減少性紫癲、紅斑性狼瘡、混合結締組織疾病、多發性硬化症、重症肌無力、尋常性天皰瘡、惡性貧血、多發性肌炎、原發性膽汁性肝硬變、鳩氏症候群(Sjogren's syndrome)、顳動脈(temporal arteritis)、及華格納氏肉芽病(Wegener's granulomatosis)。術語「炎性病症」包括涉及急性或慢性炎症之疾病或病症，諸如過敏、氣喘、前列腺炎、腎絲球腎炎、盆腔炎(PID)、炎性腸病(IBD，例如，克隆氏病(Crohn's disease)、潰瘍性大腸炎)、再灌注損傷、類風濕性關節炎、移植排斥、及脈管炎。在一些實施例中，本發明提供一種治療類風濕性關節炎或狼瘡之方法。在一些實施例中，本發明提供一種治療多發性硬化症之方法。
術語「癌症」包括涉及異常的細胞生長及/或增殖之疾病或病症，諸如神經膠質瘤、甲狀腺癌、乳癌、肺癌(例如小細胞肺癌、非小細胞肺癌)、胃癌、胃腸道基質瘤、胰臟癌、膽管癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌、腎細胞癌、淋巴瘤(例如，退行性大細胞淋巴瘤)、白血病(例如急性髓樣白血病、T細胞白血病、慢性淋巴球性白血病)、多發性骨髓瘤、惡性間皮瘤、惡性黑色素瘤、及結腸癌(例如微衛星不穩定性-高結腸直腸癌)。在一些實施例中，本發明提供一種治療白血病或淋巴瘤之方法。
如本文所用，術語「受試者」及「患者」可互換使用，且意謂需要治療之哺乳動物， 例如，伴生動物( 例如，狗、貓、及其類似動物)、家畜( 例如，母牛、豬、馬、綿羊、山羊、及其類似動物)、及實驗動物( 例如，大鼠、小鼠、天竺鼠、及其類似動物)。通常，受試者為需要治療之人類。
如本文所用，術語「治療(treating或treatment)」係指獲得所需藥理及/或生理效應。效應可為治療性，其包括部分或實質上達成以下結果之一或多者：部分或完全減小疾病、病症、或症候群之程度；改善或改良與病症相關之臨床症狀或指示物；或延緩、抑制、或減小疾病、病症、或症候群之進展之可能性。
向受試者投與之本文所提供之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽之有效劑量可為10 μg-500 mg。
向哺乳動物投與本文所述之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽包含任何合適之遞送方法。向哺乳動物投與本文所述之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽包括向該哺乳動物局部地、腸內、腸胃外、經皮、經黏膜、經由吸入、腦池內、硬膜外、陰道內、靜脈內、肌肉內、皮下、真皮內、或玻璃體內投與本文所述之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽。向哺乳動物投與本文所述之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽亦包括向哺乳動物局部、腸內、腸胃外、經皮、經黏膜、經由吸入、腦池內、硬膜外、陰道內、靜脈內、肌肉內、皮下、真皮內、或玻璃體內投與一化合物，該化合物在哺乳動物身體表面內或上代謝成本文所述之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽。
因此，如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與醫藥學上可接受之媒劑(諸如惰性稀釋劑或可吸收食用載劑)組合全身性(例如經口)投與。其可封閉在硬質或軟質外殼明膠膠囊中，可壓製成錠劑，或可直接與患者之膳食之食物合併。對於經口治療性投藥，如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種賦形劑組合且以可攝取錠劑、經頰錠劑、片劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、或粉片、及其類似物形式使用。此等組成物及製劑應含有至少約0.1%活性化合物。組成物及製劑之百分比可當然變化且可宜在既定單位劑型之重量的約2%至約60%之間。活性化合物在此等治療適用組成物中之量可為使將獲得有效劑量之量。
錠劑、片劑、丸劑、膠囊、及其類似物可包括以下各物：黏合劑，諸如黃蓍樹膠、阿拉伯膠、玉米澱粉、或明膠；賦形劑，諸如磷酸二鈣；崩解劑，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、海藻酸、及其類似物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；或甜味劑，諸如蔗糖、果糖、乳糖、或阿斯巴甜(aspartame)、或調味劑。
活性化合物亦可藉由輸注或注射靜脈內或腹膜內投與。可於水中製備活性化合物或其鹽之溶液，視情況與無毒界面活性劑混合。
用於注射或輸注之示範性醫藥劑型可包括無菌水溶液或分散液或包含合適於臨時製備無菌可注射或可輸注溶液或分散液之活性成分的無菌散劑。在所有情況下，最終劑型在製造及儲存條件下應為無菌、流動、及穩定的。
可藉由將活性化合物以所需量在必要時與如以上列舉之各種其他成分一起併入適當溶劑中，隨後進行過濾滅菌來製備無菌可注射溶液。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末之情況下，較佳製備方法可為真空乾燥及冷凍乾燥技術，其可產生活性成分外加存在於先前無菌過濾溶液中之任何其他所要成分的粉末。
示範性固體載體可包括精細分散固體，諸如滑石、黏土、微晶纖維素、二氧化矽、氧化鋁、及其類似物。適用液體載劑包括如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可視情況藉助於無毒界面活性劑在有效含量下溶解或分散於其中之水、醇或二醇或水-醇/二醇摻合物。
如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的適用劑量可藉由在動物模型中比較其體外活性及體內活性來確定。將小鼠及其他動物中之有效劑量外推至人類之方法為此項技術所知；例如參見美國專利第4,938,949號，其以全文引用之方式併入本文中。
為在治療中使用所需之如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量可不僅隨所選特定鹽而變化，而且亦隨投藥途徑、所治療病狀之性質以及患者之年齡及狀況而變化且可最終由主治醫師或臨床醫師裁量。然而，一般而言，劑量可在每天每公斤體重約0.1至約10 mg之範圍內。
如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可宜以單位劑型投與；例如每單位劑型含有0.01至10 mg或0.05至1 mg活性成分。在一些實施例中，5 mg/kg或5 mg/kg以下之劑量可為合適的。
所需劑量可便利地以單一劑量之形式或呈以適當間隔投與之分劑量呈現。
所揭示之方法可包括一種套組，其包含如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及說明性材料，該材料可描述向細胞或受試者投與如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組成物。此應理解為包括熟習此項技術者已知之套組之其他實施例，諸如包含用於在向細胞或受試者投與如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或組成物之前溶解或懸浮如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或組成物之(諸如無菌)溶劑的套組。在一些實施例中，受試者可為人類。 範例
LCMS方法：在Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 uM 2.1 × 50 mm (零件號186002350機器)上分析樣本，MS模式：MS:ESI+掃描範圍100-1000道耳頓。PDA偵測210-400 nm。所利用之方法為於0.1%三氟乙酸(0.1% v/v)中在0.7 ml/min下95%水/5% MeCN (初始條件)線性遞變至1 min時5% H 2O/95% MeCN，保持5%H 2O/95% MeCN至1.3 min，且注射體積為0.5 uL。
SFC分離：在如以下實例中所指定之條件之情況下運行各分離，包括管柱名稱/零件名稱、分離方法、在SFC系統上設定之背壓調節器、流率、偵測波長、注射體積、樣本濃度、及樣本稀釋液。 實例 1 ： 5-( 第三丁基 )-N-(7-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮呯 -1- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺
Figure 02_image061
( 化合物 1) 1. N-(3- 溴苯乙基 )-4- 甲基苯磺醯胺之合成
Figure 02_image063
在0℃下向2-(3-溴苯基)乙胺(2 g, 10 mmol)於CH 2Cl 2(10 mL)中之混合物中添加三乙胺(2.02 g, 20 mmol)及TsCl (2.18 g, 11.5 mmol)。在室溫下將混合物攪拌2 h，以NaOH (1N, 100 mL)稀釋，且以CH 2Cl 2(100 mL)萃取。將有機層以水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，且在真空中濃縮，以得到呈黃色油狀物之N-(3-溴苯乙基)-4-甲基苯磺醯胺(3.5 g，產率：100%)。ESI-MS (M+H) +: 354.0。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03-7.02 (m, 1H), 4.52 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.22-3.17 (m, 2H), 2.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H)。 2. 2-(N-(3- 溴苯乙基 )-4- 甲基苯基磺醯胺基 ) 乙酸乙酯之合成
Figure 02_image065
向N-(3-溴苯乙基)-4-甲基苯磺醯胺(7.2 g, 20 mmol)於(CH 3) 2CO (80 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(19.3 g, 140 mmol)及2-溴乙酸乙酯(3.67 g, 22 mmol)。將混合物在60℃下攪拌12 h，冷卻至室溫，且過濾出鹽。將所得濾液在真空中濃縮以得到呈黃色油狀物之2-(N-(3-溴苯乙基)-4-甲基苯基磺醯胺基)乙酸乙酯(8.78 g，產率：100%)。ESI-MS (M+H) +: 440.0。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 4.08 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 3. 2-(N-(3- 溴苯乙基 )-4- 甲基苯基磺醯胺基 ) 乙酸之合成
Figure 02_image067
向2-(N-(3-溴苯乙基)-4-甲基苯基磺醯胺基)乙酸乙酯(8.78 mg, 20 mmol)於EtOH (40 mL)及H 2O (40 mL)中之溶液中添加NaOH (1.6 g, 40 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌12 h。然後減少溶劑，且以HCl (1 N)將殘餘物調整至pH = 3。以EtOAc (100 mL×3)萃取混合物。將有機層乾燥(Na 2SO 4)且在真空中濃縮以得到呈黃色固體之2-(N-(3-溴苯乙基)-4-甲基苯基磺醯胺基)乙酸(8.2 g，產率：100%)。ESI-MS (M+H) +: 412.0。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H)。 4. 7- 溴 -3- 甲苯磺醯基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮呯 -1- 酮之合成
Figure 02_image068
向2-(N-(3-溴苯乙基)-4-甲基苯基磺醯胺基)乙酸(8.2 g, 20 mmol)於CH 2Cl 2(100 mL)中之溶液中添加SOCl 2(11.9 g, 100 mmol)及DMF (催化劑)。將反應混合物在40℃下攪拌1 h。然後將溶劑在減壓下移除且在真空中乾燥2 h。將殘餘物溶解於CH 2Cl 2(100 mL)中且於冰浴中冷卻。添加AlCl 3(10.56 g, 80 mmol)，且在0℃至室溫下將混合物攪拌12 h。將混合物傾倒至濃HCl (20 mL)中且以EtOAc (100 mL×2)萃取。將有機層以水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，且在真空中濃縮，以得到一殘餘物，將該殘餘物藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc = 4:1)純化，以得到呈黃色固體之7-溴-3-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-酮(1.88 g，產率：24%)。ESI-MS (M+H) +: 394.1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.68 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H)。 5. 7- 溴 -3- 甲苯磺醯基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮呯 -1- 胺之合成
Figure 02_image070
7-溴-3-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-胺之合成類似於實例2之合成。將殘餘物藉由矽膠管柱(CH 2Cl 2:MeOH = 20:1)純化，以得到呈黃色固體之7-溴-3-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-胺(154 mg，產率：64%)。ESI-MS (M+H) +: 395.1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.12-4.40 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 2H), 3.19-3.12 (m, 2H), 2.96-2.89 (m, 2H), 2.41 (s, 3H)。 6. 7- 溴 -3- 甲苯磺醯基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮呯 -1- 胺之合成
Figure 02_image072
在70℃下將7-溴-3-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-胺(1.2 g, 3.04 mmol)於HBr/HOAc (33%, 20 mL)中之混合物攪拌12 h。冷卻之後，將混合物以EtOAc (60 mL)稀釋，且將所得沉澱物過濾並在真空下乾燥，以得到呈白色固體之7-溴-3-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-胺(870 mg，產率：71%)。ESI-MS (M+H) +: 241.1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.65-7.63 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.17-5.14 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.27-3.14 (m, 2H)。 7. 1- 胺基 -7- 溴 -4,5- 二氫 -1H- 苯并 [d] 氮呯 -3(2H)- 羧酸第三丁酯之合成
Figure 02_image074
向7-溴-3-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1 H-苯并[ d]氮呯-1-胺(680 mg, 1.7 mmol)及三乙胺(515 mg, 5.1 mmol)於CH 2Cl 2(10 mL)中之混合物中添加Boc 2O (333 mg, 1.0 mmol)。在室溫下將混合物攪拌2 h。以CH 2Cl 2(100 mL)稀釋之後，將有機層以水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，過濾，且 在真空中濃縮，以得到呈黃色油狀物之1-胺基-7-溴-4,5-二氫-1H-苯并[d]氮呯-3(2 H)-羧酸第三丁酯(450 mg，產率：77%)。ESI-MS (M+H) +: 341.0。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ:7.31 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.19-7.11 (m, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.83-3.66 (m, 2H), 3.48-3.45 (m, 1H), 3.37-3.14 (m, 2H), 2.78-2.73 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。 8. 7- 溴 -1-(5-( 第三丁基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺基 )-4,5- 二氫 -1H- 苯并 [d] 氮呯 -3(2H)- 羧酸第三丁酯之合成
Figure 02_image076
在0℃下向5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧酸鉀(358 mg, 1.5 mmol)於CH 2Cl 2(10 mL)中之混合物中添加(COCl) 2(567 mg, 4.5 mmol)及DMF (催化劑)。在室溫下將混合物攪拌1 h。將混合物濃縮。將殘餘物 在真空中乾燥，然後溶解於CH 2Cl 2(10 mL)中，添加1-胺基-7-溴-4,5-二氫-1H-苯并[d]氮呯-3(2H)-羧酸第三丁酯(408 mg, 1.5 mmol)及三乙胺(454 mg, 4.5 mmol)。在室溫下將混合物攪拌12 h，且以CH 2Cl 2(100 mL)稀釋。將有機相以水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱(PE (石油醚):EtOAc (乙酸乙酯) = 4:1)純化，以得到呈白色固體之7-溴-1-(5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺基)-4,5-二氫-1H-苯并[d]氮呯-3(2H)-羧酸第三丁酯(290 mg，產率：38%)。ESI-MS (M+H-56) +: 437.0。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 7.42-7.38 (m, 2H), 7.26 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.39 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.14-4.08 (m, 1H), 4.01-3.87 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.56-3.46 (m, 1H), 3.24-3.15 (m, 1H), 3.00-2.91 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.38 (s, 9H)。 9. 2- 氯 -4- 甲氧基嘧啶之合成
Figure 02_image078
在0℃下向2,4-二氯嘧啶(7.5 g, 50 mmol)於MeOH (80 mL)中之溶液中逐滴添加NaOMe (2.84 g, 52.5 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液。在0℃下將反應混合物攪拌2 h。在真空中將反應混合物濃縮以得到粗產物。將粗產物傾倒至150 mL水中。以EtOAc (100 mL)萃取水相。將有機層以Na 2SO 4乾燥且在真空中濃縮以得到呈淡黃色固體之2-氯-4-甲氧基嘧啶(5.9 g，產率：82%)。ESI-MS (M+H) +: 145.0。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ:8.27 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H)。 10. 4- 甲氧基 -N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺之合成
Figure 02_image080
向2-氯-4-甲氧基嘧啶(120 g, 0.83 mol)於二噁烷(2 L)之溶液中添加1-甲基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(111 g, 0.83 mol)、Cs 2CO 3(0.83 kg, 2.5 mol)、S-Phos (13.3 g, 0.03 mol)、及Pd 2(dba) 3(16.7 g, 0.02 mol)。在120℃、N 2下將反應混合物攪拌4 h。將反應混合物冷卻至室溫，且添加水(4 L)。分離各層且以EtOAc (3×2 L)萃取水相。將合併之有機層以鹽水(3 L)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，且濃縮。將粗物質藉由矽膠層析法(PE:EtOAc = 5:1至1:1)純化，以得到呈淺棕色固體之4-甲氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(73 g，產率：43%)。ESI-MS (M+H) +: 205.8。 11. 4- 氯 -N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺之合成
Figure 02_image082
向4-甲氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(1.4 kg, 6.8 mol)中添加HBr (11.2 L，38%水溶液)。將反應混合物加熱至100℃，且在該溫度下攪拌2 h。濃縮反應混合物，然後添加POCl 3(11.2 L)。將反應混合物加熱至100℃，且在該溫度下攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。將水(10 L)添加至殘餘物，且以NaOH水溶液(4 M)將溶液之pH調整至pH = 14。以EtOAc (3×10 L)萃取鹼性水相。將合併之有機層以鹽水(9 L)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，且濃縮。將粗物質藉由矽膠層析法(PE:EtOAc = 5:1至2:1)純化，以得到呈白色固體之4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(770 g，產率：54%)。ESI-MS (M+H) +: 210.0。 12. 1-(5-( 第三丁基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺基 )-7-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4,5- 二氫 -1H- 苯并 [d] 氮呯 -3(2H)- 羧酸第三丁酯之合成
Figure 02_image084
在N 2下向7-溴-1-(5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺基)-4,5-二氫-1H-苯并[d]氮呯-3(2H)-羧酸第三丁酯(510 mg, 1.03 mmol)及PinB-BPin (263 mg, 1.0 mmol)於乾式1,4-二噁烷(10 mL)中之混合物中快速添加KOAc (303 mg, 3.09 mmol)及Pd(dppf)Cl 2•CH 2Cl 2(81 mg, 0.1 mmol)。在100℃、N 2下將混合物攪拌12 h。冷卻之後，添加4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(237 mg, 1.13 mmol)、K 2CO 3(213 mg, 1.54 mmol)、及H 2O (2.5 mL)。在100℃、N 2下將混合物攪拌12 h。冷卻之後，將混合物濃縮且藉由矽膠管柱(CH 2Cl 2:PE:EtOAc = 1:1:1)純化，以得到呈黃色固體之1-(5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-4,5-二氫-1H-苯并[d]氮呯-3(2H)-羧酸第三丁酯(250 mg，產率：41%)。ESI-MS (M+H) +: 588.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.41 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.99-7.98 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.54-5.47 (m, 1H), 4.18-4.05 (m, 1H), 3.97-3.90 (m, 4H), 3.87-3.76 (m, 2H), 3.65-3.57 (m, 1H), 3.15-3.11 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.39 (s, 9H)。 13. 5-( 第三丁基 )-N-(7-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮呯 -1- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺之合成
Figure 02_image086
向TFA (1 mL)於CH 2Cl 2(2 mL)中之溶液中添加1-(5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-4,5-二氫-1H-苯并[d]氮呯-3(2H)-羧酸第三丁酯(230 mg, 0.39 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1 h，然後濃縮並藉由製備型HPLC (CH 3CN/水NH 4HCO 30.05%作為流動相)純化，以得到5-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺(120 mg，產率：58%)。ESI-MS (M+H) +: 488.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.37-8.35 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91-7.88 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.46 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 5.34 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.24-3.19 (m, 1H), 3.11-3.08 (m, 3H), 2.99-2.94 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。 實例 2. (R)-5-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-( 氧呾 -3- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺 ( 化合物 2)
Figure 02_image088
方法1： 1. 3-(3- 溴 - 苄基胺基 )- 丙酸乙酯
Figure 02_image090
向3-胺基丙酸乙酯(46.0 g, 0.3 mol)及3-溴苯甲醛(55.5 g, 0.3 mol)於MeOH (1.2 L)中之溶液中逐份添加三乙胺(60.7 g, 0.6 mol)及NaCNBH 3(56.5 g, 0.9 mol)。在室溫下將所得混合物攪拌4 h。將反應混合物在真空中濃縮，且將殘餘物以水(600 mL)稀釋。以EtOAc (3×500 mL)萃取混合物。將合併之有機層以鹽水(100 mL)洗滌，在無水Na 2SO 4上乾燥，過濾，且在真空中濃縮，以得到呈淡黃色油狀物之3-(3-溴-苄基胺基)-丙酸乙酯(46.5 g，產率：54%)。 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): δ 7.52 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。 2. 3-[(3- 溴 - 苄基 )-( 甲苯 -4- 磺醯基 )- 胺基 ]- 丙酸乙酯之製備
Figure 02_image092
在室溫下向3-(3-溴-苄基胺基)-丙酸乙酯(45.6 g, 0.16 mol)於吡啶(500 mL)中之溶液中添加TosCl (61.0 g, 0.32 mol)。在120℃下將反應混合物攪拌16 h。在真空中移除溶劑以得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析法(石油醚:EtOAc = 10:1至5:1)純化，以得到呈淡黃色油狀物之3-[(3-溴-苄基)-(甲苯-4-磺醯基)-胺基]-丙酸乙酯(61 g，產率：88%)。 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49-7.41 (m, 4H), 7.31 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.36 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。 3. 3-[(3- 溴 - 苄基 )-( 甲苯 -4- 磺醯基 )- 胺基 ]- 丙酸之製備
Figure 02_image094
向3-[(3-溴-苄基)-(甲苯-4-磺醯基)-胺基]-丙酸乙酯(60.0 g, 0.14 mol)於混合溶劑EtOH (600 mL)及H 2O (60 mL)中逐份添加NaOH (11.2 g, 0.28 mol)，在60℃下將反應溶液攪拌4 h。將反應溶液冷卻至0℃且以濃HCl酸化至pH = 5。將溶劑在真空中濃縮以得到一殘餘物，以EtOAc (3×150 mL)萃取該殘餘物。將有機層以Na 2SO 4乾燥，過濾，且在真空中濃縮以得到呈白色固體之3-[(3-溴-苄基)-(甲苯-4-磺醯基)-胺基]-丙酸(45.2 g，產率：78.6%)。 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): δ 12.28 (br, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49-7.41 (m, 4H), 7.32 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.29 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H)。 4. 3-[(3- 溴 - 苄基 )-( 甲苯 -4- 磺醯基 )- 胺基 ]- 丙醯氯之製備
Figure 02_image096
向3-[(3-溴-苄基)-(甲苯-4-磺醯基)-胺基]-丙酸(45.2 g, 0.11 mol)於CH 2Cl 2(1000 mL)中之溶液中逐滴添加DMF (1 mL)且逐份添加草醯氯(27.9 g, 0.22 mol)。在55℃下將反應溶液攪拌2 h。將混合物在真空中濃縮以得到呈黑色油狀物之粗3-[(3-溴-苄基)-(甲苯-4-磺醯基)-胺基]-丙醯氯(47.2 g，產率：99%)，其用於下一步驟而無需進一步純化。 5. 8- 溴 -2-( 甲苯 -4- 磺醯基 )-1,2,3,4- 四氫 - 苯并 [c] 氮呯 -5- 酮之製備
Figure 02_image098
在室溫下向3-[(3-溴-苄基)-(甲苯-4-磺醯基)-胺基]-丙醯氯 (47.0 g, 0.11 mol)於無水CH 2Cl 2(1200 mL)中之溶液中逐份添加AlCl 3(29.3 g, 0.22 mol)。在55℃下將反應混合物攪拌2 h。將反應混合物傾倒至冰水(1.2 L)中且以(500 mL)萃取。在真空中將有機層濃縮以得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析法(石油醚:EtOAc = 5:1至2:1)純化，以得到呈白色固體之8-溴-2-(甲苯-4-磺醯基)-1,2,3,4-四氫-苯并[c]氮呯-5-酮(35 g，產率：81%)。 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): δ 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.42 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H)。 6. [8- 溴 -2-( 甲苯 -4- 磺醯基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 ]- 胺甲酸第三丁酯之製備
Figure 02_image100
在室溫下向8-溴-2-(甲苯-4-磺醯基)-1,2,3,4-四氫-苯并[c]氮呯-5-酮(32.0 g, 0.08 mol)於EtOH (600 mL)中之溶液中逐份添加NH 4OAc (18.5 g, 0.24 mol)及NaCNBH 3(14.9 g, 0.24 mol)。然後在95℃下將反應混合物攪拌16 h。將混合物傾倒至冰水(500 mL)中，然後在真空中移除EtOH。以CH 2Cl 2(3×500 mL)萃取殘餘物。將合併之溶劑濃縮。在室溫下將殘餘物再溶解於CH 2Cl 2(300 mL)中且添加三乙胺(12.2 g, 0.12 mol)及(Boc) 2O (34.6 g, 0.12 mol)。在室溫下將混合物攪拌4 h，然後在真空中濃縮，以得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析法(石油醚:EtOAc = 8:1至2:1)純化，以得到呈白色固體之[8-溴-2-(甲苯-4-磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基]-胺甲酸第三丁酯(16.7 g，產率：42%)。 1H NMR (DMSO d 6, 300 MHz): δ 7.62-7.51 (m, 2H), 7.47 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.81-4.74 (m, 1H), 4.53 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3.41-3.30 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.85-1.77 (m, 1H), 1.69-1.63 (m, 1H), 1.36 (s, 9H)。 7. 8- 溴 -2-( 甲苯 -4- 磺醯基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基胺之製備
Figure 02_image102
在25℃下將[8-溴-2-(甲苯-4-磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基]-胺甲酸第三丁酯(14.8 g, 0.03 mol)於HCl/EtOAc (150 mL)中之溶液攪拌4 h。將所得固體過濾且以MeOH及Et 2O洗滌，以得到呈白色固體之產物8-溴-2-(甲苯-4-磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基胺(10.5 g，產率：89%)。 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): δ 8.79 (br, 3H), 7.64-7.58 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.71-4.61 (m, 2H), 4.31 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.77-1.71 (m, 1H)。LC-MS: m/z 395.0/397.0 [M+H] +。 8. 8- 溴 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 胺之合成
Figure 02_image104
在50℃下將8-溴-2-(甲苯-4-磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基胺(2.00 g, 5.06 mmol)於HBr (33%於乙酸中之溶液，20 mL)中之溶液加熱12 h。冷卻至室溫之後，將混合物以EtOAc (50 mL)稀釋。將白色固體藉由過濾收集且在真空中乾燥，以得到粗產物8-溴-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-胺(1.66 g，產率：82%)，其直接用於下一步驟。ESI-MS (M+H) +241.1。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 7.72-7.55 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.99-4.98 (m, 1H), 4.51 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.62-3.49 (m, 2H), 2.38-2.24 (m, 1H), 2.16-2.00 (m, 1H)。 9. 5- 胺基 -8- 溴 -4,5- 二氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -2(3H)- 羧酸第三丁酯之合成
Figure 02_image106
向8-溴-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-胺(640 mg, 1.60 mmol)及三乙胺(490 mg, 4.8 mmol)於 CH 2Cl 2(20 mL)中之溶液中添加(Boc) 2O (314 mg, 1.44 mmol)。在室溫下將混合物攪拌1 h。以CH 2Cl 2(100 mL)稀釋之後，將混合物以鹽水(20 mL×2)洗滌。將有機相在真空中濃縮，且講殘餘物藉由製備型HPLC (具有0.05% NH 3.H 2O之CH 3CN/H 2O作為流動相)純化，以得到無色油狀物5-胺基-8-溴-4,5-二氫-1H-苯并[c]氮呯-2(3H)-羧酸第三丁酯(364 mg，產率：67%)。ESI-MS (M+H) +: 341.1。 10. 8- 溴 -5-(5-( 第三丁基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺基 )-4,5- 二氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -2(3H)- 羧酸第三丁酯之製備
Figure 02_image107
8-溴-5-(5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺基)-4,5-二氫-1H-苯并[c]氮呯-2(3H)-羧酸第三丁酯之合成類似於實例1步驟8中7-溴-1-(5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺基)-4,5-二氫-1H-苯并[d]氮呯-3(2H)-羧酸第三丁酯之合成。將粗產物藉由製備型HPLC (具有0.05% NH 4HCO 3之CH 3CN/H 2O作為流動相)純化，以得到呈黃色固體之8-溴-5-(5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺基)-4,5-二氫-1H-苯并[c]氮呯-2(3H)-羧酸第三丁酯(4.5 g，產率：70%)。ESI-MS (M+H) +: 493.3。 11. 5-(5-( 第三丁基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺基 )-8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4,5- 二氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -2(3H)- 羧酸第三丁酯之製備
Figure 02_image109
5-(5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-4,5-二氫-1H-苯并[c]氮呯-2(3H)-羧酸第三丁酯之合成類似於實例1步驟12中1-(5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-4,5-二氫-1H-苯并[d]氮呯-3(2H)-羧酸第三丁酯之製備。將粗產物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/MeOH = 15:1)純化，以得到呈黃色固體之5-(5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-4,5-二氫-1H-苯并[c]氮呯-2(3H)-羧酸第三丁酯(1.2 g，產率：28%)。ESI-MS (M+H) +: 588.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.43-8.38 (m, 1H), 8.11-7.95 (m, 3H), 7.67-7.48 (m, 2H), 7.25-7.24 (m, 1H), 5.67-5.63 (m, 1H), 4.84-4.77 (m, 1H), 4.55-4.50 (m, 1H), 4.17-4.09 (m, 1H), 3.94-3.88 (m, 3H), 3.64-3.54 (m, 1H), 2.11-2.08 (m, 2H), 1.43-1.34 (m, 9H), 1.22 (s, 9H)。 12. 5-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺之製備
Figure 02_image111
向5-(5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-4,5-二氫-1H-苯并[c]氮呯-2(3H)-羧酸第三丁酯(600 mg, 1.0 mmol)於CH 2Cl 2(5 mL)中之溶液中添加TFA (5 mL)，在室溫下將混合物攪拌1 h。濃縮之後，將粗產物(440 mg，產率：85%)用於下一步驟而無需進一步純化。ESI-MS (M+H) +: 488.3。 13. 5-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-( 氧呾 -3- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺之製備
Figure 02_image113
向5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺(180 mg, 0.36 mmol)及二氫呋喃-3(2H)-酮(132 mg, 1.8 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加NaBH 3CN (66 mg, 1.08 mmol)及ZnCl 2(246 mg, 1.8 mmol)。在室溫下將混合物攪拌16 h。濃縮且以水(30 mL)稀釋之後，以EtOAc (80 mL×2)萃取混合物。將合併之有機層以H 2O (60 mL)洗滌且濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC (具有0.05% NH 4HCO 3之CH 3CN/H 2O作為流動相)純化，以得到呈黃色固體之5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺(114 mg，產率：49%)。ESI-MS (M+H) +: 544.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.30 (d, J =5.2 Hz, 1H), 7.92-7.85 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.35 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J =5.2 Hz, 1H), 5.50 (d, J =9.6 Hz, 1H), 4.67-4.55 (m, 4H), 3.84-3.70 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.15-2.12 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。 14. (R)-5-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-( 氧呾 -3- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺之製備
Figure 02_image115
使5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺經歷SFC分離(OD-H (2×25 cm)，30%甲醇/CO 2，100巴，60 mL/min，220 nm，注射體積：1.5 mL，9 mg/mL，甲醇)且產生34.8 mg峰1 (化學純度99%，ee ＞99%)及37.1 mg峰2 (化學純度99%，ee ＞99%)。
峰2被指定為5-第三丁基-1,2,4-噁二唑-3-羧酸 {(R)-8-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-嘧啶-4-基]-2-氧呾-3-基-2,3,4,5-四氫-1H-2-苯并氮呯-5-基}-醯胺：LCMS: Rt 0.88 min，m/z 544.00。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ8.40 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 7.87 - 8.09 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.55 - 4.77 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.75 - 3.85 (m, 3H), 2.75 - 3.10 (m, 2H), 1.89 - 2.42 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。 方法2 1. 掌性拆分 5- 胺基 -8- 溴 -4,5- 二氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -2(3H)- 羧酸第三丁酯以得到具有 (11bS)-4- 羥基二萘并 [2,1-d:1',2'-f][1,3,2] 二噁磷雜庚英 4 氧化物之 (R)-5- 胺基 -8- 溴 -1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [c] 氮呯 -2- 羧酸第三丁酯化合物 (1:1)
Figure 02_image117
向5-胺基-8-溴-4,5-二氫-1H-苯并[c]氮呯-2(3H)-羧酸第三丁酯(800 g, 2.34 mol)中添加MeOH (4.8 L)及 ( S )-(-)-1,1'-聯萘-2,2'-二基磷酸氫酯(816.6 g, 2.34 mol)。將混合物在25℃下攪拌30 min且形成黃色漿料。將漿料在回流(70℃)下攪拌以得到黃色溶液。將混合物濃縮至乾燥且添加IPAc (3.44 L)。將混合物加熱至70℃且在該溫度下攪拌3 h。將反應混合物冷卻至室溫，且添加另一份IPAc (3.44 L)。在室溫下繼續攪拌反應混合物16 h。將漿料在離心機上過濾，且將濾餅洗滌三次，每次用7體積IPAc。將濕濾餅短暫乾燥以得到呈白色固體之具有(11bS)-4-羥基二萘并[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]二噁磷雜庚英4氧化物之(R)-5-胺基-8-溴-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯化合物(1:1) (515 g，產率：64% ([假定最大回收率50%]，91.3% ee)。可重複再結晶程序以將ee增加至97.2%。 2. (R)-8- 溴 -5-(5-( 第三丁基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺基 )-1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [c] 氮呯 -2- 羧酸第三丁酯之製備
Figure 02_image119
向5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧酸鉀(800 mg, 4.0 mmol)及草醯氯(2.0 g, 16 mmol)於CH 2Cl 2(10 mL)中之溶液中添加DMF (催化劑)。將混合物在室溫下攪拌2 h，然後以CH 2Cl 2濃縮兩次。將殘餘物以CH 2Cl 2(20 mL)稀釋，且添加具有(11bR)-4-羥基二萘并[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]二噁磷雜庚英4氧化物之(R)-5-胺基-8-溴-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯化合物(1:1) (2.0g, 3.0 mmol)及三乙胺(900 mg, 9.0 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h且濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法y (PE:EtOAc = 2:1)純化，以得到呈黃色固體之(R)-8-溴-5-(5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯(1.2 g，產率：80%)。ESI-MS (M+Na) +: 515.1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.48-7.36 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 1H), 5.61-5.50 (m, 1H), 4.70-4.51 (m, 1H), 4.38-4.29 (m, 1H), 4.05-3.85 (m, 1H), 3.53-3.48 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.40-1.37 (m, 9H)。 3. (R)-5-(5-( 第三丁基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺基 )-8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [c] 氮呯 -2- 羧酸第三丁酯之合成
Figure 02_image121
(R)-5-(5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯之合成類似於實例1步驟12中1-(5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-4,5-二氫-1H-苯并[d]氮呯-3(2H)-羧酸第三丁酯之合成。將粗物質藉由矽膠層析法(EtOAc:MeOH = 15:1)純化，以得到呈黃色固體之(R)-5-(5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯(1.5 g，產率：43%)。ESI-MS (M+H) +: 588.3。 4. (R)-5-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺之合成
Figure 02_image123
向(R)-5-(5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯(1.4 g, 2.3 mmol)於CH 2Cl 2(10 mL)中之溶液中添加TFA (10 mL)。在室溫下將混合物攪拌1 h。將反應混合物濃縮且將粗產物(1.0 g，產率：81%)用於下一步驟而無需進一步純化。ESI-MS (M+H) +: 488.3。 5. (R)-5-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-( 氧呾 -3- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺 (I-RP33) 之合成
Figure 02_image125
(R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺之合成類似於上文在方法1步驟13中所述之5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺之合成。將粗物質藉由矽膠層析法(EtOAc:MeOH = 20:1)純化，以得到呈黃色固體之(R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺(746 mg，Y：67%)。ESI-MS (M+H) +: 544.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.42 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.03-7.96 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.48 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J =5.2 Hz, 1H), 5.61 (d, J =9.6 Hz, 1H), 4.78-4.67 (m, 4H), 3.96-3.82 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.06-3.02 (m, 1H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.29-2.22 (m, 1H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.52 (s, 9H)。 實例 3. 5-( 第三丁基 )-N-(2-(2- 羥乙基 )-8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺 ( 化合物 3)
Figure 02_image127
向5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺(200 mg, 0.41 mmol)於CH 3CN (20 mL)中之溶液中添加2-碘乙醇(141 mg, 0.82 mmol)及K 2CO 3(170 mg, 1.23 mmol)。在80℃下將混合物攪拌2 h。將混合物以EtOAc (100 mL)稀釋，以水(60 mL)洗滌，且濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC (具有0.05% NH 4HCO 3之CH 3CN/H 2O作為流動相)純化，以得到呈黃色固體之5-(第三丁基)-N-(2-(2-羥乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺(90 mg，產率：32%)。ESI-MS (M+H) +: 532.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.43 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.04-8.00 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J =5.0 Hz, 1H), 5.60 (d, J =9.6 Hz, 1H), 4.22-4.10 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.75 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.28-3.21 (m, 2H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.31-2.27 (m, 1H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.53 (s, 9H)。 實例 4. 5-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-( 甲基磺醯基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺 ( 化合物 4)
Figure 02_image129
5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(甲基磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺之合成類似於實例15中5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(甲基磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺之合成。將粗產物藉由製備型HPLC (具有0.05% NH 4HCO 3之CH 3CN/H 2O作為流動相)純化，以得到呈黃色固體之5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(甲基磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺(98 mg，產率：60%)。ESI-MS (M+H) +: 566.2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.45 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.57-7.48 (m, 3H), 7.07 (d, J =5.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.72 (t, J =8.8 Hz, 1H), 4.85-4.81 (m, 1H), 4.57-4.53 (m, 1H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.66-3.63 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.39-2.21 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。 實例 5. 5-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-( 氧呾 -3- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺 ( 化合物 5)
Figure 02_image131
向5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺(180 mg, 0.36 mmol)及二氫呋喃-3(2H)-酮(132 mg, 1.8 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加NaBH 3CN (66 mg, 1.08 mmol)及ZnCl 2(246 mg, 1.8 mmol)。在室溫下將混合物攪拌16 h。濃縮且以水(30 mL)稀釋之後，以EtOAc (80 mL×2)萃取混合物。將合併之有機層以H 2O (60 mL)洗滌且濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC (具有0.05% NH 4HCO 3之CH 3CN/H 2O作為流動相)純化，以得到呈黃色固體之5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺(114 mg，產率：49%)。ESI-MS (M+H) +: 544.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.30 (d, J =5.2 Hz, 1H), 7.92-7.85 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.35 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J =5.2 Hz, 1H), 5.50 (d, J =9.6 Hz, 1H), 4.67-4.55 (m, 4H), 3.84-3.70 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.15-2.12 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。 實例 6. 5-( 第三丁基 )-N-(2-(3- 羥基環丁基 )-8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺 ( 化合物 6)
Figure 02_image133
5-(第三丁基)-N-(2-(3-羥基環丁基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺之合成類似於實例5中5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺之合成。將粗產物藉由矽膠層析法(EtOAc:MeOH = 10:1)純化，以得到呈黃色固體之5-(第三丁基)-N-(2-(3-羥基環丁基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺(102 mg，產率：53%)。ESI-MS (M+H) +: 557.7。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.29 (d, J =5.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.32 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J =5.6 Hz, 1H), 5.45 (d, J =10.0 Hz, 1H), 3.86-3.78 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.09-3.06 (m, 1H), 2.80-2.74 (m, 1H), 2.50-2.39 (m, 3H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.88-1.85 (m, 1H), 1.72-1.69 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。 實例 7. 5-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-( 氧呾 -3- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺 ( 化合物 7)
Figure 02_image135
1. 4- 甲氧基 -N-(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺之合成
Figure 02_image137
4-甲氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺之合成類似於實例1步驟10中4-甲氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺之合成。將粗物質藉由矽膠層析法(PE:EtOAc = 1:1)純化，以得到呈淺棕色固體之4-甲氧基-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(420 mg，產率：43%)。ESI-MS (M+H) +: 220.1。 2. 4- 氯 -N-(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺之合成
Figure 02_image139
向4-甲氧基-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(420 mg, 1.9 mmol)中添加HBr (5 mL，48%水溶液)。將反應混合物加熱至100℃，且在該溫度下攪拌2 h。濃縮反應混合物，然後添加POCl 3(5 mL)。將反應混合物加熱至100℃，且在該溫度下攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫並傾倒至冰水中。以NaOH水溶液(5 M)將溶液之pH調整至pH = 8。以EtOAc (2×30 mL)萃取鹼性水相。將合併之有機層以鹽水(100 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，且濃縮。將粗物質藉由矽膠層析法(PE:EtOAc = 1:1)純化，以得到呈白色固體之4-氯-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(220 mg，產率：51%)。ESI-MS (M+H) +: 224.1。 3. 5-(5-( 第三丁基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺基 )-8-(2-((1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [c] 氮呯 -2- 羧酸第三丁酯之合成
Figure 02_image141
在N 2下向8-溴-5-(5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯(560 mg, 1.13 mmol)及PinB-BPin (288 mg, 1.10 mmol)於乾式1,4-二噁烷(11 mL)中之混合物中快速添加KOAc (332 mg, 3.39 mmol)及Pd(dppf)Cl 2•CH 2Cl 2(89 mg, 0.11 mmol)。在100℃、N 2下將混合物攪拌12 h。冷卻之後，添加4-氯-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(301 mg, 1.35 mmol)、K 2CO 3(312 mg, 2.26 mmol)、Pd(dppf)Cl 2•CH 2Cl 2(89 mg, 0.11 mmol)、及H 2O (2.5 mL)。在80℃、N 2下將混合物攪拌2 h。冷卻之後，將混合物濃縮且藉由矽膠管柱(PE:EtOAc = 3:1)純化，以得到呈黃色固體之5-(5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺基)-8-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯(200 mg，產率：29%)。ESI-MS (M+H) +: 602.2。 4. 5-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺之製備
Figure 02_image143
向5-(5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺基)-8-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯(200 mg, 0.33 mmol)於CH 2Cl 2(5 mL)中之溶液中添加TFA (5 mL)，在室溫下將混合物攪拌1 h。濃縮之後，將粗產物(166 mg，產率：100%)用於下一步驟而無需進一步純化。ESI-MS (M+H) +: 502.7。 5. 5-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-( 氧呾 -3- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺 (I-RP1) 之合成
Figure 02_image145
向5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺(166 mg, 0.33 mmol)及二氫呋喃-3(2H)-酮(119 mg, 1.65 mmol)於MeOH (18 mL)中之溶液中添加NaBH 3CN (21 mg, 0.33 mmol)及ZnCl 2(90 mg, 0.66 mmol)。在室溫下將混合物攪拌3 h。濃縮且以水(30 mL)稀釋之後，以EtOAc (80 mL×2)萃取混合物。將合併之有機層以H 2O (60 mL)洗滌且濃縮。將粗產物藉由製備型TLC (CH 2Cl 2:MeOH = 20:1)純化，以得到呈黃色固體之5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺(60 mg，產率：32%)。ESI-MS (M+H) +: 557.7。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.42 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.04 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.71 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 4.82-4.66 (m, 4H), 4.17 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.91-3.72 (m, 3H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.51(t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H)。 實例 8. 5-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺 ( 化合物 8)
Figure 02_image147
5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺之合成類似於實例12步驟4中5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺之合成。將粗產物藉由製備型HPLC (具有0.05% NH 4HCO 3之CH 3CN/H 2O作為流動相)純化，以得到呈黃色固體之5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺(20 mg，產率：14%)。ESI-MS (M+H) +: 572.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.30 (s, 1H), 7.91-7.86 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.36 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J =5.6 Hz, 1H), 5.48 (d, J =9.2 Hz, 1H), 4.19-3.88 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.30-3.21 (m, 2H), 3.16-3.03 (m, 2H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.16-2.11 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 3H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。 實例 9. (R)-5-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-(2- 羥乙基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺 ( 化合物 9)
Figure 02_image149
1. (R)-5-(5-( 第三丁基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺基 )-8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [c] 氮呯 -2- 羧酸第三丁酯之合成
Figure 02_image151
在90℃、氮氣下將(R)-8-溴-5-(5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯(1.2 g, 2.43 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (650 mg, 2.56 mmol)、KOAc(477 mg, 4.86 mmol)、及Pd(dppf)Cl 2.DCM (196 mg, 0.24 mmol)於30 mL 1,4-二噁烷中之混合物攪拌2 h。冷卻至室溫之後，將混合物以EtOAc (200 mL)稀釋，以水(50 mL×2)洗滌，以Na 2SO 4乾燥且濃縮，以得到(R)-5-(5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯，其用於下一步驟而無需進一步純化。ESI-MS (M+H) +: 541.3。 2. (R)-5-(5-( 第三丁基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺基 )-8-(2- 氯嘧啶 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [c] 氮呯 -2- 羧酸第三丁酯之合成
Figure 02_image153
在90℃、N 2氣氛下將(R)-5-(5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯(1.31 g, 2.43 mmol)、2,4-二氯嘧啶(344 mg, 2.31 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(196 mg, 0.24 mmol)、及K 2CO 3(672 mg, 4.86 mmol)於20 mL二噁烷/H 2O (4:1)中之混合物攪拌12 h。移除溶劑之後，將殘餘物藉由矽膠層析法(CH 2Cl 2:MeOH = 20:1)純化，以得到呈黃色固體之(R)-5-(5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺基)-8-(2-氯嘧啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯(900 mg，產率：70% (兩個步驟))。ESI-MS (M+H) +: 527.2。 3. (R)-5-(5-( 第三丁基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺基 )-8-(2-((1,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [c] 氮呯 -2- 羧酸第三丁酯之合成
Figure 02_image155
在100℃、氮氣下將(R)-5-(5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺基)-8-(2-氯嘧啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯(900 mg, 1.71 mmol)、1,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(228 mg, 2.05 mmol)、Cs 2CO 3(1.11 g, 3.42 mmol)、Pd 2(dba) 3(157 mg, 0.17 mmol)、及S-Phos (140 mg, 0.34 mmol)於15 mL 1,4-二噁烷中之混合物攪拌2 h。將混合物以EtOAc (200 mL)稀釋且以水(60 mL×2)洗滌。將有機相以Na 2SO 4乾燥並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 20:1)純化，以得到呈黃色固體之(R)-5-(5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺基)-8-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯(110 mg，產率：11%)。ESI-MS (M+H) +: 602.3。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.39-8.38 (m, 1H), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.05 (d, J =4.2 Hz, 1H), 6.48-6.41 (m, 1H), 5.69-5.59 (m, 1H), 4.81-4.66 (m, 1H), 4.50-4.41 (m, 1H), 4.10-4.03 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.61-3.52 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.20-2.16 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.34-1.30 (m, 9H)。 4. (R)-5-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺之合成
Figure 02_image157
(R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺之合成類似於實例2中5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺之合成。將粗物質向下進行而無需進一步純化。ESI-MS (M+H) +: 502.2。 5. (R)-5-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-(2- 羥乙基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺之合成
Figure 02_image159
(R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺之合成類似於實例3中5-(第三丁基)-N-(2-(2-羥乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺之合成。將粗物質藉由矽膠層析法(CH 2Cl 2:MeOH = 10:1)純化，以得到呈黃色固體之(R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺(43 mg，產率42%)。ESI-MS (M+H) +: 546.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.32 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.00-7.98 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.42 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J =5.2 Hz, 1H), 5.58-5.56 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.73 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.30-3.21 (m, 2H), 2.67-2.65 (m, 2H), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.52 (s, 9H)。 實例 10. 5-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-( 四氫呋喃 -3- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺 ( 化合物 10)
Figure 02_image160
5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺之合成類似於實例7步驟3中所述之合成。將粗物質藉由製備型HPLC (具有0.05% NH 4HCO 3之CH 3CN/H 2O作為流動相)純化，以得到呈黃色固體之5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺(97 mg，產率：57%)。ESI-MS (M+H) +: 558.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.43 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.04-7.99 (m, 3H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.48 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J =5.2 Hz, 1H), 5.61 (d, J =9.6 Hz, 1H), 4.10-3.91 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.36-3.10 (m, 3H), 2.33-2.20 (m, 2H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)。 實例 11. (R)-5-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-(2,2,2- 三氟乙基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺 ( 化合物 11)
Figure 02_image162
1. (R)-5-(5-( 第三丁基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺基 )-8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [c] 氮呯 -2- 羧酸第三丁酯之合成
Figure 02_image164
(R)-5-(5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯之合成類似於實例1步驟12中1-(5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-4,5-二氫-1H-苯并[d]氮呯-3(2H)-羧酸第三丁酯之合成。將粗物質藉由矽膠層析法(EtOAc:MeOH = 15:1)純化，以得到呈黃色固體之(R)-5-(5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯(1.5 g，產率：43%)。ESI-MS (M+H) +: 588.3。 2. (R)-5-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺之合成
Figure 02_image166
向(R)-5-(5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯(1.4 g, 2.3 mmol)於CH 2Cl 2(10 mL)中之溶液中添加TFA (10 mL)。在室溫下將混合物攪拌1 h。將反應混合物濃縮且將粗產物(1.0 g，產率：81%)用於下一步驟而無需進一步純化。ESI-MS (M+H) +: 488.3。 3. (R)-5-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-(2,2,2- 三氟乙基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺之合成
Figure 02_image168
向(R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺(75 mg, 0.15 mmol)於CH 3CN (5 mL)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(60 mg, 0.3 mmol)及DIPEA (34 mg, 0.3 mmol)。在80℃、微波下將混合物攪拌2 h。將混合物濃縮且藉由製備型TLC (DCM/MeOH=10:1)純化，以得到呈黃色固體之(R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺(45 mg，產率：58%)。ESI-MS (M+H) +: 570.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.30 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.92-7.86 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 5.48-5.50 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.32-3.27 (m, 1H), 3.21-3.17 (m, 1H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。 實例 12. 5-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 羧醯胺 ( 化合物 12)
Figure 02_image170
1. 8- 溴 -5-(5-( 第三丁基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 羧醯胺基 )-4,5- 二氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -2(3H)- 羧酸第三丁酯之製備
Figure 02_image172
向5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-羧酸鉀(1.4 g, 6.7 mmol)及HATU (3.2 g, 8.4 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加三乙胺(1.69 g, 16.8 mmol)及5-胺基-8-溴-4,5-二氫-1H-苯并[c]氮呯-2(3H)-羧酸第三丁酯(1.9 g, 5.6 mmol)。在室溫下將混合物攪拌4 h。以水(80 mL)稀釋之後，以EtOAc (100 mL×2)萃取混合物。將合併之有機物以鹽水(80 mL)洗滌，乾燥且濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 2:1)純化，以得到呈黃色固體之8-溴-5-(5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺基)-4,5-二氫-1H-苯并[c]氮呯-2(3H)-羧酸第三丁酯(1.8 g，產率：62%)。ESI-MS (M+H-56) +: 437.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 7.51-7.43 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 5.52-5.45 (m, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 4.43-4.39 (m, 1H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.65-3.43 (m, 1H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.43-1.42 (m, 9H)。 2. 5-(5-( 第三丁基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 羧醯胺基 )-8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4,5- 二氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -2(3H)- 羧酸第三丁酯之製備
Figure 02_image174
在80℃、氮氣下將8-溴-5-(5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺基)-4,5-二氫-1H-苯并[c]氮呯-2(3H)-羧酸第三丁酯(1.6 g, 3.2 mmol)、PinB-BPin (802 mg, 3.84 mmol)、KOAc (640 mg, 6.4 mmol)、及Pd(dppf)Cl 2•CH 2Cl 2(130 mg, 0.16 mmol)於20 mL乾式1,4-二噁烷中之混合物攪拌16 h。將混合物冷卻至室溫之後，添加4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(802 mg, 3.84 mmol)、Pd(dppf)Cl 2•CH 2Cl 2(130 mg, 0.16 mmol)、K 2CO 3(1.3 g, 9.6 mmol),、H 2O (5 mL)，且在80℃下將所得混合物再攪拌16 h。將混合物以EtOAc (200 mL)稀釋，以水(80 mL×2)洗滌，以Na 2SO 4乾燥且濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/MeOH = 20:1)純化，以得到呈黃色固體之5-(5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-4,5-二氫-1H-苯并[c]氮呯-2(3H)-羧酸第三丁酯(1.4 g，產率：86%)。ESI-MS (M+H) +: 588.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.42-8.38 (m, 1H), 8.11-7.95 (m, 3H), 7.66-7.50 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 1H), 5.64-5.62 (m, 1H), 4.85-4.47 (m, 2H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 1H), 2.12-2.10 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.43-1.34 (m, 9H) 3. 5-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 羧醯胺之製備
Figure 02_image176
向5-(5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-4,5-二氫-1H-苯并[c]氮呯-2(3H)-羧酸第三丁酯(600 mg, 1.02 mmol)於CH 2Cl 2(5 mL)中之溶液中添加TFA (5 mL)。在室溫下將混合物攪拌1 h。移除溶劑之後，將殘餘物在真空中乾燥，以得到粗標題產物(460 mg，產率：80%)，其用於下一步驟而無需進一步純化。ESI-MS (M+H) +: 488.3。 4. 5-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 羧醯胺之合成
Figure 02_image178
向5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺(170 mg, 0.35 mmol)及二氫-哌喃-4-酮(175 mg, 1.75 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加NaBH 3CN (112 mg, 1.75 mmol)及CH 3COOH (催化劑)。在50℃下將混合物攪拌4 h。冷卻至室溫之後，以濃NH 4OH將混合物調整至至pH = 8。濃縮之後，將粗產物藉由製備型HPLC (具有0.05% NH 4HCO 3之CH 3CN/H 2O作為流動相)，以得到呈黃色固體之5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺(24 mg，產率：9%)。ESI-MS (M+H) +: 572.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.29 (d, J =5.2 Hz, 1H), 7.91-7.85 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.36 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J =5.6 Hz, 1H), 5.44 (d, J =9.2 Hz, 1H), 4.08-3.86 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.28-3.20 (m, 3H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.14-2.09 (m, 1H), 1.94-1.76 (m, 3H), 1.63-1.49 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。 實例 13. 5-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-( 氧呾 -3- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 羧醯胺 ( 化合物 13)
Figure 02_image180
5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺之合成類似於實例8中5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺之合成。將粗產物藉由製備型HPLC (具有0.05% NH 4HCO 3之CH 3CN/H 2O作為流動相)純化，以得到呈黃色固體之5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺(59 mg，產率：33%)。ESI-MS (M+H) +: 544.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.29 (d, J =5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J =5.2 Hz, 1H), 5.46 (d, J =10.0 Hz, 1H), 4.65-5.55 (m, 4H), 3.83-3.67 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.96-2.93 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.13-2.10 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.38 (s, 9H)。 實例 14. (R)-5-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-( 氧呾 -3- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 羧醯胺 ( 化合物 14a) 及 (S)-5-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-( 氧呾 -3- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 羧醯胺 ( 化合物 14b)方法1
Figure 02_image182
使5-第三丁基-1,3,4-噁二唑-2-羧酸 {8-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-嘧啶-4-基]-2-氧呾-3-基-2,3,4,5-四氫-1H-2-苯并氮呯-5-基}-醯胺(264 mg)經歷SFC分離(OD-H (2×25 cm)，30%甲醇(0.1% DEA)/CO 2，100巴，65 mL/min，220 nm，注射體積：0.5 mL，4 mg/mL，甲醇)且產生93 mg峰1 (化學純度＞99%，ee ＞99%)及97 mg峰2 (化學純度＞99%，ee ＞99%)。
峰1被指定為5-第三丁基-1,3,4-噁二唑-2-羧酸{(R)-8-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-嘧啶-4-基]-2-氧呾-3-基-2,3,4,5-四氫-1H-2-苯并氮呯-5-基}-醯胺：LCMS: Rt 0.84 min，m/z 544.2。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.41 (br. s., 1H), 7.84 - 8.14 (m, 3H), 7.63 (br. s., 1H), 7.47 (t, J= 7.56 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 10.04 Hz, 1H), 5.57 (d, J= 9.29 Hz, 1H), 4.61 - 4.80 (m, 4H), 3.66 - 4.07 (m, 6H), 3.05 (br. s., 1H), 2.88 (d, J= 9.04 Hz, 1H), 2.23 (br. s., 1H), 2.05 (br. s., 1H), 1.50 (d, J= 2.89 Hz, 9H)。
峰2被指定為5-第三丁基-1,3,4-噁二唑-2-羧酸 {(S)-8-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-嘧啶-4-基]-2-氧呾-3-基-2,3,4,5-四氫-1H-2-苯并氮呯-5-基}-醯胺: LCMS: Rt 0.84 min，m/z 544.2。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.42 (d, J= 5.02 Hz, 1H), 7.86 - 8.14 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.09 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 5.27 Hz, 1H), 5.58 (d, J= 9.73 Hz, 1H), 4.59 - 4.81 (m, 4H), 3.73 - 4.05 (m, 6H), 3.05 (br. s., 1H), 2.89 (br. s., 1H), 2.23 (br. s., 1H), 2.06 (d, J= 5.52 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H)。 方法2 1. (R)-8- 溴 -5-(5-( 第三丁基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 羧醯胺基 )-1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [c] 氮呯 -2- 羧酸第三丁酯之合成
Figure 02_image184
向(R)-5-胺基-8-溴-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯(3.1 g, 4.5 mmol)及三乙胺(910 mg, 9.0 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加HATU (2.6 g, 6.8 mmol)及5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-羧酸鉀(1.12 g, 5.4 mmol)。在室溫下將混合物攪拌2 h。然後添加水(100 mL)且以DCM (2×100 mL)萃取混合物。將合併之有機物乾燥且濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱層析法(石油醚/EtOAc = 4:1)純化，以得到呈白色固體之(R)-8-溴-5-(5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯(1.8 g，產率：82%)。ESI-MS (M+H) +: 493.1。 2. (R)-5-(5-( 第三丁基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 羧醯胺基 )-8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [c] 氮呯 -2- 羧酸第三丁酯之合成
Figure 02_image185
在90℃、氮氣下將(R)-8-溴-5-(5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯(1.8 g, 3.65 mmol)、雙(頻那醇)二硼(975 mg, 3.84 mmol)、KOAc(715 mg, 7.30 mmol)、及Pd(dppf)Cl 2.DCM (293 mg, 0.36 mmol)於30 mL 1,4-二噁烷中之混合物攪拌2 h。冷卻至室溫之後，將混合物以EtOAc (200 mL)稀釋，以水(2×50 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥且濃縮。將粗產物(R)-5-(5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯用於下一步驟而無需純化。ESI-MS (M+H) +: 541.3。 3. (R)-5-(5-( 第三丁基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 羧醯胺基 )-8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [c] 氮呯 -2- 羧酸第三丁酯之合成
Figure 02_image187
將(R)-5-(5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯(4.85 g, 8.98 mmol)、4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(1.88 g, 8.98 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(734 mg, 0.9 mmol)、及K 2CO 3(2.48 g, 18 mmol)於二噁烷/H 2O (4:1, 20 mL)中之混合物除氣且在100℃、N 2氣氛下攪拌2 h。濃縮反應混合物之後，將殘餘物藉由矽膠層析法(EtOAc:PE = 2:1)純化，以產生呈黃色固體之(R)-5-(5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯(3.4 g，產率：51%)。ESI-MS (M+H) +: 588.3。 4. (R)-5-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 羧醯胺之合成
Figure 02_image189
向(R)-5-(5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯(3.4 g, 5.79 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (4 mL)。在室溫下將所得溶液攪拌2 h。濃縮反應混合物之後，將殘餘物溶解於MeOH (10 mL)中且以氨水調整至pH = 8。然後添加水(20 mL)且以DCM/MeOH溶液(20:1, 30 mL×3)萃取混合物。將有機相乾燥且濃縮，以得到呈黃色固體之粗(R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺(2.47 g，產率：88%)，其用於下一步驟而無需進一步純化。ESI-MS (M+H) +: 488.2。 5. (R)-5-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-( 氧呾 -3- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 羧醯胺 (I-RP38) 之合成
Figure 02_image191
向(R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺(1.5 g, 3.08 mmol)及氧呾-3-酮(1.1 g, 15.4 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加NaBH 3CN (970 mg, 15.4 mmol)及ZnCl 2(4.2 g, 30.8 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌4 h。以H 2O (20 mL)稀釋之後，以DCM/MeOH溶液(20:1, 20 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層乾燥且濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(DCM:MeOH = 50:1至20:1)純化，以得到呈黃色固體之(R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺(1.1 g，產率：58%)。ESI-MS (M+H) +: 544.3。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.42 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.32 (br, 1H), 7.86-7.78 (m, 3H), 7.53-7.26 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 5.62 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 4.75-4.67 (m, 4H), 3.94-3.85 (m, 6H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。 實例 15. 5-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-( 甲基磺醯基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 羧醯胺 ( 化合物 15)
Figure 02_image193
向5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺(100 mg, 0.20 mmol)於CH 2Cl 2(20 mL)中之溶液中添加MsCl (34 mg, 0.3 mmol)及三乙胺(61 mg, 0.60 mmol)。在室溫下將混合物攪拌2 h。將混合物以CH 2Cl 2(100 mL)稀釋，以鹽水(60 mL)洗滌，且濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC (具有0.05% NH 4HCO 3之CH 3CN/H 2O作為流動相)純化，以得到呈黃色固體之5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(甲基磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺(130 mg，產率：87%)。ESI-MS (M+H) +: 566.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 10.01 (d, J =7.6 Hz, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.49 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.04 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.99 (br, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.47 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J =5.2 Hz, 1H), 5.56-5.51 (m, 1H), 4.75-4.70 (m, 1H), 4.60-4.56 (m, 1H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.61-3.58 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.15-2.09 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。 實例 16. (R)-5-( 第三丁基 )-N-(2-(2- 羥乙基 )-8-(2-((1- 異丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 羧醯胺 ( 化合物 16)
Figure 02_image195
1. (R)-8- 溴 -5-(5-( 第三丁基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 羧醯胺基 )-1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [c] 氮呯 -2- 羧酸第三丁酯之合成
Figure 02_image197
向(R)-5-胺基-8-溴-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯(3.1 g, 4.5 mmol)及三乙胺(910 mg, 9.0 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加HATU (2.6 g, 6.8 mmol)及5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-羧酸鉀(1.12 g, 5.4 mmol)。在室溫下將混合物攪拌2 h。然後添加水(100 mL)且以DCM (2×100 mL)萃取混合物。將合併之有機物乾燥且濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱層析法(石油醚/EtOAc = 4:1)純化，以得到呈白色固體之(R)-8-溴-5-(5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯(1.8 g，產率：82%)。ESI-MS (M+H) +: 493.1。 2. (R)-5-(5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯之合成
Figure 02_image199
在90℃、氮氣下將(R)-8-溴-5-(5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯(1.8 g, 3.65 mmol)、雙(頻那醇)二硼(975 mg, 3.84 mmol)、KOAc(715 mg, 7.30 mmol)、及Pd(dppf)Cl 2.DCM (293 mg, 0.36 mmol)於30 mL 1,4-二噁烷中之混合物攪拌2 h。冷卻至室溫之後，將混合物以EtOAc (200 mL)稀釋，以水(2×50 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥且濃縮。將粗產物(R)-5-(5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯用於下一步驟而無需純化。ESI-MS (M+H) +: 541.3。 3. (R)-5-(5-( 第三丁基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 羧醯胺基 )-8-(2- 氯嘧啶 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [c] 氮呯 -2- 羧酸第三丁酯之合成
Figure 02_image201
在90℃、氮氣下將(R)-5-(5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯、2,4-二氯嘧啶(648 mg, 4.38 mmol)、K 2CO 3(1.0 g, 7.30 mmol)、及Pd(dppf)Cl 2.DCM (293 mg, 0.36 mmol)於30 mL 1,4-二噁烷及6 mL水中之混合物攪拌12 h。將混合物以EtOAc (200 mL)稀釋且以水(2×60 mL)洗滌。將有機相以Na 2SO 4乾燥並濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱層析法(DCM/MeOH = 20:1)純化，以得到呈黃色固體之(R)-5-(5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺基)-8-(2-氯嘧啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯(1.3 g，產率：67% (兩個步驟))。ESI-MS (M+H) +: 527.2。 4. (R)-5-(5-( 第三丁基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 羧醯胺基 )-8-(2-((1- 異丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [c] 氮呯 -2- 羧酸第三丁酯之合成
Figure 02_image203
(R)-5-(5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺基)-8-(2-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯之合成類似於(R)-5-(5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺基)-8-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯之合成(實例9，步驟3)。將粗產物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/石油醚 = 3:1)純化，以得到呈黃色固體之(R)-5-(5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺基)-8-(2-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯(280 mg，產率：78%)。ESI-MS (M+H) +: 616.3。 5. (R)-5-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 異丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 羧醯胺之合成
Figure 02_image205
(R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺之合成類似於(R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺之合成(實例9，步驟4)。將呈黃色固體之粗(R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺(240 mg)用於下一步驟而無需進一步純化。ESI-MS (M+H) +: 516.3。 6. (R)-5-( 第三丁基 )-N-(2-(2- 羥乙基 )-8-(2-((1- 異丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 羧醯胺之合成
Figure 02_image207
向(R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺(240 mg, 0.47 mmol)及2-碘乙醇(200 mg, 1.17 mmol)於10 mL CH 3CN中之溶液中添加K 2CO 3(195 mg, 1.41 mmol)。在80℃下將所得混合物攪拌24 h。以H 2O (20 mL)稀釋之後，以DCM/MeOH溶液(20:1, 3×40 mL)萃取混合物。將合併之有機層乾燥(Na 2SO 4)且濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10:1)純化，以得到呈黃色固體之(R)-5-(第三丁基)-N-(2-(2-羥乙基)-8-(2-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺(108 mg，產率：42%)。ESI-MS (M+H) +: 560.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.37 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.55 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.54-4.37 (m, 1H), 4.17-4.04 (m, 2H), 3.71 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.30-3.17 (m, 2H), 2.29-2.25 (m, 2H), 2.29-2.25 (m, 1H), 1.99-1.95 (m, 1H), 1.52 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.49 (s, 9H)。 實例 17. (R)-5-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 異丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-( 氧呾 -3- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 羧醯胺 ( 化合物 17)
Figure 02_image209
在室溫下將(R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺(220 mg, 0.43 mmol)、氧呾-3-酮(157 mg, 2.15 mmol)、NaBH 3CN (135 mg, 2.15 mmol)、及ZnCl 2(585 mg, 4.30 mmol)於10 mL MeOH中之混合物攪拌16 h。將混合物以EtOAc (150 mL)稀釋且以水(50 mL×2)洗滌。將有機相以Na 2SO 4乾燥並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法(DCM:MeOH = 15:1)純化，以得到呈黃色固體之(R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺(146 mg，產率：60%)。ESI-MS (M+H) +: 572.3。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.42 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.05-7.97 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.48 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J =8.4 Hz, 1H), 5.59-5.57 (m, 1H), 4.87-4.66 (m, 4H), 4.53-4.50 (m, 1H), 3.98-3.81 (m, 3H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.54-1.51 (m, 15H) 實例 18. (R)-5-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-(2,2,2- 三氟乙基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 羧醯胺 ( 化合物 18)
Figure 02_image211
1. (R)-5-(5-( 第三丁基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 羧醯胺基 )-8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [c] 氮呯 -2- 羧酸第三丁酯之合成
Figure 02_image213
將(R)-5-(5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯(4.85 g, 8.98 mmol)、4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(1.88 g, 8.98 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(734 mg, 0.9 mmol)、及K 2CO 3(2.48 g, 18 mmol)於二噁烷/H 2O (4:1, 20 mL)中之混合物除氣且在100℃、N 2氣氛下攪拌2 h。濃縮反應混合物之後，將殘餘物藉由矽膠層析法(EtOAc:PE = 2:1)純化，以產生呈黃色固體之(R)-5-(5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯(3.4 g，產率：51%)。ESI-MS (M+H) +: 588.3。 2. (R)-5-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 羧醯胺之合成
Figure 02_image215
向(R)-5-(5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯(3.4 g, 5.79 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (4 mL)。在室溫下將所得溶液攪拌2 h。濃縮反應混合物之後，將殘餘物溶解於MeOH (10 mL)中且以氨水調整至pH = 8。然後添加水(20 mL)且以DCM/MeOH溶液(20:1, 30 mL×3)萃取混合物。將有機相乾燥且濃縮，以得到呈黃色固體之粗(R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺(2.47 g，產率：88%)，其用於下一步驟而無需進一步純化。ESI-MS (M+H) +: 488.2。 3. (R)-5-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-(2,2,2- 三氟乙基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 羧醯胺之合成
Figure 02_image217
18
向(R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺(1.5 g, 3.1 mmol)及DIPEA (800 mg, 6.2 mmol)於CH 3CN (30 mL)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.1 g, 4.7 mmol)。在50℃下將混合物攪拌12 h。以水(100 mL)稀釋之後，以DCM (100 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層以鹽水(100 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，過濾且濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法(DCM:MeOH = 10:1)純化，以得到呈黃色固體之(R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺(1.2 g，產率：68%)。ESI-MS (M+H) +: 570.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.31 (d, J =5.2 Hz, 1H), 7.94-7.88 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J =5.2 Hz, 1H), 5.49-5.47 (m, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 4.04-4.00 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.33-3.24 (m, 2H), 3.04-2.98 (m, 2H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.87-1.84 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。 實例 19. 5-( 第三丁基 )-N-(2-(2- 羥乙基 )-8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 羧醯胺 ( 化合物 19)
Figure 02_image218
5-(第三丁基)-N-(2-(2-羥乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺之合成類似於實例3中5-(第三丁基)-N-(2-(2-羥乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺之合成。將粗產物藉由製備型HPLC (具有0.05% NH 4HCO 3之CH 3CN/H 2O作為流動相)純化，以得到呈黃色固體之5-(第三丁基)-N-(2-(2-羥乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺(165 mg，產率：84%)。ESI-MS (M+H) +: 532.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.42 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.03-8.00 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.23-7.22 (m, 1H), 5.58 (d, J =9.6 Hz, 1H), 4.21-4.09 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.74 (t, J =5.6 Hz, 2H), 3.20-3.18 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.30-2.28 (m, 1H), 2.00-1.98 (m, 1H), 1.52 (s, 9H)。 實例 20. 5-( 第三丁基 )-N-((R)-8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-((R)- 四氫呋喃 -3- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 羧醯胺 ( 化合物 20)
Figure 02_image220
1. (S)- 三氟甲烷磺酸四氫呋喃 -3- 基酯之合成
Figure 02_image222
在-10℃下向(S)-四氫呋喃-3-醇(500 mg, 5.7 mmol)及吡啶(538 mg, 6.8 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加Tf 2O (1.8 g, 6.3 mmol)。在-10℃下將混合物攪拌0.5 h。以2N HCl溶液淬滅混合物。將有機層分離，經Na 2SO 4乾燥且過濾。將所得(S)-三氟甲烷磺酸四氫呋喃-3-基酯之DCM溶液用於下一步驟。ESI-MS (M+H) +: 221.0。 2. 5-( 第三丁基 )-N-((R)-8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-((R)- 四氫呋喃 -3- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 羧醯胺之合成
Figure 02_image224
在-78℃下向(R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺(1.7 g, 3.5 mmol)於THF (24 mL)及DMF (3 mL)中之溶液中逐滴添加KHMDS (5.2 mL，5.2 mmol，1M溶液)。在氮氣、-78℃下將溶液攪拌0.5 h。然後，逐滴添加(S)-三氟甲烷磺酸四氫呋喃-3-基酯(來自前一步驟)。在室溫下將混合物攪拌16 h。以水(40 mL)稀釋之後，以DCM (40 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層以鹽水(60 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，過濾且濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法(DCM:MeOH = 10:1)純化，以得到呈黃色固體之5-(第三丁基)-N-((R)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-((R)-四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺(448 mg，產率：23%)。ESI-MS (M+H) +: 558.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 9.82-9.80 (m, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.47 (d, J =4.8 Hz, 1H), 7.99-7.95 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J =5.2 Hz, 1H), 5.43-5.38 (m, 1H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.83-380 (m, 5H), 3.63-3.50 (m, 2H), 3.10-3.05 (m, 3H), 2.22-2.02 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。 實例 21. 5-( 第三丁基 )-N-((R)-2-((S)-2- 羥丙基 )-8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 羧醯胺 ( 化合物 21)
Figure 02_image226
向(R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺(101 mg, 0.21 mmol)於MeOH (7 mL)中之溶液中添加(S)-2-甲基氧
Figure 111149550-A0304-1
(29 µL, 0.42 mmol)及碳酸銫(135 mg, 0.42 mmol)。在60℃下將混合物攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。將也濃縮，且將粗產物藉由矽膠層析法(DCM:MeOH = 10:1)純化，以得到呈黃色固體之5-(第三丁基)-N-((R)-2-((S)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺(50 mg，產率：44%)。ESI-MS (M+H) +: 546.0。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ: 8.41 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 8.07-8.02 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 5.62-5.53 (m, 1H), 4.33-4.10 (m, 2H), 4.04-3.95 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.33-3.27 (m, 2H), 2.58-2.46 (m, 2H), 2.38-2.23 (m, 1H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.15 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。 實例 22. 5-( 第三丁基 )-N-((R)-8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-((S)- 四氫呋喃 -3- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 羧醯胺 ( 化合物 22)
Figure 02_image228
1. (R)- 三氟甲烷磺酸四氫呋喃 -3- 基酯之合成
Figure 02_image230
(R)-三氟甲烷磺酸四氫呋喃-3-基酯之合成類似於實例20步驟1中(S)-三氟甲烷磺酸四氫呋喃-3-基酯之合成。將所得DCM溶液用於下一步驟。ESI-MS (M+H) +: 221.0。 2. 5-( 第三丁基 )-N-((R)-8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-((S)- 四氫呋喃 -3- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 羧醯胺 (I-RP58) 之合成
Figure 02_image232
5-(第三丁基)-N-((R)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-((S)-四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺之合成類似於實例20步驟2中5-(第三丁基)-N-((R)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-((R)-四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺之合成。將粗產物藉由矽膠層析法(DCM:MeOH = 10:1)純化，以得到呈黃色固體之5-(第三丁基)-N-((S)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-((S)-四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺(50 mg，產率：38%)。ESI-MS (M+H) +: 558.1。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ: 8.38 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 8.03-7.95 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 5.56 (br d, J= 9.3 Hz, 1H), 4.12-4.01 (m, 2H), 4.01-3.90 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.79-3.68 (m, 2H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.20-3.09 (m, 1H), 2.33-2.11 (m, 2H), 2.09-1.90 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。 實例 23. 1-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-( 氧呾 -3- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 羧醯胺 ( 化合物 23)
Figure 02_image233
23 1. 8- 溴 -5-(1-( 第三丁基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 羧醯胺基 )-1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [c] 氮呯 -2- 羧酸第三丁酯之製備
Figure 02_image235
向8-溴-5-(1-(第三丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯(556 mg, 3.06 mmol)於CH 2Cl 2(10 mL)中之溶液中添加HATU(1.16 g, 3.06 mmol)及DIPEA (592 mg, 4.6 mmol)。在室溫下將混合物攪拌1 h，之後添加1-(第三丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸(1.04 g, 3.06 mmol)。在室溫下將混合物攪拌12 h。將混合物以CH 2Cl 2(200 mL)稀釋，以水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，乾燥且濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱(PE:EtOAc = 1:1)純化，以得到呈黃色固體之8-溴-5-(1-(第三丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯(1.1 g，產率：73%)。ESI-MS (M+H) +: 492.1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.17 (s, 1H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.21 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.52-5.42 (m, 1H), 4.54-4.34 (m, 2H), 4.04-3.86 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 2.80 (s, 9H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。 2. 5-(1-( 第三丁基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 羧醯胺基 )-8-(2-((1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [c] 氮呯 -2- 羧酸第三丁酯之製備
Figure 02_image237
5-(1-(第三丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺基)-8-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯之合成類似於實例7中5-(5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺基)-8-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯之合成。將粗產物藉由矽膠管柱層析法(CH 2Cl 2:MeOH = 20:1)純化，以得到呈黃色固體之5-(1-(第三丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺基)-8-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯(170 mg，Y: 35%)。ESI-MS (M+H) +: 601.2。 3. 1-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 羧醯胺之製備
Figure 02_image239
1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺之合成類似於實例7中5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺之合成。將粗產物(135 mg，產率：95%)用於下一步驟而無需進一步純化。ESI-MS (M+H) +: 501.2。 4. 1-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-( 氧呾 -3- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 羧醯胺之製備
Figure 02_image241
1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺之合成類似於實例7中5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺之合成。將粗產物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc:MeOH = 10:1)純化，以得到呈黃色固體之1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺(67 mg，產率：45%)。ESI-MS (M+H) +: 556.7。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.48 (s, 1H), 9.02 (d, J =8.8 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.46 (d, J =5.2 Hz, 1H), 7.97-7.91 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J =5.2 Hz, 1H), 5.47-5.43 (m, 1H), 4.61-1.47 (m, 4H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.88-3.65 (m, 3H), 2.90-2.78 (m, 2H), 2.15-2.06 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.65 (s, 9H), 1.36 (t, J =7.2 Hz, 3H)。 實例 24. (R)-1-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-( 氧呾 -3- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 羧醯胺 ( 化合物 24a) 及 (S)-1-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-( 氧呾 -3- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 羧醯胺 ( 化合物 24b)
Figure 02_image243
使1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺(50 mg )經歷SFC 分離(2.1×25.0 cm (S,S) Whelk0-1，具有0.5%異丙基胺/CO 2之58%甲醇，120巴，85 mL/min，230 nm，甲醇)且產生23 mg峰1 (化學純度99%，ee ＞99%)及24 mg峰2 (化學純度99%，ee = 99%)。
峰1被指定為(R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺：LCMS: Rt 4.0 min，m/z 557.20。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.51 (s, 1H), 8.40 (d, J= 5.27 Hz, 1H), 8.05-7.92 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (d, J= 8.28 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 5.27 Hz, 1H), 5.57 (br d, J= 9.04 Hz, 1H), 4.78-4.71 (m, 1H), 4.71-4.65 (m, 3H), 4.17 (q, J= 7.28 Hz, 2H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.91-3.78 (m, 2H), 3.15-2.98 (m, 1H), 2.88 (ddd, J= 12.99 Hz, 9.60 Hz, 3.51 Hz, 1H), 2.36-2.14 (m, 1H), 2.11-1.87 (m, 1H), 1.73 (s, 9H), 1.46 (t, J=7.28 Hz, 3H)。
峰2被指定為(S)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺：LCMS: Rt 5.3 min，m/z 557.00。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.51 (s, 1H), 8.40 (d, J= 5.27 Hz, 1H), 8.06-7.92 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (d, J= 8.03 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 5.27 Hz, 1H), 5.57 (br d, J= 9.29 Hz, 1H), 4.77-4.70 (m, 1H), 4.70-4.63 (m, 2H), 4.17 (q, J= 7.28 Hz, 2H), 4.05-3.91 (m, 1H), 3.91-3.76 (m, 2H), 3.15-2.98 (m, 1H), 2.89 (ddd, J= 12.8 Hz, 9.7 Hz, 3.6 Hz, 1H), 2.40-2.13 (m, 1H), 2.12-1.87 (m, 1H), 1.74 (s, 9H), 1.47 (t, J=7.28 Hz, 3H)。 實例 25. (R)-1-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 異丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-( 氧呾 -3- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 羧醯胺 ( 化合物 25)
Figure 02_image245
25 1. (R)-5-(1-( 第三丁基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 羧醯胺基 )-8-(2-((1- 異丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [c] 氮呯 -2- 羧酸第三丁酯之合成
Figure 02_image247
(R)-5-(1-(第三丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺基)-8-(2-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯之合成類似於(R)-5-(5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺基)-8-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯之合成(實例9步驟3)。將粗物質藉由矽膠層析法(EtOAc:PE = 4:1)純化，以得到呈黃色固體之(R)-5-(1-(第三丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺基)-8-(2-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯(520 mg，產率：56%)。ESI-MS (M+H) +: 615.3。 2. (R)-1-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 異丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 羧醯胺之合成
Figure 02_image249
(R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺之合成類似於實例9步驟4中(R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺之合成。將粗產物分離為黃色固體且用於下一步驟而無需進一步純化(420 mg，產率：96%)。ESI-MS (M+H) +: 515.3。 3. (R)-1-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 異丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-( 氧呾 -3- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 羧醯胺 (I-RP35) 之合成
Figure 02_image251
(R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺之合成類似於實例17中(R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺之合成。將粗物質藉由矽膠層析法(DCM:MeOH = 20:1)純化，以得到呈黃色固體之(R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺(116 mg，產率：51%)。ESI-MS (M+H) +: 571.2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.42 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.03 (d, J =5.2 Hz, 1H), 5.64 (t, J =8.0 Hz, 1H), 4.78-4.68 (m, 4H), 4.53-4.45 (m, 1H), 3.91-3.80 (m, 3H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.27-2.23 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.70 (s, 9H), 1.55 (s, 3H), 1.52 (s, 3H)。 實例 26. 1-( 第三丁基 )-N-((R)-8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-((R)- 四氫呋喃 -3- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 羧醯胺 ( 化合物 26a) 及 1-( 第三丁基 )-N-((R)-8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-((S)- 四氫呋喃 -3- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 羧醯胺 ( 化合物 26b)
Figure 02_image253
1. (R)-8- 溴 -5-(1-( 第三丁基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 羧醯胺基 )-1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [c] 氮呯 -2- 羧酸第三丁酯之合成
Figure 02_image255
(R)-8-溴-5-(1-(第三丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯之合成類似於實例12步驟1中8-溴-5-(5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺基)-4,5-二氫-1H-苯并[c]氮呯-2(3H)-羧酸第三丁酯之合成。將粗產物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/石油醚 = 1:2)純化，以得到呈黃色固體之(R)-8-溴-5-(1-(第三丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯(2.3 g，產率：95%)。ESI-MS (M+H) +: 492.2。 2. (R)-5-(1-( 第三丁基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 羧醯胺基 )-8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [c] 氮呯 -2- 羧酸第三丁酯之合成
Figure 02_image257
(R)-5-(1-(第三丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯之合成類似於實例9步驟1中所述之(R)-5-(5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯之合成。將粗產物用於下一步驟而無需純化。ESI-MS (M+H) +: 540.3。 3. (R)-5-(1-( 第三丁基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 羧醯胺基 )-8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [c] 氮呯 -2- 羧酸第三丁酯之合成
Figure 02_image259
向(R)-5-(1-(第三丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯(5.4 g, 10.0 mmol)於二噁烷/H 2O (100 mL)中之溶液中添加4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(2.1 g, 10.0 mmol)，添加K 2CO 3 (2.8 g, 20.0 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(0.4 g, 0.5 mmol)。在100℃、氮氣下將混合物攪拌16 h。冷卻至室溫之後，將混合物濃縮且藉由矽膠管柱層析法(石油醚/EtOAc=1:3)純化，以得到呈黃色固體之(R)-5-(1-(第三丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯(3.2 g，產率：55%)。ESI-MS (M+H) +: 586.7。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.42 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02-7.87 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.06 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.63-5.58 (m, 1H), 4.83-4.67 (m, 1H), 4.51-4.47 (m, 1H), 4.02-4.00 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.65-3.62 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 2H), 1.72 (s, 9H), 1.41-1.38 (m, 9H)。 4. (R)-1-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 羧醯胺之合成
Figure 02_image261
向(R)-5-(1-(第三丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯(3.2 g, 5.5 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加TFA (30 mL)。在室溫下將混合物攪拌3 h。移除溶劑。將粗物質溶解於MeOH (30 mL)/水(20 mL)中。將混合物以NH 4OH鹼化至pH = 8-9且以DCM (3×50 mL)萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，以得到呈灰色固體之(R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺(2.6 g，產率：98%)。ESI-MS (M+H) +: 486.7。 5. 1-( 第三丁基 )-N-((R)-8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-((R)- 四氫呋喃 -3- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 羧醯胺及 1-( 第三丁基 )-N-((R)-8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-((S)- 四氫呋喃 -3- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 羧醯胺之合成
Figure 02_image263
向(R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺(500 mg, 1.0 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加二氫呋喃-3(2H)-酮(258 mg, 3.0 mmol)、ZnCl 2(682 mg, 5.0 mmol)、及NaBH 3CN (189 mg, 3.0 mmol)。在50℃下將混合物攪拌16 h。將混合物濃縮且藉由矽膠管柱層析法(DCM/MeOH=20/1至15/1)純化，以得到呈黃色固體之外消旋產物(542 mg，產率：79%)。
將1-(第三丁基)-N-((R)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-((S)-四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺(154 mg)及1-(第三丁基)-N-((R)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-((R)-四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺(167 mg)掌性拆分來分離。ESI-MS (M+H) +: 557.3。
異構物1： 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.53 (s, 1H), 8.42 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.05-7.99 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.58 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 4.16-4.09 (m, 2H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.79-3.71 (m, 2H), 3.31-3.24 (m, 2H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.31-2.17 (m, 2H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.74 (s, 9H)。
異構物2： 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.43 (s, 1H), 8.30 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.95-7.86 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.47 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.00 (br, 2H), 3.93-3.85 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.69-3.58 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.17-2.97 (m, 2H), 2.21-2.01 (m, 2H), 1.99-1.80 (m, 2H), 1.63 (s, 9H)。 實例 27a. (R)-1-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-( 氧呾 -3- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 羧醯胺 ( 化合物 27)
Figure 02_image265
向(R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺(500 mg, 1.0 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加氧呾-3-酮(216 mg, 3.0 mmol)、ZnCl 2(682 mg, 5.0 mmol)、及NaBH 3CN (189 mg, 3.0 mmol)。在50℃下將混合物攪拌3 h。將混合物濃縮且將粗物質藉由矽膠層析法(CH 2Cl 2:MeOH自20:1分級至15:1)純化，以得到呈黃色固體之(R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺(307 mg，產率：55%)。ESI-MS (M+H) +: 542.7。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.54 (s, 1H), 8.42 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.04-7.98 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.59 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.79-4.75 (m, 1H), 4.71-4.69 (m, 3H), 4.00-3.83 (m, 6H), 3.09-3.05 (m, 1H), 3.94-2.88 (m, 1H), 2.29-2.21 (m, 1H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.75 (s, 9H)。 實例 27b. ( R)-1-( 第三丁基 )- N-(8-(2-((1-( 甲基 - d3)-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-( 氧呾 -3- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1 H- 苯并 [ c] 氮呯 -5- 基 )-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 羧醯胺 1. 1-( 甲基 - d3)-1 H- 吡唑 -4- 胺之合成
Figure 02_image267
在35℃下將4-硝基-1-吡唑(5.0 g, 44 mmol)及硫酸 d6-二甲酯(10.0 g, 75.7 mmol)於1 M NaOH水溶液(50.0 mL)中之混合物加熱隔夜。將形成之固體過濾，以水洗滌且乾燥(Na 2SO 4)，以得到呈白色晶體之l- d3-甲基-4-硝基-1-吡唑(3.9 g，產率：68%)。LCMS: 室溫0.36 min；MH+ 131.1；1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ: 8.84 (s, 1H), 8.23 (s, 1H)。 2. 1-( 甲基 -d3)-4- 硝基 -1H- 吡唑之合成
Figure 02_image269
將1- d3-甲基-4-硝基-1-吡唑(3.9 g, 30 mmol)於EtOH (50.0 mL)中之溶液以氮氣除氣，接著添加10%鈀/碳(0.32 g, 0.30 mmol)。將混合物放置於氫氣氣氛下且在室溫下攪拌2 h。將混合物過濾，且將濾液 在真空中濃縮，以得到呈油狀物之l-( d3-甲基-l H-吡唑-4-胺(2.9 g，產率：96%)，其用於下一步驟而無需進一步純化。 3. 4- 甲氧基 -N-(1-( 甲基 -d3)-1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺之合成
Figure 02_image271
向2-氯-4-甲氧基嘧啶(9.4 g, 65.1 mmol)於1,4-二噁烷 (0.3 L)中之溶液中添加1-甲基- d3-1 H-吡唑-4-胺(8.5 g, 85 mmol)、Cs 2CO 3(63.6 g, 195 mmol)、S-Phos (13.3 g, 0.03 mol)、及Pd 2(dba) 3(16.7 g, 0.02 mol)。在回流、N 2下將反應混合物攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫，且將混合物通過矽膠墊過濾且以EtOAc (500 mL)洗滌。將合併之濾液 在真空中濃縮。將粗物質藉由矽膠層析法(庚烷:EtOAc = 100:0至0:100)純化，以得到呈淡黃色固體之4-甲氧基- N-(1-(甲基- d3)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(9.2 g，產率：68%)。ESI-MS (M+H) +: 209.1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.10 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.13 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H)。 4. 4- 氯 -N-(1-( 甲基 -d3)-1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺之合成
Figure 02_image273
向4-甲氧基- N-(1-(甲基- d3)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(9.1 g, 43.7 mmol)中添加HBr (90 mL, 38%水溶液)。將反應混合物加熱至100℃，且在該溫度下攪拌3 h。將反應混合物冷卻至室溫且 在真空中濃縮，以甲苯(3×100 mL)恆沸且在50℃下乾燥隔夜，以得到呈黃色/棕色固體之HBr鹽(16 g)。然後將鹽溶解於POCl 3(250 mL)且加熱至100℃達36 h。將反應混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮，且以甲苯(3×100 mL)恆沸。以EtOAc (500 mL)稀釋所得殘餘物且將水(100 mL)及層分離。以EtOAc (3×100 mL)萃取水層，且將合併之有機層以鹽水(200 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，過濾且 在真空中濃縮，以得到一殘餘物，將殘餘物與EtOAc/庚烷(1:1)一起濕磨，以得到呈白色固體之4-氯- N-(1-(甲基- d3)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(7.4 g，產率：80%)。ESI-MS (M+H) +: 213.0。 5. (R)-5-(1-( 第三丁基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 羧醯胺基 )-8-(2-((1-( 甲基 -d3)-1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [c] 氮呯 -2- 羧酸第三丁酯之合成
Figure 02_image275
向( R)-5-(1-( 第三丁基)-1 H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,4,5-四氫-2 H-苯并[ c]氮呯-2-羧酸第三丁酯(4.6 g, 8.5 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)及水(20 mL)中之溶液中添加4-氯- N-(1-(甲基- d3)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(1.8 g, 8.5 mmol)，添加K 2CO 3 (2.4 g, 17 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(0.7 g, 0.85 mmol)。在100℃、氮氣下將混合物攪拌16 h。冷卻至室溫之後，將混合物以EtOAc (300 mL)稀釋且以飽和鹽水(100 mL)洗滌。以EtOAc (3×100 mL)萃取水層，且將有機物合併，乾燥(Na 2SO 4)，過濾， 在真空中濃縮以得到殘餘物。將粗物質藉由矽膠管柱層析法(梯度庚烷/EtOAc=100:0 - 0:100)純化，以得到呈黃色固體之( R)-5-(1-(第三丁基)-1 H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺基)-8-(2-((1 -(甲基 -d3)-1 H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-2 H-苯并[ c]氮呯-2-羧酸第三丁酯(3.2 g，產率：55%)ESI-MS (M+H) +: 590.4。 6. (R)-1-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1-( 甲基 -d3)-1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 羧醯胺之合成
Figure 02_image277
向(R)-5-(1-(第三丁基)-1 H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺基)-8-(2-((1-(甲基- d3)-1 H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-2 H-苯并[ c]氮呯-2-羧酸第三丁酯(3.2 g, 5.5 mmol)於CH 2Cl 2(40 mL)中之溶液中添加TFA (40 mL)。在室溫下將混合物攪拌3 h。將溶劑移除並將粗物質再溶解於MeOH (30 mL)/水(20 mL)中。將混合物以NH 4OH鹼化至pH = 8-9且以CH 2Cl 2(3×100 mL)萃取。將合併之有機層以鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且 在真空中濃縮，以得到呈黃色固體之(R)-1-( 第三丁基)- N-(8-(2-((1-(甲基- d3)-1 H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1 H-苯并[ c]氮呯-5-基)-1 H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺(3.0 g，產率：86%)。ESI-MS (M+H) +: 490.2。 7. ( R)-1-( 第三 丁基 )- N-(8-(2-((1-( 甲基 - d3)-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-( 氧呾 -3- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1 H- 苯并 [ c] 氮呯 -5- 基 )-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 羧醯胺。
Figure 02_image279
將( R)-1-( 第三丁基)- N-(8-(2-((1-甲基- d3)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1 H-苯并[c]氮呯-5-基)-1 H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺(2.6g, 15.9 mmol)溶解於MeOH (160 mL)中且以氧呾-3-酮(1.15 g, 16.0 mmol)、ZnCl 2(3.6 g, 26.5 mmol)、及NaBH 3CN (1.0 mg, 15.9 mmol)處理。在50℃下將混合物攪拌16 h， 在真空中濃縮，且將粗物質藉由矽膠層析法(梯度CH 2Cl 2:MeOH 100:10)純化，以得到黃色固體，將其進一步藉由溶解於MeOH (100 mL)及CH 2Cl 2(500 mL)中進一步洗滌純化，且以水(100 mL)及飽和鹽水(100 mL)洗滌，將有機層分離，乾燥(Na 2SO 4)，過濾且 在真空中濃縮，以得到呈黃色固體之 (R)-1-( 第三丁基)- N-(8-(2-((1-甲基- d3)-1 H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1 H-苯并[ c]氮呯-5-基)-1 H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺(2.32 g，67%產率：55%)。ESI-MS (M+H) +:  546.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.46 (s, 1H), 8.98 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.46 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 4.61-4.47 (m, 4H), 3.86 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.66 (s, 9H)。 實例 27c. 化合物 27 之晶形 A 及晶形 G 之製備
在室溫(25℃)下將化合物(R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺(1200 g, 2.47 mol)添加至20 L反應器中，接著在25℃下添加24 L 1,2-二氯乙烷。向溶液中添加氧呾-3-酮(534 g, 24.7 mol)、NaBH(OAc) 3(523 g, 2.47 mol)、及AcOH (24 mL, 0.17當量)。在室溫下將額外量NaBH(OAc) 3(1046 g, 4.94 mol)一次性添加至反應器中。在25℃下將混合物攪拌16 h。在室溫下將冰水(12 kg)緩慢添加至反應器中。將有機層分離，且以二氯甲烷(3×12L)萃取水層三次。將合併之有機層以鹽水(20 L)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將粗物質藉由矽膠層析法(CH 2Cl 2:MeOH = 20:1)純化，以得到(R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺(化合物27)。
將純化之化合物27 (950 g)及EtOH (5 L)劇烈攪拌4 h，且將漿料過濾並以1 L EtOH洗滌。在45℃下將所得濕濾餅在真空下乾燥約24 h，直至達到恆重以得到晶形A (960 g，產率85.7%，純度99%)。
將300.2 mg晶形A稱重至20 mL玻璃小瓶中，接著添加6 mL乙酸異丙酯(IPAc)以供懸浮。在50℃下以約1000 rpm之速率將樣本磁力攪拌三天。三天后將固體藉由過濾來分離，然後在室溫、真空下乾燥約5 h，以產生晶形G。
替代地，向2.1 g晶形A中裝填15體積二氯甲烷(mL/g)。在T j- T r= 20 K且T j 最大= 110℃之條件下使用迪安-斯塔克分離器在氣氛條件下蒸餾所得混合物，其中T j=護套溫度，T r=反應/反應器溫度，且T j 最大= 護套溫度。移除5 mL或2體積二氯甲烷，接著添加2體積乙酸異丙酯(IPAc)。在T j- T r= 40K且T j 最大=110℃之條件下繼續蒸餾直至移除10 mL或5體積溶劑。然後添加5體積IPAc，接著繼續蒸餾以再移除10 mL或5體積溶劑。添加5體積IPAc，接著添加30 mL IPAc。攪拌所得混合物，且使溫度在20℃至60℃之間循環經週末以形成漿料，且將形式G自漿料分離。 粉末 X 射線繞射
使用利用Cu Ka輻射之XRD-D8 X射線粉末繞射計(Bruker, Madison, WI)研究化合物之結晶性。儀器配備有長細焦X射線管。管電壓及安培數分別設定至40 kV及40 mA。發散及散射狹縫設定成1°，且接收狹縫設定成0.15 mm。繞射輻射藉由Lynxeye偵測器偵測。使用在1.6°/min下自3至42° 2θ之θ-2θ連續掃描。藉由將其放置於零背景盤上來製備樣本以供分析。
晶形A之粉末X射線繞射(PXRD)圖顯示於圖1中，且主峰列舉於表1中。晶形G之PXRD圖顯示於圖4中，且主峰列舉於表2中。 表1. 晶形A之PXRD峰清單
2θ 角 净强度 相對強度
4.31 53.6 0.08
5.68 700.9 1.00
7.94 247.9 0.35
8.73 136.1 0.19
9.65 176.0 0.25
11.89 168.3 0.24
13.05 91.4 0.13
14.79 118.9 0.17
15.17 61.7 0.09
16.08 171.5 0.24
4.31 53.6 0.08
5.68 700.9 1.00
7.94 247.9 0.35
8.73 136.1 0.19
9.65 176.0 0.25
16.96 164.8 0.24
17.82 132.6 0.19
18.21 488.1 0.70
19.02 208.4 0.30
20.45 143.8 0.21
21.23 116.4 0.17
16.96 164.8 0.24
22.42 248.8 0.35
22.80 79.2 0.11
23.79 136.4 0.19
25.61 103.5 0.15
表2. 晶形G之PXRD峰清單
2θ 角 净强度 相對強度
3.62 1071.5 0.58
8.92 96.8 0.05
10.96 184.5 0.10
12.59 206.5 0.11
14.53 81.6 0.04
15.41 252.1 0.14
16.33 133.3 0.07
18.44 294.9 0.16
20.18 701.1 0.38
21.79 1860.2 1.00
23.36 205.8 0.11
25.40 502.9 0.27
26.78 34.5 0.02
34.18 28.8 0.02
微差掃描熱量法 (DSC) 及熱重分析 (TGA)
使用Discovery示差掃描熱析儀(DSC) (TA Instruments)及Discovery熱重量分析儀(TGA) (TA Instruments)檢查化合物之熱性質。將樣本密封於密閉鋁DSC托盤中以供DSC分析且於敞開的鋁托盤中以供TGA分析。DSC及TGA研究均以自25℃至300℃之線性梯度在10℃每分鐘下執行熱分析。
晶形A之微差掃描熱量法(DSC)分析顯示形式A之開始溫度為175.6℃且熔融溫度為186℃ (圖2)。
晶形G之DSC分析顯示形式G之開始溫度為215.4℃且熔融溫度為217.3℃ (圖5)。
化合物27之形式A之TGA分析顯示3.16%失重，指示形式A為水合物(圖3)。
化合物27之形式G之TGA分析顯示直至熔融也沒有失重，指示形式G為無水的(圖5)。 固態 NMR
在Champaign, IL之Spectral Data Services之363 MHz Tecmag Redstone分光計上獲得 13C CP/MAS (交叉極化/魔角自旋)固態NMR譜。將各樣本裝填至以kel-F端帽封閉之7 mm (OD)氧化鋯轉子中以供隨後的數據擷取。所有三份樣本在轉子中均為約一半滿。在Doty XC 7 mm CP/MAS探針上以91 MHz之觀測頻率獲得 13C CP/MAS NMR譜(自旋7 kHz，1H脈寬5.0 μs，譜寬29.8 kHz，擷取時間0.0344 sec，CP脈寬2 ms，鬆弛延遲5.0 sec，掃描數1296)。譜參考在176 ppm下之甘胺酸羰基碳之外部樣本之化學位移且使用Nuts處理(譜線增寬為10 Hz)。使用MNOVA處理譜之峰列表及重疊。
形式A及形式G之 13C CP/MAS固態NMR分別顯示於圖3B及圖6B中。診斷性化學位移列舉於表3中。 表3. 化合物27之固體形式之診斷性 13C CP/MAS NMR化學位移
峰指定* 形式A (ppm) 形式G (ppm)
羰基 163.2 163.6 163.2
芳族碳 159.5 157.9 156.2 (肩峰) 143.7 142.5 (肩峰) 135.8 134.4 132.3 130.5 129.6 126.9 124.7 123.6 106.1 105.1    159.4 147.0 146.0 141.5 140.6 137.1 136.0 130.2 125.9 125.0 120.7 105.9 104.4
脂族碳 77.4 75.9 60.7 59.5 55.9 51.6 50.3 39.5 37.9 35.2 30.1 29.1 77.7 76.8 75.5 61.4 60.9 58.2 54.4 51.7 49.9 40.0 37.3 30.0
*此係基於化學結構及ChemDraw化學位移預測以及DMSO中溶液 13C NMR譜之試驗性指定 實例 28. (R)-1-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-(2,2,2- 三氟乙基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 羧醯胺 ( 化合物 28)
Figure 02_image281
向(R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺(200 mg, 0.4 mmol)於CH 3CN (5 mL)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(190 mg, 0.6 mmol)。在50℃下將混合物攪拌12 h。濃縮反應混合物之後，將殘餘物藉由矽膠層析法(PE:EtOAc = 1:1)純化，以得到呈黃色固體之(R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺(85 mg，產率：36%)。ESI-MS (M+H) +: 569.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.54 (s, 1H), 8.42 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.03-7.99 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.60-5.57 (m, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 1H), 3.89 (s, 3H) 3.43-3.32 (m, 2H), 3.16-3.09 (m, 2H), 2.24-2.20 (m, 1H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.74 (s, 9H)。 實例 29. 1-( 第三丁基 )-N-((R)-2-((R)-2- 羥丙基 )-8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 羧醯胺 ( 化合物 29)
Figure 02_image283
向(R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺(250 mg, 0.51 mmol)於EtOH (5 mL)中之溶液中添加(R)-2-甲基氧
Figure 111149550-A0304-1
(58 mg, 1.0 mmol)。在50℃下將混合物攪拌24 h。濃縮之後，將殘餘物藉由矽膠管柱(石油醚/EtOAc = 1:2)純化，以得到呈白色固體之1-(第三丁基)-N-((R)-2-((R)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺(110 mg，產率：40%)。ESI-MS (M+H) +: 545.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.42 (s, 1H), 8.28 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.93-7.84 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.35(d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.46 (d, J= 10 Hz, 1H), 4.13-4.00 (m, 2H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.78 (s, 3H) 3.21-3.12 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.17-2.13 (m, 1H), 1.89-1.84 (m, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.02 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。 實例 30. 1-( 第三丁基 )-N-((R)-2-((S)-2- 羥丙基 )-8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 羧醯胺 ( 化合物 30)
Figure 02_image285
1-(第三丁基)-N-((R)-2-((S)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺之合成類似於1-(第三丁基)-N-((R)-2-((R)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺之合成(實例29)。將粗物質藉由製備型TLC (DCM/MeOH=10:1)純化，以得到呈黃色固體之1-(第三丁基)-N-((R)-2-((S)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺(97 mg，產率：44%)。ESI-MS (M+H) +: 545.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.54 (s, 1H), 8.41 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.01-7.97 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 5.57 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.23-4.20 (m, 1H), 4.12- 4.07 (m, 1H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.30-3.28 (m, 1H), 3.26-3.19 (m, 1H), 2.47-2.45 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.74 (s, 9H), 1.16 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 實例 31. (R)-1-( 第三丁基 )-N-(2-(2- 甲氧基乙基 )-8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 羧醯胺 ( 化合物 31)
Figure 02_image287
向(R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺(140 mg, 0.29 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加1-溴-2-甲氧基乙烷(121 mg, 0.87 mmol)及K 2CO 3(120 mg, 0.87 mmol)。在80℃下將混合物攪拌16 h。以水(20 mL)稀釋之後，以CH 2Cl 2(30 mL×2)萃取混合物。將合併之有機層以H 2O (20 mL×2)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，過濾且濃縮。將粗物質藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 20:1)純化，以得到呈黃色固體之(R)-1-(第三丁基)-N-(2-(2-甲氧基乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺(66 mg，產率：42 %)。ESI-MS (M+H) +: 545.1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.41 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.98 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J =5.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.60 (t, J =8.8 Hz, 1H), 4.19-4.07 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (t, J =5.6 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.32-3.26 (m, 1H), 3.19-3.15 (m, 1H), 2.78-2.69 (m, 2H), 2.24-2.20 (m, 1H), 2.02-1.99 (m, 1H), 1.70 (s, 9H)。 實例 32. (R)-5-( 第三丁基 )-N-(2-(2,2- 二氟乙基 )-8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 羧醯胺 ( 化合物 32)
Figure 02_image289
向(R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺(105 mg, 0.21 mmol)於CH 3CN (8 mL)中之溶液中添加1,1-二氟-2-碘乙烷(23 µL, 0.26 mmol)及碳酸鉀(89 mg, 0.64 mmol)。在80 ℃下將混合物攪拌18 h。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。將濾液濃縮且將粗產物藉由製備型HPLC (具有0.05% TFA之CH 3CN/H 2O作為流動相)純化，以得到呈黃色固體之(R)-5-(第三丁基)-N-(2-(2,2-二氟乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺(30 mg，產率：25%)。ESI-MS (M+H) +: 552.0。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ: 8.42 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.62 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 6.40 (tt, J= 53.5 Hz, 3.6 Hz, 1H), 5.70 (dd, J= 9.8 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.83 (br d, J= 14.3 Hz, 1H), 4.67 (br d, J= 14.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.83-3.67 (m, 2H), 3.59 (dt, J= 15.0 Hz, 3.4 Hz, 2H), 2.52-2.31 (m, 2H), 1.49 (s, 9H) 實例 33. 5-( 第三丁基 )-N-(2-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -5- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺 ( 化合物 33)
Figure 02_image291
33 1. (E)-5-(3- 溴苯基 ) 戊 -4- 烯酸
Figure 02_image293
在0℃下向溴化(3-羧基丙基)三苯基鏻(12.87 g, 30 mmol, 1.0當量)於乾式DMSO (50 mL)之溶液中逐份添加NaH (3 g, 75 mmol, 2.5當量)。在室溫下將反應攪拌30 min，之後逐滴添加3-溴苯甲醛(5.5 g, 30 mmol, 1.0當量)。在室溫下將混合物再攪拌2 h，然後傾倒至水(200 mL)中且以EtOAc (100 mL)萃取。將水溶液以濃HCl酸化且以EtOAc (200 mL×3)萃取。將合併之有機層以鹽水(100 mL×3)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱(石油醚/EtOAc = 2:1)純化，以得到呈黃色油狀物之(E)-5-(3-溴苯基)戊-4-烯酸(4.4 g，產率：58%)。ESI-MS (M+1) +: 254.9。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.48 (s, 1H), 7.33 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.39-6.35 (m, 1H), 6.23-6.19 (m, 1H), 2.55-2.53 (m, 4H)。 2. 5-(3- 溴苯基 ) 戊烯酸之合成
Figure 02_image295
向(E)-5-(3-溴苯基)戊-4-烯酸(2.4 g, 9.4 mmol, 1.0當量)於乙醇(20 mL)中之溶液中添加PtO 2(200 mg, 10%)。在氫氣氣氛下將混合物攪拌1 h。將催化劑過濾出，且將所得濾液濃縮以得到呈黃色固體之目的化合物5-(3-溴苯基)戊烯酸(2.1 g，產率：87%)，將其用於下一步驟而無需進一步純化。ESI-MS (M+1) +: 256.9。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 7.24 (s, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 2H), 2.50 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.20 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.53-1.51 (m, 4H)。 3. 2- 溴 -6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -5- 酮之合成
Figure 02_image297
在130℃下將5-(3-溴苯基)戊烯酸(2.1 g, 8.2 mmol, 1.0當量)於PPA (5 ml)中之混合物攪拌1 h。冷卻之後，以NaOH (1 N)將混合物鹼化至pH = 7~8。以EtOAc (200 mL×2)萃取混合物。將合併之有機層濃縮且藉由製備型HPLC (梯度:5% B增加至95% B，A：0.5% NH 3水溶液，B：CH 3CN)純化，以得到呈無色油狀物之2-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮(1.1 g，產率：56%)。ESI-MS (M+H) +: 239.0。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.59 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 2.89 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.72 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 1.90-1.79 (m, 4H)。 4. 2- 溴 -6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -5- 醇之合成
Figure 02_image299
向2-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮(600 mg, 2.5 mmol, 1.0當量)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加NaBH 4(144 mg, 3.8 mmol, 1.5當量)，然後在室溫下攪拌1 h。蒸發溶劑之後，將殘餘物藉由矽膠管柱(EtOAc/己烷=1:5)純化，以得到呈白色固體之2-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-醇(600 mg，產率：99%)。ESI-MS (M+H-17) +: 222.9。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.34-7.30 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 4.88-4.86 (m, 1H), 2.88-8.82 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.81-1.72 (m, 4H)。 5. 5- 疊氮基 -2- 溴 -6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯之合成
Figure 02_image301
將2-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-醇(600 mg, 2.5 mmol, 1.0當量)於甲苯(10 mL)中之溶液在冰浴中在N 2下冷卻且一次性以DPPA (2.06 g, 7.5 mmol, 3.0當量)接著以DBU (1.14 g, 7.5 mmol, 3.0當量)處理。將反應溫度保持0℃達1 h，然後升溫至室溫達12 h。將混合物以EtOAc (100 mL)稀釋，以2N HCl (2×50 mL)、鹽水洗滌，且將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾然後濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱(以PE洗提)純化，以得到呈黃色油狀物之5-疊氮基-2-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯(350 mg，產率：45%)。ESI-MS (M+H-N 3) +: 223.0。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.31-7.29 (m, 2H), 7.15 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.72 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.90-1.59 (m, 5H)。 6. 2- 溴 -6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -5- 胺之合成
Figure 02_image303
向5-疊氮基-2-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯(375 mg, 1.4 mmol, 1.0當量)於THF (5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加PPh 3(741 mg, 2.8 mmol, 2.0當量)。在室溫下將混合物攪拌12 h。將混合物以HCl (1 N)酸化至pH = 1並以EtOAc (100 mL)萃取。以NaOH (1 N)將經分離之水層鹼化至pH = 10。將所得沉澱物收集且乾燥，以得到呈白色固體之2-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-胺(360 mg，產率：100%)。ESI-MS (M+H-17) +: 222.9。 7. (2- 溴 -6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -5- 基 ) 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image305
向(2-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)胺甲酸第三丁酯(360 mg, 1.5 mmol, 1.0當量)於CH 2Cl 2(5 mL)及三乙胺(303 mg, 3.0 mmol, 2.0當量)中之溶液中添加Boc 2O (394 mg, 1.8 mmol, 1.2當量)。在室溫下將混合物攪拌2 h。以EtOAc (100 mL)稀釋之後，將混合物以水(100 mL×2)洗滌。將有機層濃縮且藉由矽膠管柱(PE:EtOAc = 30:1)純化，以得到呈白色固體之(2-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)胺甲酸第三丁酯(310 mg，產率：61%)。ESI-MS (M-55): 284.0。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.29-7.23 (m, 2H), 7.10 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.92-4.82 (m, 2H), 2.84-2.75 (m, 2H), 1.88-1.83 (m, 5H), 1.44 (s, 9H)。 8. (2-(2- 氯嘧啶 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -5- 基 ) 胺甲酸第三丁酯之合成
Figure 02_image307
(2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)胺甲酸第三丁酯之合成類似於4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苄基胺甲酸第三丁酯之合成。將混合物濃縮且藉由矽膠管柱(PE:EtOAc = 4:1)純化，以得到呈白色固體之(2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)胺甲酸第三丁酯(200 mg，產率：66%)。ESI-MS (M+H) +: 374.1。 9. (2-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -5- 基 ) 胺甲酸第三丁酯之合成
Figure 02_image309
在100℃、N 2下將(2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)胺甲酸第三丁酯(500 mg, 1.34 mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(195 mg, 2.01 mmol)、Pd 2(dba) 3(120 mg, 0.13 mmol)、S-phos (111mg, 0.27 mmol)、及Cs 2CO 3(870 mg, 2.68 mmol)於1,4-二噁烷(12 ml)中之混合物攪拌6 h。將混合物過濾通過矽藻土墊且將濾液濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱(EtOAc)純化，以得到呈白色固體之(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)胺甲酸第三丁酯(480 mg，產率：83%)。ESI-MS (M+H) +: 435.3。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.46 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.88-7.80 (m, 3H), 7.38-6.85 (m, 4H), 4.97-4.94 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.96-2.94 (m, 2H), 1.93-1.64 (m, 6H), 1.47 (s, 9H)。 10. 4-(5- 胺基 -6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 )-N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺之合成
Figure 02_image311
在室溫下將(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)胺甲酸第三丁酯(240 mg, 0.55 mmol)於TFA (4.0 mL)及CH 2Cl 2(4.0 mL)中之混合物攪拌2 h。然後將反應混合物濃縮以得到呈黃色油狀物之化合物4-(5-胺基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(250 mg，粗)，將其用於下一步驟而無需進一步純化。ESI-MS (M+H) +: 335.3。 11. 5-( 第三丁基 )-N-(2-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -5- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺之合成
Figure 02_image313
5-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺之合成類似於實例2中8-溴-5-(5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺基)-4,5-二氫-1H-苯并[c]氮呯-2(3H)-羧酸第三丁酯之合成。將殘餘物藉由製備型HPLC (具有0.05% NH 4HCO 3之CH 3CN/H 2O作為流動相)純化，以得到呈黃色固體之5-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺(120 mg，產率：42%)。ESI-MS (M+H) +: 487.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.43 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.98-7.96 (m, 2H), 7.51-7.30 (m, 3H), 6.74 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.44 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.09-3.03 (m, 2H), 2.10-1.43 (m, 6H), 1.54 (s, 9H)。 實例 34. (R)-N-(2-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -5- 基 )-5-(1- 甲基環丙基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺 ( 化合物 34)
Figure 02_image315
34 1. (R,Z)-5-((1- 苯基乙基 ) 亞胺基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 醇之合成
Figure 02_image317
將2-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮(Herdman C.A. 等人, Structural interrogation of benzosuberen-based inhibitors of tubulin polymerization, Bioorganic & Medical Chemistry, 23(24), 7497-7520, 2015) (10 g, 57 mmol)、(R)-(+)-α-甲基苄基胺(9.0 g, 74 mmol)、及對甲苯磺酸(0.48g, 2.84 mmol)於150 mL甲苯中之漿料混合物在回流下以迪安斯塔克設備加熱。16 h之後，將迪安斯塔克設備移除且繼續回流直至蒸餾出約80 mL甲苯，其間固體結晶。將混合物冷卻至0℃，保持在0℃ 2 h，然後過濾，以得到呈淺棕色固體之(R,Z)-5-((1-苯基乙基)亞胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-醇(乾燥之後，13.5 g，產率：85%)。將粗產物用於下一步驟而無需進一步純化。 2. (R)-5- 胺基 -6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 醇乙酸酯之合成
Figure 02_image319
將(R,Z)-5-((1-苯基乙基)亞胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-醇(13.5 g, 48 mmol)於10:1 EtOAc/MeOH (148 mL)中之漿料冷卻至-5℃。分批添加固體NaBH 4(5.45 g, 144 mmol)，同時維持溫度低於5℃。在-5℃下將混合物攪拌40 min。1 h之後，添加水(135 mL)，接著添加5N HCl直至pH為約6。分離各層，且以135 mL EtOAc萃取水層。將合併之有機物經鹽水(100 mL)洗滌並乾燥(Na 2SO 4)且過濾，以得到(R)-5-(((R)-1-苯基乙基)胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-醇溶液，將其向下進行。
向(R)-5-(((R)-1-苯基乙基)胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-醇(48 mmol)於EtOAc (約185 mL)中之溶液中添加乙酸(5.8 g, 96 mmol)。然後將溶液濃縮且向下進行。
添加MeOH (200 mL)，接著添加10% Pd/C (1.4g, 10% wt%)。在55℃、H 2(50 psi)氣氛下將混合物攪拌16 h。將混合物過濾且將濾液濃縮。添加甲基第三丁基醚(100 mL)，接著添加石油醚(100 mL)。在25℃下將混合物攪拌2 h並過濾。在50℃下乾燥之後，分離出(R)-5-胺基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-醇乙酸酯(9.9 g，產率：87% (三個步驟))。 3. (R)-(2- 羥基 -6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -5- 基 ) 胺甲酸第三丁酯之合成
Figure 02_image321
向(R)-5-胺基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-醇乙酸酯(9.9 g, 42 mmol)於二噁烷(50 mL)中之溶液中添加水性NaHCO 3(1N, 100 mL, 100 mmol)，接著添加Boc 2O (13.7 g, 63 mmol)。在室溫下將混合物攪拌隔夜。添加EtOAc (150 mL)且將各層分離。以EtOAc (150 mL)萃取水層。將合併之有機層乾燥(Na 2SO 4)，過濾且濃縮。添加MTBE (150 mL)，接著添加石油醚(150 mL)。攪拌2 h之後，將混合物過濾且將濾液濃縮以得到油狀物。將粗物質藉由矽膠層析法純化，以得到呈白色固體之(R)-(2-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)胺甲酸第三丁酯(7.8 g，產率：67%，ee：98.5%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.06 (s, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 4.48 (m, 1H), 2.65 (br s, 2H), 1.99-1.64 (m, 4H), 1.48-1.25 (m, 11H)。 4. 三氟甲烷磺酸 (R)-5-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基酯之合成
Figure 02_image323
在0℃下向(R)-(2-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)胺甲酸第三丁酯(1.0 g, 3.6 mmol)及吡啶(570 mg, 7.2 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加Tf 2O (1.5 g, 5.4 mmol)。在0℃下將混合物攪拌1 h。以水(20 mL)稀釋之後，以DCM (3×40 mL)萃取混合物。將合併之有機層藉由水性NaHSO4 (0.5 N, 20 mL)洗滌以將水層調整至pH = 5-6，乾燥(Na 2SO 4)，過濾且濃縮。將粗產物用於下一步驟而無需進一步純化。ESI-MS (M+H) +: 410.1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.31 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.07-7.00 (m, 2H), 4.93-4.88 (m, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 1.91-1.68 (m, 6H), 1.45 (s, 9H)。 5. (R)-(2-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -5- 基 ) 胺甲酸第三丁酯之合成
Figure 02_image324
(R)-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)胺甲酸第三丁酯之合成類似於5-(5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-4,5-二氫-1H-苯并[c]氮呯-2(3H)-羧酸第三丁酯之合成(實例2，步驟11)。將粗產物藉由矽膠管柱層析法(DCM/MeOH = 20:1)純化，以得到呈黃色固體之(R)-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)胺甲酸第三丁酯(420 mg，產率68%)。ESI-MS (M+H) +: 435.2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.41-8.37 (m, 1H), 7.88-7.77 (m, 3H), 7.55-7.36 (m, 4H), 7.05 (d, J =5.2 Hz, 1H), 5.09-5.01 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.93-2.91 (m, 2H), 2.18-2.17 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 5H), 1.28-1.24 (m, 9H)。 6. (R)-4-(5- 胺基 -6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 )-N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺之合成
Figure 02_image326
(R)-4-(5-胺基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺之合成類似於實例2步驟12中所述之5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺之合成。將粗產物用於下一步驟而無需進一步純化。ESI-MS (M+H) +: 335.2。 7. (Z)-2- 胺基 -2-(((1- 甲基環丙烷 -1- 羰基 ) 氧基 ) 亞胺基 ) 乙酸乙酯之合成
Figure 02_image328
向1-甲基環丙烷-1-羧酸(2 g, 20 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加(COCl) 2(5 g, 40 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h，然後濃縮以得到中間物醯氯。向(Z)-2-胺基-2-(羥基亞胺基)乙酸乙酯(2.6 g, 20 mmol)及三乙胺(6 g, 60 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加中間物醯氯於DCM (20 mL)中之溶液。在室溫下將反應攪拌2 h，藉由水洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥，濃縮以得到呈白色固體之(Z)-2-胺基-2-(((1-甲基環丙烷-1-羰基)氧基)亞胺基)乙酸乙酯(3.0 g，產率：63%)。ESI-MS (M+H) +: 215.1。 8. 5-(1- 甲基環丙基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧酸乙酯之合成
Figure 02_image330
在100℃下將(Z)-2-胺基-2-(((1-甲基環丙烷-1-羰基)氧基)亞胺基)乙酸乙酯(3.0 g, 14 mmol)於AcOH (20 mL)中之溶液攪拌2 h然後濃縮。將殘餘物以DCM (20 mL)稀釋，藉由飽和NaHCO 3溶液(3×10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc =10:1)純化，以得到呈黃色固體之5-(1-甲基環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-羧酸乙酯(1.1 g，產率：52%)。ESI-MS (M+H) +: 197.1。 9. 5-(1- 甲基環丙基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧酸鉀之合成
Figure 02_image332
將5-(1-甲基環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-羧酸乙酯(1.0 g, 5.0 mmol)及KOH (308 mg, 5.5 mmol)溶解於EtOH/H 2O (4:1, 20 mL)中。將反應在室溫下攪拌12 h然後濃縮以得到呈黃色固體之5-(1-甲基環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-羧酸鉀(1.1 g，產率：95%)。ESI-MS (M+H) +: 169.1。 10. N-(2-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -5- 基 )-5-(1- 甲基環丙基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺 (I-IM_6) 之合成
Figure 02_image334
向5-(1-甲基環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-羧酸鉀(123 mg, 0.6 mmol)、DIPEA (232 mg, 0.75 mmol)、及HATU (342 mg, 0.9 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加(R)-4-(5-胺基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(150 mg, 0.50 mmol)。在室溫下將混合物攪拌1 h。以水(60 mL)稀釋之後，以DCM (80 mL×2)萃取混合物。將合併之有機層乾燥且濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈白色固體之(R)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-5-(1-甲基環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺(60 mg，產率：30%)。ESI-MS (M+H) +: 485.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.40 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.39 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.43 (d, J= 10 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.09-3.02 (m, 2H), 2.09-1.86 (m, 5H), 1.64 (s, 3H), 1.54-1.45 (m, 3H), 1.21-1.18 (m, 2H)。 實例 35. (R)-5-( 第三丁基 )-N-(2-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -5- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺 ( 化合物 35)
Figure 02_image336
35 1. (R)-(2-(2- 氯吡啶 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -5- 基 ) 胺甲酸第三丁酯之合成
Figure 02_image338
(R)-(2-(2-氯吡啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)胺甲酸第三丁酯之合成類似於1-(5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-4,5-二氫-1H-苯并[d]氮呯-3(2H)-羧酸第三丁酯之合成(實例1，步驟12)。將粗物質藉由矽膠管柱層析法(MeOH/EtOAc = 1/50)純化，以得到呈黃色固體之(R)-(2-(2-氯吡啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)胺甲酸第三丁酯(350 mg，產率：44%)。ESI-MS (M+H) +: 373.2。 2. (R)-(2-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -5- 基 ) 胺甲酸第三丁酯之合成
Figure 02_image340
向(R)-(2-(2-氯吡啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)胺甲酸第三丁酯(400 mg, 1.1 mmol)於二噁烷(20 mL)中之溶液中添加1-甲基-1H-吡唑-4-胺(210 mg, 2.1 mmol)、Pd 2(dba) 3(100 mg, 0.11 mmol)、SPhos (45 mg, 0.11 mmol)、及Cs 2CO 3(680 mg, 2.1 mmol)。將混合物加熱至100℃達2 h並濃縮。將粗物質藉由矽膠管柱層析法(MeOH/EtOAc=1/50)純化，以得到呈黃色固體之(R)-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)吡啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)胺甲酸第三丁酯(330 mg，產率：71%)。ESI-MS (M+H) +: 434.2。 3. (R)-4-(5- 胺基 -6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 )-N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 胺之合成
Figure 02_image342
(R)-4-(5-胺基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺之合成類似於5-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺之合成(實例1，步驟13)。獲得呈黃色固體之粗產物(R)-4-(5-胺基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(200 mg，產率：79%)。ESI-MS (M+H) +: 334.2。 4. (R)-5-( 第三丁基 )-N-(2-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -5- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺 (I-IM_65) 之合成
Figure 02_image344
(R)-5-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)吡啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺之合成類似於實例34步驟10中N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-5-(1-甲基環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺之合成。將混合物藉由製備型HPLC (具有0.05% NH 3.H 2O之CH 3CN/H 2O作為流動相)純化，以得到呈黃色固體之(R)-5-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)吡啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺(100 mg，產率：88%)。ESI-MS (M+H) +: 486.3。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.17-8.16 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 3H), 6.87-6.86 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.22-6.18 (m, 1H), 5.44-5.40 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.01-2.89 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 4H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。 實例 36. (R)-5-( 第三丁基 )-N-(2-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -5- 基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 羧醯胺 ( 化合物 36a)
Figure 02_image346
1. (R)-1-( 第三丁基 )-N-(8-(2- 氯嘧啶 -4- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -5- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 羧醯胺之合成
Figure 02_image348
(R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-氯嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺之合成類似於(R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺之合成(實例9，步驟4)。將粗產物用於下一步驟而無需純化。ESI-MS (M+H) +: 427.2。 2. (R)-5-( 第三丁基 )-N-(2-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -5- 基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 羧醯胺 ( 化合物 36a) 及 (S)-5-( 第三丁基 )-N-(2-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -5- 基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 羧醯胺 ( 化合物 36b) 之合成
Figure 02_image350
使3-第三丁基-1,2,4-噁二唑-5-羧酸 {2-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-嘧啶-4-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚-5-基}-醯胺(76 mg)經歷SFC分離(IA 2 x (2×15 cm)，30%乙醇/CO 2，100巴，70 mL/min，220 nm，注射體積：1 mL，5 mg/mL，乙醇)且產生43 mg峰1 (化學純度99%，ee ＞99%)及36 mg峰2 (化學純度99%，ee ＞99%)。
峰1被指定為(R)-5-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺：LCMS: Rt 1.23 min，m/z 487.00。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.41 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 11.80 Hz, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.96 - 3.24 (m, 2H), 1.74 - 2.25 (m, 5H), 1.51 (s, 9H), 1.28 - 1.43 (m, 1H)。
峰2被指定為(S)-5-(第三丁基)- N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺：LCMS: Rt 1.23 min，m/z 487.00。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.40 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 12.05 Hz, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.93 - 3.21 (m, 2H), 1.78 - 2.23 (m, 5H), 1.51 (s, 9H), 1.31 (s, 1H)。 實例 37. 3-( 第三 丁基 )-N-(2-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -5- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 羧醯胺 ( 化合物 37)
Figure 02_image352
向3-第三丁基-1,2,4-噁二唑-5-羧酸(1.00 mg, 0.60 mmol)及N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(273 mg, 0.72 mmol)及4-(5-胺基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(200 mg, 0.6 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.3 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙基胺(0.42 mL, 2.4 mmol)。將反應在室溫下攪拌隔夜且以MeOH淬滅。處理之後，製備型HPLC得到呈固體之3-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-羧醯胺(186 mg；產率：64%)。LCMS: Rt 1.38 min.；m/z 487.1； 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ:8.29 (br. s., 1H), 7.97 - 8.09 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.68 (br. s., 1H), 7.43 (d, J = 8.78 Hz, 2H), 5.41 (d, J = 9.79 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.87 - 3.18 (m, 2H), 1.70 - 2.29 (m, 5H), 1.45 (s, 10H)。 實例 38 ： 5-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3,4,5- 四氫苯并 [b] 噁呯 -5- 基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 羧醯胺 ( 化合物 38)
Figure 02_image354
38 1. 4-(3- 溴苯氧基 ) 丁酸甲酯
Figure 02_image356
向3-溴苯酚(3.44 g, 20.0 mmol)及4-溴丁酸甲酯(4.32 g, 24.0 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(5.52 g, 40.0 mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5 h，然後在90℃下加熱1 h。以EtOAc (200 mL)稀釋之後，將混合物以水(3×50 mL)洗滌，乾燥且濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱層析法(石油/EtOAc = 10:1)純化，以得到呈白色液體之4-(3-溴苯氧基)丁酸甲酯(5.2 g，產率：96%)。ESI-MS (M+H) +: 273.1。 2. 4-(3- 溴苯氧基 ) 丁酸之合成
Figure 02_image358
向4-(3-溴苯氧基)丁酸甲酯(4.9 g, 19 mmol)於MeOH (40 mL)及H 2O (40 mL)中之溶液中添加NaOH (2.3 g, 57 mmol)。在65℃下將反應混合物攪拌1 h。然後將溶劑在減壓下濃縮。以HCl (1 N)將殘餘物調整至pH = 3。以EtOAc (3×100 mL×3)萃取混合物。將有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到4-(3-溴苯氧基)丁酸(4.8 g，產率：98%)。將粗產物用於下一步驟而無需進一步純化。ESI-MS (M+H) +: 259.1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.24-7.20 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.93 (d, J =9.6 Hz, 1H), 3.97 (t, J =6.4 Hz, 2H), 2.35 (t, J =7.2 Hz, 2H), 1.92-1.88 (m, 2H)。 3. 8- 溴 -3,4- 二氫苯并 [b] 噁呯 -5(2H)- 酮之合成
Figure 02_image360
向4-(3-溴苯氧基)丁酸(1.82 g, 7.04 mmol)於DCM (35 mL)中之溶液中添加SOCl 2(1.67 g, 14 mmol)及DMF (催化劑)。將反應混合物在40℃下攪拌1 h。然後將溶劑在減壓下移除， 在真空中乾燥2 h。將殘餘物溶解於DCM (35 mL)中且以冰浴冷卻。添加AlCl 3(1.02 g, 80 mmol)，且在0℃-室溫下將混合物攪拌12 h。將混合物傾倒至濃HCl (10 mL)中且以EtOAc (2×50 mL)萃取。將有機層以水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，且經硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮之後，將粗產物藉由矽膠管柱層析法(石油醚/EtOAc = 4:1)純化，以得到呈白色固體之8-溴-3,4-二氫苯并[b]噁呯-5(2H)-酮(1.2 g，產率：71%)。ESI-MS (M+H) +: 241.1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.64 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 4.25 (t, J =6.8 Hz, 2H), 2.89 (t, J =7.2 Hz, 2H), 2.25-2.18 (m, 2H)。 4. 8- 溴 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b] 噁呯 -5- 胺之合成
Figure 02_image362
向8-溴-3,4-二氫苯并[b]噁呯-5(2H)-酮(1.2 g, 5.0 mmol)於i-PrOH (50 mL)中之溶液中添加NH 4OAc (7.63 g, 100 mmol)及NaBH 3CN (3.15 g, 50 mol)。在80℃下將混合物攪拌4 h。冷卻之後，以NaOH (1 N)將混合物鹼化至pH ＞ 12。以DCM (250 mL×2)萃取混合物。將合併之有機層乾燥且濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠管柱(DCM:MeOH = 20:1)純化，以得到呈白色固體之8-溴-2,3,4,5-四氫苯并[b]噁呯-5-胺(900 mg，產率：75%)。ESI-MS (M+H -NH 3) +: 225.1。 5. N-(8- 溴 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b] 噁呯 -5- 基 )-5-( 第三丁基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 羧醯胺之合成
Figure 02_image364
向8-溴-2,3,4,5-四氫苯并[b]噁呯-5-胺(500 mg, 2.23 mmol, 1.0當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加5-第三丁基-1,3,4-噁二唑-2-羧酸鉀(557 mg, 2.68 mmol, 1.2當量)、HATU (1.3 g, 3.35 mmol, 1.5當量)、及三乙胺(863 mg, 6.69 mmol, 3.0當量)。在室溫下將混合物攪拌2 h。將溶液以EtOAc (150 mL)稀釋且以水(50 mL)、鹽水(2×50 mL)洗滌。將有機層乾燥(Na 2SO 4)，過濾，且經由旋轉蒸發器濃縮。將殘餘物藉由逆相層析法(具有0.05% NH 3.H 2O之CH 3CN/H 2O作為流動相)純化，以得到呈淡黃色固體之N-(8-溴-2,3,4,5-四氫苯并[b]噁呯-5-基)-5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺(210 mg，產率：30%)。ESI-MS (M+H) +: 394.1。 6. 5-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3,4,5- 四氫苯并 [b] 噁呯 -5- 基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 羧醯胺之製備
Figure 02_image366
在N 2下向N-(8-溴-2,3,4,5-四氫苯并[b]噁呯-5-基)-5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺(393 mg, 1.00 mmol)及PinB-BPin (263 mg, 1.1 mmol)於乾式1,4-二噁烷(10 mL)中之混合物中添加KOAc (196 mg, 2.0 mmol)、Pd(dppf)Cl 2.DCM (81 mg, 0.1 mmol)。在100℃、N 2下將混合物攪拌2 h。冷卻之後，添加4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺 (209 mg, 1.0 mmol)、K 2CO 3(276 mg, 2.0 mmol)、及H 2O (2.5 mL)。在100℃、N 2下將混合物攪拌2 h。冷卻之後，將混合物濃縮且藉由矽膠管柱層析法(DCM/MeOH = 20:1)純化，以得到呈黃色固體之5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫苯并[b]噁呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺(50 mg，產率：21%)。ESI-MS (M+H) +: 489.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ:8.26 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.29 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.35-5.32 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.00-1.98 (m, 4H), 1.36 (s, 9H)。 實例 39. 5-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3,4,5- 四氫苯并 [b] 噁呯 -5- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -2- 羧醯胺 ( 化合物 39) 之合成
Figure 02_image368
1. N-(8- 溴 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b] 噁呯 -5- 基 )-5-( 第三丁基 )-1,2,4- 噁二唑 -2- 羧醯胺之合成
Figure 02_image370
N-(8-溴-2,3,4,5-四氫苯并[b]噁呯-5-基)-5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺之合成類似於實例2方法2步驟2中(R)-8-溴-5-(5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-羧酸第三丁酯之製備。將粗物質藉由矽膠層析法(PE:EtOAc = 3:1)純化，以得到呈淡黃色固體之N-(8-溴-2,3,4,5-四氫苯并[b]噁呯-5-基)-5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-2-羧醯胺(610 mg，產率：85%)。ESI-MS (M+H) +: 394.1。 2. 5-( 第三丁基 )-N-(8-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3,4,5- 四氫苯并 [b] 噁呯 -5- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -2- 羧醯胺之製備
Figure 02_image372
在N 2下向N-(8-溴-2,3,4,5-四氫苯并[b]噁呯-5-基)-5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-2-羧醯胺(135 mg, 0.34 mmol)及PinB-BPin (96 mg, 0.38 mmol)於乾式1,4-二噁烷(3 mL)中之混合物中添加KOAc (68 mg, 0.69 mmol)、Pd(dppf)Cl 2.DCM (24 mg, 0.03 mmol)。在100℃、N 2下將混合物攪拌2 h。冷卻之後，添加4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺 (71 mg, 0.34 mmol)、K 2CO 3(95 mg, 0.69 mmol)、及H 2O (0.8 mL)。在100℃、N 2下將混合物攪拌2 h。冷卻之後，將混合物濃縮且藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 20:1)純化，以得到呈黃色固體之5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫苯并[b]噁呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-2-羧醯胺(77 mg，產率：46%)。ESI-MS (M+H) +: 489.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.35 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 5.46-5.44 (m, 1H), 4.18-4.15 (m, 1H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.10-2.02 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)。 實例40. 5-(第三丁基)-N-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]吡啶-9-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺(化合物40)
Figure 02_image374
40 1. 3- 氯環庚 -2- 烯 -1- 酮之合成
Figure 02_image376
在0℃下向環庚-1,3-二酮(20.0 g, 0.16 mol)及DMF (11.6 g, 0.16 mol)於DCM (500 mL)中之溶液中逐滴添加草醯氯(24.4 g, 0.19 mol)。在0℃下攪拌30 min之後，以水(3×500 mL)洗滌反應混合物。然後以乙醚(4×300 mL)萃取水相。將合併之DCM及乙醚相經MgSO 4乾燥且濃縮，以產生呈棕色油狀物之3-氯環庚-2-烯-1-酮(粗22.8 g，用於下一步驟)。ESI-MS (M+H) +: 145.1。 2. 2- 氰基 -2-(3- 側氧基環庚 -1- 烯 -1- 基 ) 乙醯胺之合成
Figure 02_image378
在0℃下一次性向2-氰基乙醯胺(26.9 g, 0.32 mol)於DMF (300 mL)中之溶液中添加NaH (60百分比於礦物油中，14.1 g，0.35 mol)。在0℃下攪拌30 min之後，逐滴添加3-氯環庚-2-烯-1-酮(22.8 g, 0.16 mol)於DMF (100 mL)中之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌30 min，且在減壓下移除DMF。將殘餘物溶解於水(350 mL)中。將溶液以乙酸乙酯(4×150 mL)洗滌，以3.0 N水性HCl調整至pH 2-3且以10% MeOH/DCM (6×300 mL)萃取。將後來合併之萃取物經MgSO 4乾燥並濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/石油醚 = 4:1)純化，以得到呈黃色油狀物之2-氰基-2-(3-側氧基環庚-1-烯-1-基)乙醯胺(22.0 g，產率73% (兩個步驟))。ESI-MS (M+H) +: 193.1。 3. 3,9- 二側氧基 -3,5,6,7,8,9- 六氫 -2H- 環庚 [c] 吡啶 -4- 甲腈之合成
Figure 02_image380
向2-氰基-2-(3-側氧基環庚-1-烯-1-基)乙醯胺(22.0 g, 0.11 mol)於DMF (150 mL)中之溶液中逐滴添加DMF-DMA (22.8 mL, 0.17 mol)經0.5 h。將反應混合物在50℃下攪拌4 h且在減壓下濃縮。將所得棕色油狀物溶解於水性NaOH (1.0 N, 200 mL)中，以氯仿(5×150 mL)洗滌，且在0℃下以HCl (6.0 N)緩慢酸化至pH 2-3。將棕色固體3,9-二側氧基-3,5,6,7,8,9-六氫-2H-環庚[c]吡啶-4-甲腈(17.0 g，產率：74%)藉由過濾收集並 在真空中乾燥。ESI-MS (M+H) +: 203.1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.16 (s, 1H), 3.17-3.14 (m, 2H), 2.77-2.74 (m, 2H), 2.04-2.00 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 2H)。 4. 5,6,7,8- 四氫 -2H- 環庚 [c] 吡啶 -3,9- 二酮之合成
Figure 02_image382
在140℃下將3,9-二側氧基-3,5,6,7,8,9-六氫-2H-環庚[c]吡啶-4-甲腈(17.0 g, 0.084 mol)於50百分比濃硫酸(100 mL)中之溶液攪拌12 h。在0℃下將反應混合物以50百分比氫氧化鈉緩慢中和至pH 7-8。在減壓下移除水。將殘餘物溶解至溫氯仿中且藉由過濾移除不溶性固體。將濾液藉由矽膠管柱層析法(DCM/MeOH = 20:1)純化，以得到呈黃色固體之5,6,7,8-四氫-2H-環庚[c]吡啶-3,9-二酮(9.5 g，產率63%)。ESI-MS (M+H) +: 178.1。 5. 9- 胺基 -2,5,6,7,8,9- 六氫 -3H- 環庚 [c] 吡啶 -3- 酮之合成
Figure 02_image384
將5,6,7,8-四氫-2H-環庚[c]吡啶-3,9-二酮(7.0 g, 39.5 mmol)、NH 4OAc (60.8 g, 790.0 mmol)、及NaBH 3CN (7.4 g, 118.5 mmol)於 i-PrOH (150 mL)中之混合物在80℃下加熱8 h且冷卻至室溫。將溶液用於下一步驟而無需純化。ESI-MS (M+H) +: 179.2。 6. (3- 側氧基 -3,5,6,7,8,9- 六氫 -2H- 環庚 [c] 吡啶 -9- 基 ) 胺甲酸第三丁酯之合成
Figure 02_image386
向先前溶液中添加NaHCO 3(水性，50 mL)、THF (50 mL)、及Boc 2O (17.2 g, 79.0 mmol)。在室溫下將混合物攪拌6 h。濃縮並以水(100 mL)稀釋之後，以DCM (3×200 mL)萃取混合物。將合併之有機層以鹽水(200 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，過濾且濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱層析法(DCM/MeOH = 20:1)純化，以得到呈黃色固體之(3-側氧基-3,5,6,7,8,9-六氫-2H-環庚[c]吡啶-9-基)胺甲酸第三丁酯(6.2 g，產率：56%(兩個步驟))。ESI-MS (M+H) +: 279.2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.25 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.30 (brs, 1H), 2.65-2.63 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.39-1.35 (m, 2H)。 7. 三氟甲烷磺酸 9-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H- 環庚 [c] 吡啶 -3- 基酯之合成
Figure 02_image388
在0℃下向(3-側氧基-3,5,6,7,8,9-六氫-2H-環庚[c]吡啶-9-基)胺甲酸第三丁酯(6.2 g, 22.3 mmol)及三乙胺(6.8 g, 66.9 mmol)於DCM (150 mL)中之溶液中逐滴添加Tf 2O (9.4 g, 33.5 mmol)。攪拌混合物1小時。將溶液以水(150 mL)稀釋，以DCM (2×200 mL)萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱層析法(石油醚/EtOAc = 4:1)純化，以得到呈黃色固體之9-((第三丁氧基羰基)胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]吡啶-3-基 三氟甲烷磺酸酯(5.7 g，Y：63%)。ESI-MS (M+H) +: 411.1。 8. (3-(1- 乙氧基乙烯基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H- 環庚 [c] 吡啶 -9- 基 ) 胺甲酸第三丁酯之合成
Figure 02_image390
在70℃、氮氣下將三氟甲烷磺酸9-((第三丁氧基羰基)胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]吡啶-3-基酯(2.4 g, 5.85 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(4.3 g, 11.7 mmol)、三乙胺(1.8 g, 17.6 mmol)、Pd(OAc) 2(131 mg, 0.58 mmol)、及dppp (903 mg, 2.34 mmol)於50 mL DMF中之混合物在密封管中攪拌2 h。將混合物以EtOAc (200 mL)稀釋且以水(3×100 mL)洗滌。將有機相以Na 2SO 4乾燥並濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱層析法(石油醚/EtOAc = 4:1)純化，以得到呈黃色固體之(3-(1-乙氧基乙烯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]吡啶-9-基)胺甲酸第三丁酯(1.0 g，產率：51%)。ESI-MS (M+H) +: 333.2。 9. 1-(9- 胺基 -6,7,8,9- 四氫 -5H- 環庚 [c] 吡啶 -3- 基 ) 乙 -1- 酮之合成
Figure 02_image392
向(3-(1-乙氧基乙烯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]吡啶-9-基)胺甲酸第三丁酯(1.0 g, 3.0 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中逐滴添加HCl (1 mL, 6.0 mmol)。在室溫下將混合物攪拌1 h。將溶液用於下一步驟而無需純化。ESI-MS (M+H) +: 205.1。 10. (3- 乙醯基 -6,7,8,9- 四氫 -5H- 環庚 [c] 吡啶 -9- 基 ) 胺甲酸第三丁酯之合成
Figure 02_image394
(3-乙醯基-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]吡啶-9-基)胺甲酸第三丁酯之合成類似於(3-側氧基-3,5,6,7,8,9-六氫-2H-環庚[c]吡啶-9-基)胺甲酸第三丁酯之合成(實例40，步驟6)。將粗產物藉由矽膠管柱層析法(石油醚/EtOAc = 4:1)純化，以得到呈黃色固體之(3-乙醯基-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]吡啶-9-基)胺甲酸第三丁酯(550 mg，產率：60% (兩個步驟))。ESI-MS (M+H) +: 305.2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.54 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.99-4.97 (m, 2H), 2.91-2.90 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.94-1.74 (m, 4H), 1.62-1.60 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。 11. (3-(3-( 二甲基胺基 ) 丙烯醯基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H- 環庚 [c] 吡啶 -9- 基 ) 胺甲酸第三丁酯之合成
Figure 02_image396
在100℃下將(3-乙醯基-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]吡啶-9-基)胺甲酸第三丁酯(550 mg, 1.8 mmol)於DMF-DMA (10 mL)中之溶液攪拌2 h。濃縮之後，將粗產物藉由逆相HPLC (CH 3CN/0.05% 於水中之NH 3.H 2O)純化，以得到(3-(3-(二甲基胺基)丙烯醯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]吡啶-9-基)胺甲酸第三丁酯(380 mg，產率：61%)。ESI-MS (M+H) +: 360.2。 12. 1-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胍鹽酸鹽
Figure 02_image398
向1-甲基-1H-吡唑-4-胺(500 mg, 5 mmol, 1.0當量)於二噁烷(10 mL)中之溶液中添加氰胺(273 g, 6.5 mmol, 1.3當量)及濃HCl (1 mL)。在100℃下將反應攪拌12 h。在減壓下移除溶劑。將殘餘物自MeOH及Et 2O之共溶劑再結晶。獲得呈黃色固體之1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胍鹽酸鹽(600 mg，產率：55%)。ESI-MS (M+H) +: 140.1。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 7.78 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 3.91 (s, 3H)。 13. (3-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H- 環庚 [c] 吡啶 -9- 基 ) 胺甲酸第三丁酯之合成
Figure 02_image400
將1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胍鹽酸鹽(588 mg, 4.23 mmol)、K 2CO 3(1.2 g, 8.46 mmol)、及三乙胺(855 mg, 8.46 mmol)於EtOH (10 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h，然後添加(3-(3-(二甲基胺基)丙烯醯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]吡啶-9-基)胺甲酸第三丁酯(380 mg, 1.06 mmol)，且將混合物加熱至90℃達12 h。濃縮之後，將粗產物藉由逆相HPLC (CH 3CN/0.05%於水中之NH 3.H 2O)純化，以得到(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]吡啶-9-基)胺甲酸第三丁酯 (240 mg，產率：52%)。ESI-MS (M+H) +: 436.2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.57 (s, 1H), 8.50 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66 (d, J =5.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.00 (br, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.01-1.82 (m, 5H), 1.51-1.46 (m, 10H)。 14. 3-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H- 環庚 [c] 吡啶 -9- 胺之合成
Figure 02_image402
向(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]吡啶-9-基)胺甲酸第三丁酯(240 mg, 0.55 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (5 mL)。在室溫下將混合物攪拌1 h。濃縮之後，將殘餘物以NaHCO 3(水溶液)酸化並以DCM (3×30 mL)萃取，乾燥且濃縮，以得到呈黃色固體之3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]吡啶-9-胺(170 mg，Y：92%，用於下一步驟而無需進一步純化)。ESI-MS (M+H) +: 336.2。 15. -( 第三丁基 )-N-(3-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H- 環庚 [c] 吡啶 -9- 基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 羧醯胺 (I-IM_29) 之合成
Figure 02_image404
向3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]吡啶-9-胺(80 mg, 0.24 mmol)及三乙胺(49 mg, 0.48 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加HATU (182 mg, 0.48 mmol)及5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-羧酸鉀(75 mg, 0.36 mmol)。在室溫下將混合物攪拌3 h。然後添加水(30 mL)且以DCM (2×50 mL)萃取混合物。將合併之有機物乾燥且濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱層析法(DCM/MeOH = 10:1)純化，以得到呈黃色固體之5-(第三丁基)-N-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]吡啶-9-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺(60 mg，產率：51%)。ESI-MS (M+H) +: 487.9。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.52 (s, 1H), 8.49 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (d, J =5.2 Hz, 1H), 5.47-5.45 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.08-3.06 (m, 2H), 2.13-1.98 (m, 5H), 1.51-1.49 (m, 10H)。 實例 41 ： (R)-5-( 第三丁基 )-N-(3-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H- 環庚 [c] 吡啶 -9- 基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 羧醯胺 ( 化合物 41)
Figure 02_image406
使5-(第三丁基)-N-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]吡啶-9-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺(216 mg, 0.44 mmol)經歷掌性SFC分離(CHIRALPAK AS-H 30×250 mm，5 um；共溶劑：20%甲醇+0.1% DEA於CO 2中(流率：100 g/min)；系統背壓：120巴)，以得到呈白色固體之(R)-5-(第三丁基)-N-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]吡啶-9-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺(93 mg，產率：43%)。ESI-MS (M+H) +: 488.1。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: ppm 8.52 (s, 1 H), 8.49 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.55 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 5.46 (br d, J=9.5 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.07 (br t, J=4.4 Hz, 2 H), 2.12 (br d, J=8.8 Hz, 2 H), 1.91 - 2.05 (m, 3 H), 1.44 - 1.57 (m, 10 H)。 實例 42 ： (R)-5-( 第三丁基 )-N-(3-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H- 環庚 [c] 吡啶 -9- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺 ( 化合物 42a) 及 (S)-5-( 第三丁基 )-N-(3-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H- 環庚 [c] 吡啶 -9- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺 ( 化合物 42b)
Figure 02_image408
1. 5-( 第三丁基 )-N-(3-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H- 環庚 [c] 吡啶 -9- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺之合成
Figure 02_image410
5-(第三丁基)-N-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]吡啶-9-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺之合成類似於5-(第三丁基)-N-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]吡啶-9-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺之合成(實例40，步驟15)。將濾液藉由矽膠管柱層析法(DCM/MeOH = 10:1)純化，以得到呈黃色固體之5-(第三丁基)-N-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]吡啶-9-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺(55 mg，產率：47%)。ESI-MS (M+H) +: 487.9。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.50 (s, 1H), 8.49 (d, J =5.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (d, J =5.2 Hz, 1H), 5.49-5.47 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.08-3.06 (m, 2H), 2.12-1.97 (m, 5H), 1.52-1.50 (m, 10H)。 2. (R)-5-( 第三丁基 )-N-(3-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H- 環庚 [c] 吡啶 -9- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺 (I-IM_31) 及 (S)-5-( 第三丁基 )-N-(3-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H- 環庚 [c] 吡啶 -9- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 羧醯胺 ( 化合物 42) 之合成
Figure 02_image412
使5-(第三丁基)-N-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]吡啶-9-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺(40 mg, 0.08 mmol)經歷掌性SFC分離(CHIRALPAK AS-H 30×250 mm，5um；共溶劑：30%甲醇 + 0.1% DEA於CO2中(流率：100 g/min)；系統背壓：120巴)，以得到呈白色固體之(R)-5-(第三丁基)-N-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]吡啶-9-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺(11 mg，產率：27%)及(S)-5-(第三丁基)-N-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]吡啶-9-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺(10 mg, 26%)。
(R):  ESI-MS (M+H) +: 488.1。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.51 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.55 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 5.48 (br d, J=9.3 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.01 - 3.11 (m, 2 H), 1.90 - 2.14 (m, 5 H), 1.50 - 1.53 (m, 9 H)。
(S): ESI-MS (M+H) +: 488.1。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.50 - 8.51 (m, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.53 - 7.56 (m, 1 H), 5.47 (br d, J=9.5 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.02 - 3.13 (m, 2 H), 1.91 - 2.16 (m, 5 H), 1.50 - 1.52 (m, 10 H)。 實例 43. 1-( 第三丁基 )-N-(3-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H- 環庚 [c] 吡啶 -9- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 羧醯胺 ( 化合物 43)
Figure 02_image414
43 1. (3-(2- 氯吡啶 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H- 環庚 [c] 吡啶 -9- 基 ) 胺甲酸第三丁酯之合成
Figure 02_image416
(3-(2-氯吡啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]吡啶-9-基)胺甲酸第三丁酯之合成類似於1-(5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-4,5-二氫-1H-苯并[d]氮呯-3(2H)-羧酸第三丁酯之合成(實例1，步驟12)。將粗產物藉由矽膠層析法(石油醚/EtOAc = 3:1)純化，以得到呈黃色固體之(3-(2-氯吡啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]吡啶-9-基)胺甲酸第三丁酯(170 mg，產率：42%)。ESI-MS (M+H) +: 374.2。 2. (3-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H- 環庚 [c] 吡啶 -9- 基 ) 胺甲酸第三丁酯之合成
Figure 02_image418
(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)吡啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]吡啶-9-基)胺甲酸第三丁酯之合成類似於(R)-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)吡啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)胺甲酸第三丁酯之合成(實例35，步驟2)。將粗產物藉由矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1:1)純化，以得到呈黃色固體之(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)吡啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]吡啶-9-基)胺甲酸第三丁酯(140 mg, Y: 71%)。ESI-MS (M+H) +: 435.2。 3. 3-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H- 環庚 [c] 吡啶 -9- 胺之合成
Figure 02_image420
3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)吡啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]吡啶-9-胺之合成類似於5-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺之合成(實例1，步驟13)。獲得呈黃色固體之粗產物3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)吡啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]吡啶-9-胺(100 mg，產率：94%)。ESI-MS (M+H) +: 335.2。 4. 1-( 第三丁基 )-N-(3-(2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H- 環庚 [c] 吡啶 -9- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 羧醯胺之合成
Figure 02_image422
1-(第三丁基)-N-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)吡啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]吡啶-9-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺之合成類似於實例40步驟15中5-(第三丁基)-N-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]吡啶-9-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺之合成。將粗產物藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 15:1)純化，以得到呈黃色固體之1-(第三丁基)-N-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)吡啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]吡啶-9-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺(46 mg，產率：32%)。ESI-MS (M+H) +: 486.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.53-8.49 (m, 2H), 8.16 (d, J =5.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.20-7.17 (m, 2H), 5.45-5.43 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.08-3.06 (m, 2H), 2.14-2.00 (m, 5H), 1.74 (s, 9H), 1.59-1.50 (m, 1H)。 實例 44-154.以下化合物係根據與實例1-43中所述之程序類似之程序合成。
化合物編號 化學名稱 結構 1H-NMR 及MS
44 (S)-5-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺
Figure 02_image424
 LCMS: Rt 0.89 min, m/z 488.00。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ: 8.38 (d, J= 5.27 Hz, 1H), 7.83 - 8.04 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (d, J= 7.97 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.34 (d, J= 6.46 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.81 - 3.28 (m, 6H), 1.43 - 1.54 (m, 9H)。
45 (R)-5-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺
Figure 02_image426
 LCMS: Rt = 0.89 min, m/z 488.00. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ: 8.32 - 8.46 (m, 1H), 7.89 - 8.05 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.97 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.33 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 6.46 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.91 - 3.28 (m, 6H), 1.45 - 1.55 (m, 9H)。
46 5-(第三丁基)-N-(3-(2-羥乙基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image428
 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.28-8.26 (m, 1H), 7.85-7.76 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 5.15-5.12 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.14-3.12 (m, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.74-2.65 (m, 3H), 2.61-2.57 (m, 1H), 1.34 (s, 9H。ESI-MS (M+H) +: 532.3。
47 5-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-(甲基磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image430
 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99-7.93 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.47-5.45 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82-3.78 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)。ESI-MS (M+H)+: 566.2。
48 5-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image432
 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.85-7.80 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.16-5.15 (m, 1H), 4.62-4.58 (m, 3H), 4.55-4.51 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.70-3.66 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.98-2.93 (m, 1H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.70-2.66 (m, 1H), 2.47-2.44 (m, 1H), 2.35-2.29 (m, 1H), 1.35 (s, 9H)。ESI-MS (M+H) +: 544.3。
49 5-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-(四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image434
 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.24-5.22 (m, 1H), 4.01-3.96 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.53-3.49 (m, 1H), 3.29-3.20 (m, 2H), 3.15-2.97 (m, 2H), 2.82-2.62 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。ESI-MS (M+H) +: 558.3。
50 5-(第三丁基)-N-(3-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image436
 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.97-7.89 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.20-7.19 (m, 1H), 5.22-5.20 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.29-3.21 (m, 3H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.93-2.90 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.60 (s, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.32-1.31 (m, 6H)。ESI-MS (M+H) +: 560.3。
51 1-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺
Figure 02_image438
 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.48 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98-7.93 (m, 3H), 7.65 (br, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.35-5.34 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.28-2.99 (m, 6H), 1.73 (s, 9H)。ESI-MS (M+H) +: 487.2。
52 1-(第三丁基)-N-(3-甲基-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺
Figure 02_image440
 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.45 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.98-7.92 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.33-5.31 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.31-3.26 (m, 1H), 3.11-3.05 (m, 2H), 2.92-2.59 (m, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.72 (s, 9H)。ESI-MS (M+H) +: 501.3。
53 1-(第三丁基)-N-(3-(2-羥乙基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺
Figure 02_image442
 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.44 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.98-7.91 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.21-5.25 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.79-3.76 (m, 2H), 3.19-3.02 (m, 4H), 2.86-2.64 (m, 4H), 1.71 (s, 9H)。ESI-MS (M+H) +: 531.3。
54 5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺
Figure 02_image444
 ESI-MS (M+H) +: 570.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.31 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.93-7.88 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.30-3.27 (m, 2H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.85-1.82 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)。
55 5-(第三丁基)-N-(2-(2-(二甲基胺基)乙醯基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺
Figure 02_image446
 ESI-MS (M+H) +: 573.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.33-8.29 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02-7.86 (m, 2H), 7.56-7.34 (m, 2H), 7.15-7.12 (m, 1H), 5.61-5.50 (m, 1H), 5.03-4.94 (m, 2H), 4.77-4.36 (m, 1H), 4.16-4.13 (m, 1H), 4.04-3.99 (m, 3H), 3.83-3.35 (m, 2H), 3.10-3.05 (m, 2H), 2.17 -2.12 (m, 6H), 1.42 (s, 9H)。
56 N-(2-(2-羥乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image448
   		ESI-MS (M+H) +: 586.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.03-8.00 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.59-5.57 (m, 1H), 4.64 (br, 1H), 4.17-4.15 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.26-3.16 (m, 1H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.34-2.25 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.76 (s, 6H)。
57 N-(2-甲基-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image450
 ESI-MS (M+H) +: 556.2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.52 (br, 1H), 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.61-5.56 (m, 1H), 3.94-3.92 (m, 5H), 3.14-3.07 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.71 (s, 6H)。
58 (R)-5-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image452
 ESI-MS (M+H) +: 580.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99-7.98 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.15 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 5.60-5.56 (m, 1H), 4.78-4.75 (m, 1H), 4.70-4.66 (m, 3H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.88-3.79 (m, 2H), 3.09-3.06 (m, 1H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.60 (s, 6H)。
59 5-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)-N-(2-((S)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image454
 ESI-MS (M+H) +: 582.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.03-8.00 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.15 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.23-4.19 (m, 1H), 4.13-4.06 (m, 1H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.26-3.20 (m, 2H), 2.44 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.31-225 (m, 1H),1.99-1.95 (m, 1H), 1.60 (s, 6H), 1.16 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
60 5-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image456
 ESI-MS (M+H) +: 562.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.75-4.57 (m, 1H), 4.56-4.55 (m, 4H), 4.43 (s, 1H), 3.85-3.66 (m, 6H), 2.96-2.92 (m, 1H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.41 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.19 (m, 2H)。
61 5-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-N-(2-((S)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image458
 ESI-MS (M+H) +: 564.3。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.31-8.29 (m, 1H), 7.89-7.88 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.11-7.10 (m, 1H), 5.48-5.46 (m, 1H), 4.53 (d, J = 47.2 Hz, 2H), 4.11-3.86 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.35-2.17 (m, 3H), 1.89-1.87 (m, 1H), 1.44 (s, 6H), 1.07-1.03 (m, 3H)。
62 5-環丁基-N-(2-甲基-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image460
 ESI-MS (M+H) +: 500.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.31-8.28 (m, 1H), 7.92-7.86 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 5.43 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.00-3.98 (m, 1H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.08-2.95 (m, 2H), 2.45-2.38 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.15-1.89 (m, 4H)。
63 5-(2-氰基丙-2-基)-N-(2-甲基-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image462
 ESI-MS (M+H) +: 513.6。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.59-8.58 (m, 1H), 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93-3.92 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.35-2.28 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.91 (s, 6H)。
64 5-(2-氰基丙-2-基)-N-(2-(2-羥乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image464
 ESI-MS (M+H) +: 543.6。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01-7.98 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.20-4.11 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.75-3.72 (m, 2H), 3.28-3.20 (m, 2H), 2.68-2.63 (m, 2H), 2.31-2.27 (m, 1H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.94 (s, 6H)。
65 1-異丙基-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺
Figure 02_image466
 ESI-MS (M+H) +: 529.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.49 (s, 1H), 9.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.03-7.81 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.00-4.80 (m, 1H), 4.59 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.56-4.41 (m, 3H), 3.93-3.59 (m, 6H), 2.98-2.70 (m, 2H), 2.19-2.03 (m, 1H), 1.90-1.77 (m, 1H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
66 1-環丁基-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺
Figure 02_image468
 ESI-MS (M+H) +: 540.7。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.49 (s, 1H), 9.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.25-5.16 (m, 1H), 4.59 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.54-4.47 (m, 3H), 3.88-3.62 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.93-2.90 (m, 1H), 2.81-2.76 (m, 1H), 2.74-2.72 (m, 1H), 2.60-2.48 (m, 4H), 2.14-2.06 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 3H)。
67 5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image470
 ESI-MS (M+H) +: 560.0。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.62-5.58 (m, 1H), 4.77-4.68 (m, 4H), 3.92-3.86 (m, 6H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.81-2.75 (m, 1H), 2.32-2.26 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.51 (s, 9H)。
68 3-(第三丁基)-N-(2-(3-羥基環丁基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-羧醯胺
Figure 02_image472
 ESI-MS (M+H) +: 558.3。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.61 (br, 1H), 8.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.85-7.82 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.07-3.73 (m, 6H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.73-2.49 (m, 3H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.12-1.85 (m, 4H), 1.39 (s, 9H)。
69 1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺
Figure 02_image474
 ESI-MS (M+H) +: 487.2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.63 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.16-4.14 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.42-3.32 (m, 2H), 2.10-2.08 (m, 2H), 1.71 (s, 9H)。
70 1-(第三丁基)-N-(2-乙基-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺
Figure 02_image476
 ESI-MS (M+H) +: 514.8。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84-7.24 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.61 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.31-3.22 (m, 1H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.67 (s, 9H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
71 1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺
Figure 02_image478
 ESI-MS (M+H) +: 542.7。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.52 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.98-7.97 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.60-5.57 (m, 1H), 4.76 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.71-4.69 (m, 3H), 3.99-3.82 (m, 6H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.27-2.18 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.74 (s, 9H)。
72 1-(第三丁基)-N-(2-(3-羥基環丁基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺
Figure 02_image480
 ESI-MS (M+H) +: 556.7。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81-7.78 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04-7.02 (s, 2H), 5.59 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03-3.79 (m, 6H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.76-2.63 (m, 4H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.15-1.93 (m, 3H), 1.68 (s, 9H)。
73 1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺
Figure 02_image482
 ESI-MS (M+H) +: 556.7。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.47 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.98-7.95 (m, 3H), 7.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.57-5.55 (m, 1H), 4.09-3.94 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.78-3.70 (m, 2H), 3.28-3.06 (m, 3H), 2.32-1.94 (m, 4H), 1.74 (s, 9H)。
74 1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺
Figure 02_image484
 ESI-MS (M+H) +: 570.7。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.65 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.10-4.05 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.19-3.16 (m, 1H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.86-2.81 (m, 1H), 2.31-2.26 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.95-1.70 (m, 4H), 1.69 (s, 9H)。
75 1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺
Figure 02_image486
 ESI-MS (M+H) +: 568.7。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.61 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.33-4.12 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.41-3.35 (m, 2H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.71 (s, 9H)。
76 1-(第三丁基)-N-(2-(2-羥乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺
Figure 02_image488
 ESI-MS (M+H) +: 531.3。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.50 (br, 1H), 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.61 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.14-4.03 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.80-3.79 (m, 2H), 3.29-3.26 (m, 1H), 3.99-3.96 (m, 1H), 2.80-2.77 (m, 2H), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.70 (s, 9H)。
77 1-(第三丁基)-N-(2-((R)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺
Figure 02_image490
 ESI-MS (M+H) +: 544.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.50 (s, 1H), 9.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.35-3.94 (m, 3H), 3.82-3.76 (m, 4H), 3.31-3.13 (m, 2H), 2.36-2.11 (m, 3H), 1.79-1.73 (m, 1H), 1.65 (s, 9H), 1.03 (t, J = 5.2 Hz, 3H)。
78 5-(第三丁基)-N-(2-((R)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺
Figure 02_image492
 ESI-MS (M+H) +: 546.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.03-7.99 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H),7.24-7.22 (m, 1H), 5.61-5.58 (m, 1H), 4.22-3.98 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.28-3.21 (m, 2H), 2.47-2.26 (m, 3H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.16-1.28 (m, 3H)。
79 5-(第三丁基)-N-(2-(2-甲氧基乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺
Figure 02_image494
 ESI-MS (M+H) +: 545.7。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05-8.03 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.22-4.11 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.61 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.27-3.15 (m, 2H), 2.77-2.69 (m, 2H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.53 (s, 9H)。
80 5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image496
 ESI-MS (M+H) +: 558.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04-7.99 (m, 3H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.10-3.91 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.79-3.70 (m, 2H), 3.32-3.12 (m, 3H), 2.30-2.18 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。
81 5-(第三丁基)-N-(2-(3-羥基環丁基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image498
 ESI-MS (M+H) +: 558.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.03-8.01 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.56-5.54 (m, 1H), 3.98-3.87 (m, 6H), 3.25-3.21 (m, 1H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.64-2.18 (m, 4H), 2.02-1.83 (m, 3H), 1.51 (s, 9H)。
82 (R)-5-(第三丁基)-N-(2-(3-羥基環丁基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image500
   		LCMS: Rt 2.9 min, m/z 558.00。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ: 8.41 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.07-7.94 (m, 3H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.22 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.54 (br d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.07-3.94 (m, 2H), 3.92-3.82 (m, 4H), 3.29-3.18 (m, 1H), 3.04-2.78 (m, 1H), 2.66-2.50 (m, 2H), 2.37-2.10 (m, 1H), 2.10-1.94 (m, 1H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 0.98-0.79 (m, 1H)。
83 5-(第三丁基)-N-(2-乙基-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image502
 ESI-MS (M+H) +: 516.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04-7.98 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.56-5.54 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.30-3.07 (m, 2H), 2.61-2.55 (m, 2H), 2.28-2.00 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
84 (R)-5-(第三丁基)-N-(2-乙基-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image504
 LCMS: Rt 2.7 min, m/z 516.10。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ: 8.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.53 (br d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.09 (ddd, J = 13.3 Hz, 10.4 Hz, 2.9 Hz, 1H), 2.64-2.50 (m, 2H), 2.31-2.17 (m, 1H), 2.09-1.91 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
85 (S)-5-(第三丁基)-N-(2-乙基-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image506
 LCMS: Rt 3.9 min, m/z 516.10。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ: 8.39 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.29-3.20 (m, 1H), 3.10 (ddd, J = 13.2 Hz, 10.5 Hz, 2.6 Hz, 1H), 2.66-2.50 (m, 2H), 2.25 (dtd, J = 14.0 Hz, 10.4 Hz, 3.4 Hz, 1H), 2.01 (dt, J = 14.4 Hz, 2.3 Hz, 1H), 1.49 (s, 9 H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
86 5-(第三丁基)-N-(2-((S)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image508
 ESI-MS (M+H) +: 546.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.94-7.90 (m, 3H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J =5.2, 1.6 Hz, 1H), 5.55-5.52 (m, 1H), 4.12-3.93 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.23-3.18 (m, 2H), 2.42-2.37 (m, 2H), 2.24-2.22 (m, 1H), 1.93-1.91 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.13-1.09 (m, 3H)。
87 5-(第三丁基)-N-(2-((R)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image510
 ESI-MS (M+H) +: 545.7。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.30-8.28 (m, 1H), 7.91-7.69 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.46 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.11-3.85 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.10-3.06 (m, 2H), 2.33-2.14 (m, 3H), 1.86-1.83 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.05-1.00 (m, 3H)。
88 5-(第三丁基)-N-(2-(2-羥基-2-甲基丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image512
 ESI-MS (M+H) +: 559.7。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.27-8.25 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 5.46 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.11-3.97 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.21-3.17 (m, 2H), 2.37-2.27 (m, 2H), 2.13-2.12 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.09 (s, 6H)。
89a 5-第三丁基-1,3,4-噁二唑-2-羧酸{(R)-2-(2-羥基-2-甲基-丙基)-8-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-嘧啶-4-基]-2,3,4,5-四氫-1H-2-苯并氮呯-5-基}-醯胺
Figure 02_image514
 LCMS: Rt 0.87 min, m/z 560.3。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ: 8.42 (br. s., 1H), 7.90 - 8.13 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.22 (br. s., 1H), 5.58 (d, J = 9.79 Hz, 1H), 4.07 - 4.34 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.45 (q, J = 14.31 Hz, 2H), 2.18 - 2.32 (m, 3H), 1.95 (d, J = 13.80 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.22 (br. s., 6H)。
89b (S)-5-(第三丁基)-N-(2-(2-羥基-2-甲基丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image516
 LCMS: Rt 0.87 min, m/z 560.3。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ: 8.43 (br. s., 1H), 8.02 (s, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.23 (br. s., 1H), 5.58 (d, J = 9.54 Hz, 1H), 4.05 - 4.38 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.45 (q, J = 14.06 Hz, 2H), 2.27 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 13.80 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.21 (s, 6H)。
90 5-(第三丁基)-N-(2-(3-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image518
 ESI-MS (M+H) +: 545.7。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.20-3.15 (m, 1H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.53-2.47 (m, 2H), 2.19-2.11 (m, 1H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.74-1.68 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。
91 5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image520
 ESI-MS (M+H) +: 570.2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.83-7.76 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.56-5.52 (m, 1H), 4.23-4.19 (m, 1H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.28-3.04 (m, 4H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。
92 N-(8-(2-((1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image522
 ESI-MS (M+H) +: 530.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.40 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.52-4.45 (m, 3H), 3.90-3.62 (m, 3H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.88-1.85 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)。
93 (R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image524
 ESI-MS (M+H) +: 557.7。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04-8.02 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.60-5.57 (m, 1H), 4.29-4.13 (m, 4H), 3.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.35-3.33 (m, 2H), 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.78-2.76 (m, 2H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.34-2.28 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.50 (s, 9H)。
94 (R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺
Figure 02_image526
 ESI-MS (M+H) +: 556.7。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.45 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91-7.87 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.13-3.99 (m, 4H), 3.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.86 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62-2.52 (m, 4H), 2.21-2.17 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 1H), 1.65 (s, 9H)。
95 N-(2-甲基-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-5-(1-甲基環丙基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image528
 ESI-MS (M+H) +: 530.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00-7.97 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.18-4.06 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.28-3.19 (m, 2H), 2.67-2.62 (m, 2H), 2.28-2.24 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.45-1.42 (m, 2H), 1.13-1.10 (m, 2H)。
96 5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image530
 ESI-MS (M+H) +: 572.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05-8.03 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.60-5.57 (m, 1H), 4.21-3.97 (m, 6H), 3.78-3.70 (m, 2H), 3.32-3.14 (m, 3H), 2.33-1.96 (m, 4H), 1.51-1.47 (m, 12H)。
97 5-(第三丁基)-N-((R)-8-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-((R*)-四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image532
 LCMS: Rt 0.90 min, m/z 572.10。 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4) δ: 8.41 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.07-7.98 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.56 (br d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.23-4.07 (m, 4H),4.13-3.90 (m, 2H), 3.82-3.63 (m, 2H), 3.27-3.05 (m, 2H), 2.42-2.11 (m, 2H), 2.11-1.90 (m, 2H), 1.51-1.43 (m, 12H)。
98 5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image534
 ESI-MS (M+H) +: 545.7。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04-8.02 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.58-5.56 (m, 1H), 4.23-4.10 (m, 4H), 3.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.25-3.22 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 2H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.40-1.47 (m, 12H)。
99 5-(第三丁基)-N-(2-甲基-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image536
 ESI-MS (M+H) +: 502.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.07-8.05 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.21-3.18 (m, 1H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.30-2.26 (m, 1H), 2.05-2.01 (m, 1H), 1.52 (s, 9H)。
100 (R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image538
 ESI-MS (M+H) +: 545.7。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01-7.99 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.57-5.54 (m, 1H), 4.21-4.07 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.30-3.21 (m, 2H), 2.68-2.63 (m, 2H), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.51 (s, 9H)。
101 (R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺
Figure 02_image540
 ESI-MS (M+H) +: 544.7。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.47 (br, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.80-7.78 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.59 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.77-3.68 (m, 2H), 3.28-3.24 (m, 1H), 2.99-2.96 (m, 1H), 2.79-2.76 (m, 2H), 2.33-2.26 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.70 (s, 9H)。
102 (R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺
Figure 02_image542
 ESI-MS (M+H) +: 558.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.70-4.66 (m, 3H), 3.96-3.81 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.15 (s, 9H)。
103 (R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺
Figure 02_image544
 ESI-MS (M+H) +: 557.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.53 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.70-4.67 (m, 3H), 3.98-3.81 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.08-3.05 (m, 1H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.27-2.21 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.74 (s, 9H)。
104 (R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺
Figure 02_image546
 ESI-MS (M+H) +: 546.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.21-4.08 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.27-3.17 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 2H), 2.30-2.25 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.52 (s, 9H)。
105 (R)-1-(第三丁基)-N-(2-(2-羥乙基)-8-(2-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺
Figure 02_image548
 ESI-MS (M+H) +: 559.3。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.51 (br, 1H), 8.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83-7.82 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.02 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.53-4.46 (m, 1H), 4.14-4.02 (m, 2H), 3.79-3.70 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 1H), 2.98-2.95 (m, 1H), 2.79-2.77 (m, 2H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.68 (s, 9H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
106 5-(第三丁基)-N-((R)-2-((R)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image550
 ESI-MS (M+H) +: 546.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00-7.97 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.57-5.55 (m, 1H), 4.21-4.09 (m, 2H), 3.99-3.97 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.28-3.23 (m, 2H), 2.40-2.37 (m, 2H), 2.28-2.25 (m, 1H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.13-1.12 (m, 3H)。
107 (R)-5-(第三丁基)-N-(2-(環丙基甲基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image552
 ESI-MS (M+H) +: 542.1。 1H NMR (300MHz, 甲醇-d 4) δ: 8.45 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.28-8.23 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.28 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.72 (br s, 1H), 4.83-4.72 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.87-3.67 (m, 2H), 3.25-3.14 (m, 1H), 2.46 (br s, 2H), 1.50 (s, 10H), 1.32-1.17 (m, 1H), 0.85 (br s, 2H), 0.52 (br s, 2H)。
108 1-(第三丁基)-N-((S)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-((S*)-四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺
Figure 02_image554
   		LCMS: Rt 0.82 min, m/z 557.00。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ: 8.51 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.11-8.00 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.67-7.58 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.66-5.54 (m, 1H), 4.58 (br s, 1H), 4.28-4.108 (m, 2H), 4.03 (td, J = 8.7 Hz, 3.8 Hz, 1H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86-3.70 (m, 2H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.27-3.17 (m, 1H), 2.37-2.17 (m, 2H), 2.16-1.96 (m, 2H), 1.73 (m, 9H)。
109 1-(第三丁基)-N-((S)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-((R*)-四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺
Figure 02_image556
 LCMS: Rt 0.82 min, m/z 557.10。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ: 8.51 (s, 1H), 8.46-8.37 (m, 1H), 8.09-8.00 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.59 (br d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.26-4.12 (m, 2H), 4.07-3.94 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86-3.71 (m, 2H), 3.46-3.37 (m, 1H), 3.26-3.19 (m, 1H), 2.36-2.16 (m, 2H), 2.14-1.95 (m, 2H), 1.73 (s, 9H)。
110 (R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image558
 ESI-MS (M+H) +: 584.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.37-4.34 (m, 1H), 4.13-4.10 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.46-3.41 (m, 2H), 3.15-3.08 (m, 2H), 2.25-2.17 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.51 (s, 9H)。
111 5-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image560
 LCMS: Rt 1.23 min.；(M+H) +487.0； 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ: 9.70 (br. s., 1H), 8.34 (d, J = 5.77 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.44 (t, J = 8.28 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.87 - 3.22 (m, 2H), 1.77 - 2.28 (m, 4H), 1.51 (s, 11H)。
112 N-(2-(2-((1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺
Figure 02_image562
 ESI-MS (M+H) +: 473.1。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.07 (br, 1H), 7.96-7.95 (m, 2H), 7.76 (br, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.06-3.03 (m, 2H), 2.10-1.91 (m, 5H), 1.53 (s, 9H), 1.49-1.46 (m, 1H)。
113 5-(第三丁基)-N-(2-(2-((5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺
Figure 02_image564
 ESI-MS (M+H) +: 542.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.94-7.91 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.23-4.21 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.02-2.99 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.06-1.92 (m, 5H), 1.54 (s, 9H), 1.51-1.42 (m, 1H)。
114 N-(2-(2-((1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image566
 ESI-MS (M+H) +: 472.7。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.46 (s, 1H), 9.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.96-7.91 (m, 3H), 7.63-7.62 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.28-5.24 (m, 1H), 2.97-2.96 (m, 2H), 2.00-1.77 (m, 5H), 1.42 (s, 9H), 1.33-1.30 (m, 1H)。
115 1-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺
Figure 02_image568
 ESI-MS (M+H) +: 486.2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.46-5.42 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.04-3.01 (m, 2H), 2.05-1.88 (m, 6H), 1.72 (s, 9H)。.
116 5-(第三丁基)-4-甲基-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-羧醯胺
Figure 02_image570
 ESI-MS (M+H) +: 500.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.26-5.24 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.95-2.93 (m, 2H), 1.97-1.79 (m, 5H), 1.36-1.33 (m, 1H), 1.30 (s, 9H)。
117 2-異丙基-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-2H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺
Figure 02_image572
 ESI-MS (M+H) +: 472.2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.87-7.81 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.45-5.41 (m, 1H), 4.91-4.85 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.08-2.96 (m, 2H), 2.03-1.86 (m, 5H), 1.67-1.66 (m, 1H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
118a** 5-(第三丁基)-N-((5R,8S)-8-氟-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺及5-(第三丁基)-N-((5S,8R)-8-氟-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺之外消旋混合物
Figure 02_image574
+
Figure 02_image576
 ESI-MS (M+H) +: 505.2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.90-7.88 (m, 3H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.45-3.29 (m, 2H), 2.32-2.20 (m, 3H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。
118b** 5-(第三丁基)-N-((5R,8R)-8-氟-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺及5-(第三丁基)-N-((5S,8S)-8-氟-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺之外消旋混合物
Figure 02_image578
+
Figure 02_image580
 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.92-7.88 (m, 3H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.40 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 48.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.45-3.28 (m, 2H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.22-2.17 (m, 2H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.49 (s, 9H)。
119** N-((5R,8S)-8-氟-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-5-(1-甲基環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺及N-((5S,8R)-8-氟-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-5-(1-甲基環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺之外消旋混合物   
Figure 02_image582
+
Figure 02_image584
 ESI-MS (M+H) +: 503.2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.90-7.88 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 48.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.39-3.33 (m, 2H), 2.33-2.17 (m, 3H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.53-1.50 (m, 2H), 1.12-1.09 (m, 2H)。
120** N-((5S,8S)-8-氟-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-5-(1-甲基環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺及N-((5R,8R)-8-氟-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-5-(1-甲基環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺之外消旋混合物
Figure 02_image586
+
Figure 02_image588
 ESI-MS (M+H) +: 503.2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91-7.87 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.45-3.26 (m, 2H), 2.34-2.17 (m, 3H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.55-1.53 (m, 2H), 1.13-1.12 (m, 2H)。
121 1-(第三丁基)-N-((5R)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺
Figure 02_image590
 ESI-MS (M+H) +: 557.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.53 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05-7.99 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.16-4.09 (m, 2H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.79-3.71 (m, 2H), 3.31-3.24 (m, 2H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.31-2.17 (m, 2H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.74 (s, 9H)。
122 (R)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-5-(1-甲基環丙基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image592
 ESI-MS (M+H) +: 485.2。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97-7.92 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.42-5.39 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.07-3.02 (m, 2H), 2.10-1.86 (m, 5H), 1.62 (s, 3H), 1.47-1.43 (m, 3H), 1.13-1.10 (m, 2H)。
123 5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image594
 ESI-MS (M+H) +: 488.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02-7.98 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.60-5.58 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.39-3.37 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 2H), 2.15-2.09 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。
124* 5-(第三丁基)-N-((R)-8-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-((S*)-四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image596
 LCMS: Rt 0.90 min, m/z 572.10。 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4) δ: 8.41 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.07-7.98 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.56 (br d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.23-4.09 (m, 4H),4.00-3.92 (m, 2H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.27-3.05 (m, 2H), 2.36-2.20 (m, 2H), 2.16-1.91 (m, 2H), 1.51-1.43 (m, 12H)。
125 N-(2-(2-羥乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-5-(1-甲基環丙基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image598
 ESI-MS (M+H) +: 530.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00-7.97 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.18-4.06 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.28-3.19 (m, 2H), 2.67-2.62 (m, 2H), 2.28-2.24 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.45-1.42 (m, 2H), 1.13-1.10 (m, 2H)。
126 5-環丁基-N-(2-(2-羥乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image600
 ESI-MS (M+H) +: 529.7。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.80 (br, 1H), 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.81-3.69 (m, 3H), 3.27-3.20 (m, 1H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.81 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.52-2.32 (m, 5H), 2.17-2.02 (m, 3H), 1.60 (s, 9H)。
127 (R)-5-(第三丁基)-N-(2-(2-乙氧基乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺   
Figure 02_image602
 ESI-MS (M+H) +: 560.1。 1H NMR (300MHz, 甲醇-d 4) δ: 8.39 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.54 (br d, J=9.1 Hz, 1H), 4.15 (d, J=4.9 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.62 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.50 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.26 - 3.14 (m, 2H), 2.76 - 2.63 (m, 2H), 2.34 - 2.19 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.50 - 1.47 (m, 9H), 1.16 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
128 (R)-5-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image604
 LCMS: Rt 0.87 min, m/z 544.2。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ: 8.39 (br. s., 1H), 7.81 - 8.04 (m, 3H), 7.64 (br. s., 1H), 7.50 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.25 (d, J = 6.53 Hz, 1H), 4.53 - 4.78 (m, 4H), 3.90 (br. s., 3H), 3.67 - 3.83 (m, 1H), 2.20 - 3.28 (m, 6H), 1.37 - 1.66 (m, 9H)。
129 5-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image606
 ESI-MS (M+H) +: 488.00。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 10.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.21 (br s, 2H), 8.49 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.48 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.62 (br t, J=8.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.61 - 3.47 (m, 2H), 3.44 - 3.21 (m, 3H), 3.13 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H)。
130 1-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺
Figure 02_image608
 ESI-MS (M+H) +: 543.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.44 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.98-7.92 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.29-5.27 (m, 1H), 4.81-4.65 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.86-3.79 (m, 1H), 3.10-2.87 (m, 4H), 2.57-2.37 (m, 2H), 1.72 (s, 9H)。
131 5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image610
 ESI-MS (M+H) +: 574.0。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.38 (brs, 1H), 7.89-7.81 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.62-5.56 (m, 1H), 4.09-3.92 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.81-3.73 (m, 2H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.23-3.08 (m, 1H), 2.99-2.95 (m, 1H), 2.35-2.28 (m, 1H), 2.19-2.06 (m, 2H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.51 (s, 9H)。
132 5-(第三丁基)-N-(3-甲基-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image612
 ESI-MS (M+H) +: 502.1。
133 (S)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺
Figure 02_image614
 ESI-MS (M+H) +: 544.0。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ: 8.40 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 7.87 - 8.09 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.55 - 4.77 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.75 - 3.85 (m, 3H), 2.75 - 3.10 (m, 2H), 1.89 - 2.42 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。
134 (S)-5-(第三丁基)-N-(2-(3-羥基環丁基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image616
 LCMS: Rt 4.5 min, m/z 558.00。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ: 8.41 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.03 - 7.98 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 7.22 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.58 - 5.48 (m, 1H), 4.58 (br s, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.25 - 3.21 (m, 1H), 2.97 - 2.91 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 0.97 - 0.86 (m, 1H)。
135 5-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image618
 ESI-MS (M+H) +: 503.2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.89-7.80 (m, 4H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.41-5.39 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.00-1.84 (m, 6H), 1.53 (s, 9H)。
136 5-(第三丁基)-N-((S)-2-((S)-2-羥丙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image620
 LCMS: Rt 0.85 min, m/z 546.3。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ: 8.41 (br. s., 1H), 7.91 - 8.12 (m, 3H), 7.64 (br. s., 1H), 7.46 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.20 (br. s., 1H), 5.57 (d, J = 9.79 Hz, 1H), 4.08 - 4.36 (m, 2H), 4.00 (br. s., 1H), 3.83 - 3.92 (m, 3H), 3.47 - 3.75 (m, 4H), 3.28 (br. s., 2H), 2.37 - 2.62 (m, 2H), 2.26 (br. s., 1H), 1.84 - 2.07 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 0.95 - 1.24 (m, 4H)。
137 (S)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺
Figure 02_image622
 LCMS: Rt 1.36 min, m/z 570.3。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ: 8.40 (br. s., 1H), 7.98 (d, J = 5.27 Hz, 3H), 7.62 (br. s., 1H), 7.46 (br. s., 1H), 7.18 (br. s., 1H), 5.60 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 4.26 - 4.45 (m, 1H), 4.02 - 4.20 (m, 1H), 3.89 (br. s., 3H), 3.39 (br. s., 1H), 3.11 (br. s., 2H), 2.24 (br. s., 1H), 1.97 (br. s., 1H), 1.52 (s, 9H)。
138* 5-(第三丁基)-N-((S)-8-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-((R*)-四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image624
   		LCMS: Rt 0.90 min, m/z 572.0。 1H NMR (300MHz, 甲醇-d4) δ: 8.41 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.48 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.56 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 4H), 4.03 - 3.92 (m, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.27 - 3.07 (m, 2H), 2.36 - 2.14 (m, 2H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.53 - 1.43 (m, 12H)。
139* 5-(第三丁基)-N-((S)-8-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-((S*)-四氫呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image626
 LCMS: Rt 0.90 min, m/z 572.0。 1H NMR (300MHz, 甲醇-d4) δ: 8.41 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.04 - 8.01 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.47 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.57 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 4H), 4.04 - 3.93 (m, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.25 - 3.07 (m, 2H), 2.35 - 2.13 (m, 2H), 2.07 - 1.90 (m, 2H), 1.51 - 1.43 (m, 12H)。
140 1-(5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2,4,5-四氫-3H-苯并[d]氮呯-3-羧酸第三丁酯
Figure 02_image628
 ESI-MS (M+H) +: 588.10。 1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ: 8.44 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.94 - 7.79 (m, 3H), 7.62 - 7.50 (m, 2H), 7.06 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.46 - 5.30 (m, 1H), 4.48 (br s, 1H), 4.37 - 4.18 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.44 (br d, J=13.3 Hz, 1H), 3.31 - 3.11 (m, 2H), 3.05 (br dd, J=6.5, 13.6 Hz, 1H), 1.56 - 1.33 (m, 18H)。
141 (S)-5-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image630
 LCMS: Rt 0.87 min, m/z 544.3。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ: 8.39 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 7.85 - 8.03 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 6.78 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 7.28 Hz, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (d, J = 6.27 Hz, 1H), 2.21 - 3.29 (m, 6H), 1.47 (s, 9H)。
142 5-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image632
 ESI-MS (M+H) +: 570.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.85-7.79 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.14-5.13 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.36-3.23 (m, 3H), 3.15-3.09 (m, 2H), 3.01-2.92 (m, 2H), 2.86-2.81 (m, 1H), 1.35 (s, 9H)。
143 5-(第三丁基)-N-(3-((S)-2-羥丙基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image634
 ESI-MS (M+H) +: 546.3。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.95-8.79 (m, 1H), 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.87-7.78 (m, 3H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.18-5.14 (m, 1H), 3.92-3.91 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.39-2.43 (m, 8H), 1.43 (s, 9H), 1.23-1.21 (m, 3H)。
144 5-(第三丁基)-N-(3-((R)-2-羥丙基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image636
 ESI-MS (M+H) +: 546.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.97-7.90 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 5.26-5.24 (m, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.14-3.03 (m, 2H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.70-2.56 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.26-1.23 (m, 3H)。
145 5-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image638
 ESI-MS (M+H) +: 572.3。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 9.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.11-5.08 (m, 1H), 4.05-4.02 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.41-3.25 (m, 5H), 2.92-2.67 (m, 4H), 1.76-1.63 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)。
146 5-(第三丁基)-N-(3-(3-羥丙基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image640
 ESI-MS (M+H) +: 545.7. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 9.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.89-7.76 (m, 3H), 7.57-7.52 (m, 3H), 7.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.13-5.10 (m, 1H), 3.94-3.84 (m, 5H), 3.32-3.15 (m, 3H), 2.90-2.67 (m, 5H), 2.45-2.42 (m, 1H), 1.83-1.81 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
147 5-(3,3-二氟環丁基)-N-(2-甲基-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image642
 ESI-MS (M+H) +: 536.2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.43-8.42 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.60-5.56 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 5H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.13-3.05 (m, 5H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H)。
148 5-(3,3-二氟環丁基)-N-(2-(2-羥乙基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image644
 ESI-MS (M+H) +: 566.2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.88 (br, 1H), 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05-7.02 (m, 2H), 5.61-5.57 (m, 1H), 4.12-4.03 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.81-3.60 (m, 3H), 3.38-3.04 (m, 6H), 2.95-2.78 (m, 3H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 1H)。
149 (R)-5-(第三丁基)-N-(8-(2-((5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺
Figure 02_image646
 ESI-MS (M+H) +: 558.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.59-5.55 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 4H), 3.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.27-3.13 (m, 2H), 2.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67-2.62 (m, 4H), 2.33-2.24 (m, 1H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.52 (s, 9H)。
150 5-(第三丁基)-N-(8-羥基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺
Figure 02_image648
 ESI-MS (M+H) +: 503.2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.88-7.85 (m, 3H), 7.76-7.59 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.05-7.03 (m, 2H), 5.41-5.37 (m, 1H), 4.14-4.09 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.26-3.19 (m, 2H), 2.24-1.96 (m, 4H), 1.49-1.44 (m, 9H)。
151 (R)-5-(第三丁基)-N-(2-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺
Figure 02_image650
 ESI-MS (M+H) +: 501.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.93-7.91 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.10-2.97 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.09-1.86 (m, 5H), 1.54 (s, 9H), 1.49-1.43 (m, 1H)。
152 (R)-5-(第三丁基)-N-(2-(2-((5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺
Figure 02_image652
 ESI-MS (M+H) +: 513.3。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.57 (d, J=7.94 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.40 (d, J=5.49 Hz, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 2H), 7.62 (br s, 1H), 7.32 (d, J=7.94 Hz, 1H), 7.21 (d, J=4.88 Hz, 1H), 5.26 (t, J=8.85 Hz, 1H), 4.05 (t, J=7.33 Hz, 2H), 3.17 (s, 4H), 2.97 - 2.91 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.54 - 2.51 (m, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 3H), 1.88 - 1.68 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.36 - 1.26 (m, 1H)。
153 (R)-5-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺
Figure 02_image654
 ESI-MS (M+H) +: 555.3。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.56 (d, J=8.55 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.43 (d, J=5.49 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 5.25 (br t, J=8.85 Hz, 1H), 3.95 (s, 3 H), 2.99 - 2.86 (m, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 3H), 1.86 - 1.71 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.35 - 1.25 (m, 1H)。
154 (R)-1-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)吡啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺
Figure 02_image656
 ESI-MS (M+H) +: 485.3。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.17-8.15 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37-7.30 (m, 3H), 6.87-6.86 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.13-6.09 (m, 1H), 5.41-5.38 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.03-2.92 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 4H), 1.87-1.84 (m, 1H), 1.71 (s, 9H), 1.63-1.55 (m, 1H)。
*      指示在掌性中心之立體化學係任意指定的。 **    指示外消旋混合物之兩個掌性中心之相對立體化學係任意指定的， 即，一個掌性中心相對於另一掌性中心之反式或順式組態係任意指定的。 實例 155. 體外 BTK 激酶檢定： BTK-POLYGAT-LS 檢定
BTK體外檢定之目的為透過測量IC 50確定對BTK之化合物效能。在活性BTK酶(Upstate 14-552)、ATP、及抑制劑之存在下監測螢光黃標記之聚GAT肽(Invitrogen PV3611)之磷酸化之量之後測量化合物抑制。在黑色96孔盤(costar 3694)中進行BTK激酶反應。對於典型的檢定，向各孔中添加24 pL等分試樣於激酶緩衝液(10 mM Tris-HCl pH 7.5、10 mM MgCl2、200 μΜ Na 3PO 4、5 mM DTT、0.01% Triton X-100、及0.2 mg/ml酪蛋白)中之ATP/肽主要混合物(最終濃度；ATP 10 μΜ，聚GAT 100 nM)。接著，添加I pL於100% DMSO溶劑中之4倍40X化合物滴定，接著添加15 uL於1X激酶緩衝液(具有最終濃度0.25 nM)中之BTK酶。將檢定孵育30分鐘，之後以28 pL 50 mM EDTA溶液停止。將等分試樣(5 uL)激酶反應轉移至小體積白色384孔盤(Coming 3674)中，並添加5 pL 2X偵測緩衝液(Invitrogen PV3574，具有4 nM Tb-PY20抗體，Invitrogen PV3552)。將盤覆蓋並在室溫下孵育45分鐘。在Molecular Devices M5 (332 nm激發；488 nm發射；518 nm螢光黃發射)上測量時間解析螢光(TRF)。使用四參數擬合以自DMSO對照確定之100%酶活性及自EDTA對照之0%活性計算IC 50值。
表1顯示體外Btk激酶檢定中選擇之本發明化合物之活性，其中各化合物編號對應於本文實例1-154中所述的化合物編號。「†」表示IC 50等於或小於1000 nM且大於10 nM；「††」表示IC 50等於或小於10 nM且大於1 nM；且「†††」表示IC 50等於或小於1 nM。 表 1.
IC 50(nM) 化合物編號
††† 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14a, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24a, 25, 26a, 26b, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36a, 37, 38, 39, 40, 41, 42a, 44, 54, 55, 58, 59, 68, 70, 71, 72, 73, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 86, 87, 88, 89a, 90, 91, 92, 93, 96, 97, 98, 99, 101, 102, 105, 106, 107, 111, 112, 114, 117, 119a, 116, 121, 122, 124, 125, 127, 135, 149, 150, 152, 153,
†† 43, 45, 46, 47, 49, 48, 50, 51, 52, 53, 56, 57, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 69, 74, 94, 95, 100, 103, 110, 113, 115, 123, 126, 128, 129, 130, 131,
† 14b, 24b, 36b, 85, 89b, 108, 109, 132, 133, 134, 136, 137, 138, 139, 141
實例 156. 人類全血中之 體外 PD 檢定
人類肝素化靜脈血購自Bioreclamation, Inc.或SeraCare Life Sciences並隔夜運送。將全血等分至96孔盤中且「摻」有測試化合物於DMSO中之連續稀釋液或以不含藥物之DMSO。所有孔中DMSO之最終濃度為0.1%。將盤在37℃下孵育30 min。將含有蛋白酶及磷酸酶抑制劑之溶解緩衝液添加至含藥物之樣本及一個僅DMSO樣本(+PPi，高對照)中，同時將含有蛋白酶抑制劑之溶解緩衝液添加至其他僅DMSO樣本(-PPi，低對照)中。使所有溶解之全血樣品經歷US20160311802中所述之總BTK捕獲及磷酸酪胺酸偵測方法，該專利以引用之方式併入本文。在Prism中對ECL值作圖，且將具有藉由+PPi高及-PPi低對照所界定之最大值及最小值之限制之最佳擬合曲線用於藉由內推估計導致50% ECL信號抑制之測試化合物濃度。
表2顯示pBTK檢定中選擇之本發明化合物之活性，其中各化合物編號對應於本文所述之實例1-154中所述的化合物編號。「†」表示IC 50等於或小於10,000 nM但大於500 nM，「††」表示IC 50等於或小於500 nM但大於100 nM；且「†††」表示IC 50等於或小於100 nM。 表 2
IC 50(nM) 化合物編號
††† 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14a, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24a, 25, 26a, 26b, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36a, 37, 39, 40, 41, 42a, 44, 56, 58, 60, 62, 63, 64, 65, 67, 68, 71, 72, 73, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 86, 87, 88, 89a, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 104, 105, 106, 107, 110, 111, 112, 113, 114, 119a, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 152,
†† 38, 42b, 45, 46, 47, 48, 49, 51, 52, 53, 57, 59, 61, 66, 69, 70, 74, 102, 103, 115, 117, 118a, 118b, 127, 128, 129, 130, 131, 132
† 14b, 24b, 36b, 43, 50, 85, 89b, 108, 109, 116, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 153,
圖1描繪晶形A (R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺之粉末X射線繞射(PXRD)圖。
圖2描繪晶形A (R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺之微差掃描熱量法(DSC)及熱重分析(TGA)曲線。
圖3A顯示晶形A (R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺之溶液 13C NMR譜。圖3B顯示晶形A之固態 13NMR譜。
圖4描繪晶形G (R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺之粉末X射線繞射(PXRD)圖。
圖5描繪晶形G (R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺之微差掃描熱量法(DSC)及熱重分析(TGA)曲線。
圖6A顯示晶形G (R)-1-(第三丁基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺之溶液 13C NMR譜。圖6B顯示晶形G之固態 13NMR譜。
Figure 111149550-A0101-11-0001-1

Claims (5)

  1. 一種選自下式的化合物：
    Figure 03_image658
    、
    Figure 03_image660
    、
    Figure 03_image662
    及
    Figure 03_image664
    ，或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或立體異構物之混合物。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物為：
    Figure 03_image658
    。
  3. 如請求項1之化合物，其中該化合物為：
    Figure 03_image660
    。
  4. 如請求項1之化合物，其中該化合物為：
    Figure 03_image662
    。
  5. 如請求項1之化合物，其中該化合物為：
    Figure 03_image664
    。
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