TW202115023A - 新型細胞凋亡訊號調節激酶1抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明關於一種細胞凋亡訊號調節激酶1抑制劑（apoptosis signal-regulating kinase 1，ASK1）、本發明化合物的合成方法、化合物的組合物及其在抑制細胞凋亡訊號調節激酶1中的用途。

Description

新型細胞凋亡訊號調節激酶1抑制劑
本發明關於一種細胞凋亡訊號調節激酶1抑制劑（apoptosis signal-regulating kinase 1，ASK1）、本發明化合物的合成方法、化合物的組合物及其在抑制細胞凋亡訊號調節激酶1中的用途。
細胞凋亡訊號調節激酶1（ASK1）是絲胺酸/蘇胺酸激酶家族成員之一的促分裂原活化蛋白激酶（MAP Kinases）家族的成員。細胞凋亡訊號調節激酶1也稱為促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶5（MAPKKK5、MAP3K5）、MAP/ERK激酶激酶5（MEKK5）、MEK激酶5、MEKK5、MAP/ERK激酶激酶5。
細胞凋亡訊號調節激酶1是促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶（MAP3K）大家族的成員。細胞凋亡訊號調節激酶1活化及訊號傳導與多種疾病有關。需要抑制細胞凋亡訊號調節激酶1的化合物用於治療細胞凋亡訊號調節激酶1介導的病症。
需要抑制細胞凋亡訊號調節激酶1的化合物用於治療非酒精性脂肪肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis，NASH）。非酒精性脂肪肝炎是一種肝病，具有以大囊泡性肝脂肪變性，炎症性肝細胞空泡和纖維化為特徵的一連串病因。目前，並沒有批准的藥物專門用於治療非酒精性脂肪肝炎。需要藥物為患有非酒精性脂肪肝炎的患者提供額外的治療選擇。
非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）包括幾種肝病，包括非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎，這是全世界最常見的肝病，是超重和代謝症候群的臨床表現。非酒精性脂肪肝是可以持續數十年的慢性疾病，其特徵是主要的大囊泡性肝脂肪變性。非酒精性脂肪肝的得病率正在全球性地上升。非酒精性脂肪肝炎的英文縮寫為NASH。它是非酒精性脂肪肝疾病形式中最嚴重的一種，其特徵是肝臟中存在異常脂肪堆積，在某些個體中脂肪會發展為肝細胞損傷（肝細胞空泡）和炎症。大量的非酒精性脂肪肝患者發展為非酒精性脂肪肝炎、纖維化以及隨後的肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。肝細胞空泡和炎症（有時也稱為壞死性炎症）通常被認為是驅使疾病進展的因素，或者是疾病的根本原因。隨著非酒精性脂肪肝炎的發展，久而久之會導致肝臟過度疤痕化（纖維化），這是對損傷的自然反應，可能導致肝硬化或肝癌。
顯然地，對於靶向非酒精性脂肪肝炎發展為肝硬化和肝細胞癌的新型治療劑，仍然存在大量未滿足的需求。因此，本發明的目的是為此目的提供新穎的治療劑。
本發明的目的是提供作為細胞凋亡訊號調節激酶1的抑制劑的化合物、抑制劑的製備方法、化合物的組合物和化合物的用途。
本發明揭露了如式(I)的1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基) 咪唑啶-4-酮的新型化合物及其藥學上可接受的鹽和異構物：
Figure 02_image001
式(I) 其中， ---表示選擇性的鍵結； A為不存在、H、C1 -C6 烷基，可以是芳族或脂族的5元或6元飽和或不飽和的碳環或雜環，其可以包含單環或稠合環，並且該環可以包含1至3個選自以下群組的雜原子：包括O、N、S，其可以進一步被R1 、R1 R2 OH、CH3 、F或Cl取代；-OR1 、CO、-NR1 R2 、-SO2 (CH2 )n、-CHOHR1 、-CONR1 R2 、-COR1 、-CN、-CF3 ；SO2 NR1 R2 、SO2 R1 、O(CH2 )nSO2 CH3 、NH(CR1 R2 )n、NH(CH2 )nR1 、CH2 SO2 R1 、3元至6元碳環、含有1或2個選自O、N或S的雜原子的5元或6元雜環，其雜原子可以被氧化； B為不存在、H、SO2 、SO2 (CH2 )n、SO2 R1 、SO2 (CH2 )nOR1 、SO2 NHR1 、NH2 (CH2 )n、CONH2 (CH2 )n、NH2 (CH2 )n、NH2 (CH2 )nR1 CONH2 、NH2 (CH2 )nCN、NHCHR1 CN、NHR1 、SO2 Me、3元至8元碳環，其任選地被R1 或R2 或R3 取代、3元至8元雜環，其含有1至3個選自由O、N、S所組成的群組的雜原子，其可任選被R1 或R2 或R3 取代； 其中(CH2 )n可以根據碳原子數形成環狀結構； 其中，A可以通過R1 與環相連，B可以通過R1 與A相連； X為H、CH3 、(CH2 )n、C1 -C6 直鏈或支鏈或環狀烷基、CN、(CH2 )CN、OH、(CH2 )nOH、CF3 ； R1 、R2 和R3 獨立地選自由H、鹵素、CN、CF3 、CH3 、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷氧基烷基和C1 -C6 氰基烷基、胺基、SO2 、SO2 C1 -C6 烷基、CH2 CF3 、-(CH2 )nCN、-CH2 OMe、-CH2 SO2 Me、NR4 R5 、CONR4 R5 、C1 -C6 直鍊或支鍊或環狀烷基、C2 -C6 直鍊或支鏈烯基、C2 -C6 直鍊或支鏈炔基、鹵代C1 -C6 烷基、鹵代C1 -C6 烷氧基；C1 -C6 烷基胺基、雜烷基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烯基、C3 -C8 雜環烷基、C3 -C8 雜環烯基、碳環基、芳基和雜芳基；氧化的雜芳基、氧化的雜環基、可以任選地被R4 和R5 取代的雜芳基或雜環基所組成的群組； R4 和R5 可以選自H、C1 -C6 烷基和C3 -C8 環烷基、NH2 、NH、C1 -C6 烷基； n為0到3。
本發明揭露了式(I)的化合物，其衍生物、類似物、互變異構體、立體異構物、同質異晶物、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽和組合物、其代謝物和前藥，其用於干預細胞凋亡訊號調節激酶1以及用於治療肝臟疾病，例如非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）和非酒精性脂肪肝炎（NASH）。
本發明揭露了如式(I)的1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基) 咪唑啶-4-酮的新型化合物及其藥學上可接受的鹽和異構物：
Figure 02_image003
式(I) 其中， ---表示選擇性的鍵結； A為不存在、H、C1 -C6 烷基，可以是芳族或脂族的5元或6元飽和或不飽和的碳環或雜環，其可以包含單環或稠合環，並且該環可以包含1至3個選自以下群組的雜原子：包括O、N、S，其可以進一步被R1 、R1 R2 OH、CH3 、F或Cl取代；-OR1 、CO、-NR1 R2 、-SO2 (CH2 )n、-CHOHR1 、-CONR1 R2 、-COR1 、-CN、-CF3 ；SO2 NR1 R2 、SO2 R1 、O(CH2 )nSO2 CH3 、NH(CR1 R2 )n、NH(CH2 )nR1 、CH2 SO2 R1 、3元至6元碳環、含有1或2個選自O、N或S的雜原子的5元或6元雜環，其雜原子可以被氧化； B為不存在、H、SO2 、SO2 (CH2 )n、SO2 R1 、SO2 (CH2 )nOR1 、SO2 NHR1 、NH2 (CH2 )n、CONH2 (CH2 )n、NH2 (CH2 )n、NH2 (CH2 )nR1 CONH2 、NH2 (CH2 )nCN、NHCHR1 CN、NHR1 、SO2 Me、3元至8元碳環，其任選地被R1 或R2 或R3 取代、3元至8元雜環，其含有1至3個選自由O、N、S所組成的群組的雜原子，其可任選被R1 或R2 或R3 取代； 其中(CH2 )n可以根據碳原子數形成環狀結構； 其中，A可以通過R1 與環相連，B可以通過R1 與A相連； X為H、CH3 、(CH2 )n、C1 -C6 直鏈或支鏈或環狀烷基、CN、(CH2 )CN、OH、(CH2 )nOH、CF3 ； R1 、R2 和R3 獨立地選自由H、鹵素、CN、CF3 、CH3 、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷氧基烷基和C1 -C6 氰基烷基、胺基、SO2 、SO2 C1 -C6 烷基、CH2 CF3 、-(CH2 )nCN、-CH2 OMe、-CH2 SO2 Me、NR4 R5 、CONR4 R5 、C1 -C6 直鍊或支鍊或環狀烷基、C2 -C6 直鍊或支鏈烯基、C2 -C6 直鍊或支鏈炔基、鹵代C1 -C6 烷基、鹵代C1 -C6 烷氧基；C1 -C6 烷基胺基、雜烷基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烯基、C3 -C8 雜環烷基、C3 -C8 雜環烯基、碳環基、芳基和雜芳基；氧化的雜芳基、氧化的雜環基、可以任選地被R4 和R5 取代的雜芳基或雜環基所組成的群組； R4 和R5 可以選自H、C1 -C6 烷基和C3 -C8 環烷基、NH2 、NH、C1 -C6 烷基； n為0到3。
本發明所屬技術領域中具通常知識者應理解，可以根據化學原理添加或去除H。
本文公開的化合物及其藥學上可接受的鹽可以以單一立體異構物、消旋物以及鏡像異構物和非鏡像異構物的混合物形式存在。本文公開的化合物也可以幾何異構物的形式存在。所有這些單一的立體異構物、消旋物及其混合物，以及幾何異構物都在本文公開的化合物的範圍內。
本發明的式(I)的示例性化合物在下列表1中示出。 表1：本發明的示例性化合物
編號 結構 名稱
1001.          
Figure 02_image004
 1-(6-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
1002.          
Figure 02_image006
 1-(3-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
1003.          
Figure 02_image008
 1-(4-(1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
1004.          
Figure 02_image010
 1-(6-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-2(3H)-酮
1005.          
Figure 02_image012
 1-(3-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
1006.          
Figure 02_image014
 1-(3-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-2(3H)-酮
1007.          
Figure 02_image016
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4'-(甲磺醯基)-[1,1'-雙苯基]-3-基)咪唑啶-2-酮
1008.          
Figure 02_image018
 1-(2-氟-3-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
1009.          
Figure 02_image020
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-(甲磺醯基)苯基)咪唑啶-2-酮
1010.          
Figure 02_image022
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)苯基)咪唑啶-2-酮
1011.          
Figure 02_image024
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-(吡啶-4-基)苯基)咪唑啶-2-酮
1012.          
Figure 02_image026
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)咪唑啶-2-酮
1013.          
Figure 02_image028
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(甲磺醯基)苯基)咪唑啶-2-酮
1014.          
Figure 02_image030
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-(1-(甲磺醯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)咪唑啶-2-酮
1015.          
Figure 02_image032
 3'-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)-[1,1'-雙苯基]-4-羧醯胺
1016.          
Figure 02_image034
 3'-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)-[1,1'-雙苯基]-4-甲腈
1017.          
Figure 02_image036
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-雙苯基]-3-基)咪唑啶-2-酮
1018.          
Figure 02_image038
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)咪唑啶-2-酮
1019.          
Figure 02_image040
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(2-甲氧基-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)苯基)咪唑啶-2-酮
1020.          
Figure 02_image042
 4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯磺醯胺
1021.          
Figure 02_image044
 1-(2-氟-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
1022.          
Figure 02_image046
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
1023.          
Figure 02_image048
 4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯磺醯胺
1024.          
Figure 02_image050
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-苯基咪唑啶-2-酮
1025.          
Figure 02_image052
 1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
1026.          
Figure 02_image054
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-甲氧基-6-甲基-4'-(甲磺醯基)-[1,1'-雙苯基]-3-基)咪唑啶-2-酮
1027.          
Figure 02_image056
 1-(6-(2-甲氧基乙基磺醯基)吡啶-3-基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
1028.          
Figure 02_image058
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(甲磺醯基)咪唑啶-2-酮
1029.          
Figure 02_image060
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)咪唑啶-2-酮
1030.          
Figure 02_image062
 1-(4-羥基苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
1031.          
Figure 02_image064
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(2-甲氧基-4-甲基-5-(甲磺醯基)苯基)咪唑啶-2-酮
1032.          
Figure 02_image066
 1-(2-氟-4-(甲磺醯基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
1033.          
Figure 02_image068
 1-(4-(三氟甲基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
1034.          
Figure 02_image070
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑啶-2-酮
1035.          
Figure 02_image072
 4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯甲腈
1036.          
Figure 02_image074
 1-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
1037.          
Figure 02_image076
 1-(4-(環丙烷羰基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
1038.          
Figure 02_image078
 1-(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
1039.          
Figure 02_image080
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)咪唑啶-2-酮
1040.          
Figure 02_image082
 1-(4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
1041.          
Figure 02_image084
 1-(4-(二甲胺基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
1042.          
Figure 02_image086
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(2-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)咪唑啶-2-酮
1043.          
Figure 02_image088
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-嗎啉基苯基)咪唑啶-2-酮
1044.          
Figure 02_image090
 N-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)甲磺醯胺
1045.          
Figure 02_image092
 4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)-N-甲基苯磺醯胺
1046.          
Figure 02_image094
 N-環丙基-6-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯並[d]噻唑-2-銨2,2,2-三氟乙酸鹽
1047.          
Figure 02_image096
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-((甲磺醯基)甲基)苯基)咪唑啶-2-酮
1048.          
Figure 02_image098
 N-環丙基-4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯甲醯胺      
1049.          
Figure 02_image100
 1-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(甲磺醯基)苯基)咪唑啶-2-酮   
1050.          
Figure 02_image102
 1-(4-(2-甲氧基乙基磺醯基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
1051.          
Figure 02_image104
 1-(4-(環丙基(羥基)甲基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
1052.          
Figure 02_image106
 2-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基胺基)-2-環丙基乙醯胺
1053.          
Figure 02_image108
 3-(3-(6-(3-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-側氧咪唑啶-1-基)吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)丁腈   
1054.          
Figure 02_image110
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-甲氧基-4-(甲磺醯基)苯基)咪唑啶-2-酮
1055.          
Figure 02_image112
     		 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(2-甲氧基-5-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)咪唑啶-2-酮
1056.          
Figure 02_image114
 2-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基胺基)-2-環丙基乙腈   
1057.          
Figure 02_image116
 1-(6-(4-(1-羥基丙-2-基)-4H-1,2,4- 三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(甲磺醯基)苯基)咪唑啶-2-酮         
1058.          
Figure 02_image118
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(甲磺醯基)-3-(吡咯啶-1-基)苯基)咪唑啶-2-酮   
1059.          
Figure 02_image120
 1-(3-環丙基-4-(甲磺醯基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮   
1060.          
Figure 02_image122
 1-(3-環丙基-4-氟苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
1061.          
Figure 02_image124
 1-(6-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(甲磺醯基)苯基)咪唑啶-2-酮            
1062.          
Figure 02_image126
 1-(3-異丙基-4-(甲磺醯基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
1063.                      
Figure 02_image128
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(甲磺醯基)-3-(哌啶-1-基)苯基)咪唑啶-2-酮
1064.          
Figure 02_image130
 1-(5-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(甲磺醯基)苯基)咪唑啶-2-酮
1065.          
Figure 02_image132
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(甲磺醯基)苯基)咪唑啶-2-酮
1066.          
Figure 02_image134
 1-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
1067.          
Figure 02_image136
 1-(4-(4-羥基哌啶-1-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
1068.          
Figure 02_image138
 4-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)-5-甲基嗎啉基-3-酮
1069.          
Figure 02_image140
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(3-甲基嗎啉基)苯基)咪唑啶-2-酮
1070.          
Figure 02_image142
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯基)咪唑啶-2-酮
1071.          
Figure 02_image144
 1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)氮雜環丁烷-3-甲腈
1072.          
Figure 02_image146
 1-(6-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
1073.          
Figure 02_image148
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(嗎啉基磺醯基)苯基)咪唑啶-2-酮
1074.          
Figure 02_image150
 1-(4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
1075.          
Figure 02_image152
 1-(3-氟-4-嗎啉基苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
1076.          
Figure 02_image154
 4-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)-6-甲基嗎啉基-3-酮
1077.          
Figure 02_image156
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(嗎啉基-4-羰基)苯基)咪唑啶-2-酮
1078.          
Figure 02_image158
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(2-甲基嗎啉基)苯基)咪唑啶-2-酮
1079.          
Figure 02_image160
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-甲基-4-嗎啉基苯基)咪唑啶-2-酮
1080.          
Figure 02_image162
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(嗎啉基甲基)苯基)咪唑啶-2-酮
1081.          
Figure 02_image164
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苯基)咪唑啶-2-酮
1082.          
Figure 02_image166
 1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)-N-甲基哌啶-4-羧醯胺
1083.          
Figure 02_image168
 1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
1084.          
Figure 02_image170
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)苯基)咪唑啶-2-酮
1085.          
Figure 02_image172
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-((3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉基)苯基)咪唑啶-2-酮
1086.          
Figure 02_image174
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-((3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉基)苯基)咪唑啶-2-酮
1087.          
Figure 02_image176
 1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)哌啶-4-甲腈
1088.          
Figure 02_image178
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(3-(異丙基胺基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)咪唑啶-2-酮
1089.          
Figure 02_image180
 1-(4-(3-羥基-3-異丙基氮雜環丁烷-1-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
1090.          
Figure 02_image182
 1-(4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
1091.          
Figure 02_image184
 1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)吡咯啶-3-甲腈
1092.          
Figure 02_image186
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(4-甲基哌[口井]-1-基)苯基)咪唑啶-2-酮
1093.          
Figure 02_image188
 1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)氮雜環丁烷-3-羧醯胺
1094.          
Figure 02_image190
 1-(4-(3-(環丙基胺基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
1095.          
Figure 02_image192
 1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯甲醯基)氮雜環丁烷-3-甲腈
1096.          
Figure 02_image194
 1-(4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
1097.          
Figure 02_image196
 1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-羧醯胺
1098.          
Figure 02_image198
 2-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)-2-嗎啉基乙腈
1099.          
Figure 02_image200
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基咪唑啶-2-酮
1100.          
Figure 02_image202
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(吡咯啶-1-基)苯基)咪唑啶-2-酮
1101.          
Figure 02_image204
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(6-嗎啉基吡啶-3-基)咪唑啶-2-酮
1102.          
Figure 02_image206
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(2-(甲磺醯基)嘧啶-5-基)咪唑啶-2-酮
1103.          
Figure 02_image208
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(2-嗎啉基嘧啶-5-基)咪唑啶-2-酮
1104.          
Figure 02_image210
 1-(6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
1105.          
Figure 02_image212
 1-(6-(二甲胺基)吡啶-3-基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
1106.          
Figure 02_image214
 5-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺   
1107.          
Figure 02_image216
 1-(5-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)吡啶-2-基)氮雜環丁烷-3-甲腈
1108.          
Figure 02_image218
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-嗎啉基苯基)咪唑啶-2-酮
1109.          
Figure 02_image220
 N-環丙基-5-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)吡啶-2-羧醯胺
1110.          
Figure 02_image222
 N-異丙基-5-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)吡啶-2-羧醯胺
1111.          
Figure 02_image224
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(1-(4-嗎啉基苯基)乙基)咪唑啶-2-酮
1112.          
Figure 02_image226
 1-(4-嗎啉基苯甲基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
1113.          
Figure 02_image228
 2-(5-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)吡啶-2-基)-2-嗎啉基乙腈
1114.          
Figure 02_image230
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(1-嗎啉基乙基)苯基)咪唑啶-2-酮
1115.          
Figure 02_image232
 1-(5-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)吡啶-2-基)氮雜環丁烷-3-羧醯胺
1116.          
Figure 02_image234
 1-(5-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-4-羧醯胺
1117.          
Figure 02_image236
 5-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)吡啶-2-羧醯胺
1118.          
Figure 02_image238
 1-(6-(3-甲氧基丙基胺基)吡啶-3-基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
1119.          
Figure 02_image240
 1-(5-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)吡啶-2-基)-N-甲基吡咯啶-3-羧醯胺
1120.          
Figure 02_image242
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(6-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)咪唑啶-2-酮
1121.          
Figure 02_image244
 1-(6-(4-(二甲胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
1122.          
Figure 02_image246
 1-(5-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)吡啶-2-基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-羧醯胺
1123.          
Figure 02_image248
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(5-(甲磺醯基)硫代苯-2-基)咪唑啶-2-酮
1124.          
Figure 02_image250
 1-(3,3-二甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯並[b]硫代苯-5-基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
1125.          
Figure 02_image252
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)咪唑啶-2-酮
1126.          
Figure 02_image254
 1-(4-(2-(甲磺醯基)乙氧基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
1127.          
Figure 02_image256
 1-(1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)乙基)-N-甲基哌啶-4-羧醯胺
1128.          
Figure 02_image258
 1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯甲基)-N-甲基哌啶-4-羧醯胺
1129.          
Figure 02_image260
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(2-甲基-1-嗎啉基丙基)苯基)咪唑啶-2-酮
1130.          
Figure 02_image262
 (R)-1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)-N-甲基吡咯啶-3-羧醯胺
1131.          
Figure 02_image264
 (S)-1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)-N-甲基吡咯啶-3-羧醯胺
1132.          
Figure 02_image266
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(2-嗎啉基吡啶-4-基)咪唑啶-2-酮
1133.          
Figure 02_image268
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(四氫呋喃-3-基胺基)苯基)咪唑啶-2-酮
1134.          
Figure 02_image270
 2-(1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)氮雜環丁烷-3-基)-3-甲基丁腈
1135.          
Figure 02_image272
 4-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)-1-甲基哌[口井]-2-酮
1136.          
Figure 02_image274
 4-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)-N-甲基哌[口井]e-1-羧醯胺
1137.          
Figure 02_image276
 3-(4-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)哌[口井]-1-基)-3-側氧丙腈
1138.          
Figure 02_image278
 1-(4-(4-氟哌啶-1-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
1139.          
Figure 02_image280
 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(4-(3-(甲基胺基)氧雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)苯基)咪唑啶-2-酮
1140.          
Figure 02_image282
 8-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)-N-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1] 辛烷-3-羧醯胺
本發明的化合物包括： 1001.     1-(6-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1002.     1-(3-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1003.     1-(4-(1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1004.     1-(6-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-2(3H)-酮； 1005.     1-(3-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1006.     1-(3-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-2(3H)-酮； 1007.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4'-(甲磺醯基)-[1,1'-雙苯基]-3-基)咪唑啶-2-酮； 1008.     1-(2-氟-3-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1009.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-(甲磺醯基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1010.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1011.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-(吡啶-4-基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1012.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1013.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(甲磺醯基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1014.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-(1-(甲磺醯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1015.     3'-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)-[1,1'-雙苯基]-4-羧醯胺； 1016.     3'-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)-[1,1'-雙苯基]-4-甲腈； 1017.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-雙苯基]-3-基)咪唑啶-2-酮； 1018.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)咪唑啶-2-酮； 1019.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(2-甲氧基-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1020.     4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯磺醯胺； 1021.     1-(2-氟-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1022.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1023.     4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯磺醯胺； 1024.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-苯基咪唑啶-2-酮； 1025.     1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1026.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-甲氧基-6-甲基-4'-(甲磺醯基)-[1,1'-雙苯基]-3-基)咪唑啶-2-酮； 1027.     1-(6-(2-甲氧基乙基磺醯基)吡啶-3-基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1028.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(甲磺醯基)咪唑啶-2-酮； 1029.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1030.     1-(4-羥基苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1031.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(2-甲氧基-4-甲基-5-(甲磺醯基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1032.     1-(2-氟-4-(甲磺醯基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1033.     1-(4-(三氟甲基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1034.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑啶-2-酮； 1035.     4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯甲腈； 1036.     1-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1037.     1-(4-(環丙烷羰基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1038.     1-(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1039.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)咪唑啶-2-酮； 1040.     1-(4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1041.     1-(4-(二甲胺基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1042.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(2-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1043.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-嗎啉基苯基)咪唑啶-2-酮； 1044.     N-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)甲磺醯胺； 1045.     4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)-N-甲基苯磺醯胺； 1046.     N-環丙基-6-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯並[d]噻唑-2-銨2,2,2-三氟乙酸鹽； 1047.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-((甲磺醯基)甲基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1048.     N-環丙基-4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯甲醯胺； 1049.     1-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(甲磺醯基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1050.     1-(4-(2-甲氧基乙基磺醯基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1051.     1-(4-(環丙基(羥基)甲基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1052.     2-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基胺基)-2-環丙基乙醯胺； 1053.     3-(3-(6-(3-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-側氧咪唑啶-1-基)吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)丁腈； 1054.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-甲氧基-4-(甲磺醯基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1055.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(2-甲氧基-5-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1056.     2-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基胺基)-2-環丙基乙腈； 1057.     1-(6-(4-(1-羥基丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(甲磺醯基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1058.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(甲磺醯基)-3-(吡咯啶-1-基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1059.     1-(3-環丙基-4-(甲磺醯基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1060.     1-(3-環丙基-4-氟苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1061.     1-(6-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(甲磺醯基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1062.     1-(3-異丙基-4-(甲磺醯基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1063.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(甲磺醯基)-3-(哌啶-1-基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1064.     1-(5-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(甲磺醯基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1065.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(甲磺醯基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1066.     1-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1067.     1-(4-(4-羥基哌啶-1-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1068.     4-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)-5-甲基嗎啉基-3-酮； 1069.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(3-甲基嗎啉基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1070.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1071.     1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)氮雜環丁烷-3-甲腈； 1072.     1-(6-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1073.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(嗎啉基磺醯基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1074.     1-(4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1075.     1-(3-氟-4-嗎啉基苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1076.     4-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)-6-甲基嗎啉基-3-酮； 1077.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(嗎啉基-4-羰基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1078.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(2-甲基嗎啉基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1079.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-甲基-4-嗎啉基苯基)咪唑啶-2-酮； 1080.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(嗎啉基甲基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1081.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1082.     1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)-N-甲基哌啶-4-羧醯胺； 1083.     1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1084.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1085.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-((3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1086.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-((3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1087.     1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)哌啶-4-甲腈； 1088.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(3-(異丙基胺基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1089.     1-(4-(3-羥基-3-異丙基氮雜環丁烷-1-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1090.     1-(4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1091.     1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)吡咯啶-3-甲腈； 1092.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(4-甲基哌[口井]-1-基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1093.     1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)氮雜環丁烷-3-羧醯胺； 1094.     1-(4-(3-(環丙基胺基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1095.     1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯甲醯基)氮雜環丁烷-3-甲腈； 1096.     1-(4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1097.     1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-羧醯胺； 1098.     2-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)-2-嗎啉基乙腈； 1099.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基咪唑啶-2-酮； 1100.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(吡咯啶-1-基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1101.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(6-嗎啉基吡啶-3-基)咪唑啶-2-酮； 1102.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(2-(甲磺醯基)嘧啶-5-基)咪唑啶-2-酮； 1103.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(2-嗎啉基嘧啶-5-基)咪唑啶-2-酮； 1104.     1-(6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1105.     1-(6-(二甲胺基)吡啶-3-基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1106.     5-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺； 1107.     1-(5-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)吡啶-2-基)氮雜環丁烷-3-甲腈； 1108.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-嗎啉基苯基)咪唑啶-2-酮； 1109.     N-環丙基-5-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)吡啶-2-羧醯胺； 1110.     N-異丙基-5-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)吡啶-2-羧醯胺； 1111.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(1-(4-嗎啉基苯基)乙基)咪唑啶-2-酮； 1112.     1-(4-嗎啉基苯甲基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1113.     2-(5-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)吡啶-2-基)-2-嗎啉基乙腈； 1114.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(1-嗎啉基乙基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1115.     1-(5-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)吡啶-2-基)氮雜環丁烷-3-羧醯胺； 1116.     1-(5-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-4-羧醯胺； 1117.     5-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)吡啶-2-羧醯胺； 1118.     1-(6-(3-甲氧基丙基胺基)吡啶-3-基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1119.     1-(5-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)吡啶-2-基)-N-甲基吡咯啶-3-羧醯胺； 1120.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(6-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)咪唑啶-2-酮； 1121.     1-(6-(4-(二甲胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1122.     1-(5-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)吡啶-2-基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-羧醯胺； 1123.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(5-(甲磺醯基)硫代苯-2-基)咪唑啶-2-酮； 1124.     1-(3,3-二甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯並[b]硫代苯-5-基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1125.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)咪唑啶-2-酮； 1126.     1-(4-(2-(甲磺醯基)乙氧基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1127.     1-(1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)乙基)-N-甲基哌啶-4-羧醯胺； 1128.     1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯甲基)-N-甲基哌啶-4-羧醯胺； 1129.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(2-甲基-1-嗎啉基丙基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1130.     (R)-1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)-N-甲基吡咯啶-3-羧醯胺； 1131.     (S)-1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)-N-甲基吡咯啶-3-羧醯胺； 1132.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(2-嗎啉基吡啶-4-基)咪唑啶-2-酮； 1133.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(四氫呋喃-3-基胺基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1134.     2-(1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)氮雜環丁烷-3-基)-3-甲基丁腈； 1135.     4-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)-1-甲基哌[口井]-2-酮； 1136.     4-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)-N-甲基哌[口井]e-1-羧醯胺； 1137.     3-(4-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)哌[口井]-1-基)-3-側氧丙腈； 1138.     1-(4-(4-氟哌啶-1-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1139.     1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(4-(3-(甲基胺基)氧雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1140.     8-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)-N-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1] 辛烷-3-羧醯胺。
本發明包括式(II)的化合物，其立體異構物，其鹽和溶劑化物；
Figure 02_image284
式(II) 其中， ---表示選擇性的鍵結； B為不存在、H、SO2 、SO2 (CH2 )n、SO2 R1 、SO2 (CH2 )nOR1 、SO2 NHR1 、NH2 (CH2 )n、CONH2 (CH2 )n、NH2 (CH2 )n、NH2 (CH2 )nR1 CONH2 、NH2 (CH2 )nCN、NHCHR1 CN、NHR1 、SO2 Me、3元至8元碳環，其任選地被R1 或R2 或R3 取代、3元至8元雜環，其含有1至3個選自由O、N、S所組成的群組的雜原子，其可任選被R1 或R2 或R3 取代； X為H、CH3 、(CH2 )n、C1 -C6 直鏈或支鏈或環狀烷基、CN、(CH2 )CN、OH、(CH2 )nOH、CF3 ； R1 、R2 和R3 獨立地選自由H、鹵素、CN、CF3 、CH3 、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷氧基烷基和C1 -C6 氰基烷基、胺基、SO2 、SO2 C1 -C6 烷基、CH2 CF3 、-(CH2 )nCN、-CH2 OMe、-CH2 SO2 Me、NR4 R5 、CONR4 R5 、C1 -C6 直鍊或支鍊或環狀烷基、C2 -C6 直鍊或支鏈烯基、C2 -C6 直鍊或支鏈炔基、鹵代C1 -C6 烷基、鹵代C1 -C6 烷氧基；C1 -C6 烷基胺基、雜烷基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烯基、C3 -C8 雜環烷基、C3 -C8 雜環烯基、碳環基、芳基和雜芳基；氧化的雜芳基、氧化的雜環基、可以任選地被R4 和R5 取代的雜芳基或雜環基所組成的群組； R4 和R5 可以選自H、C1 -C6 烷基和C3 -C8 環烷基、NH2 、NH、C1 -C6 烷基； Z可以為CH或N; n為0到3。
式(II)的化合物可以選自以下群組： 1043. 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-嗎啉基苯基)咪唑啶-2-酮； 1071. 1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)氮雜環丁烷-3-甲腈； 1082. 1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)-N-甲基哌啶-4-羧醯胺； 1097. 1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-羧醯胺。
本發明的化合物可以其衍生物、類似物、互變異構體、立體異構物、同質異晶物、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽和組合物、其代謝物和前藥的形式存在。
藉由使式(I)或式(II)的化合物與1至10當量的鹼（如氫氧化鈉、甲醇鈉、氫化鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂等）在溶劑（如乙醚、四氫呋喃、甲醇、叔丁醇、二[口咢]烷、異丙醇、乙醇等）中反應來製備藥學上可接受的鹽。也可以使用溶劑的混合物。有機鹼如二乙醇胺、α-苯乙胺、苯甲胺、哌啶、嗎啉、吡啶、羥乙基吡咯啶、羥乙基哌啶、膽鹼、胍、銨，取代的銨鹽和鋁鹽以及胺基酸如甘胺酸、丙胺酸、胱胺酸、半胱胺酸、賴胺酸、精胺酸、苯丙胺酸等可用於製備胺基酸鹽。或者如果適用時，藉由在如乙酸乙酯、乙醚、醇、丙酮、四氫呋喃、二[口咢]烷等的溶劑中用如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、檸檬酸、馬來酸、水楊酸、羥基萘甲酸、抗壞血酸、棕櫚酸、琥珀酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸、草酸等的酸處理來製備酸加成鹽。也可以使用溶劑的混合物。
應當注意，本發明的化合物可以包含可能以互變異構體存在的群組，並且儘管在本文中命名、描述、展示和/或要求保護一種形式，但是所有形式均意圖固有地包括在該命名、描述、展示和/或要求保護。
形成本發明一部分的化合物的立體異構物可以通過使用其鏡像異構物形式的反應物，在可能的情況下，通過反應或在鏡像異構物形式的試劑或催化劑存在下進行反應，或通過習知方法離析立體異構物的混合物。一些優選的方法包括在適當的情況下使用微生物離析，或通過使用掌性鹼例如馬錢子鹼、金雞納生物鹼、其衍生物等來離析由掌性酸如杏仁酸、樟腦磺酸、酒石酸、乳酸等形成的非鏡像異構物鹽。
本發明也考慮了式(I)化合物的前藥。前藥是在給患者施用前藥後通過體內生理作用例如水解、代謝等將其化學修飾成本發明化合物的活性或非活性化合物。使用或製備前藥所涉及的適用性和技術是本發明所屬技術領域中具通常知識者眾所周知的。
構成本發明一部分的通式(I)化合物的各種同質異晶物可以通過在不同條件下使式(I)化合物結晶來製備。例如，使用不同的常用溶劑或它們的混合物進行重結晶、在不同溫度下結晶、各種冷卻方式，從結晶期間的極快冷卻到極慢冷卻。加熱或熔化化合物，然後逐漸或立即冷卻，也可以獲得同質異晶物。同質異晶物的存在可以通過固體探針NMR光譜、IR光譜、拉曼光譜、差示掃描量熱法和粉末X光繞射或其他這樣的技術來確定。
構成本發明一部分的式(I)化合物的藥學上可接受的溶劑化物可以通過習知方法製備，例如將式(I)化合物溶解在溶劑（例如水、甲醇、乙醇、溶劑的混合物例如丙酮/水、二[口咢]烷/水、N,N-二甲基甲醯胺/水等，優選為水）中並通過使用不同的結晶技術進行重結晶。
本發明還公開了製備本發明化合物的方法。本發明的化合物可以通過以下所示的一般合成方案1製備：
一般合成方案1
Figure 02_image285
其中，Y和Y1 為CH或N； 其中，R6 為H、F、CH3 ； 其中，R10 為-CN、-CF3 、-CONH2 、-SO2 CH3 、-CH3 ； 其中，R8 為H、F、CH3 、OCH3 ；
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Figure 02_image288
Figure 02_image289
作為另一個實施方案，本發明還包括一種組合物，其包含根據前述實施方案中任一項的本發明化合物以及藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑及/或載體。組合物將包含習知的藥物載體，賦形劑及/或稀釋劑以及本發明的化合物作為活性劑，並且此外可以包含載體和佐劑等。藥學上可接受的組合物將包含按重量計約1%至約99%的本發明化合物或其藥學上可接受的鹽，以及按重量計99%至1%的合適的藥物賦形劑。
可以通過任何可接受的給藥方式或用於類似用途的試劑進行本發明化合物或其藥學上可接受的鹽的純淨形式或適當藥物組合物的給藥。因此，可以例如以口服、經鼻、腸胃外（靜脈、肌肉內或皮下）、局部、經皮、陰道內、顱內、膀胱內或直腸內以固體、半固體、凍乾粉劑或液體劑型的形式給藥，例如片劑、栓劑、藥丸、軟性和硬性明膠軟膠囊、粉劑、溶液、懸浮液或氣霧劑等，優選以適合簡單劑量精確給藥的單位劑型。
口服固體劑型包括膠囊、片劑、藥丸、粉劑及顆粒。如上所述的固體劑型可以用包衣和外殼如腸溶衣製備。口服的液體劑型包括藥學上可接受的乳劑、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。用於直腸給藥的組合物是例如栓劑，其可以通過將本發明的化合物與例如合適的無刺激性的賦形劑或載體混合來製備。它們也可以腸胃外給藥並以無菌粉末的形式給藥，以重建為無菌注射溶液或分散液。用於本發明的化合物的局部給藥的劑型包括軟膏、粉劑、噴霧劑及吸入劑。還考慮了本發明內容中的化合物的眼科製劑、眼藥膏、粉劑及溶液。壓縮氣體可用於將本發明的化合物以氣霧劑形式分散。
考慮到所討論的製劑的類型，上述組合物可以包括本發明所屬技術領域習知的其他試劑，例如適合於口服給藥的可以包括調味劑。
化合物可以口服或通過注射以每天0.1至500mg/kg的劑量給藥。成人的劑量範圍通常為5mg至2g/天。以離散單位提供的片劑或其他形式的藥物製劑可以方便地包含一定量的一種或多種以該劑量有效或以其相同倍數有效的化合物，例如，單位含5mg至500mg，通常約為10mg至200mg。可與載體材料組合以產生單一劑型的活性成分的量將根據所治療的宿主和特定的給藥方式而變化。
在另一個實施方案中，本發明的化合物可以用於有關抑制或干預細胞凋亡訊號調節激酶1的疾病的干預。同樣地，本發明的化合物被預期可以干預非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）、肥胖症、代謝症候群或任何類型的糖尿病，包括I型及II型。非酒精性脂肪肝疾病和非酒精性脂肪肝炎（NASH）的化合物，以及其他肝纖維化疾病；糖尿病併發症，例如大（缺血性心臟病、腦血管疾病及周邊血管疾病）和微（白內障、視網膜病變、腎病變、神經病變、黃斑病變和青光眼）血管並發症；類風濕性關節炎等炎症和動脈粥樣硬化、再狹窄、高血壓、血管痙攣和心肌肥大等心血管疾病；以及肺部疾病和肺纖維化。
本發明還提供了藥物組合物，其包含一種或多種如上定義的通式(I)的化合物、其衍生物、類似物、互變異構體、立體異構物、同質異晶物、水合物、代謝物、前藥、藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑化物，與通常用於藥物治療的載體、稀釋劑等結合使用，可用於治療及/或預防肝臟疾病，例如非酒精性脂肪肝炎與非酒精性脂肪肝疾病、肝纖維化、肝硬化、脂肪性肝炎等及相關疾病，如心血管疾病、多囊胞性卵巢症候群、阻塞性呼吸暫停等；牛皮癬；肺部疾病，例如肺纖維化等；以及相關疾病，例如肺轉移等；以及糖尿病併發症，例如糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性神經病變、糖尿病性白內障等。
以下實施例和方案描述了本發明揭露的化合物的一般合成方法。本文揭露的式(I)化合物及其實施方案的合成不受這些實施例和方案的限制。本發明所屬技術領域中具通常知識者將了解，可以使用其他方法來合成本文揭露的式(I)的化合物，並且實施例和方案中描述的方法僅是其中一種方法。在以下描述中，本發明所屬技術領域中具通常知識者將認識到，可以改變特定的反應條件、添加的試劑、溶劑及反應溫度以合成落入本發明範圍內的特定化合物。除非另有說明，以下描述的所有中間體化合物都是可商購的化合物，這些化合物在下面的這些實施例中沒有描述如何合成這些中間體。
實驗部分：
實施例1005：1-(3-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
步驟1：合成4-甲基苯磺酸2-環丙基-2-氧代乙酯
Figure 02_image290
將1-環丙基乙酮（0.62 g，1.93 mmol）溶解在18 ml乙腈中。加入[羥基(甲苯磺醯氧代)碘]苯（0.76 g，1.93 mmol），並將反應混合物在回流下攪拌4小時。蒸發混合物，並將半固體殘餘物與乙醚一起研磨，得到標題化合物。 純度92%。棕色固體，產率0.51 g，53%。MS: 255.07 [M+1]。
步驟2：合成4-環丙基-1H-咪唑
Figure 02_image291
將4-甲基苯磺酸2-環丙基-2-氧代乙酯（0.400 g，1.5 mmol）溶於7 ml乙二醇中。加入乙酸甲脒（1.6 g，15.3 mmol），並將反應混合物在回流下攪拌10小時。通過TLC監測反應。完成後，將反應物用乙酸乙酯萃取幾次。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗產物，將其用柱色譜法純化。用5%CH2 Cl2 /MeOH洗脫，得到4-環丙基-1H-咪唑，為淡黃色油狀。產量0.11 g，57%。MS: 109.08 [M+1]。
步驟3：合成1-(3-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
Figure 02_image292
向1-(3-溴苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基) )咪唑啶-2-酮（0.05g，0.117mmol）和4-環丙基-1H-咪唑（0.013g，0.0117mmol）在DMSO（5mL）中的攪拌溶液中加入CS2 CO3 （0.115g，0.351mmol），反應物用氮氣脫氣30分鐘。然後，向其中加入CuI（3.3 mg，0.017 mmol）和L-脯胺酸（3.91 mg，0.034 mmol），在100℃攪拌16小時。通過TLC監測反應。完成後，將反應用水稀釋，用EtOAc萃取。 有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗產物，將其用柱色譜法純化（100-200目）；用3%MeOH/DCM洗脫，得到1-(3-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮（0.026g，52%），為灰白色固體。MS: 455.23 [M+ +1]。
基於上述合成方案，通過在步驟4中改變取代基來合成實施例1002、1003、1004、1005、1006、1008、1010、1011、1012、1014、1015、1016、1017、1019、1020、1026、1036、1040及1104。
實施例1010：1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)苯基)咪唑啶-2-酮
步驟1：合成5-溴-2-(甲硫基)吡啶
Figure 02_image293
向2,5-二溴吡啶（2.0 g，4.22 mmol）在DMF（20 mL）中的攪拌溶液中加入甲硫醇鈉鹽（1.33ml g，4.221 mmol）（21%溶液在水中），並在室溫下攪拌16小時。通過TLC監測反應。反應完成後，將反應物減壓濃縮。反應混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗產物，將其用柱色譜法純化（100-200目）；用3%EtOAc/己烷洗脫，得到5-溴-2-(甲硫基)吡啶（1.5 g，87.20%），為灰白色固體。MS: 203.94[M+ +1]。
步驟2：合成5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-2-(甲硫基)吡啶
Figure 02_image294
向5-溴-2-(甲硫基)吡啶（1.0 g，4.899 mmol）和雙聯頻哪醇硼酸酯（1.86 g，7.34 mmol）在二[口咢]烷（50mL）中的攪拌溶液中加入AcOK（1.44 g，14.69 mmol），然後用氮氣吹掃反應物30分鐘。然後，向其中加入PdCl2 (dppf)DCM（0.399 g，0.489 mmol），並在100℃攪拌16小時。通過TLC監測反應。反應完成後，將反應物減壓濃縮並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗產物，將其用柱色譜法純化；用5%EtOAc/己烷洗脫，得到5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-2-(甲硫基)吡啶（0.7 g，56.91%），為灰白色固體。MS: 252.1[M+ +1]。
步驟3：合成1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)苯基) 咪唑啶-2-酮
Figure 02_image295
向1-(3-溴苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮（0.03g，0.070mmol）和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-2-(甲硫基)吡啶（0.026g，0.105mmol）在二[口咢]烷（10mL）中的攪拌溶液中加入Na2 CO3 （0.022g，0.211mmol）在水（2mL）中溶解，並將反應物用氮氣脫氣30分鐘。然後，向其中添加Pd(PPh3 )4 （0.008 g，0.007 mmol），並在100℃攪拌16小時。通過TLC監測反應。反應完成後，減壓濃縮，得到粗產物，將其通過柱色譜法純化（100-200目）；用3%MeOH/HDCM洗脫，得到1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)苯基) 咪唑啶-2-酮（0.03g，90%），為灰白色固體。MS: 472.2[M+ +1]。
步驟4：合成1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)苯基)咪唑啶-2-酮
Figure 02_image296
向1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)苯基) 咪唑啶-2-酮（0.03g，0.063mmol）在丙酮（10mL）中的攪拌溶液中加入過一硫酸氫鉀（0.058g，0.19mmol）在水（2mL）中的溶液，然後，將反應物在室溫攪拌16小時。通過TLC監測反應。完成後，將反應混合物減壓濃縮並用乙酸乙酯萃取。有機層用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗產物，將其用柱色譜法純化（100-200目）；用4%MeOH/DCM洗脫，得到1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)苯基)咪唑啶-2-酮（0.0012g，37%），為灰白色固體。MS: 504.17[M+ +1]。
實施例1017：1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-雙苯基]-3-基)咪唑啶-2-酮
Figure 02_image297
向1-(3-溴苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮（0.05 g，0.117 mmol）和4-(三氟甲基)苯基硼酸（0.033 g，0.017 mmol）在DMF（5 mL）中的攪拌溶液中加入CS2 CO3 （0.11 g，0.321 mmol），將反應物用氮氣脫氣30分鐘。然後，向其中加入Pd(PPh3 )4 （0.013 g，0.011 mmol），在100℃攪拌16小時。通過TLC監測反應。反應完成後，用水稀釋，用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗產物，將其用柱色譜法純化（100-200目）；用3%MeOH/DCM洗脫，得到1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(甲磺醯基)苯基)咪唑啶-2-酮（0.03g，52%），為灰白色固體。MS: 493.2[M+ +1]。
實施例1013：1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(甲磺醯基)苯基)咪唑啶-2-酮
步驟1：合成(4-溴苯基)(甲基)硫烷
Figure 02_image298
在室溫下，向4-溴苯硫醇（1.0g，5.31mmol）在DMF（10mL）中的攪拌溶液中加入K2 CO3 （1.46g，10.63mmol），然後添加MeI（1.13g，7.97mmol），並在相同的溫度下攪拌12小時。通過TLC監測反應。反應完成後，用水稀釋，用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到(4-溴苯基)(甲基)硫烷（0.7g，70%），為淺褐色固體。MS: 203.2[M+ +1]。
步驟2：合成1-溴-4-(甲磺醯基)苯
Figure 02_image299
向(4-溴苯基)(甲基)硫烷（0.5 g，2.47 mmol）在丙酮（10 mL）中的攪拌溶液中添加過一硫酸氫鉀（0.76 g，2.47 mmol）在水（5 mL）中的溶液，然後，將反應物在室溫攪拌16小時。通過TLC監測反應。反應完成後，減壓濃縮並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到1-溴-4-(甲磺醯基)苯（0.3g，51%），為淡棕色固體。MS: 235.17[M+ +1]。
步驟3：合成1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(甲磺醯基)苯基)咪唑啶-2-酮
Figure 02_image300
向1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮（0.05g，0.183mmol）和1-溴-4-(甲磺醯基)苯（0.047g，0.202mmol）在二[口咢]烷（10mL）中的攪拌溶液中加入CS2 CO3 （0.18g，0.551mmol），反應物用氮氣脫氣30分鐘。然後，向其中加入Pd2 (dba)3 （0.017 g，0.018 mmol）和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（xantphos）（0.021 g，0.036 mmol），並在100℃攪拌16小時。通過TLC監測反應。反應完成後，用水稀釋，用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗產物，將其用柱色譜法純化（100-200目）；用3%MeOH/DCM洗脫，得到1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(甲磺醯基)苯基)咪唑啶-2-酮（0.03g，38%），為灰白色固體。MS: 427.2[M+ +1]。
基於上述合成方案，通過在步驟3中改變取代基來合成實施例1009、1007、1018、1021、1023、1024、1025、1027、1029、1030、1031、1032、1033、1034、1035、1037、1038、1039、1041、1042、1044、1045、1046、1047、1048、1049、1050、1051、1052、1053、1054、1055、1056、1057、1061、1062、1064、1065、1083、1102、1105、1106、1109、1110、1117、1118、1123、1124、1125及1126。
實施例1025：1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
步驟1：合成(4-溴苯基)(3-氯丙基)硫烷
Figure 02_image301
向4-溴苯硫醇（1.0 g，5.3 mmol）在THF（20 mL）中的攪拌溶液中加入TEA（2.0 g，18.6 mmol），並在0℃下攪拌30分鐘，然後加入1-溴-3-氯丙烷（2.0g，18.6mmol）並在室溫攪拌3小時。通過TLC監測反應。反應完成後，將反應物減壓濃縮。用水驟冷反應混合物，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗產物，將其用柱色譜法純化；用100%己烷洗脫，得到(4-溴苯基)(3-氯丙基)硫烷（0.7g，50.0%），為不透明液體。MS: 265[M+ +1]。
步驟2：合成1-(3-氯丙基磺醯基)-4-溴苯
Figure 02_image302
在0°C下向(4-溴苯基)(3-氯丙基)硫烷（0.7 g，2.59 mmol）在丙酮（20 mL）中的攪拌溶液中倒入圓底燒瓶中30分鐘，向其中加入過一硫酸氫鉀（1.77 g，6.65 mmol）在水（20 ml）中並在室溫攪拌過夜。通過TLC監測反應。反應完成後，將反應物減壓濃縮。用水驟冷反應混合物，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗產物，將其用柱色譜法純化；用10%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到1-(3-氯丙基磺醯基)-4-溴苯（0.2g，78.40%），為白色固體。MS: 297[M+ +1]。
步驟3：合成1-溴-4-(環丙基磺醯基)苯
Figure 02_image303
在0℃下，將1-(3-氯丙基磺醯基)-4-溴苯（0.100g，0.34mmol）在THF（5mL）中的攪拌溶液倒入小瓶中，然後加入KtBuO（0.06g，0.50mmol），並在50℃下攪拌5小時。通過TLC監測反應。反應完成後，將反應物減壓濃縮。用水驟冷反應混合物，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗產物，將其用柱色譜法純化；用15%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到1-溴-4-(環丙基磺醯基)苯（0.08g，91.95%），為灰白色固體。MS: 261[M+ +1]。
步驟4：合成1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
Figure 02_image304
向1-溴-4-(環丙基磺醯基)苯（0.070 g，0.27 mmol）、1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮（0.073g，0.27mmol）和CS2 CO3 （0.26g，0.81mmol）在二[口咢]烷（5mL）中的攪拌溶液中，用氮氣吹掃反應物30分鐘。然後，將4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（0.031 g，0.054 mmol）和Pd2 dba3 （0.025 g，0.027 mmol）加入其中，並在100℃攪拌2小時。通過TLC監測反應。反應完成後，用水驟冷反應，並用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉乾燥，將有機層在減壓下蒸發，得到粗產物，將其用柱色譜法純化（100-200目）；用4.5%MeOH/DCM洗脫，得到1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮（0.04 g，46.5%），為白色固體。MS: 453.10 [M+ +1]。
實施例1037：1-(4-(環丙烷羰基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
步驟1：合成(4-溴苯基)(環丙基)甲酮
Figure 02_image305
向溴苯（2.0 g，1.27 mmol）在DCM（20 mL）中的攪拌溶液中，添加AlCl3 （2.03 g，1.52 mmol），並在0℃下攪拌30分鐘，接著加入環丙烷氯化碳（1.31 ml，1.46 mmol），並在室溫下攪拌3小時。通過TLC監測反應。反應完成後，將反應物減壓濃縮。用水驟冷反應混合物，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗產物，將其用柱色譜法純化；用10%EtOAc/己烷洗脫，得到(4-溴苯基)(環丙基)甲酮（1.0g，35.0%），為不透明液體。MS: 225, 227[M+ +1, M+ +2]。
步驟2：合成1-(4-(環丙烷羰基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
Figure 02_image306
向(4-溴苯基)(環丙基)甲酮（0.04 g，0.172 mmol）、1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮（0.046 g，0.172 mmol）和CS2 CO3 （0.164 g，0.510 mmol）在二[口咢]烷（5 mL）中的攪拌溶液中，用氮氣吹掃30分鐘。然後，將4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（0.02 g，0.034 mmol）和Pd2 dba3 （0.014 g，0.017 mmol）加入其中，並在100℃攪拌2小時。通過TLC監測反應。反應完成後，用水驟冷反應，並用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉乾燥，將有機層在減壓下蒸發，得到粗產物，將其用柱色譜法純化（100-200目）；用4.5%MeOH/DCM洗脫，得到1-(4-(環丙烷羰基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮（0.010g，13.51%），為灰白色固體。MS: 417.2[M+ +1]。
實施例1043：1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-嗎啉基苯基)咪唑啶-2-酮
步驟1：合成4-(4-硝基苯基)嗎啉
Figure 02_image307
將1-溴-4-硝基苯（1.0 g，4.8 mmol）、嗎啉（1.34 g，18.5 mmol）和碳酸鉀（2.6 g，18.5 mmol）在DMF（8 ml）中的混合物攪拌並加熱7小時至100℃。使所得反應溶液冷卻至室溫。混合物溶液用EtOAc萃取。收集有機層，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下乾燥。粗產物用矽膠柱色譜法純化（60%EtOAc/己烷），得到所需產物4-(4-硝基苯基)嗎啉，為黃色固體，0.480g，產率47%。MS: 209.09 [M+1]。
步驟2：合成4-嗎啉苯胺
Figure 02_image308
向中間體4-(4-硝基苯基)嗎啉（0.30 g，1.2 mmol）在乙醇（4 ml）和水（30 ml）中的溶液中加入鐵（0.34 g，6.2 mmol）和氯化銨（1.3 g，2.5 mmol）並回流3小時。通過矽藻土過濾反應混合物，用乙酸乙酯洗滌。 有機層經硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，得到標題化合物，其無需純化即可用於下一步。為棕色固體，產率：0.25g，96%。MS: 209.09 [M+1]。
步驟3：合成4-(4-溴苯基)嗎啉
Figure 02_image309
向溴化銅(II)（0.20g，1.12mmol）在乙腈（6mL）中的溶液中加入亞硝酸叔丁酯（0.231mL，35.3mmol）。將混合物攪拌5分鐘。然後滴加4-嗎啉苯胺（6.1g，23.53mmol）在乙腈（10mL）中的溶液。在室溫下繼續攪拌2小時。反應是放熱的。濃縮溶劑後，將殘餘物用乙酸乙酯（50mL）稀釋，用水（2×10mL）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥。將乾燥的溶液真空濃縮，並將殘餘物經由矽膠色譜，用石油/乙酸乙酯純化，得到4-(4-溴苯基)嗎啉，產率：180mg，67%。MS: 242.01 [M+1]。
步驟4：合成6-胺基吡啶-2-卡肼
Figure 02_image310
向6-胺基吡啶甲酸甲酯（4.32g，0.0284mol）在MeOH（5L）中的溶液中加入NH2 NH2 ·H2 O（2.84g，0.0568mol，2.0eq.）。將反應混合物加熱回流3小時，然後冷卻至室溫。過濾收集混合物中形成的沉澱，用乙酸乙酯（1L×2）洗滌，然後真空乾燥，得到化合物A（4.05g，94%產率），為白色固體。MS: 153.07 [M+1]。
步驟5：合成N'-((二甲基胺基)亞甲基)-6-(甲醯胺基)吡啶-2-卡肼的合成
Figure 02_image311
將化合物59（4.05g，0.0266mol）在二甲基甲醯胺-二甲基乙縮醛（DMF-DMA）（35mL）中的混合物加熱回流18小時，冷卻至室溫，然後減壓濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯（50mL）中，並在50℃下加熱20分鐘。冷卻至室溫後，通過過濾收集固體，並真空乾燥，得到化合物B（57.2g，82%產率），為灰白色固體。MS: 263.15 [M+1]。
步驟6：合成6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺
Figure 02_image312
向化合物61（5.72g，0.0218mol）在CH3 CN-AcOH（36mL，4：1）的混合物中的溶液中加入丙-2-胺（6.46g，5.0eq.）。將所得混合物加熱回流24小時，然後冷卻至室溫，並在減壓下除去溶劑。將殘餘物溶於水（28mL）中，並加入1N NaOH水溶液至pH為8.0。過濾收集沉澱物，並用乙酸乙酯（100mL×3）萃取濾液。合併的有機層經無水Na2 SO4 乾燥，然後濃縮至50mL的體積。在0℃下向該混合物中緩慢加入石油醚（40mL），並將得到的懸浮液過濾。合併的固體從乙酸乙酯-石油醚中重結晶，得到化合物63（2.53g，57%產率），為灰白色固體。MS: 204.117 [M+1]。
步驟7：合成1-(2-氯乙基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)脲
Figure 02_image313
將2-氯乙基異氰酸酯（1.5 g，1.5 mol）滴加到6-（4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基）吡啶-2-胺（2.0g，0.980mol）在無水THF（30mL）中的冷溶液（冰浴）中。然後除去冰浴，並將反應混合物在室溫攪拌24小時。反應完成後，減壓蒸發溶劑，得到白色固體，將其在冷己烷/醚10：1的混合物中研磨兩次，得到所需化合物（1.8g，60%產率），為白色固體。固體化合物足夠純以進一步使用。MS: 309.12 [M+1]。
步驟8：合成1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基) 咪唑啶-2-酮
Figure 02_image314
在乾燥的氮氣氣氛下，將氫化鈉（480 mg，9.6 mmol）緩慢加入到化合物65（1.5 g，4.85 mmol）在四氫呋喃中的冷溶液（0℃）中。30分鐘後，移去冰浴，並將反應混合物在室溫攪拌5小時。將反應在0℃下用水驟冷，並用乙酸乙酯稀釋。有機層用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮，得到粗產物，將其用柱色譜純化，得到純的6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基) 咪唑啶-2-酮，為白色固體。產率：1.1g，84%。MS: 273.15 [M+1]。
步驟9：合成1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-嗎啉基苯基)咪唑啶-2-酮
Figure 02_image315
在密封管中裝入4-(4-溴苯基)嗎啉（70 mg，0.28 mmol），6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺（74 mg，0.28 mmol）及二[口咢]烷。溶液用氮氣嚴格脫氣。向脫氣溶液中，添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)（25mg，0.028mmol）、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（24mg，0.0024mmol）、CS2 CO3 （275mg，0.84mmol），並用鐵氟龍旋蓋蓋上。將混合物在100℃攪拌4小時，冷卻至室溫，並用乙酸乙酯稀釋。過濾溶液以除去不溶物，並減壓蒸發。用矽膠（CH2 Cl2 /MeOH）的柱色譜法純化化合物，得到純的1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-嗎啉基苯基)咪唑啶-2-酮，為白色固體。產率：31mg，24%。MS: 434.23 [M+1]。
基於上述合成方法，藉由在步驟9中改變反應物，同時保持在步驟8中合成的6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺恆定，來合成實施例1058、1059、1060、1063、1066、1067、1068、1069、1070、1071、1072、1074、1075、1076、1077、1078、1079、1080、1081、1082、1084、1085、1086、1087、1088、1089、1090、1091、1092、1093、1094、1095、1096、1097、1098、1100、1101、1103、1107、1108、1111、1112、1113、1114、1115、1116、1119、1120、1121、1122、1127、1128、1129、1130、1131、1132、1133、1134、1135、1136、1137、1138、1139及1140。
實施例1046：1-(2-(環丙基胺基)苯並[d]噻唑-6-基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
步驟1：合成6-溴苯並[d]噻唑-2-胺
Figure 02_image316
將4-溴苯胺（0.500 g，2.91 mmol）和硫氰酸鉀（1.13 g，11.6 mmol）在AcOH（10 mL）中的溶液在20℃下攪拌10分鐘。在20分鐘內將溴（150μL，2.91 mmol）添加到上述溶液中。將反應混合物在25℃下進一步攪拌90分鐘。 在TLC檢查後反應完成後，將反應混合物倒入NH4 OH溶液中，並用EtOAc萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥，並在真空下蒸發溶劑。獲得的粗產物經由快速色譜法（Hex:AcOEt 1:1）純化，得到6-溴苯並[d]噻唑-2-胺（2.67 g，產率79%），為淡黃色固體。MS: 228.94 [M+ +1]。
步驟2：合成2,6-二溴苯並[d]噻唑
Figure 02_image317
將6-溴苯並[d]噻唑-2-胺（2.50 g，14.1 mmol）溶於70 mL乙腈。緩慢加入亞硝酸叔丁酯（1.7mL，14mmol）。通過漏斗分批加入溴化銅(II)Br（2.5g，17.6mmol）。通過HPLC監測反應。3小時後，加入乙酸乙酯（250mL），並將混合物通過矽藻土過濾。有機層用鹽水洗滌兩次（每次150mL）。有機層經MgSO4 乾燥。過濾後，除去溶劑。將殘餘物溶於50mL CH2 Cl2 中，並加入2g矽膠。乾燥後，將矽膠加載到在己烷中的矽膠餅。產物用5%乙酸乙酯和95%己烷洗脫。收集到淡黃色的片段。除去溶劑，得到產物（2.4g，77%產率）。MS: 291.84 [M+ +1]。
步驟3：合成6-溴-N-環丙基苯並[d]噻唑-2-胺
Figure 02_image318
將2,6-二溴苯並[d]噻唑（1.0 g，3.4 mmol）懸浮在1,4-二[口咢]烷（10 ml）中，並加入環丙胺（3.6 ml，51.0 mmol）。將所得混合物在氮氣下攪拌6小時，然後冷卻至室溫。TLC檢查後反應完成後，將反應混合物用乙酸乙酯萃取並用鹽水洗滌。除去溶劑。獲得的粗產物經由快速色譜法（Hex:AcOEt 1:1）純化，得到6-溴-N-環丙基苯並[d]噻唑-2-胺（0.630mg，68%產率），為淡黃色固體。MS: 268.97 [M+ +1]。
步驟4：合成6-溴苯並[d]噻唑-2-基環丙基胺甲酸叔丁酯
Figure 02_image319
向6-溴-N-環丙基苯並[d]噻唑-2-胺（0.30 g，1.10 mmol）在四氫呋喃（10 mL）中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯（0.37 g，1.60 mmol）、DIPEA（2.06mg，1.60mmol）及4-(二甲基胺基)吡啶（19mg，0.16mmol）。將所得混合物在室溫攪拌4小時，並用EtOAc稀釋。有機層用飽和NaHCO3 水溶液和鹽水洗滌。將有機層乾燥（MgSO4 ）並濃縮以得到固體。將固體懸浮在EtOAc中並過濾，得到標題化合物（0.36mg，86%產率）。MS: 369.02 [M+ +1]。
步驟5：合成1-(2-胺基苯並[d]噻唑-6-基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基) 咪唑啶-2-酮
Figure 02_image320
在密封管中裝入6-溴苯並[d]噻唑-2-基環丙基胺甲酸叔丁酯（0.05 g，0.137 mmol），6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺（0.041mg，0.15mmol）及二[口咢]烷。溶液用氮氣嚴格脫氣。向脫氣溶液中，添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)（0.013g，0.013mmol）、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（0.012g，0.019mmol）、CS2 CO3 （0.090g，0.274mmol），並用鐵氟龍旋蓋蓋上。將混合物在100℃下攪拌4小時。完成後，將反應用水稀釋，用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗產物，將其用柱色譜法純化（100-200目）；用4%MeOH/DCM洗脫，得到1-(2-胺基苯並[d]噻唑-6-基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基) 咪唑啶-2-酮（0.028 g，49%產率），為灰白色固體。
然後將20mg純產物溶於CH2 Cl2 中，並在0℃冷卻。向攪拌的溶液中逐滴添加0.3mL的TFA。 然後使反應混合物達到室溫，並在此溫度下再攪拌1小時。反應完成後，將反應混合物倒入飽和碳酸氫鹽溶液中，用DCM萃取，得到標題化合物（21mg，84%產率）。MS: 422.16 [M+ +1]。
實施例1047：1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-((甲磺醯基)甲基)苯基)咪唑啶-2-酮
步驟1：合成(4-溴苯基)甲醇
Figure 02_image321
在0℃下向4-溴苯甲醛（0.5g，0.0284mol）在THF（5mL）中的溶液中添加NaBH4 （2.84g，0.0568mol）。將反應混合物在室溫攪拌3小時。完成後，將反應在0℃下用水驟冷，並用乙酸乙酯稀釋。有機層用水、鹽水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，並真空濃縮，得到化合物（4.05g，94%產率），為白色固體。MS: 187.17[M+ +1]。
步驟2：合成1-溴-4-(溴甲基)苯
Figure 02_image322
在0℃下，向(4-溴苯基)甲醇（0.5 g，0.0284 mol）在CHCl3 （5 mL）中的溶液中添加PBr3 （2.84 g，0.0568 mol）。將反應混合物在室溫攪拌1小時。完成後，將反應在0℃下用水驟冷，並用乙酸乙酯稀釋。有機層用水、鹽水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，並真空濃縮，得到化合物31（4.05g，94%產率），為白色固體。MS: 249.1[M+ +1]。
步驟3：合成1-溴-4-((甲基磺醯基)甲基)苯
Figure 02_image323
在室溫下，向1-溴-4-(溴甲基)苯（0.5 g，0.0284 mol）在DMF（5 mL）中的溶液中加入甲磺酸鈉（2.84 g，0.0568 mol）。將反應混合物在60℃下攪拌2小時。反應完成後，用水驟冷反應，並用乙酸乙酯稀釋。將有機層用水、鹽水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，並真空濃縮，得到1-溴-4-((甲基磺醯基)甲基)苯（4.05g，94%產率），為白色固體。MS: 249.21[M+ +1]。
步驟4：合成1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-((甲基磺醯基)甲基)苯基) 咪唑啶-2-酮
Figure 02_image324
向1-溴-4-((甲基磺醯基)甲基)苯（0.04 g，0.160 mmol）、1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮（0.046 g，0.172 mmol）及CS2 CO3 （0.164g，0.510 mmol）在二[口咢]烷（5 mL）中的攪拌溶液中，反應物用氮氣吹掃30分鐘。然後，將4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（0.02 g，0.034 mmol）和Pd2 dba3 （0.014 g，0.017 mmol）加入其中，並在100℃攪拌2小時。通過TLC監測反應。反應完成後，用水驟冷反應，並用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉乾燥，將有機層在減壓下蒸發，得到粗產物，將其用柱色譜法純化（100-200目）；用4.5%MeOH/DCM洗脫，得到1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-((甲基磺醯基)甲基)苯基) 咪唑啶-2-酮（0.020g，26.5%），為灰白色固體。MS: 441.16[M+ +1]。
實施例1050：1-(4-(2-甲氧基乙基磺醯基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
步驟1：合成(2-溴乙基)(4-溴苯基)硫烷
Figure 02_image325
在室溫下，向4-溴苯硫醇（0.6g，3.17mmol）的攪拌溶液中加K2 CO3 （0.65g，4.76mmol），然後加入1,2二溴乙烷（1.18g，6.34mmol）和碘化鉀（0.0052g，0.031mmol），並在相同溫度下攪拌12小時。通過TLC監測反應的完成。反應完成後，將反應物用水驟冷並用EtOAc分配。有機層經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到粗產物，將其用矽膠（100-200目）色譜法純化，用3%EtOAc/己烷洗脫，得到(2-溴乙基)(4-溴苯基)硫烷（0.24g，25%），為無色液體。MS: 295.2[M+ +1]。
步驟2：合成1-(2-溴乙基磺醯基)-4-溴苯
Figure 02_image326
向(2-溴乙基)(4-溴苯基)硫烷（0.03 g，1.01 mmol）在丙酮（10 mL）中的攪拌溶液中加入過一硫酸氫鉀（0.93 g，3.04 mmol）在水（2 mL）中的溶液，然後將反應物在室溫攪拌12小時。通過TLC監測反應。完成後，將反應混合物減壓濃縮並用乙酸乙酯萃取。有機層用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗產物，將其用柱色譜法純化（100-200目）；用20%EtOAc/己烷洗脫，得到1-(2-溴乙基磺醯基)-4-溴苯（0.21g，63%），為灰白色固體。MS: 327.17[M+ +1]。
步驟3：合成1-(2-甲氧基乙基磺醯基)-4-溴苯
Figure 02_image327
在0℃下，向1-(2-溴乙基磺醯基)-4-溴苯（0.1g，0.30mmol）在MeOH（5mL）中的攪拌溶液中加入NaOMe（0.02g，0.36mmol），並在室溫攪拌3小時。通過TLC監測反應的完成。將反應物用冷水驟冷，將產物用EtOAc萃取，將有機層用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到1-(2-甲氧基乙基磺醯基)-4-溴苯（0.05g，59%），為灰白色固體。MS: 279.17[M+ +1]。
步驟4：合成1-(4-(2-甲氧基乙基磺醯基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
Figure 02_image328
向1-(2-甲氧基乙基磺醯基)-4-溴苯（0.05g，0.179mmol）和1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮（0.047g，0.202mmol）在二[口咢]烷（10mL）中的攪拌溶液中加入CS2 CO3 （0.18g，0.551 mmol），將反應物用氮氣脫氣30分鐘。然後，向其中加入Pd2 (dba)3 （0.017 g，0.018 mmol）和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（0.021 g，0.036 mmol），並在100℃攪拌16小時。通過TLC監測反應。反應完成後，用水稀釋，用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗產物，將其用柱色譜法純化（100-200目）；用3%MeOH/DCM洗脫，得到1-(4-(2-甲氧基乙基磺醯基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮（0.03g，38%），為灰白色固體。MS: 471.17 [M+ +1]。
實施例1056：2-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基胺基)-2-環丙基乙腈
步驟1：合成2-(4-溴苯基胺基)-2-環丙基乙腈
Figure 02_image329
在0℃下，將溴苯胺（1.0 g，5.81 mmol）、TMCSN（0.63 g，6.39 mmol）及環丙烷甲醛（0.44 g，6.39 mmol）的攪拌溶液放入裝有EtOH（5 ml）的小瓶中，然後在室溫攪拌1小時。通過TLC監測反應。反應完成後，將反應物質減壓濃縮。用水驟冷反應混合物，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗產物，將其用柱色譜法純化；用18%EtOAc/己烷洗脫，得到2-(4-溴苯基胺基)-2-環丙基乙腈（0.8g，54.7%），為不透明液體。MS: 251, 253 [M+ +1, M+ +2]。
步驟2：合成4-溴苯基氰基(環丙基)甲基胺甲酸叔丁酯
Figure 02_image330
在0℃下，將2-(4-溴苯基胺基)-2-環丙基乙腈（0.5g，2.0mmol）、DIPEA（0.515g，4.0mmol）及DMAP（0.05g，0.4mmol）的攪拌溶液放入含有THF（5 ml）的小瓶中，然後加入Boc酸酐，並在室溫攪拌3小時。通過TLC監測反應。反應完成後，將反應物減壓濃縮。將反應混合物用水驟冷，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗產物，將其用柱色譜法純化；用18%EtOAc/己烷洗脫，得到4-溴苯基氰基(環丙基)甲基胺甲酸叔丁酯（0.8g，54.7%），為白色固體。MS: 351, 353 [M+ +1, M+ +2]。
步驟3：合成氰基(環丙基)甲基4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基胺甲酸叔丁酯
Figure 02_image331
將4-溴苯基氰基(環丙基)甲基胺甲酸叔丁酯（0.05 g，0.142mmol）、1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮（0.039 g，0.142 mmol）和CS2 CO3 （0.139 g，0.428 mmol）在二[口咢]烷（5 mL）中的攪拌溶液，用氮氣吹掃反應物30分鐘。然後，向其中加入4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（0.016 g，0.028 mmol）和Pd2 dba3 （0.013 g，0.014 mmol），並在100℃攪拌2小時。通過TLC監測反應。反應完成後，用水驟冷反應，並用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉乾燥，將有機層在減壓下蒸發，得到粗產物，將其用柱色譜法純化（100-200目）；用3.6%MeOH/DCM洗脫，得到氰基(環丙基)甲基4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基胺甲酸叔丁酯（0.010g，13.51%），為灰白色固體。MS: 543.20[M+ +1]。
步驟4：合成2-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基胺基)-2-環丙基乙腈
Figure 02_image332
在0℃下，向氰基(環丙基)甲基4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基胺甲酸叔丁酯（0.055g，1.30mmol）在二[口咢]烷（0.5mL）中的攪拌溶液中，然後加入二[口咢]烷‧HCl（2ml，13.09mmol），並在室溫攪拌過夜。通過TLC監測反應。反應完成後，將反應物減壓濃縮。用碳酸氫鈉驟冷反應混合物，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗產物，將其用柱色譜法純化；用4.5%MeOH/DCM洗脫，得到2-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基胺基)-2-環丙基乙腈（10.0 mg，22.72%），為白色固體。MS: 443.20 [M+ +1]。
實施例1063：1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(甲磺醯基)-3-(哌啶-1-基)苯基) 咪唑啶-2-酮
步驟1：合成3-氟-4-(甲磺醯基)苯胺
Figure 02_image333
將密封管中的4-溴-3-氟苯胺（500 mg，2.6 mmol）、甲磺酸鈉（400 mg，3.95 mmol）、碘化銅（100 mg，0.8 mmol）、L-脯胺酸（179 mg，1.6 mmol）及4 mL DMSO的混合物在氬氣下加熱10小時至80℃或95℃。將冷卻的混合物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機層，並將水層用乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘的油放入矽膠柱上，並用4：1的石油醚/乙酸乙酯洗脫，得到產物3-氟-4-(甲磺醯基)苯胺。產率：380mg，76%。MS: 190.03 [M+ +1]。
步驟2：合成4-溴-2-氟-1-(甲磺醯基)苯
Figure 02_image334
向溴化銅(II)（0.24g，1.07mmol）在乙腈（6mL）中的溶液中加入亞硝酸叔丁酯（0.11g，1.07mmol）。將混合物攪拌5分鐘。然後滴加3-氟-4-(甲磺醯基)苯胺（0.1g，0.53mmol）在乙腈（5mL）中的溶液。在室溫下繼續攪拌2小時。反應是放熱的。濃縮溶劑後，將殘餘物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥。將乾燥的溶液在真空中濃縮，並將殘餘物通過在矽膠上用石油/乙酸乙酯色譜純化，得到4-溴-2-氟-1-(甲磺醯基)苯，為白色固體。產率：80mg，60%。MS: 252.9 [M+ +1]。
步驟3：合成1-(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
Figure 02_image335
在密封管中裝入4-溴-2-氟-1-(甲磺醯基)苯（0.1 g，0.40 mmol）、1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮（0.10 g，0.40 mmol）及二[口咢]烷。溶液用氮氣嚴格脫氣。向脫氣溶液中，添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)（0.035g，0.04mmol）、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（0.034g，0.06mmol）、CS2 CO3 （0.262g，0.80mmol），並用鐵氟龍旋蓋蓋上。將混合物在100℃下攪拌4小時。完成後，將反應用水稀釋，用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗產物，將其用柱色譜法純化（100-200目）；用4%MeOH/DCM洗脫，得到1-(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮（0.101 g，58%），為灰白色固體。MS: 445.14 [M+ +1]。
步驟4：合成1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(甲磺醯基)-3-(哌啶-1-基)苯基)咪唑啶-2-酮
Figure 02_image336
向1-(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮（50mg，0.11mmol）在DMF的溶液中，加入哌啶（0.034g，0.45mmol），然後加入碳酸鉀（0.030mg，0.22mmol）。將得到的混合物在100℃加熱4小時。將混合物在100℃下攪拌4小時。完成後，將反應用水稀釋，用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗產物，將其用柱色譜法純化（100-200目）；用4%MeOH/DCM洗脫，得到1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(甲磺醯基)-3-(哌啶-1-基)苯基)咪唑啶-2-酮（0.015 g，27%產率），為灰白色固體。MS: 496.21 [M+ +1]。
實施例1071：1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)氮雜環丁烷-3-甲腈
步驟1：合成1-(4-溴苯基)氮雜環丁烷-3-甲腈
Figure 02_image337
向氮雜環丁烷-3-甲腈鹽酸鹽（0.1 g，0.843 mmol）和1,4-二溴苯（0.2 g，0.843 mmol）在二[口咢]烷（5 mL）中的攪拌溶液中加入CS2 CO3 （0.68 g，2.109 mmol），反應物用氮氣脫氣30分鐘。然後，向其中加入Pd2 (dba)3 （0.077 g，0.084 mmol）和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（0.073 g，0.126 mmol），並在100℃下攪拌16小時。通過TLC監測反應。反應完成後，用水稀釋，用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗產物，將其用柱色譜法純化（100-200目）；用30%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到1-(4-溴苯基)氮雜環丁烷-3-甲腈（0.1g，50%），為灰白色固體。MS: 236.9 & 238.9[M+ +1 & M+ +3]。
步驟2：合成1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)氮雜環丁烷-3-甲腈
Figure 02_image338
向1-(4-溴苯基)氮雜環丁烷-3-甲腈（0.1g，0.422mmol）和1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮（0.11g，0.422mmol）在二[口咢]烷（5mL）中的攪拌溶液中加入CS2 CO3 （0.34g，1.05 mmol），將反應物用氮氣脫氣30分鐘。然後，向其中加入Pd2 (dba)3 （0.038g，0.042mmol）和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（0.036g，0.633mmol），並在100℃下攪拌16小時。通過TLC監測反應。反應完成後，用水稀釋，用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗產物，將其用柱色譜法純化（100-200目）；用30%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到1-(4-溴苯基)氮雜環丁烷-3-甲腈（0.036g，25%），為灰白色固體。MS: 429.5[M+ +1]。
基於上述合成方法，在步驟2中通過改變取代基來合成實施例1074、1088、1089、1090、1091、1093、1094、1096、1115、1122、1107及1027。
實施例1082：1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)-N-甲基哌啶-4-羧醯胺
步驟1：合成1-(4-溴苯基)-N-甲基哌啶-4-羧醯胺
Figure 02_image339
在0℃下，將1-(4-溴苯基)哌啶-4-羧酸（0.5g，1.76mmol）、DIPEA（0.68g，5.30mmol）及HATU（0.80g，2.12mmol）的攪拌溶液放入裝有DMF（5ml）的小瓶中，然後加入甲胺（0.060g，1.95mmoL），並在室溫攪拌3小時。通過TLC監測反應。反應完成後，將反應物用水驟冷，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗產物，將其用柱色譜法純化；用4%MeOH/DCM洗脫，得到1-(4-溴苯基)-N-甲基哌啶-4-羧醯胺（0.3g，57.0%），為灰白色固體。MS: 297,299 [M+ +1, M+ +2]。
步驟2：合成1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)-N-甲基哌啶-4-羧醯胺
Figure 02_image340
在密封管中裝入1-(4-溴苯基)-N-甲基哌啶-4-羧醯胺（0.1g，0.33mmol），1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮（0.091g，0.33mmol）及二[口咢]烷。溶液用氮氣嚴格脫氣。向脫氣溶液中，添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)（0.030g，0.033mmol）、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（0.039g，0.067mmol）、CS2 CO3 （0.33g，1.013mmol），並用鐵氟龍旋蓋蓋上。將混合物在100℃下攪拌4小時。完成後，將反應用水稀釋，用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗產物，將其用柱色譜法純化（100-200目）；用5%MeOH/DCM洗脫，得到1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)-N-甲基哌啶-4-羧醯胺（0.065g，39%），為灰白色固體。MS: 489.26 [M+ +1]。
實施例1097：1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-羧醯胺
步驟1：合成1-(4-溴苯基)哌啶-4-羧酸
Figure 02_image341
在密封管中裝入哌啶-4-羧酸（1.0 g，7.75 mmol），1,4-二溴苯（1.99 g，8.52 mmol）及二[口咢]烷。溶液用氮氣嚴格脫氣。向脫氣溶液中，添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)（0.709 g，0.775 mmol）、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（0.897 g，1.155 mmol）、CS2 CO3 （7.58 g，23.25 mmol），並用鐵氟龍旋蓋蓋上。將混合物在100℃下攪拌4小時。完成後，將反應用水稀釋，用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗產物，將其用柱色譜法純化（100-200目）；用3%MeOH/DCM洗脫，得到1-(4-溴苯基)哌啶-4-羧酸（1.2g，55%），為灰白色固體。MS: 284 [M+ +1]。
步驟1：合成1-(4-溴苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-羧醯胺
Figure 02_image342
在0℃下，將1-(4-溴苯基)哌啶-4-羧酸（0.5g，1.76mmol）、DIPEA（0.68g，5.30mmol）及HATU（0.80g，2.12mmol）的攪拌溶液放入裝有DMF（5 ml）的小瓶中，然後加入二甲胺（0.087 g，1.94mmol），在室溫攪拌3小時。通過TLC監測反應。反應完成後，將反應物用水驟冷，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗產物，將其通過柱色譜法純化；用4%MeOH/DCM洗脫，得到1-(4-溴苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-羧醯胺（0.4g，73.0%），為灰白色固體。MS: 311,313 [M+ +1, M+ +2]。
步驟3：合成1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-羧醯胺
Figure 02_image343
在密封管中裝入1-(4-溴苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-羧醯胺（0.1g，0.32mmol），1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮（0.087g，0.40mmol）及二[口咢]烷。溶液用氮氣嚴格脫氣。向脫氣溶液中，添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)（0.029 g，0.032 mmol）、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（0.037 g，0.064 mmol）、CS2 CO3 （0.315 g，0.96 mmol），並用鐵氟龍旋蓋蓋上。將混合物在100℃下攪拌4小時。完成後，將反應用水稀釋，用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗產物，將其用柱色譜法純化（100-200目）；用5%MeOH/DCM洗脫，得到1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-羧醯胺（0.06 g，37%），為灰白色固體。MS: 503.28 [M+ +1]。
基於上述合成方法，還通過改變取代基來合成實施例1082、1106、1030、1103、1139及1140。
實施例1：細胞凋亡訊號調節激酶1生化測定
使用重組細胞凋亡訊號調節激酶1（Carna Biosciences）、Cisbio HRTF KinEASE-STK S3試劑盒的底物及檢測試劑對細胞凋亡訊號調節激酶1生化分析進行了標準化。滴定酶濃度、ATP、生物素化的STK基質和STK抗體以進行酶測定。在細胞凋亡訊號調節激酶1激酶緩衝液、10mM MOPS pH-7、10mM乙酸鎂、1mM DTT、0.025%NP40、1.5%甘油和0.05%BSA中進行測定。DMSO用作載體對照，最終濃度為1%。將5ng 細胞凋亡訊號調節激酶1酶與化合物在23℃下在振盪器上以100 rpm孵育1小時。加入最終濃度為100µM和1µM的ATP和生物素基質，並在23℃的振盪器上以100 rpm的溫度孵育3小時。加入檢測試劑SA-XL665（0.0625μM）和Cryptate抗體，並在室溫下在振盪器上以100rpm的溫度孵育1小時。根據在激發（337nm）和發射波長（665nm和620-10nm）處獲得的數據計算Delta F比。基質空白值被認為是陰性對照。陰性對照的值取自載體對照和化合物處理的孔。化合物對酶的抑制作用是根據載體對照算出的，代表了不間斷的酶活性。
實施例2：基於細胞凋亡訊號調節激酶1細胞的測定
將HEK293T-AP1細胞以每孔20,000個細胞的密度播種在聚-d-賴胺酸包覆的96孔微板中。第二天，使用lipofectamine 3000將細胞用hASK1-pcDNA 3.1載體轉染。轉染24小時後，將化合物在測定培養基中用化合物處理24小時。DMSO用作載體對照，最終DMSO濃度為0.2％。在第4天，棄去培養基，並在化合物存在下用1mM過氧化氫將細胞活化1小時。用1x裂解緩衝液在振盪器上以100 rpm裂解細胞1小時。將16ml的裂解物收集到384孔小體積平板中。通過使用CisbioPhospho-p38 MAPK（Thr180/Tyr182）＃64P38PEG檢測裂解物中的磷酸p38程度。將4 ml的europium cryptate和d2受體標記的磷酸化p38抗體添加到裂解物中，並孵育過夜。在BMG FLUOstar多模式閱讀器中，在335nm激發下測量TR-FRET，並在615nm和665nm處測量發射。
基於磷酸化p38讀數評估化合物對細胞凋亡訊號調節激酶1的抑制作用。暴露於過氧化氫的人細胞凋亡訊號調節激酶1轉染的細胞表現出不受抑制的磷酸p38程度被認為是載體對照，而沒有添加過氧化氫的人細胞凋亡訊號調節激酶1轉染的細胞被認為是背景對照。背景對照值從載體對照以及化合物處理的孔中吸收。由載體對照計算化合物對細胞凋亡訊號調節激酶1的抑制百分數，認為它們具有100%的細胞凋亡訊號調節激酶1活性。
編號 生化分析IC50 (µM) 基於細胞的測定IC50 (µM)
1001.            1.3
1002.           0.07 ＞1
1003.           ＞1
1004.           ＞1
1005.           ＜1
1006.           ＜1
1007.           0.03 ＞1
1008.           ＞1
1009.           0.095
1010.           0.025 ＞1
1011.           ＜1 ＞10
1012.           ＜1
1013.           ＜0.1 ＜1
1014.           ＞0.1 ＞10
1015.           ＞1
1016.           ＞1
1017.           ＞1
1018.           ＜0.1 ＞1
1019.           ＞0.1 ＞10
1020.           ＜0.1 ＞10
1021.           ＞1 ＞10
1022.           ＜0.1 ＞1
1023.           ＜0.1 ＞1
1024.           0.1
1025.           ＜0.1 ＜1
1026.           ＞0.1
1027.           ＜0.1 ＞1
1028.           ＞1
1029.           ＜0.1 ＞1
1030.           ＞1
1031.           ＞1
1032.           ＜0.1 ＞1
1033.           ＞0.1
1034.           ＜0.1 ＞1
1035.           ＜0.1 ＞10
1036.           ＜0.1 ＜1
1037.           ＜0.1 ＜1
1038.           ＜0.1 ＜1
1039.           ＜0.1 ＞1
1040.           ＜0.1 ＞10
1041.           ＜0.1 ＞1
1042.           ＞0.1
1043.           ＜0.1 0.14
1044.           ＜0.1 ＞1
1045.           ＜0.1 ＜1
1046.           ＞0.1
1047.           ＜0.1 ＞1
1048.           ＜0.1 ＞1
1049.           ＜0.1
1050.           ＜0.1 ＞1
1051.           ＜0.1 ＜1
1052.           ＜0.1 ＞1
1053.           ＜0.1 ＞1
1054.           ＞0.1
1055.           ＜0.1 ＞1
1056.           ＞0.1 ＞1
1057.           ＜0.1 ＞1
1058.           ＞0.1
1059.           ＜0.1 ＞1
1060.           ＜0.1   
1061.           ＜0.1 ＞1
1062.           ＞1   
1063.           ＜0.1 ＞1
1064.           ＞0.1
1065.           ＞1   
1066.           ＜0.1 ＞1
1067.           ＜0.1 ＞0.1
1068.           ＜0.1 ＞0.1
1069.           ＜0.1 ＞0.1
1070.           ＜0.1   
1071.           ＜0.1 ＜0.1
1072.           ＞0.1   
1073.           ＜0.1 ＞0.1
1074.           ＜0.1 ＞0.1
1075.           ＜0.1 ＞1
1076.           ＜0.1 ＞1
1077.           ＜0.1 ＞0.1
1078.           ＜0.1 ＞0.1
1079.           ＜0.1   
1080.           ＜0.1 ＞1
1081.           ＜0.05 ＞0.1
1082.           ＜0.05 ＜0.1
1083.           ＜0.1 ＞1
1084.           ＜0.1 ＞1
1085.           ＜0.1 ＞0.1
1086.           ＜0.1 1
1087.           ＜0.1 ＞0.1
1088.           ＜0.1 ＞1
1089.           ＜0.1 1
1090.           ＜0.1 ＞1
1091.           ＜0.1 ＞1
1092.           ＜0.1 ＞1
1093.           ＜0.1 ＞0.1
1094.           ＜0.1 ＞1
1095.           ＜0.1 ＞1
1096.           ＜0.1 ＞0.1
1097.           ＜0.05 ＜0.1
1098.           ＜0.1 ＞1
1099.           ＜0.1   
1100.           ＜0.1   
1101.           ＜0.05 0.19
1102.           ＜0.1   
1103.           ＜0.1 ＞0.1
1104.           ＜0.1 ＞0.1
1105.           ＜0.1 ＞0.1
1106.           ＜0.1 ＞1
1107.           ＜0.05 ＜0.1
1108.           ＞0.1 ＞1
1109.           ＜0.1 ＞1
1110.           ＜0.1 ＞1
1111.           ＜0.1   
1112.           ＜0.1 ＞1
1113.           ＜0.1 ＞1
1114.           ＜0.01 ＞1
1115.           ＜0.1 ＞1
1116.           ＜0.05 ＜0.1
1117.           ＜0.1   
1118.           ＜0.1 ＞1
1119.           ＜0.05 1
1120.           ＜0.1   
1121.           ＜0.1   
1122.           ＜0.1 1
1123.           ＞0.1 ＞1
1124.           ＜0.1 ＞1
1125.           ＜0.1 ＞1
1126.           ＜0.1 ＞1
1127.           ＜0.1 1
1128.           ＜0.1 ＞1
1129.           ＜0.1 ＞1
1130.           ＜0.05 ＜0.1
1131.           ＜0.1 1.56
1132.           ＞1   
1133.           ＜0.1 ＞1
1134.           ＜0.1 ＞1
1135.           ＜0.1 ＞1
1136.           ＜0.1 ＞0.1
1137.           ＜0.1 ＞0.1
1138.           ＜0.1 ＞0.1
1139.           ＜0.1 ＞0.1
1140.           ＜0.05 ＜0.1
測試化合物對細胞凋亡訊號調節激酶1的抑制作用，並與參考標準品Selonsertib進行比較。下表列出了化合物的IC50值以及在內部生化和基於細胞的篩選程序中生成的參考標準值。
實施例 細胞凋亡訊號調節激酶1生化分析(IC50, nM) 細胞凋亡訊號調節激酶1 ph. P38細胞分析(IC50, nM)
1043 4.1 140
1071 3.8 69
1082 1.0 15
1097 3.8 102
Selonsertib 4.9 170
上表中提到的例子顯示出比Selonsertib更好的功效。在生化測定中，它們的功效比Selonsertib高1.2至2.7倍，在基於磷p38細胞的測定中，功效約高1.2至11倍。
實施例3：選擇性測定
進行細胞凋亡訊號調節激酶2測定以評估上述實施例相對於細胞凋亡訊號調節激酶2對細胞凋亡訊號調節激酶1的選擇性。
使用細胞凋亡訊號調節激酶2（Carna Biosciences）、MBP生物素共軛物（Merk life science）、ATP、鏈黴親和素surelight APC（PerkinElmer）和Lance Eu-W1024-抗磷酸蘇胺酸（PerkinElmer）對細胞凋亡訊號調節激酶2生化測定進行了標準化。滴定酶濃度、ATP、MBP生物素共軛物和抗體以進行酶測定。在新鮮製備的細胞凋亡訊號調節激酶2激酶緩衝液，5mM MOPS pH-7.2、2.5mM β-甘油磷酸鹽、5mM氯化鎂（MgCl2 ）、1mM EGTA、0.4mM EDTA、0.05mM DTT和0.05%BSA中進行測定。DMSO用作載體對照，最終濃度為1%。將40ng的細胞凋亡訊號調節激酶2酶與化合物在23℃下在振盪器上以100rpm孵育1小時。分別以100μM和0.1mg/ml的最終濃度添加ATP和MBP生物素共軛物（作為基質），並在23℃的振盪器上以100rpm的溫度孵育3小時。加入檢測試劑鏈黴親和素surelight APC（55.56nM），矛狀Eu-W1024-抗磷酸蘇胺酸抗體（1.11nM）和1X矛狀檢測緩衝液，並在室溫下以100rpm在振盪器上孵育2小時。根據在激發（337nm）和發射波長（665nm和620-10nm）處獲得的數據計算Delta F比。基質空白值被認為是陰性對照。從載體對照和化合物處理的孔中減去陰性對照的值。化合物對酶的抑制作用是根據載體對照算出的，代表了不間斷的酶活性。
實施例 細胞凋亡訊號調節激酶1生化分析 IC50 (nM) 細胞凋亡訊號調節激酶2生化分析 IC50 (µM)
1043 4.1 ＞10
1071 3.8 ＞10
1082 1.0 8.5
1097 3.8 7.9
從上表明顯看出，本發明的示例性化合物相對於細胞凋亡訊號調節激酶2顯示出對細胞凋亡訊號調節激酶1的選擇性。
實施例4：乙醯胺酚（APAP）誘導的肝毒性的小鼠模型
乙醯胺酚（N-乙醯基-對胺苯酚[APAP]）是使用最廣泛的解熱鎮痛藥，在推薦的治療濃度下被認為是安全的。但是，乙醯胺酚過量是肝衰竭的最常見原因。由於乙醯胺酚的肝毒性在動物模型中是劑量依賴性的並且可重現，因此已經很好地闡明了其潛在機制。高劑量時，細胞色素P-450酶將乙醯胺酚轉化為反應性醌形式，即N-乙醯基-對苯醌亞胺（NAPQI）。儘管N-乙醯基-對苯醌亞胺經由與麩胱甘肽（GSH）結合而失去活性，但是一旦麩胱甘肽池耗盡，任何剩餘的N-乙醯基-對苯醌亞胺都會與細胞蛋白共價結合，導致氧化應激、粒線體功能障礙及DNA損傷。這些初始事件最終可能會導致對肝細胞的直接損害和細胞死亡。急性中毒性肝損傷後，這些受損的肝細胞和非實質性炎性細胞產生的幾種細胞因子有助於乙醯胺酚誘導的肝毒性。
細胞凋亡訊號調節激酶1是一種普遍表達的促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶，可通過各種類型的應激活化，包括活性氧、腫瘤壞死因子、脂多醣、內質網應激和鈣流入。細胞凋亡訊號調節激酶1活化JNK和p38訊號途徑，是氧化應激和細胞因子誘導的細胞凋亡所必需的。細胞凋亡訊號調節激酶1對於氧化應激介導的JNK和p38的活化特別重要。因此，在乙醯胺酚誘導的小鼠肝毒性中評估了細胞凋亡訊號調節激酶1抑制劑，該事件最終導致氧化應激、粒線體功能障礙。
在開始研究前，雄性C57BL/6小鼠（研究開始時體重為20至24克）適應至少1-3天。根據體重，將動物隨機分為不同的組，並禁食過夜。對照組用試驗化合物和賦形劑處理動物。30分鐘後，通過腹膜內途徑（i.p）施用乙醯胺酚（300 mg/kg）。載體對照組也包括在研究中，作為測試化合物和乙醯胺酚的載體對照。在乙醯胺酚給藥後6小時，將所有動物從眼眶後叢放血至適當標記的試管中。在所有組中測量血清ALT程度。
與分別在10 mpk和30 mpk的賦形劑相比，實施例1043、1071、1082及1097已經顯示出血清ALT程度的顯著降低。發現ALT程度降低是劑量依賴性的，並且可以與參考標準selonsertib相當。數據表明，為抑制細胞凋亡信號調節激酶1而合成的實例具有進一步開發治療非酒精性脂肪肝炎和其他相關治療適應症的潛力。
無
無
Figure 109121689-A0101-11-0001-1

Claims (10)

  1. 一種如式(I)的1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基) 咪唑啶-4-酮作為細胞凋亡信號調節激酶1，其藥學上可接受的鹽和異構物：
    Figure 03_image003
    式(I) 其中， ---表示選擇性的鍵結； A為不存在、H、C1 -C6 烷基，可以是芳族或脂族的5元或6元飽和或不飽和的碳環或雜環，其可以包含單環或稠合環，並且該環可以包含1至3個選自以下群組的雜原子：包括O、N、S，其可以進一步被R1 、R1 R2 OH、CH3 、F或Cl取代；-OR1 、CO、-NR1 R2 、-SO2 (CH2 )n、-CHOHR1 、-CONR1 R2 、-COR1 、-CN、-CF3 ；SO2 NR1 R2 、SO2 R1 、O(CH2 )nSO2 CH3 、NH(CR1 R2 )n、NH(CH2 )nR1 、CH2 SO2 R1 、3元至6元碳環、含有1或2個選自O、N或S的雜原子的5元或6元雜環，其雜原子可以被氧化； B為不存在、H、SO2 、SO2 (CH2 )n、SO2 R1 、SO2 (CH2 )nOR1 、SO2 NHR1 、NH2 (CH2 )n、CONH2 (CH2 )n、NH2 (CH2 )n、NH2 (CH2 )nR1 CONH2 、NH2 (CH2 )nCN、NHCHR1 CN、NHR1 、SO2 Me、3元至8元碳環，其任選地被R1 或R2 或R3 取代、3元至8元雜環，其含有1至3個選自由O、N、S所組成的群組的雜原子，其可任選被R1 或R2 或R3 取代； 其中(CH2 )n可以根據碳原子數形成環狀結構； 其中，A可以通過R1 與環相連，B可以通過R1 與A相連； X為H、CH3 、(CH2 )n、C1 -C6 直鏈或支鏈或環狀烷基、CN、(CH2 )CN、OH、(CH2 )nOH、CF3 ； R1 、R2 和R3 獨立地選自由H、鹵素、CN、CF3 、CH3 、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷氧基烷基和C1 -C6 氰基烷基、胺基、SO2 、SO2 C1 -C6 烷基、CH2 CF3 、-(CH2 )nCN、-CH2 OMe、-CH2 SO2 Me、NR4 R5 、CONR4 R5 、C1 -C6 直鍊或支鍊或環狀烷基、C2 -C6 直鍊或支鏈烯基、C2 -C6 直鍊或支鏈炔基、鹵代C1 -C6 烷基、鹵代C1 -C6 烷氧基；C1 -C6 烷基胺基、雜烷基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烯基、C3 -C8 雜環烷基、C3 -C8 雜環烯基、碳環基、芳基和雜芳基；氧化的雜芳基、氧化的雜環基、可以任選地被R4 和R5 取代的雜芳基或雜環基所組成的群組； R4 和R5 可以選自H、C1 -C6 烷基和C3 -C8 環烷基、NH2 、NH、C1 -C6 烷基； n為0到3。
  2. 如請求項1所述之式(I)化合物，其選自以下群組，包括： 1001.       1-(6-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1002.       1-(3-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1003.       1-(4-(1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1004.       1-(6-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-2(3H)-酮； 1005.       1-(3-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1006.       1-(3-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-2(3H)-酮； 1007.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4'-(甲磺醯基)-[1,1'-雙苯基]-3-基)咪唑啶-2-酮； 1008.       1-(2-氟-3-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1009.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-(甲磺醯基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1010.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1011.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-(吡啶-4-基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1012.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1013.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(甲磺醯基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1014.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-(1-(甲磺醯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1015.       3'-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)-[1,1'-雙苯基]-4-羧醯胺； 1016.       3'-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)-[1,1'-雙苯基]-4-甲腈； 1017.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-雙苯基]-3-基)咪唑啶-2-酮； 1018.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)咪唑啶-2-酮； 1019.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(2-甲氧基-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1020.       4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯磺醯胺； 1021.       1-(2-氟-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1022.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1023.       4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯磺醯胺； 1024.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-苯基咪唑啶-2-酮； 1025.       1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1026.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-甲氧基-6-甲基-4'-(甲磺醯基)-[1,1'-雙苯基]-3-基)咪唑啶-2-酮； 1027.       1-(6-(2-甲氧基乙基磺醯基)吡啶-3-基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1028.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(甲磺醯基)咪唑啶-2-酮； 1029.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1030.       1-(4-羥基苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1031.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(2-甲氧基-4-甲基-5-(甲磺醯基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1032.       1-(2-氟-4-(甲磺醯基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1033.       1-(4-(三氟甲基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1034.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑啶-2-酮； 1035.       4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯甲腈； 1036.       1-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1037.       1-(4-(環丙烷羰基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1038.       1-(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1039.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)咪唑啶-2-酮； 1040.       1-(4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1041.       1-(4-(二甲胺基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1042.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(2-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1043.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-嗎啉基苯基)咪唑啶-2-酮； 1044.       N-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)甲磺醯胺； 1045.       4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)-N-甲基苯磺醯胺； 1046.       N-環丙基-6-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯並[d]噻唑-2-銨2,2,2-三氟乙酸鹽； 1047.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-((甲磺醯基)甲基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1048.       N-環丙基-4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯甲醯胺； 1049.       1-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(甲磺醯基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1050.       1-(4-(2-甲氧基乙基磺醯基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1051.       1-(4-(環丙基(羥基)甲基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1052.       2-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基胺基)-2-環丙基乙醯胺； 1053.       3-(3-(6-(3-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-側氧咪唑啶-1-基)吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)丁腈； 1054.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-甲氧基-4-(甲磺醯基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1055.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(2-甲氧基-5-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1056.       2-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基胺基)-2-環丙基乙腈； 1057.       1-(6-(4-(1-羥基丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(甲磺醯基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1058.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(甲磺醯基)-3-(吡咯啶-1-基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1059.       1-(3-環丙基-4-(甲磺醯基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1060.       1-(3-環丙基-4-氟苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1061.       1-(6-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(甲磺醯基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1062.       1-(3-異丙基-4-(甲磺醯基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1063.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(甲磺醯基)-3-(哌啶-1-基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1064.       1-(5-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(甲磺醯基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1065.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(甲磺醯基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1066.       1-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1067.       1-(4-(4-羥基哌啶-1-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1068.       4-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)-5-甲基嗎啉基-3-酮； 1069.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(3-甲基嗎啉基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1070.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1071.       1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)氮雜環丁烷-3-甲腈； 1072.       1-(6-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1073.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(嗎啉基磺醯基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1074.       1-(4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1075.       1-(3-氟-4-嗎啉基苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1076.       4-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)-6-甲基嗎啉基-3-酮； 1077.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(嗎啉基-4-羰基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1078.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(2-甲基嗎啉基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1079.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-甲基-4-嗎啉基苯基)咪唑啶-2-酮； 1080.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(嗎啉基甲基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1081.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1082.       1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)-N-甲基哌啶-4-羧醯胺； 1083.       1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1084.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1085.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-((3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1086.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-((3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1087.       1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)哌啶-4-甲腈； 1088.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(3-(異丙基胺基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1089.       1-(4-(3-羥基-3-異丙基氮雜環丁烷-1-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1090.       1-(4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1091.       1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)吡咯啶-3-甲腈； 1092.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(4-甲基哌[口井]-1-基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1093.       1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)氮雜環丁烷-3-羧醯胺； 1094.       1-(4-(3-(環丙基胺基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1095.       1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯甲醯基)氮雜環丁烷-3-甲腈； 1096.       1-(4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1097.       1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-羧醯胺； 1098.       2-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)-2-嗎啉基乙腈； 1099.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基咪唑啶-2-酮； 1100.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(吡咯啶-1-基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1101.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(6-嗎啉基吡啶-3-基)咪唑啶-2-酮； 1102.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(2-(甲磺醯基)嘧啶-5-基)咪唑啶-2-酮； 1103.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(2-嗎啉基嘧啶-5-基)咪唑啶-2-酮； 1104.       1-(6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1105.       1-(6-(二甲胺基)吡啶-3-基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1106.       5-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺； 1107.       1-(5-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)吡啶-2-基)氮雜環丁烷-3-甲腈； 1108.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-嗎啉基苯基)咪唑啶-2-酮； 1109.       N-環丙基-5-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)吡啶-2-羧醯胺； 1110.       N-異丙基-5-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)吡啶-2-羧醯胺； 1111.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(1-(4-嗎啉基苯基)乙基)咪唑啶-2-酮； 1112.       1-(4-嗎啉基苯甲基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1113.       2-(5-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)吡啶-2-基)-2-嗎啉基乙腈； 1114.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(1-嗎啉基乙基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1115.       1-(5-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)吡啶-2-基)氮雜環丁烷-3-羧醯胺； 1116.       1-(5-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-4-羧醯胺； 1117.       5-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)吡啶-2-羧醯胺； 1118.       1-(6-(3-甲氧基丙基胺基)吡啶-3-基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1119.       1-(5-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)吡啶-2-基)-N-甲基吡咯啶-3-羧醯胺； 1120.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(6-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)咪唑啶-2-酮； 1121.       1-(6-(4-(二甲胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1122.       1-(5-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)吡啶-2-基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-羧醯胺； 1123.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(5-(甲磺醯基)硫代苯-2-基)咪唑啶-2-酮； 1124.       1-(3,3-二甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯並[b]硫代苯-5-基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1125.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)咪唑啶-2-酮； 1126.       1-(4-(2-(甲磺醯基)乙氧基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1127.       1-(1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)乙基)-N-甲基哌啶-4-羧醯胺； 1128.       1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯甲基)-N-甲基哌啶-4-羧醯胺； 1129.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(2-甲基-1-嗎啉基丙基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1130.       (R)-1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)-N-甲基吡咯啶-3-羧醯胺； 1131.       (S)-1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)-N-甲基吡咯啶-3-羧醯胺； 1132.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(2-嗎啉基吡啶-4-基)咪唑啶-2-酮； 1133.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(四氫呋喃-3-基胺基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1134.       2-(1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)氮雜環丁烷-3-基)-3-甲基丁腈； 1135.       4-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)-1-甲基哌[口井]-2-酮； 1136.       4-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)-N-甲基哌[口井]e-1-羧醯胺； 1137.       3-(4-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)哌[口井]-1-基)-3-側氧丙腈； 1138.       1-(4-(4-氟哌啶-1-基)苯基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮； 1139.       1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(4-(3-(甲基胺基)氧雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)苯基)咪唑啶-2-酮； 1140.       8-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)-N-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1] 辛烷-3-羧醯胺。
  3. 如請求項1所述之如式(II)的1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基) 咪唑啶-4-酮，其藥學上可接受的鹽和異構物：
    Figure 03_image284
    式(II) 其中， ---表示選擇性的鍵結； B為不存在、H、SO2 、SO2 (CH2 )n、SO2 R1 、SO2 (CH2 )nOR1 、SO2 NHR1 、NH2 (CH2 )n、CONH2 (CH2 )n、NH2 (CH2 )n、NH2 (CH2 )nR1 CONH2 、NH2 (CH2 )nCN、NHCHR1 CN、NHR1 、SO2 Me、3元至8元碳環，其任選地被R1 或R2 或R3 取代、3元至8元雜環，其含有1至3個選自由O、N、S所組成的群組的雜原子，其可任選被R1 或R2 或R3 取代； X為H、CH3 、(CH2 )n、C1 -C6 直鏈或支鏈或環狀烷基、CN、(CH2 )CN、OH、(CH2 )nOH、CF3 ； R1 、R2 和R3 獨立地選自由H、鹵素、CN、CF3 、CH3 、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷氧基烷基和C1 -C6 氰基烷基、胺基、SO2 、SO2 C1 -C6 烷基、CH2 CF3 、-(CH2 )nCN、-CH2 OMe、-CH2 SO2 Me、NR4 R5 、CONR4 R5 、C1 -C6 直鍊或支鍊或環狀烷基、C2 -C6 直鍊或支鏈烯基、C2 -C6 直鍊或支鏈炔基、鹵代C1 -C6 烷基、鹵代C1 -C6 烷氧基；C1 -C6 烷基胺基、雜烷基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烯基、C3 -C8 雜環烷基、C3 -C8 雜環烯基、碳環基、芳基和雜芳基；氧化的雜芳基、氧化的雜環基、可以任選地被R4 和R5 取代的雜芳基或雜環基所組成的群組； R4 和R5 可以選自H、C1 -C6 烷基和C3 -C8 環烷基、NH2 、NH、C1 -C6 烷基； Z可以為CH或N; n為0到3。
  4. 如請求項3所述之式(II)化合物，其選自以下群組，包括： 1043. 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-嗎啉基苯基)咪唑啶-2-酮； 1071. 1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)氮雜環丁烷-3-甲腈； 1082. 1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)-N-甲基哌啶-4-羧醯胺； 1097. 1-(4-(3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啶-1-基)苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-羧醯胺。
  5. 一種製備如請求項1所述之化合物的方法，包括以下步驟：
    Figure 03_image285
    其中，Y和Y1 為CH或N； 其中，R6 為H、F、CH3 ； 其中，R10 為-CN、-CF3 、-CONH2 、-SO2 CH3 、-CH3 ； 其中，R8 為H、F、CH3 、OCH3 ；
    Figure 03_image287
    Figure 03_image288
    Figure 03_image289
  6. 一種藥物組合物，其包含如請求項1所述之化合物以及藥學上可接受的賦形劑。
  7. 如請求項6所述之藥物組合物，當以口服、經鼻、腸胃外（靜脈、肌肉內或皮下）、局部、經皮、陰道內、顱內、膀胱內或直腸內以固體、半固體、凍乾粉劑或液體劑型的形式給藥。
  8. 一種如請求項1所述之化合物的用途，其用於有關抑制或干預細胞凋亡訊號調節激酶1的疾病的干預。
  9. 一種如請求項1所述之化合物的用途，其用於治療非酒精性脂肪肝疾病、肥胖症、代謝症候群或任何類型的糖尿病，包括I型及II型。
  10. 一種如請求項1所述之化合物的用途，其用於治療糖尿病併發症，例如大（缺血性心臟病、腦血管疾病及周邊血管疾病）和微（白內障、視網膜病變、腎病變、神經病變、黃斑病變和青光眼）血管並發症；類風濕性關節炎等炎症和動脈粥樣硬化、再狹窄、高血壓、血管痙攣和心肌肥大等心血管疾病；以及肺部疾病和肺纖維化。
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