TW202026035A - 用來治療患有類風濕性關節炎之個體的方法及組成物 - Google Patents

用來治療患有類風濕性關節炎之個體的方法及組成物 Download PDF

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Abstract

本文係揭示以人類抗-介白素6(IL-6)抗體或其抗原結合部分治療患有類風濕性關節炎(RA)之個體的方法。

Description

用來治療患有類風濕性關節炎之個體的方法及組成物 相關申請案
本申請案係請求2018年8月29日所申請的美國臨時申請案號62/724,212、2018年10月18日所申請的美國臨時申請案號62/747,301、2019年1月30日所申請的美國臨時申請案號62/798,697、2019年3月27日所申請的美國臨時申請案號62/824,399、2019年6月3日所申請的美國臨時申請案號62/856,431和2019年6月7日所申請的美國臨時申請案號62/858,443之優先權利益。本申請案係請求2019年8月19日所申請的歐洲專利申請案號19192387.9之優先權利益。各前述申請案之全文係以引用的方式併入本文中。
序列表
本申請案係含有以ASCII電子檔格式送呈之序列表且其全文係以引用的方式併入。2019年8月19日所創製的該ASCII副本，名稱為118003_10320_SL.txt，且大小為104,795位元組(byte)。
本文係揭示以人類抗-介白素6(IL-6)抗體或其抗原結合部分治療患有類風濕性關節炎(RA)之個體的方法。
類風濕性關節炎(RA)為一種自體免疫疾病，其特徵為滑膜組織慢性發炎，導致關節結構破壞。此疾病的特點為對稱性多關節炎，特徵性地涉及手和腳的小關節。發炎過程亦可能針對其他器官，一般是骨髓(貧血)、眼睛(鞏膜炎、上鞏膜炎)、肺(間質性肺炎、肋膜炎)、心(心包膜炎)和皮膚(結節、白血球破碎性血管炎)。全身性發炎之特徵為，例如貧血、升 高的紅血球沉降率、纖維蛋白原和C-反應蛋白(CRP)，以及疲勞、體重減輕和罹病的關節區域肌肉萎縮等臨床徵狀的實驗室檢驗異常。多株高效價類風濕因子和抗環瓜胺酸化胜肽(抗-CCP)抗體的存在提供了免疫失調的證據。經確認，細胞激素，例如腫瘤壞死因子(TNF)、介白素-1(IL-1)和介白素-6(IL-6)，在RA所觀察到的關節發炎和軟骨損傷中扮演一角。
美國風濕病學院(ACR)和歐洲抗風濕聯盟(EULAR)已提供了供臨床醫師用於治療患有RA個體之指南(參見，例如Singh,et al.(2016)Arthritis Care Res 68(1)：1-25；Smollen,et al.(2017)Ann Rheum Dis 0：1-18)。對於新近診斷出患有RA的個體(未經治療患者)之第一線治療，係以習知之合成型(cs)的改善疾病抗風濕藥物(disease modifying anti-rheumatic drug，DMARD)，例如甲胺喋呤(methotrexate，MTX)，單獨或與糖皮質素-例如強體松(prednisone)來合併治療。然而，在約50%的個體中，以csDMARD治療並未能有效地控制疾病活動，且TNF-α抑制劑療法係與csDMARD療法組合(Rohr,et al.(2017)Arthritis Care & Res 69(6)：794)。然而，從現實世界中臨床上施行之漸增的數據和多個國家的處方藥登記顯示出生物性(b)DMARD常用作為單一療法，無論是在醫師評估下或因為病患的偏好及/或例如對MTX療法的不耐受性(參見，例如Catay,et al.(2016)BMC Musculoskel Disord(2016)17：110)。儘管如此，有許多的個體為反應不足，或對此等療法不具耐受性，且儘管有各種目前可取得的治療，疾病-包括關節破壞-仍持續惡化。
因此，技術上需要有有助於鑑定出第一線療法的方法和組成物，其中該第一線療法為會有效地治療患有RA之特定個體的單一療法。
本文係(至少部分是)基於下述之驚人發現：與以甲胺喋呤(MTX)或TNFα抑制劑(例如阿達木單抗(adalimumab))之治療相較，以人類抗介白素6受體(IL-6R)抗體，或其結合片段來治療具有高基礎量介白素-6(IL-6)之類風濕性關節炎(RA)個體係為更有效的第一線療法。
特定言之，在隨機化的24-週MONARCH臨床試驗(NCT02332590)中，分析從患有RA個體的IL-6量，顯示落在三分等級之高基線IL-6量(例如約
Figure 108130759-A0202-12-0003-345
正常值上限的3倍(3xULN)，例如介於約15pg/ml和約800pg/ml)的個體，相較於阿達木單抗、阿達木單抗以外的TNFα抑制劑(例如依那西普(etanercept)或英夫利昔單抗(inflixumab)給藥或MTX給藥，對人類抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分(例如sarilumab)給藥較有可能達到臨床上有意義反應。在所有的測量療效指標(endpoint)，包括急性期反應物(例如使用28處關節和C-反應蛋白之疾病活動度評估，DAS28-CRP)以及排除急性期反應物(例如健康評估問卷失能指數(HAQD1)、臨床疾病活動度指數(CDAI)及/或腫脹關節數)皆觀察到此效應，但與基線相較之IL-6變化量不相關。落在三分等級之高基線IL-6量(例如約
Figure 108130759-A0202-12-0003-346
正常值上限的3倍(3xULN)，如介於約15pg/ml和約800pg/ml)的個體，相較於以阿達木單抗、阿達木單抗以外的TNFα抑制劑(例如依那西普(etanercept)或英夫利昔單抗(inflixumab))，或MTX給藥，對人類抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分(例如sarilumab)之反應上亦較有可能達到病患報告結果(PRO)之改善，例如疼痛VAS、SF-36 PCS、SF-36 MCS和FACIT-F評分。
此外，從登記於第III期MOBILITY臨床試驗(NCT01061736)之患有RA個體中的IL-6量分析，顯示出落在三分等級之高基線IL-6量(例如約
Figure 108130759-A0202-12-0003-348
正常值上限的3倍(3xULN)，例如介於約15pg/ml和約800pg/ml)的個體，相較於MTX和安慰劑給藥，對於人類抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分(例如sarilumab)之給藥上，較有可能達到臨床上有意義的反應。此分析顯示出相較於目前可取得的第一線療法，人類抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分(例如sarilumab)和MTX治療對於達到ACR70和CDAI和HAQDI疾病緩解來說更為有效，但與基線相比之IL-6變化量不相關。落在三分等級之高基線IL-6量(例如約
Figure 108130759-A0202-12-0003-349
正常值上限的3倍(3xULN)，例如介於約15pg/ml和約800pg/ml)的個體，相較於以阿達木單抗、阿達木單抗以外的TNFα抑制劑(例如依那西普(etanercept)或英夫利昔單抗(inflixumab)給藥或MTX給藥，對人類抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分(例如sarilumab之)之反應上較有可能達到病患報告結果(PRO)的改善，例如疼痛VAS、SF-36 PCS、SF-36 MCS和FACIT-F評分。
再者，從登記於TARGET臨床試驗(NCT01709578)或隨機化24-週MONARCH臨床試驗(NCT02332590)中對腫瘤壞死因子抑制劑反應不足或不耐受且患有RA和糖尿病之個體(例如患有RA及基線禁食葡萄糖
Figure 108130759-A0202-12-0004-351
7mmol/L或基線糖化血色素(HbA1c)
Figure 108130759-A0202-12-0004-354
6.5%之個體)，其IL-6量分析顯示出落在三分等級之高基線IL-6量(例如約
Figure 108130759-A0202-12-0004-355
正常值上限的3倍(3xULN)，例如介於約15pg/ml和約800pg/ml)的個體，相較於以阿達木單抗或安慰劑給藥，在投予人類抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分(例如sarilumab)後，在糖尿病測量(例如HbA1c數值)上，較有可能達到臨床上有意義的反應。
因此，在一方面，本文係提供用於治療患有類風濕性關節炎(RA)個體之方法。該等方法包括自該個體得來的樣本中測定介白素6(IL-6)的量，及對該個體投予(例如皮下投予)治療上有效量(例如約75mg至約300mg，例如約200mg，例如每2週一次(q2w)約200mg)的人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分，其例如包括三個分別包含SEQ ID NO：21、23、25的重鏈互補決定區(HCDR)序列和三個分別包含SEQ ID NO：29、31、33的輕鏈互補決定區(LCDR)序列之抗-IL6R抗體或其抗原結合部分，例如包括具有SEQ ID NO：19胺基酸序列之HCVR和具有SEQ ID NO：27胺基酸序列之LCVR的抗-IL6R抗體或其抗原結合部分，例如sarilumab或其生物相似藥，若該個體樣本中的IL-6量經測定為高IL-6量，例如IL-6量(例如血清量)大於正常值上限的1.5倍(1.5xULN)，例如介於約1.5xULN和70xULN之間，例如大於約3xULN，例如介於約3xULN和70xULN之間，或IL-6量(例如血清量)大於約15pg/ml，例如介於約15和約800pg/ml之間，例如大於約35pg/ml，例如介於約35pg/ml和800pg/m之間，藉此治療該個體。在一具體實例中，患有RA的個體亦患有糖尿病。在一具體實例中，該患有RA的個體不患有糖尿病。
在另一方面，本發明係提供用於治療患有高介白素6類風濕性關節炎(高IL-6RA)之個體的方法。該等方法包括選擇具有高IL-6RA之個體，例如具有RA及IL-6量(例如血清量)大於正常值上限的1.5倍(1.5xULN)，例如介於約1.5xULN和70xULN之間，例如大於約3xULN，例如介於約3xULN和70xULN之間；或IL-6量(例如血清量)大於約15pg/ml，例如介於約15和約800pg/ml之間，例如大於約35pg/ml，例如介於約35 pg/ml和800pg/m之間的個體，及投予(例如皮下投予)該個體治療上有效量(例如75mg至約300mg，例如約200mg，例如每2週一次(q2w)約200mg)的人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分，例如包括三個分別包含SEQ ID NO：21、23、25的重鏈互補決定區(HCDR)序列和三個分別包含SEQ ID NO：29、31、33的輕鏈互補決定區(LCDR)序列之抗-IL6R抗體或其抗原結合部分，例如包括具有SEQ ID NO：19胺基酸序列之HCVR和具有SEQ ID NO：27胺基酸序列之LCVR的抗-IL6R抗體或其抗原結合部分，例如sarilumab或其生物相似藥，藉此治療該個體。在一具體實例中，患有高IL-6RA的個體亦患有糖尿病。在一具體實例中，該患有高IL-6RA的個體不患有糖尿病。
在另一方面，本發明係提供用於治療先前鑑定為患有高介白素6類風濕性關節炎(高IL-6RA)之個體的方法，例如患有RA和IL-6量(例如血清量)大於正常值上限的1.5倍(1.5xULN)，例如介於約1.5xULN和70xULN之間，例如大於約3xULN，例如介於約3xULN和70xULN之間；或IL-6量(例如血清量)大於約15pg/ml，例如介於約15和約800pg/ml之間，例如大於約35pg/ml，例如介於約35pg/ml和800pg/m之間的個體。該方法係包括投予(例如皮下投予)該個體治療上有效量(例如75mg至約300mg，例如約200mg，例如每2週一次(q2w)約200mg)的人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分，例如包括三個分別包含SEQ ID NO：21、23、25的重鏈互補決定區(HCDR)序列和三個分別包含SEQ ID NO：29、31、33的輕鏈互補決定區(LCDR)序列之抗-IL6R抗體或其抗原結合部分，例如包括具有SEQ ID NO：19胺基酸序列之HCVR和具有SEQ ID NO：27胺基酸序列之LCVR的抗-IL6R抗體或其抗原結合部分，例如sarilumab或其生物相似藥，藉此治療該個體。在一具體實例中，患有高IL-6RA的個體亦患有糖尿病。在一具體實例中，患有高IL-6RA的個體不患有糖尿病。
在一方面，本發明係在一患有高介白素6類風濕性關節炎(高IL-6RA)之個體中，提供用來達到28處關節疾病活動度評估(DAS28)緩解之方法，該個體係例如患有RA及IL-6量(例如血清量)大於正常值上限的1.5倍(1.5xULN)，例如介於約1.5xULN和70xULN之間，例如大於約3xULN，例如介於約3xULN和70xULN之間；或IL-6量(例如血清量)大於約15pg/ml， 例如介於約15和約800pg/ml之間，例如大於約35pg/ml，例如介於約35pg/ml和800pg/m之間的個體。該方法係包括投予(例如皮下投予)該個體治療上有效量(例如75mg至約300mg，例如約200mg，例如每2週一次(q2w)約200mg)的人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分，例如包括三個分別包含SEQ ID NO：21、23、25的重鏈互補決定區(HCDR)序列和三個分別包含SEQ ID NO：29、31、33的輕鏈互補決定區(LCDR)序列之抗-IL6R抗體或其抗原結合部分，例如包括具有SEQ ID NO：19胺基酸序列之HCVR和具有SEQ ID NO：27胺基酸序列之LCVR的抗-IL6R抗體或其抗原結合部分，例如sarilumab或其生物相似藥，藉此治療該個體。在一具體實例中，患有高IL-6RA的個體亦患有糖尿病。在一具體實例中，患有高IL-6RA的個體不患有糖尿病。在一具體實例中，例如在大約12週的治療之後，或24週的治療之後，該個體係達到DAS28-CRP緩解，例如DAS-CRP評分低於約2.6。
在另外方面，本發明係在一具有高介白素6類風濕性關節炎(高IL-6RA)之個體中，提供用於達到臨床疾病活動度指數(CDAI)緩解之方法，該個體例如具有RA及IL-6量(例如血清量)大於正常值上限的1.5倍(1.5xULN)，例如介於約1.5xULN和70xULN之間，例如大於約3xULN，例如介於約3xULN和70xULN之間；或IL-6量(例如血清量)大於約15pg/ml，例如介於約15和約800pg/ml之間，例如大於約35pg/ml，例如介於約35pg/ml和800pg/m之間的個體。該方法係包括投予(例如皮下投予)該個體一治療上有效量(例如75mg至約300mg，例如約200mg，例如每2週一次(q2w)約200mg)的人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分，例如包括三個分別包含SEQ ID NO：21、23、25的重鏈互補決定區(HCDR)序列和三個分別包含SEQ ID NO：29、31、33的輕鏈互補決定區(LCDR)序列之抗-IL6R抗體或其抗原結合部分，例如包括具有SEQ ID NO：19胺基酸序列之HCVR和具有SEQ ID NO：27胺基酸序列之LCVR的抗-IL6R抗體或其抗原結合部分，例如sarilumab或其生物相似藥，藉此治療該個體。在一具體實例中，患有高IL-6RA的個體亦患有糖尿病。在一具體實例中，患有高IL-6RA的個體不患有糖尿病。在一具體實例中，例如在大約12週的治療 之後，或24週的治療之後，該個體係達到CDI緩解，例如大於或等於約2.8的CDAI評分。
又在另外方面，本發明係在一患有高介白素6類風濕性關節炎(高IL-6RA)之個體中，提供用於達到ACR70反應之方法，該個體例如具有RA及IL-6量(例如血清量)大於正常值上限的1.5倍(1.5xULN)，例如介於約1.5xULN和70xULN之間，例如大於約3xULN，例如介於約3xULN和70xULN之間；或IL-6量(例如血清量)大於約15pg/ml，例如介於約15和約800pg/ml之間，例如大於約35pg/ml，例如介於約35pg/ml和800pg/m之間的個體。該方法係包括投予(例如皮下投予)該個體一治療上有效量(例如75mg至約300mg，例如約200mg，例如每2週一次(q2w)約200mg)的人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分，例如包括三個分別包含SEQ ID NO：21、23、25的重鏈互補決定區(HCDR)序列和三個分別包含SEQ ID NO：29、31、33的輕鏈互補決定區(LCDR)序列之抗-IL6R抗體或其抗原結合部分，例如包括具有SEQ ID NO：19胺基酸序列之HCVR和具有SEQ ID NO：27胺基酸序列之LCVR的抗-IL6R抗體或其抗原結合部分，例如sarilumab或其生物相似藥，藉此治療該個體。在一具體實例中，患有高IL-6RA的個體亦患有糖尿病。在一具體實例中，患有高IL-6RA的個體不患有糖尿病。在一具體實例中，例如在大約12週的治療之後，或24週的治療之後，該個體可達到ACR70響應。
在一方面，本發明係提供以人類抗-介白素6受體(IL-6)抗體或其抗原結合部分治療患有類風濕性關節炎(RA)之個體的方法。該方法包括選擇一患有高介白素6(IL-6)量之個體，例如患有RA及IL-6量(例如血清量)大於正常值上限的1.5倍(1.5xULN)，例如介於約1.5xULN和70xULN之間，例如大於約3xULN，例如介於約3xULN和70xULN之間；或IL-6量(例如血清量)大於約15pg/ml，例如介於約15和約800pg/ml之間，例如大於約35pg/ml，例如介於約35pg/ml和800pg/m之間的個體，及投予(例如皮下投予)該個體一治療上有效量(例如75mg至約300mg，例如約200mg，例如每2週一次(q2w)約200mg)的人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分，例如包括三個分別包含SEQ ID NO：21、23、25的重鏈互補決定區(HCDR)序列和三個分別包含SEQ ID NO：29、30、31的輕鏈互補決定 區(LCDR)序列之抗-IL6R抗體或其抗原結合部分，例如包括具有SEQ ID NO：19胺基酸序列之HCVR和具有SEQ ID NO：27胺基酸序列之LCVR的抗-IL6R抗體或其抗原結合部分，例如sarilumab或其生物相似藥，藉此治療該個體。在一具體實例中，患有RA的個體亦患有糖尿病。在一具體實例中，患有RA的個體不患有糖尿病。
在一方面，本發明係提供用於一個體中抑制關節損傷的方法。該方法包括選擇一患有高介白素6類風濕性關節炎(高IL-6RA)且未受過治療(treatment naïve)的個體，例如患有RA及IL-6量(例如血清量)大於正常值上限的1.5倍(1.5xULN)，例如介於約1.5xULN和70xULN之間，例如大於約3xULN，例如介於約3xULN和70xULN之間；或IL-6量(例如血清量)大於約15pg/ml，例如介於約15和約800pg/ml之間，例如大於約35pg/ml，例如介於約35pg/ml和800pg/m之間的個體，及投予(例如皮下投予)該個體一治療上有效量(例如75mg至約300mg，例如約200mg，例如每2週一次(q2w)約200mg)的人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分，例如包括三個分別包含SEQ ID NO：21、23、25的重鏈互補決定區(HCDR)序列和三個分別包含SEQ ID NO：29、30、31的輕鏈互補決定區(LCDR)序列之抗-IL6R抗體或其抗原結合部分，例如包括具有SEQ ID NO：19胺基酸序列之HCVR和具有SEQ ID NO：27胺基酸序列之LCVR的抗-IL6R抗體或其抗原結合部分，例如sarilumab或其生物相似藥，做為單一療法，藉此在該個體中抑制關節損傷。在一具體實例中，患有高IL-6RA的個體亦患有糖尿病。在一具體實例中，患有高IL-6RA的個體不患有糖尿病。在某些具體實例中，由於治療，例如200mg q2w sarilumab治療，該個體達到抑制結構損傷惡化之結果，例如在第52週，如測量修訂版Van der Heijde總Sharp評分(mTSS)之變化，例如0.25的mTSS評分。在某些具體實例中，由於治療，例如200mg q2w sarilumab治療，該個體例如在第52週藉由mTSS評估，達到大約90%放射攝影惡化之下降。在某些具體實例中，由於治療，例如200mg q2w sarilumab治療，該個體在修訂版Van der Heijde總Sharp評分(mTSS)中與基線(BL)相比的變化最多達到0.6。在某些具體實例中，在至少24週的治療之後，例如200mg q2w sarilumab治療，該個體在修訂版Van der Heijde總Sharp評分(mTSS)中與基線(BL)相比的變化最多達到0.2。 在某些具體實例中，在至少52週的治療之後，例如200mg q2w sarilumab治療，該個體在修訂版Van der Heijde總Sharp評分(mTSS)中與基線(BL)相比的變化最多達到0.3。
在另外方面，本發明係提供在一個體中用於防止因為對治療的不耐受或反應不足所造成的進一步關節損傷之方法。該方法包括選擇一患有高介白素6類風濕性關節炎(高IL-6RA)之個體，例如具有RA及IL-6量(例如血清量)大於正常值上限的1.5倍(1.5xULN)，例如介於約1.5xULN和70xULN之間，例如大於約3xULN，例如介於約3xULN和70xULN之間；或IL-6量(例如血清量)大於約15pg/ml，例如介於約15和約800pg/ml之間，例如大於約35pg/ml，例如介於約35pg/ml和800pg/m之間的個體，及投予(例如皮下投予)該個體一治療上有效量(例如75mg至約300mg，例如約200mg，例如每2週一次(q2w)約200mg)的人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分，例如包括三個分別包含SEQ ID NO：21、23、25的重鏈互補決定區(HCDR)序列和三個分別包含SEQ ID NO：29、30、31的輕鏈互補決定區(LCDR)序列之抗-IL6R抗體或其抗原結合部分，例如包括具有SEQ ID NO：19胺基酸序列之HCVR和具有SEQ ID NO：27胺基酸序列之LCVR的抗-IL6R抗體或其抗原結合部分，例如sarilumab或其生物相似藥，藉此在該個體中防止進一步關節損傷。在一具體實例中，具有高IL-6RA的個體亦具有糖尿病。在一具體實例中，具有高IL-6RA的個體不具有糖尿病。在某些具體實例中，由於治療，例如200mg q2w sarilumab治療，該個體達到抑制結構損傷惡化之結果，例如在第52週，如測量修訂版Van der Heijde總Sharp評分(mTSS)之變化，例如0.25的mTSS評分。在某些具體實例中，由於治療，例如200mg q2w sarilumab治療，該個體例如在第52週藉由mTSS評估，達到大約90%放射攝影惡化之下降。在某些具體實例中，在至少24週的治療之後，例如200mg q2w sarilumab治療，該個體在修訂版Van der Heijde總Sharp評分(mTSS)中與基線(BL)相比的變化最多達到0.6。在某些具體實例中，在至少52週的治療之後，例如200mg q2w sarilumab治療，該個體在修訂版Van der Heijde總Sharp評分(mTSS)中與基線(BL)相比的變化最多達到1。在某些具體實例中，在至少24週的治療之後，例如200mg q2w sarilumab治療，該個體在修訂版Van der Heijde總Sharp 評分(mTSS)中與基線(BL)相比的變化最多達到0.2。在某些具體實例中，在至少52週的治療之後，例如200mg q2w sarilumab治療，該個體在修訂版Van der Heijde總Sharp評分(mTSS)中與基線(BL)相比的變化最多達到0.3。
在一方面，本發明係提供用於治療一個體的方法。該等方法包括測定一疑似患有類風溼性關節炎(RA)之個體是否患有高介白素6類風濕性關節炎(高IL-6RA)，例如患有RA及IL-6量(例如血清量)大於正常值上限的1.5倍(1.5xULN)，例如介於約1.5xULN和70xULN之間，例如大於約3xULN，例如介於約3xULN和70xULN之間；或IL-6量(例如血清量)大於約15pg/ml，例如介於約15和約800pg/ml之間，例如大於約35pg/ml，例如介於約35pg/ml和800pg/m之間的個體，及投予，例如皮下投予該個體一治療上有效量，例如75mg至約300mg，例如約200mg，例如每2週一次(q2w)約200mg的人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分，例如包括三個分別包含SEQ ID NO：21、23、25的重鏈互補決定區(HCDR)序列和三個分別包含SEQ ID NO：29、30、31的輕鏈互補決定區(LCDR)序列之抗-IL6R抗體或其抗原結合部分，例如包括具有SEQ ID NO：19胺基酸序列之HCVR和具有SEQ ID NO：27胺基酸序列之LCVR的抗-IL6R抗體或其抗原結合部分，例如sarilumab或其生物相似藥，藉此治療該個體。在一具體實例中，患有高IL-6RA的個體亦患有糖尿病。在一具體實例中，患有高IL-6RA的個體不患有糖尿病。
在一方面，本發明係提供用於治療患有類風濕性關節炎(RA)且不耐受甲胺喋呤(methotrexate-intolerant)個體的方法。該等方法包括測定該個體是患具有高介白素6類風濕性關節炎(高IL-6RA)，例如患有RA及IL-6量(例如血清量)大於正常值上限的1.5倍(1.5xULN)，例如介於約1.5xULN和70xULN之間，例如大於約3xULN，例如介於約3xULN和70xULN之間；或IL-6量(例如血清量)大於約15pg/ml，例如介於約15和約800pg/ml之間，例如大於約35pg/ml，例如介於約35pg/ml和800pg/m之間的個體，及投予(例如皮下投予)該個體一治療上有效量(例如75mg至約300mg，例如約200mg，例如每2週一次(q2w)約200mg)的人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分，例如包括三個分別包含SEQ ID NO：21、23、25的重鏈互補決定區(HCDR)序列和三個分別包含SEQ ID NO：29、30、31的輕鏈互補決定區(LCDR)序列之抗-IL6R抗體或其抗原結合部分，例如包括具有SEQ ID NO：19胺基酸序列之HCVR和具有SEQ ID NO：27胺基酸序列之LCVR的抗-IL6R抗體或其抗原結合部分，例如sarilumab或其生物相似藥，藉此治療該個體。在一具體實例中，患有高IL-6RA的個體亦患有糖尿病。在一具體實例中，患有高IL-6RA的個體不患有糖尿病。
在一方面，本發明係提供用於治療患有類風濕性關節炎(RA)之甲胺喋呤-反應不足(methotrexate-inadequate)個體的方法。該等方法包括測定該個體是否患有高介白素6類風濕性關節炎(高IL-6RA)，例如具有RA及IL-6量(例如血清量)大於正常值上限的1.5倍(1.5xULN)，例如介於約1.5xULN和70xULN之間，例如大於約3xULN，例如介於約3xULN和70xULN之間；或IL-6量(例如血清量)大於約15pg/ml，例如介於約15和約800pg/ml之間，例如大於約35pg/ml，例如介於約35pg/ml和800pg/m之間的個體，及投予(例如皮下投予)該個體一治療上有效量(例如75mg至約300mg，例如約200mg，例如每2週一次(q2w)約200mg)的人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分，例如包括三個分別包含SEQ ID NO：21、23、25的重鏈互補決定區(HCDR)序列和三個分別包含SEQ ID NO：29、30、31的輕鏈互補決定區(LCDR)序列之抗-IL6R抗體或其抗原結合部分，例如包括具有SEQ ID NO：19胺基酸序列之HCVR和具有SEQ ID NO：27胺基酸序列之LCVR的抗-IL6R抗體或其抗原結合部分，例如sarilumab或其生物相似藥，藉此治療該個體。在一具體實例中，患有高IL-6RA的個體亦患有糖尿病。在一具體實例中，具有高IL-6RA的個體不具有糖尿病。
在一方面，本發明係提供用於治療患有類風濕性關節炎之個體的方法。該等方法包括下列步驟：測定該個體樣本中的IL-6量以便於測定該個體係屬於第1類的類風濕性關節炎疾病嚴重度或第2類的類風濕性關節炎疾病嚴重度；若該個體係與第1類的類風濕性關節炎疾病嚴重度相關，則分派一療法與予該個體，其中該療法為投予一治療上有效量(例如75mg至約300mg，例如約200mg，例如每2週一次(q2w)約200mg)的人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分，例如包括三個分別包含 SEQ ID NO：21、23、25的重鏈互補決定區(HCDR)序列和三個分別包含SEQ ID NO：29、30、31的輕鏈互補決定區(LCDR)序列之抗-IL6R抗體或其抗原結合部分，例如包括具有SEQ ID NO：19胺基酸序列之HCVR和具有SEQ ID NO：27胺基酸序列之LCVR的抗-IL6R抗體或其抗原結合部分，例如sarilumab或其生物相似藥；以及投予(例如皮下投予)人類IL-6R抗體或其抗原結合部分予與該個體，藉此治療該患有類風濕性關節炎的個體。在一具體實例中，該患有RA的個體亦患有糖尿病。在一具體實例中，該患有RA的個體不患有糖尿病。
在另外方面，本發明係提供用於治療患有類風濕性關節炎之個體的方法。該等方法包括下列步驟：測定該等個體血清樣本中的IL-6量以便於測定各個體係屬於第1類的類風濕性關節炎疾病嚴重度或第2類的類風濕性關節炎疾病嚴重度；分派一療法與予第1類的類風濕性關節炎疾病嚴重度之個體，其中該療法為投予一治療上有效量(例如75mg至約300mg，例如約200mg，例如約每2週一次(q2w)約200mg)的人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分，例如包括三個分別包含SEQ ID NO：21、23、25的重鏈互補決定區(HCDR)序列和三個分別包含SEQ ID NO：29、30、31的輕鏈互補決定區(LCDR)序列之抗-IL6R抗體或其抗原結合部分，例如包括具有SEQ ID NO：19胺基酸序列之HCVR和具有SEQ ID NO：27胺基酸序列之LCVR的抗-IL6R抗體或其抗原結合部分，例如sarilumab或其生物相似藥；以及投予(例如皮下投予)人類IL-6R抗體或其抗原結合部分予與第1類的類風濕性關節炎疾病嚴重度之個體，藉此治療該患有類風濕性關節炎的個體。在一具體實例中，該患有RA的個體亦具有糖尿病。在一具體實例中，該患有RA的個體不具有糖尿病。
在一具體實例中，第1類的類風濕性關節炎疾病嚴重度係相當於高量的IL-6，例如IL-6量(例如血清量)大於正常值上限的1.5倍(1.5xULN)，例如介於約1.5xULN和70xULN之間，例如大於約3xULN，例如介於約3xULN和70xULN之間；或IL-6量(例如血清量)大於約15pg/ml，例如介於約15和約800pg/ml之間，例如大於約35pg/ml，例如介於約35pg/ml和800pg/m之間。
在一具體實例中，第2類的類風濕性關節炎疾病嚴重度係相當於中量的IL-6及/或低量的IL-6，例如IL-6量(例如血清量)低於正常值上限的1倍(1xULN)，例如低於約3xULN，例如介於約1xULN和3xULN之間，或IL-6量(例如血清量)低於約15pg/ml，例如低於約35pg/ml，例如介於約1pg/ml和35pg/m之間或IL-6量(例如血清量)低於約15pg/ml，例如低於約35pg/ml，例如介於約1pg/ml和35pg/m之間。
在一方面，本發明係提供在一具有類風濕性關節炎之個體中用來防止因為對之前的DMARD治療不耐受或反應不足所造成的進一步關節損傷之方法。該等方法包括選擇一患有高介白素6類風濕性關節炎(高IL-6RA)之個體，例如具有RA及IL-6量(例如血清量)大於正常值上限的1.5倍(1.5xULN)，例如介於約1.5xULN和70xULN之間，例如大於約3xULN，例如介於約3xULN和70xULN之間；或IL-6量(例如血清量)大於約15pg/ml，例如介於約15和約800pg/ml之間，例如大於約35pg/ml，例如介於約35pg/ml和800pg/m之間的個體，及投予(例如皮下投予)該個體一治療上有效量(例如75mg至約300mg，例如約200mg，例如每2週一次(q2w)約200mg)的人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分，例如包括三個分別包含SEQ ID NO：21、23、25的重鏈互補決定區(HCDR)序列和三個分別包含SEQ ID NO：29、30、31的輕鏈互補決定區(LCDR)序列之抗-IL6R抗體或其抗原結合部分，例如包括具有SEQ ID NO：19胺基酸序列之HCVR和具有SEQ ID NO：27胺基酸序列之LCVR的抗-IL6R抗體或其抗原結合部分，例如sarilumab或其生物相似藥，藉此在該個體中防止進一步關節損傷。在一具體實例中，該患有高IL-6RA的個體亦患有糖尿病。在一具體實例中，該患有高IL-6RA的個體不患有糖尿病。在某些具體實例中，由於治療，例如200mg q2w sarilumab治療，該個體達到抑制結構損傷惡化，例如在第52週，如測量修訂版Van der Heijde總Sharp評分(mTSS)之變化，例如0.25的mTSS評分。在某些具體實例中，由於治療，例如200mg q2w sarilumab治療，該個體例如在第52週藉由mTSS評估，達到大約90%放射攝影惡化之下降。在某些具體實例中，在至少24週的治療之後，例如200mg q2w sarilumab治療，該個體在修訂版Van der Heijde總Sharp評分(mTSS)中與基線(BL)相比的變化最多達到0.6。在某些具體實例中，在至少52週的治療 之後，例如200mg q2w sarilumab治療，該個體在修訂版Van der Heijde總Sharp評分(mTSS)中與基線(BL)相比的變化最多達到1。在某些具體實例中，在至少24週的治療之後，例如200mg q2w sarilumab治療，該個體在修訂版Van der Heijde總Sharp評分(mTSS)中與基線(BL)相比的變化最多達到0.2。在某些具體實例中，在至少52週的治療之後，例如200mg q2w sarilumab治療，該個體在修訂版Van der Heijde總Sharp評分(mTSS)中與基線(BL)相比的變化最多達到0.3。
在一具體實例中，該個體係疑似患有RA。在另外的具體實例中，該個體係疑似患有類風濕性關節炎且該方法進一步係包括測定該個體是否患有高IL-6RA。在一具體實例中，該個體係疑似患有RA和糖尿病。在另外的具體實例中，該個體係疑似患有RA和糖尿病且該方法進一步係包括測定該個體是否具有高IL-6RA。在另外的具體實例中，該個體係疑似患有類風濕性關節炎和糖尿病，且該方法進一步係包括測定該個體是否具有高IL-6RA和糖尿病。在一具體實例中，該具有高IL-6RA的個體不具有糖尿病。
用於測定該疑似患有RA(或RA和糖尿病)的個體是否具有高IL-6RA之方法可包括測定一或多項的紅血球沉降率(ESR)；C-反應性蛋白(CRP)量；全血細胞計數(CBC)；類風濕性因子(RF)的量；抗核抗體(ANA)的量；抗環瓜胺酸化胜肽(抗-CCP)的量；抗-突變瓜胺酸化波形蛋白(抗-MCV)的量；糖化血色素(HbA1c)的量；及IL-6的量。
在某些具體實例中，該個體之前經診斷係患有RA。
在某些具體實例中，該個體之前經診斷係患有RA且之前經診斷患有糖尿病。
在某些具體實例中，該個體為未受治療(treatment naïve)的RA個體。
在某些具體實例中，該個體為未受治療的RA個體及未受治療的糖尿病個體。
在其他的具體實例中，該個體之前已給予一或多種用於治療RA的治療劑，例如改善疾病抗風濕藥物(disease-modifying antirheumatic drug，DMARD)。在其他的具體實例中，該個體之前已給予一或多種用於治療糖尿病的治療劑。
在一具體實例中，該個體係患有類風濕性關節炎和糖尿病。在一具體實例中，該治療造成了一部分糖尿病之臨床改善，例如HbA1c，例如與基線HbA1c數值相比降低約0.4% HbA1c數值。
投予該個體的DMARD可為一或多種習知的合成型(conventional synthetic，cs)DMARD，例如甲胺喋呤(MTX)、來氟米特(leflunomide)或柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；一或多種生物性(b)DMARD，例如一或多種腫瘤壞死因子(TNF)-抑制劑，例如阿達木單抗、培化舍珠單抗(certolizumab pegol)、依那西普、戈利木單抗(golimumab)、英夫利昔單抗或其生物相似藥，阿巴西普(abatacept)、利妥昔單抗(rituximab)、托珠單抗(tocilizumab)、克拉紮珠單抗(clazakizumab)或sirukumab或其生物相似藥；及/或一或多種靶向合成(ts)DMARD，例如Janus激酶(Jak)抑制劑，例如托法替尼(tofacitinib)或巴瑞替尼(baricitinib)。
在另外的具體實例中，用於治療RA的一或多種治療劑為糖皮質素。
該個體可能為DMARD反應不足(DMARD inadequate responder，DMARD-IR)個體；DMARD不耐受個體；TNF反應不足個體；或TNF抑制劑不耐受個體。
該個體樣本可能為體液樣本，例如血液樣本，例如血清樣本。
IL-6的量可藉由ELISA分析來測定。
在一具體實例中，該抗-IL6R抗體或其抗原結合部分為一全人類抗-IL6R抗體或其抗原結合部分。
在另外的具體實例中，抗-IL6R抗體或其抗原結合部分係包括來自由下列組成之群中選出的HCVR/LCVR序列對之重鏈和輕鏈CDR序列：SEQ ID NO：3/11；227/229；19/27；231/233；35/43；51/59；67/75；83/91；99/107；115/123；131/139；147/155；239/155；241/155；163/171；179/187；235/237；195/203；和211/219。
又在另外的具體實例中，抗-IL6R抗體或其抗原結合部分係包括來自SEQ ID NO：19/27之HCVR/LCVR序列對的重鏈和輕鏈CDR。
在一具體實例中，抗-IL6R抗體或其抗原結合部分係包括三個分別包含SEQ ID NO：21、23、25之重鏈互補決定區(HCDR)序列和三個分別包含SEQ ID NO：29、31、33之輕鏈互補決定區(LCDR)序列。
在一具體實例中，抗-IL6R抗體或其抗原結合部分係包括具有SEQ ID NO：19胺基酸序列之HCVR和具有SEQ ID NO：27胺基酸序列之LCVR。
在另外的具體實例中，抗-IL6R抗體或其抗原結合部分為sarilumab或其生物相似藥。
在一具體實例中，抗-IL6R抗體或其抗原結合部分係以醫藥組成物投予該個體。
在一具體實例中，該醫藥組成物係存在於預充填注射器中。
在一具體實例中，該醫藥組成物係包括約75mg至約300mg抗體或其抗原結合部分。
在一具體實例中，該醫藥組成物係包括約45mM精胺酸、約21mM組胺酸、約0.2% w/v聚山梨醇酯-20和約5% w/v蔗糖。
在一具體實例中，該醫藥組成物係以約每2週一次(q2w)投予該個體。
在一具體實例中，該醫藥組成物係以約200mg劑量約每2週一次(q2w)投予該個體。
該醫藥組成物可以皮下或靜脈內投予該個體。
在一具體實例中，該醫藥組成物係以皮下投予該個體。
在一具體實例中，該醫藥組成物之皮下給藥為自我注射給藥。
圖1為描繪在各三分等級IL-6量(亦即具有低IL-6量、中或中等IL-6量，或高IL-6量之個體)以及投予安慰劑和甲胺喋呤或sarilumab 和甲胺喋呤的個體中，於給藥後24和52週，Van der Heijde總Sharp評分(mTSS)中與基線(BL)相比的平均變化圖式。下表係提供標示在圖式中的數值。
圖2流程圖係描繪MOBILITY和MONARCH的研究設計。
圖3為描述用於MOBILITY和MONARCH研究中病患之根據基線IL-6三分等級的基線疾病活動性列表。
圖4為MOBILITY研究中根據病患基線IL-6三分等級之mTSS平均變化圖式。
圖5為描繪MOBILITY研究中根據病患基線IL-6三分等級之24-和52-週療效的圖式。
圖6為描述MOBILITY研究中病患之療效參數的勝算比列表。
圖7為描繪MONARCH研究中根據病患基線IL-6三分等級之24-週療效的圖式。
圖8流程圖係描繪MONARCH研究中根據病患基線IL-6三分等級的反應。
圖9為描述MONARCH研究中病患之療效參數的勝算比列表。
圖10A為描述MOBILITY和MONARCH研究中根據病患基線IL-6或CRP之反應比較的列表。
圖10B為描述在預測對治療的反應上高基線IL-6比高CRP更佳之列表。
圖11A為描述MOBILITY和MONARCH研究中，在三分等級高IL-6病患中與比較藥對比之治療差異一致性的列表。
圖11B為描述在MOBILITY和MONARCH研究中整體許多療效指標(emdpoint)之高IL-6亞組的治療差異一致性(三分等級高IL-6中的組間差異)之列表。
圖12為描述MOBILITY和MONARCH研究中三分等級IL-6之治療中出現不良事件的發生率列表。
圖13係描述MOBILITY和MONARCH臨床試驗之設計。N=各治療組中隨機分配的病患數目。ACR20：根據美國風濕病學院標準達到
Figure 108130759-A0202-12-0018-356
20%改善的病患比例；DAS28：28處關節之疾病活動度評分；ESR：紅血球沉降率；HAQ-DI：健康評估問卷-失能指數；mTSS：修訂版總Sharp評分；MTX：甲胺喋呤；q2w：每2週。
圖14A-14C為描繪在MOBILITY研究中根據三分等級基線IL-6(14A)低，(14B)中和(14C)高之mTSS平均變化的圖式。所有的病患每週接受MTX而sarilumab為q2w給藥。IL-6：介白素-6；mTSS：修訂版總Sharp評分；MTX：甲胺喋呤；q2w：每2週；SD：標準差。
圖15A-15B為描繪在MOBILITY研究中根據三分等級基線IL-6在(A)第24週和(B)第52週之有反應者比例的柱狀圖。ACR20/50/70：根據美國風濕病學院標準達到
Figure 108130759-A0202-12-0018-357
20/50/70%改善的病患比例；CDAI：臨床疾病活動度指數；CRP：C-反應蛋白；DAS28：28處關節之疾病活動度評分；HAQ-DI：健康評估問卷-失能指數；IL-6：介白素-6；MTX：甲胺喋呤；q2w：每2週。
圖16A-16C為描繪在第24週根據三分等級基線IL-6(A)sarilumab 200mg與安慰劑，(B)sarilumab 200mg與阿木達單抗40mg，之疼痛VAS和病患總體VAS變化，以及(C)三分等級基線IL-6之HAQ-DI變化的圖式。LS平均係由各三組的線性回歸，在以基線PRO值、治療、研究隨機分配分層因子(二個研究為區域而NCT01061736為之前使用生物製劑)作為固定效應所導出。*標稱三分等級IL-6-對治療的交互作用p<0.05(高對低)係使用線性回歸以治療、基線PRO值、研究隨機分配分層因子(二個研究為區域而NCT01061736為先前使用生物製劑)、三分等級基線IL-6和三分等級基線IL-6-治療交互作用做為固定效應。CI：信賴區間；HAQ-DI：健康評估問卷-失能指數；IL-6：介白素-6；LS：最小平方；PRO：病患報告結果；VAS：視覺類比量表。
圖17A為描繪在MONARCH研究中於第24週，對阿達木單抗和sarilumab有反應者之三分等級高與低基線IL-6的比例柱狀圖。由於ITT群族中達到CDAI緩解之病患數少，此方法並非以三分等級IL-6來分析。ACR20/50/70：根據美國風濕病學院標準達到
Figure 108130759-A0202-12-0018-358
ACR20/50/70%改善的病 患；CDAI：臨床疾病活動度指數；CRP：C-反應蛋白；DAS28：28處關節之疾病活動度評分；ESR：紅血球沉降率；HAQ-DI：健康評估問卷-失能指數；IL-6：介白素-6；ITT：意圖治療；LDA：低疾病活動度；MTX：甲胺喋呤；q2w：每2週。
圖17B係描述在MONARCH研究中於第24週阿達木單抗與sarilumab對於三分等級低基線IL-6和高基線IL-6有反應者的比例。由於ITT群族中達到CDAI緩解之病患數目少，此方法並非以三分等級IL-6來分析。ACR20/50/70：根據美國風濕病學院標準達到
Figure 108130759-A0202-12-0019-359
20/50/70%改善的病患比例；CDAI：臨床疾病活動度指數；CRP：C-反應蛋白；DAS28：28處關節之疾病活動度評分；ESR：紅血球沉降率；HAQ-DI：健康評估問卷-失能指數；IL-6：介白素-6；ITT：意圖治療；LDA：低疾病活動度；MTX：甲胺喋呤；q2w：每2週。
圖18A為描繪三分等級IL-6之SF-36 PCS評分療效指標(score endpoint)第24週與基線相比的最小平方平均變化圖式。*P<0.05使用三分等級低量者作為參照，三分等級IL-6-治療交互作用之顯著性。阿達木單抗：三分等級低量者：n=45；三分等級中量者：n=53；三分等級高量者：n=54；Sarilumab：三分等級低量者：n=55；三分等級中量者：n=47；三分等級高量者：n=46。
圖18B為三分等級IL-6之晨僵持續時間VAS評分療效指標(score endpoint)第24週與基線相比的最小平方平均變化圖式。*P<0.05使用三分等級低量者作為參照，三分等級IL-6-治療交互作用之顯著性。阿達木單抗：三分等級低量者：n=45；三分等級中量者：n=53；三分等級高量者：n=54；Sarilumab：三分等級低量者：n=55；三分等級中量者：n=47；三分等級高量者：n=46。
圖18C為三分等級IL-6之FACIT-疲倦評分療效指標(score endpoint)第24週與基線相比的最小平方平均變化圖式。*P<0.05使用三分等級低量者作為參照，三分等級IL-6-治療交互作用之顯著性。阿達木單抗：三分等級低量者：n=45；三分等級中量者：n=53；三分等級高量者：n=54；Sarilumab：三分等級低量者：n=55；三分等級中量者：n=47；三分等級高量者：n=46。
圖19係描述IL-6三分等級之阿達木單抗與sarilumab的SF-36各範疇評分(組合基線†和第24週)；使用三分等級低量者作為參照之三分等級IL-6-治療交互作用的p值，除了PF外就任何SF-36範疇皆不顯著。§在各三分等級IL-6組內，與基線相比的最小平方平均變化中(p<0.05)組間差異顯著。†顯示基線組合評分，各組與基線相比的變化無法單獨從圖式來推斷。各10個點區間係代表SF-36範疇評分2倍MCID。
本文(至少部分)係以以下之驚人發現為基礎：人類抗介白素6受體(IL-6R)抗體或其結合片段作為第一線療法治療具有高基線量介白素-6(IL-6)之類風濕性關節炎(RA)個體，比起以甲胺喋呤(MTX)、阿達木單抗或阿達木單抗以外的TNFα抑制劑(例如依那西普或英夫利昔單抗)治療更為有效。亦意外地發現，以人類抗介白素6受體(IL-6R)抗體或其結合片段作為第一線療法治療具有高基線量介白素-6(IL-6)之類風濕性關節炎(RA)個體，相較於以甲胺喋呤(MTX)、阿達木單抗或阿達木單抗以外的TNFα抑制劑(例如依那西普或英夫利昔單抗)治療的個體，提升了病患報告結果生活品質測量值。
特言之，從一登記於隨機化的24週MONARCH臨床試驗(NCT02332590)中分析患有RA個體的IL-6量，顯示落在三分等級高基線IL-6量(例如約
Figure 108130759-A0202-12-0020-361
正常值上限的3倍(3xULN)，例如介於約15pg/ml和約800pg/ml)的個體，相較於施予阿達木單抗、阿達木單抗以外的TNFα抑制劑(例如依那西普或英夫利昔單抗)或施予MTX，施予對人類抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分(例如sarilumab)有更高機率達到臨床上有意義反應。在所有的測量療效指標(endpoint)，包括急性期反應物(例如使用28處關節和C-反應蛋白之疾病活動度評分(DAS28-CRP))及排除急性期反應物(例如健康評估問卷失能指數(HAQD1)、臨床疾病活動度指數(CDAI)及/或腫脹關節數)，皆觀察到此效應，但與基線相比之IL-6變化量不相關。落在三分等級高基線IL-6量(例如約
Figure 108130759-A0202-12-0020-362
正常值上限的3倍(3xULN)，例如介於約15pg/ml和約800pg/ml)的個體，相較於施予阿達木單抗、阿達木單抗以外的TNFα抑制 劑(例如依那西普或英夫利昔單抗)或施予MTX，在對人類抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分(例如sarilumab)之反應上亦有更高機率達到病患報告結果(PRO)，例如疼痛VAS、SF-36 PCS、SF-36 MCS和FACIT-F評分改善。
此外，從登記於第III期MOBILITY臨床試驗(NCT01061736)中分析患有RA個體的IL-6量，顯示落在三分等級高基線IL-6量(例如約
Figure 108130759-A0202-12-0021-363
正常值上限的3倍(3xULN)，例如介於約15pg/ml和約800pg/ml)的個體，相較於施予MTX和安慰劑，對於施予人類抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分(例如sarilumab)和MTX，有更高機率達到臨床上有意義反應。此分析驗證了，相較於目前可取得的第一線療法，人類抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分(例如sarilumab)和MTX治療更有效達到ACR70和CDAI和HAQDI疾病緩解，但與基線相比之IL-6變化量不相關。落在三分等級高基線IL-6量(例如約
Figure 108130759-A0202-12-0021-365
正常值上限的3倍(3xULN)，例如介於約15pg/ml和約800pg/ml)的個體，相較施予於阿達木單抗、阿達木單抗以外的TNFα抑制劑(例如依那西普或英夫利昔單抗)或施予MTX，對於施予人類抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分(例如sarilumab)之反應上達到病患報告結果(PRO)，例如疼痛VAS、SF-36 PCS、SF-36 MCS和FACIT-F評分改善的機率亦更高。
再者，從登記於第III期TARGET臨床試驗(NCT01709578)或隨機化24週MONARCH臨床試驗(NCT02332590)中其對腫瘤壞死因子抑制劑反應不足或不耐受且患有RA和糖尿病個體(例如患有RA及基線空腹葡萄糖
Figure 108130759-A0202-12-0021-367
7mmol/L或基線糖化血色素(HbA1c)
Figure 108130759-A0202-12-0021-368
6.5%之個體)分析其IL-6量，顯示落在三分等級高基線IL-6量(例如約
Figure 108130759-A0202-12-0021-369
正常值上限的3倍(3xULN)，例如介於約15pg/ml和約800pg/ml)的個體，相較施予於阿達木單抗或安慰劑，在投予人類抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分(例如sarilumab)後，在糖尿病測量值例如HbA1c數值上，達到臨床上有意義反應的機率更高，例如與基線HbA1c數值相比降低約0.4% HbA1c數值。
本文之各個方面係更詳細描述於下列分段中：
I.定義
如文中所用，各下列術語係具有在本章節中與其相關的意義。
物件「一」用於文中係指一或一個以上(亦即至少一個)的該物件之文法主體。舉例而言，「一元素」係指一個元素或一個以上的元素。
術語「測定」係指包括偵測樣本中有或無IL-6存在及/或定量樣本中IL-6的量之方法。測量可藉由本項技術中已知的方法來進行且該等方法係進一步描述於文中。
術語「介白素6的量」或「IL-6的量」係指存在所欲檢測樣本中IL-6蛋白的量。在一具體實例中，IL-6的量為一絕對的量或數量(例如pg/ml)。在另外的具體實例中，IL-6的量為一相對的量或數量(例如訊號的相對強度)。
文中交換使用的術語「高IL-6量」和「高介白素6量」係指來自個體樣本中IL-6的量，在一具體實例中，來自患有RA(或RA和糖尿病)之個體樣本中IL-6量，其在投予人類抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分(例如sarilumab)後，相較於施予阿達木單抗、阿達木單抗以外的TNFα抑制劑(例如依那西普或英夫利昔單抗)或MTX，有更高機率達到臨床上有意義反應，例如DAS28-CRP緩解、CDAI緩解和ACR70響應，抑制關節損傷，例如進一步關節損傷；及/或其在投予人類抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分(例如sarilumab)和施予MTX後，相較於施予MTX和安慰劑，達到臨床上有意義反應的機率更高，例如DAS28-CRP緩解、CDAI緩解和ACR70響應，抑制關節損傷，例如進一步關節損傷。
在另外的具體實例中，高IL-6量為大於正常值上限的1.5倍(1.5xULN)；大於約1.75xULN；約2xULN；約2.25ULN；約2.5ULN；約2.75ULN；約2.80ULN；約2.85ULN；約2.90ULN；約2.95ULN；或大於約3xULN。一個體血清中的IL-6之正常值上限為約12.5pg/ml。介於上述範圍和數值之間的範圍及數值亦涵蓋為本發明之部分。
在另外的具體實例中，高IL-6量為大於約15pg/ml，例如約20pg/ml；25pg/ml；30pg/ml；35pg/ml；40pg/ml；45pg/ml；50pg/ml；55pg/ml；60pg/ml；65pg/ml；70pg/ml；75pg/ml；80pg/ml；85pg/ml；90pg/ml；95pg/ml；100pg/ml；105pg/ml；110pg/ml；120pg/ml；130pg/ml；140pg/ml；150pg/ml；160pg/ml；170pg/ml；180pg/ml；190pg/ml；200pg/ml；210pg/ml；220pg/ml；230pg/ml；240pg/ml；250pg/ml；260pg/ml；270pg/ml； 280pg/ml；290pg/ml；300pg/ml；310pg/ml；320pg/ml；330pg/ml；340pg/ml；350pg/ml；360pg/ml；370pg/ml；380pg/ml；390pg/ml；400pg/ml；410pg/ml；420pg/ml；430pg/ml；440pg/ml；450pg/ml；460pg/ml；470pg/ml；480pg/ml；490pg/ml；500pg/ml；510pg/ml；520pg/ml；530pg/ml；540pg/ml；550pg/ml；560pg/ml；570pg/ml；580pg/ml；590pg/ml；600pg/ml；610pg/ml；620pg/ml；630pg/ml；640pg/ml；650pg/ml；660pg/ml；670pg/ml；680pg/ml；690pg/ml；700pg/ml；710pg/ml；720pg/ml；730pg/ml；740pg/ml；750pg/ml；760pg/ml；770pg/ml；780pg/ml；790pg/ml；或約800pg/ml；例如介於約15和約800pg/ml之間；介於約20和約800pg/ml之間；介於約25和約800pg/ml之間；介於約30和約800pg/ml之間；介於約35和約800pg/ml之間；介於約40和約800pg/ml之間；介於約45和約800pg/ml之間；介於約50和約800pg/ml之間；介於約55和約800pg/ml之間；介於約60和約800pg/ml之間；介於約65和約800pg/ml之間；介於約70和約800pg/ml之間；介於約75和約800pg/ml之間；介於約80和約800pg/ml之間；介於約85和約800pg/ml之間；介於約90和約800pg/ml之間；介於約95和約800pg/ml之間；介於約100和約800pg/ml之間；介於約105和約800pg/ml之間；介於約15和約800pg/ml之間；介於約20和約800pg/ml之間；介於約25和約750pg/ml之間；介於約30和約750pg/ml之間；介於約40和約750pg/ml之間；介於約45和約750pg/ml之間；介於約50和約750pg/ml之間；介於約55和約750pg/ml之間；介於約60和約750pg/ml之間；介於約65和約750pg/ml之間；介於約70和約750pg/ml之間；介於約75和約750pg/ml之間；介於約80和約750pg/ml之間；介於約85和約750pg/ml之間；介於約90和約750pg/ml之間；介於約95和約750pg/ml之間；介於約100和約750pg/ml之間；介於約105和約750pg/ml之間；介於約15和約800pg/ml之間；介於約20和約800pg/ml之間；介於約25和約700pg/ml之間；介於約30和約700pg/ml之間；介於約40和約700pg/ml之間；介於約45和約700pg/ml之間；介於約50和約700pg/ml之間；介於約55和約700pg/ml之間；介於約60和約700pg/ml之間；介於約65和約700pg/ml之間；介於約70和約700pg/ml之間；介於約75和約700pg/ml之間；介於約80和約700pg/ml之間；介於約85和約700pg/ml之間；介於約90和約700pg/ml之間；介 於約95和約700pg/ml之間；介於約100和約700pg/ml之間；或介於約105和約700pg/ml之間。在一具體實例中，高IL-6量為大於約35pg/ml，例如約35pg/ml至約800pg/ml。介於上述範圍和數值中間的範圍和數值亦涵蓋為本發明之部分。
患有「高介白素6類風濕性關節炎」或「高IL-6RA」之個體(例如屬於第一類RA疾病嚴重度)(或「高IL-6RA和糖尿病」)，在一具體實例中，為患有RA的個體，其係具有高量的IL-6且更在投予人類抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分(例如sarilumab)後，相較於施予阿達木單抗、阿達木單抗以外的TNFα抑制劑(例如依那西普或英夫利昔單抗)或MTX，達到臨床上有意義的反應的機率更高；及/或其在投予人類抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分(例如sarilumab)和施予MTX後，相較於施予MTX和安慰劑，達到臨床上有意義反應的機率更高。
在另外的具體實例中，患有高IL-6RA(或「高IL-6RA和糖尿病」)之個體為具有類風濕性關節炎及IL-6量大於約正常值上限的1.5倍(1.5xULN)；約1.75xULN；約2xULN；約2.25ULN；約2.5ULN；約2.75ULN；或約3xULN，例如介於約1.5xULN和70xULN之間；介於約1.75xULN和70xULN之間；介於約2xULN和70xULN之間；介於約2.5xULN和70xULN之間；介於約2.75xULN和70xULN之間；介於約3xULN和70xULN之間；介於約1.5xULN和60xULN之間；介於約1.75xULN和60xULN之間；介於約2xULN和60xULN之間；介於約2.5xULN和60xULN之間；介於約2.75xULN和60xULN之間；介於約3xULN和60xULN之間；介於約1.5xULN和50xULN之間；介於約1.75xULN和50xULN之間；介於約2xULN和50xULN之間；介於約2.5xULN和50xULN之間；介於約2.75xULN和50xULN之間；介於約3xULN和50xULN之間；介於約1.5xULN和40xULN之間；介於約1.75xULN和40xULN之間；介於約2xULN和40xULN之間；介於約2.5xULN和40xULN之間；介於約2.75xULN和40xULN之間；介於約3xULN和40xULN之間；介於約1.5xULN和30xULN之間；介於約1.75xULN和30xULN之間；介於約2xULN和30xULN之間；介於約2.5xULN和30xULN之間；介於約2.75xULN和30xULN之間；介於約3xULN和30xULN之間；介於約1.5xULN和20xULN之間；介於約1.75xULN和 20xULN之間；介於約2xULN和20xULN之間；介於約2.5xULN和20xULN之間；介於約2.75xULN和20xULN之間；介於約3xULN和20xULN之間；介於約1.5xULN和10xULN之間；介於約1.75xULN和10xULN之間；介於約2xULN和10xULN之間；介於約2.5xULN和10xULN之間；介於約2.75xULN和10xULN之間；介於約3xULN和10Xuln之間的個體。在一具體實例中，具有高IL-6RA(或「高IL-6RA和糖尿病」)之個體為具有類風濕性關節炎及IL-6量大於約正常值上限的3倍(3xULN)；例如介於約3xULN和約70xULN之間的個體。
介於上述範圍和數值中間的範圍和數值亦涵蓋為本發明之部分。
又在另外的具體實例中，具有高IL-6RA(或「高IL-6RA和糖尿病」)之個體為具有類風濕性關節炎(或RA和糖尿病)及IL-6量(例如血清量)大於約15pg/ml，例如約20pg/ml；25pg/ml；30pg/ml；35pg/ml；40pg/ml；45pg/ml；50pg/ml；55pg/ml；60pg/ml；65pg/ml；70pg/ml；75pg/ml；80pg/ml；85pg/ml；90pg/ml；95pg/ml；100pg/ml；105pg/ml；110pg/ml；120pg/ml；130pg/ml；140pg/ml；150pg/ml；160pg/ml；170pg/ml；180pg/ml；190pg/ml；200pg/ml；210pg/ml；220pg/ml；230pg/ml；240pg/ml；250pg/ml；260pg/ml；270pg/ml；280pg/ml；290pg/ml；300pg/ml；310pg/ml；320pg/ml；330pg/ml；340pg/ml；350pg/ml；360pg/ml；370pg/ml；380pg/ml；390pg/ml；400pg/ml；410pg/ml；420pg/ml；430pg/ml；440pg/ml；450pg/ml；460pg/ml；470pg/ml；480pg/ml；490pg/ml；500pg/ml；510pg/ml；520pg/ml；530pg/ml；540pg/ml；550pg/ml；560pg/ml；570pg/ml；580pg/ml；590pg/ml；600pg/ml；610pg/ml；620pg/ml；630pg/ml；640pg/ml；650pg/ml；660pg/ml；670pg/ml；680pg/ml；690pg/ml；700pg/ml；710pg/ml；720pg/ml；730pg/ml；740pg/ml；750pg/ml；760pg/ml；770pg/ml；780pg/ml；790pg/ml；或約800pg/ml；例如介於約15和約800pg/ml之間；介於約20和約800pg/ml之間；介於約25和約800pg/ml之間；介於約30和約800pg/ml之間；介於約35和約800pg/ml之間；介於約40和約800pg/ml之間；介於約45和約800pg/ml之間；介於約50和約800pg/ml之間；介於約55和約800pg/ml之間；介於約60和約800pg/ml之間；介於約65和約800pg/ml之間；介 於約70和約800pg/ml之間；介於約75和約800pg/ml之間；介於約80和約800pg/ml之間；介於約85和約800pg/ml之間；介於約90和約800pg/ml之間；介於約95和約800pg/ml之間；介於約100和約800pg/ml之間；介於約105和約800pg/ml之間；介於約25和約750pg/ml之間；介於約30和約750pg/ml之間；介於約40和約750pg/ml之間；介於約45和約750pg/ml之間；介於約50和約750pg/ml之間；介於約55和約750pg/ml之間；介於約60和約750pg/ml之間；介於約65和約750pg/ml之間；介於約70和約750pg/ml之間；介於約75和約750pg/ml之間；介於約80和約750pg/ml之間；介於約85和約750pg/ml之間；介於約90和約750pg/ml之間；介於約95和約750pg/ml之間；介於約100和約750pg/ml之間；介於約105和約750pg/ml之間；介於約25和約700pg/ml之間；介於約30和約700pg/ml之間；介於約40和約700pg/ml之間；介於約45和約700pg/ml之間；介於約50和約700pg/ml之間；介於約55和約700pg/ml之間；介於約60和約700pg/ml之間；介於約65和約700pg/ml之間；介於約70和約700pg/ml之間；介於約75和約700pg/ml之間；介於約80和約700pg/ml之間；介於約85和約700pg/ml之間；介於約90和約700pg/ml之間；介於約95和約700pg/ml之間；介於約100和約700pg/ml；或介於約105和約700pg/ml之間的個體。在一具體實例中，具有高IL-6RA(或「高IL-6RA和糖尿病」)之個體為具有類風濕性關節炎(或RA和糖尿病)及IL-6量(例如血清量)大於約35pg/ml，例如約35pg/ml至約800pg/ml之個體。介於上述範圍和數值中間的範圍和數值亦涵蓋為本發明之部分。
在另外的具體實例中，具有高IL-6RA(或「高IL-6RA和糖尿病」)之個體為具有類風濕性關節炎(或RA和糖尿病)及C-反應蛋白(CRP)量(例如血清量)大於約20mg/L，例如約mg/L；25mg/L；30mg/L；35mg/L；40mg/L；45mg/L；50mg/L；55mg/L；60mg/L；65mg/L；70mg/L；75mg/L；80mg/L；85mg/L；90mg/L；95mg/L；100mg/L；105mg/L；110mg/L；120mg/L；130mg/L；140mg/L；150mg/L；160mg/L；170mg/L；180mg/L；190mg/L；200mg/L；210mg/L；220mg/L；230mg/L；240mg/L；250mg/L；260mg/L；270mg/L；280mg/L；290mg/L；300mg/L；310mg/L；320mg/L；330mg/L；340mg/L；350mg/L；360mg/L；370mg/L；380mg/L；390mg/L； 或約400pg/ml；例如介於約15和約400mg/L之間；介於約20和約400mg/L之間；介於約25和約400mg/L之間；介於約30和約400mg/L之間；介於約35和約400mg/L之間；介於約40和約400mg/L之間；介於約45和約400mg/L之間；介於約50和約400mg/L之間；介於約55和約400mg/L之間；介於約60和約400mg/L之間；介於約65和約400mg/L之間；介於約70和約400mg/L之間；介於約75和約400mg/L之間；介於約80和約400mg/L之間；介於約85和約400mg/L之間；介於約90和約400mg/L之間；介於約95和約400mg/L之間；介於約100和約400mg/L之間；介於約105和約400mg/L之間；介於約20和約350mg/L之間；介於約25和約350mg/L之間；介於約30和約350mg/L之間；介於約40和約350mg/L之間；介於約45和約350mg/L之間；介於約50和約350mg/L之間；介於約55和約350mg/L之間；介於約60和約350mg/L之間；介於約65和約350mg/L之間；介於約70和約350mg/L之間；介於約75和約350mg/L之間；介於約80和約350mg/L之間；介於約85和約350mg/L之間；介於約90和約350mg/L之間；介於約95和約350mg/L之間；介於約100和約350mg/L之間；介於約105和約350mg/L之間；介於約20和約300mg/L之間；介於約25和約300mg/L之間；介於約30和約300mg/L之間；介於約40和約300mg/L之間；介於約45和約300mg/L之間；介於約50和約300mg/L之間；介於約55和約300mg/L之間；介於約60和約300mg/L之間；介於約65和約300mg/L之間；介於約70和約300mg/L之間；介於約75和約300mg/L之間；介於約80和約300mg/L之間；介於約85和約300mg/L之間；介於約90和約300mg/L之間；介於約95和約300mg/L之間；介於約100和約300mg/L；或介於約之間105和約300mg/L的個體。介於上述範圍和數值中間的範圍和數值亦涵蓋為本發明之部分。
不具有高介白素6類風濕性關節炎或高IL-6RA(或「高IL-6RA和糖尿病」)的個體(例如屬於第二類RA疾病嚴重度的個體，例如具有「中等量IL-6」(或「中量IL-6」)或「低量IL-6」的個體)，在一具體實例中，為一患有RA之個體，且其IL-6量對於施予人類抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分(例如sarilumab)，相較於施予阿達木單抗、阿達木單抗以外的TNFα抑制劑(例如依那西普或英夫利昔單抗)或MTX，達到臨床上有 意義反應的機率較低；及/或其對於施予人類抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分(例如sarilumab)和施予MTX，相較於施予MTX和安慰劑達到臨床上有意義反應的機率較低。
在另外的具體實例中，不具有高IL-6RA(或「高IL-6RA和糖尿病」)的個體(例如屬於第二類RA疾病嚴重度的個體，例如具有「中等量IL-6」(或「中量IL-6」)或「低量IL-6」的個體)為患有類風濕性關節炎(或RA和糖尿病)的個體，且其IL-6量低於約正常值上限的1.5倍(1.5xULN)；低於約1.75xULN；低於約2xULN；低於約2.25ULN；低於約2.5ULN；低於約2.75ULN；低於約2.80ULN；低於約2.85ULN；低於約2.90ULN；低於約2.95ULN；或低於約3xULN的個體。在一具體實例中，不具有高IL-6RA(或「高IL-6RA和糖尿病」)的個體為具有類風濕性關節炎和IL-6量低於約正常值上限的3倍(3xULN)；例如介於約1xULN和約3xULN之間。介於上述範圍和數值中間的範圍和數值亦涵蓋為本發明之部分。
又在另外的具體實例中，不具有高IL-6RA(或「高IL-6RA和糖尿病」)的個體(例如屬於第二類RA疾病嚴重度的個體，例如具有「中等量IL-6」(或「中量IL-6」)或「低量IL-6」的個體)為一具有類風濕性關節炎(或RA和糖尿病)的個體，且其IL-6量低於約35pg/ml，例如約35pg/ml、30pg/ml、25pg/ml、20pg/ml、15pg/ml、10pg/ml、5pg/ml、1pg/ml，例如介於約1和35pg/ml之間、介於約1和30pg/ml之間、介於約1和25pg/ml之間、介於約1和20pg/ml之間、介於約1和15pg/ml之間、介於約1和10pg/ml之間；或介於約1和5pg/ml之間。在一具體實例中，不具有高IL-6RA(或「高IL-6RA和糖尿病」)的個體為一具有類風濕性關節炎(或RA和糖尿病)的個體，且其IL-6量低於約35pg/ml，例如介於約1和35pg/ml之間。介於上述範圍和數值中間的範圍和數值亦涵蓋為本發明之部分。
「介白素6」或「IL-6」為一由T細胞和巨噬細胞所分泌之大家熟知的細胞激素，其係經由一配體-結合IL-6Rα鏈(CD126)和訊號-轉導組份gp130(亦稱為CD130)所組成的細胞表面第I型細胞激素受體複合物傳遞訊號。CD130為數種細胞激素，包括白血病抑制因子(LIF)、睫狀神經營養因子、抑瘤素M(oncostatin M)、IL-11和心營養素-1(cardiotrophin-1)的共同訊號傳導子，且幾乎廣泛地表現在大部分的組織。當IL-6與其受體作用， 其觸發gp130和IL-6R蛋白形成一複合物，因而活化了受體。這些複合物將gp130的胞內區聚在一起，經由特定的轉錄因子、Janus激酶(JAK)及訊號轉導子和轉錄活化子(STAT)啟動訊號轉導級聯。
用於從一個體得來的樣本中測定IL-6量的方法已為本項技術之一般技術者所熟知，且係包括市售的核酸和蛋白基準分析。用於測定IL-6量之示例的市售蛋白基準分析包括，例如，Quantikine IL-6 Immunoassay(R&D Systems Inc,Minneapolis,Minnesota,USA)；Human IL-6 ELISA Kit(Thermo Fisher/Abcam/Biocompare/Cisbio/GE Healthcare)；IL-6(human)AlphaLISA Detection Kit(PerkinElmer)；Bio-Plex Pro Human Cytokine IL-6 Assay(BIO-RAD)；MSD-IL-6 Ultra Sensitive Assay(Meso Scale Discovery)；ULX-IL-6 Ultrasensitive Singleplex Bead Kit(Invitrogen)；和iLite® IL-6 Assay Ready Cells(Euro Diagnostica)。
如文中所用，術語「病患」或「個體」係指人類或非人類動物，例如獸醫病患。術語「非人類動物」包括所有的脊椎動物，例如哺乳動物和非哺乳動物，例如非人類靈長類、小鼠、兔、綿羊、狗、貓、馬、牛、雞、兩棲類和爬蟲類。在一具體實例中，該個體為人類，例如小兒和成人。
術語「樣本」如文中所用係指收集由一個體分離出的類似細胞或組織，以及存在一個體內的組織、細胞和體液。術語「樣本」包括來自一個體的任何體液(例如血液、淋巴液、婦科液(gynecological fluids)、囊液、尿液、眼液和藉由支氣管肺泡灌洗及/或腹膜沖洗所收集的體液)或細胞。在一具體實例中，組織或細胞係由該個體中移出。在另外的具體實例中，組織或細胞係存在該個體中。其他的個體樣本包括眼淚、血清、腦脊液、糞便、痰和細胞萃取物。在一具體實例中，該樣本為血液樣本。在另外的具體實例中，該樣本為血清樣本。在一具體實例中，該生物樣本係含有來自受試個體的蛋白分子。在另外的具體實例中，該生物樣本可含有來自受試個體的mRNA分子或來自受試個體的基因體DNA分子。
如文中所用，術語「28處關節之疾病活動度評分」或「DAS28」為知名的用於患有RA個體之疾病活動度測量方法。DAS28為一組合性結果測量方法，其一般係評估手、腕、肘、肩和膝蓋有多少關節為腫脹及/或 觸痛；血液中的紅血球沉降率(ESR)或C反應蛋白(CRP)量係測量發炎程度；病患的視覺類比評分(一簡單量表)係評估其在當日從0分(非常好)至10分(非常壞)的感覺。當DAS28評分包括CRP量時，該評分係稱為「DAS28-CRP評分」。當DAS28評分包括ESR數值時，該評分係稱為「DAS28-ESR評分」。本項技術之一般技術者可使用下列方程式容易地評估及計算DAS28組合性評分：
Figure 108130759-A0202-12-0030-697
TJC28：觸痛28關節數(肩、肘、腕、MCP，PIP包括拇指IP、膝蓋)
SJC28：腫脹的28關節數(肩、肘、腕、MCP，PIP包括拇指IP、膝蓋)
ESR：紅血球沉降率(mm/h)；C-反應蛋白(CRP)可用作ESR的替代項
GH：病患的整體健康評估：VAS 1-10cm(10=最大活動度) (參見，例如Aletaha D,Smolen J.Clin Exp Rheumatol(2005)23(Suppl 39)：S100-S108，其全文內容係以引用的方式明確地併入本文中)。
將此等結果組合，產生與疾病活動度之程度相關的DAS28評分：
DAS28-CRP<2.6：疾病緩解
DAS28-CRP 2.6-3.2：低疾病活動度
DAS28-CRP 3.2-5.1：中度疾病活動度
DAS28-CRP>5.1：高疾病活動度
如中所用，術語「臨床疾病活動度指數」或「CDAI」係指知名的用於患有RA個體中之疾病活動度測量方法。CDAI為一組合性評分且本項技術之一般技術者可使用下列方程式容易地評估及計算出：CDAI=SJC(28)+TJC(28)+PGA+EGA
SJC(28)：腫脹的28關節數(肩、肘、腕、MCP，PIP包括拇指IP、膝蓋)
TJC(28)：觸痛的28關節數(肩、肘、腕、MCP，PIP包括拇指IP、膝蓋)
PGA：病患的整體疾病活動度(1至10等級之病患自我評估整體RA疾病活動度，其中10為最大活動度)
EGA：考評者之整體疾病活動度(1至10等級表之考評者評估整體RA疾病活動度，其中10為最大活動度)。
將此等結果組合，產生與疾病活動度之程度相關的CDAI：
Figure 108130759-A0202-12-0031-1
如文所用，術語「ACR70響應」係指以美國風濕病學院標準為基準，觸痛和腫脹的關節數目有至少70%改善，及在下列至少3項中有70%改善之知名的測量方法：病患的整體疾病狀態評估；病患的疼痛評估；病患的功能評估-使用史丹佛健康評估問卷測量一醫師的整體疾病狀態評估；血清C-反應蛋白量。
如文所用，術語「FACIT疲勞量表」亦稱為「慢性疾病治療的功能評估-疲勞(Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue)」。「FACIT-F」諸如此類，係指一著名的測量方法，其為以管理慢性疾病為目標之收集健康相關生活品質(HRQOL)問卷的部分。FACIT-F量表範圍係從0-52。評分越高，生活品質越好；評分低於30分係表示嚴重疲勞。
如文所用，術語「SF-36」、「簡短版-36」諸如此類，係指知名的36項病患報告的病患健康調查。SF-36係由8個量級評分所組成，為在其各自部分之問題的加權總和。在假設各問題帶有相等的權重下，各量級係直接轉換成0至100級。評分越低，越失能或生活品質越低。評分越高，失能性越低或生活品質越高，例如零分的評分係等同最大失能而100分的得分等同無失能。此8個部分為身體功能(PF)、身體疼痛(BP)、由於身體健康問題所導致的角色限制(RP)，由於個人或情緒問題所導致的角色限制(RE)、總體心理健康(MH)、社會功能(SF)、能量/疲勞(VIT)或活力及總體健康感(GH)。情緒安適及活力可分別與總體心理健康和能量/疲勞交換使用。
SF-36係測量二種不同的概念：生理構面，以生理構面總測量代表(PCS；「SF-36 PCS」)，以及心理構面，以心理構面總測量代表(MCS「SF-36 MCS」)。
如文所用，術語「疼痛視覺類比評分」或「疼痛VAS」評分係指知名的單面向疼痛強度之測量。其係以自身提報的症狀測量為基礎， 以單一手寫標記位於長度10-cm直線上的一個點來記錄，而該直線係代表介於量表二端之間的連接-量表的左端(0cm)為「無疼痛」而量表的右端(10cm)為「最痛」。以厘米紀錄從量表的起始點(左端)開始至病患標記處10個測量值並解釋為其疼痛。評分越高表示痛苦強度越大。
如文所用，術語「睡眠視覺類比評分」或「睡眠VAS」評分係指知名的單面向睡眠測量。其係以自身提報的症狀測量為基礎，以單一手寫標記位於長度10-cm直線上的一個點來記錄，而該直線係代表介於量表二端之間的連接-量表的左端(0cm)為「睡眠良好」而量表的右端(10cm)為「睡眠差」。以厘米紀錄從量表的起始點(左端)開始至病患標記處10個測量值。評分越高表示睡眠越差。
「第2型糖尿病」文中亦稱為「糖尿病」其特徵為周邊胰島素阻抗和胰臟β細胞胰島素分泌不足之組合。
若一個體係具有約126mg/dL(約7.0mmol/L)或更高之空腹血糖(FPG)量；在75-g口服葡萄糖耐受試驗(OGTT)期間，約200mg/dL(約11.1mmol/L)或更高之2-小時血糖(PG)量；在一具有高血糖症徵狀或高血糖症危機之個體中約200mg/dL(約11.1mmol/L)或更高之隨機血糖；及/或約6.5%或更高之糖化血色素A1c(HbA1c)數值，則該「個體係患有糖尿病」。
術語「改善疾病抗風濕藥物」或「DMARD」係指以其在類風濕性關節炎的用途來定義，例如用於減緩疾病惡化之其他化學上不相關藥物的類群。
在一具體實例中，DMARD為一「習知的合成型DMARD」(「csDMARD」)。示例的csDMARD包括甲胺喋呤(MTX)、羥氯喹(hydroxychloroquine)、來氟米特和柳氮磺胺吡啶。
在一具體實例中，DMARD為一「生物性DMARD」(「bDMARD」)。在一具體實例中，bDMARD為一腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑。TNF抑制劑之非限定實例包括，例如阿達木單抗、培化舍珠單抗、依那西普、戈利木單抗和英夫利昔單抗，以及任何前述之生物相似藥。
在一具體實例中，該bDMARD為一T-細胞共同刺激阻斷劑，例如T-淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)融合蛋白，例如阿巴西普(abatacept)，或其生物相似藥；或抗-CTLA-4抗體或其抗原結合部分，或其生物相似藥。
在另外的具體實例中，該bDMARD為B細胞刪除劑，例如抗-CD20抗體或其抗原結合部分，例如利妥昔單抗(rituximab)或其生物相似藥。
又在另外的具體實例中，該bDMARD為一IL-6抑制劑，例如抗-IL-6受體抗體或其抗原結合部分，例如托珠單抗或其生物相似藥；或抗-IL-6抗體或其抗原結合部分，例如克拉紮珠單抗(以前為ALD518和BMS-945429)，或sirukumab(以前為CNTO-136)或其生物相似藥。
在另外的具體實例中，該bDMARD為一IL-1受體拮抗劑(IL1ra)，例如阿那白滯素(anakinra)。
在一具體實例中，該DMARD為一「靶向合成型DMARD」(「targeted synthetic DMARD，tsDMARD」)，例如Janus激酶(Jak)抑制劑，例如托法替尼和巴瑞替尼。
本項技術之一般技術者可容易評估關節損傷抑制及/或惡化。例如，在一具體實例中，可使用修訂版van der Heijde總Sharp評分(mTSS)來表示關節損傷(亦稱為結構損傷)的程度。mTSS方法，為類風濕性關節炎領域之標準，其係將44處關節的骨頭侵蝕的程度和42處關節之關節間隙狹窄量化。在一時間點的van der Heijde mTSS為侵蝕評分和關節間隙狹窄評分之二者的得分總和，最高得分為448。
典型地，在一個體中結構損傷的惡化係藉由修訂版van der Heijde總Sharp評分(mTSS)與基線(BL)相比的變化來測量。根據本文，基線(BL)係定義為在以抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分給藥之前，該個體所得到的評分。與基線相比的變化係定義為該個體在基線所得到的評分與該個體在投予抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分後所得到的評分之間所存在差異，典型地係在治療24或52週後測量。藉由比較在基線時及以抗-IL-6R抗體或其抗原結合治療後，典型地在24週或52週的mTSS，可能測量出該個體中結構損傷的惡化。
如文中所用，術語「生物類似藥」(相對於核准的參照產品/生物性藥品，例如治療性蛋白，例如抗體或其抗原結合部分)係指參照產品相類似之生物產物，其係基於衍生自下述之資料：(a)分析研究顯示，儘管在臨床上非活性組份有小差異，該生物產品係高度近似於該參照產品；(b) 動物研究(包括毒性評估)；及/或(c)有一或多個臨床研究(包括致免疫性和藥物代謝動力學或藥效學)，足以顯示其在該參照產品所許可及希望使用且該生物產品所請求許可的一或多個適當使用條件下之安全性、純度和療效。在一具體實例中，生物類似藥和參照產品係利用相同的一或多項作用機制，用於建議標籤中開立處方、推薦或建議之一或多個使用症狀，但僅止於該參照產物已知的一或多項作用機制之情況。在一具體實例中，該生物產品之建議標籤中開立處方、推薦或建議的一或多個使用症狀就參照產品而言之前已經核准。在一具體實例中，生物類似藥的給藥路徑、劑型及/或療效係與參照產品相同。在一具體實例中，此製造、處理、包裝或保存該生物類似藥的設施係符合設計用來確認該生物類似藥持續為安全、純淨和有效的標準。該參照產品可能在至少美國、歐洲或日本其中一處已核准。
II.本發明之方法
本文係提供用於治療患有類風濕性關節炎之個體，例如患有高IL-6RA之個體的治療性方法。在某些具體實例中，該患有高IL6RA的個體亦具有糖尿病。在一具體實例中，該患有高IL-6RA的個體不具有糖尿病。
在一方面，本文係提供一用於治療患有類風濕性關節炎(RA)之個體的方法。該方法包括從該個體所得來的樣本中測定介白素6(IL-6)的量，及若該個體樣本中的IL-6量經測定為高IL-6量，則投予該個體一治療上有效量的人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分，藉此治療該個體。在一具體實例中，該患有RA的個體亦具有糖尿病。在一具體實例中，該患有RA的個體不具有糖尿病。
在另外方面，本文係提供一用於治療患有高介白素6類風濕性關節炎(高IL-6RA)之個體的方法。該方法包括選擇一患有高IL-6RA之個體，及投予該個體一治療上有效量的人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分，藉此治療該個體。在一具體實例中，該患有高IL-6RA的個體亦具有糖尿病。在一具體實例中，該患有高IL-6RA的個體不具有糖尿病。
在一方面，本文係提供一用於治療先前鑑定出患有高介白素6類風濕性關節炎(高IL-6RA)之個體的方法。該方法包括對該個體投予 一治療上有效量的人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分，藉此治療該個體。在一具體實例中，該患有高IL-6RA的個體亦具有糖尿病。在一具體實例中，該患有高IL-6RA的個體不具有糖尿病。
本文亦提供一用於在患有高介白素6類風濕性關節炎(高IL-6RA)之個體中達到28處關節之疾病活動度評分(DAS28)緩解的方法。該方法包括對該個體投予一治療上有效量的人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分，藉此治療該個體。在一具體實例中，該患有高IL-6RA的個體亦具有糖尿病。在一具體實例中，該患有高IL-6RA的個體不具有糖尿病。
在另外方面，本文係提供一用於在患有高介白素6類風濕性關節炎(高IL-6RA)之個體中達到臨床疾病活動度指數(CDAI)緩解的方法。該方法包括對該個體投予一治療上有效量的人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分，藉此治療該個體。在一具體實例中，該患有高IL-6RA的個體亦具有糖尿病。在一具體實例中，該患有高IL-6RA的個體不具有糖尿病。
又在另外方面，本文係提供一用於在患有高介白素6類風濕性關節炎(高IL-6RA)之個體中達到ACR70響應的方法。該方法包括對該個體投予一治療上有效量的人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分，藉此治療該個體。在一具體實例中，該患有高IL-6RA的個體亦具有糖尿病。在一具體實例中，該患有高IL-6RA的個體不具有糖尿病。
在一方面，本文係提供以人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分治療患有類風濕性關節炎(RA)之個體的方法。該方法係包括選擇一患有高介白素6(IL-6)量之個體，及投予該個體一治療上有效量的人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分，藉此治療該個體。在一具體實例中，該患有RA的個體亦具有糖尿病。在一具體實例中，該患有RA的個體不具有糖尿病。
在另外方面，本文係提供一用於一個體中抑制關節損傷的方法。該方法包括選擇一患有高介白素6類風濕性關節炎(高IL-6RA)之初次治療的個體，及投予該個體一治療上有效量的人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分，做為單一療法，藉此抑制該個體中的關節 損傷。在一具體實例中，該患有高IL-6RA的個體亦具有糖尿病。在一具體實例中，該患有高IL-6RA的個體不具有糖尿病。
在一方面，本文係提供一用於一個體中防止因為對治療不耐受或反應不足所引起的進一步關節損傷的方法。該方法包括選擇一患有高介白素6類風濕性關節炎(高IL-6RA)之個體，及投予該個體一治療上有效量的人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分，藉此防止該個體之進一步關節損傷。在一具體實例中，該患有高IL-6RA的個體亦具有糖尿病。在一具體實例中，該患有高IL-6RA的個體不具有糖尿病。
在另外方面，本文係提供一用於治療一個體的方法。該等方法包括測定一疑似患有類風濕性關節炎(RA)之個體是否患有高介白素6類風濕性關節炎(高IL-6RA)，及投予該個體一治療上有效量的人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分，藉此治療該個體。在一具體實例中，該患有高IL-6RA的個體亦具有糖尿病。在一具體實例中，該具有高IL-6RA的個體不具有糖尿病。
又在另外的具體實例中，本文係提供一用於治療患有類風濕性關節炎(RA)且不耐受甲胺喋呤之個體的方法。該等方法包括測定該個體是否具有高介白素6類風濕性關節炎(高IL-6RA)，及投予該個體一治療上有效量的人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分，藉此治療該個體。在一具體實例中，該患有高IL-6RA的個體亦具有糖尿病。在一具體實例中，該患有高IL-6RA的個體不具有糖尿病。
本文亦提供一用於治療患有類風濕性關節炎(RA)且對甲胺喋呤反應不足之個體的方法。該等方法包括測定該個體是否具有高介白素6類風濕性關節炎(高IL-6RA)，及投予該個體一治療上有效量的人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分，藉此治療該個體。在一具體實例中，該患有高IL-6RA的個體亦具有糖尿病。在一具體實例中，該患有高IL-6RA的個體不具有糖尿病。
在一方面，本文係提供一用於治療患有類風濕性關節炎之個體的方法。該方法包括測定該個體樣本中的IL-6量以便於測定該個體係屬於第1類的類風濕性關節炎疾病嚴重度或第2類的類風濕性關節炎疾病嚴重度；若該個體係與第1類的類風濕性關節炎疾病嚴重度相關則分派一 療法與予該個體，其中該療法為投予一治療上有效量的人類IL-6R抗體或其抗原結合部分；及投予該個體一治療上有效量的人類IL-6R抗體或其抗原結合部分，藉此治療該患有類風濕性關節炎的個體。在一具體實例中，該患有RA的個體亦患有糖尿病。在一具體實例中，該患有RA的個體不具有糖尿病。
在另外方面，本文係提供一用於治療患有類風濕性關節炎之個體的方法。該方法包括測定該等個體樣本中的IL-6量以便於測定各個體係屬於第1類的類風濕性關節炎疾病嚴重度或第2類的類風濕性關節炎疾病嚴重度；分派一療法與予第1類的類風濕性關節炎疾病嚴重度的個體，其中該療法為投予一治療上有效量的人類IL-6R抗體或其抗原結合部分；及投予該等第1類的類風濕性關節炎疾病嚴重度的個體一治療上有效量的人類IL-6R抗體或其抗原結合部分，藉此治療該等患有類風濕性關節炎的個體。在一具體實例中，該患有RA的個體亦具有糖尿病。在一具體實例中，該患有RA的個體不具有糖尿病。
在一具體實例中，第1類的類風濕性關節炎疾病嚴重度相當於高量的IL-6。
在一具體實例中，第2類的類風濕性關節炎疾病嚴重度相當於中量的IL-6及/或低量的IL-6。
在另外方面，本發明係提供用於一患有類風濕性關節炎的個體中防止因為不耐受先前DMARD治療或反應不足所造成的進一步關節損傷之方法。該方法包括選擇一患有高介白素6類風濕性關節炎(高IL-6RA)之個體，及投予該個體一治療上有效量的人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分，藉此防止在該個體中防止進一步關節損傷。在一具體實例中，該患有高IL-6RA的個體亦具有糖尿病。在一具體實例中，該患有高IL-6RA的個體不具有糖尿病。
能從本文受惠的個體包括疑似患有RA(或RA和糖尿病)的個體；先前經診斷患有RA(或RA和糖尿病)的個體，包括未受治療的個體，先前給予一或多種用於治療RA之治療劑的個體，包括DMARD反應不足(DMARD-IR)的個體(包括DMARD無反應者)、不耐受DMARD的個體、 TNF抑制劑反應不足的個體(包括TNF抑制劑無反應者)和不耐受TNF抑制劑的個體。
在某些具體實例中，該個體係經DMARD治療至少3個月且對DMARD反應不足。
如文中所用，「不耐受DMARD的個體」為患有RA的個體且經DMARD治療，發生腹痛、噁心、嘔吐和行為症狀，其係在治療後、之前(預期的)，及/或在思及DMARD(聯想上)時發生。此等個體可能對csDMARD不耐受(例如，甲胺喋呤，「不耐受甲胺喋呤的個體」或「MTX-不耐受個體」)或可能對bDMARD不耐受，例如TNF-抑制劑，例如TNF抑制劑，例如依那西普、英夫利昔單抗、阿達木單抗、戈利木單抗或培化舍珠單抗(例如TNF-抑制劑不耐受的個體)。「DMARD-不耐受個體」亦可能包括無法耐受高於特定劑量的DMARD。例如，「DMARD-不耐受個體」可能為無法耐受高於25mg/週之劑量的DMARD，例如MTX。在某些具體實例中，「DMARD-不耐受個體」為無法耐受20mg/週之劑量的DMARD，例如MTX的個體。對於DMARD，例如MTX之耐受性上限，可能低於25mg/週，例如20mg/週、15mg/週或10mg/週。
在一具體實例中，DMARD-不耐受個體係藉由填寫「甲胺喋呤不耐受性嚴重度評分(「MISS」)問卷」來鑑定(Bulatovic,et al.(2011)Arthritis Rheum.15：2007-2013)。MISS係由四個範疇所組成：腹痛、噁心、嘔吐和行為症狀，DMARD例如MTX給藥後評估症狀，預期的(DMARD，例如MTX之前)和聯想的症狀(當思及DMARD，例如MTX時)。行為症狀範疇包括躁動、易怒和拒絕DMARD，例如MTX，其係發生在對DMARD的反應上，例如MTX-引起的胃腸症狀和其預期時。一個體應在各項目上評分，0分(無症狀)，1分(輕微症狀)，2分(中度症狀)或3分(嚴重症狀)。DMARD-不耐受個體，例如MTX-不耐受個體為具有一MISS評分
Figure 108130759-A0202-12-0038-374
6之個體，包括至少一預期、聯想或行為症狀。
如文中所用，「DMARD-反應不足的個體」(例如「甲胺喋呤-反應不足的個體」「MTX-反應不足的個體」(「MTXIR」)或「TNF-抑制劑反應不足的個體」)為患有RA及以DMARD治療的個體其在治療後仍呈現出具有「活動性疾病」。當病患展現68處關節中至少8處觸痛關節及 66關節中至少6處腫脹關節，及高敏感性C-反應蛋白(hs-CRP)>8mg/L(>0.8mg/dL)或紅血球沉降率(ESR)
Figure 108130759-A0202-12-0039-375
28mm/小時及使用ESR之28關節疾病活動度評分(DAS28-ESR)>5.1時，則其係呈現具有活動性疾病。
例如「DMARD-反應不足的個體」可能已接受以約10至25mg/週劑量(或如果劑量範圍不同，則依照所在標示要求)的DMARD，例如csDMARD連續治療至少12週及以穩定劑量的MTX治療最少8週且仍呈現如下所定義之中度至嚴重活動性RA：(i)68處關節中至少8處觸痛關節及66關節中至少6處腫脹關節，及(ii)高敏感性C-反應蛋白(hs-CRP)>8mg/L(>0.8mg/dL)或紅血球沉降率(ESR)
Figure 108130759-A0202-12-0039-376
28mm/小時。
在另外的實例中，「DMARD-反應不足的個體」可能在例如慢性病貧血、發燒、憂鬱、疲勞、類風濕性結節、血管炎、神經病變、鞏膜炎、心包炎、費爾蒂症候群(Felty's syndrome)及/或關節破壞上並無改善，在ACR20、ACR50及/或ACR70上可察覺的改善，或DAS28評分上可察覺的改善。
在另一實例中，「DMARD-反應不足的個體」可能已接受連續的DMARD，例如bDMARD，例如TNF-抑制劑，例如阿達木單抗治療至少3個月且仍呈現如下所定義之中度至嚴重活動性RA：(i)68處關節中至少8處觸痛關節及66關節中至少6處腫脹關節，及(ii)高敏感性C-反應蛋白(hs-CRP)。
根據本文之方法，對一個體所投予的抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分之量，一般而言為一治療上有效量。
如文中所用，詞語「治療上有效量」係指抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分之量，在一個體中抑制、防止、減少或延緩RA惡化，或造成一或多個症狀或如文中所述的類風濕性關節炎之指標可察覺的改善，例如或其係造成與潛在的發病機制下引起類風濕性關節炎之症狀或徵狀相關的生物效應(例如特定的生物標記之量下降)。例如，一造成任何下列徵狀或症狀改善之抗-hlL6R抗體的劑量，係視為一「治療上有效量」：慢性病貧血、發燒、憂鬱、疲勞、類風濕性結節、血管炎、神經病變、鞏膜炎、心包炎、費爾蒂症候群及/或關節破壞。可察覺的改善亦可使用臨床測量或病患報告結果(PRO)偵測出。例如可察覺的改善可使用臨床測量，諸如，例 如美國風濕病學院(ACR)類風濕性關節炎分類標準偵測出。例如與基線相比20%(ACR20)、50%(ACR50)或70%(ACR70)改善可用來顯示可察覺的改善。疾病活動度評分(DAS28)可用來顯示可察覺的改善。此外，可使用PRO，諸如，例如VAS評分的進步來顯示可察覺的改善。
生理功能及/或心理功能的改善可以健康評估問卷失能指數(HAQ-DI)、簡短版-36(SF-36)、SF-36生理構面總測量(PCS)、SF-36、心理健康構面總測量(MCS)、FACIT疲勞、晨僵VAS、疼痛VAS、或睡眠VAS或其任何組合，藉由與基線(BL)相比來評估。
抑制結構損傷的惡化可以修訂版Van der Heijde總Sharp評分(mTSS)藉由與基線(BL)相比來評估。
抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分之治療上有效量可從約0.05mg至約600mg，例如about 0.05mg，約0.1mg，約1.0mg，約1.5mg，約2.0mg，約10mg，約20mg，約30mg，約40mg，約50mg，約60mg，約70mg，約80mg，約90mg，約100mg，約110mg，約120mg，約130mg，約140mg，約150mg，約160mg，約170mg，約180mg，約190mg，約200mg，約210mg，約220mg，約230mg，約240mg，約250mg，約260mg，約270mg，約280mg，約290mg，約300mg，約310mg，約320mg，約330mg，約340mg，約350mg，約360mg，約370mg，約380mg，約390mg，約400mg，約410mg，約420mg，約430mg，約440mg，約450mg，約460mg，約470mg，約480mg，約490mg，約500mg，約510mg，約520mg，約530mg，約540mg，約550mg，約560mg，約570mg，約580mg，約590mg或約600mg的抗-IL-6R抗體。在特定的具體實例中，係投予一個體75mg、150mg、200mg或300mg的抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分。在其他的具體實例中，係投予一個體每週介於約50和150mg之間或每2週一次(q2w)介於約100和200mg之間的抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分，例如sarilumab。
包含在個別劑量內的抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分之量可以每公斤體重的抗體毫克數來表示(亦即mg/kg)。例如，一抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分可以約0.0001至約10mg/每kg病患體重之劑量投予病患。
在本發明之某些具體實例中，該等方法係包括投予該個體一或多種額外的治療劑與一抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分，例如sarilumab之組合。如文中所用，詞語「與...組合」係指該另外的治療劑係在抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分，例如sarilumab，或包括抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分，例如sarilumab之醫藥組成物之前、之後或與其同時給藥。
例如，當在抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分之前給藥，則該另外的治療劑可在抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分給藥之前約72小時，約60小時，約48小時，約36小時，約24小時，約12小時，約10小時，約8小時，約6小時，約4小時，約2小時，約1小時，約30分鐘，約15分鐘或約10分鐘投予。當在抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分之後給藥，則該另外的治療劑可在抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分給藥之後約10分鐘，約15分鐘，約30分鐘，約1小時，約2小時，約4小時，約6小時，約8小時，約10小時，約12小時，約24小時，約36小時，約48小時，約60小時或約72小時投予。與抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分「同時」給藥係指該另外的治療劑係以分開的劑型於抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分給藥的5分鐘內(之前、之後或同時)投予該個體，或以一包括另外的治療劑和抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分二者之單一組合劑量調配物投予該個體。
可與抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分(例如sarilumab)組合給藥的另外治療劑之實例，在本發明方法之施行上係包括但不限於，NSAID、DMARD、TNFα拮抗劑、T-細胞阻斷劑、CD-20拮抗劑(例如抗-CD-20抗體)、IL-1拮抗劑、JAK拮抗劑、IL-17拮抗劑和任何其他用於人類個體中治療、防止或改善類風濕性關節炎之已知化合物。可與抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分組合給藥的額外治療劑之特定但非限定之實例，在本發明方法之內容中係包括，但不限於甲胺喋呤、柳氮磺胺吡啶、羥氯喹、來氟米特、依那西普、英夫利昔單抗、阿達木單抗、戈利木單抗、列洛西普(rilonacept)、阿那白滯素、阿巴西普、培化舍珠單抗和利妥昔單抗。在本發明方法中，額外的治療劑可同時或先後與抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分，例如sarilumab一起給藥。例如，就同時給藥而言，可配製含有抗-IL-6R抗體和至少一種另外的治療劑二者之醫藥調配物。與抗-IL-6R抗體或其抗原結合 部分組合給藥的另外治療劑之劑量，在發明方法之施行中可使用本項技術中已知及容易取得的習用方法容易地測定。
本文係包括包含以約1週4次、1週2次、1週1次、每2週1次、每3週1次、每4週1次、每5週1次、每6週1次、每8週1次、每12週1次2的給藥頻率，或較低的頻率(只要達到治療反應即可)對一個體投予一含有抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分之醫藥組成物的方法。在有關包括抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分之醫藥組成物給藥的特定具體實例中，可使用1週給劑1次約75mg、150mg、200mg或300mg的量。
根據本文之特定具體實例，多劑量的抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分可在一設定期間內投予一個體。根據本文此方面的方法其係包括對一個體依序投予多劑量的抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分。如文中所用，「依序給藥」係指各劑的抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分係在不同的時間點投予一個體，例如以預定的時間區間(例如小時、天、週或月)隔開的不同天。本文係包括包含對該病患投予一單一起始劑量之抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分，接著繼續投予一或多個第二劑量之抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分，及視需要接著投予一或多個第三劑量之抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分的方法。
術語「起始劑量」、「第二劑量」和「第三劑量」係指抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分之當時的給藥順序。因此，「起始劑量」為在治療療法開始時所投予的劑量(亦稱為「基線劑量」)；「第二劑量」為在起始劑量給藥後的劑量；而「第三劑量」為在第二劑量給藥後的劑量。起始劑量、第二劑量和第三劑量可全部含有相同量的抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分，但一般就給藥的頻率而言可彼此不同。然而，在特定的具體實例中，治療期間包含在起始劑量、第二劑量和第三劑量中的抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分之量，係彼此相異(例如，視需要上調或下調)。在特定的具體實例中，在治療療法開始時，以二或多個(例如，2、3、4或5個)劑量區作為「承載劑量」，接著以較低的頻率基礎投予後續的劑量(例如，「維持劑量」)。
在本文之一示例的具體實例中，各第二及/或第三劑量係在前次給藥後的1至14週(例如，1、1½、2、2½、3、3½、4、4½、5、5½、6、6½、7、7½、8、8½、9、9½、10、10½、11、11½、12、12½、13、13½、 14、14½或更久)投予。詞語「前次給藥」，如文中所用，係指在一系列的多重給藥中，該抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分之劑量係正好在下個劑量給藥之前的順序投予病患，且中間並未給藥。
根據本發明此方面之方法，可包括對一病患投予任何數目的第二及/或第三劑量的抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分。例如，在特定的具體實例中，僅投予該病患一單一的第二劑量。在其他的具體實例中，係投予該病患二個或多個(例如，2、3、4、5、6、7、8或更多的)第二劑量。同樣的，在特定的具體實例中，僅投予該病患一單一的第三劑量。在其他的具體實例中，係投予該病患二或多個(例如，2、3、4、5、6、7、8或更多的)第三劑量。
在涉及多個第二劑量的具體實例中，各第二劑量可以如同其他第二劑量的的頻率給藥。例如，各第二劑量可就在前次給劑之後的1至2週投予病患。同樣地，在涉及多個第三劑量的具體實例中，各第三劑量可以如同其他第三劑量的的頻率給藥。例如，各第三劑量可就在前次給劑之後的2至4週投予病患。另一種選擇，第二及/或第三劑量投予病患的頻率在治療療法期間可改變。在治療期間給藥頻率亦可在臨床檢驗後依照個別病患的需求由醫師做調整。
在某些具體實例中，例如治療12週之後，或治療24週之後，例如200mg q2w sarilumab治療，由於治療，就美國風濕病學院核心系列疾病指數該個體達到了70%改善(ACR70)。
在某些具體實例中，例如治療12週之後，或治療24週之後，例如200mg q2w sarilumab治療，由於治療，該個體達到DAS28-CRP緩解。
在某些具體實例中，例如治療12週之後，或治療24週之後，例如200mg q2w sarilumab治療，由於治療，該個體達到CDAI緩解。
在某些具體實例中，由於治療，例如200mg q2w sarilumab治療，例如在第52週，以修訂版Van der Heijde總Sharp評分(mTSS)測量，該個體達到抑制結構損傷的惡化，例如0.25的mTSS評分。
在某些具體實例中，由於治療，例如200mg q2w sarilumab治療，例如在第52週，如mTSS評估，該個體達到大約90%放攝影惡化之下降。
在某些具體實例中，在治療24週之後，例如200mg q2w sarilumab治療，該個體達到在修訂版Van der Heijde總Sharp評分(mTSS)中與基線相比最多0.6的變化。
在某些具體實例中，在至少52週的治療之後，例如200mg q2w sarilumab治療，該個體達到在修訂版Van der Heijde總Sharp評分(mTSS)中與基線相比最多1的變化。
在某些具體實例中，在至少24週的治療之後，例如200mg q2w sarilumab治療，該個體達到在修訂版Van der Heijde總Sharp評分(mTSS)中與基線相比最多0.2的變化。
在某些具體實例中，在至少52週的治療之後，例如200mg q2w sarilumab治療，該個體達到在修訂版Van der Heijde總Sharp評分(mTSS)中與基線相比最多0.3的變化。
在某些具體實例中，在至少24週的治療之後，例如200mg q2w sarilumab治療，該個體在糖尿病的測量上達到臨床改善，例如HbA1c下降，例如與基線HbA1c數值相比下降約0.4% HbA1c數值。
根據本文之特定具體實例，在抗-hlL-6R抗體給藥，例如200mg q2w sarilumab給藥後，一病患可在一或多項CRP(例如，高敏感性(hs)CRP)、血清澱粉樣蛋白A(SAA)、ESR及/或鐵調素(hepcidin)之數值上展現下降。例如，在抗-hlL-6R抗體給藥後大約第12週，該個體可展現下列一或多項：(i)hsCRP下降約40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或更多；(ii)SAA下降約40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或更多；(iii)ESR下降約15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%或更多；及/或(iv)鐵調素下降約0%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%或更多。
在某些具體實例中，由於治療，例如200mg q2w sarilumab治療，在介於治療開始及例如在12週之間，病患達到美國風濕病學院 (ACR)C-反應蛋白(CRP)量之標準上的改善，例如CRP量下降至少30mg/dL(例如30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40mg/dL)。
III.用於本文方法之介白素-6受體抗體及其抗原結合蛋白
示例性的抗-IL-6R抗體係描述於US 7,582,298；6,410,691；5,817,790；5,795,965；和6,670,373中，其各自全部的內容係以引用的方式明確併入本文中。
如文中所用，「hIL-6R」係指專一結合人類介白素-6(IL-6)之人類細胞激素受體。在特定的具體實例中，投予個體的抗體係專一性地與hIL-6R的胞外區結合。hIL-6R的胞外區係如SEQ ID NO：1之胺基酸序列中所示。
術語「抗體」，如文中所用，希望係指藉由雙硫鍵相互連接的四條多肽鏈，二條重(H)鏈和二條輕(L)鏈之免疫球蛋白分子以及其多聚體(例如IgM)。各重鏈係包括一重鏈可變區(文中縮寫為HCVR或VH)及一重鏈恆定區。此重鏈恆定區係包括三個區，CH1、CH2和CH3。各輕鏈係包括一輕鏈可變區(文中縮寫為LCVR或VL)及一輕鏈恆定區。輕鏈恆定區係包括一個區(CL1)。VH和VL區可進一步細分為高變區，稱為互補決定區(CDR)，其間散佈著較保守性區域，稱為框架區(FR)。各VH和VL係由三個CDR和四個FR所組成，以下列順序由胺基端排列至羧基端：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在本文的不同具體實例中，抗-IL-6R抗體(或其抗原結合部分)的FR可與人類生殖系序列相同，或可經自然或人工修飾。胺基酸共有序列可以二或多個CDR之並排(side-by-side)分析為基準來定義。
術語「抗體」，如文中所用，亦包括全抗體分子之抗原結合片段。術語抗體之「抗原結合部分」、抗體之「抗原結合片段」諸如此類，如文中所用，係包括任何與抗原專一結合形成一複合物之天然生成、酵素製得、合成或基因工程化的多肽或糖蛋白。抗體之抗原結合片段可使用任何適合的標準技術，例如蛋白質水解消化作用或涉及操作和表現DNA編碼抗體可變區和(視需要)恆定區的重組基因工程技術，衍生自例如全抗體分子。此DNA為已知的及/或可容易地從例如市面來源、DNA資料庫(包括，例如噬菌體-抗體資料庫)取得或可經合成。此DNA可用化學或藉由使用分 子生物技術來定序和操作，例如將一或多個可變及/或恆定區排列成適合的組態，或導入密碼子，製造半胱胺酸殘基、修飾、增添或刪除胺基酸等。
抗原結合片段之非限定實例包括：(i)Fab片段；(ii)F(ab')2片段；(iii)Fd片段；(iv)Fv片段；(v)單鏈Fv(scFv)分子；(vi)dAb片段；和(vii)由模擬抗體高變區之胺基酸殘基所組成的最小識別單位(例如分離的互補決定區(CDR)，例如CDR3胜肽)或限制性FR3-CDR3-FR4胜肽。其他工程化分子，例如區域專一性抗體、單區抗體、區域刪除抗體、嵌合抗體、CDR-稼接抗體、雙抗體、三抗體、四抗體、微抗體、奈米抗體(例如單價奈米抗體、雙價奈米抗體等)、小模組免疫醫藥(small modular immunopharmaceuticals，SMIP)及鯊魚可變IgNAR區，亦涵蓋在如文中所用的「抗原結合片段」之詞語內。
抗體之抗原結合片段典型地將包括至少一可變區。可變區可為任何大小或胺基酸組成之區域且一般將包括至少一個與一或多個框架序列相鄰或在其框架內之CDR。在具有VH區與VL區結合之抗原結合片段中，VH和VL區可以任何適合的排列位於彼此相對處。例如可變區可為二聚化並含有VH-VH、VH-VL或VL-VL二聚體。另一種選擇，抗體之抗原結合片段可含有單體VH或VL區。
在特定的具體實例中，抗體之抗原結合片段可含有至少一個可變區與至少一個恆定區共價連接。在本文之抗體的抗原結合片段內可發現的可變區和恆定區之非限定、示例性組態包括：(i)VH-CH1；(ii)VH-CH2；(iii)VH-CH3；(iv)VH-CH1-CH2；(v)VH-CH1-CH2-CH3；(vi)VH-CH2-CH3；(vii)VH-CL；(viii)VL-CH1；(ix)VL-CH2；(x)VL-CH3；(xi)VL-CH1-CH2；(xii)VL-CH1-CH2-CH3；(xiii)VL-CH2-CH3；及(xiv)VL-CL。在任何可變區和恆定區之組態中，包括上列任何的示例性組態，可變區和恆定區可直接彼此相連接或可藉由完整或部分的絞鏈或連接子區相連接。絞鏈區可由至少2個(例如5、10、15、20、40、60或更多個)胺基酸所組成，使其在單一多肽分子中於相鄰的可變及/或恆定區之間產生柔性和半柔性連結。再者，本文之抗體的抗原結合片段可包括以非共價彼此相互連結及/或與一或多個單體VH或VL區相連結(例如以雙硫鍵)之任何上列的可變區和恆定區組態之同源二聚體或異源二聚體(或其他多聚體)。
如同全抗體分子，抗原結合片段可為單專一性或多專一性(例如雙專一性)。多專一性之抗體的抗原結合片段典型地將包括至少二個不同的可變區，其中各可變區能專一與個別的抗原結合或與相同抗原上的不同表位結合。任何多專一性抗體模式，可使用本項技術中可取得的習用技術來改造，使其適用於本文抗體的抗原結合片段之狀況。
抗體的恆定區對於抗體固定補體和媒介細胞-依賴的細胞毒性之能力很重要。因此，抗體之同型可依其是否為抗體媒介細胞毒性所需為基準加以選擇。
術語「人類抗體」，如文中所用，希望係包括具有衍生自人類生殖系免疫球蛋白序列之可變區和恆定區的抗體。但本文之人類抗體仍可包括非由人類生殖系免疫球蛋白序列所編碼之胺基酸殘基(例如藉由隨機或活體外位點特異性誘變所導入之突變或活體內體細胞突變)，例如在CDR中及尤其是CDR3。然而，術語「人類抗體」，如文中所用，不希望包括其中衍生自另外哺乳動物物種(例如小鼠)之生殖系的CDR序列已稼接在人類框架序列上之抗體。
術語「重組的人類抗體」，如文中所用，希望係包括由重組方法，例如使用重組的表現載體轉染至宿主細胞(進一步描述於下)所製備、表現、產生或分離之所有人類抗體，由重組的組合人類抗體庫(進一步描述於下)分離出之抗體，由轉殖人類免疫球蛋白基因之動物(例如小鼠)分離出的抗體(參見，例如Taylor et al.(1992)Nucl.Acids Res.20：6287-6295)，或由任何其他涉及將人類免疫球蛋白基因序列與DNA序列拼接之方法所製備、表現、產生或分離之抗體。此等重組的人類抗體具有衍生自人類生殖系免疫球蛋白序列之可變區和恆定區。然而，在特定的具體實例中，此等重組的人類抗體係在活體外經誘發突變(或當使用以人類Ig序列基因轉殖之動物時，為活體內體細胞誘發突變)，且因此重組抗體之VH和VL區的胺基酸序列，當衍生自人類生殖系VH和VL序列或與其有關時，其可能並非天然存在於活體內人類抗體生殖系庫中之序列。
人類抗體可以二種與絞鏈異質性有關之形式存在。第一種形式，一免疫球蛋白分子係包括約150至160kDa之安定的四鏈結構，其中此二聚體係藉由鏈間重鏈雙硫鍵聚集一起。第二種形式，二聚體並非經 由雙硫鍵相連接且一約75至80kDa之分子係由共價偶合的輕鏈和重鏈所組成(半抗體)。這些形式極難分離，即使在親和純化後。
在各種完整的IgG同型中，第二種形式出現的頻率係由於，但不限於，與抗體之絞鏈區同型有關之結構差異所致。在人類IgG4絞鏈之絞鏈區中單一胺基酸取代可顯著地降低第二種形式出現(Angal et al.(1993)Molecular Immunology 30：105)至典型地使用人類IgG1絞鏈所觀察到的程度。本文係涵蓋在絞鏈、CH2或CH3區中具有一或多個突變之抗體，該突變例如在製造上可能為所希望的，用以改善所欲的抗體形式之產率。
「經分離的抗體」，如文中所用，係指經鑑定及從至少一種其天然環境之組成份分離及/或回收之抗體。例如，從至少一種生物體，或從組織或細胞之組成份分離或移出之抗體，其中就本文之目的，該存在自然界或為自然產生的抗體為一「經分離的抗體」。經分離的抗體亦包括重組細胞內原位抗體。經分離的抗體為歷經至少一純化或分離步驟之抗體。根據特定的具體實例，經分離的抗體可能實質上無其他細胞物質及/或化學物。
術語「專一性地結合」或諸如此類，係指一抗體或其抗原結合片段與一抗原形成一複合物，其在生理條件下為相當穩定的。用於測定一抗體是否與一抗原專一結合之方法已為本項技術所熟知且係包括，例如平衡透析、表面電漿子共振，諸如此類。例如，「專一結合」IL-6R的抗體，如用於本文之內文中，係包括，如表面電漿子共振分所測，以低於約1000nM、低於約500nM、低於約300nM、低於約200nM、低於約100nM、低於約90nM、低於約80nM、低於約70nM、低於約60nM、低於約50nM、低於約40nM、低於約30nM、低於約20nM、低於約10nM、低於約5nM、低於約4nM、低於約3nM、低於約2nM、低於約1nM或低於約0.5nM之KD結合IL-6R的抗體或其部分。然而，一專一結合人類IL-6R的經分離抗體可能具有對其他抗原，例如來自其他(非人類)物種之IL-6R分子的交叉反應性。
可用於本文方法的抗-IL-6R抗體，當相較於來自衍生抗體之對應生殖系序列時，可在重鏈和輕鏈可變區的框架及/或CDR區中包括一或多個胺基酸取代、插入及/或刪除。此等突變可容易地藉由將文中所揭 示的胺基酸序列與可得自，例如公開的抗體序列資料庫之生殖系序列相比較來確定。本文包括涉及使用衍生自任何文中所揭示的胺基酸序列之抗體及其抗原結合片段的方法，其中框架及/或CDR區內的一或多個胺基酸係突變成衍生抗體之生殖系序列的對應殘基，或另一人類生殖系序列之對應殘基，或對應生殖系殘基之保守胺基酸取代(此等序列之改變在文中共同稱為「生殖系突變」)。本項技術之一般技術者，由文中所揭示之重鏈和輕鏈可變區序列開始，可容易地製造許多包括一或多個個別的生殖系突變或其組合之抗體和抗原結合片段。在特定的具體實例中，VH及/或VL區內的所有框架及/或CDR殘基係突變回到衍生此抗體之原始生殖系序列中所發現的殘基。在其他的具體實例中，僅特定的殘基突變回到原始的生殖系序列，例如僅在FR1的前8個胺基酸中或FR4的後8個胺基酸中發現突變的殘基，或僅在CDR1、CDR2或CDR3內發現突變的殘基。在其他的具體實例中，一或多個框架及/或CDR殘基係突變成不同生殖系序列之對應殘基(亦即與最初衍生抗體之生殖系序列不同的生殖系序列)。再者，本文之抗體在框架及/或CDR區內可含有任何二或多個生殖系突變之組合，例如，其中特定的個別殘基係突變成特定生殖系序列之對應殘基，而與原始生殖系序列不同的其他殘基係維持原樣或突變成不同生殖系序列之對應殘基。一旦得到後，含有一或多個生殖系突變之抗體和抗原結合片段可容易地檢測其一或多種所欲的性質，例如改善結合專一性、增加結合親和力、改善或增進拮抗或促效性生物性質(視情況而定)、降低致免疫力等。使用以此通用方法所得到的抗體和抗原結合片段係涵蓋在本文中。
本文亦包括涉及使用抗-IL-6R抗體之方法，該抗體係包含任何具有一或多個保守取代之文中所揭示的HCVR、LCVR及/或CDR胺基酸序列之變體。例如，本發明揭示文係包括使用其相對於文中表1所揭示的任何HCVR、LCVR及/或CDR胺基酸序列，係具有含例如10個或更少、8個或更少、6個或更少、4個或更少等等之保守性胺基酸取代的HCVR、LCVR及/或CDR胺基酸序列。
術語「表面電漿子共振」如文中所用，係指能藉由偵測生物感測器內蛋白濃度改變來分析即時交互作用之光學現象，例如使用 BIAcoreTM系統(Biacore Life Sciences division of GE Healthcare,Piscataway,NJ)。
術語「KD」，如文中所用，希望係指特定抗體-抗原交互作用之平衡解離常數。
術語「表位」係指與抗體分子可變區中稱為補位(paratope)的特定抗原結合位置交互作用之抗原決定位。單一抗原可具有一個以上的表位。因此，不同的抗體可與抗原上的不同區域結合並可具有不同的生物效應。表位可為構型或線性。構型表位係由直鏈多肽鏈不同線段之空間上並列的胺基酸所產生。線性表位係由多肽鏈相鄰的胺基酸殘基所產生。在特定的情況下，表位可包括抗原上的醣類基團、磷醯基或磺醯基。
用於基因轉殖小鼠中產生人體抗體之方法已為本項技術所知。任何已知的方法可用於本文內文中製造專一與人類IL-6R結合的人類抗體。
使用VELOCIMMUNETM技術(參見，例如US 6,596,541,Regeneron Pharmaceuticals)或任何其他用於產生單株抗體的已知方法，先分離具有人類可變區和小鼠恆定區之對IL-6R具高親和力的嵌合抗體。VELOCIMMUNE®技術係涉及產生具有包含人類重鏈和輕鏈可變區操作上連接內生性小鼠恆定區基因座之基因體的基因轉殖小鼠，使得小鼠產生一回應抗原刺激之包括人類可變區和小鼠恆定區的抗體。分離出編碼此抗體之重鏈和輕鏈可變區的DNA及操作上連接編碼人類重鏈和輕鏈恆定區的DNA。然後將DNA表現在能表現全人類抗體之細胞中。
一般而言，係將VELOCIMMUNE®小鼠施以感興趣抗原，及從表現抗體的小鼠中回收淋巴細胞(例如B-細胞)。淋巴細胞可與淋巴瘤細胞株融合，用以製備不朽化雜交瘤細胞株，並篩選此等雜交瘤細胞株用以鑑定出製造對感興趣抗原具專一性的抗體之雜交瘤細胞株。可將編碼重鏈和輕鏈可變區的DNA分離出並與所欲的重鏈和輕鏈之同型恆定區連接。此一抗體蛋白可在細胞中，例如CHO細胞中產生。另一種選擇，可將編碼抗原專一性嵌合抗體或輕鏈和重鏈可變區的DNA直接從抗原專一性淋巴細胞分離出。
起初，先將具有人類可變區和小鼠恆定區的高親和力嵌合抗體分離出。使用熟習本項技術者已知的標準程序，將抗體定性並就所欲的特性，包括親和力、選擇性、表位等進行選擇。以所欲的人類恆定區置換小鼠恆定區，產生本文之全人類抗體，例如野生型或經修飾的IgG1或IgG4。當所選的恆定區可根據特定的用途改變時，高親和力抗原-結合和目標專一性特性係留在可變區中。
一般而言，可用於本文之方法中的抗體，如上述，當藉由與固定在固相中或溶液相中的抗原結合來測量時，係具有高親和力。以所欲的人類恆定區置換小鼠恆定區，產生本文之全人類抗體。當所選的恆定區可根據特定的用途改變時，高親和力抗原-結合和目標專一性特性係留在可變區中。
可用於本文方法內文中之專一結合IL-6R的人類抗體或其抗原結合片段的特定實例，係包括在重鏈可變區(HCVR)內包含三個重鏈CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)之任何抗體或抗原結合片段，其係具有由下列組成之群中選出的胺基酸序列：SEQ ID NO：3、227、19、231、35、51、67、83、99、115、131、147、239、241、163、179、235、195和211。此抗體或抗原結合片段可包括包含在輕鏈可變區(LCVR)內的三個輕鏈CDR(LCVR1、LCVR2、LCVR3)，其係具有由下列組成之群中選出的胺基酸序列：SEQ ID NO：11、229、27、233、43、59、75、91、107、123、139、155、171、187、203和219。用於鑑定HCVR和LCVR胺基酸序列內的CDR之方法和技術已為本項技術所熟知並可用於鑑別文中所揭示的特定HCVR及/或LCVR胺基酸序列內的CDR。可用於鑑別CDR界限之示例習用法包括，例如Kabat定義、Chothia定義和AbM定義。一般而言，Kabat定義係以序列變異性為基準，Chothia定義係以結構環區域之位置為基準，而AbM定義為介於Kabat和Chothia法之折衷。參見，例如Kabat,"Sequences of Proteins of Immunological Interest," National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991)；Al-Lazikani et al.,J.Mol.Biol.273：927-948(1997)；and Martin et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：9268-9272(1989)。亦可取得公開的資料庫用來鑑別抗體內的CDR序列。
在本文之特定的具體實例中，抗體或其抗原結合片段係包括6個由下列組成之群中選出之來自重鏈和輕鏈可變區胺基酸序列對(HCVR/LCVR)的CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3)：SEQ ID NO：3/11；227/229；19/27；231/233；35/43；51/59；67/75；83/91；99/107；115/123；131/139；147/155；239/155；241；155；163/171；179/187；235/237；195/203；和211/219。
在本文之特定的具體實例中，抗體或其抗原結合片段係包括由下列組成之群中選出的HCVR/LCVR胺基酸序列對：SEQ ID NO：3/11；227/229；19/27；231/233；35/43；51/59；67/75；83/91；99/107；115/123；131/139；147/155；239/155；241；155；163/171；179/187；235/237；195/203；和211/219。
在本文之特定的具體實例中，抗體或其抗原結合片段係包括具有由SEQ ID NO：19/27之HCVR/LCVR胺基酸序列對及以SEQ ID NO：21-23-25/SEQ ID NO：29-31-33所代表的HCDR1-HCDR2-HCDR3/LCDR1-LCDR2-LCDR3結構域。此一抗體亦可稱為「mAb1」或mAb1(VQ8F11-21)。
應了解，本文之方法可使用任何文中所揭示的抗-IL-6R抗體，以及此抗體之變體和抗原結合片段來施行。
IV.醫藥組成物
本文係包括包含投予一抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分給一個體之方法，其中該一抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分係包含在一醫藥組成物內。本文之醫藥組成物係以適合的載劑、賦形劑和其他提供改善轉移、遞送、耐受性諸如此類之試劑所調配。許多適合的調配物可參見所有醫藥化學家已知的處方集：賓州伊斯頓馬克出版公司之Remington's Pharmaceutical Sciences。這些調配物包括，例如散劑、糊膏、軟膏、軟凍、蠟、油、脂質、含脂質(陽離子或陰離子)之囊泡(例如LIPOFECTINTM,Life Technologies,Carlsbad,CA)、DNA接合物、無水吸收糊膏、水包油和油包水乳劑、乳劑碳蠟(各種分子量之聚乙二醇)、半固體凝膠及含碳蠟(carbowax)之半固體混合物。亦參見Powell et al."Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52：238-311。
根據本文之方法，投予病患之抗體劑量可依照病患的年齡和體型大小、徵狀、症狀、給藥路徑諸如此類而不同。劑量典型地係根據體重或體表面積來計算。依照症狀之嚴重度，治療之頻率和持續時間可調整。給予包括抗-IL-6R抗體之醫藥組成物的有效劑量和時程可依經驗來決定；例如可以定期評估來監看病患進步，並據此調整劑量。再者，物種間劑量之衡量可使用本項技術熟知的方法來進行(例如Mordenti et al.,1991,Pharmaceut.Res.8：1351)。可用於本文內文中，特定示例的抗-IL6R抗體之劑量及涉及抗-IL6R抗體之給藥療法係揭示於文中其他處。
各種的遞送系統係為已知並可用於投予本文之醫藥組成物，例如微脂體包覆、微粒、微膠囊、能表現突變病毒之重組細胞、受體媒介的內吞作用(參見，例如Wu et al.,1987,J.Biol.Chem.262：4429-4432)。給藥方法包括，但不限於，真皮內、肌肉內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外和口服路徑。組成物可以任何方便的路徑，例如以輸注或團注、以經由上皮或黏膜層(例如口腔黏膜、直腸和腸黏膜等)吸收來給藥，並可與其他生物活性劑共同給藥。
本文之醫藥組成物可以標準針劑或注射器由皮下或靜脈內來遞送。此外，就皮下遞送而言，筆型遞送裝置可容易地用於遞送本文之醫藥組成物。此一筆型遞送裝置可為重複使用型或拋棄型。可重複使用的筆型遞送裝置一般係利用含有醫藥組成物之可更換補充匣。一旦匣內的所有醫藥組成物投予後而補充匣變空，此空匣可容易丟棄並更換新的含醫藥組成物之補充匣。然後此筆型遞送裝置便可再使用。在拋棄型筆型遞送裝置中無可置換的補充匣。取而代之的，拋棄型筆型遞送裝置係預先填充醫藥組成物收藏在裝置內的儲槽中。一旦醫藥組成物的儲槽變空，便將整個裝置丟棄。
許多可重複使用的筆型和自動注射器遞送裝置已應用於皮下遞送本文之醫藥組成物。實例包括但不限於，AUTOPENTM(Owen Mumford,Inc.,Woodstock,UK)、DISETRONICTM筆(Disetronic Medical Systems,Bergdorf,Switzerland)、HUMALOG MIX 75/25TM筆、HUMALOGTM pen,HUMALIN 70/30TM筆(Eli Lilly and Co.,Indianapolis,IN)、NOVOPENTM I、II和III(Novo Nordisk,Copenhagen,Denmark)、NOVOPEN JUNIORTM (Novo Nordisk,Copenhagen,Denmark)、BDTM筆(Becton Dickinson,Franklin Lakes,NJ)、OPTIPENTM、OPTIPEN PROTM、OPTIPEN STARLETTM和OPTICLIKTM(sanofi-aventis,Frankfurt,Germany)，前述僅為某些例子。用於皮下遞送本文醫藥組成物之拋棄型筆型遞送裝置之實例包括但不限於，SOLOSTARTM筆(sanoti-aventis)、FLEXPENTM(Novo Nordisk)和KWIKPENTM(Eli Lilly)、SURECLICKTM自動注射器(Amgen,Thousand Oaks,CA)、PENLETTM(Haselmeier,Stuttgart,Germany)、EPIPEN(Dey,L.P.)和HUMIRAT筆(Abbott Labs,Abbott Park IL)，前述僅為某些例子。
在某些情況下，醫藥組成物可以控制釋放系統來遞送。在一具體實例中，可使用泵浦(參見Langer,supra；Sefton,1987,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201)。在另外的具體實例中，可使用聚合物質；參見Medical Applications of Controlled Release,Langer和Wise(eds.),1974,CRC Pres.,Boca Raton,Florida。又在另外的具體實例中，控制釋放系統可放置在靠近組成物的目標處，因此僅需要全身劑量之一部分(參見，例如Goodson,1984,in Medical Applications of Controlled Release,supra,vol.2,pp.115-138)。其他的控制釋放系統係論述於Langer,1990,Science 249：1527-1533之回顧性文獻中。
可注射的製劑可包括用於靜脈內、皮下、皮內及肌肉內注射、點滴輸注等之劑型。這些可注射製備物可由已知的方法來製備。例如，可注射製劑可，例如藉由將上述抗體或其鹽溶解、懸浮或乳化於注射上習用的無菌水性介質或油性介質中來製備。注射用之水性介質有，例如生理食鹽水、含葡萄糖和其他佐劑之等張溶液等，其可與適合的增溶劑例如醇(例如乙醇)、多醇(例如丙二醇、聚乙二醇)、非離子介面活性劑[例如聚山梨醇酯80、HCO-50(氫化蓖麻油之聚環氧乙烷(50莫耳)加合物)]等組合使用。油性介質可使用，例如芝麻油、大豆油等，其可與增溶劑例如苯甲酸苯甲基酯、苯甲醇等組合使用。由此所製備的注射液可填充於適當的安瓿瓶中。
有利地，上述之口服或非經腸用途之醫藥組成物係製備成適合活性成份劑量之單位劑型。此等單位劑量之劑型包括，例如錠劑、片劑、膠囊、注射劑(安瓶)、栓劑等。
可用於本文內文中之包括抗-IL-6R抗體的示例醫藥組成物係揭示於，例如美國專利申請案號2011/0171241和2016/0002341中，其各自之全部內容係以引用的方式併入本文中。
在特定的具體實例中，用於本文方法中的醫藥調配物係包括一或多種賦形劑。術語「賦形劑」，如文中所用，係指加入調配物中用以提供一所欲的均一性、黏性或安定效應之任何的非治療劑。
在特定的具體實例中，本文之醫藥調配物係包括至少一種胺基酸。適用於本文醫藥調配物中的示例胺基酸包括，尤其是，精胺酸及/或組胺酸。
包含在本文之醫藥調配物內的胺基酸量可依照所欲的調配物之特定性質，以及希望使用該調配物之特定的環境和目的而變。在特定的具體實例中，該調配物係含有約1mM至約200mM的胺基酸；約2mM至約100mM的胺基酸；約5mM至約50mM的胺基酸；或約10mM至約25mM的胺基酸。例如，本文之醫藥調配物可包括約1mM；約1.5mM；約2mM；約2.5mM；約3mM；約3.5mM；約4mM；約4.5mM；約5mM；約5.5mM；約6mM；約6.5mM；約7mM；約7.5mM；約8mM；約8.5mM；約9mM；約9.5mM；約10mM；約10.5mM；約11mM；約11.5mM；約12mM；約12.5mM；約13mM；約13.5mM；約14mM；約14.5mM；約15mM；約15.5mM；16mM；約16.5mM；約17mM；約17.5mM；約18mM；約18.5mM；約19mM；約19.5mM；約20mM；約20.5mM；約21mM；約21.5mM；約22mM；約22.5mM；約23mM；約23.5mM；約24mM；約24.5mM；約25mM；約25.5mM；約26mM；約26.5mM；約27mM；約27.5mM；約28mM；約28.5mM；約29mM；約29.5mM；約30mM；約35mM；約40mM；約45mM；或約50mM的胺基酸(例如組胺酸及/或精胺酸)。
本文之醫藥調配物亦可包括一或多種碳水化合物，例如一或多種糖。糖可為還原糖或非還原糖。「還原糖」包括，例如帶有一酮基或酸基及含有反應性半縮醛基團的糖，其能讓糖用作為還原劑。特定的還原糖之實例包括果糖、葡萄糖、甘油醛、乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、木糖、核糖、鼠李糖、半乳糖和麥芽糖。非還原糖可包括一變旋異構碳，其為半 縮醛且實質上不會與胺基酸或多肽反應引發梅納反應(Maillard reaction)。非還原糖的特定實例包括蔗糖、海藻糖、山梨糖、蔗糖素(sucralose)、松三糖(melezitose)和棉子糖(raffinose)。糖酸包括，例如糖二酸、葡萄糖酸和其他多羥基糖及其鹽類。
包含在本文之醫藥調配物內的糖量將依照該等調配物所使用的特定的環境和希望的目的而變。在特定的具體實例中，該等調配物係含有約0.1%至約20%糖；約0.5%至約20%糖；約1%至約20% sugar；約2%至約15%糖；約3%至約10%糖；約4%至約10%糖；或約5%至約10%糖。例如，本文之醫藥調配物可包括約0.5%；約1.0%；約1.5%；約2.0%；約2.5%；約3.0%；約3.5%；約4.0%；約4.5%；約5.0%；約5.5%；約6.0%；6.5%；約7.0%；約7.5%；約8.0%；約8.5%；約9.0%；約9.5%；約10.0%；約10.5%；約11.0%；約11.5%；約12.0%；約12.5%；約13.0%；約13.5%；約14.0%；約14.5%；約15.0%；約15.5%；約16.0%；16.5%；約17.0%；約17.5%；約18.0%；約18.5%；約19.0%；約19.5%；或約20.0%糖(例如，蔗糖)。
本文之醫藥調配物亦可包括一或多種界面活性劑。如文中所用，術語「界面活性劑」係指降低液體之表面張力的物質，其係溶解於液體中及/或降低油和水之間的表面張力。界面活性劑可為離子或非離子。可包括在本文之調配物中的示例非離子界面活性劑包括，例如烷基聚(氧化乙烯)、烷基聚葡萄糖苷(例如，辛基葡萄糖苷和十二烷基麥芽糖苷)、脂醇類，例如鯨蠟醇和油醇、椰油醯胺MEA、椰油醯胺DEA和椰油醯胺TEA。可包括在本文之調配物中的特定非離子界面活性劑包括，例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯28、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯81及聚山梨醇酯85；泊洛沙姆(poloxamer)，例如泊洛沙姆188、泊洛沙姆407；聚乙二醇-聚丙二醇；或聚乙二醇(PEG)。聚山梨醇酯20亦稱為TWEEN 20，山梨醇酐單月桂酸酯及聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯。
包含在本文之醫藥調配物內的界面活性劑之量可依照調配物所欲的特定性質以及希望使用調配物之特定環境和目的而變。在特定的具體實例中，此調配物係含有約0.05%至約5%界面活性劑；或約0.1%至 約0.2%界面活性劑。例如，本文之調配物可包括約0.05%；約0.06%；約0.07%；約0.08%；約0.09%；約0.10%；約0.11%；約0.12%；約0.13%；約0.14%；約0.15%；約0.16%；約0.17%；約0.18%；約0.19%；約0.20%；約0.21%；約0.22%；約0.23%；約0.24%；約0.25%；約0.26%；約0.27%；約0.28%；約0.29%；或約0.30%界面活性劑(例如，聚山梨醇酯20)。
本文之醫藥調配物可具有從約5.0至約8.0的pH。例如，本文之醫藥調配物可具有約5.0；約5.2；約5.4；約5.6；約5.8；約6.0；約6.2；約6.4；約6.6；約6.8；約7.0；約7.2；約7.4；約7.6；約7.8；或約8.0的pH。
在一具體實例中，用於本文方法中的醫藥調配物係包括：(i)專一性地結合至人類抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分的人類抗體；(ii)一胺基酸(例如，組胺酸)；和(iii)一糖(例如，蔗糖)。
在本文之另外的具體實例中，用於本文方法中的醫藥調配物係包括：(i)專一性地結合至人類抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分的人類抗體；(ii)一胺基酸(例如，組胺酸)；(iii)一糖(例如，蔗糖)；及(iv)一界面活性劑(例如，聚山梨醇酯20)。
在本文之另外的具體實例中，用於本文方法中的醫藥調配物係包括：(i)專一性地結合至人類抗-IL-6R抗體或其抗原結合部分的人類抗體；(ii)一第一胺基酸(例如，組胺酸)；(iii)一糖(例如，蔗糖)；(iv)一界面活性劑(例如，聚山梨醇酯20)；及(v)一第二胺基酸(例如，精胺酸)。
在一具體實例中，此醫藥調配物係包括約200mg的sarilumab，約45mM的精胺酸，約21mM的組胺酸，約0.2% w/v的聚山梨醇酯-20和約5% w/v的蔗糖。在一具體實例中，此醫藥調配物的pH為約6.0。
熟習本項技術者應很清楚，在不悖離本發明之範圍或文中所述的具體實例下，文中所述的本發明方法之其他適合的修改和調整為顯見的且可使用適合的等同物來進行修改和調整。現在經更詳細的描述本發明，藉由參照下列實例將更能清楚理解本發明，而該等實例僅包括供說明之目的且不欲以此為限。
實例
實例1.高基線血清IL-6鑑別患有快速關節損傷和臨床惡化之類風濕性關節炎(RA)病患的亞群及預測sarilumab治療的反應
儘管IL-6為RA的關鍵要角，但就IL-6作為RA之預後或治療反應的預測因子之資料仍有限。進行一第3期MOBILITY研究(NCT01061736)之事後歸因分析(post hoc analysis)，用以調查具有高量IL-6之病患在各種不同結果上，相較於MTX治療，對於sarilumab+MTX是否具有不同的反應。MOBILITY臨床試驗之詳情係描述於他處(參見，例如，美國專利申請公開案2013/0149310，及Genovese,M et al.,Arthritis & Rheumatology 2015,67(6)：1424-1437，其全部內容係以引用的方式併入本文中)。
於隨機分配給sarilumab(SC 150或200mg q2w)+MTX或安慰劑(PBO)+MTX的1193位病患中，測量基線的早晨血清IL-6量。在本分析中使用的正常IL-6為<12.5pg/ml。以三分等級的基線IL-6量為基礎，使用線性和邏輯斯回歸，就放射攝影和臨床療效指標進行治療組內和治療組間的比較。
三分等級高量組中有85%的病患其IL-6
Figure 108130759-A0202-12-0058-377
3xULN；三分等級低量組中所有的病患皆具有正常IL-6。在基線時，具有高IL6量的病患，相較於低或中等IL-6組，具有較明顯大的關節損傷、較大的疾病活動度和升高的CRP量(表1)。在52週期間，就PBO+MTX，具有高IL-6之病患對比低IL-6發生關節損傷機率更高(表2；圖1)平均值±SD mTSS惡化4.67±9.80對1.51±5.25(圖1)；勝算比(OR)mTSS，95%信賴區間(CI)3.3[1.9,5.6])。在第24和52週，sarilumab+MTX臨床和放射攝影療效之大小，對比PBO+MTX，係隨著基線IL-6量的增加而提升。第52週的OR係如表1中所示。治療中出現的不良事件的發生率在全部三組IL-6中為相類似的。
Figure 108130759-A0202-12-0058-2
Figure 108130759-A0202-12-0059-4
Figure 108130759-A0202-12-0059-7
Figure 108130759-A0202-12-0060-6
總括而言，在PBO+MTX組中，高基線IL-6量在放射攝影惡化上預測較快及實質上較大。在全部三組中，sarilumab+MTX比PBO+MTX療效更大。在第24和52週及其他包括和排除急性期反應物的臨床療效指標，就防止惡化之放射攝影證據而言，具有高基線IL-6之病患比正常基線IL-6之病患，其sarilumab+MTX的治療差異幅度更大。
實例2.升高的血清基線IL-6區別sarilumab和阿達木單抗(adalimumab)治療反應：使用精準醫療作為類風濕性關節炎(RA)之治療選擇
對於引導RA病患之治療決定的預測性生物標記，仍有迫切需求。進行一隨機化24-週MONARCH試驗(NCT02332590)之事後歸因分析，用以測定基線IL-6量是否與sarilumab對比阿達木單抗單一療法的差別反應有關。MONARCH臨床試驗的詳情係描述於他處(參見，例如，Burmester GR,Lin Y,Patel R,et al.Ann Rheum Dis 2017；76：840-847,]，其全部內容係以引用的方式併入本文中)。
將經皮下接受阿達木單抗40mg q2w(每2週)或sarilumab 200mg q2w並同意生物標記評估的病患，以給藥前之血清IL-6量為基準，分成三組(正常量為<12.5pg/ml)。369位MONARCH ITT(intent to treat，意圖治療)群族之病患中可取得300位的IL-6資料。根據基線IL-6三分等級就其第24週療效指標，使用線性和邏輯斯回歸比較二個治療組間和治療組內的療效(ACR20/50/70、DAS28-CRP和-ESR、CDAI、關節數、HAQ-DI)。
三分等級高量組中的所有病患皆具有>3xULN之升高的IL-6量，且三分等級低量組中所有的病患皆具有正常IL-6量(表3)。在各三組包括和排除急性期反應之整體療效指標中，相較於阿達木單抗，更多病患達到對sarilumab有反應，然而，具有高基線IL-6的病患對比低基線IL-6之治療差異最大；在三分等級高量組中第24週的ACR70為30.4%(sailumab)與3.7%(阿達木單抗)及在三分等級低量組中分別為18.2%與17.8%(表3)。 高基線IL-6亦顯著影響sarilumab和阿達木單抗之間的腫脹關節數及CRP降低之差異。在阿達木單抗治療組中，就ACR70和DAS28而言，具有升高IL-6的病患比正常IL-6的病患(三分等級高量組對比低量組)明顯較少達到反應，且CDAI數值更低。在三組IL-6中，治療中出現的不良事件的發生率皆為相似。
這些結果係顯示，具有升高基線IL-6量的病患對於sarilumab比阿達木單抗單一療法具有較大的臨床反應。
Figure 108130759-A0202-12-0061-8
Figure 108130759-A0202-12-0062-9
總括而言，具有高基線IL-6量的病患對sarilumab比阿達木單抗顯現較佳的治療效用。當以sarilumab治療時，相較於阿達木單抗組，高基線IL-6量的病患其腫脹關節數及CRP量有較大的下降，且對ACR70、DAS28和CDAi評分有較佳的反應。
實例3.高基線血清IL-6鑑別類風濕性關節炎惡化之亞群及預測增加的Sarilumab治療反應
摘要
背景/目的：臨床上應用生物標記以預測治療反應係為RA的下個開拓領域。儘管IL-6為RA的關鍵要角，但利用IL-6來預測RA的預後或治療反應仍有限。MOBIILITY(NCT01061736)和MONARCH(NCT02332590)研究的事後歸因分析係調查血清基線IL-6量是否對於sarilumab與比較治療之放射攝影和臨床反應有關。
方法：使用一確效分析來測量1193位隨機分派給sarilumab(SC(皮下)150mg或200mg q2w)+MTX或安慰劑(PBO)+MTX之病患及300位隨機分派給sarilumab 200mg或阿達木單抗40mg q2w之病患的基線IL-6量。根據三分等級的基線IL-6量，使用線性和邏輯斯回歸，比較治療組間和治療組內的療效。
結果：所有三分等級低量組的病患皆具有正常IL-6量(<12.5pg/mL)及三分等級高量組的病患中有>85%具有3x ULN的IL-6量。在基線時，三分等級高量組的病患比三分等級低量組的病患具有較高的關節損傷、較大的疾病活動度及升高的CRP量(標稱P<0.05)。在MOBILITY_PBO+MTX組中，三分等級高量組的病患比三分等級低量組的病患發生更多的關節損傷(平均值±SD mTSS惡化4.67±9.80對比1.51±5.25；勝算比3.3；95% CI 1.9,5.6)。
臨床和放射攝影療效(sarilumab+MTX對PBO+MTX)在MOBILITY中隨三分等級基線IL-6的增加而提升。在MONARCH中，在三分等級高量組和低量組中sarilumab效用比阿達木單抗更佳-sarilumab與阿達木單抗之ACR20/70：89%/30%與52%/4%[三分等級高量組]及64%/18%與58%/18%[三分等級低量組]。數據顯示，在預測療效結果上高IL6比高CRP更佳。治療中出現的不良事件的發生率在全部三組IL-6中為相類似的。
結論：在整體的臨床和放射攝影療效指標上，相較於MTX或阿達木單抗，具有升高基線IL-6量的病患比具有正常IL-6量的病患對sarilumab具有較佳的反應。
背景和目標
臨床工具，包括生物標記，目前在風濕病學實務上並無法在開始或切換生物治療之前預測反應。
有鑑於許多核准的類風濕性關節炎(RA)治療之生物製劑，額外的工具應能使醫師鑑別出可差別性受惠於一療法(或作用機制)勝過另一療法之病患。
對於個別RA病患達到精確醫療的障礙包括：在臨床研究上預測標記的不一致；對現實世界病患照護缺乏可譯性。
第3期MOBILITY和MONARCH研究係調查抗-IL-6R mAb sarilumab在RA病患中的療效和安全性(Genovese MC,et al.Arthritis Rheumatol 2015；67：1424-37；Burmester GR,et al.Ann Rheum Dis 2017；76：840-7)。
在這些研究中，係在治療開始之前就下列因素進行基線介白素-6(IL-6)評估：相較於健康的個體，RA病患在血清和滑液中具有升高量的IL-6(Robak T,et al.Mediators Inflamm 1998；7：347-53；Park YJ,et al.Sci Rep 2016；6：35242)；以IL-6訊號傳遞為標靶降低了放射攝影惡化，改善RA徵象和徵狀以及提高病患的生活品質(June RR,et al.Expert Opin Biol Ther 2016；16：1303-9)。
血清IL-6量之數據係做為預後或治療反應之預測因子到目前為止仍無定論(Shimamoto K,et al.J Rheumatol 2013；40；1074-81；Uno K,et al.PLoS One 2015；10：e0132055；Diaz-Torne C,et al.Semin Arthritis Rheum 2018；47：757-64；Nishina N,et al.Arthritis Rheumatol 2017；69(Suppl 10)：abs 1426；Wang J,et al.BMJ Open 2013；3：e003199)。
本研究之目的為在登記於第3期MOBILITY和MONARCH研究的病患中，與單獨的甲胺喋呤(MTX)或阿達木單抗相比較，測定血清中基線IL-6量是否能預測對於抗-IL-6R療法的差別反應。
方法
研究設計先前已有描述(Genovese MC,et al.Arthritis Rheumatol_2015；67：1424-37；Burmester GR,et al.Ann Rheum Dis 2017；76：840-7)。
簡言之：MOBILITY(MTX-IR病患)在接受背景MTX之病患中於52週期間比較皮下(SC)每2週sarilumab 150或200mg(q2w)與安慰劑；及MONARCH(MTX-IR/INT,bDMARD初次治療病患)於24週期間以單一療法比較SC sarilumab 200mg q2w與阿達木單抗40mg q2w。
這些事後歸因分析係在生物標記群族上進行，其涵蓋所有就將來樣本使用簽立知情同意書且之後沒有退出(MONARCH研究)之隨機分配的病患，其中係於給藥前所收集之在基線上至少一個可評估生物標記樣本。
在生物標記群族中將病患以基線(給藥前)IL-6或C-反應性蛋白(CRP)量為基準分成三組(高、中、低)(範圍請參見圖3)。
大約90%的血清樣本係在早晨收集(12：00pm之前)。
於科文斯中央實驗室(Covance Central Labs)使用經驗證的ELISA(Quantikine R&D)來測量血清IL-6；批次內分析精確度為
Figure 108130759-A0202-12-0064-379
9% CV；批次間分析精確度
Figure 108130759-A0202-12-0064-380
12%，及可報告範圍為3.12至153,600pg/mL。經分析供應商所確定的IL-6正常值為<12.5pg/mL(Fraunberger P,et al.Clin Chem Lab Med 1998；36：797-801)。
於科文斯中央實驗室使用高敏感性CRP(Siemens)分析測量CRP做為比較；批內分析變異係數(CV)為<3%，批間分析CV為<5%；健康對照組之參照值為
Figure 108130759-A0202-12-0064-382
2.87mg/L。
分析疾病活動度及病患報告結果。
統計方法
使用邏輯斯回歸，以治療、研究隨機化分層因子(二個研究為區域及MOBILITY為之前使用生物製劑)、三分等級基線IL-6及三分等級基線IL-6-治療交互作用作為固定效應，檢測IL-6預測反應之能力。
使用三分等級低量組作為參照，計算各sarilumab組與安慰劑之交互作用的P值。
在各三分等級IL-6組中分別進行sarilumab和安慰劑之間療效指標的逐對比較，及藉由檢測各劑量組與安慰劑組，導出勝算比(OR)的Mantel-Haenszel估算值(以隨機化因子分層)及對應的95%信賴區間(CI)。於三分等級的CRP上進行類似的分析，比較預測性質。
在三分等級的各IL-6組中，於治療中出現的不良事件的發生率係以描述性分析。
結果
測量MOBILITY中1193位病患(>99%意圖治療[ITT]群族)及MONARCH中300位病患(82% ITT群族)之基線時血清IL-6。
在各研究中，三分等級低基線IL-6的所有病患具有正常的IL-6量(<12.5pg/mL)。
三分等級高基線IL-6組中，在MOBILITY和MONARCH分別有85%和100%的病患具有
Figure 108130759-A0202-12-0065-383
3x正常值上限值(圖3)。
在基線時，相較於三分等級低IL-6的病患，三分等級高IL-6組明顯具有較高的疾病活動度(二個研究)及明顯較大的關節損傷(MOBILITY)。
有鑒於各研究中IL-6和CRP間的相關性(MONARCH中Rho=0.71，及MOBILITY為0.58)，相較於三分等級低IL-6的病患，三分等級高IL-6組具有明顯升高的CRP。
MOBILITY-放射攝影惡化
為了測定基線IL-6量是否會影響關節損傷之惡化，係在52週期間以X光來評估MOBILITY研究中的病患。
在整體ITT組中，接受安慰劑+MTX的病患比150mg或200mg sarilumab治療組的病患更明顯惡化(在修訂版總Sharp評分[mTSS]中與基線相比的平均變化分別為2.78、0.90和0.25)(Genovese MC,et al.Arthritis Rheumatol 2015；67：1424--37)。
當根據基線IL-6量評估病患時，在三分等級高IL-6組中安慰劑+MTX-治療的病患於52週期間比三分等級低IL-6的病患發生更顯著的關節損傷(平均值±SD mTSS惡化4.67±9.80對1.51±5.25[圖4]；以mTSS>0之變化量定義惡化的OR[95% CI]：3.3[1.9,5.6])。
儘管此研究係評估更為確定的RA病患，但三分等級為高之IL-6病患，其所經歷的惡化係與具有早期RA病患中的關節損傷程度較為一致(Smolen JS,et al.Ann Rheum Dis 2009；68：823-27；Breedveld FC,et al.Arthritis Rheum 2006；54：26-37)。具有高基線IL-6之安慰劑+MTX治療的病患，比起低IL-6的病患，其在52週期間經歷更大的侵蝕和關節空間狹窄(JSN)(JSN之OR[95% CI]為2.6[1.6,4.3]；侵蝕評分之OR[95% CI]：3.2[2.0,5.4])。
在全部三組IL-6中，相較於以安慰劑+MTX治療的病患，以sarilumab+MTX治療的病患展現較低的損傷。
在三分等級為低和中的IL-6組中，以Sarilumab+MTX治療的病患，在治療的52週期間經歷較小或無關節損傷變化(圖4)。
MOBILITY-徵兆、徵狀和失能
雖然在全部三組IL-6中，sarilumab的臨床療效為相類似的，但在安慰劑+MTX組中，相較於低IL-6的病患，在高IL-6的病患中療效數值下降(圖5)。
此外，以安慰劑+MTX-治療之具有高基線IL-6的病患，相較於以sarilumab+MTX-治療的病患，有治療反應的機率低很多(圖6)。
MONARCH-效用
以阿達木單抗-治療之具有高基線IL-6的病患，對於美國風濕病學院50%改善標準(ACR50)、ACR70(70%改善)和疾病活動度評分(DAS)緩解具有較低療效(圖7和8)。
以Sarilumab所治療之具有高基線IL-6的病患，相較於低基線IL-6的病患，具有較高的ACR20(20%改善)/50/70及健康評估問卷-失能指數(HAQ-DI)(圖7和8)。
因此，就許多的療效指標上，相較於阿達木單抗，sarilumab的效用在三分等級高IL-組中明顯較佳(圖9)。
MOBILITY和MONARCH-基線IL-6和CRP之療效結果
在二個研究中，基線IL-6量在預測結果上優於CRP(圖10A)，其包括療效指標，例如臨床疾病活動度指數(CDAI)緩解(MOBILITY)和HAQ-DI(二個研究)無急性期反應物測量。
在具有高基線IL-6之病患中，就sarilumab和比較療法之間的療效差異在整體許多療效指標的研究之間為一致的(圖11A)。
MOBILITY和MONARCH-安全性
在各研究中，低、中和高IL-6之病患間，其安全性狀況係彼此相似(圖12)。
結論
就臨床和放射攝影療效指標來說，具有升高的基線IL-6量之RA病患比正常量IL-6的病患對sarilumab具有較佳的反應。
實例4.高基線血清IL-6鑑別類風濕性關節炎惡化之亞群及預測增加的Sarilumab治療反應
目前，臨床工具(包括生物標記)在風濕病學之實務上並無法在開始或切換生物治療之前預測反應。
能使醫師鑑別出病患可差異性地受惠於一療法勝過另一療法之工具應有其價值。
就利用基線血液IL-6量預測sarilumab與甲胺喋呤(在安慰劑對照的MOBILITY研究中)或阿達木單抗(在單一療法MONARCH研究中)相比較的差別治療反應，進行評估。
使用基線血液IL-6量分成低、中、高三等分或三分等級，進行事後歸因分析。
在MOBILITY中，三分等級低量組的所有病患皆具有正常IL-6量，而三分等級高量組中有超過百分之85的病患具有超過正常值上限3倍的量。
在所有三分等級IL-6的病患中，Sarilumab與甲胺喋呤組合，相對於安慰劑加甲胺喋呤的病患，抑制了放射攝影之關節損傷。
相較於具有低基線血液IL-6量的病患，三分等級高IL-6的病患在52週具有較高的放射攝影(亦即X光上觀看)之關節破壞惡化。
當在評估臨床反應時，以Sarilumab加甲胺喋呤治療者與單獨甲胺喋呤治療者之間最大的治療差異提升係在具有最高基線IL-6量的病患中。此項對於CDAI緩解最為顯著，其中以Sarilumab加甲胺喋呤治療的病患在52週可能得到CDAI緩解為單獨以甲胺喋呤治療者的42倍。
在MONARCH研究中，三分等級高基線IL-6的病患以sarilumab治療比起阿達木單抗達到ACR20/50/70反應、DAS緩解和HAQ-DI改善的機率更高。
在二個研究中，治療中出現不良事件之發生率對整體三組IL-6為相當的。
總括而言，就整體臨床和放射攝影或X光療效指標，具有升高的基線血液IL-6量之RA病患比具有正常IL-6量的病患對sarilumab反應更佳(與單獨甲胺喋呤或阿達木單抗相比)。
實例5.RA病患中高量的介白素-6(IL-6)係與Sarilumab相較於阿達木單抗之較佳的病患報告結果(PRO)改善有關
升高的細胞激素量，包括介白素-6(IL-6)，係反映發炎且在RA病患中治療反應為可預測的(Burska A et al.Mediators Inflamm.2014；2014：545493)。IL-6係牽涉RA中的疲勞、疼痛、憂鬱，但並未表現與PRO正式相關(Choy E et al.Rheumatology 2018；57：18851895)。Sarilumab，一種對抗IL-6Ra的全人類單株抗體，係核准用於治療中度至嚴重的活動性RA。第3期MONARCH隨機化對照試驗(NCT01061736)係在因為不耐受或反應不足而不應繼續甲胺喋呤治療的病患中，比較sarilumab單一療法與阿達木單抗的療效和安全性。驗證了sarilumab比阿達木單抗具更大的疾病活動度 下降及RA的臨床徵象和功能改善(Choy E et al.Rheumatology 2018；57：18851895)。
因此，更加了解IL-6量和PRO之間的關係為評估IL-6用於引導RA臨床決策之標記的保證，且據此，進行一MONARCH研究的事後歸因分析以便於測定MONARCH中基線IL-6量可否區別性預測sarilumab對比阿達木單抗在PRO之改善。
測量意圖治療(ITT)群族中300/369位病患於基線上其血清IL-6量。使用三分等級將病患以基線時的高、中、低IL-6量分類。於第24週以簡短版-36(SF-36)身體和心理構面總測量(PCS,MCS)及範疇評分、慢性疾病治療的功能評估(FACIT)-疲勞和晨僵視覺類比評分(VAS)測量，在各三組內使用線性固定效應模型，進行組間的差異比較。為了評估sarilumab對比阿達木單抗在高基線IL-6與低IL-6組中的差異效應，係使用低IL-6組作為參照，進行一治療-基線IL-6組之交互作用分析。
在基線上，三分等級為高的IL-6的病患，就MCS和晨僵而言，明顯展現出更嚴重的症狀(P<0.05)(表4)。比較三分等級為高與低IL-6的模型交互作用對於SF-36 PCS和身體功能範疇及對於晨僵為顯著的。在高IL-6的病患中sarilumab對比阿達木單抗，在SF-36 PCS(LS平均差異的[LSM；最小平方平均]：5.57,95%CI(2.85,8.28))及身體功能(PF,16.59(8.15,25.03))，身體角色(9.44(0.78,18.10))，身體上疼痛(BP,10.87(3.92,17.81))，活力(8.93(1.11,16.74))和社會功能(12.82(3.07,22.58))範疇中，顯現明顯的(P<0.05)改善；sarilumab對比阿達木單抗就FACIT-疲勞(4.86(1.06,8.65))和晨僵VAS(-19.93(-30.30,-9.56))，亦顯現明顯的(P<0.05)效應，其中LSM變化超過最小臨床上重要差異。
這些數據，評估SF-36和晨僵VAS評分與IL-6生物標記相關性，顯示具有高IL-6的病患對sarilumab比阿達木單抗提報較佳的改善；阿達木單抗的治療效應在整個三分等級的IL-6中為穩定的，但sarilumab的效應較高，尤其是在三分等級高量組中。對PCS評分的效應主要係由PF推動，與高IL-6量組中之前提報的疼痛明顯改善一致(Gossec L et al.Arthritis Rheumatol.2018；70(suppl 10))。
表4
Figure 108130759-A0202-12-0070-10
實例6.高血清介白素-6係與類風濕性關節炎之嚴重惡化，以及相較於甲胺喋呤或阿達木單抗，對Sarilumab提高的反應有關
多種習用的合成型、生物性和靶向型之改善疾病抗風濕藥物(csDMARDs/bDMARDs/tsDMARD)，可用於類風濕性關節炎(RA)病患中供降低疾病活動度、抑制關節損傷惡化及防止失能(Singh JA,et al.(2016)Arthritis Rheumatol.68(1)：1-26；Smolen JS,et al.(2017)Ann Rheum Dis.76(6)：960-77)。然而，估計高達40%對治療無反應且僅30%將能達到持續的緩解(Chaves Chaparro LM,et al.(2011)Reumatologia clinica.27(2)：141-4；Ajeganova S,and Huizinga T.(2017)Ther Adv Musculoskelet Dis.9(10)：249-62；de Punder YM,et al.(2012)Rheumatology(Oxford)51(9)：1610-7)。
治療規範對於疾病活動度控制不足的病患推薦一csDMARD，例如甲胺喋呤(MTX)，接著開始bDMARD/tsDMARD(Singh JA,et al.(2016)Arthritis Rheumatol.68(1)：1-26；Smolen JS,et al.(2017)Ann Rheum Dis.76(6)：960-77)。bDMARD的選擇通常係由病患可近性(patient access)、醫師經驗/偏好或高風險共病症之考量來決定(Jin Y,et al.(2017)Arthritis Res Ther.19(1)：159.
若在治療前可取得診斷來幫助鑑別病患最可能受惠於特定的療法，則治療決定應可最適化。然而，目前，並無經認證的治療反應之預測標記。雖然生物標記已於隨機化對照試驗和真實是世界世代中進行評估，但在治療開始前預測結果的能力仍難以達成(Fleischmann R,et al.(2016)Arthritis Rheumatol.68(9)：2083-9)。例如，在風濕病施行上例行性係測量C-反應蛋白(CRP)，一般而言與疾病活動度相關，且可能在發作期間會升高。然而，當在選擇生物治療時目前並非利用CRP檢測，因為對於特定的RA治療反應其預測價值不足(Orr CK,et al.(2018)Frontiers in medicine.5：185)。
RA病患在血清和滑液中具有升高量的介白素6(IL-6)(Park YJ,et al.(2016)Sci Rep.6：35242；Robak T,et al.(1998)Mediators Inflamm.7(5)：347-53)。IL-6驅動發炎和提升關節破壞，涉及關節外表現之發展，及與RA中疾病活動相關(Robak T,et al.(1998)Mediators Inflamm.7(5)：347-53；Choy E.(2012)Rheumatology(Oxford)51 Suppl 5：v3-11；Dayer JM,and Choy E.(2010)Rheumatology(Oxford)49(1)：15-24)。儘管IL-6為RA關鍵要角，但對於血清IL-6量用於預測治療反應之潛在性在資料上仍有限且無定論(Wang J,et al.(2013)BMJ Open.3(8)：e003199)。
二種專一以IL-6訊號傳遞路徑為靶向的單株抗體(sarilumab和托珠單抗)係核准用於治療RA病患(Genentech.Actemra®(tocilizumab)處方資訊[2018年9月更新修訂]，可得自：www.gene.com/download/pdf/actemra_prescribing.pdf；Regeneron SG.Kevzara®(sarilumab)處方資訊2018年4月(可得自：http：//products.sanofi.us/kevzara/kevzara.pdf))。因為有病患帶有升高的IL-6訊號傳遞，所以具有高IL-6活動度之病患對比其他病患可能受惠於這些IL-6- 靶向劑的機率更高。本研究之目標係藉由事後歸因分析調查基線IL-6能否差別性預測在MOBILITY(NCT01061736)試驗中對於sarilumab對比MTX治療之反應以及在MONARCH(NCT02332590)試驗中對於sarilumab對比阿達木單抗治療之反應(臨床效用和病患報告結果(PRO))(Burmester GR,et al.(2017)Ann Rheum Dis.76(5)：840-7；Genovese MC,et al.(2015)Arthritis Rheumatol.67(6)：1424-37)。
方法
研究設計
NCT01061736和NCT02332590研究之詳情先前已有描述(圖13)(Burmester GR,et al.(2017)Ann Rheum Dis.76(5)：840-7；Genovese MC,et al.(2015)Arthritis Rheumatol.67(6)：1424-37)。
簡言之，在NCT01061736中，具有中度至重度RA及對MTX反應不足(MTX-IR)的病患係隨機分配接受每隔2週(q2w)sarilumab 150mg(n=400)、sarilumab 200mg(n=399)或安慰劑(n=398)以及每週MTX，歷時52週。在NCT02332590中，具有中度至重度RA之不耐受MTX或MTX-IR的病患係隨機分配接受sarilumab 200mg q2w(n=184)或阿達木單抗40mg q2w(n=185)之單一療法，歷時24週。
二個試驗係依照赫爾辛基宣言(Declaration of Helsinki)，經適當的倫理委員會/機構審查委員會核准來進行，且各病患係提供書面知情同意書。
生物標記評估
在NCT01061736中，在基線和基線後24及52週測量意圖治療(ITT)群族中的血清IL-6和CRP量。在NCT02332590中，測量血清IL-6並非預先指定的程序，因此，分析係於隨機分配病患的樣本上進行，而該病患為簽立未來樣本的使用知情同意書且之後未退出以及具有至少一個在基線時採取的可評估血清樣本之病患。此群族係稱為生物標記群族且在NCT02332590中係由307/369位之ITT群族病患及在NCT01061736中係由1194/1197位之ITT群族病患所組成(基線時的IL-6或CRP)。另外的連續和類別生物標記變量，病患係根據基線IL-6或CRP量分成三組(高、中或低；表5)。在二個研究中亦評估另外的生物標記(Boyapati A,et al.(2016)Arthritis Res Ther.18(1)：225；Gabay CB,et al.A.Differential effects of sarilumab and adalimumab on circulating biomarkers of bone resorption and cardiovascular risk,and predictions of clinical and patient-reported outcomes.In preparation)。
於科文斯中央實驗室(Indianapolis,IN,USA)使用一經認證的酵素連結免疫吸附分析(Quantikine,R&D Systems,Minneapolis,MN,USA)來測量血清IL-6量；批次內分析精確度為
Figure 108130759-A0202-12-0073-384
9.1%變異係數(CV)；批次間分析精確度為
Figure 108130759-A0202-12-0073-385
12% CV；可報告範圍為3.1-153,600pg/mL。經實驗室確認的IL-6正常值為<12.5pg/mL(Fraunberger P,et al.(1998)Clin Chem Lab Med 36：797-801.)，且該數值係用作這些分析之正常值的定義。就二個研究而言，大約90%的血清樣本係在早晨收集。
於科文斯中央實驗室(Indianapolis,IN,USA)使用高敏感性CRP(Siemens,Erlangen,Germany)分析來測CRP量；批次內分析精確度為<3%；批次間分析精確度<5.4%；健康對照者的參照範圍為
Figure 108130759-A0202-12-0073-386
2.87mg/L。在進入研究時，納入標準需指定一最小CRP值(NCT01061736為>6mg/L；NCT02332590為
Figure 108130759-A0202-12-0073-387
8mg/L或紅血球沉降率(ESR)
Figure 108130759-A0202-12-0073-388
28mm/h，在篩選和隨機化之間評估)。
使用連續和類別生物標記變量進行相關分析，其中病患係根據基線IL-6或CRP量分成三組(高、中或低；表5)。低於定量下限(LLOQ)之值則以等於LLOQ一半的值置換，以保留這些值進行分析。
Figure 108130759-A0202-12-0073-11
 CRP：C-反應蛋白；IL-6：介白素-6.
療效和病患報告結果(PRO)療效指標
使用與基線相比的變化值作為連續療效指標，使用與基線相比之變化值的最小臨床重要差異閥值的二元療效指標，或使用臨床閥值，例如低疾病活動度(LDA)或緩解，評估療效。評估主要的、一亞群次要的及探索性療效指標。
NCT01061736在第16週，NCT02332590在第24週，達到根據美國風濕病學院標準
Figure 108130759-A0202-12-0074-389
20/50/70%改善(ACR20/50/70)、臨床疾病活動度指數(CDAI)緩解(
Figure 108130759-A0202-12-0074-391
2.8)、CDAI-LDA(
Figure 108130759-A0202-12-0074-392
10)、28處關節疾病活動度評分(DAS28)-CRP或-ESR緩解(
Figure 108130759-A0202-12-0074-393
2.6)、DAS28-CRP或-ESR LDA(
Figure 108130759-A0202-12-0074-403
3.2)，以及健康評估問卷-失能指數(HAQ-DI)(改善
Figure 108130759-A0202-12-0074-394
0.22或
Figure 108130759-A0202-12-0074-395
0.30)之病患比率及與基線相比的變化值。由於病患人數少，在NCT01061736和NCT02332590中分別並未評估DAS28-ESR和CDAI-。在二個研究中於第24週評估另外的PRO療效指標，及在NCT01061736中於第52週包括病患整體評估視覺類比量表(VAS)和疼痛VAS之與基線相比的連續變化量。NCT01061736的共同主要療效指標為ACR20、修訂版總Sharp評分和HAQ-DI；次要療效指標包括ACR70、DAS28-CRP和CDAI。NCT02332590的主要療效指標為DAS28-ESR；次要療效指標包括DAS28-ESR緩解、HAQ-DI和ACR20/50/70。
統計方法
就各研究來說，以IL-6三分等級的基線彙整疾病特性並使用Kruskal-Wallis試驗比較。就所有的療效指標而言，基線係定義為在第一次研究藥物給劑之前的最後數值。在所有的分析中，係根據所接受的治療來分析病患。
對於二元效用結果之血清IL-6量的預測值係使用邏輯斯回歸，以治療、研究隨機化分層因子(二個研究為區域及NCT01061736為之前使用生物製劑)、三分等級基線IL-6和三分等級基線IL-6-治療交互作用作為固定效應進行檢測；使用交互作用p-值，對整體三分等級之高和低IL-6進行此評估。然後於各三分等級IL-6中分別進行各sarilumab和比較臂之間的療效評估指標之逐對比較，並導出Mantel-Haenszel估算(以隨機化因子分層)的勝算比(OR)和對應95%信賴區間(CI)。類似地計算在各治療組內三 分等級IL-6間的逐對比較。就連續的療效指標，係以治療、研究隨機化分層因子、三分等級基線IL-6和三分等級基線IL-6-治療交互作用作為固定效應進行共變數分析。就各三分等級IL-6分別進行sarilumab和比較臂間之療效評估指標的逐對比較，並導出最小平方(LS)平均和對應的95% CI。
血清IL-6值在與基線相比的變化量上之預測值係使用共變數分析，使用如效用結果所述之相同的固定效應，進行檢測。
使用基線IL-6作為連續測量，進行類似回歸。
因所有的預測分析為事後歸因分析，因此所有的p值應視為標稱值(nominal)。
在各三分等級IL-6組中，於治療中所出現不良事件的發生率係經敘述性分析。
所有的分析係使用SAS version 9.2版或更高版本來進行。
結果
IL-6分布和基線疾病活動度
測量NCT01061736 ITT群族1193/1197位病患及NCT02332590 ITT群族中300/369位病患的基線血清IL-6(表6)。在二個研究中，三分等級低基線IL-6的所有病患具有正常IL-6(<12.5pg/mL)。在三分等級高基線IL-6組中，NCT01061736中85%的病患，NCT02332590中所有的病患具有IL-6量
Figure 108130759-A0202-12-0075-396
3×正常值上限(upper limit of normal，ULN)。在三組中IL-6的分布係與二個研究一致(表5)。
有鑑於提報的IL-6和CRP之間中度至高度相關性(NCT02332590之斯皮爾曼係數(Spearman coefficient)為0.71而NCT01061736為0.58)，比對低IL-6組，CRP在三分等級高IL-6組中明顯升高。在二個研究中，相較於三分等級低IL-6組的病患，三分等級高IL-6的病患在基線時具有明顯較大的疾病活動度以及明顯較大關節損傷(表6)。相對於三分等級低IL-6組，健康評估問卷失能指數(HAQ-DI)和病患整體評估在高IL-6組中亦明顯升高(表6)。
Figure 108130759-A0202-12-0075-12
Figure 108130759-A0202-12-0076-13
 †正常IL-6<12.5pg/mL；正常CRP<2.87mg/L.CDAI：臨床疾病活動度指數；CRP：C-反應蛋白；DAS28：28處關節疾病活動度評分；ESR：紅血球沉降率；HAQ-DI：健康評估問卷-失能指數；IL-6：介白素-6；mTSS：修訂版總Sharp評分；SD：標準差；SJC：腫脹關節數；TJC：觸痛關節數。
用於放射攝影惡化之基線IL-6量的預測值(NCT01061736)
在之前工作中，於ITT群族中，如mTSS於第52週所評估，接受安慰劑+MTX的病患比sarilumab 150mg和200mg+MTX治療組的病患具有明顯更大的放射攝影惡化(Genovese MC,et al.(2015)Arthritis Rheumatol.67(6)：1424-37)。
在三分等級為高的IL-6中之安慰劑+MTX病患，比三分等級為低IL-6的病患，其在第24和52週實質上發展出更多的關節損傷(平均值(標準差(SD))mTSS惡化：在第24週2.00[4.78]對比0.54[3.12]，在第52週4.67[9.80]對比1.51[5.25]；惡化之OR[95% CI]高對低：在第24週2.3[1.4,3.8]，在第52週3.3[1.9,5.6]；標稱p<0.05)(圖14A-14C)。觀察到侵蝕評分和關節間隙狹窄(JSN)增加。在52週期間，以sarilumab 200mg+MTX治療的病患發生最少的關節損傷，其中三分等級為低和中的IL-6病患係經歷最小至無關節損傷。然而，在三分等級為高的IL-6中，sarilumab 200mg+MTX病患具有關節損傷惡化的機率，大約比安慰劑+MTX病患低3倍(圖14A-14C和表7)。在第52週sarilumab 150mg+MTX比對安慰劑對於關節惡化的效應，在三組IL-6中並無明顯差異：低IL-6 OR[95% CI]：0.8[0.5,1.4]和高IL-6 OR[95% CI]：0.5[0.3,0.8]。
在NCT01061736中根據基線IL-6量Sarilumab對疾病活動度和PRO之效應
以sarilumab 200mg+MTX治療在三分等級高IL-6的病患對比低IL-6，對於HAQ-DI改善、美國風濕病學院反應標準
Figure 108130759-A0202-12-0077-397
70%改善(ACR70)及臨床疾病活動度指數(CDAI)緩解，產生數值上較大的疾病改善。在第52週達到ACR20、ACR50和使用CRP的28處關節疾病活動度評分(DAS28-CRP)緩解之病患比例，在以sarilumab 200mg+MTX治療之三分等級高IL-6的病患比對低IL-6的病患，同樣數值上較高。相反的，三分等級 高量IL-6比低量IL-6具有較少的安慰劑+MTX有反應者，尤其是對於ACR70、CDAI緩解和DAS28-CRP(圖15A和15B)。
交互作用測試係顯示，於第52週在對sarilumab+MTX比對安慰劑+MTX之二元反應的差異上，三分等級高量IL-6的病患比低量組更大(表7)。此項試驗對於所有的臨床和關節損傷療效指標在第52週為顯著的(ACR20/50/70、DAS28-CRP緩解、CDAI緩解和HAQ-DI)，但無JSN(數據未顯示)。在三分等級為高的IL-6比對其為低的IL-6中，觀察到對sarilumab+MTX的反應比對安慰劑+MTX有較高的OR。在考量有或無急性反應物之療效指標下(分別為DAS28-CRP和CDAI緩解)，Sarilumab 200mg+MTX病患達到緩解的機率為安慰劑+MTX病患的約40倍。相較於安慰劑+MTX病患，以sarilumab 150mg+MTX治療之三分等級高IL-6的病患達到CDAI和DAS28-CRP緩解的機率明顯較高(OR[95% CI]分別為40.3[4.0,405.7]及42.6[8.7,208.7])。
為了探索造成差異性IL-6反應之疾病活動度構件，係於52-週治療期間內藉由三分等級IL-6來評估觸痛和腫脹關節數、DAS28-CRP和CDAI之連續變化。當以sarilumab+MTX治療之全部三組IL-6病患，對比安慰劑+MTX，在疾病活動度上具有較大降低，在第52週就所有的測量，相較於低IL-6組，在三分等級高IL-6中觀察到治療組間最大的差異(表8A)。交互作用試驗對所有的療效指標為顯著的。亦使用IL-6作為連續測量進行分析，且交互作用試驗之結果非常類似(數據未顯示)。
在整體ITT群族中，相較於安慰劑+MTX，Sarilumab治療提升了PRO(Strand V,et al.(2016)Arthritis Res Ther 18：198)。在以三分等級IL-6的分析中，就HAQ-DI和疼痛及病患整體視覺類比量表(VAS)，在各三組中以sarilumab+MTX-治療的患病比對安慰劑+MTX中，觀察到較大改善。sarilumab+MTX-治療比對安慰劑+MTX-治療的病患之間的差異幅度，就HAQ-DI，三分等級高量組係大於低量組病患(具有顯著的治療-三分等級IL-6交互作用)，但疼痛和病患整體VAS則無(表9；圖16A-16C)。當考量IL-6作為連續測量時，可引出類似的結論(數據未顯示)。
Figure 108130759-A0202-12-0079-14
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 ‡三分等級IL-6-治療交互作用之標稱p<0.05(高或中對比低)(邏輯斯回歸，以治療、研究隨機化分層因子[對二個研究為區域，對NCT01061736為之前使用生物製劑]、三分等級基線IL-6和三分等級基線IL-6-治療交互作用作為固定效應)ACR20/50/70：根據美國風濕病學院標準
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20/50/70%改善；CDAI：臨床疾病活動度指數；CI：信賴區間；CRP：C-反應蛋白；DAS28：28處關節疾病活動度評分；HAQ-DI：健康評估問卷-失能指數；IL-6：介白素-6；LDA：低疾病活動度；mTSS：修訂版總Sharp評分；MTX：甲胺喋呤；q2w：每2週。
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 *使用線性回歸，以治療、研究隨機分配分層因子(二個研究為區域而NCT01061736為之前使用生物製劑)、基線PRO值、三分等級基線IL-6和三分等級基線IL-6-治療的交互作用作為固定效應之標稱交互作用p<0.05(高對低)†LS平均係由各三組的線性回歸，在以基線PRO值、治療、研究隨機分配分層因子(二個研究為區域而NCT01061736為之前使用生物製劑)作為固定效應所導出。‡第16週CI：信賴區間；HAQ-DI：健康評估問卷-失能指數；IL-6：介白素-6；MTX：甲胺喋呤；PRO：病患報告結果；q2w：每2週；VAS：視覺類比量表。
在NCT02332590中根據基線IL-6量，Sarilumab對疾病活動度和PRO之效應
在整個ITT群族中，sarilumab療效明顯大於阿達木單抗(Burmester GR,et al.(2017)Ann Rheum Dis.76(5)：840-7)。在所有療效指標但CDAI LDA除外，具有高基線IL-6之Sarilumab-治療的病患，相較於具有低基線IL-6的病患，係具有數值上較大反應(圖17A和17B)。在第24週就大多數的療效指標(除外HAQ-DI)，具有高IL-6之阿達木單抗-治療的病患，相較於具有低IL-6的病患，係具有較低的反應率。
交互作用測試係顯示，ACR20/50/70、使用紅血球沉降率(DAS28-ESR)和DAS28-CRP緩解之DAS28，以及HAQ-DI改善的最大差異，在對sarilumab比對阿達單抗的反應上，係在三分等級為高的IL-6組比對其為低的IL-6組中。這些在三分等級為高的IL-6組中的差異導致了高OR，以達到許多臨床參數之響應(表7)。在三分等級為高的IL-6組中，sarilumab治療的病患達到ACR70的機率比阿達木單抗-治療病患的高10倍以上(表7)。此外，在sarilumab比對阿達單抗治療的病患中於三分等級為高的IL-6組中觀察到較大的疾病活動度下降(DAS28-ESR和DAS-CRP緩解)(表7)。在整體ITT群族中，Sarilumab治療，相較於阿達木單抗，提升多項PRO(Strand V,et al.(2018)Arthritis Res Ther 20：129)。24週期間之連續變化的交互作用測試顯示了sarilumab對DAS28-CRP的治療效應，在三分等級為高的IL-6組中PRO亦相較於低IL-6組為佳(表8B和9)。雖然在疾病活動度和PRO的效應上似乎係由高IL-6值所驅使，但在將IL-6視為連續測量時，卻引出類似結果(數據未顯示)。
交叉研究比較
在具有高基線IL-6的病患中sarilumab和比較藥(安慰劑+MTX或阿達木單抗)之間的療效差異在跨多個療效指標，包括ACR20、ACR70和DAS28-CRP LDA的研究間為一致的(表10)。
類似IL-6分析CRP的預測性。在二個研究中，基線IL-6比基線CRP為更佳的結果指標(表11)，其對於較多的療效指標(表11)，包 括無急性期反應物測量，例如CDAI緩解(NCT01061736)和HAQ-DI(二個研究)，具有顯著的交互作用p-值。
安全性
在各研究中安全性樣貌在低、中和高IL-6三組之病患間為相類似的(圖12)，且sarilumab的個別AE發生率係與IL-6阻斷的安全性樣貌一致。感染和嗜中性白血球低下的發生率在整體三組IL-6中為相類似的(表12)。在三分等級高IL-6組中的病患，使用sarilumab與阿達木單抗具有相當的感染率(34.8%對31.5%)。
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彙整
1493位MTX-不耐受/IR之RA病患的事後歸因分析驗證了具有最高基線IL-6量的病患，相較於正常IL-6範圍內的病患，在基線時具有節制性增加的疾病活動性，但基線關節損傷較明顯。
具有高IL-6量的病患對於sarilumab，相較於安慰劑+MTX或阿達木單抗，係具有較大反應。在具有高基線IL-6量的RA病患中，sarilumab和比較藥(安慰劑+MTX或阿達木單抗)之間的療效差異在研究多個療效指標間為一致的。應注意，大的OR係受到接受比較藥之高IL-6量病患的反應程度低所致。具有高IL-6量的病患，使用sarilumab比使用慰劑達到ACR反應、DAS28-CRP或CDAI緩解及HAQ-DI改善之機率更高，及相較於阿達木單抗，達到DAS28-ESR或DAS28-CRP緩解和ACR反應之機率更高。
在以托珠單抗治療的RA病患中循環IL-6濃度之研究已有相衝突的發現被提出：某些人發現在具有低IL-6的病患中對治療反應提升(Nishina N KY,et al.(2017)Arthritis Rheumatology.69(S10)；Shimamoto K,et al.(2013)J Rheumatol.40(7)：1074-81)，而其他人卻鑑別出高IL-6病患為較佳的反應者(Wang J,et al.(2013)BMJ Open.3(8)：e003199；Diaz-Torne C,et al.(2018)Semin Arthritis Rheum.47(6)：757-64；Uno K,et al.(2015)PLoS One.10(7)：e0132055)。由Wang等(BMJ Open.(2013)3(8)：e003199)所進行的全面性研究，係評估對於每增加三倍的基線IL-6使用托珠單抗對於DAS28-ESR變化的影響。此分析並未直接比較具有最高IL-6量的病患和具有最低IL-6量的病患。為何基線IL-6未能預測出DAS28-ESR之顯著變化尚不清楚；一種可能性為，此分析組合二種劑量的托珠單抗(4和8mg/kg)具有不同療效樣貌。對於文中所示的分析，係使用三分等級來比較具有正常量IL-6(三分等級低量組)的病患及具有基線IL-6量>3×ULN(三分等級高量組)病患之療效。目前從臨床試驗或真實世界施行上仍無已建立的IL-6閥值可取得。
本文中所示的資料驗證了高基線IL-6量而非低基線IL-6量具有對於sarilumab比對比較藥的差別反應之預測值。在二個研究中，基線 IL-6在預測結果上比基線CRP更佳，包括放射攝影疾病惡化和無急性期反應物測量的療效指標，例如CDAI緩解和HAQ-DI。此項係值得注意的，因為，雖然在二個研究中增加的CRP量為一納入標準，但單獨的CRP並無法區別快速和慢速的疾病惡化。
實例7.在對甲胺喋呤反應不足的類風濕性關節炎病患中，就病患報告結果，高基線血清IL-6預測了Sarilumab治療反應增加
背景
IL-6為類風濕性關節炎(RA)之致病性中一關鍵細胞激素且在RA病患的血清和滑液中為升高的。然而，基線IL-6量對病患報告結果(PRO)的影響在評估IL-6阻斷的臨床試驗中並未探討。Sarilumab，一種以IL-6受體α為靶向的人類單株抗體加上MTX，對比單獨的MTX，在MOBILITY隨機化對照試驗中(NCT01061736)對於MTX反應不足者(IR)，明顯改善臨床和病患報告結果。此事後歸因分析係評估基線IL-6量是否可預測使用sarilumab+MTX比對MTX有較佳的PRO改善。
方法
接受MTX+安慰劑或sarilumab(每隔2週皮下150mg或200mg)+MTX之具有中度至嚴重活動性RA的1197位意圖治療群族病患中，包括1193位為具有基線IL-6值。血清IL-6係以免疫分析(Quantikine IL-6)測量。根據基線IL-6量將病患分成三組(高、中和低，參見表13)。測量基線及治療後PRO([W]24和52週)：疼痛視覺類比量表(VAS)、SF-36生理(PCS)和心理構面評分(MCS)、FACIT-疲勞(FACIT-F)及睡眠VAS以三分等級IL-6、治療、之前使用生物製劑和區域為分層因子，以及三分等級基線IL-6-治療交互作用(以安慰劑和三分等級低IL-6組作為參照)為固定效應，進行與基線相比之PRO變化的線性回歸，用以評估IL-6量的預測性。使用安慰劑和三分等級低量組作為參照，得到各sarilumab組之交互作用的P值。在各三組中亦進行治療間PRO改善的逐對比較；計算比對安慰劑之最小平方平均差及95%信賴區間。
結果
在基線時，三分等級為高的IL-6組中的病患，比對較低IL-6量(P<0.05)，係具有較大的疾病活動度、更大放射攝影結構性損傷、升高量的CRP量和較差的PRO(疼痛VAS、SF36-PCS和睡眠VAS；數據未顯示)，以及一般而言以sarlumab治療比對安慰劑提報較大的PRO改善(表)。三分等級高量和低量組間之顯著差異(交互作用P-值<0.005)在使用200mg之疼痛VAS(W52)和SF-36 PCS(W24和W52)中為明顯的；在使用150mg和200mg(W52)二者之SF-36 MCS中，及使用150mg和200mg之FACIT-F評分中(W24和W52)為明顯的。治療中出現不良事件的發生率在整個IL-6組中為相類似的。
結論
在MTX-IR RA病患中，以sarilumab治療比對安慰劑，高基線IL-6量預測出比低量者較佳的PRO改善。此項發現支持先前的分析，其顯示在整體臨床和放射攝影療效指標上，具有升高基線IL-6量的病患，比起無IL-6升高者，對於sarilumab，相較於MTX或阿達木單抗，其反應更佳。
Figure 108130759-A0202-12-0100-31
Figure 108130759-A0202-12-0101-32
實例8.Sarilumab對患有類風濕性關節炎和糖尿病之病患中糖化血色素的效應
Sarilumab，一種阻斷IL-6Rα的人類mAb，係核准用於患有中度至嚴重活動度RA之成人患者。第2型糖尿病為一種RA病患中常見的合併症，且升高的IL-6可能為一危險因子。此事後歸因分析係調查sarilumab對於糖化血色素(HbA1c)和空腹血糖之效應。
TARGET(NCT01709578)為一於TNFi-反應不足/不耐受(IR/INT)病患中之sarilumab 150/200mg q2w比對安慰劑(全部+csDMARD)的24週試驗；78/546(14.3%)的病患具有糖尿病(基線空腹血糖
Figure 108130759-A0202-12-0101-399
7mmol/L或基線HbA1c
Figure 108130759-A0202-12-0101-400
6.5%)。MONARCH(NCT02332590)為一於MTX-IR/INT、bDMARD-初次治療病患中之sarilumab 200mg q2w比對阿達不單抗40mg q2w的24週單一療法試驗；28/369(7.6%)的病患具有糖尿病。
在第24週，在患有RA和糖尿病的病患中，與基線相比的HbA1c最小評分平均(LSM)變化-在組合研究中sarilumab 150/200mg q2w為0.33%/-0.6%比對安慰劑為+0.18%，而sarilumab 200mg q2w比對阿達木單抗40 mg q2w單一療法為-0.43%對-0.02。HbA1c變化和皮質類固醇使用之間並無交互作用，且HbA1c之變化與CRP、DAS28-CRP或血色素之變化亦不相關。具有基線IL-6>37.5pg/mL(>3×ULN)之經Sarilumab-治療的病患比具有基線IL-6
Figure 108130759-A0202-12-0102-401
37.5pg/mL的病患，具有較大的HbA1c下降(LSM變化-0.27對-0.11)。Sarilumab安全性樣貌在糖尿病與非糖尿病RA病患中為相類似的。
以sarilumab治療之患有RA和糖尿病的病患比起阿達木單抗或安慰劑治療者具有較大的HbA1c改善。以單一療法治療，sarilumab和阿達木單抗間的差異在具有較高基線IL-6量的病患中較為明顯。
實例9.相較於阿達木單抗，對於Sarilumab在類風濕性關節炎病患中高量的介白素-6(IL-6)係與較大的病患報告結果改善有關
導論
升高的細胞激素量，包括介白素-6(IL-6)，係反映發炎(Burska A et al.Mediators Inflamm.2014；2014：545493)且在類風濕性關節炎(RA)病患中係與疾病活動度和可能的治療反應有關(Fabre S et al.Clin Exp Immunol.2009；155：395-402)。
IL-6係牽涉RA中的疲勞、疼痛和憂鬱(Fabre S et al.Clin Exp Immunol.2009；155：395-402)，但並未調查與健康相關生活品質(HRQoL)之正式相關性。
Sarilumab，一種針對IL-6受體拮抗劑之全人類單株抗體，係核准用於治療中度至重度活動性RA。
第3期MONARCH隨機化對照試驗(NCT01061736)係在由於不耐受或反應不足而不應繼續甲胺喋呤治療的病患中，比較皮下(SC)每2週(Q2W)sarilumab 200mg單一療法與阿達木單抗40mg SC單一療法Q2W的療效和安全性。驗證了以sarilumab治療比阿達木單抗具更佳的疾病活動度下降及RA的臨床徵象和生理功能改善(Burmester GR et al.Ann Rheum Dis.2017；76：840-847)。此外，比對阿達木單一療法，sarilumab單一療法造成整體多個HRQoL療效指標更大的改善(Strand V et al.Arthritis Res Ther.2018；20：129)。
有鑑於有多種阻斷IL-6訊號傳遞之核准的RA治療劑，因而更加了解IL-6量和HRQoL療效指標之間的關係為評估IL-6用作引導RA臨床決策之標記的保證。
目的
在事後歸因分析於MONARCH中以sarilumab比對阿達木單抗評估基線IL-6量差別性預測在HRQoL療效指標上改善的可能性。
方法
在同意生物標記分析之意圖治療(ITT)群族的300/369位病患中，使用一驗證的ELISA於基線時測量血清IL-6量。
以IL-6量為基準將病患分成3組(高、中和低)。
得到各三分等級IL-6組中下列HRQoL療效指標之基線和第24週與基線相比的變化(CFB)：
簡短版-36(SF-36)生理和心理構面總測量評分(PCS,MCS)；
SF-36範疇：生理功能(PF)、身體問題角色限制(RP)、身體疼痛(BP)、總體健康感(GH)、活力(VT)、社會功能(SF)、情緒問題角色限制(RE)、心理健康(MH)；
慢性疾病治療之功能評估(FACIT)-疲勞；及
晨僵持續時間視覺類比量表(VAS)。
使用線性固定效果模型於CFB上以HRQoL療效指標，來檢測IL-6量於預測HRQoL改善之能力；以治療、研究隨機化分層因子(區域)、基線PRO、三分等級的基線IL-6和三分等級基線IL-6-治療交互作用項目定義為固定效應變數。三分等級基線IL-6-治療交互作用項目係特定評估相較於三分等級低IL-6組，分別在三分等級高或中IL-6組中以sarilumab治療的病患比對阿達木單抗之增加的治療效應(亦即PRO(病患報告結果)評分是否有明顯較高的變化)。使用三分等級低量組為對照，計算交互作用項目之P值。
為了評估最小臨床上重要差異(MCID)的反應率，係以治療、研究隨機化分層因子、三分等級基線IL-6和三分等級基線IL-6-治療交互作用為固定效應，於反應上(病患內MCID)進行邏輯斯回歸。有反應者係定義為病患在第24週提報改善
Figure 108130759-A0202-12-0103-402
MCID：PCS和MCS為2.5，FACIT為4.0，晨僵持續時間為10.0。 於各三分等級IL-6組中分別進行逐對比較，並導出Mantel-Haenszel估算(以隨機化因子分層)的勝算比(OR)和95% CI。
結果
具有高基線IL-6量的病患比具有中或低IL-6量的病患具有明顯較差的SF-36 MCS、SF、RE、RP和BP以及晨僵持續時間之評分(Kruskal-Wallis試驗p<0.05)(數據未顯示)。
在比較三分等級高量IL-6組與低量組之PRO改善差異的交互作用p值上，對於SF-36 PCS、PF範疇和晨僵持續時間為明顯的，其顯示高IL-6量的病患，以sarilumab治療比對阿達木單抗治療其在HRQoL療效指標的改善明顯高於低IL-6量的病患：SF-36 PCS(差異之LSM：5.57,95% CI[2.85,8.28]對0.87[-1.91,3.66])(圖18A)；及晨僵持續時間(-19.93[-30.30,-9.56]對1.21[-8.17,10.60])(圖18B)。
雖然交互作用p值不顯著，但就sarilumab比對阿達木單抗，在三分等級高IL-6組內對於RP、BP、VT和SF有顯著差異(p<0.05)，但在三分等級低或高IL-6組中則無(圖19)。就sarilumab比對阿達木單抗，在三分等級高IL-6組內僅對於FACIT-疲勞亦有顯著差異(p<0.05)：(4.86[1.06,8.65]對1.21[-2.59,5.02])(圖18C)。
僅就PCS MCID反應亦觀察到顯著交互作用，其中高IL-6=(6.31[2.37,16.81])比對低IL-6(0.97[0.43,2.16])的勝算比(OR)，顯示具有高IL6量的病患，以sarilumab比對阿達木單抗，其達到PCS中MCID之勝算比，明顯高於低IL-6量的病患(數據未顯示)。
結論
IL-6生物標記與HRQoL療效指標之關聯性評估顯示，相較於中或低IL-6量病患，具有高IL-6量的RA病患，出現較差的基線HRQoL。
sarilumab比對阿達木單抗之治療效應差異，就PCS、PF範疇和晨僵持續時間，高IL-6病患在統計上高於低IL-6病患。
就PCS而言，結果係以三組間MCID的反應率分析來確認。
以引用的方式併入
本申請案全文所引述的所有參考文獻、專利、申請中之專利申請案及公開專利之內容，特此以引述的方式明確併入。
均等物
僅僅使用習用的實驗，熟習本項技術者應明瞭或能確定許多本文中所述之本發明特定具體實例的均等物。此等均等物係意圖涵蓋在下列申請專利範圍中。
<110> Regeneron Pharmaceuticals,Inc.等人
<120> 用來治療患有類風濕性關節炎之個體的方法及組成物
<130> 118003-10320
<140> 待指派
<141> 如本申請
<150> EP 19192387.9
<151> 2019-08-19
<150> 62/858,443
<151> 2019-06-07
<150> 62/856,431
<151> 2016-06-03
<150> 62/824,399
<151> 2019-03-27
<150> 62/798,697
<151> 2019-01-30
<150> 62/747,301
<151> 2018-10-18
<150> 62/724,212
<151> 2018-08-29
<160> 251
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 358
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<220>
<400> 1
Figure 108130759-A0202-12-0107-33
Figure 108130759-A0202-12-0108-34
<210> 2
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 2
Figure 108130759-A0202-12-0108-35
<210> 3
<211> 126
<212>PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 3
Figure 108130759-A0202-12-0109-36
<210> 4
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 108130759-A0202-12-0109-37
<210> 5
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 5
Figure 108130759-A0202-12-0110-38
<210> 6
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 6
Figure 108130759-A0202-12-0110-39
<210> 7
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 108130759-A0202-12-0110-40
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 108130759-A0202-12-0111-41
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<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 9
Figure 108130759-A0202-12-0111-42
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 108130759-A0202-12-0111-43
<210> 11
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Figure 108130759-A0202-12-0112-404
<210> 12
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 108130759-A0202-12-0112-405
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 108130759-A0202-12-0113-406
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 108130759-A0202-12-0113-407
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Figure 108130759-A0202-12-0113-408
<210> 16
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Figure 108130759-A0202-12-0114-409
<210> 17
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Figure 108130759-A0202-12-0114-410
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Figure 108130759-A0202-12-0114-411
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Figure 108130759-A0202-12-0115-412
<210> 20
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 108130759-A0202-12-0115-413
<210> 21
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 21
Figure 108130759-A0202-12-0116-414
<210> 22
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 108130759-A0202-12-0116-415
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 108130759-A0202-12-0116-416
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<212> DNA
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Figure 108130759-A0202-12-0117-417
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 108130759-A0202-12-0117-418
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<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 108130759-A0202-12-0117-419
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<212> PRT
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<223> 合成的
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Figure 108130759-A0202-12-0118-420
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<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 108130759-A0202-12-0118-421
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<212> PRT
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<223> 合成的
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Figure 108130759-A0202-12-0119-422
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<212> DNA
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Figure 108130759-A0202-12-0119-423
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<212> PRT
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<212> DNA
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Figure 108130759-A0202-12-0120-425
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<212> PRT
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<212> PRT
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Figure 108130759-A0202-12-0122-430
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 108130759-A0202-12-0122-432
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<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 108130759-A0202-12-0123-433
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成的
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成的
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<212> DNA
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<210> 45
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 108130759-A0202-12-0125-438
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成的
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<212> PRT
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<212> DNA
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Figure 108130759-A0202-12-0126-441
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<212> PRT
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<212> DNA
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 108130759-A0202-12-0127-444
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 108130759-A0202-12-0128-446
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成的
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成的
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 108130759-A0202-12-0129-449
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成的
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成的
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成的
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成的
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
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<223> 合成的
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<223> 合成的
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<223> 合成的
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成的
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 108130759-A0202-12-0135-465
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 73
Figure 108130759-A0202-12-0135-466
<210> 74
<211> 325
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 74
Figure 108130759-A0202-12-0135-467
<210> 75
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 75
Figure 108130759-A0202-12-0136-468
<210> 76
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 76
Figure 108130759-A0202-12-0136-469
<210> 77
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 77
Figure 108130759-A0202-12-0137-470
<210> 78
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 78
Figure 108130759-A0202-12-0137-471
<210> 79
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 79
Figure 108130759-A0202-12-0137-472
<210> 80
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 80
Figure 108130759-A0202-12-0138-473
<210> 81
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 81
Figure 108130759-A0202-12-0138-474
<210> 82
<211> 370
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 82
Figure 108130759-A0202-12-0138-475
<210> 83
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 83
Figure 108130759-A0202-12-0139-476
<210> 84
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 84
Figure 108130759-A0202-12-0139-477
<210> 85
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 85
Figure 108130759-A0202-12-0140-478
<210> 86
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 86
Figure 108130759-A0202-12-0140-479
<210> 87
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 87
Figure 108130759-A0202-12-0140-480
<210> 88
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 88
Figure 108130759-A0202-12-0141-481
<210> 89
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 89
Figure 108130759-A0202-12-0141-482
<210> 90
<211> 325
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 90
Figure 108130759-A0202-12-0141-483
Figure 108130759-A0202-12-0142-484
<210> 91
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 91
Figure 108130759-A0202-12-0142-485
<210> 92
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 92
Figure 108130759-A0202-12-0142-486
<210> 93
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 93
Figure 108130759-A0202-12-0143-487
<210> 94
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 94
Figure 108130759-A0202-12-0143-488
<210> 95
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 95
Figure 108130759-A0202-12-0143-489
<210> 96
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 96
Figure 108130759-A0202-12-0144-490
<210> 97
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 97
Figure 108130759-A0202-12-0144-491
<210> 98
<211> 370
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 98
Figure 108130759-A0202-12-0144-492
Figure 108130759-A0202-12-0145-493
<210> 99
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 99
Figure 108130759-A0202-12-0145-494
<210> 100
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 100
Figure 108130759-A0202-12-0146-495
<210> 101
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 101
Figure 108130759-A0202-12-0146-496
<210> 102
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 102
Figure 108130759-A0202-12-0146-497
<210> 103
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 103
Figure 108130759-A0202-12-0146-498
<210> 104
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 104
Figure 108130759-A0202-12-0147-499
<210> 105
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 105
Figure 108130759-A0202-12-0147-500
<210> 106
<211> 325
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 106
Figure 108130759-A0202-12-0147-501
Figure 108130759-A0202-12-0148-502
<210> 107
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 107
Figure 108130759-A0202-12-0148-503
<210> 108
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 108
Figure 108130759-A0202-12-0148-504
<210> 109
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 109
Figure 108130759-A0202-12-0149-505
<210> 110
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 110
Figure 108130759-A0202-12-0149-506
<210> 111
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 111
Figure 108130759-A0202-12-0149-507
<210> 112
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 112
Figure 108130759-A0202-12-0150-508
<210> 113
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 113
Figure 108130759-A0202-12-0150-509
<210> 114
<211> 361
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 114
Figure 108130759-A0202-12-0150-510
Figure 108130759-A0202-12-0151-511
<210> 115
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 115
Figure 108130759-A0202-12-0151-512
<210> 116
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 116
Figure 108130759-A0202-12-0152-513
<210> 117
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 117
Figure 108130759-A0202-12-0152-514
<210> 118
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 118
Figure 108130759-A0202-12-0152-515
<210> 119
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 119
Figure 108130759-A0202-12-0152-516
<210> 120
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 120
Figure 108130759-A0202-12-0153-517
<210> 121
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 121
Figure 108130759-A0202-12-0153-518
<210> 122
<211> 322
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 122
Figure 108130759-A0202-12-0153-519
Figure 108130759-A0202-12-0154-520
<210> 123
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 123
Figure 108130759-A0202-12-0154-521
<210> 124
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 124
Figure 108130759-A0202-12-0155-522
<210> 125
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 125
Figure 108130759-A0202-12-0155-523
<210> 126
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 126
Figure 108130759-A0202-12-0155-524
<210> 127
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 127
Figure 108130759-A0202-12-0155-525
<210> 128
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 128
Figure 108130759-A0202-12-0156-526
<210> 129
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 129
Figure 108130759-A0202-12-0156-527
<210> 130
<211> 370
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 130
Figure 108130759-A0202-12-0156-528
Figure 108130759-A0202-12-0157-529
<210> 131
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 131
Figure 108130759-A0202-12-0157-530
<210> 132
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 132
Figure 108130759-A0202-12-0158-531
<210> 133
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 133
Figure 108130759-A0202-12-0158-532
<210> 134
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 134
Figure 108130759-A0202-12-0158-533
<210> 135
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 135
Figure 108130759-A0202-12-0158-534
Figure 108130759-A0202-12-0159-535
<210> 136
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 136
Figure 108130759-A0202-12-0159-536
<210> 137
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 137
Figure 108130759-A0202-12-0159-537
<210> 138
<211> 322
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 138
Figure 108130759-A0202-12-0159-538
Figure 108130759-A0202-12-0160-539
<210> 139
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 139
Figure 108130759-A0202-12-0160-540
<210> 140
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 140
Figure 108130759-A0202-12-0161-541
<210> 141
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 141
Figure 108130759-A0202-12-0161-542
<210> 142
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 142
Figure 108130759-A0202-12-0161-543
<210> 143
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 143
Figure 108130759-A0202-12-0161-544
<210> 144
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 144
Figure 108130759-A0202-12-0162-545
<210> 145
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 145
Figure 108130759-A0202-12-0162-546
<210> 146
<211> 349
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 146
Figure 108130759-A0202-12-0162-547
Figure 108130759-A0202-12-0163-548
<210> 147
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 147
Figure 108130759-A0202-12-0163-549
<210> 148
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 148
Figure 108130759-A0202-12-0164-550
<210> 149
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 149
Figure 108130759-A0202-12-0164-551
<210> 150
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 150
Figure 108130759-A0202-12-0164-552
<210> 151
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 151
Figure 108130759-A0202-12-0164-553
Figure 108130759-A0202-12-0165-554
<210> 152
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 152
Figure 108130759-A0202-12-0165-555
<210> 153
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 153
Figure 108130759-A0202-12-0165-556
<210> 154
<211> 322
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 154
Figure 108130759-A0202-12-0165-557
Figure 108130759-A0202-12-0166-558
<210> 155
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 155
Figure 108130759-A0202-12-0166-559
<210> 156
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 156
Figure 108130759-A0202-12-0167-560
<210> 157
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 157
Figure 108130759-A0202-12-0167-561
<210> 158
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 158
Figure 108130759-A0202-12-0167-562
<210> 159
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 159
Figure 108130759-A0202-12-0167-563
<210> 160
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 160
Figure 108130759-A0202-12-0168-564
<210> 161
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 161
Figure 108130759-A0202-12-0168-565
<210> 162
<211> 349
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 162
Figure 108130759-A0202-12-0168-566
Figure 108130759-A0202-12-0169-567
<210> 163
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 163
Figure 108130759-A0202-12-0169-568
<210> 164
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 164
Figure 108130759-A0202-12-0170-569
<210> 165
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 165
Figure 108130759-A0202-12-0170-570
<210> 166
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 166
Figure 108130759-A0202-12-0170-571
<210> 167
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 167
Figure 108130759-A0202-12-0170-572
Figure 108130759-A0202-12-0171-573
<210> 168
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 168
Figure 108130759-A0202-12-0171-574
<210> 169
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 169
Figure 108130759-A0202-12-0171-575
<210> 170
<211> 322
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 170
Figure 108130759-A0202-12-0171-576
Figure 108130759-A0202-12-0172-577
<210> 171
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 171
Figure 108130759-A0202-12-0172-578
<210> 172
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 172
Figure 108130759-A0202-12-0173-579
<210> 173
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 173
Figure 108130759-A0202-12-0173-580
<210> 174
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 174
Figure 108130759-A0202-12-0173-581
<210> 175
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 175
Figure 108130759-A0202-12-0173-582
<210> 176
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 176
Figure 108130759-A0202-12-0174-583
<210> 177
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 177
Figure 108130759-A0202-12-0174-584
<210> 178
<211> 361
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 178
Figure 108130759-A0202-12-0174-585
Figure 108130759-A0202-12-0175-586
<210> 179
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 179
Figure 108130759-A0202-12-0175-587
<210> 180
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 180
Figure 108130759-A0202-12-0176-588
<210> 181
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 181
Figure 108130759-A0202-12-0176-589
<210> 182
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 182
Figure 108130759-A0202-12-0176-590
<210> 183
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 183
Figure 108130759-A0202-12-0177-591
<210> 184
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 184
Figure 108130759-A0202-12-0177-592
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 185
Figure 108130759-A0202-12-0177-593
<210> 186
<211> 322
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 186
Figure 108130759-A0202-12-0177-594
Figure 108130759-A0202-12-0178-595
<210> 187
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 187
Figure 108130759-A0202-12-0178-596
<210> 188
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 188
Figure 108130759-A0202-12-0179-597
<210> 189
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 189
Figure 108130759-A0202-12-0179-598
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<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 190
Figure 108130759-A0202-12-0179-599
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 191
Figure 108130759-A0202-12-0179-600
Figure 108130759-A0202-12-0180-601
<210> 192
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 192
Figure 108130759-A0202-12-0180-602
<210> 193
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 193
Figure 108130759-A0202-12-0180-603
<210> 194
<211> 378
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 194
Figure 108130759-A0202-12-0180-604
Figure 108130759-A0202-12-0181-605
<210> 195
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 195
Figure 108130759-A0202-12-0181-606
<210> 196
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 196
Figure 108130759-A0202-12-0182-607
<210> 197
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 197
Figure 108130759-A0202-12-0182-608
<210> 198
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 198
Figure 108130759-A0202-12-0182-609
<210> 199
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 199
Figure 108130759-A0202-12-0183-610
<210> 200
<211> 57
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 200
Figure 108130759-A0202-12-0183-611
<210> 201
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 201
Figure 108130759-A0202-12-0183-612
<210> 202
<211> 318
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 202
Figure 108130759-A0202-12-0184-613
<210> 203
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 203
Figure 108130759-A0202-12-0184-614
<210> 204
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 204
Figure 108130759-A0202-12-0185-615
<210> 205
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 205
Figure 108130759-A0202-12-0185-616
<210> 206
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 206
Figure 108130759-A0202-12-0185-617
<210> 207
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 207
Figure 108130759-A0202-12-0186-618
<210> 208
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 208
Figure 108130759-A0202-12-0186-619
<210> 209
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 209
Figure 108130759-A0202-12-0186-620
<210> 210
<211> 348
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 210
Figure 108130759-A0202-12-0187-621
<210> 211
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 211
Figure 108130759-A0202-12-0187-622
<210> 212
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 212
Figure 108130759-A0202-12-0188-623
<210> 213
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 213
Figure 108130759-A0202-12-0188-624
<210> 214
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 214
Figure 108130759-A0202-12-0188-625
<210> 215
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 215
Figure 108130759-A0202-12-0189-626
<210> 216
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 216
Figure 108130759-A0202-12-0189-627
<210> 217
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 217
Figure 108130759-A0202-12-0189-628
<210> 218
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 218
Figure 108130759-A0202-12-0190-629
<210> 219
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 219
Figure 108130759-A0202-12-0190-630
<210> 220
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 220
Figure 108130759-A0202-12-0191-631
<210> 221
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 221
Figure 108130759-A0202-12-0191-632
<210> 222
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 222
Figure 108130759-A0202-12-0191-633
<210> 223
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 223
Figure 108130759-A0202-12-0192-634
<210> 224
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 224
Figure 108130759-A0202-12-0192-635
<210> 225
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 225
Figure 108130759-A0202-12-0192-636
<210> 226
<211> 378
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 226
Figure 108130759-A0202-12-0193-637
<210> 227
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 227
Figure 108130759-A0202-12-0193-638
<210> 228
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 228
Figure 108130759-A0202-12-0194-639
<210> 229
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 229
Figure 108130759-A0202-12-0194-640
Figure 108130759-A0202-12-0195-641
<210> 230
<211> 348
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 230
Figure 108130759-A0202-12-0195-642
<210> 231
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 231
Figure 108130759-A0202-12-0195-643
Figure 108130759-A0202-12-0196-644
<210> 232
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 232
Figure 108130759-A0202-12-0196-645
<210> 233
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 233
Figure 108130759-A0202-12-0196-646
Figure 108130759-A0202-12-0197-647
<210> 234
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 234
Figure 108130759-A0202-12-0197-648
<210> 235
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 235
Figure 108130759-A0202-12-0197-649
Figure 108130759-A0202-12-0198-650
<210> 236
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 236
Figure 108130759-A0202-12-0198-651
<210> 237
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 237
Figure 108130759-A0202-12-0199-652
<210> 238
<211> 349
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 238
Figure 108130759-A0202-12-0199-653
<210> 239
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 239
Figure 108130759-A0202-12-0200-654
<210> 240
<211> 348
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 240
Figure 108130759-A0202-12-0200-655
Figure 108130759-A0202-12-0201-656
<210> 241
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 241
Figure 108130759-A0202-12-0201-657
<210> 242
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 242
Figure 108130759-A0202-12-0202-658
Figure 108130759-A0202-12-0203-659
<210> 243
<211> 327
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 243
Figure 108130759-A0202-12-0203-660
Figure 108130759-A0202-12-0204-661
<210> 244
<211> 327
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 244
Figure 108130759-A0202-12-0204-662
Figure 108130759-A0202-12-0205-663
<210> 245
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (1)...(1)
<223> Xaa=Gly或Arg
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (2)...(2)
<223> Xaa=Phe
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (3)...(3)
<223> Xaa=Thr
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (4)...(4)
<223> Xaa=Phe
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (5)...(5)
<223> Xaa=Asp
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (6)...(6)
<223> Xaa=Asp
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (7)...(7)
<223> Xaa=Tyr
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (8)...(8)
<223> Xaa=Ala
<400> 245
Figure 108130759-A0202-12-0207-664
<210> 246
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (1)...(1)
<223> Xaa=Ile或Val
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (2)...(2)
<223> Xaa=Ser
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (3)...(3)
<223> Xaa=Trp
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (4)...(4)
<223> Xaa=Asn
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (5)...(5)
<223> Xaa=Ser
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (6)...(6)
<223> Xaa=Gly
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (7)...(7)
<223> Xaa=Ser
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (8)...(8)
<223> Xaa=Ile
<400> 246
Figure 108130759-A0202-12-0208-665
<210> 247
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (1)...(1)
<223> Xaa=Ala
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (2)...(2)
<223> Xaa=Lys
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (3)...(3)
<223> Xaa=Gly
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (4)...(4)
<223> Xaa=Arg
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (5)...(5)
<223> Xaa=Asp
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (6)...(6)
<223> Xaa=Ser或Ala
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (7)...(7)
<223> Xaa=Phe
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (8)...(8)
<223> Xaa=Asp
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (9)...(9)
<223> Xaa=Ile
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (10)...(10)
<223> Xaa=Pro或無
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (11)...(11)
<223> Xaa=Phe或無
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (12)...(12)
<223> Xaa=Val或無
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (13)...(13)
<223> Xaa=Tyr或無
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (14)...(14)
<223> Xaa=Tyr或無
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (15)...(15)
<223> Xaa=Tyr或無
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (16)...(16)
<223> Xaa=Gly或無
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (17)...(17)
<223> Xaa=Met或無
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (18)...(18)
<223> Xaa=Asp或無
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (19)...(19)
<223> Xaa=Val或無
<400> 247
Figure 108130759-A0202-12-0211-666
Figure 108130759-A0202-12-0212-667
<210> 248
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (1)...(1)
<223> Xaa=Gln
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (2)...(2)
<223> Xaa=Gly
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (3)...(3)
<223> Xaa=Ile
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (4)...(4)
<223> Xaa=Ser
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (5)...(5)
<223> Xaa=Ser
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (6)...(6)
<223> Xaa=Trp
<400> 248
Figure 108130759-A0202-12-0213-668
<210> 249
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (1)...(1)
<223> Xaa=Gly或Ala
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (2)...(2)
<223> Xaa=Ala
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (3)...(3)
<223> Xaa=Ser
<400> 249
Figure 108130759-A0202-12-0213-669
<210> 250
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (1)...(1)
<223> Xaa=Gln
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (2)...(2)
<223> Xaa=Gln或His
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (3)...(3)
<223> Xaa=Ala
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (4)...(4)
<223> Xaa=Asn或Tyr
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (5)...(5)
<223> Xaa=Ser
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (6)...(6)
<223> Xaa=Phe
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (7)...(7)
<223> Xaa=Pro
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (8)...(8)
<223> Xaa=Pro
<220>
<221> 變異體(VARIANT)
<222> (9)...(9)
<223> Xaa=Thr
<400> 250
Figure 108130759-A0202-12-0215-670
<210> 251
<211> 311
<212> PRT
<213> 食蟹獼猴(Macaca Fascicularis)
<400> 251
Figure 108130759-A0202-12-0215-671
Figure 108130759-A0202-12-0216-672

Claims (59)

  1. 一種用於治療患有類風濕性關節炎(RA)之個體的方法，其係包括：
    測定自該個體得來的樣本中介白素6(IL-6)的量，及
    若該個體樣本中的IL-6量經測定為高IL-6量，則對該個體投予治療上有效量之人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分，藉此治療該個體。
  2. 一種用於治療患有高介白素6類風濕性關節炎(高IL-6RA)之個體的方法，其係包括：
    選擇一具有高IL-6RA之個體，及
    對該個體投予治療上有效量之人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分，藉此治療該個體。
  3. 一種用於治療先前經鑑定為患有高介白素6類風濕性關節炎(高IL-6RA)之個體的方法，其係包括：
    對該個體投予治療上有效量之人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分，藉此治療該個體。
  4. 一種用於在患有高介白素6類風濕性關節炎(高IL-6RA)之個體中達到28處關節疾病活動度評估(Disease Activity Score using 28 Joints，DAS28)緩解的方法，其係包括：
    對該個體投予治療上有效量之人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分，藉此治療該個體。
  5. 一種用於在患有高介白素6類風濕性關節炎(高IL-6RA)之個體中達到臨床疾病活動度指數(Clinical Disease Activity Index，CDAI)緩解的方法，其係包括：
    對該個體投予治療上有效量之人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分，藉此治療該個體。
  6. 一種用於在患有高介白素6類風濕性關節炎(高IL-6RA)之個體中達到ACR70反應的方法，其係包括：
    對該個體投予治療上有效量之人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分，藉此治療該個體。
  7. 一種以人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分來治療患有類風濕性關節炎(RA)之個體的方法，其係包括：
    選擇一具有高介白素6(IL-6)量的個體，及
    對該個體投予治療上有效量之人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分，藉此治療該個體。
  8. 一種用於在一個體中抑制關節損傷的方法，其係包括：
    選擇一患有高介白素6類風濕性關節炎(高IL-6RA)且未受過治療的個體，並對該個體投予治療上有效量之人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分，藉此於該個體中抑制關節損傷。
  9. 一種用於在一個體中防止因為對治療不耐受或反應不足所造成的進一步關節損傷的方法，其係包括：
    選擇一患有高介白素6類風濕性關節炎(高IL-6RA)之個體，及
    對該個體投予治療上有效量之人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分，藉此於該個體中防止進一步關節損傷。
  10. 一種治療一個體的方法，其係包括：
    測定一疑似患有類風濕性關節炎(RA)的個體是否具有高介白素6類風濕性關節炎(高IL-6RA)，及
    對該個體投予治療上有效量之人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分，藉此治療該個體。
  11. 一種用於治療患有類風濕性關節炎之個體的方法，該方法包括：
    選擇一先前經阿達木單抗(adalimumab)或阿達木單抗的生物相似藥治療過的病患，該病患係具有或呈現高IL-6量且對於阿達木單抗或阿達木單抗的生物相似藥之反應不足，
    中斷對該病患的阿達木單抗治療，及
    對該病患開始包括有一或多劑量之sarilumab的治療方案，
    藉此治療該個體。
  12. 一種用於治療患有類風濕性關節炎(RA)且不耐受甲胺喋呤(methotrexate)之個體的方法，其係包括：
    測定該個體是否患有高介白素6類風濕性關節炎(高IL-6RA)，及
    對該個體投予治療上有效量之人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分，藉此治療該個體。
  13. 一種用於治療患有類風濕性關節炎(RA)之甲胺喋呤-反應不足之個體的方法，其係包括：
    測定該個體是否患有高介白素6類風濕性關節炎(高IL-6RA)，及
    對該個體投予治療上有效量之人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分，藉此治療該個體。
  14. 一種用於治療患有類風濕性關節炎之個體的方法，該方法係包括下列步驟：
    測定來自該個體之一或多個樣本中介白素6(IL-6)的量，以便於測定該個體係屬於第一類類風濕性關節炎疾病嚴重度或第二類類風濕性關節炎疾病嚴重度；
    若該個體係與第一類類風濕性關節炎疾病嚴重度有關，則對該個體指派一療法，其中該療法為投予治療上有效量之人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分；及
    將該人類L-6R抗體或其抗原結合部分投予該個體，
    藉此治療該患有類風濕性關節炎的個體。
  15. 一種用於治療患有類風濕性關節炎之複數個個體的方法，該方法係包括下列步驟：
    測定來自該等個體之血清樣本中介白素6(IL-6)的量，以便於測定各個個體係屬於第一類類風濕性關節炎疾病嚴重度或第二類類風濕性關節炎疾病嚴重度；
    指派一療法予第一類類風濕性關節炎疾病嚴重度之個體，其中該療法為投予一治療上有效量之人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分；及
    將該人類L-6R抗體或其抗原結合部分投予該等第一類類風濕性關節炎疾病嚴重度之個體，
    藉此治療該等患有類風濕性關節炎的個體。
  16. 如請求項14或15之方法，其中該第一類類風濕性關節炎疾病嚴重度係對應於高量的IL-6。
  17. 如請求項14至16中任一項之方法，其中該第二類類風濕性關節炎疾病嚴重度係對應於中量的IL-6及/或低量的IL-6。
  18. 一種用於在患有類風濕性關節炎的個體中防止因為不耐受先前之DMARD治療或對其反應不足所造成的進一步關節損傷的方法，該方法係包括：
    選擇患有高介白素6類風濕性關節炎(高IL-6RA)之個體，及
    對該個體投予治療上有效量之人類抗-介白素6受體(IL-6R)抗體或其抗原結合部分，
    藉此於該個體中防止進一步關節損傷。
  19. 如請求項1、2、4至9和12至18中任一項之方法，其中該個體係疑似患有RA。
  20. 如請求項19之方法，其中該個體係疑似患有類風濕性關節炎且該方法係進一步包括測定該個體是否患有高IL-6RA。
  21. 如請求項20之方法，其中測定該疑似患有RA的個體是否具有高IL-6RA係包括測定下列一或多項：紅血球沉降率(ESR)；C-反應蛋白(CRP)量；全血細胞計數(CBC)；類風濕因子(RF)的量；抗核抗體(ANA)的量；抗環瓜胺酸胜肽(抗-CCP)的量；抗-突變瓜胺酸化波形蛋白(抗-MCV)的量；及IL-6的量。
  22. 如請求項1、2、4至9和12至18中任一項之方法，其中該個體之前係經診斷患有RA。
  23. 如請求項1至9和12至18中任一項之方法，其中該個體為未受過治療的RA個體。
  24. 如請求項1至23中任一項之方法，其中該個體之前已接受過一或多種用於治療RA的治療劑。
  25. 如請求項24之方法，其中該一或多種用於治療RA的治療劑為改善疾病抗類風濕藥物(DMARD)。
  26. 如請求項25之方法，其中該DMARD為一或多種習知的合成型(cs)DMARD。
  27. 如請求項26之方法，其中該csDMARD為甲胺喋呤(MTX)、來氟米特(leflunomide)或柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)。
  28. 如請求項25之方法，其中該DMARD為一或多種的生物性(b)DMARD。
  29. 如請求項28之方法，其中該bDMARD為一或多種的腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑。
  30. 如請求項29之方法，其中該TNF抑制劑為阿達木單抗(adalimumab)、培化舍珠單抗(certolizumab pegol)、依那西普(etanercept)、戈利木單抗(golimumab)、英夫利昔單抗(infliximab)或其生物相似藥。
  31. 如請求項28之方法，其中該bDMARD為阿巴西普(abatacept)、利妥昔單抗(rituximab)、托珠單抗(tocilizumab)、克拉紮珠單抗(clazakizumab)或sirukumab或其生物相似藥。
  32. 如請求項25之方法，其中該DMARD為一或多種的靶向合成型(ts)DMARD。
  33. 如請求項32之方法，其中該tsDMARD為一Janus激酶(Jak)抑制劑。
  34. 如請求項33之方法，其中該Jak抑制劑為托法替尼(tofacitinib)或巴瑞替尼(baricitinib)。
  35. 如請求項24之方法，其中該用於治療RA的一或多種治療劑為糖皮質素。
  36. 如請求項1至35中任一項之方法，其中該個體為DMARD反應不足(DMARD-IR)的個體。
  37. 如請求項1至35中任一項之方法，其中該個體為DMARD不耐受的個體。
  38. 如請求項1至35中任一項之方法，其中該個體為TNF抑制劑反應不足的個體。
  39. 如請求項1至35中任一項之方法，其中該個體為TNF抑制劑不耐受的個體。
  40. 如請求項1和14至17中任一項之方法，其中該一或多個個體樣本為體液樣本。
  41. 如請求項40之方法，其中該體液樣本為血液樣本。
  42. 如請求項41之方法，其中該血液樣本為血清樣本。
  43. 如請求項1至42中任一項之方法，其中該IL-6的量係藉由ELISA分析來測定。
  44. 如請求項1至43中任一項之方法，其中該抗-IL6R抗體或其抗原結合部分為一全人類抗-IL6R抗體或其抗原結合部分。
  45. 如請求項1至44中任一項之方法，其中該抗-IL6R抗體或其抗原結合部分，係包括來自由下列各物組成之群中所選出的HCVR/LCVR序列對之重鏈和輕鏈CDR序列：SEQ ID NO：3/11；227/229；19/27；231/233；35/43；51/59；67/75；83/91；99/107；115/123；131/139；147/155；239/155；241/155；163/171；179/187；235/237；195/203；和211/219。
  46. 如請求項1至45中任一項之方法，其中該抗-IL6R抗體或其抗原結合部分係包括來自SEQ ID NO：19/27之HCVR/LCVR序列對的重鏈和輕鏈CDR序列。
  47. 如請求項1至46中任一項之方法，其中該抗-IL6R抗體或其抗原結合部分係包括三個分別包含SEQ ID NO：21、23、25之重鏈互補決定區(HCDR) 的序列和三個分別包含SEQ ID NO：29、31、33之輕鏈互補決定區(LCDR)的序列。
  48. 如請求項1至47中任一項之方法，其中該抗-IL6R抗體或其抗原結合部分係包括具有SEQ ID NO：19的胺基酸序列之HCVR和具有SEQ ID NO：27的胺基酸序列之LCVR。
  49. 如請求項1至48中任一項之方法，其中該抗-IL6R抗體或其抗原結合部分為sarilumab或其生物相似藥。
  50. 如請求項1至49中任一項之方法，其中該抗-IL6R抗體或其抗原結合部分係以醫藥組成物投予該個體。
  51. 如請求項1至50中任一項之方法，其中該醫藥組成物係存在於預充填注射器中。
  52. 如請求項50或51之方法，其中該醫藥組成物係包括約75mg至約300mg的抗體或其抗原結合部分。
  53. 如請求項50至52中任一項之方法，其中該醫藥組成物係包括約45mM精胺酸、約21mM組胺酸、約0.2% w/v聚山梨醇酯-20和約5% w/v蔗糖。
  54. 如請求項50至53中任一項之方法，其中該醫藥組成物係以約每2週一次(q2w)投予該個體。
  55. 如請求項50至54中任一項之方法，其中該醫藥組成物係以約200mg的劑量以約每2週一次(q2w)投予該個體。
  56. 如請求項50至55中任一項之方法，其中係以皮下或靜脈內方式投予該個體。
  57. 如請求項50至56中任一項之方法，其中該醫藥組成物係以皮下方式投予該個體。
  58. 如請求項57之方法，其中該皮下給藥為自我注射給藥。
  59. 一種用於治療類風濕性關節炎之套組，其係包括：
    一抗-IL-6診斷抗體；
    一抗-IL-6R治療抗體；及
    書面說明，其係指示醫療專業人員，若以抗-IL 6診斷抗體測定出病患具有高IL-6量，則將抗-IL-6R治療抗體作為第一線療法投予該病患。
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