SU437284A1 - Способ получени производных индено-пиридина - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к получению биологически-активных соединений, которые могут найти применение в фармацевтической практике . Использование известной реакции алкилировани  атома азота пиперидинового кольца применительно к 1,3,4,9Ь-тетрагидро 5-метил-индено 1,2-с пиридину дало возможность получить новые физиологическиактивные производные индено-пиридина. Предлагаемый способ получени  производных индено-пиридина общей формулы N-A-CO-R где R - низший алкил; циклоалкил, незамещенный или монозамещенный атомом хлора, брома, фтора, метокси-, метилтиогруппой или низшим алкилом, фенил; А - разветвленна  или неразветвленна  алкилен-группа с 1-4 атомами углерода, заключаетс  в том, что 1,3,4,9Ь-тетрагидро5-метилиндено 1,2-с пиридин или его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы X-А-СО-R 5 10 15 20 25 30 где R и А имеют указанные значени ; X - галоид, в среде инертного органического растворител , например, хлороформа, диметилформамида , предпочтительно при 50-70°С, в присутствии акцептора кислоты, например карбоната щелочного металла, триэтиламина, с последующим выделением целевого продукта известным способом. Пример 1. 2-ацетонил-1,3,4, 9Ь-тетрагидро-5-метил-2Н-индено 1,2-с пиридин. Смесь 20,6 г 1,3,4,9Ь-тетрагидро-5-метил2Н-индено 1,2-с пиридина, 18,4 г карбоната кали  и 10,7 мл хлорацетона в 130 мл сухого хлороформа разогревают 17 часов, перемешива  до кипени . После охлаждени  фильтруют реакционную смесь и промывают фильтрат водой. Сушат сульфатом магни , выпаривают растворитель и раствор ют остаток в этаноле. Прибавл ют вычисленное количество этанольной сол ной кислоты и дают кристаллизоватьс . Без дальнейшей очистки получают чистый гидрохлорид 2-ацетонил-1,3,4,9Ь-тетрагидро5-метил-2Н-индено 1,2-с пиридина с т. пл, 214-215°С. Пример 2. 1,3,4,9Ь-тетрагидро - 5 - метил-2- (2-оксофенэтил)-2Н-индено 1,2-с пиридин . к суспензии 15,8 г гидрохлорида 1,3,4,9Ьтетрагидро-5-метил-2Н-индено 1,2-с пиридина и 21,65 г карбоната кали  в 60 мл диметилформамида капают при перемешивании раствор 12,2 г хлористого фенацила в 25 мл диметилформамида нри 70°С. Дают реакционной смеси реагировать один час при 70°С, затем наливают ее в 1000 мл воды, довод т ее разбавленным раствором гидроокиси натри  до сильно щелочной реакции, экстрагируют бензолом и сушат экстракты сульфатом магни . Раствор ют оставшийс  после выпаривани  растворител  остаток в этаноле и ввод т в него вычисленное количество этанольной сол ной кислоты. Разбавл ют простым эфиром до слабого помутнени  и дают медленно кристаллизоватьс . Получают чистый гидрохлорид 1,3,4,9Ь-тетрагидро-5-метил-2- (2-оксофенэтил)-2Н-индено 1,2-с пиридина с т. пл. 202-205°С (разложение). Аналогично примеру 2 получают следующие соединени : 1,3,4,9Ь-тетрагидро - 5 - метнл-2-{5-метил3-оксогексил )-2Н-индено 1,2-с пиридин; т. пл. гидрохлорида 184-186°С (разложение ) ; 1, 3,4,9Ь-тетрагидро-5-метил - 2 - (3-оксобутил )-2Н-индено 1,2-с пиридин, т. пл. гидрогенфумарата 185-186°С при разложении с предшествующей т. пл. 144°С; т. пл. метансульфоната 160,5-161,5°С (разложение); т. пл. гидрохлорида 164-166°С (разложение ); 1,3,4,9Ь - тетрагидро-5-метил-2- (2-метил-Зоксобутил )-2Н-нндено 1,2-с пиридин; т. пл. гидрохлорида 180-182°С (разложение); 1,3, 4, 9Ь - тетрагидро-5-метил-2-(3-оксопентил ) - 2Н-индено 1,2-с пиридин; т. пл. гидрохлорида 176-178°С (разложение); 1,3,4,9Ь - тетрагидро - 5-метил-2-(4,4-диметил-3-оксопентил )-2Н-индено 1,2-с пиридин; т. пл. гидрохлорида 193-194°С (разложение ) . Примерз. 1,3,4,9Ь - тетрагидро-5-метил2- (4-метил-З-оксопентил) -2Н-индено 1,2-с пиридин . К суспензии 18,0 г гидрохлорида 1,3,4,9Ьтетрагидро-5-метил-2Н-нндено 1,2-с пиридина , 28,1 г карбоната кали  и 1,3 г йодида кали  в 200 мл диметилформамида капают 2 часа раствор 13,2 г 1-хлор-4-метил-3-пентанона , перемешива  при 50°С. Дают реакционной смеси реагировать в течение часа при 50°С, затем разбавл ют ее 500 мл бензола. Экстрагируют три раза водой, сушат органическую фазу сульфатом магни  и выпаривают растворитель. Раствор ют остаток в ацетоне и прибавл ют к нему вычисленное количество этанольной сол ной кислоты. После перекристаллизации осажденного сырого кристаллизата из метанола/простого эфира получают гидрохлорид названного в заголовке вещества с т. пл. 180-182°С (разложение). Аналогично нримеру 3 получают также следующие соединени : 1,3,4,9Ь - тетрагидро-5-метил-2- (4-оксопентил ) - 2Н - индено 1,2-с пиридин, т. пл. гидрохлорида 186--1-88°С; 2 - (4-п - фторфенил - 4 - оксобутил) - 1,3,4, 9Ь-тетрагидро-5-метил-2Н - индено 1,2-с пиридин; т. пл. гидрохлорида 227-229°С. Пример 4. 2-(3-циклопентил-3-оксопропил ) - 1,3,4,9Ь-тетрагидро-5-метил-2Н-индено U2-c пиридин. К раствору 18,0 г гидрохлорида 1,3,4,9Ьтетрагидро-5-метил-2Н-индено 1,2-с пиридина и 20,0 г триэтиламина в 100 мл диметилформамида капают раствор 19,6 г 1-хлор-Зциклопентил-3-пропанона в 50 мл диметилформамида , перемешива  при 50°С. Затем дают реакционной смеси реагировать еще 10 минут при той же самой температуре, носле чего разбавл ют ее бензолом. Экстрагируют реакционную смесь 4 раза водой и сущат органическую фазу сульфатом магни . Вынаривают растворитель при пониженном давлении , раствор ют остаток в метаноле и нрибавл ют к нему вычисленное количество этанольной сол ной кислоты и простого эфира. Перекристаллизовывают полученный кристаллизат еще раз из метанола/простого эфира; т. пл. гидрохлорида 196-198°С (разложение). Аналогично примеру 4 получают также следующие соединени : 2-(3-циклогексил-3-оксопропил) - 1,3,4,9Ь тетрагидро-5-метил-2Н-индено 1,2-с пиридин; т. пл. гидрохлорида 194-196°С (разложение ); 1,3,4,9Ь - тетрагидро-2 -.« - метоксифенацил5-метил-2П-индено 1,2-с пиридин; т. нл. гидрохлорида 199-202°С (разложение); 2-«-бромфенацил - 1,3,4,9Ь - тетрагидро - 5метил - 2Н-индено 1,2-с пиридин; т. пл. гидрохлорида 233-235°С (разложение) из изопропанола/воды; 2-п-хлорфенацнл - 1,3,4,9Ь - тетрагидро - 5метил-2Н-индено 1,2-с пиридин; т. пл. гидрохлорида 230-232°С (разложение) из метанола; 1,3,4,9Ь - тетрагидро - 2-п-метоксифенил - 5метил-2Н-индено 1,2-с пиридин; т. пл. гидрохлорида 221-223°С из этанола. Пример 5. 2-ацетонил-1,3,4,9Ь-тетрагидро-5-метил-2Н-индено 1,2-с пиридин. Смесь 39,8 г 1,3,4,9Ь-тетрагидро-5-метил2Н-индено 1,2-с пиридина и 10,7 мл хлорацетона в 130 мл сухого хлороформа нагревают в течение 17 часов при перемешивании до кипени . Затем реакционный раствор концентрируют и распредел ют между бензолом и водой. Органическую фазу выпаривают и остаток раствор ют в этаноле. Прибавл ют ычисленное количество этанольной сол ной ислоты и выделенный гидрохлорид указанного в заглавии соединени  несколько раз Перекристаллизовывают из этанола; т. пл. 214-215°С

Предмет изобретени 

Способ получени  производных индено-пиридина общей формулы

N-A-CO-R

где R - низший алкил, циклоалкил, незамещенный или монозамещенный атомом хлора , брома, фтора, метокси-, метилтиогруппой или низшим алкилом, фенил;

Л - разветвленна  или неразветвленна  алкиленгруппа с 1-4 атомами углерода, отличающийс  тем, что 1,3,4,9Ь-тетрагидро-5-метилиндено 1,2-с пиридин или его

соль подвергают взаимодействию с соедпнением общей формулы

X-А-СО-R,

где R и А имеют указанные значени , X - галоид при нагревании в среде инертного органического растворител , например хлороформа , диметилформамида, с последующим выделением целевого продукта известным способом.

2. Способ по п. 1, отличающийс 

тем. что процесс ведут при 50-70°С.

15

3. Способ по п. 1, отличающийс  тем, что процесс ведут в присутствии акцептора кислоты, например карбоната щелочного металла , триэтиламина.