TW202313072A - 檸檬酸鐵之兒科調配物 - Google Patents

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德拉古廷 科內齊克
阿尼盧達 帕特爾
法爾扎內 西亞迪
阿那答哈凡拉凡 阿盧莫札
米蘭得 迪西
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Abstract

本文描述含檸檬酸鐵的醫藥組成物(例如固體口服劑型，諸如錠劑)。本文所描述之醫藥組成物可向有需要之個體投與。尤其，本文所描述之醫藥組成物可投與≤約18歲之個體(例如，約6-18歲或約12至17歲)。

Description

檸檬酸鐵之兒科調配物
檸檬酸鐵可對各種疾病和病症具有治療效益，包括控制磷酸鹽代謝和預防患者的代謝性酸中毒，以及治療或預防鐵質缺乏及/或貧血。例如，檸檬酸鐵化合物可投與罹患腎臟疾病或腎衰竭之患者，包括為了治療或預防諸如高磷血症、鐵質缺乏及/或貧血之病症。然而，在發展適合兒童群體例如年齡 ≤ 約18歲(例如，約6-18歲)的個體之調配物中，出現相當大的挑戰(例如，由於金屬味導致的適口性問題，以及可能的牙齒染色)。因此，目前仍有對適用於兒童患者的檸檬酸鐵調配物的未滿足需求。
部分而言，本發明提供含檸檬酸鐵的醫藥組成物(例如，固體口服劑型，諸如錠劑)，其可投與有需要的個體。具體而言，本文所描述之醫藥組成物可投與≤約18歲(例如，約6-18歲)之個體。
舉例而言，本文描述含檸檬酸鐵之醫藥組成物(例如固體口服劑型)，其包含顆粒內成分(例如，檸檬酸鐵、黏合劑、崩解劑、填充劑或潤滑劑)及顆粒外成分(例如，助滑劑或潤滑劑)。亦提供將其用於治療及/或預防疾病或病症之方法，及其製備方法。
尤其是，本文所描述之醫藥組成物可投與有需要之個體(例如用於預防或治療高磷血症，或用於治療缺鐵性貧血)。舉例而言，所描述之醫藥組成物可投與≤約18歲之個體。
例示性含檸檬酸鐵的醫藥組成物及例示性方法描述於本文中。
在一態樣中，本發明提供一種以固體口服劑型調配之醫藥組成物，包含： 顆粒內成分，包含： 含量約為60-80重量%之檸檬酸鐵； 總量約為1-10重量%之一或多種黏合劑； 總量約為1-5重量%之一或多種崩解劑； 總量約為10-30重量%之一或多種填充劑；及 總量約為0.1-2重量%之一或多種潤滑劑； 以及 顆粒外成分，包含 總量約為0.1-2重量%之一或多種助滑劑；及 總量約為0.1-2重量%之一或多種潤滑劑； 其中該重量%係基於該錠劑之總重量而決定。
在實施例中，該顆粒內成分之一或多種黏合劑以總量約3-10、3-9、3-8、3-7、3-6、3-5、4-10、4-9、4-8、4-7或4-6重量%之量存在。
在實施例中，該顆粒內成分之一或多種黏合劑係選自由以下組成之群：羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、海藻酸鈉、海藻酸、瓜爾膠、阿拉伯膠、黃原膠、卡波酚(carbolpol)、纖維素膠(羧甲基纖維素)、乙基纖維素、麥芽糖糊精、PVP/VA、聚維酮、微晶纖維素、澱粉(部分或完全預糊化澱粉)、甲基纖維素和共聚維酮。
在實施例中，顆粒內成分包含黏合劑，其為共聚維酮。
在實施例中，顆粒內成分包含黏合劑，其為羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
在實施例中，該顆粒內成分之該一或多種崩解劑以總量約1-2、2-3、3-4或4-5重量%之量存在。
在實施例中，該顆粒內成分之該一或多種崩解劑選自由以下組成之群：交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲基澱粉鈉、澱粉和微晶纖維素。
在實施例中，該顆粒內成分之該一或多種填充劑以總量約10-25、10-20、15-25、15-30、20-30或20-25重量%之量存在。
在實施例中，該顆粒內成分之該一或多種填充劑係選自於：微晶纖維素、澱粉、部分預糊化澱粉、山梨糖醇粉末、甘露醇粉末、乳糖、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、麥芽糖糊精、高濃度葡萄糖漿、及單醣和無水右旋糖。
在實施例中，該顆粒內成分之該一或多種潤滑劑以總量約0.1-1重量%之量存在；及/或該顆粒外成分之該一或多種潤滑劑以總量約0.1-1重量%之量存在。
在實施例中，該顆粒內及/或顆粒外成分之該一或多種潤滑劑係選自由以下組成之群：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂富馬酸鈉、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、礦物油、白胺酸和泊洛沙姆(poloxamer)。
在實施例中，該顆粒內及/或顆粒外成分包含潤滑劑，其為硬脂酸鎂。
在實施例中，該顆粒內及顆粒外成分包含潤滑劑，其為硬脂酸鈣。
在實施例中，該顆粒外成分之該一或多種助滑劑以總量約0.1-1重量%之量存在。
在實施例中，該顆粒外成分之該一或多種助滑劑係選自由以下組成之群：親水性燻製二氧化矽、膠體二氧化矽、澱粉、滑石粉和硬脂酸鎂。
在實施例中，該顆粒外成分包含助滑劑，其為親水性燻製二氧化矽。
在實施例中，該顆粒外成分包含助滑劑，其為膠體二氧化矽。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，包含： 顆粒內成分，包含： 含量約為60-80重量%之檸檬酸鐵； 二或多種賦形劑，選自由下組成之群：共聚維酮、微晶纖維素和交聯聚維酮，其中該賦形劑係以總量約20-35重量%之量存在；及 含量約0.1-2重量%之硬脂酸鎂或硬脂酸鈣； 以及 顆粒外成分，包含 含量約0.1-2重量%之親水性燻製二氧化矽或膠體二氧化矽；及 含量約0.1-2重量%之硬脂酸鎂或硬脂酸鈣； 其中該重量%係基於該錠劑之總重量而決定。
在實施例中，顆粒內成分包含共聚維酮、微晶纖維素及交聯聚維酮。
在實施例中，檸檬酸鐵以約60-75、65-80、65-75、70-80或70-75重量%之量存在。
在實施例中，檸檬酸鐵以約65-75或70-75重量%之量存在。
在實施例中，醫藥組成物包含約100-1000 mg檸檬酸鐵。
在實施例中，醫藥組成物包含約100-900、100-800、100-700、100-600、100-500、100-400、100-300、100-200、200-900、200-800、200-700、200-600、200-500、200-400、200-300、300-900、400-800、400-700、400-600、400-500、500-900、500-800、500-700、或500-600 mg之檸檬酸鐵。
在實施例中，醫藥組成物包含約100-500、200-500或300-500 mg檸檬酸鐵，或約50、100、150、200、250、300、350、400、450或500 mg檸檬酸鐵。
在實施例中，醫藥組成物包含約250 mg檸檬酸鐵。
在實施例中，醫藥組成物調配為錠劑。
在實施例中，錠劑進一步包含包衣。
在實施例中，包衣包含作為黏合劑之羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
在實施例中，包衣為Opadry® Purple。
在實施例中，包衣不包含作為黏合劑之聚乙烯醇(PVA)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
在實施例中，錠劑包含： 顆粒內成分，包含： 含量約為67-75重量%之檸檬酸鐵； 含量約為3-8重量%之黏合劑； 含量為約15-25重量%之填充劑； 含量為約1-3重量%之崩解劑；及 含量為約0.1-0.5重量%之潤滑劑； 以及 顆粒外成分，包含 總量為約0.1-0.5重量%之一或多種助滑劑；及 總量為約0.3-0.8重量%之一或多種潤滑劑；及 含量為約1-5重量%的任擇性包衣，其中該包衣包含非-聚乙烯醇黏合劑；以及 其中該重量%係基於該錠劑之總重量而決定。
在實施例中，錠劑包含： 顆粒內成分，包含： 含量約為67-75重量%之檸檬酸鐵； 含量約為3-8重量%之共聚維酮； 含量約為15-25重量%之微晶纖維素； 含量約為1-3重量%之交聯聚維酮；及 含量約為0.1-0.5重量%之硬脂酸鎂； 以及 顆粒外成分，包含 總量為約0.1-0.5重量%之膠體二氧化矽；及 總量為約0.3-0.8重量%之硬脂酸鎂；及 含量為約1-5重量%的任擇性包衣，其中該包衣包含非-聚乙烯醇黏合劑；以及 其中該重量%係基於該錠劑之總重量而決定。
在實施例中，錠劑包含： 顆粒內成分，包含： 約250 mg (±10%或±5%)檸檬酸鐵； 約17.9 mg (±10%或±5%)共聚維酮； 約71.6 mg (±10%或±5%)微晶纖維素； 約7.1 mg (±10%或±5%)交聯聚維酮；以及 約0.9 mg (±10%或±5%)硬脂酸鎂； 以及 顆粒外成分，包含 約0.7 mg (±10%或±5%)膠體二氧化矽；及 約1.8 mg(±10%或±5%)硬脂酸鎂；及 約14.0 g (±10%或±5%)的包衣，其中該包衣包含非-聚乙烯醇黏合劑。
在實施例中，錠劑包衣包含作為黏合劑之羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
在實施例中，錠劑包衣為Opadry® Purple。
在實施例中，錠劑經調配用於立即釋放檸檬酸鐵。
在實施例中，錠劑之總重量為約200-500 mg、250-450 mg或300-400 mg。
在實施例中，錠劑之硬度為約10-20或12-18 kp。
在實施例中，錠劑之脆度為≤約1%。
在實施例中，錠劑之崩解時間≤約20或15分鐘。
在實施例中，錠劑具有大於5 m 2/g之BET比表面積。
在實施例中，錠劑具有大於10 m 2/g之BET比表面積。
在實施例中，錠劑具有大於20 m 2/g之BET比表面積。
在實施例中,BET比表面積之範圍自20 m 2/g至40 m 2/g、25 m 2/g至35 m 2/g、或25 m 2/g至30 m 2/g。
在實施例中，醫藥組成物經調配以用於以顆粒或粉末形式投與。
在另一態樣中，本發明提供一種用於預防或治療有需要個體之高磷血症之方法，其包含向該個體投與有效量之檸檬酸鐵，其中該個體為≤約18歲，且其中該個體患有慢性腎病。
在實施例中，個體正在接受透析。
在實施例中，個體為約6至18歲。
在實施例中，個體為約6至＜18歲。
在實施例中，個體接受基於體重之檸檬酸鐵劑量。
在實施例中， 約12至＜20 kg的個體接受初始每日劑量約1000 mg的檸檬酸鐵； 約20至＜40 kg的個體接受初始每日劑量約2000 mg的檸檬酸鐵； 約40至＜60 kg的個體接受初始每日劑量約3000 mg的檸檬酸鐵；或 約≥ 60 kg的個體接受初始每日劑量約6000 mg的檸檬酸鐵。
在實施例中， 約12至＜20 kg的個體接受最大每日劑量約1000 mg的檸檬酸鐵，其中該每日劑量視情況以增幅為約250 mg或約1000 mg調整； 約20至＜40 kg之個體接受約5000 mg之最大日劑量檸檬酸鐵，其中該每日劑量視情況以增幅為約500 mg或約2000 mg調整； 約40至＜60 kg的個體接受最大每日劑量約9000 mg的檸檬酸鐵，其中該每日劑量視情況以增幅為約1000 mg或約3000 mg調整；或 約≥ 60 kg的個體接受最大每日劑量約12000 mg的檸檬酸鐵，其中該每日劑量視情況以增幅為約1000 mg或約6000 mg調整。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要個體之缺鐵性貧血之方法，其包含向該個體投與有效量的檸檬酸鐵，其中個體年齡 ＜約18歲，且其中該個體患有慢性腎臟疾病。
在實施例中，該個體並未正在接受透析。
在實施例中，個體為約6至＜18歲或約12至17歲。在實施例中，個體為約6至＜18歲。在實施例中，個體為約12至17歲。
在實施例中，個體接受基於體重之檸檬酸鐵劑量。
在實施例中， 約12至＜40 kg的個體接受初始每日劑量約750 mg的檸檬酸鐵； 約40至＜60 kg的個體接受初始每日劑量約1500 mg的檸檬酸鐵；或 約≥60 kg的個體接受初始每日劑量約3000 mg的檸檬酸鐵。
在實施例中， 約12至＜40 kg的個體接受最大每日劑量約2250 mg的檸檬酸鐵，其中該每日劑量視情況以增幅約750 mg調整； 約40至＜60 kg的個體接受最大每日劑量約4500 mg的檸檬酸鐵，其中該每日劑量視情況以增幅約1500 mg調整；或 約≥60 kg的個體接受最大每日劑量約9000 mg的檸檬酸鐵，其中該每日劑量視情況以增幅約3000 mg調整。
在實施例中，個體為約12至17歲及/或約≥40 kg。
在實施例中，檸檬酸鐵以醫藥組成物形式投與。
在實施例中，個體為約6-18歲或約12至17歲。
在實施例中，該醫藥組成物係以錠劑投與。
在實施例中，投與本文所描述之醫藥組成物。
在實施例中，本文提供製備如本文所述之醫藥調配物之方法，包含第一步驟，係將顆粒內相之檸檬酸鐵、該一或多種黏合劑、該一或多種填充劑、及該一或多種崩解劑摻合以形成第一預摻合物，且其中該等成分在摻合之前視情況過篩。
在實施例中，該方法包含將顆粒內相之該一或多種潤滑劑與該第一預摻合物摻合，以形成該第二預摻合物，其中該一或多種潤滑劑在摻合之前視情況過篩。
在實施例中，該經摻合材料藉由乾式造粒製程造粒，以形成具有適當粒徑分佈之顆粒。
在實施例中，該方法包含第二步驟，係將該等顆粒與該顆粒外成分之該一或多種助滑劑及該一或多種潤滑劑摻合，以形成摻合物，視情況其中該一或多種助滑劑及該一或多種潤滑劑在摻合之前過篩。
在實施例中，該摻合物經壓縮以形成錠劑。
在實施例中，該壓縮錠劑塗覆有由纖維素產物組成之適當包衣材料。
在實施例中，錠劑包含包衣，其中該包衣包含羥丙基甲基纖維素(HPMC) (例如，作為黏合劑)。
相關申請案之交互參考
本申請案主張2021年5月27日申請之美國臨時申請案第63/193,938號的權益，其以全文引用方式併入本文中。
本發明揭示含檸檬酸鐵的錠劑。在各種實施例中，該錠劑包括符合特定溶解度、錠劑化及崩解標準的檸檬酸鐵調配物。在各種態樣中，該錠劑調配物可包括作為活性成分之檸檬酸鐵、及一或多種賦形劑(例如黏合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑或助滑劑)。
本文所描述之組成物尤其可有益於治療兒童患者。 定義
為使本發明更易於理解，首先在下文定義某些術語。隨附術語及另一術語之額外定義貫穿本說明書記載。本文引用之描述本發明背景且提供關於其實踐之額外細節之出版物及另一參考材料以引用之方式併入本文中。
動物：如本文所使用之術語「動物」係指動物界之任何成員。在一些實施例中，「動物」係指處於發育之任何階段之人類。在一些實施例中，「動物」係指處於發育之任何階段之非人類動物。在實施例中，非人類動物為哺乳動物( 例如嚙齒動物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、貓、綿羊、牛、靈長類動物及/或豬)。在一些實施例中，動物包括但不限於哺乳動物、鳥、爬蟲類、兩棲動物、魚、昆蟲及/或蠕蟲。在一些實施例中，動物可為基因轉殖動物、經基因工程改造之動物及/或純系。
大約或約：如本文所使用，如應用於所關注之一或者多個值之術語「大約」或者「約」係指類似於所陳述參考值之值。在實施例中，除非另外說明或者另外自上下文顯而易見，否則術語「大約」或者「約」係指在任一方向(大於或者小於)上處於所陳述參考值之25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或者更小百分比之內之一系列值(但該等數值將超出可能性值之100%的情況除外)。
劑量：如本文所用，術語「劑量」意謂化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物一次性投與的量。劑量可包含單次單位劑型，或者可包含超過一個單次單位劑型( 例如單次劑量可包含兩個錠劑)或甚至少於一個單次單位劑型( 例如單次劑量可包含錠劑之一半)。
日劑量：如本文所用，術語「日劑量」意謂化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在24小時期間內投與的量。因此，日劑量可全部一次性投與( 亦即每天投與一次)，或者每天可分次投與，使得化合物的投與為每天兩次、每天三次或甚至每天四次。
改進、增加或降低：如本文所使用之術語「改進」、「增加」或「降低」或者文法等效物係指示相對於諸如同一個體中在起始本文所描述之治療前之量測值或者對照樣本或個體(或者多個對照樣本或個體)中在不存在本文所描述之治療情況下之量測值的基線量測值而言的值。「對照個體」為罹患與所治療個體相同之疾病形式、年齡與所治療個體大約相同之個體。
活體外：如本文所使用，術語「 活體外」係指事件在人工環境中( 例如在試管或反應器皿中)、在細胞培養物中 等而非在多細胞生物體內發生。
活體內：如本文所用，術語「 活體內」係指事件發生在諸如人類及非人類動物之多細胞生物體內。在基於細胞之系統之情形下，該術語可用於指事件發生在活細胞內(與例如 活體外系統相反)。
患者：如本文所用，術語「患者」或「個體」係指可以投與經提供之組合物的任何生物體，以用於 例如實驗、診斷、預防、化妝、及/或治療目的。典型的患者包括動物( 例如，哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、兔、非人靈長類動物及/或人類)。在一些實施例中，患者為人類。人類包括出生前及出生後的形式。
個體：如本文所用，術語「個體」係指人類或任何非人類動物( 例如，小鼠、大鼠、兔、犬、貓、牛、豬、綿羊、馬或靈長類動物)。人類包括出生前及出生後的形式。在許多實施例中，個體為人類。個體可以是患者，此係指前往醫療服務提供者為診斷或治療疾病的人類。術語「個體」在本文中可與「個人」或「患者」互換使用。個體可罹患或易患疾病或病症，但可能顯示或可能不顯示該疾病或病症之症狀。
醫藥學上可接受的：如本文所用之術語「醫藥學上可接受的」係指在合理醫學判斷之範圍內適合與人類及動物的組織接觸使用而無過量毒性、刺激、過敏性反應或另一問題或併發症，與合理效益/風險比率相稱之物質。
醫藥學上可接受的鹽：醫藥學上可接受的鹽在本技術領域中是為人熟知的。例如，S. M. Berge 等人在 J. Pharmaceutical Sciences(1977) 66:1–19中詳細描述了醫藥學上可接受的鹽。本發明化合物之醫藥學上可接受的鹽包括衍生自適宜無機及有機酸及鹼之鹽。醫藥學上可接受之無毒性酸加成鹽之實例為由胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或有機酸(諸如乙酸、三氟乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)所形成之鹽，或藉由使用此項技術中所用之另一方法(諸如離子交換)所形成之鹽。另一醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似物。衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N +(C 1–4-烷基) 4鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及其類似物。另一醫藥學上可接受之鹽包括(合適時)無毒銨、四級銨及使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、磺酸根及芳基磺酸根之相對離子所形成的胺陽離子。另外的醫藥學上可接受的鹽包括使用適當的親電子劑( 例如，烷基鹵化物)從胺的季銨化所形成的鹽，以形成季銨化的烷基化胺基鹽。
實質上：如本文所用，術語「實質上」係指展現所關注的特徵或性質之全部或接近全部範圍或程度的定性條件。生物學領域的普通技術人員將理解，生物和化學現象很少(若有的話)完成及/或繼續完成或達到或避免一絕對的結果。因此，術語「實質上」在本文中用於包羅許多生物及化學現象中固有之潛在缺乏的完全性。
治療有效量：如本文所用，治療劑之術語「治療有效量」意謂在投與至罹患或易患疾病、病症及/或病狀之個體時，足以治療、診斷、預防及/或延遲該疾病、病症及/或病狀的發作。本領域中具有通常技藝者將瞭理解，治療有效量通常經由一包含有至少一單位劑量之給藥方案來投與。
預防：如本文所用之術語「預防(“prevent”、“preventing”或“prevention”)」係指減輕非所要作用( 例如，非所要的藥物-藥物交互作用或藥物-鐵螯合物的形成)的效果。預防並不需要100%消除事件之可能性。更確切地說，其表示在存在該化合物或方法之情況下，事件發生之概率已降低。
治療：如本文所使用之術語「治療(“treatment”、“treat”或“treating”)」)係指用以部分或者完全緩解、改善、減輕、抑制、特定疾病、病症及/或病況之一或多種症狀或病徵、以及延遲其發作、降低其嚴重程度及/或降低其發生率之任何方法。治療可投與未展現疾病之體征及/或僅展現疾病之早期體征的個體以便降低患上與疾病相關之病狀的風險。
如本文所用，術語「單位劑型」包括錠劑；囊劑；膠囊(諸如軟彈性明膠膠囊)；藥囊；扁囊劑；糖衣錠；口含錠；分散液；散劑；溶液；凝膠；適於經口或黏膜投與患者之液態劑型，包括懸浮液( 例如水性或非水性液體懸浮液)、乳液( 例如水包油型乳液或油包水型液體乳液)、溶液及酏劑；及可經復原的無菌固體( 例如結晶或非晶形固體)以提供適於經口或非經腸投與患者之液體劑型。單位劑型不一定以單次劑量投與，亦不一定為構成全部劑量之單次單位劑型。 患者族群
本文所揭示之檸檬酸鐵或其醫藥組成物可投與有需要的個體，以用於治療本文所描述之疾病或病狀。舉例而言，本文所描述之組成物可有益於需要治療之兒童個體。
在實施例中，個體為成年人。在實施例中，個體年齡為＞約18歲。
在實施例中，個體為兒童個體(例如，個體為≤約18歲)。在實施例中，個體為≥約6歲。在實施例中，個體年齡為約6-18歲、6-12歲或12-18歲。在實施例中，個體年齡為約6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18歲。在實施例中，個體年齡不超過約6-18、6-12或12-18歲。在實施例中，個體年齡不超過約6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18歲。
在實施例中，個體患有可受益於投與檸檬酸鐵(例如，如本文所述之檸檬酸鐵調配物)之疾病或病狀。例示性治療方法描述於本文中。
在實施例中，個體患有慢性腎臟疾病(CKD)。腎絲球過濾率(GFR) ＜60 ml/min/1.73 m 2持續3個月或更長時間的個體可歸類為患有CKD,不論是否有腎臟損傷。在實施例中，該慢性腎病為第3、4或5期慢性腎病。在某些實施例中，該慢性腎病為透析前慢性腎病。在其他實施例中，該慢性腎病為非透析依賴性慢性腎病。
如本文所述，該等方法可用於具有各種透析狀態(例如，如本文所述之透析狀態)之個體的治療。
在實施例中，該個體為非透析依賴性。例如，在一些實施例中，該個體患有非透析慢性腎病(NDD-CKD患者)。
在實施例中，該個體為透析依賴性。例如，在實施例中，該個體患有透析依賴性慢性腎病(DD-CKD患者)。
在某些實施例中，該個體為透析患者且這些患者可稱為患有末期腎病(ESRD)。
在實施例中，該個體接受或先前已接受透析。在實施例中，該個體接受透析。在實施例中，該患者先前接受過透析。
在實施例中，透析為血液透析(HD)。在實施例中，患有慢性腎病之個體接受或先前接受過血液透析。在實施例中，患有慢性腎病之個體接受血液透析。在實施例中，患有慢性腎病之個體先前接受過血液透析。
在實施例中，透析為腹膜透析(PD)。在實施例中，患有慢性腎病之個體接受或先前接受過腹膜透析。在實施例中，患有慢性腎病之個體接受腹膜透析。在實施例中，患有慢性腎病之個體先前接受過腹膜透析。 檸檬酸鐵之兒科調配物(醫藥組成物)
在一態樣中，本文提供包含檸檬酸鐵的調配物(醫藥組成物)。在實施例中，包含檸檬酸鐵之醫藥組成物調配為固體口服劑型(例如顆粒、粉末、錠劑、膠囊及膠囊型錠劑)。在實施例中，包含檸檬酸鐵之醫藥組成物調配為錠劑。在實施例中，包含檸檬酸鐵之醫藥組成物調配為顆粒或粉末。此類醫藥組成物含有預定量之活性成分，且可藉由熟習此項技術者熟知之藥劑學方法製備。
在實施例中，本文提供之醫藥組成物(例如錠劑)包含檸檬酸鐵。在實施例中，本文提供之醫藥組成物(例如錠劑)可進一步包含一或多種賦形劑。適合之賦形劑為熟習藥劑學技術者所熟知，且適合之賦形劑之非限制性實例提供於本文中。舉例而言，適合用於固體口服劑型(例如顆粒、粉末、錠劑、膠囊及膠囊型錠劑)之賦形劑包括(但不限於)黏合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑及助滑劑。
在實施例中，本文提供包含顆粒內成分及顆粒外成分之醫藥組成物(例如錠劑)。在實施例中，顆粒內成分包含檸檬酸鐵、一或多種黏合劑、一或多種崩解劑、一或多種填充劑及一或多種潤滑劑。在實施例中，顆粒外成分包含一或多種助滑劑及一或多種潤滑劑。在實施例中，醫藥組成物(例如錠劑)可進一步包含薄膜包衣成分。
在實施例中，本文提供醫藥組成物(例如，錠劑)，其包含顆粒內成分及顆粒外成分 其中該顆粒內成分包含約60-80重量%的檸檬酸鐵、約1-5重量%的崩解劑、約10-30重量%的填充劑、及約0.1-2重量%的潤滑劑；其中該顆粒外成分包含約0.1-2重量%的助滑劑、約0.1-2重量%的潤滑劑；且其中重量%係基於該顆粒內與顆粒外成分之重量總和決定。
在實施例中，本文提供醫藥組成物(例如，錠劑)，其包含顆粒內成分，其包含含量約60-80重量%之檸檬酸鐵；二或多種賦形劑，選自由下組成之群：共聚維酮、微晶纖維素和交聯聚維酮，其中該賦形劑係以總量約20-35重量%之量存在；及含量約0.1-2重量%之硬脂酸鎂或硬脂酸鈣；以及顆粒外成分，包含含量約0.1-2重量%之親水性燻製二氧化矽或膠體二氧化矽；及含量約0.1-2重量%之硬脂酸鎂或硬脂酸鈣；且其中重量%係基於該顆粒內與顆粒外成分之重量總和決定。
在實施例中，醫藥組成物(例如錠劑)之顆粒內成分包含共聚維酮、微晶纖維素及交聯聚維酮。 檸檬酸鐵
在實施例中，本文所描述之醫藥組成物(例如錠劑)包含檸檬酸鐵。在實施例中，本文所描述之醫藥組成物(例如錠劑)包含顆粒內成分，其包含檸檬酸鐵。
檸檬酸鹽係市售，或可根據WO 2004/074444；WO 2007/022435；WO 2011/011541；及/或US20120121703製備，其每一者全文係併入本文中。
在實施例中，如本文所述之檸檬酸鐵已知在化學上為鐵(+3), x(1,2,3-丙烷三羧酸, 2-羥基-), y(H 2O)
Figure 02_image001
x=0.70 – 0.87, y = 1.9 – 3.3
在實施例中，本文提供醫藥組成物(例如錠劑)，其包含約50重量%、約55重量%、約60重量%、約65重量%、約70重量%、約75重量%、約80重量%、約85重量%、約90重量%或約95重量%的檸檬酸鐵，其中重量%係基於該顆粒內與顆粒外成分之重量總和決定。在實施例中，本文提供醫藥組成物,其包含約50-95重量%、約55-85重量%、約60-80重量%、約60-75重量%、約65-80重量%、約65-75重量%、約70-80重量%、或約70-75重量%之檸檬酸鐵，其中重量%係基於該顆粒內與顆粒外成分之重量總和決定。在實施例中，本文提供醫藥組成物，其包含約65-75重量%或約70-75重量%之檸檬酸鐵，其中重量%係基於該顆粒內與顆粒外成分之重量總和決定。
在實施例中，本文提供醫藥組成物(例如錠劑)，其包含約100-1200 mg、100-1100 mg、100-1000 mg、100-900 mg、100-800 mg、100-700 mg、100-600 mg、100-500 mg、100-400 mg、100-300 mg、100-200 mg、200-900 mg、200-800 mg、200-700 mg、200-600 mg、200-500 mg、200-400 mg、200-300 mg、300-900 mg、400-800 mg、400-700 mg、400-600 mg、400-500 mg、500-900 mg、500-800 mg、500-700 mg、或500-600 mg之檸檬酸鐵。在實施例中，本文提供醫藥組成物(例如錠劑)，其包含約100-500 mg、200-500 mg或300-500 mg之檸檬酸鐵。
在實施例中，本文提供醫藥組成物(例如錠劑)，其包含約50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000 mg、1100 mg或1200 mg之檸檬酸鐵。在實施例中，本文提供醫藥組成物(例如錠劑)，其包含約50、100、150、200、250、300、350、400、450或500 mg之檸檬酸鐵。在實施例中，本文提供醫藥組成物(例如錠劑)，其包含約250 mg之檸檬酸鐵。 黏合劑
在實施例中，本文所描述之醫藥組成物(例如錠劑)包含黏合劑。在實施例中，本文所描述之醫藥組成物(例如錠劑)包含顆粒內成分，其包含黏合劑。
在實施例中，適用於該醫藥組成物中之黏合劑可為此技術領域中已知之任何黏合劑。不受限制，黏合劑的實例可包括以下之一或多者：羥丙基纖維素 (HPC)、羥丙基甲基纖維素 (HPMC)、海藻酸鈉、海藻酸、瓜爾膠、阿拉伯膠、黃原膠、卡波酚(carbolpol)、纖維素膠(羧甲基纖維素)、乙基纖維素、麥芽糖糊精、PVP/VA、聚維酮、微晶纖維素、澱粉(部分或完全預糊化澱粉)、甲基纖維素、或共聚維酮。當使用於檸檬酸鐵調配物中時，麥芽糊精、PVP/VA和甲基纖維素可作為立即釋放黏合劑。
亦應理解，黏合劑的組合物可用於控制和改變黏合劑的效果。舉例而言，黏合劑系統可由具有或不具有微晶纖維素之羥丙基纖維素及聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)製成。羥丙基纖維素及聚維酮中之一者或兩者可置換為預糊化澱粉。
在實施例中，醫藥組成物(例如醫藥組成物之顆粒內成分)包含黏合劑，其為共聚維酮。
在實施例中，本文提供醫藥組成物(例如，錠劑)，其包含約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%、或約20重量%之黏合劑，其中重量%係基於該顆粒內與顆粒外成分之重量總和決定。在實施例中，本文提供醫藥組成物(例如錠劑)，其包含約1-20重量%、約1-15重量%、約1-10重量%、約3-10重量%、約3-9重量%、約3-8重量%、約3-7重量%、約3-6重量%、約3-5重量%、約4-10重量%、約4-9重量%、約4-8重量%、約4-7重量%、或約4-6重量%之黏合劑，其中重量%係基於該顆粒內與顆粒外成分之重量總和決定。在實施例中，本文提供醫藥組成物(例如錠劑)，其包含約3-10重量%、約3-9重量%、約3-8重量%、約3-7重量%、約3-6重量%、約3-5重量%、約4-10重量%、約4-9重量%、約4-8重量%、約4-7重量%、或約4-6重量%之黏合劑，其中重量%係基於該顆粒內與顆粒外成分之重量總和決定。
在實施例中，醫藥組成物包含約1-10重量%(例如約4-6重量%)之黏合劑(例如共聚維酮)。 崩解劑
在實施例中，本文所描述之醫藥組成物(例如錠劑)包含崩解劑。在實施例中，本文所描述之醫藥組成物(例如錠劑)包含顆粒內成分，其包含崩解劑。
在實施例中，崩解劑可與黏合劑相同或不同。作為示例且非限制性，微晶纖維素具有黏合劑及崩解性質，且微晶纖維素可作為調配物中之唯一黏合劑/崩解劑。其他適合之崩解劑的實例包括(但不限於)交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲基澱粉鈉、澱粉及其混合物。
在實施例中，醫藥組成物(例如醫藥組成物之顆粒內成分)包含崩解劑，其為交聯聚維酮。
在實施例中，本文提供醫藥組成物(例如，錠劑)，其包含約1重量%、約1.5重量 %、約2重量%、約2.5重量%、約3重量%、約3.5重量%、約4重量%、約4.5重量%、約5重量%、約5.5重量%、約6重量%、約6.5重量%、約7重量%、約7.5重量%、約8重量%、約8.5重量%、約9重量%、約9.5重量%、或約10重量%之崩解劑，其中重量%係基於該顆粒內與顆粒外成分之重量總和決定。在實施例中，本文提供醫藥組成物(例如，錠劑)，其包含約1-10重量%、約1-8重量%、約1-5重量%、約1-4.5重量%、約1-4重量%、約1-3.5重量%、約1-3重量%、約2-5重量%、約2-4.5重量%、約2-4重量%、約2-3.5重量%、約1-2重量%、約2-3重量%、約3-4重量%、或約4-5重量%之崩解劑，其中重量%係基於該顆粒內與顆粒外成分之重量總和決定。在實施例中，本文提供醫藥組成物(例如錠劑)，其包含約1-2重量%、約2-3重量%、約3-4重量%、或約4-5重量%之崩解劑，其中重量%係基於該顆粒內與顆粒外成分之重量總和決定。
在實施例中，醫藥組成物包含約1-5重量%(例如約1-2或2-3重量%)之崩解劑(例如交聯聚維酮)。 填充劑
在實施例中，本文所描述之醫藥組成物(例如錠劑)包含填充劑。在實施例中，本文所描述之醫藥組成物(例如錠劑)包含顆粒內成分，其包含填充劑。
適用於醫藥組成物中之填充劑實例包括(但不限於)微晶纖維素、澱粉、部分預糊化澱粉、山梨糖醇粉末、甘露醇粉末、乳糖、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、麥芽糖糊精、高濃度葡萄糖糖漿、單水及無水右旋糖、及其混合物。
其他適當填充劑之實例包括(但不限於)滑石、碳酸鈣(例如顆粒或粉末)、粉末狀纖維素、葡萄糖結合劑、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨糖醇、預糊化澱粉及其混合物。
在實施例中，填充劑可包括(但不限於)環氧乙烷與環氧丙烷之嵌段共聚物。此類嵌段共聚物可以POLOXAMER或PLURONIC銷售，且包括(但不限於) POLOXAMER 188 NF、POLOXAMER 237 NF、POLOXAMER 338 NF、POLOXAMER 437 NF及其混合物。
在實施例中，填充劑可包括(但不限於)異麥芽糖、乳糖、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、赤藻糖醇及其混合物。
在實施例中，醫藥組成物(例如醫藥組成物之顆粒內成分)包含填充物，其為微晶纖維素。
在實施例中，本文提供醫藥組成物(例如，錠劑)，其包含約2重量%、約4重量%、約6重量%、約8重量%、約10重量%、約12重量%、約14重量%、約16重量%、約18重量%、約20重量%、約22重量%、約24重量%、約26重量%、約28重量%、約30重量%、約32重量%、約34重量%、約36重量%、約38重量%、或約40重量%之填充劑，其中重量%係基於該顆粒內與顆粒外成分之重量總和決定。在實施例中，本文提供醫藥組成物(例如，錠劑)，其包含約1-40重量%、1-35重量%、1-30重量%、1-25重量%、1-20重量%、約5-40重量%、約5-35重量%、約5-30重量%、約5-25重量%、約5-20重量%、約10-40重量%、約10-35重量%、約10-30重量%、約10-25重量%、約10-20重量%、約15-40重量%、約15-35重量%、約15-30重量%、約15-25重量%、約15-20重量%、約20-40重量%、約20-35重量%、約20-30重量%、約20-25重量%、約25-40重量%、約25-35重量%、或約25-30重量%之填充劑，其中重量%係基於該顆粒內與顆粒外成分之重量總和決定。在實施例中，本文提供醫藥組成物(例如錠劑)，其包含約10-25重量%、10-20重量%、15-25重量%、15-30重量%、20-30重量%或約20-25重量%之填充劑，其中重量%係基於該顆粒內與顆粒外成分之重量總和決定。
在實施例中，醫藥組成物包含約10-30重量%(例如約15-25或20-25重量%)之填充劑(例如微晶纖維素)。 潤滑劑
在實施例中，本文所描述之醫藥組成物(例如錠劑)包含潤滑劑。在實施例中，本文所描述之醫藥組成物(例如錠劑)包含顆粒內成分，其包含潤滑劑。在實施例中，本文所描述之醫藥組成物(例如錠劑)包含顆粒外成分，其包含潤滑劑。
在實施例中，顆粒內成分包含一或多種潤滑劑。在實施例中，顆粒外成分包含一或多種潤滑劑。適用於醫藥組成物(例如，在顆粒內成分及/或顆粒外成分中)之潤滑劑實例包括(但不限於)硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂富馬酸鈉及其混合物。其他合適的潤滑劑包括聚乙二醇(例如，分子量超過3350)、月桂基硫酸鈉、滑石、礦物油、白胺酸及泊洛沙姆之一或多者。
在實施例中，該顆粒內成分所包含之一或多種潤滑劑與該顆粒外成分所包含之一或多種潤滑劑為相同的。在實施例中，該顆粒內成分所包含之一或多種潤滑劑與該顆粒外成分所包含之一或多種潤滑劑為不同的。
在實施例中，醫藥組成物(例如醫藥組成物之顆粒內成分及/或顆粒外成分)包含潤滑劑，其為硬脂酸鎂。在實施例中，醫藥組成物(例如醫藥組成物之顆粒內成分及/或顆粒外成分)包含潤滑劑，其為硬脂酸鈣。
在實施例中，本文提供醫藥組成物(例如，錠劑)，其包含約0.1重量%、約0.2重量 %、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6重量%、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1重量%、約1.1重量%、約1.2重量%、約1.3重量%、約1.4重量%、約1.5重量%、約1.6重量%、約1.7重量%、約1.8重量%、約1.9重量%、約2重量%、約2.2重量%、約2.4重量%、約2.6重量%、約2.8重量%、約3重量%、約3.2重量%、約3.4重量%、約3.6重量%、約3.8重量%、或約4重量%之潤滑劑，其中重量%係基於該顆粒內與顆粒外成分之重量總和決定。在實施例中，本文提供醫藥組成物(例如錠劑)，其包含約0.1-4重量%、約0.1-3.5重量%、約0.1-3重量%、約0.1-2.5重量%、約0.1-2重量%、約0.1-1.5重量%、約0.1-1重量%、約0.1-0.5重量%、約0.5-2重量%、約0.5-1.5重量%、或約0.5-1重量%之潤滑劑，其中重量%係基於該顆粒內與顆粒外成分之重量總和決定。在實施例中，本文提供醫藥組成物(例如錠劑)，其包含約0.1-1重量%之潤滑劑，其中重量%係基於該顆粒內與顆粒外成分之重量總和決定。
在實施例中，該顆粒內成分之一或多種潤滑劑以總量約0.1重量%、約0.2重量 %、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6重量%、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1重量%、約1.1重量%、約1.2重量%、約1.3重量%、約1.4重量%、約1.5重量%、約1.6重量%、約1.7重量%、約1.8重量%、約1.9重量%、約2重量%、約2.2重量%、約2.4重量%、約2.6重量%、約2.8重量%、約3重量%、約3.2重量%、約3.4重量%、約3.6重量%、約3.8重量%、或約4重量%之量存在。在實施例中，該顆粒內成分之一或多種潤滑劑以總量約0.1-4重量%、約0.1-3.5重量%、約0.1-3重量%、約0.1-2.5重量%、約0.1-2重量%、約0.1-1.5重量%、約0.1-1重量%、約0.1-0.5重量%、約0.5-2重量%、約0.5-1.5重量%、或約0.5-1重量%之量存在。在實施例中，該顆粒內成分之一或多種潤滑劑以總量約0.1-1重量%之量存在。
在實施例中，該顆粒外成分之一或多種潤滑劑以總量約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6重量%、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1重量%、約1.1重量%、約1.2重量%、約1.3重量%、約1.4重量%、約1.5重量%、約1.6重量%、約1.7重量%、約1.8重量%、約1.9重量%、約2重量%、約2.2重量%、約2.4重量%、約2.6重量%、約2.8重量%、約3重量%、約3.2重量%、約3.4重量%、約3.6重量%、約3.8重量%、或約4重量%之量存在。在實施例中，該顆粒外成分之一或多種潤滑劑以總量約0.1-4重量%、約0.1-3.5重量%、約0.1-3重量%、約0.1-2.5重量%、約0.1-2重量%、約0.1-1.5重量%、約0.1-1重量%、約0.1-0.5重量%、約0.5-2重量%、或約0.5-1.5重量%、或約0.5-1重量%之量存在。在實施例中，該顆粒外成分之一或多種潤滑劑以總量約0.1-1重量%之量存在。
在實施例中，醫藥組成物包含約0.1-2重量%(例如約0.1-1或0.1-0.5重量%)之潤滑劑(例如硬脂酸鎂)。 助滑劑
在實施例中，本文所描述之醫藥組成物(例如錠劑)包含助滑劑。在實施例中，本文所描述之醫藥組成物(例如錠劑)包含顆粒外成分，其包含潤滑劑。
適用於該醫藥組成物中之助滑劑的實例包括(但不限於)親水性燻製二氧化矽、膠體二氧化矽、澱粉、滑石、硬脂酸鎂、及其混合物。
在實施例中，合適的助滑劑為膠體二氧化矽。
在實施例中，合適的助滑劑為親水性燻製二氧化矽，其具有BET比表面積範圍在50至400 m 2/g。在實施例中，合適的助滑劑為親水性燻製二氧化矽，其具有50至100 m 2/g、50至200 m 2/g、50至300 m 2/g、50至400 m 2/g、100至200 m 2/g、100至300 m 2/g、100至400 m 2/g、200至300 m 2/g、200至400 m 2/g、或300至400 m 2/g之BET比表面積。在實施例中，合適的助滑劑為親水性燻製二氧化矽，其具有50 m 2/g、約60 m 2/g、約70 m 2/g、約80 m 2/g、約90 m 2/g、約100 m 2/g、約110 m 2/g、約120 m 2/g、約130 m 2/g、約140 m 2/g、約150 m 2/g、約160 m 2/g、約170 m 2/g、約180 m 2/g、約190 m 2/g、約200 m 2/g、約210 m 2/g、約220 m 2/g、約230 m 2/g、約240 m 2/g、約250 m 2/g、約260 m 2/g、約270 m 2/g、約280 m 2/g、約290 m 2/g、約300 m 2/g、約310 m 2/g、約320 m 2/g、約330 m 2/g、約340 m 2/g、約350 m 2/g、約360 m 2/g、約370 m 2/g、約380 m 2/g、約390 m 2/g、或約400 m 2/g.之BET比表面積。在實施例中，適合之助滑劑為親水性燻製二氧化矽，其具有約50 m 2/g、約100 m 2/g、約200 m 2/g、約300 m 2/g、或約400 m 2/g之BET比表面積。
其他適用之助滑劑包括(但不限於)硬脂酸鈣、礦物油、輕質礦物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇類、硬脂酸、硬脂醯富馬酸鈉、月桂基硫酸鈉、氫化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、乙基月桂酸酯、瓊脂及其混合物。額外助滑劑包括，例如，syloid矽膠(例如，Aerosil 200)、合成二氧化矽的凝結氣溶膠、及其混合物。
在實施例中，醫藥組成物(例如醫藥組成物之顆粒外成分)包含助滑劑，其為膠體二氧化矽。
在實施例中，醫藥組成物(例如醫藥組成物之顆粒外成分)包含助滑劑，其為親水性燻製二氧化矽。
在實施例中，本文提供醫藥組成物(例如，錠劑)，其包含約0.1重量%、約0.2重量 %、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6重量%、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1重量%、約1.1重量%、約1.2重量%、約1.3重量%、約1.4重量%、約1.5重量%、約1.6重量%、約1.7重量%、約1.8重量%、約1.9重量%、約2重量%、約2.2重量%、約2.4重量%、約2.6重量%、約2.8重量%、約3重量%、約3.2重量%、約3.4重量%、約3.6重量%、約3.8重量%、或約4重量%之助滑劑，其中重量%係基於該顆粒內與顆粒外成分之重量總和決定。在實施例中，本文提供醫藥組成物(例如錠劑)，其包含約0.1-4重量%、約0.1-3.5重量%、約0.1-3重量%、約0.1-2.5重量%、約0.1-2重量%、約0.1-1.5重量%、約0.1-1重量%、約0.1-0.5重量%、約0.5-2重量%、約0.5-1.5重量%、或約0.5-1重量%之助滑劑，其中重量%係基於該顆粒內與顆粒外成分之重量總和決定。在實施例中，一或多種助滑劑以總量約0.1-1重量%之量存在。
在實施例中，醫藥組成物包含約0.1-2重量% (例如約0.1-0.5重量%)之助滑劑(例如膠體二氧化矽或親水性燻製二氧化矽)。 錠劑包衣
在實施例中，本文所描述之錠劑可包含包衣。舉例而言，本文所描述之錠劑可包含適於達成所需藥物動力學特徵之包衣(例如適合於立即釋放之檸檬酸鐵之較佳溶解情況)。此類希望之藥物動力學特徵可得自選擇包含適當聚合性結合劑之包衣。
在實施例中，錠劑塗覆有由纖維素產物組成的適當塗覆材料。在實施例中，錠劑經塗覆而獲得約1%至10%、或1%至5%之重量增加。
在實施例中，錠劑使用Opadry®懸浮液或等效物在穿孔盤塗覆機中塗覆。在實施例中，硬脂酸鈣及Opadry® purple可分別置換為或使用不同潤滑劑或包衣系統。
在實施例中，包衣包含羥丙基甲基纖維素(HPMC)作為結合劑。在實施例中，包衣包含羥丙基甲基纖維素(HPMC)作為唯一結合劑。在實施例中，包衣包含羥丙基甲基纖維素(HPMC)，其含量為至少約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60%(w/w)之該包衣總成分。在實施例中，包衣為Opadry® Purple。
商標「Opadry®」為本領域所充分理解且係指膜衣產品( 例如，結合聚合物、塑化劑及色素之膜衣系統)。例示性Opadry®包衣包括Opadry®Purple及Opadry®QX Pink。在實施例中，包衣為Opadry®Purple。在實施例中，包衣為Opadry®QX Pink。
例示性Opadry®調配物提供於 表 A中。 表A.  Opadry® Purple及Opadry® QX Pink包衣
Opadry® Purple Opadry® QX Pink 功能
成分 含量 %w/w 成分 含量 %w/w
羥丙甲基纖維素(USP/Ph. Eur./JP) 62.5 聚乙烯二醇(PEG)聚乙烯醇嫁接共聚物(NF, Ph. Eur.) 40.0 結合聚合物
聚乙烯醇(PVA)–部分水解(USP, Ph. Eur.) 3.5
-- -- 滑石(USP, Ph. Eur.) 27.5 防黏結劑
三乙酸甘油酯 (USP/FCC/Ph. Eur./JPE) 12.5% GMCC第1型 (NF, Ph. Eur.)/單/二-甘油酯 (FCC) 4.0 塑化劑
二氧化鈦 (USP/NF/FCC/JP/ Ph. Eur.) 21.8% 二氧化鈦 (USP, Ph. Eur.) 21.8 乳白劑
FD&C Yellow #6/ Sunset Yellow FCF Aluminum Lake 1.73 FD&C Yellow #6/ Sunset Yellow FCF Aluminum Lake 0.300 著色劑
FD&C Red #40/Allura Red AC Aluminum Lake 1.19 FD&C Red #40/Allura Red AC Aluminum Lake 0.150
FD&C Blue #2/Indigo Carmine Aluminum Lake 0.32 FD&C Blue #2/Indigo Carmine Aluminum Lake 0.100
在實施例中，包含包衣(其包含HPMC黏合劑)之錠劑，適於調配用於立即釋放檸檬酸鐵的錠劑(Q = 80%,小於60分鐘)。在實施例中，此類包衣錠劑在加速儲存條件下亦展現適當的穩定性。 錠劑重量
各錠劑之重量可視所製造之最終劑量而定。在一些實施例中，錠劑之總重量為約100 mg至約2000 mg、約100 mg至約1700 mg、約100 mg至約1500 mg、約100 mg至約1300 mg、約100 mg至約1000 mg、約100 mg至約800 mg、或約100 mg至約500 mg。在實施例中，錠劑之總重量為約200 mg至約500 mg、約250 mg至約450 mg、或約300 mg至約400 mg。 檸檬酸鐵錠劑的特性
在實施例中，包含檸檬酸鐵之醫藥組成物調配為錠劑。在實施例中，本文所揭示之檸檬酸鐵錠劑顯示增進之BET比表面積。BET理論解釋氣體分子在固體表面上的物理性吸附。該理論作為測量材料比表面積的基礎。此理論允許以非常精確的方式計算材料的表面積，因此，能夠區分在其他情況下看似相同的材料的單獨製備之間的差異。
在實施例中，本文所揭示之錠劑具有大於5 m 2/g之BET比表面積。在實施例中，本文所揭示之錠劑具有大於10 m 2/g之BET比表面積。在實施例中，本文所揭示之錠劑具有大於20 m 2/g之BET比表面積。在實施例中，本文所揭示之錠劑具有BET比表面積範圍為5 m 2/g至40 m 2/g、10 m 2/g至40 m 2/g、20 m 2/g至40 m 2/g、30 m 2/g至40 m 2/g、5 m 2/g至30 m 2/g、或10 m 2/g至30 m 2/g、20 m 2/g至30 m 2/g、5 m 2/g至20 m 2/g、10 m 2/g 至20 m 2/g。在實施例中，本文所揭示之錠劑具有BET比表面積範圍為20 m 2/g至40 m 2/g、25 m 2/g至35 m 2/g、或25 m 2/g至30 m 2/g。在實施例中，本文所揭示之錠劑具有BET比表面積為約5 m 2/g、6 m 2/g、7 m 2/g、8 m 2/g、9 m 2/g、10 m 2/g、11 m 2/g、12 m 2/g、13 m 2/g、14 m 2/g、15 m 2/g、16 m 2/g、17 m 2/g、18 m 2/g、19 m 2/g、20 m 2/g、21 m 2/g、22 m 2/g、23 m 2/g、24 m 2/g、25 m 2/g、26 m 2/g、27 m 2/g、28 m 2/g、29 m 2/g、30 m 2/g、31 m 2/g、32 m 2/g、33 m 2/g、34 m 2/g、35 m 2/g、36 m 2/g、37 m 2/g、38 m 2/g、39 m 2/g、40 m 2/g。在實施例中，本文所揭示之錠劑具有BET比表面積為至少約5 m 2/g、6 m 2/g、7 m 2/g、8 m 2/g、9 m 2/g、10 m 2/g、11 m 2/g、12 m 2/g、13 m 2/g、14 m 2/g、15 m 2/g、16 m 2/g、17 m 2/g、18 m 2/g、19 m 2/g、20 m 2/g、21 m 2/g、22 m 2/g、23 m 2/g、24 m 2/g、25 m 2/g、26 m 2/g、27 m 2/g、28 m 2/g、29 m 2/g、30 m 2/g、31 m 2/g、32 m 2/g、33 m 2/g、34 m 2/g、35 m 2/g、36 m 2/g、37 m 2/g、38 m 2/g、39 m 2/g、40 m 2/g。
在實施例中，本文所描述之錠劑的崩解時間≤約25、20、15或10分鐘。在實施例中，如本文所述之錠劑之崩解時間≤約20或15分鐘。在實施例中，如本文所述之錠劑之崩解時間為約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25分鐘。在實施例中，如本文所述之錠劑之崩解時間不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25分鐘。
脆度一般係測量錠劑的機械強度。在塗覆、運輸、封裝和其他加工過程中，錠劑會損失重量。測量重量損失時，會計算和秤重樣本的重量。
在各實施例中，脆度測試係如美國藥典標準藥典(2007)中所描述進行，其以全文引用方式併入本文中。在實施例中，該錠劑可依據USP ＜1216＞測試脆度。
在實施例中，本文所描述之錠劑具有≤約1%、3%或5%之脆度。在實施例中，本文所描述之錠劑具有≤約1%之脆度。
在實施例中，錠劑可依據USP ＜1217＞測試硬度/斷裂強度。
在實施例中，本文所述之錠劑的硬度為約10-20或12-18 kp。在實施例中，如本文所述之錠劑的硬度為約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20 kp。
在實施例中，本文所描述之錠劑具有適用於立即釋放之活性成份檸檬酸鐵之溶解情況(例如，Q = 80%,小於60分鐘)。 製造錠劑之方法
包含如本文所述的檸檬酸鐵的錠劑可根據本技術領域中已知的方法製備。用於製造包含檸檬酸鐵之錠劑的例示性方法描述於WO 2011/011541中，其以全文引用方式併入本文中。其他例示性調配物係描述於本文中。
在實施例中，本文所描述之方法包含一步驟(如第一步驟)，係將顆粒內相之檸檬酸鐵、該一或多種黏合劑、該一或多種填充劑、及該一或多種崩解劑摻合，以形成第一預摻合物。在實施例中，其中該等成分在摻合之前視情況過篩。
在實施例中，該步驟(如該第一步驟)進一步包含將顆粒內相之該一或多種潤滑劑與該第一預摻合物摻合，以形成該第二預摻合物。在實施例中，其中該一或多種潤滑劑在摻合之前視情況過篩。
在實施例中，本文所述之經摻合材料藉由乾式造粒製程造粒，以形成具有適當粒徑分佈之顆粒。
在實施例中，本文所描述之方法包含一步驟(如第二步驟)，係將該等顆粒與該顆粒外成分之該一或多種助滑劑及該一或多種潤滑劑摻合，以形成摻合物。在實施例中，該一或多種助滑劑及該一或多種潤滑劑視情況在摻合之前過篩。
在實施例中，該摻合物經壓縮以形成錠劑。
在實施例中，該壓縮錠劑塗覆有適當包衣材料(如由纖維素產物組成之包衣材料)。 治療方法
包含向有需要之個體投與有效量的檸檬酸鐵之例示性治療方法描述於例如WO 2007/089577、WO 2007/089571、WO 2011/011541、WO 2013/192565、WO 2016/141124、及US 5,753,706,中，其以全文引用方式併入本文中。其他例示性調配物係描述於本文中。
本文描述一種治療方法，包含向有需要的個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組成物(例如，錠劑)。舉例而言，本文所描述之方法可用於治療諸如高磷血症或缺鐵性貧血之疾病或病狀。在實施例中，本文所揭示之醫藥組成物向患有任何慢性腎臟疾病(CKD)之患者投與，以治療本文所描述之任一病狀及病症。
當本文使用時，「250 mg檸檬酸鐵錠劑」係指包含約250 mg檸檬酸鐵之錠劑，其中賦形劑(包括任何包衣)將修飾該劑型之總重量。同樣地，「1000 mg檸檬酸鐵錠劑」係指包含約1000 mg檸檬酸鐵之錠劑，其中賦形劑(包括任何包衣)將修飾該劑型之總重量。
在實施例中，本文所描述之方法包含投與本文所描述之檸檬酸鐵調配物(例如，兒科調配物)。在實施例中，兒科調配物包含
在實施例中，本文所描述之方法包含以替代調配物形式投與檸檬酸鐵，包括如WO 2011/011541中所描述。在實施例中，本文所描述之方法包含投與檸檬酸鐵錠劑，其包含(1)核心，其包含80.0-90.0%重量%之檸檬酸鐵、8.0-15.0重量%之預糊化澱粉、及1.0-3.0重量%之硬脂酸鈣；及(2)包衣。
在實施例中，本文所描述之方法包含投與含有約250-1000 mg檸檬酸鐵之口服劑型(例如檸檬酸鐵錠劑)。
在實施例中，檸檬酸鐵錠劑包含約1000 mg檸檬酸鐵。
在實施例中，檸檬酸鐵錠劑包含約250 mg檸檬酸鐵(例如，根據本文所描述之任何調配物)。在實施例中，檸檬酸鐵以經塗覆之錠劑形式進行投與(例如，經塗覆之250 mg檸檬酸鐵錠劑，其中該包衣包含結合劑，其為HPMC,包括如本文所述者)。
在實施例中，檸檬酸鐵以包含250 mg檸檬酸鐵及1000 mg檸檬酸鐵之錠劑組合投與。 高磷血症
高磷血症是一種電解質疾病，其中血液中磷酸鹽濃度升高。高磷血症的成因包括腎衰竭、假性副甲狀腺機能低下、副甲狀腺機能低下、糖尿病酮酸中毒、腫瘤溶解症候群，以及風濕性溶血。高磷血症的診斷可根據血液中的磷酸鹽水平大於1.46 mmol/L (4.5 mg/dL)而定。當水平大於4.54 mmol/L (14 mg/dL)時，可視為嚴重。該水平可能伴隨高血脂水平、高血蛋白水平或高血膽紅素水平而呈假性升高。
鐵離子會與GI道(胃腸道)中的膳食磷酸鹽與沉澱物結合，成為磷酸鐵，並可降低血清中的磷酸鹽濃度。在實施例中，檸檬酸鐵可使用作為磷酸鹽結合劑，用於控制有需要個體(例如，用於患有CKD之患者)中之血清磷水平。
在實施例中，向個體投與檸檬酸鐵，以降低及/或控制血清磷水平。在實施例中，向個體投與檸檬酸鐵以提高血清碳酸氫鹽水平。在實施例中，向個體投與檸檬酸鐵以增加血清鐵參數，包括鐵蛋白、鐵及運鐵蛋白飽和度(TSAT)。
在實施例中，本文所揭示之醫藥組成物可投與CKD患者。在實施例中，本文所揭示之調配物可投與CKD患者，以減少及/或控制血清磷。在實施例中，本文所揭示之調配物可投與CKD患者，以增加血清碳酸氫鹽水平。在實施例中，本文所揭示之調配物可向CKD患者投與，以增加血清鐵參數，包括鐵蛋白、鐵及運鐵蛋白飽和度(TSAT)。
在實施例中，本文提供用於預防或治療有需要個體之高磷血症之方法，其包含向該個體投與有效量之檸檬酸鐵。在實施例中，個體年齡≤約18歲。在實施例中，個體患有慢性腎臟疾病。
在實施例中，個體為6至＜18歲之兒童。在實施例中，個體為12至＜17歲之兒童。在實施例中，個體具有與慢性腎臟疾病(CKD)相關之高磷血症。在實施例中，個體在開始檸檬酸鐵治療之前，患有與CKD相關之高磷血症至少約三個月。在實施例中，個體正進行透析(例如，慢性透析)。在實施例中，個體患有非-透析-依賴性CKD (ND-CKD)。在實施例中，個體患有透析-依賴性CKD (DD-CKD)。在實施例中,12歲之個體的血清磷酸鹽水平約＞5.8 mg/dl。在實施例中，約13至＜17歲之個體的血清磷水平約＞4.5 mg/dl。
在實施例中，個體接受口服劑型之檸檬酸鐵(例如，諸如包衣錠劑之錠劑)，其包含1 g檸檬酸鐵(210 mg鐵離子)。在實施例中，個體接受口服劑型之檸檬酸鐵(例如，諸如包衣錠劑之錠劑)，其包含250 mg檸檬酸鐵(52.5 mg鐵離子)。
在實施例中，本文所描述之方法可引起對一或多種生理參數(例如Hgb、TSAT、鐵蛋白、血清磷、鈣及/或碳酸氫鹽)的有利變化。有利變化可為在接近或處於所希望及/或目標範圍之方向上，任何參數自基線(例如，在療法之前或開始時，包括如本文所描述者)以來之變化(例如，增加或減少)。
在實施例中，本文所描述之方法導致血清磷自基線以來之有益變化。
在實施例中，根據本文所述之方法，向年齡≥6至≤13之個體投與檸檬酸鐵，產生3.6 至5.8 mg/dl之血清磷濃度。
在實施例中，根據本文所描述之方法，向年齡≥13至≤18之個體投與檸檬酸鐵，產生2.3 至4.5 mg/dl之血清磷濃度。
在實施例中，方法包含向個體投與初始(起始)劑量。在實施例中，方法包含向個體以體重為基礎給藥。在實施例中，方法包含根據表6及表7中所描述之任何個別特徵(例如，任何量或修飾)或其任何組合，投與檸檬酸鐵。
在實施例中，重量為約12 kg至＜ 20 kg之個體接受約1000 mg檸檬酸鐵之初始(起始)日劑量。在實施例中，劑量可以約250-1000 mg之增幅來修飾(例如，約250 mg或約1000 mg之增幅)。在實施例中，最大日劑量為約2500 mg。在實施例中，檸檬酸鐵以250 mg錠劑形式進行投與(例如，根據本文所描述之任何調配物)。
在實施例中，體重為約20 kg至＜ 40 kg之個體接受約2000 mg檸檬酸鐵之初始(起始)日劑量。在實施例中，劑量可以約250-2000 mg之增幅(例如約250 mg、約500 mg、約1000 mg或約2000 mg之增幅)來修飾。在實施例中，最大日劑量為約5000 mg。在實施例中，檸檬酸鐵以250 mg錠劑形式進行投與(例如，根據本文所描述之任何調配物)。
在實施例中，重量為約40 kg至＜ 60 kg之個體接受約3000 mg檸檬酸鐵之初始(起始)日劑量。在實施例中，劑量可以約1000-3000 mg之增幅(例如約1000 mg、約2000 mg或約3000 mg之增幅)來修飾。在實施例中，最大日劑量為約9000 mg。在實施例中，檸檬酸鐵以1000 mg錠劑形式進行投與(例如根據本文所描述之任何調配物)。
在實施例中，重量為約≥ 60 kg之個體接受約6000 mg檸檬酸鐵之初始(起始)日劑量。在實施例中，劑量可以約1000-6000 mg之增幅來修飾(例如約1000 mg、約2000 mg、約3000 mg、約4000 mg、約5000 mg或約6000 mg之增幅)。在實施例中，最大日劑量為約12000 mg。在實施例中，檸檬酸鐵以1000 mg錠劑形式進行投與(例如根據本文所描述之任何調配物)。
在實施例中，檸檬酸鐵之日劑量經修飾。在實施例中，檸檬酸鐵之日劑量係基於個體之血清磷水平來修飾。在實施例中，方法包含根據表8及表9中所描述之任何個別特徵(例如，任何量或修飾)或其任何組合，修飾檸檬酸鐵之日劑量。
在實施例中，檸檬酸鐵之日劑量係基於某些鐵參數來修飾。
在實施例中，若患者之運鐵蛋白飽和度(TSAT)≥50% (例如，在重複評估諸如追蹤評估中)，則檸檬酸鐵之日劑量可調整約1/3之總日劑量。在實施例中，對於12至＜20 kg之個體,檸檬酸鐵之日劑量減少250 mg/日。在實施例中，對於20至＜40 kg之個體,檸檬酸鐵之日劑量減少500 mg/日。在實施例中，對於40至＜60 kg之個體,檸檬酸鐵之日劑量減少1000 mg/日。在實施例中，對於≥60 kg之個體,檸檬酸鐵之日劑量減少2000 mg/日。
在實施例中，檸檬酸鐵以單一療法形式投與。
在實施例中，檸檬酸鐵係與另一種療法組合投與。在實施例中，檸檬酸鐵與IV鐵療法組合投與(例如，對於具有TSAT ＜30%之個體)。在實施例中，檸檬酸鐵與紅血球生成素刺激劑(ESA)組合投與。在實施例中，檸檬酸鐵與維生素D及/或鈣補充劑組合投與。
在實施例中，檸檬酸鐵不與某些其他療法組合投與(例如，第二磷酸鹽結合劑(例如，含鋁之磷酸鹽結合劑)、口服鐵療法或市售檸檬酸鐵。 缺鐵性貧血
缺鐵性貧血(IDA)特徵為蒼白(由皮膚及黏膜中之氧血紅素減少引起之蒼白色)、疲倦、頭昏眼花及無力。然而，各患者之間的IDA徵象可能不同。
IDA可能是由於飲食攝取的鐵質不足、鐵質吸收不足、鐵質儲存不足，及/或因出血而流失鐵，這些出血可能源自多種來源，例如胃腸道、子宮或泌尿道。因此，它通常與諸如急性失血、慢性失血、分娩、月經、胃腸疾病(例如，發炎性腸道疾病 (IBD)、慢性腎臟疾病(CKD)、寄生蟲感染、鐵質攝取不足，以及鐵質吸收不足等病症和疾病有關。
在實施例中，檸檬酸鐵可為用於治療有需要個體(例如，在患有CKD之患者中)之缺鐵性貧血的鐵質替代產品。
檸檬酸鐵可投與個體以增進一或多種鐵質儲存參數(例如，增加血清鐵蛋白濃度、增加運鐵蛋白飽和度(TSAT)、增加血紅素濃度)、增加鐵質吸收、維持鐵質儲存、治療缺鐵、治療貧血、減少對IV鐵的需求，及/或減少對紅血球生成刺激劑(ESA)的需求。
在實施例中，本文所揭示之醫藥組成物可投與CKD患者。在實施例中，本文所揭示之醫藥組成物可向CKD患者投與，以增進一或多種鐵質儲存參數，包括增加血清鐵蛋白、增加運鐵蛋白飽和度(TSAT)、及增加血紅素濃度。在實施例中，本文所揭示之醫藥組成物可向CKD患者投與，以增加鐵質吸收。在實施例中，本文所揭示之醫藥組成物可投與CKD患者，以維持鐵質儲存。在實施例中，本文所揭示之醫藥組成物可投與CKD患者，以治療鐵質缺乏。在實施例中，本文所揭示之醫藥組成物可投與CKD患者，以治療貧血。在實施例中，本文所揭示之醫藥組成物可投與CKD患者，以降低IV鐵及/或紅血球生成刺激劑(ESA)之需求。
在實施例中，本文提供用於治療有需要個體之缺鐵性貧血之方法，其包含向個體投與有效量的檸檬酸鐵。在實施例中，個體年齡≤約18歲。在實施例中，個體患有慢性腎臟疾病。
在某些實施例中，根據本文所述之方法治療IDA之個體會經歷治療益處。在實施例中，以本文所述之方法治療之IDA個體會經歷以下藥效之一、二、三者或更多或全部：(i)一或多種 IDA症狀的改善；(ii) 與IDA-相關的症狀數量減少；(iii) 一或多種症狀的持續時間縮短；(iv)一或多種鐵質儲存參數的增進(例如增加)，例如血紅素水平、TSAT值、血清鐵蛋白水平、血清鐵質水平、組織鐵質水平(例如可染色組織鐵質水平)、血細胞比容水平、TIBC值、血漿促紅血球生成素水平、及/或FEP水平；(v)減少靜脈內鐵劑及/或紅血球生成刺激劑的投與；(vi)鐵質缺乏症降低；及/或(vii)減少或消除IDA之一、二、三、四或更多種症狀。IDA的症狀包括(但不限於)：疲勞、暈眩、頭暈、蒼白、脫髮、易怒、虛弱、異食癖、指甲變脆或有凹槽、呼吸困難、焦慮、悲傷、心絞痛、便秘、嗜睡、耳鳴、口腔潰瘍、Plummer-Vinson症後群(覆蓋舌頭、咽部和食道之黏膜疼痛性萎縮)、心悸、脫髮、昏厥或感覺虛弱、抑鬱、肌肉抽搐、皮膚淡黃色、刺痛（麻木）或灼熱感、月經週期延遲、月經過多、社交發展遲緩、舌炎、口角炎、鎖甲、食慾不振、瘙癢、失眠、頭暈、對非食物（如泥土、冰塊和黏土）的奇怪渴望、心跳加快或不規則、頭痛、氣短、手腳冰冷、免疫功能受損、貪食症、腿不寧症候群和上述的組合。在某些實施例中，由於IDA患者身體中的鐵總量藉由投與檸檬酸鐵或其醫藥組成物而增加，因此減少鐵質缺乏狀況。
在實施例中，個體為6至＜18歲之兒童。在實施例中，個體患有慢性腎臟疾病(CKD)。在實施例中，個體正進行透析(例如，慢性透析)。在實施例中，個體患有非-透析-依賴性CKD (ND-CKD)，如3-5期CKD。在實施例中，個體患有透析-依賴性CKD (DD-CKD)。在實施例中，個體之血紅素(Hgb)≥8.5且≤11.5 g/dl (例如，在篩選時及/或治療開始時)。在實施例中，個體之運鐵蛋白飽和度(TSAT) ≤25% (例如，在篩選時及/或開始治療時)。在實施例中，個體之鐵蛋白濃度≤200 ng/ml (例如，在篩選時及/或開始治療時)。
在實施例中,6至＜13歲之個體不具有≤4.0 mg/dl之血清磷水準(例如，在篩選時及/或治療開始時)。
在實施例中,13至＜18歲之個體不具有≤2.7 mg/dl之血清磷水準(例如，在篩選時及/或治療開始時)。
在實施例中，個體接受口服劑型之檸檬酸鐵(例如，諸如包衣錠劑之錠劑)，其包含1 g檸檬酸鐵(210 mg鐵離子)。在實施例中，個體接受口服劑型之檸檬酸鐵(例如，諸如包衣錠劑之錠劑)，其包含250 mg檸檬酸鐵(52.5 mg鐵離子)。
在實施例中，本文所描述之方法導致Hgb、TST、鐵蛋白、血清磷、鈣及/或碳酸氫鹽自基線以來的有益變化。
在實施例中，本文所描述之方法導致Hgb自基線以來之有益變化。
在實施例中，本文所描述之方法導致TSAT自基線以來之有益變化。
在實施例中，本文所描述之方法導致運鐵蛋白自基線以來之有益變化。
在實施例中，本文所描述之方法導致血清磷自基線以來之有益變化。
在實施例中，本文所描述之方法導致鈣自基線以來之有益變化。
在實施例中，本文所描述之方法導致碳酸氫鹽自基線以來之有益變化。
在實施例中，方法包含向個體投與初始(起始)劑量。在實施例中，方法包含向個體以體重為基礎給藥。在實施例中，方法包含根據本文之表10及表11中所描述之任何個別特徵(例如，任何量或修飾)或其任何組合，投與檸檬酸鐵。
在實施例中，最大日劑量為約初始(起始)劑量之約三倍。
在實施例中，重量為約12 kg至＜ 40 kg之個體接受約750 mg檸檬酸鐵之初始(起始)日劑量。在實施例中，劑量可經750 mg之增幅修飾。在實施例中，最大日劑量為約2250 mg。在實施例中，檸檬酸鐵以250 mg錠劑形式進行投與(例如，根據本文所描述之任何調配物)。
在實施例中，重量為約40 kg至＜ 60 kg之個體接受約1500 mg檸檬酸鐵之初始(起始)日劑量。在實施例中，劑量可經1500 mg之增幅修飾。在實施例中，最大日劑量為約4500 mg。在實施例中，檸檬酸鐵以250 mg錠劑形式進行投與(例如，根據本文所描述之任何調配物)。在實施例中，檸檬酸鐵以250 mg錠劑(例如，根據本文所描述之任何調配物)及1000 mg錠劑(例如，如本文所描述)之組合形式投與。
在實施例中，重量為約≥ 60 kg之個體接受約3000 mg檸檬酸鐵之初始(起始)日劑量。在實施例中，劑量可經3000 mg之增幅修飾。在實施例中，最大日劑量為約9000 mg。在實施例中，檸檬酸鐵以250 mg錠劑形式進行投與(例如，根據本文所描述之任何調配物)。在實施例中，檸檬酸鐵以1000 mg錠劑投與。在實施例中，檸檬酸鐵以250 mg錠劑(例如，根據本文所描述之任何調配物)及1000 mg錠劑(例如，如本文所描述)之組合形式投與。
在實施例中，檸檬酸鐵之日劑量經修飾。在實施例中，檸檬酸鐵之日劑量係基於各種參數(例如，鐵及/或個體之血清磷水平)來修飾。在實施例中，該方法包含根據表12中或如本文所述之實例4中的其他地方中所描述之任何個別特徵(例如，任何量或修飾)或其組合，來修飾檸檬酸鐵之日劑量。
在實施例中，若自基線起之Hgb增加≥0.5 g/dl及/或在劑量調整時間點上的Hgb水平≥10 g/dl,則不會修飾個體之檸檬酸鐵日劑量。
在實施例中，將根據個體自基線起之Hgb增加量，及/或在劑量調整時間點上的Hgb水平，來修飾(例如增加)個體之檸檬酸鐵日劑量。在實施例中，若個體自基線起之Hgb增加＜0.5 g/dl、且在劑量調整時間點上的Hgb水平＜10 g/dl，則將增加個體之檸檬酸鐵日劑量。在實施例中，將增加檸檬酸鐵之日劑量。在實施例中，若個體自基線起之Hgb增加＜0.5 g/dl、且在劑量調整時間點上的Hgb水平＜10 g/dl，則將增加個體之檸檬酸鐵日劑量。在實施例中，檸檬酸鐵之日劑量將增加至最大日劑量。在實施例中，體重為約12 kg至＜40 kg之個體自初始(起始)劑量(例如，約750 mg之初始劑量)增加約750 mg檸檬酸鐵之劑量。在實施例中，體重為約12 kg至＜40 kg之個體的第二劑量增加為約750 mg檸檬酸鐵，或自初始起始劑量開始總劑量增加約1500 mg檸檬酸鐵。在實施例中，體重為約12 kg至＜40 kg之個體接受約2250 mg檸檬酸鐵之最大總日劑量。在實施例中，體重為約40 kg至＜60 kg之個體自初始(起始)劑量(例如，初始劑量約1500 mg)增加約1500 mg檸檬酸鐵劑量。在實施例中，體重為約40 kg至＜60 kg之個體的第二劑量增加為約1500 mg檸檬酸鐵，或自初始起始劑量開始總劑量增加約3000 mg檸檬酸鐵。在實施例中，體重為約40 kg至＜60 kg之個體接受約4500 mg檸檬酸鐵的最高總日劑量。在實施例中，體重為約≥60 kg之個體自初始(起始)劑量(例如約3000 mg之初始劑量)增加約3000 mg檸檬酸鐵。在實施例中，體重為約≥60 kg之個體的第二劑量增加為約3000 mg檸檬酸鐵，或自初始起始劑量開始總劑量增加約6000 mg檸檬酸鐵。在實施例中，體重為約≥60 kg之個體接受約9000 mg檸檬酸鐵的最高總日劑量。
在實施例中，個體之檸檬酸鐵日劑量將基於個體之血清磷水平而修飾(例如，增加)。在實施例中，若個體的血清磷水平高於其年齡相關參考範圍（制定於KDOQI的CKD兒童營養臨床實踐指南[NKF 2008]）的下限約0.4 mg/dl，則個體之檸檬酸鐵日劑量將被修飾。在實施例中，當其年齡≥6至＜13歲的個體中血清磷＞4.0 mg/dl時，個體的檸檬酸鐵日劑量將增加。在實施例中，當其年齡≥13至＜18歲的個體的血清磷＞2.7 mg/dl時，個體的檸檬酸鐵日劑量將增加。在實施例中，檸檬酸鐵的日劑量將增加到最大日劑量。在實施例中，體重為約12 kg至＜ 40 kg的個體具有自初始(起始)劑量（例如，約750 mg之初始劑量）增加約750 mg檸檬酸鐵的劑量增加。在實施例中，體重為約12 kg至＜40 kg之個體的第二劑量增加為約750 mg檸檬酸鐵，或自初始起始劑量開始總劑量增加約1500 mg檸檬酸鐵。在實施例中，體重為約12 kg至＜40 kg之個體接受約2250 mg檸檬酸鐵之最大總日劑量。在實施例中，體重為約40 kg至＜60 kg之個體自初始(起始)劑量(例如，初始劑量約1500 mg)增加約1500 mg檸檬酸鐵劑量。在實施例中，體重為約40 kg至＜60 kg之個體的第二劑量增加為約1500 mg檸檬酸鐵，或自初始起始劑量開始總劑量增加約3000 mg檸檬酸鐵。在實施例中，體重為約40 kg至＜60 kg之個體接受約4500 mg檸檬酸鐵的最高總日劑量。在實施例中，體重為約≥60 kg之個體自初始(起始)劑量(例如約3000 mg之初始劑量)增加約3000 mg檸檬酸鐵。在實施例中，體重為約≥60 kg之個體的第二劑量增加為約3000 mg檸檬酸鐵，或自初始起始劑量開始總劑量增加約6000 mg檸檬酸鐵。在實施例中，體重為約≥60 kg之個體接受約9000 mg檸檬酸鐵的最高總日劑量。
在實施例中，以檸檬酸鐵進行之治療係基於血清磷濃度中止或暫停。在實施例中，當個體的年齡≥6至＜13歲時，若血清磷未＞4.0 mg/dl，則將暫停或中止檸檬酸鐵的投與。在實施例中，當個體的年齡≥13至＜18歲時，若血清磷未＞2.3 mg/dl，則將暫停或中止檸檬酸鐵的投與。
在實施例中，檸檬酸鐵之治療係基於TSAT而中止或暫停。在實施例中，檸檬酸鐵之日劑量係基於TSAT來修飾。在實施例中，若個體在初始實驗室測試及追蹤實驗室測試時之TSAT ≥50%且＜70%，且結果經後續追蹤實驗室測試確認，則進行治療修飾。在實施例中，對重複TSAT≥70%之的個體停止投與檸檬酸鐵。在實施例中，對於重複TSAT≥50且＜70%之之個體，檸檬酸鐵之日劑量經修飾(例如，降低)。
在實施例中，在不存在非所需Hgb或TSAT值(例如，如本文所述者)情況下，檸檬酸鐵之治療未基於血清鐵蛋白(例如，血清鐵蛋白升高)而進行修飾。 劑量及給藥方案
適宜的給藥方案包括本文所描述者，包括(但不限於)提供用於治療本文所描述之高磷血症及/或缺鐵性貧血的例示性給藥方案。
在一些實施例中，個體接受劑量約1 g、約2 g、約3 g、約4 g、約5 g、約6 g、約7 g、約8 g、約9 g、約10 g、約11 g、約12 g、約13 g、約14 g、或約15 g之檸檬酸鐵。在一些實施例中，個體接受劑量不超過約1 g、約2 g、約3 g、約4 g、約5 g、約6 g、約7 g、約8 g、約9 g、約10 g、約11 g、約12 g、約13 g、約14 g、或約15 g之檸檬酸鐵。在一些實施例中，個體接受劑量至少約1 g、約2 g、約3 g、約4 g、約5 g、約6 g、約7 g、約8 g、約9 g、約10 g、約11 g、約12 g、約13 g、約14 g、或約15 g之檸檬酸鐵。在一些實施例中，個體接受劑量至少1 g至約3 g、約3 g至約5 g、約5g至約8 g、約8 g至約12 g、或約12 g至約15 g之檸檬酸鐵。在一些實施例中，個體接受劑量不超過1 g至約3 g、約3 g至約5 g、約5 g至約8 g、約8 g至約12 g、或約12 g至約15 g之檸檬酸鐵。
在實施例中，檸檬酸鐵或其醫藥組成物(例如錠劑)持續及/或無限期投與。
在某些實施例中，檸檬酸鐵或其醫藥組成物(例如錠劑)每天投與3次。在某些實施例中，檸檬酸鐵或其醫藥組成物(例如錠劑)每天投與一次。在某些實施例中，檸檬酸鐵或其醫藥組成物(例如錠劑)每星期投與三次。在某些替代實施例中，檸檬酸鐵或其醫藥組成物(例如錠劑)係視需要進行投與。
在某些實施例中，檸檬酸鐵或其醫藥組成物(例如，錠劑)係投與持續一段時間，諸如1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、9個月、12個月或更長時間。 與HIF-PH抑制劑之組合療法
在一些實施例中，亦可向接受檸檬酸鐵的個體投與缺氧-誘導因子-脯胺醯羥化酶(HIF-PH)抑制劑的化合物。
在一些實施例中，個體在開始用HIF-PH抑制劑療法之前係正接受含鐵組成物。在一些實施例中，個體在開始用HIF-PH抑制劑療法之後接受含鐵組成物。
在一些實施例中，患者使用HIF-PH抑制劑的治療是在所述患者使用含鐵組成物的治療同時開始的。
在一些實施例中，個體係經投與含鐵組成物以治療患者在開始用HIF-PH抑制劑治療時就存在的疾病或病狀。在一些實施例中，個體係經投與含鐵組成物以治療或預防患者在開始用HIF-PH抑制劑治療時未有的疾病或病狀( 例如，在開始用第一化合物治療之後所發展的疾病或病狀)。在一些實施例中，個體係經投與含鐵組成物以治療或預防在患者中以HIF-PH抑制劑治療所引起的疾病或病狀。在一些實施例中，個體係經投與含鐵組成物以治療或預防在患者中與HIF-PH抑制劑的治療無關而出現的疾病或病狀。
在一些實施例中，個體係經投與HIF-PH抑制劑以治療患者在開始用含鐵組成物治療時就存在的疾病或病狀。在一些實施例中，個體係經投與HIF-PH抑制劑以治療或預防患者在開始用含鐵組成物治療時未存在的疾病或病狀( 例如，在開始用第一化合物治療之後所發展的疾病或病狀)。在一些實施例中，個體係經投與HIF-PH抑制劑以治療或預防患者用含鐵組成物治療所引起的疾病或病狀。在一些實施例中，個體係經投與HIF-PH抑制劑以治療或預防患者中與含鐵組成物的治療無關而出現的疾病或病狀。
在一些實施例中，含鐵組成物係在投與HIF-PH抑制劑之前(例如，至少約四小時後)投與。在一些實施例中，含鐵組成物係在投與HIF-PH抑制劑之後(例如，至少約四小時後)投與。
例示性方法包括描述於PCT/US22/11668中者，其以全文引用方式併入本文中。 例示性HIF-PH抑制劑化合物
HIF-PH抑制劑之非限制性實例包括但不限於伐達司他(vadadustat)(AKB-6548)、羅沙司他(roxadustat)(FG-4592)、達普司他(daprodustat)(GSK-12788363)、莫利司他(molidustat)(BAY 85-3934)、依那司他(enarodustat)(JTZ-951)、及地西司他(desidustat) (ZYAN1)、或其醫藥學上可接受之鹽、以及描述於以下文獻之化合物：美國專利號8,759,345、8,937,078、8,796,263、9,273,034、8,530,404、7,696,223、7,629,357、8,927,591、8,269,008、8,952,160、8,952,160、8,927,591、8,921,389、8,916,585、8,703,795、8,921,389、7,662,854、及9,040,522；國際專利公開號WO2020/072645；美國臨時專利申請案號63/125,661、63/125,642、62/992,585、62/992,606、62/992,616、63/081,005、及63/065,642；以及“Recent Advances in Developing Inhibitors for Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylases and Their Therapeutic Implications” (Kim等人, Molecules 2015, 20, 20551–20568；請參見，例如其中描述的任何化合物，包括表2、3或4任一者中描述的任何化合物)，其中每一者在此經由引用整體併入。在一些實施例中，適當之化合物係描述於國際專利公開號WO2020/072645；以及美國臨時專利申請案號63/125,661、63/125,642、62/992,585、62/992,606、62/992,616、63/081,005和63/065,642。 伐達司他(Vadadustat)和相關化合物
可用於本文描述的任何方法的例示性HIF-PH抑制劑包括那些於美國專利號 7,811,595、8,343,952、8,323,671、8,598,210、8,722,895、8,940,773和9,598,370；以及美國公開號US 20190192494A1中描述者，其中每一文獻皆經由引用整體併入。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受的鹽係描述於美國專利號7,811,595之請求項1至32中的任一項。
在實施例中，HIF-PH抑制劑為{[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸( 化合物 1)或其醫藥學上可接受的鹽。化合物1，亦稱之為伐達司他(vadadustat)或AKB-6548，具有以下結構：
Figure 02_image002
化合物1(伐達司他(vadadustat)或AKB-6548) 羅沙司他(roxadustat)和相關化合物
還可用於本文所述方法的其它HIF-PH抑制劑化合物包括那些描述於美國專利號7,323,475中者，其經由引用整體併入。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受的鹽係描述於美國專利號7,323,475的請求項1至46中的任一項。
在實施例中，HIF-PH抑制劑為(1-甲基-4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-胺基-乙酸( 化合物 2)，或其醫藥學上可接受之鹽。化合物2，亦稱之為羅沙司他(roxadustat)或FG-4592，具有下列結構：
Figure 02_image004
化合物2(羅沙司他(roxadustat)或FG-4592) 達普司他(daprodustat)與相關化合物
還可用於本文所述方法中的其它HIF-PH抑制劑包括那些描述於美國專利號8,324,208中者，其經由引用整體併入。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受的鹽係描述於美國專利號8,324,208之請求項1至16中的任一項。
在實施例中，HIF-PH抑制劑為N-(1,3-二環己基-6-羥基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基甘胺酸( 化合物 3)，或其醫藥學上可接受之鹽。化合物3，亦稱之為達普司他(daprodustat)或GSK-12788363，具有下列結構：
Figure 02_image006
化合物3（達普司他(daprodustat)，或GSK-12788363） 莫利司他(molidustat)和相關化合物
還可用於本文所述方法中的其它HIF-PH抑制劑包括那些描述於美國專利號8,389,520中者，其經由引用完整併入。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受的鹽係描述於美國專利號8,389,520之請求項1至10中的任一項。
在實施例中，HIF-PH抑制劑為2-(6-嗎啉-4-基嘧啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮( 化合物 4)，或其醫藥學上可接受之鹽。化合物4，亦稱之為莫利司他(molidustat)或BAY 85-3934，具有下列結構：
Figure 02_image008
化合物4（莫利司他(molidustat)或BAY 85-3934） 依那司他(enarodustat)與相關化合物
可用於本文所述任何方法中的例示性HIF-PH化合物包括那些描述於美國專利號8,283,465、美國專利公開號US20160145254A1和美國專利公開號US20200017492A1中者，其中每一者均經由引用整體併入。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽係描述於美國專利號8,283,465之請求項1至30中的任一項。
在實施例中，HIF-PH抑制劑為[(7-羥基-5-苯乙基[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-8-羰基)胺基乙酸( 化合物 5)，或其醫藥學上可接受之鹽。化合物5，亦稱之為依那司他(enarodustat)或JTZ-951，具有下列結構式：
Figure 02_image010
化合物5（依那司他(enarodustat)或JTZ-951） 地西司他(desidustat)與相關化合物
可用於本文所述任何方法中的例示性HIF-PH抑制劑化合物包括那些描述於美國專利號9,394,300和美國專利公開號US 20190359574A1中者，其每一者經由引用整體併入。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受的鹽係描述於美國專利號9,394,300之請求項1至10中的任一項。
在一些實施例中，HIF-PH抑制劑為2-(1-(環丙基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺)乙酸( 化合物 6)，或其醫藥學上可接受之鹽。化合物6，亦稱之為依那司他(enarodustat)或ZYAN1，具有下列結構式：
Figure 02_image012
化合物6（地西司他(desidustat)或ZYAN1）
本文所述的HIF-PH抑制劑化合物可與本文提供的檸檬酸鐵組成物和調配物一起使用。 HIF-PH抑制劑的劑量及給藥方案
用於使用本文所述之HIF-PH抑制劑的特定劑量可以熟習此項技術者已知的任何方式投與。本文提供了例示性劑量，包括該等實例中的劑量。
在一些實施例中，本文所述的疾病或病症可藉由向有需要的患者投與HIF-PH抑制劑(例如本文所述的任何抑制劑，包括化合物1-6中的任何一者，例如化合物1)來治療。在一些實施例中，該HIF-PH抑制劑的劑量為約1 mg至約1500 mg。在一些實施例中，該HIF-PH抑制劑的劑量為約1 mg至約1800 mg。在一些實施例中，該HIF-PH抑制劑的劑量為約1 mg至約10 mg、約10 mg至約20 mg、約20 mg至約50 mg、約50 mg至約100 mg、約100 mg至約200 mg、約200 mg至約300 mg、約300 mg至約400 mg、約400 mg至約600 mg、約60 mg至約800 mg、約800 mg至約1000 mg、約1000 mg至約1200 mg、約1200 mg至約1500 mg、約1500 mg至約1800 mg。
在一些實施例中，該HIF-PH抑制劑(例如本文所述的任何抑制劑，包括化合物1-6中的任何一者，例如化合物1)為 約150 mg至約600 mg、約150 mg至約750 mg、約150 mg至約900 mg、約150 mg至約1200 mg、約150 mg至約1500 mg、約75 mg至約1200 mg、約75 mg至約1500 mg、或約75 mg至約1800 mg。在一些實施例中，該HIF-PH抑制劑的劑量為至少約150 mg至約600 mg、約150 mg至約750 mg、約150 mg至約900 mg、約150 mg至約1200 mg、約150 mg至約1500 mg、約75 mg至約1200 mg、約75 mg至約1500 mg、或約75 mg至約1800 mg。在一些實施例中，該HIF-PH抑制劑的劑量為不超過約150 mg至約600 mg、約150 mg至約750 mg、約150 mg至約900 mg、約150 mg至約1200 mg、約150 mg至約1500 mg、約75 mg至約1200 mg、約75 mg至約1500 mg、或約75 mg至約1800 mg。
在一些實施例中，HIF-PH抑制劑包括但不限於化合物諸如伐達司他(AKB-6548)、羅沙司他(FG-4592)、達普司他(GSK-12788363)、莫利司他(BAY 85-3934)、依那司他(JTZ-951)及地西司他(ZYAN1)、或其醫藥學上可接受的鹽。在一些實施例中，HIF-PH抑制劑是達普司他、羅沙司他、或伐達司他。在一些實施例中，HIF-PH抑制劑是伐達司他。
在一些實施例中，HIF-PH抑制劑是伐達司他。在一些實施例中，該伐達司他的劑量為約150 mg至約600 mg、約150 mg至約750 mg、約150 mg至約900 mg、約150 mg至約1200 mg、約150 mg至約1500 mg、約75 mg至約1200 mg、約75 mg至約1500 mg、或約75 mg至約1800 mg。在一些實施例中，該伐達司他的劑量為約75 mg至約1200 mg、約150 mg至約600 mg、或約150 mg至約750 mg。在一些實施例中，該伐達司他的劑量為約75 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg、約1200 mg、約1250 mg、約1300 mg、約1350 mg、約1400 mg、約1450 mg、約1500 mg、約1550 mg、約1600 mg、約1650 mg、約1700 mg、約1750 mg、或約1800 mg。在一些實施例中，該伐達司他的劑量為至少約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg、約1200 mg、約1250 mg、約1300 mg、約1350 mg、約1400 mg、約1450 mg、約1500 mg、約1550 mg、約1600 mg、約1650 mg、約1700 mg、約1750 mg、或約1800 mg。在一些實施例中，該伐達司他的劑量為不超過約75 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg、約1200 mg、約1250 mg、約1300 mg、約1350 mg、約1400 mg、約1450 mg、約1500 mg、約1550 mg、約1600 mg、約1650 mg、約1700 mg、約1750 mg、或約1800 mg。 投與的時間點
在一些本文所述方法之實施例中，組合療法可包含投與一化合物（例如，第一化合物），其為HIF-PH抑制劑(例如，伐達司他(AKB-6548)、羅沙司他((FG-4592)、達普司他(GSK-12788363)、莫利司他(BAY 85-3934)、伊那司他(JTZ-951)、或地西司他(ZYAN1)、或其醫藥學上可接受的鹽)，與一化合物(例如，第二化合物)，其為檸檬酸鐵。
在一些實施例中，化合物(例如，第一化合物)及其它化合物(例如，第二化合物)的投與伴隨發生(伴隨投與)。在一些實施例中，化合物(例如，第一化合物)之伴隨投與及其它化合物(例如，第二化合物)的投與在不超過約一小時的時間段內發生(例如，不超過約1、5、10、15、20、25或30分鐘)。在一些實施例中，化合物(例如，第一化合物)及其它化合物(例如，第二化合物)的伴隨投與同時發生(同時投與)，其中兩種化合物在同時間投與。在一些實施例中，向有需要的患者投與該混合療法至少7、14、21、或28天。
在一些實施例中，化合物(例如，第一化合物)及其它化合物(例如，第二化合物)的投與依序發生(依序投與)。在一些實施例中，第一化合物係於服用第二化合物之前及/或之後至少約1、2、或4小時給藥。在一些實施例中，第一化合物係於服用第二化合物之前及/或之後至少約4小時給藥。在一些實施例中，向有需要的患者投與該混合療法至少7、14、21、或28天。
在實施例中，第一化合物為HIF-PH抑制劑，其為伐達司他。在實施例中，伐達司他(vadadustat)係以約150-600 mg之總日劑量投與。在實施例中，第二化合物為檸檬酸鐵，其依照如本文所描述之總日劑量投與。在一些實施例中，向有需要的患者投與該混合療法至少7、14、21、或28天。在一些實施例中，在開始治療後約第5、10、15、或20天可觀察到改善的(例如，協同作用的)療效。在一些實施例中，在治療期間約第5、10、15、20、或超過20天可觀察到改善的(例如，協同作用的)療效。
在一些實施例中，患者患有缺鐵性貧血(例如，患者可能根據本文所述方法在開始治療時患有缺鐵性貧血)。在一些實施例中，患者患有慢性腎病繼發性或相關性貧血(腎性貧血)。在一些實施例中，患者患有非透析依賴性慢性腎病(NDD-CKD)。在一些實施例中，患者患有透析依賴性慢性腎病(DD-CKD)。 範例
以下實例描述本文所述之檸檬酸鐵錠劑的製備及特性。熟習此項技術者將顯而易見，許多對材料及方法之修飾可不離開本揭示之範疇而實施。 實例1 - 檸檬酸鐵250 mg兒童錠劑
本文提供根據本文所述之實施例之任一者的例示性調配物。 表 1A及 1B中之每一者摘錄例示性檸檬酸鐵250 mg兒童錠劑之調配物。 表1A：檸檬酸鐵250 mg兒童錠劑(調配物1)
成分 成分功能 每250毫克劑量之含量(mg) 含量(% w/w)
顆粒內摻合物
檸檬酸鐵 活化 250.0 71.4
共聚維酮(黏合劑) 黏合劑 17.9 5.1
微晶纖維素 填充劑 71.6 20.5
交聯聚維酮 崩解劑 7.1 2.0
硬脂酸鎂 潤滑劑 0.9 0.3
顆粒外摻合物
膠體二氧化矽 助滑劑 0.7 0.2
硬脂酸鎂 潤滑劑 1.8 0.5%
總核心錠劑重量 350.0 100.0
薄膜包衣
檸檬酸鐵核心錠劑 N/A 350.0 96.2
Opadry® QX Pink 錠劑包衣 14.0 3.8
總包衣錠劑重量 364.0 100.0
表1B：檸檬酸鐵250 mg兒童錠劑(調配物 2)
成分 成分功能 每250毫克劑量之含量(mg) 含量(% w/w)
顆粒內摻合物
檸檬酸鐵 活化 250.0 71.4
共聚維酮(黏合劑) 黏合劑 17.9 5.1
微晶纖維素 填充劑 71.6 20.5
交聯聚維酮 崩解劑 7.1 2.0
硬脂酸鎂 潤滑劑 0.9 0.3
顆粒外摻合物
膠體二氧化矽 助滑劑 0.7 0.2
硬脂酸鎂 潤滑劑 1.8 0.5%
總核心錠劑重量 350.0 100.0
薄膜包衣
檸檬酸鐵核心錠劑 N/A 350.0 96.2
Opadry® Purple 錠劑包衣 14.0 3.8
總包衣錠劑重量 364.0 100.0
一種用於製備包含檸檬酸鐵之錠劑(例如，根據調配物2之錠劑)的例示性方法描述於 圖 1 。在實施例中，錠劑根據以下步驟製備： 1. 摻合(顆粒內) 將檸檬酸鐵、共聚維酮、微晶纖維素和交聯聚維酮過篩，並將其在滾筒攪拌機中摻合。 2. 潤滑(顆粒內) 將硬脂酸鎂過篩，並與步驟1的成分摻合，以製造顆粒內摻合物。 3. 乾式造粒 將該顆粒內摻合物通過滾輪壓製機，以形成條帶，並通過內建的研磨機，以形成顆粒。 4. 摻合(顆粒外) 將膠體二氧化矽過篩，並與來自步驟3之顆粒在滾筒攪拌機中摻合。 5. 潤滑(顆粒外) 將硬脂酸鎂過篩，並與來自步驟4的成分摻合，以製造最終摻合物。 6. 壓製 來自步驟5的經潤滑摻合物係用於壓製檸檬酸鐵250 mg錠劑，使用旋轉壓錠機。 7. 塗覆 將步驟6的核心錠劑置放於塗覆盤中，且於純水中製備Opadry® Purple水溶液。將包覆溶液噴灑至該核心錠劑上，之後乾燥。
在實施例中，包含檸檬酸鐵之錠劑(例如根據調配物1)根據以下步驟製備： ●   預攪拌： o  在摻合之前將檸檬酸鐵、交聯聚維酮、共聚維酮過篩。 o  將過篩之材料於3cu.ft V-攪拌器中摻合20分鐘。 o  硬脂酸鎂(顆粒內)通過#30篩網，並與以上材料摻合3分鐘。 o  將上述材料填充至2cu.ft V型攪拌機中。 ●   摻合： o  膠體二氧化矽係通過#30篩網，並添加上述材料至2 cu.ft V-攪拌機中。 o  將上述材料摻合8分鐘。 o  硬脂酸鎂係通過#30篩網，並將以上材料在2 cu.ft V-攪拌機中摻合2分30秒。 ●   壓製： o  該材料以Korsch XL-100壓製，使用經修飾之橢圓形工具形成錠劑。 ●   塗覆： o  將錠劑以O’Hara Labcoat 24”塗覆盤進行塗覆(3.0%包衣重量增加)。
表 2摘錄該錠劑之某些特性。 表2：例示性錠劑調配物
錠劑特性   
個別錠劑重量(mg) 343.2-357-9
個別錠劑厚度 (mm) 4.63-4.79
個別錠劑硬度 (Kp) 13.4-17.2
脆度 0.07%
崩解時間(分鐘) 11至12分鐘
釋放測試   
水含量 13.6%
檸檬酸鹽含量 39.8%
溶解(Q=80%,小於60分鐘內) 96 %
表 3提供包含不同聚合性結合劑之錠劑包衣的例示性溶解數據，其中錠劑調配物03K140049包含基於HPMC之包衣，且錠劑調配物85F140215包含基於PVA之包衣，但包含與本文所述之調配物2的核心錠劑之相同調配物。兩種調配物用於加速穩定性研究(40 °C/75%RH持續6個月，或60 °C持續3周)，以比較溶解度表現。同樣地， 圖 3顯示在加速儲存條件下，具有基於HPMC或PVA之包衣材料的膜衣檸檬酸鐵250 mg錠劑之溶解結果(n=6)。例示性基於HPMC之包衣包括Opadry® Purple。 表3：在加速儲存條件下，在基於HPMC與基於PVA的包衣材料之間，膜衣檸檬酸鐵250 mg錠劑之溶解結果
批號 儲存條件 45 分鐘後的溶解量 (%) ，於 0.2% EDTA 水溶液中 (Q = 80% ，於 45 分鐘內， n=6)
T0 3W
03K140049 基於HPMC 60°C 99, 101, 102, 101, 100, 100 98, 99, 100, 100, 100, 100
85F140215 基於PVA 60°C 99, 98, 100, 99, 101, 99 90, 89, 11, 12, 92, 20
批號 儲存條件 45 分鐘後的溶解量 (%) ，於 0.2% EDTA 水溶液中 (Q = 80% ，於 45 分鐘內， n=6)
T0 1M 2M 3M 4M 5M
03K140049 基於HPMC 40°C/75%RH 99, 101, 102, 101, 100, 100 98, 100, 99, 99, 100, 100 98, 98, 97, 99, 99, 97 100, 101, 99, 98, 97, 98 101, 102, 104, 100, 99, 101 99, 97, 98, 99, 100, 99
85F140215 基於PVA 40°C/75%RH 99, 98, 100, 99, 101, 99 101, 100, 99, 99, 99, 101 95, 100, 101, 98, 98, 100 97, 98, 96, 98, 96, 95 100, 101, 100, 101, 101, 101 21, 22, 18, 21, 23, 23
實例2-包含檸檬酸鐵之包衣顆粒調配物
顆粒之相同組成可用於顆粒及錠劑，其以乾式造粒(滾輪壓製及乾壓)作為主加工步驟。
顆粒係經由在Wurster管柱(底部噴霧塗覆)內部之流體床塗覆製程進行塗覆，使用OPADRY® QX Purple塗覆系統進行，以評估顆粒之穩健性並遮蓋API的味道與顏色。
嘗試頂部噴霧濕式造粒，僅使用API與水性黏著劑溶液，以增進顆粒強度。添加黏合劑(5% wt/wt)以增進顆粒的流動性並導致顆粒的色彩不均勻，其中一些顆粒顯示暗色。將這些顆粒進行流體床塗覆(頂部噴撒及Wurster管柱)，具有5%及10% wt/wt增加。使用底部(Wurster)塗覆及10%重量增加，觀測到均勻色彩及具有最低量細屑的粒度分布。
顆粒係使用OPADRY® QX Purple塗覆系統進行塗覆(Auryxia顆粒、批號118070-33、具有頂部噴灑製程，以及Quotient顆粒、批號118070-36、具有底部噴灑塗覆製程)至10%重量增加。 圖 2A顯示這些包衣顆粒之溶解情況。
將Quotient包衣顆粒(批號118070-85)塗覆上OPADRY® QX Purple新調配物。所得顆粒通過測定、相關物質及含量一致性之要求規範。通過溶解結果係顯示於 圖 2B。
用於Wurster塗覆之顆粒組成物係摘錄於 表 4中。 表4. 顆粒組成物
成分 功能 % w/w
QFW01 API 活性醫藥成分 72.3
共聚維酮VA 64 黏合劑 5.2
微晶纖維素PH 105 填充劑 21.5
硬脂酸鎂(粉末) Kosher Passover Hyqual 5712, NF/Ph.Eur./JP 潤滑劑 1.0%
包衣顆粒在所有測試的食物（青豆、蘋果醬、小麥奶油、天使軟糖、胡蘿蔔和馬鈴薯）中崩解。5分鐘後，一些顆粒開始稍微變暗，到10分鐘時，觀察到的滲出更加明顯。包衣顆粒的穩定性通過T=1個月之規範，但由於在食物中的相容性失敗，該試驗被終止。
更新的顆粒組成物係摘錄於 表 5中。如 表 5中所示，添加崩解劑且潤滑劑水平自1%降低至0.3%。選擇進行之包衣系統為EPO。顆粒溶解度的重複測試顯示，5%包衣顆粒通過規範，與10%包衣顆粒之邊界溶解度。然而，針對使用EPO塗覆系統的包衣顆粒的食品測試顯示，在所有測試的食物（青豌豆、蘋果醬、米糊）中，在5分鐘的時間點發生滲出現象。與混合在食物中的顆粒相較，撒在食物上的顆粒顏色變化更明顯。 表5：核心顆粒組成物
成分 理論組成物(% w/w)
檸檬酸鐵 71.9
共聚維酮，NF/EP (Kollidon VA 64) 5.2
微晶纖維素，NF/ Ph. Eur. (Avicel PH-105) 20.6
交聯聚維酮, NF (Polyplasdone XL) 2.0
硬脂酸鎂(粉末) Kosher Passover Hyqual 5712, NF/Ph.Eur./JP 或硬脂酸鎂, NF/Ph.Eur. (Kosher Passover Hyqual, 5712) 0.3
總計 100
實例3 - 患有慢性腎病相關之高磷血症兒童中的檸檬酸鐵[KRX-0502-308]
此為一項第3期、多中心、36週、單組、開放性試驗，針對患有與CKD相關之高磷血症的兒童(6至＜18歲)進行檸檬酸鐵試驗，其中大部分兒童(至少60%)正接受慢性透析。
該試驗由以下各期組成：長達6週的篩選期，其中包括使用磷酸鹽結合劑的其他符合條件的個體之清除期、36週的治療期、和最後一次試驗藥物給藥後30天的安全性追蹤期。篩選後，第一個月每週進行一次試驗回診，之後每2週進行一次。所有個體將接受檸檬酸鐵；起始劑量將以體重分類為依據，且劑量將依照每劑量之劑量調整準則，調整至適齡的血清磷目標。
將監測不良事件(AE)，包括特別關注的胃腸道AE。將進行實驗室評估，以監測血清磷、鈣、副甲狀腺荷爾蒙、鐵參數、肝臟檢測和其他臨床相關標準實驗室檢測。
如有必要，可根據AE或異常實驗室結果減少或中斷單獨個體的檸檬酸鐵劑量。必要時，允許同時使用靜脈內(IV)鐵劑；係提供IV鐵使用指南。試驗期間將不允許使用試驗藥物以外的口服鐵劑。允許含有鐵的綜合維生素。
主要納入條件：1. 篩選時年齡6歲至＜18歲。 2. 篩選時體重≥12 kg。 3. 需要透析的CKD，或未接受透析的CKD，在篩選時預估腎小球濾過率(eGFR) ＜30 ml/min/1.73 m 2。 4. a)若個體在篩選時正在使用磷酸鹽結合劑： §   在第1次就診時，個體如果符合所有其他納入和排除標準，將中斷磷酸鹽結合劑，並進入清除期。 §   清除至少1週後（即在回診1a或回診1b時），血清磷必須： − 6至＜13歲: ＞5.8 mg/dl. − 13至＜18歲: ＞4.5 mg/dl. b)若個體在篩選時未使用磷酸鹽結合劑： §   • 第1次就診時，血清磷必須:_ 6至＜13歲: ＞5.8 mg/dl. − 13至＜18歲: ＞4.5 mg/dl. 5. 篩選時運鐵蛋白飽和度(TSAT) ＜50%。 6. 篩選時血清鐵蛋白＜500 ng/ml
檸檬酸鐵的供應方式如下： ●   含有1 g檸檬酸鐵的錠劑(210 mg鐵離子)。 ●   含有250 mg檸檬酸鐵的錠劑(52.5 mg鐵離子)。
主要評估指標.
安全性與耐受性評估將基於： − 治療中出現的AE的發生率、嚴重性和強度，包括特別感興趣的GI AE。 − 治療期間有臨床意義的實驗室異常或實驗室結果的變化。 − 治療中出現導致停用檸檬酸鐵的AE。
次要評估指標− 血清磷從基線到第36周/提前終止 (ET)的變化。
為了考量納入廣範圍兒童個體間的體重顯著不同，將依據體重分類給藥，如 表 6 和 7所述。檸檬酸鐵的起始劑量範圍從成人起始劑量的六分之一（在最低體重類別中）到完整成人起始劑量（在最高體重類別中）。每一起始劑量的近似重量等效範圍為38至100 mg/kg/天。本試驗中允許的最大檸檬酸鐵劑量為除了最高體重類別之外的所有類別之起始劑量的3倍。對於最高體重類別，最大劑量為起始劑量的兩倍，這與核准的成人劑量一致。 表6.
篩選時體重 (kg) 檸檬酸鐵劑量 (mg/ 天 )
起始劑量 劑量調整增幅 最大劑量
12至＜20 1000 ±250, +1000 2500
20至＜40 2000 ±500, +2000 5000
40至＜60 3000 ±1000, + 3000 9000
≥ 60 6000 ±1000, +6000 12000
表7.
篩選時體重 (kg) 起始劑量：總日劑量 (mg) 總日起始劑量，根據調配物
12至＜20 1000 250-mg錠劑:  4錠
20至＜40 2000 250-mg錠劑:  8錠
40至＜60 3000 1-g錠劑:  3錠
≥ 60 6000 1-g錠劑:  6錠
個體將隨食物(正餐或點心)或進食1小時後口服檸檬酸鐵。錠劑必須整粒吞服，不得分開、壓碎或咀嚼藥錠。
處方每日總劑量將分散於每天約3正餐/點心上，以與食物的大約磷攝取量一致。我們發現，一些個體會在某一天由於吃點心或錯過正餐而需要不同的分配。
若個體每天的正餐或點心少於3次，他/她將略過當天剩餘的劑量。
建議的劑量調整策略旨在治療以達到適齡的血清磷目標；鐵參數將在每次就診時進行監測，如果升高則重複，並將進一步告知劑量決定。
在每次試驗就診時，劑量可根據個體的血清磷水平相對於適齡目標而調整。對於所有給藥決定，個體在篩選就診（第1次就診）時的體重將用於決定體重類別，個體在篩選就診（第1次就診）時的年齡將用於決定適齡的血清磷目標。
表 8列出適齡的血清磷目標，以及劑量修飾的閾值， 表 9提供每一體重分類的額外細節，以及每一體重分類的最大劑量。 表8.
篩選 ( 第 1 次就診 ) 時的年齡 血清磷目標值 (mg/dl) 1.25 x ULT, 用於劑量調整決定 (mg/dl)
≥6至≤13歲 3.6至5.8 7.3
≥13至＜18 歲 2.3至4.5 5.6
表9.
篩選時體重 (kg) 起始劑量：總日劑量 (mg) 更改為檸檬酸鐵日劑量 (mg) ， 若血清磷為 最大日劑量 (mg)
＜LLT 在目標範圍內 ＞ULT 但 ＜1.25x ULT ≥1.25 x ULT
12至＜20 1000 維持 NC +250 +1000 2500
20至＜40 2000 維持 NC +500 +2000 5000
40至＜60 3000 維持 NC +1000 +3000 9000
≥ 60 6000 維持 NC +1000 +6000 12000
LLT = 血清磷目標的下限；NC = 不變；ULT = 血清磷目標的上限
在實施例中，劑量修飾可基於運鐵蛋白飽和(TSAT)水平進行。
例如，TSAT ≥50%可能導致額外追蹤和重複實驗室評估。
若追蹤評估顯示患者的TAT ＜50%,則繼續檸檬酸鐵治療。
如果追蹤評估顯示患者的TAT ≥50%-＜70%,則檸檬酸鐵可調整總日劑量之約1/3。例如，對於12至＜20 kg的個體，將檸檬酸鐵劑量減少250 mg/天；對於20至＜40 kg的個體，將檸檬酸鐵劑量減少500 mg/天；對於40至＜60 kg的個體，將檸檬酸鐵劑量減少1000 mg/天；對於≥60 kg的個體，將檸檬酸鐵劑量減少2000 mg/天。 實例4 - 患有與非透析依賴性慢性腎病相關的缺鐵性貧血之兒童的檸檬酸鐵[KRX-0502-309]
此為一項3中心、24週、隨機分配、2臂、開放性試驗，針對患有與NDD-CKD相關之IDA的兒童（6至＜18歲，例如12至17歲）進行檸檬酸鐵試驗。
該試驗由以下各期組成：長達5週的篩選期、之後為隨機分配、24週的治療期、和最後一劑試驗藥物或標準護理治療後的30天安全性追蹤期。隨機分配後，分配至標準照護組(第2臂)的個體將繼續接受標準照護，而分配至檸檬酸鐵臂的個體(第1臂)將停用口服鐵(如適用)，且開始使用檸檬酸鐵治療。第一個月每2週進行一次試驗回診，之後每4週進行一次。
第1臂個體將接受檸檬酸鐵；起始劑量將以體重分類為依據。可在第4、8、12、16和20周根據劑量調整指南，調整劑量至目標血紅素(Hgb)增加，或隨時解決安全性或耐受性問題。
隨機分配至第2臂的個體將繼續接受標準照護治療。
將在整個治療期間監測不良事件(AE)，包括特別感興趣的不良事件。將進行實驗室評估，以監測Hgb、鐵參數、血清磷水平、肝臟檢測和其他臨床相關實驗室數值。
如有必要，可根據AE或異常實驗室結果（包括磷或鐵水平的變化）對單獨個體減少、暫時保留或停止檸檬酸鐵劑量。對於第1臂(檸檬酸鐵)的個體，試驗期間將不允許同時使用靜脈內(IV)鐵劑、或磷酸鹽結合劑(非試驗藥物)。允許含有鐵的綜合維生素。需要輸血及/或開始接受透析或接受移植的個體，將撤回試驗藥物。若個體接受輸血，該個體將立即停用檸檬酸鐵、完成提前終止回診評估，並退出試驗。
主要納入條件：●   篩選時年齡6歲至＜18歲(例如12至17歲)。 ●   篩選時體重≥ 12kg (如≥ 40kg) ●   CKD第3至第5期，並非正在接受透析，且預估腎絲球過濾率(eGFR) ＜60 ml/min/1.73 m 2，利用「Bedside Schwartz」方程式計算。 ●   篩選時Hgb ≥8.5且≤11.5 g/dl。 ●   篩選時運鐵蛋白飽和度(TSAT) ≤25%。 ●   篩選時鐵蛋白≤200 ng/ml。
主要排除條件：●   篩選時血清磷水平： ●   6至＜13歲:  ≤4.0 mg/dl。 ●   13至＜18歲:  ≤2.7 mg/dl。 ●   篩選時肝臟轉胺酶(天冬胺酸轉胺酶[AST]及/或丙胺酸轉胺酶[ALT]) ＞3× 正常值上限。 ●   活動性重大腸胃道疾病，包括明顯胃腸道(GI)出血或活動性發炎性腸道疾病。 ●   無法吞服藥丸。 ●   因非CKD IDA原因造成的貧血。 ●   篩選就診前4星期内接受IV鐵劑治療或輸血。 ●   進行功能性器官移植的個體。 ●   篩選前的4個星期内，接受任何試驗性藥物。 ●   篩選期間使用磷酸鹽結合劑。
患者在篩選就診前至少3個月可能已有CKD-相關高磷血症病史。
檸檬酸鐵的供應方式如下： ●   含有1 g檸檬酸鐵的錠劑(210 mg鐵離子)。 ●   含有250 mg檸檬酸鐵的錠劑(52.5 mg鐵離子)。
將透過以下各項監測評估安全性與耐受性： ●   治療中出現的AE的發生率、嚴重性和強度，包括特別感興趣的腸胃道不良事件。 ●   治療期間，臨床顯著實驗室異常或實驗室結果變化。此排除血清鐵指數和血清磷水平(雖然將會監控這些)。 ●   治療-引發的不良事件導致停用檸檬酸鐵。
次要評估指標 ●   自基線至第24週/提前終止就診(ET)的Hgb變化。 ●   從基線到第24週/ET的TSAT變化。 ●   從基線到第24週/ET的鐵蛋白變化。 ●   從基線到第24週/ET的血清磷變化。 ●   從基線到第24週/ET的鈣變化。 ●   從基線到第24週/ET的碳酸氫鹽變化。。
符合條件的個體將根據篩選時的體重分配起始劑量。個體將隨食物(正餐或點心)或進食1小時後口服檸檬酸鐵。錠劑必須整粒吞服，不得分開、壓碎或咀嚼藥錠。處方每日總劑量將分配至每天約2或3餐/點心。
考量到納入的廣範圍兒童個體體重顯著不同，將依據體重分類給藥，如 表 10 和表 11所詳列。之後根據Hgb水平，在特定研究時間點調整劑量(第4、8、12、16及20週)。也可隨時調整劑量以解決AE，包括需要調整劑量的異常實驗室結果。 表10：檸檬酸鐵給藥摘要，用於試驗KRX-0502-309
篩選時體重 (kg) 檸檬酸鐵劑量 (mg/ 天 )
起始劑量 劑量調整增幅 最大劑量
12至＜40 750 750 2250
40至＜60 1500 1500 4500
≥60 3000 3000 9000
表11：每一體重分類的檸檬酸鐵起始劑量分配
篩選時體重 (kg) 起始劑量：總日劑量 (mg) 總日起始劑量，根據調配物
12至＜40 750 250-mg 錠劑 :  3錠
40至＜60 1500 250-mg 錠劑 :  6錠；或 1-g 和 250-mg (x 2) 錠劑 :  3錠
≥60 3000 1-g 錠劑 :  3錠；或 250-mg 錠劑 :  12錠
本試驗中允許的檸檬酸鐵最大劑量為起始劑量的3倍。每一最大劑量的大約體重基礎等效值範圍從56到187.5 mg/kg/天。
個體將隨食物(正餐或點心)或進食1小時後口服檸檬酸鐵。錠劑必須整粒吞服，不得分開、壓碎或咀嚼藥錠。
處方總日劑量將分散在全天約2或3餐/點心中。如果個體距離上次進餐/點心已超過1小時，則個體將不會補服錯過的檸檬酸鐵劑量。若個體偶爾一天內吃少於2或3餐或點心，他/她將略過當天剩餘的劑量。 檸檬酸鐵劑量調整以達到目標血紅素增加
劑量調整可在第4、8、12、16和20週進行。若個體的Hgb自基線以來升高≥0.5 g/dl，或Hgb水平在劑量調整時間點≥10 g/dl，則個體的檸檬酸鐵劑量將不會改變。若個體的Hgb自基線以來升高＜0.5 g/dl，或Hgb水平在劑量調整時間點＜10 g/dl，則個體的劑量將根據篩選時的體重分類增加至最大劑量，如 表 12所示。在每次試驗就診時，劑量可根據個體的Hgb濃度，相對於適齡目標而調整。 表12  檸檬酸鐵之劑量調整指南：每一體重分類的劑量調整步驟
篩選時體重 (kg) 日劑量 (mg)
起始劑量 1 次上調劑量之後 2 次上調劑量後的最大劑量
12至＜40 750 1500 2250
40至＜60 1500 3000 4500
≥60 3000 6000 9000
僅於個體的血清磷高於下列血清磷閾值(使用篩選時的個體年齡)時增加檸檬酸鐵劑量： ●   若年齡≥6至＜13歲，則血清磷必須＞4.0 mg/dl。 ●   若年齡≥13至＜18歲，則血清磷必須＞2.7 mg/dl。
這些血清磷閾值超過其年齡相關參考範圍（制定於KDOQI的CKD兒童營養臨床實踐指南[NKF 2008]）下限0.4 mg/dl，以降低個體發展為低磷血症的可能性。
檸檬酸鐵的劑量將根據Hgb-基礎劑量調整指南調升劑量，直到給予最大劑量或投與劑量為個體實際可服用或可耐受的最大劑量。若例如，TSAT高或磷低，劑量亦不會增加。 低血清磷的修飾
若血清磷低於KDOQI CKD兒童營養臨床實踐指南中規定的適齡血清磷範圍，則停止使用檸檬酸鐵，並在2週內重複血清磷評估〔 錯誤！未找到參考來源。]，具體而言：
若年齡≥6至＜13歲，血清磷＜3.6 mg/dl。
若年齡≥13至＜18歲，血清磷＜2.3 mg/dl。
停止檸檬酸鐵2週後，重複磷。只有在個體的血清磷高於下列血清磷閾值(使用篩選時的個體年齡)時才能恢復檸檬酸鐵劑量：
若年齡≥6至＜13歲，則血清磷必須＞4.0 mg/dl。
若年齡≥13至＜18歲，則血清磷必須＞2.7 mg/dl。
若血清磷低於此閾值，則繼續保持檸檬酸鐵，並在下次試驗就診時重新評估。若重複的磷高於此閾值，在諮詢醫療監測員後，重新開始使用檸檬酸鐵，並在下次試驗就診時再次評估。
對於恢復給藥的判定，將考量在先前劑量變更時，血清磷以及Hgb和TSAT的絕對水平和趨勢。 針對升高的TSAT的修飾
若TSAT ≥70%,則保持檸檬酸鐵直至返回重複實驗室測試。若TSAT ≥50%並＜70%，應盡快重複實驗室檢測(TSAT、鐵蛋白、Hgb和磷)，以進行確認，同時持續給予檸檬酸鐵：
若重複的TSAT ≥70%，應停用檸檬酸鐵，並將該個體退出試驗。
若重複的TSAT ≥50且＜70%，則減少檸檬酸鐵劑量(具體劑量應在諮詢醫療監測員後判定)，並在每次試驗回診時持續監測。一旦TSAT ＜50%，則檸檬酸鐵劑量可再次增加。
若重複的TSAT ＜50%，則根據Hgb水平調整劑量。
對於降低或恢復劑量的判斷，將考量先前劑量變更中,TSAT和Hgb的絕對水平和趨勢，以及血清磷水平。 鐵蛋白升高的修飾
僅有鐵蛋白水平升高(即鐵蛋白≥800 ng/ml)並不需要中斷給藥或減少劑量，因為這是由於CKD患者的鐵儲存指標不良。然而，鐵蛋白濃度升高將促使進行發炎或感染的臨床評估，且與Hgb和TAT一同考量，可能顯示實際的鐵過量，且可能導致中斷或減少給藥。 其他實驗室異常或不良事件之修飾
其他實驗室異常或AE可能需要中斷或減少劑量。在實驗室表現異常或AE解決後，隨後將恢復劑量及/或增加至在劑量中斷或降低前的最高耐受劑量。
熟習此技藝者可由進行的說明而容易確認本發明之必須特性，且在不偏離其精神與範圍下，可施行本發明之各種改變與修飾以使其適合各種用途與條件。
所有於本申請案中所提及之美國或外國參考文獻、專利或專利申請案係如同在本文寫入般以全文引用方式併入本文中。若出現任何不一致之處，以本文字面意義上揭露的資料為準。
圖 1顯示適用於製備本文所描述之錠劑組成物的例示性製造方法。
圖 2A顯示批號118070-33及批號118070-36之經塗覆顆粒的平均溶解情況。
圖 2B顯示批號118070-85之經塗覆顆粒之單獨溶解情況。
圖 3顯示在加速儲存條件下(n=6)，具有基於HPMC或PVA之包衣材料的經薄膜塗覆之檸檬酸鐵250 mg錠劑之溶解結果。

Claims (66)

  1. 一種以固體口服劑型調配之醫藥組成物，包含： 顆粒內成分，包含： 含量約為60-80重量%之檸檬酸鐵； 總量約為1-10重量%之一或多種黏合劑； 總量約為1-5重量%之一或多種崩解劑； 總量約為10-30重量%之一或多種填充劑；及 總量約為0.1-2重量%之一或多種潤滑劑； 以及 顆粒外成分，包含 總量約為0.1-2重量%之一或多種助滑劑；及 總量約為0.1-2重量%之一或多種潤滑劑； 其中該重量%係基於該錠劑之總重量而決定。
  2. 如請求項1之醫藥組成物，其中該顆粒內成分之一或多種黏合劑以總量約3-10、3-9、3-8、3-6、3-5、4-10、4-9、4-8、4-7或4-6重量%之量存在。
  3. 如請求項1或2之醫藥組成物，其中該顆粒內成分之一或多種黏合劑係選自由以下組成之群：羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、海藻酸鈉、海藻酸、瓜爾膠、阿拉伯膠、黃原膠、卡波酚(carbolpol)、纖維素膠(羧甲基纖維素)、乙基纖維素、麥芽糖糊精、PVP/VA、聚維酮、微晶纖維素、澱粉(部分或完全預糊化澱粉)、甲基纖維素和共聚維酮。
  4. 如請求項3之醫藥組成物，其中該顆粒內成分包含黏合劑，其為共聚維酮。
  5. 如請求項1至4中任一項之醫藥組成物，其中該顆粒內成分之該一或多種崩解劑以總量約1-2、2-3、3-4或4-5重量%之量存在。
  6. 如請求項1至5任一項之醫藥組成物，其中該顆粒內成分之該一或多種崩解劑選自由以下組成之群：交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲基澱粉鈉、澱粉和微晶纖維素。
  7. 如請求項1至6中任一項之醫藥組成物，其中該顆粒內成分之該一或多種填充劑以總量約10-25、10-20、15-25、15-30、20-30或20-25重量%之量存在。
  8. 如請求項1至7中任一項之醫藥組成物，其中該顆粒內成分之該一或多種填充劑係選自於：微晶纖維素、澱粉、部分預糊化澱粉、山梨糖醇粉末、甘露醇粉末、乳糖、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、麥芽糖糊精、高濃度葡萄糖漿、及單醣和無水右旋糖。
  9. 如請求項1至8中任一項之醫藥組成物，其中 該顆粒內成分之該一或多種潤滑劑以總量約0.1‑1重量%之量存在； 及/或 該顆粒外成分之該一或多種潤滑劑以總量約0.1‑1重量%之量存在。
  10. 如請求項1至9中任一項之醫藥組成物，其中該顆粒內及/或顆粒外成分之該一或多種潤滑劑係選自由以下組成之群：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂富馬酸鈉、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、礦物油、白胺酸和泊洛沙姆(poloxamer)。
  11. 如請求項10之醫藥組成物，其中該顆粒內及顆粒外成分包含潤滑劑，其為硬脂酸鎂。
  12. 如請求項10之醫藥組成物，其中該顆粒內及顆粒外成分包含潤滑劑，其為硬脂酸鈣。
  13. 如請求項 1至12中任一項之醫藥組成物，其中該顆粒外成分之該一或多種助滑劑以總量約0.1‑1重量%之量存在。
  14. 如請求項1至13中任一項之醫藥組成物，其中該顆粒外成分之該一或多種助滑劑係選自由以下組成之群：親水性燻製二氧化矽、膠體二氧化矽、澱粉、滑石粉和硬脂酸鎂。
  15. 如請求項14之醫藥組成物，其中該顆粒外成分包含助滑劑，其為親水性燻製二氧化矽或膠體二氧化矽。
  16. 一種醫藥組成物，包含： 顆粒內成分，包含： 含量約為60-80重量%之檸檬酸鐵； 二或多種賦形劑，選自由下組成之群：共聚維酮、微晶纖維素和交聯聚維酮，其中該賦形劑係以總量約20-35重量%之量存在；及 含量約0.1‑2重量%之硬脂酸鎂或硬脂酸鈣； 以及 顆粒外成分，包含 含量約0.1‑2重量%之親水性燻製二氧化矽或膠體二氧化矽；及 含量約0.1‑2重量%之硬脂酸鎂或硬脂酸鈣； 其中該重量%係基於該錠劑之總重量而決定。
  17. 如請求項1至16中任一項之醫藥組成物，其中該顆粒內成分包含共聚維酮、微晶纖維素及交聯聚維酮。
  18. 如請求項1至17中任一項之醫藥組成物，其中檸檬酸鐵以含量約60-75、65-80、65-75、70-80或70-75重量%之量存在。
  19. 如請求項1至18中任一項之醫藥組成物，其中檸檬酸鐵以含量約65-75或70-75重量%之量存在。
  20. 如請求項1至19中任一項之醫藥組成物，其包含約100-1000 mg檸檬酸鐵。
  21. 如請求項20之醫藥組成物，其包含約100-900、100-800、100-700、100-600、100-500、100-400、100-300、100-200、200-900、200-800、200-700、200-600、200-500、200-400、200-300、300-900、400-800、400-700、400-600、400-500、500-900、500-800、500-700、或500-600 mg之檸檬酸鐵。
  22. 如請求項20或21之醫藥組成物，其包含約100-500、200-500或300-500 mg檸檬酸鐵，或約50、100、150、200、250、300、350、400、450或500 mg檸檬酸鐵。
  23. 如請求項20至22中任一項之醫藥組成物，其包含約250 mg檸檬酸鐵。
  24. 如請求項1至23中任一項之醫藥組成物，其調配為錠劑。
  25. 如請求項24之醫藥組成物，其中該錠劑進一步包含包衣。
  26. 如請求項25之醫藥組成物，其中該包衣包含作為黏合劑之羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
  27. 如請求項25或26之醫藥組成物，其中該包衣為Opadry® Purple。
  28. 如請求項25至27中任一項之醫藥組成物，其中該包衣不包含作為黏合劑之聚乙烯醇(PVA)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
  29. 如請求項24至28中任一項之醫藥組成物，其中該錠劑包含： 顆粒內成分，包含： 含量約為65-75重量%之檸檬酸鐵； 含量約為3-8重量%之黏合劑； 含量為約15-25重量%之填充劑； 含量為約1-3重量%之崩解劑；及 含量為約0.1‑0.5重量%之潤滑劑； 以及 顆粒外成分，包含 總量為約0.1-0.5重量%之一或多種助滑劑；及 總量為約0.3-0.8重量%之一或多種潤滑劑；及 含量為約1-5重量%的任擇性包衣，其中該包衣包含非-聚乙烯醇黏合劑；以及 其中該重量%係基於該錠劑之總重量而決定。
  30. 如請求項24至29中任一項之醫藥組成物，其中該錠劑包含： 顆粒內成分，包含： 含量約為67-75重量%之檸檬酸鐵； 含量約為3-8重量%之共聚維酮； 含量約為15-25重量%之微晶纖維素； 含量約為1-3重量%之交聯聚維酮；及 含量約為0.1‑0.5重量%之硬脂酸鎂； 以及 顆粒外成分，包含 總量為約0.1-0.5重量%之膠體二氧化矽；及 總量為約0.3-0.8重量%之硬脂酸鎂；及 含量為約1-5重量%的任擇性包衣，其中該包衣包含非-聚乙烯醇黏合劑；以及 其中該重量%係基於該錠劑之總重量而決定。
  31. 如請求項24至30中任一項之醫藥組成物，其中該錠劑包含： 顆粒內成分，包含： 約250 mg (±10%或±5%)檸檬酸鐵； 約17.9 mg (±10%或±5%)共聚維酮； 約71.6 mg (±10%或±5%)微晶纖維素； 約7.1 mg (±10%或±5%)交聯聚維酮；以及 約0.9 mg (±10%或±5%)硬脂酸鎂； 以及 顆粒外成分，包含 約0.7 mg (±10%或±5%)膠體二氧化矽；及 約1.8 mg(±10%或±5%)硬脂酸鎂；及 約14.0 g (±10%或±5%)的包衣，其中該包衣包含非-聚乙烯醇黏合劑。
  32. 如請求項24至31中任一項之醫藥組成物，其中錠劑包衣包含作為黏合劑之羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
  33. 如請求項24至32中任一項之醫藥組成物，其中該錠劑包衣為Opadry® Purple。
  34. 如請求項24至33中任一項之醫藥組成物，其中該錠劑經調配用於立即釋放檸檬酸鐵。
  35. 如請求項24至34中任一項之醫藥組成物，其中該錠劑之總重量為約200-500 mg、250-450 mg或300-400 mg。
  36. 如請求項24至35中任一項之醫藥組成物，其中該錠劑之硬度為約10-20或12-18 kp。
  37. 如請求項24至36中任一項之醫藥組成物，其中該錠劑具有≤約1%之脆度。
  38. 如請求項24至37中任一項之醫藥組成物，其中該錠劑之崩解時間≤約20或15分鐘。
  39. 如請求項24至38中任一項之醫藥組成物，其中該錠劑具有大於5 m 2/g之BET比表面積。
  40. 如請求項24至38中任一項之醫藥組成物，其中該錠劑具有大於10 m 2/g之BET比表面積。
  41. 如請求項24至38中任一項之醫藥組成物，其中該錠劑具有大於20 m 2/g之BET比表面積。
  42. 如請求項41之醫藥組成物，其中該BET比表面積之範圍介於20 m 2/g至40 m 2/g、25 m 2/g至35 m 2/g、或25 m 2/g至30 m 2/g。
  43. 如請求項1至23中任一項之醫藥組成物，其經調配以用於以顆粒或粉末形式投與。
  44. 一種用於預防或治療有需要個體之高磷血症之方法，其包含向該個體投與有效量之檸檬酸鐵，其中該個體為≤約18歲，且其中該個體患有慢性腎病。
  45. 如請求項44之方法，其中該個體年齡為約6至＜18歲。
  46. 如請求項44或45之方法，其中該個體接受基於體重之檸檬酸鐵劑量。
  47. 如請求項46之方法，其中 約12至＜20 kg的個體接受初始每日劑量約1000 mg的檸檬酸鐵； 約20至＜40 kg的個體接受初始每日劑量約2000 mg的檸檬酸鐵； 約40至＜60 kg的個體接受初始每日劑量約3000 mg的檸檬酸鐵；或 約≥ 60 kg的個體接受初始每日劑量約6000 mg的檸檬酸鐵。
  48. 如請求項46或47之方法，其中 約12至＜20 kg的個體接受最大每日劑量約1000 mg的檸檬酸鐵，其中該每日劑量視情況以增幅為約250 mg或約1000 mg調整； 約20至＜40 kg之個體接受約5000 mg之最大日劑量檸檬酸鐵，其中該每日劑量視情況以增幅為約500 mg或約2000 mg調整； 約40至＜60 kg的個體接受最大每日劑量約9000 mg的檸檬酸鐵，其中該每日劑量視情況以增幅為約1000 mg或約3000 mg調整；或 約≥ 60 kg的個體接受最大每日劑量約12000 mg的檸檬酸鐵，其中該每日劑量視情況以增幅為約1000 mg或約6000 mg調整。
  49. 如請求項44至48中任一項之方法，其中該個體正在接受透析。
  50. 一種治療有需要個體之缺鐵性貧血之方法，其包含向該個體投與有效量的檸檬酸鐵，其中個體年齡 ＜約18歲，且其中該個體患有慢性腎臟疾病。
  51. 如請求項50之方法，其中該個體年齡約6至＜18歲或約12至17歲。
  52. 如請求項50或51之方法，其中該個體並未正在接受透析。
  53. 如請求項50至52中任一項之方法，其中該個體接受基於體重之檸檬酸鐵劑量。
  54. 如請求項53之方法，其中 約12至＜40 kg的個體接受初始每日劑量約750 mg的檸檬酸鐵； 約40至＜60 kg的個體接受初始每日劑量約1500 mg的檸檬酸鐵；或 約≥60 kg的個體接受初始每日劑量約3000 mg的檸檬酸鐵。
  55. 如請求項53或54之方法，其中 約12至＜40 kg的個體接受最大每日劑量約2250 mg的檸檬酸鐵，其中該每日劑量視情況以增幅約750 mg調整； 約40至＜60 kg的個體接受最大每日劑量約4500 mg的檸檬酸鐵，其中該每日劑量視情況以增幅約1500 mg調整；或 約≥60 kg的個體接受最大每日劑量約9000 mg的檸檬酸鐵，其中該每日劑量視情況以增幅約3000 mg調整。
  56. 如請求項50至55中任一項之方法，其中該個體年齡約12至17歲及/或約≥40公斤。
  57. 如請求項44至56中任一項之方法，其包含投與該檸檬酸鐵作為如請求項1至43中任一項之醫藥組成物。
  58. 如請求項57之方法，其中該個體年齡約6至18歲或約12至17歲。
  59. 如請求項58之方法，其中該醫藥組成物係以錠劑投與。
  60. 如請求項59之方法，其包含投與如請求項24至42中任一項之醫藥組成物。
  61. 一種製備如請求項1至43中任一項之醫藥組成物的方法，包含第一步驟，係將顆粒內相之檸檬酸鐵、該一或多種黏合劑、該一或多種填充劑、及該一或多種崩解劑摻合以形成第一預摻合物，且其中該等成分在摻合之前視情況過篩。
  62. 如請求項61之方法，其進一步包含將顆粒內相之該一或多種潤滑劑與該第一預摻合物摻合，以形成該第二預摻合物，其中該一或多種潤滑劑在摻合之前視情況過篩。
  63. 如請求項61或62之方法，其中該經摻合材料藉由乾式造粒製程造粒，以形成具有適當粒徑分佈之顆粒。
  64. 如請求項61之方法，包含第二步驟，係將該等顆粒與該顆粒外成分之該一或多種助滑劑及該一或多種潤滑劑摻合，以形成摻合物，視情況其中該一或多種助滑劑及該一或多種潤滑劑在摻合之前過篩。
  65. 如請求項64之方法，其中該摻合物經壓縮以形成錠劑。
  66. 如請求項65之方法，其中該壓縮錠劑塗覆有由纖維素產物組成之適當包衣材料。
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