SU1634136A3 - Способ получени арилпиперазинилалкиленфенилгетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей - Google Patents
Способ получени арилпиперазинилалкиленфенилгетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU1634136A3 SU1634136A3 SU4355194A SU4355194A SU1634136A3 SU 1634136 A3 SU1634136 A3 SU 1634136A3 SU 4355194 A SU4355194 A SU 4355194A SU 4355194 A SU4355194 A SU 4355194A SU 1634136 A3 SU1634136 A3 SU 1634136A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- mmol
- naphthyl
- ethyl acetate
- phenyl
- evaporated
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс гетероцик,- лических веществ, в частности получени соединений общей ф-лы (I) с / Ar-N(0)N-(CH2) JI, у где Аг - фенил, 1-нафгил, 1-(6-фтор- нафтил), 1-(6-хлорнафтил), 3-бенэи- зотиазолил; п 2-4; (Z-Y - С-ОН, C-NHif С-(С,(-С3)-алкил или азот, или их фармацевтически приемлемых солей (кислотно-аддитивных), обладающих нейролептической активностью,что может быть использовано дл лечени психических заболеваний. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реак цией соединений ф-л II и III, г Ar-N(0;NH HaHCH2 H@Mf35z-Y til)(в) где Hal - галоид, Аг и (Z-Y) см.выше . Новые соединени активны,например , в дозе ЭД50 2,5-2 мг/кг против 20,5 мг/кг дл известного аналога и малотоксичны. 1 табл. Is (Л
Description
Изобретение относитс к органической химии, в частности к спосббу получени арилпиперазинилалкиленфе- нилгетероциклических соединений общей формулы
.S 7-v (D
Ar-NCN-(CH2)n-O- ;z-Y
где Аг.- фенил,1-нафтнл, 1-(6-фтор- нафтил), 1-(6-хлорнафтил), 3-бензизотиаэолил; п 2-4;
Z-Y - С-ОН, C-NHU, С-(С,-С3:)-ал- кил, или азот,
которые могут примен тьс в качестве основных компонентов фармацевтических композиций, предназначенных дл лечени психических заболеваний.
Целью изобретени вл етс разработка способа получени новых производных ароматических гетероциклических соединений, обладающих повышенной нейролептической активностью.
В соответствии с предлагаемым способом соединени формулы (I) получают по реакции пиперазинов формулы (II) с соединени ми формулы (III)
о со
4СО О}
С
лЛЛ
АЛ
(СНЛ 1 Га)1Ч (
где Аг - фенил, нафтил, 1-(6-6тор- нафтил),1-(6-хлорнафтил), 3-бензизотиазолил; п 2-4; Z-Y - С-ОН, С-НН2, С-(С1-С,)-алкил или азот,
или затем получают их фармацевтически приемлемые соли.
Указанную реакцию сочетани провод т в пол рном растворителе.например этанол, диметилформамид или ме- .тилнзобутилкетон, и в присутствии слабого основани - третичного амина , например триэтиламина или диизо- пропилэтиламина. Реакцию провод т также в присутствии каталитического количества йодида натри и нейтрализующего агента дл хлоргидрата, такого как карбонат натри или бикарбонат натри . Реакцию провод т при температуре кипени с обратным холодильником .
Фармацевтически приемлемые соли - аддукты кислот соединений формулы (I) - получают стандартными способами путем обработки раствора при суспензии свободного основани (I) примерно одним химическим эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. Дл отделени солей примен ют стандартные способы концентрировани и перекристаллизации.
Пример 1. 4-(4-{2- 4-(3-Бен- эизотиазолил)пиперазинил этил1-фе
нил)-2-аминотиазол.
В 50 мл круглодонную колбу,снабженную холодильником и вводом азота, загружают 2,4 г (7,53 ммоль) (2-хлорэтил)-фенил)-2-аминотиазола бромгидрата, 1,65 г (7,53 ммоль) Н- (3-бензизотиазолил)пипераэина (приготовленного по известному способу), 1,3 мл (7,53 ммоль) дииэопропилэтил- амина, 1,6 г (15,1 ммоль) карбоната натри , 2 мг йодида натри и 25 мл метилизобутилкетона. Реакционную массу нагревают с обратным холодильником п ть дней, охлаждают, упаривают и раствор ют в смеси этилацета та и воды. Этилацетатный слой отдел ют, промывают водой и рассолом,сушат над сульфатом натри и упаривают.Остаток пропускают через колонку с си- ликагелем, использу этилацетат в ка
Ar-NON(CH2V-C
5
0
5
0
5
0
5
-
0
честве элюирующего растворител , и получают твердое вещество. )то вещество раствор ют в гор чем этилацета- те, осаждают добавлением газообразного НС1, осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат, получа бежевое твердое вещество. 1,536 г (330) с т.пл. выше 300°С (разложение ) .
Спектр ЯМР н (в дейтерированном диметилсульфоксиде-dg ): Ј , м.д.: 3,2-3,8 (м., ЮН); 4,1 (м., 2Н) ; 7,25 (с., 1Н); 7,4-3,2 (м., ЗН); 11,5 (ш.с., 2Н).
П р и м е р 2. 4-(4-{4- 4-(3-Бен- зиизотиазолил)пиперазинил бутил -фенил ) -2-аминотиазол .
В 100 мл круглодонную колбу,снабженную холодильником и вводом азота , загружают 1,22 г (3,52 ммоль) (4-хлорбутил)-фенил)-2-аминотиа- зола, 0,90 г (3,52 ммоль) 3-пипера- зинил-бенэизотиазола, 1,34 мл (10,57 ммоль) диизопропилэтиламина, 0,75 г (7,04 ммоль) карбоната натри , 2 мг йодида натри и 35 мл метилизобутилкетона . Реакционную смесь кип т т с обратным холодильником 6 дней, охлаждают и упаривают. Остаток пропускают через хроматографическую колонку с силикагелем, использу в качестве элюирующего носител метилен- хлорид-этил ацетат, и порции продукта раствор ют в дихлорметане/метаноле и осаждают добавлением дихлорметана, насыщенного ИС1. Осадок отфильтровывают , сушат и получают 242 мг (13% выход) твердого продукта с т.пл. 258-261°С.
Спектр ЯМР Н (в дейтерированном .диметилсульфоксиде-d ); , м.д.: 1,6-1,8 (м.,4Н); 2,7 (т.,2Н); 3,2-3,6 (м.,8Н); 4,1 (м.,2Н); 7,20 (с.,1Н); 7,3-8,2 (м.,8Н).
ПримерЗ. 4-(4-{2- 4-(3-Бен- зизотриазолил)пиперазинил этил -тиа- золон-2.
В 100 мл круглодонную колбу,снабженную холодильником и вводом азота, загружают 1,0 г (4,57 ммоль) 3-пи- перазинил-бензизотриазола, 1 ,46 г (4,57 ммоль) (2-хлорэтил)фенил -- тиазолона-2 бромгидрата, 970 мг (9,13 ммол ) карбоната натри , 600 мг
(4,57 ммоль) диизопропилэтиламина, 2 мг иодида натри и 35 мл метилизо- бутилкетона. Реакционную массу кип т т с обратным холодильником 24 ч, охлаждают и упаривают. Остаток смешивают с этилацетатом, промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натри и упаривают. Вновь полученный остаток пропускают через хроматогра- фическую колонку с силикагелем, использу в качестве элюирующего носител дихлорметан-этилацетат. Порции продукта раствор ют в дихлорметане/ этилацетате и осаждают с помощью газообразного хлористого водорода.Осадок отфильтровывают и получают твердое вещество с т.пл. 190°С.
Выход продукта 455 мг (21,9%).
Приме р 4. 4-Ј4-(4-Хлорбутил) фенил -1,2,3-тиадиазол.
В 125 мл круглодонную колбу,снабженную холодильником и вводом азота, загружают 6,25 г (29,65 ммоль) пара ( 4-хлорбутил)-ацетофенона, 5,57 г (29,65 ммоль) .тозилгидразина и 50 мл этанола. Реакционную массу кип т т с обратным холодильником 3,5 ч охлаждают и упаривают. Остаток смешивают с 23,4 мл (326 ммоль) тионил- хлорида и перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смес упаривают, и остаток пропускают чере хроматографич€скую колонку с силикагелем , использу в качестве элюирующего носител гексан-дихлорметан.Получают масло.
Выход 6,1 г (81,5%).
Спектр ЯМР (CDC1,)Ј, м.д.: 1,84 (м.,4Н); 2,73 (м.,2Н); 3,58 (м.,2Н); 7,3 и 7,95 (м.,4Н); 8,59 (с.,1Н).
4-(4-.(3-Бензизотиазолил)пи- перазинил бутил -фенил)-1,2,3-тиадиазол .
В 65 мл круглодонную колбочку, снабженную холодильником и вводом азота, загружают 1,43 г (5,66 ммоль) 4- Гч- (4-хлорбутил ) фенагГ -1,2,3-тиа- диазола, 0,90 г (4,11 ммоль) N-бен- эизотиазолилпиперазина-, 1,43 г (8,22 ммоль) диизопропилэтиламина, 0,87 г (8,22 ммоль) карбоната натри , 2 мг иодида натри и 30 мл ме- тилизобутилкетона. Реакционную массу кип т т с обратным холодильником 24 ч, охлаждают, фильтруют, и фильтрат упаривают. Остаток пропускают через силикагельную колонку, использу в качестве элюирующего носител
5
0
5
этллацетат-дихлормесан, и получают масло, которое смеширают с этилаце-1- татом и осаждают добавлением этил- ацетата, насыщенного хлористым водородом .
Твердый продукт отфильтровывают, промывают этилацетатом и сушат,получа 1,70 г (87,6%) белого продукта с т.пл. 246-247°С.
П р и м е р 5. 4-Хлорбутилацето- фенон.
В 250 мл круглодонную колбу загружают 5,0 г (29,65 ммоль) 4-хлорфе- нилбутана и 10 мл 1,2-дихлорэтана. К Перемешиваемому раствору добавл ют раствор 4,35 г (32,62 ммоль) алюми- нийхлорида и 4,22 мл (59,31 ммоль) хлористого ацетила в 50 мл 1,2-дихлорэтана . Раствор перемешивают при комнатной температуре 1 ч, при этом происходит выделение хлористого водорода . Реакционную массу вливают в воду, слои раздел ют, и органический слой промывают 1н. сол ной кислотой , водным раствором бикарбоната натри и рассолом, сушат над сульфатом натри и упаривают до получени масла, выход 6,7 г (100 г).
Спектр ЯМР (СОСЦ) $ , м.д.: 1,76 (м., 4Н); 2,54 (м.,ЗН); 2,66 (м., 2Н); 3,50 (м., 2Н); 7,2 и 7,85 (м., 4Н).
ИК-спектр -} , 1678 ().
4-(4-Хлорбутил)фенил-2-метилтиа- зол бромгидрат.
Полученное выше масло загружают в 100 мл круглодонную колбу, снабженную вводом азота, вместе с 15 мл уксусной кислоты и по капл м добавл ют бром (1,53 мл, 29,65 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре 15 мин (обеспечивание происходит в течение примерно 7 мин). Раствор осторожно внос т в этилацетат, промывают водой, водным раствором бикарбоната натри и рассолом,сушат над сульфатом натри и упаривают до получени масла, выход 8,9 г (при- 0 мерно 100% выход).
Масло раствор ют в 70 мл ацетона, обрабатывают 2,23 г (29,65 ммоль) тиоацетамида и кип т т с обратным холодильником 15ч. Реакционную массу охлаждают, упаривают до объема 10 мл дл получени осадка. После фильтровани осадок промывают 10 мл ацетона, затем тщательно промывают серным эфиром и сушат, получа 6,3 г
0
5
0
5
5
(66,2% выход) белого твердого продукта с т.ил. 128-129°С.
4-(4-ГА- 4-(З-Бензизотиазолил)пи- пе 5азинил бутил1-фенил)-2-метилтиа- зол.
В 100 мл круглодонную колбу,снабженную холодильником и вводом азота, загружают 1,43 г (4,11 ммоль) 4-(4- хлорбутил)фенил)-2-метилтиазола бромгидрата , 0,90 г (4,11 ммоль) Н-бен- зизотиазолилпиперазина, 0,72 г (4,11 ммоль) дииэопропилэтиламина, 0,37 г (8,22 ммоль) карбоната натри , 2 мг иодида натри и 40 мл метилизо- бутилкетона. Реакционную массу кип т т с обратным холодильником 31 ч,охлаждают , фильтруют, и фильтрат упаривают . Получаемый осадок пропускают через колонку с силикагелем, исполь- зу в качестве элюирующего носител этилацетат-дихлорметан. В результате получают масло, которое смешивают с дихлорметаном и добавлением серного эфира, насыщенного НС1, осаждают твер дое вещество. Это вещество отфильтровывают , промывают эфиром, суиат кратковременно, затем промывают минимальным количеством ацетона и вновь сушат, получа белый твердый продукт с т.пл. 207-212 С.
Выход 1,87 г (37,2%).
Спектр ЯМР (ДМСО-с16) , м.д.: 1,6-1,3 (м., 4Н); 2,64 (т.,2Н); 2,72 (с., ЗН); 3,1 - 3,3 (м., 4Н); 3,4-3,6 (м., 4Н); 4,0 (д., 2Н); 7,2-3,1 (м., ЗН); 7,85 (с., 1Н).
Приме р 6. 6-Фтор-1-нафтойна кислота.
В КРУГЛОДОННУЮ КОЛбу объеМОМ 1 Л,
снабженную холодильником и вводом дл азота, загружают 345 мл (3,63 ммоль) фторбенэола и 48 г (0,423 ммоль) фуранкарбоновой кислоты . К перемешиваемой суспензии до- бавлдют отдельными порци ми 120 г (0,399 ммоль) алюминийхлорида.Реакционную смесь перемешивают при 95вС в течение 16 ч, и затем прерывают реакцию добавлением льда/воды/1н. сол ной кислоты. После 1ч перемешивани водный слой декантируют и добавл ли бензол и насыщенный водный раствор бикарбоната натри . После перемешивани в течение 1 ч слои раздел ют водный слой промывают бензолом,подкисл ют и экстрагируют этилацетатом Этилацетатный слой промывают водой и рассплом, гушат над сульфатом нат
д
0
5
ри и упаривают досуха. Твердый остаток растирают с изопропиловым эфиром , получа 5,0 г (6,1%) белого твердого продукта.
Спектр ЯМР (ДМСО-dg) , м.д.: 7,0-3,0 (м., 5Н) ; 8,6 (м., 1Н).
6-Фтор-1-амино-нафталин. В 125 мл круглодонную колбу,снабженную холодильником, вводом дл азота и дополнительной воронкой,загружают 5,0 г (26,3 ммоль) 6-фтор-1- нафтойной кислоты и 50 мл ацетона. К перемешиваемой суспензии по капл м добавл ют 6,25 мл (28,9 ммоль) дифе- нилфосфорилазида и 4 мл (28,9 ммоль) триэтиламина. Реакционную массу кип т т 1 ч, вливают в воду/этилацетат и фильтруют. Фильтрат промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натри и упаривают. Остаток дополнительно обрабатывают НС1 с получением хлор- гидратной соли и затем едким натром с получением масл нистого свободного основани .
Выход продукта 1,0 г (24%).
1-Бензил-4-(6-фторнафтил)-пипера- зин.
В 125 мл круглодонную колбу,снабженную холодильником и вводом азота, добавл ют 1,0 г (6,21 ммоль) 6-фтор- 1-амино-нафталина, 1,3 г (7,76 ммоль) Ы-бензил-бис(2-хлорэтил)амина, 3,3 мл (19,2 ммоль) диизопропилэтиламина и 50 мл изопропенола. Реакционную массу кип т т с обратным холодильником 24 ч, охлаждают и упаривают до получени масла. Масло смешивают с этилацетатом, промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натри и упаривают до получени масла. Это масло пропускают через хроматографи- ческую колонку с силикагелем,использу дйхлорметан в качестве элюирующего растворител .
Выход масла 1,5 г (75,5%).
N-(1-6-Фтор)нафтил)пиперазин.
В 125 мл круглодонную колбу,снабженную вводом дл подачи азота,загружают 1,5 г (4,69 ммоль) 1-бензил- 4-(6-фторнафтил)-пиперазина, 1,2 мл (31,3 ммоль) муравьиной кислоты, 3,0 г 5%-ного паллади на угле и 50 мл этанола. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре 16 ч, катализатор отфильтровывают в атмосфере азота и растворитель выпаривают. Масло используют непосредственно в следующей стадии.
Выход продукта 0,420 -г,(/39%). 4-(4-{ 2-Ј4-(б-Фторнафтил-1)пипе- разинил Э1 ил -фенил) -2-аминотиаэол .
3 100 мл круглодонную колбу,снабженную холодильником и вводом дл подачи азота, загружают 500 мг (2,17 ммоль) Ы- р-(6-фтор)нафтил Ь1и- перазина, 700 мг (2,17 ммоль) 4-14- (2-хлор-этил)фенил -2-аминотиазол бромгидрата, 460 мг (4,35 ммоль) карбоната натри , 0,37 мл (2,17 ммоль диизопропилэтиламина и 25 мл метили- эобутилкетона. Реакционную массу кип т т с обратным холодильником 24 ч охлаждают и упаривают. Остаток смешивают с этилацетатом, промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натри и упаривают. Новый остаток пропускают через силикагель, использу в качестве элюирующего носител ди- хлорметан-этилацетат. Фракции продукта объедин ют, раствор ют в дихлор- метане/метаноле, обрабатывают этил- ацетатом, насыщенным НС1, и осадок собирают и сушат. Получают белый твердый продукт с т.пл. 220-225°С.
Выход 297 г (25,3%).
Спектр ЯМР (ДЦСО-d 6) , м.д.: 3,3-3,6 (м., ЮН); 3,7-3,8 (м., 2Н); 7,2-3,3 (м., 11Н); 11,6 (ш.с., 2Н).
Нейролептическа активность насто щих соединений может быть проиллюстрирована методами, основанными на стандартных процедурах. В соответствии с одним из методов взрослым самцам крыс Спрагью-Доули предварительно подкожно вводили соответствующие дозы испытуемого соединени .Через 30 мин всем крысам внутрибрю- шинно вводили 1 мг/кг сол нокислого апоморфина, растворенного в 0,1%-ном растворе аскорбата. Состо ние крыс оценивали по эффективной дозе (FD) при которой наблюдаетс 50% блокада гипермобильности, вызванной амфетамином .
Нейролептическа активность предлагаемых соединений приведена в таблице .
Соединени относ тс к категории низкотоксичных.
Сравнение нейролептической активности соединений, полученных по предлагаемому способу, проводили с известным соединением формулы
Fj NOHCH2yO)
Эффективна доза (KD50), при которой наблюдаетс 50% снижение ориен- тационной гипермобильности животных, обработанных плацеб по известному примеру 13 составл ет 20,5 мг/кг.
Claims (1)
- Формула изобретениСпособ получени арилпиперазинил- алкиленфенилгетероциклических соединений общей формулыSV./Ar-N(/где Аг - фенил, 1-нафтил, 1-(6-фтор- нафтил), 1-(6-хлорнафтил), 3-бензизотиазолил; п 2 - 4; Z-Y - С-ОН, C-NHfc, С-(С1-С3)алкилили азот,или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, отличающийс тем, что пиперазин общей формулыАг-кСшгде Аг имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулыiHQlCTzVO-yz-Yгде НА1 - галоид;Аг и Z-Y имеют указанные значени .4540Та блицаAf-NGN(5055
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8700340 | 1987-02-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1634136A3 true SU1634136A3 (ru) | 1991-03-07 |
Family
ID=22202287
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU4355194A SU1634136A3 (ru) | 1987-02-17 | 1988-02-16 | Способ получени арилпиперазинилалкиленфенилгетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0279598B1 (ru) |
| JP (1) | JPH0699405B2 (ru) |
| KR (1) | KR900004126B1 (ru) |
| CN (1) | CN1015627B (ru) |
| AP (1) | AP88A (ru) |
| AR (1) | AR245125A1 (ru) |
| AT (1) | ATE94537T1 (ru) |
| AU (1) | AU583761B2 (ru) |
| CA (1) | CA1312080C (ru) |
| CS (1) | CS272783B2 (ru) |
| DD (1) | DD272080A5 (ru) |
| DE (1) | DE3884007T2 (ru) |
| DK (1) | DK170878B1 (ru) |
| EG (1) | EG18635A (ru) |
| ES (1) | ES2058249T3 (ru) |
| FI (1) | FI91752C (ru) |
| HU (1) | HU207731B (ru) |
| IE (1) | IE61258B1 (ru) |
| IL (1) | IL85368A0 (ru) |
| IN (1) | IN171858B (ru) |
| MA (1) | MA21183A1 (ru) |
| MX (1) | MX174210B (ru) |
| MY (1) | MY103210A (ru) |
| NO (1) | NO170582C (ru) |
| NZ (1) | NZ223530A (ru) |
| PL (1) | PL157118B1 (ru) |
| PT (1) | PT86766B (ru) |
| SU (1) | SU1634136A3 (ru) |
| YU (1) | YU46624B (ru) |
| ZA (1) | ZA881064B (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX173362B (es) * | 1987-03-02 | 1994-02-23 | Pfizer | Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion |
| SE8803429D0 (sv) * | 1988-09-28 | 1988-09-28 | Pharmacia Ab | Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives |
| US5162324A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-10 | Adir Et Compagnie | Naphyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
| FR2655988B1 (fr) * | 1989-12-20 | 1994-05-20 | Adir Cie | Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5166157A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Adir Et Compagnie | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
| US5162321A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-10 | Adir Et Compagnie | 1-naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
| US5166156A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Adir Et Compagnie | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
| KR100304179B1 (ko) * | 1995-06-06 | 2001-11-22 | 게리 디. 스트리트, 스티븐 엘. 네스비트 | 항정신병제로서의벤즈이속사졸및인다졸유도체,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물 |
| GB9517381D0 (en) * | 1995-08-24 | 1995-10-25 | Pharmacia Spa | Aryl and heteroaryl piperazine derivatives |
| US6288091B1 (en) | 1995-12-29 | 2001-09-11 | Boehringer Ingelheim Ltd. | Antiherpes virus compounds and methods for their preparation and use |
| SK89398A3 (en) | 1995-12-29 | 1998-11-04 | Boehringer Ingelheim Pharma | Phenyl thiazole derivatives with anti herpes virus properties |
| WO1999001420A1 (fr) * | 1997-07-03 | 1999-01-14 | Taito Co., Ltd. | Procede de preparation de derives d'acide 2-aminomalonique, et intermediaires utilises dans ce procede |
| EP3610890A1 (en) | 2012-11-14 | 2020-02-19 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2927924A (en) * | 1958-04-03 | 1960-03-08 | Lilly Co Eli | Novel phenethyl-substituted piperazines |
| GB948766A (en) * | 1959-10-20 | 1964-02-05 | May & Baker Ltd | Trifluoromethylphenylpiperazine derivatives |
| DE1695410A1 (de) * | 1967-04-20 | 1971-04-08 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 1-(Thiazolyl-5-alkyl)-4-(pyridyl-2)-piperazinen |
| JPS5910675B2 (ja) * | 1976-03-22 | 1984-03-10 | ウェルファイド株式会社 | アラルキルアミン誘導体 |
| US4411901A (en) * | 1981-12-23 | 1983-10-25 | Mead Johnson & Company | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
| US4619930A (en) * | 1985-01-16 | 1986-10-28 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use |
| JPH075579B2 (ja) * | 1986-09-01 | 1995-01-25 | 吉富製薬株式会社 | アミノチアゾ−ル化合物 |
-
1987
- 1987-02-17 MX MX010428A patent/MX174210B/es unknown
-
1988
- 1988-01-27 IN IN64/DEL/88A patent/IN171858B/en unknown
- 1988-02-09 IL IL85368A patent/IL85368A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 AT AT88301171T patent/ATE94537T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 ES ES88301171T patent/ES2058249T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-12 DE DE88301171T patent/DE3884007T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-12 EP EP88301171A patent/EP0279598B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-13 KR KR1019880001454A patent/KR900004126B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-02-15 CA CA000558900A patent/CA1312080C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-15 CN CN88100986A patent/CN1015627B/zh not_active Expired
- 1988-02-15 MA MA21420A patent/MA21183A1/fr unknown
- 1988-02-15 PT PT86766A patent/PT86766B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-15 JP JP63032593A patent/JPH0699405B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-15 PL PL1988270653A patent/PL157118B1/pl unknown
- 1988-02-16 ZA ZA881064A patent/ZA881064B/xx unknown
- 1988-02-16 IE IE42088A patent/IE61258B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 DD DD88312959A patent/DD272080A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 HU HU88748A patent/HU207731B/hu unknown
- 1988-02-16 MY MYPI88000161A patent/MY103210A/en unknown
- 1988-02-16 NO NO880667A patent/NO170582C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 AR AR88310090A patent/AR245125A1/es active
- 1988-02-16 FI FI880716A patent/FI91752C/fi active IP Right Grant
- 1988-02-16 SU SU4355194A patent/SU1634136A3/ru active
- 1988-02-16 AP APAP/P/1988/000082A patent/AP88A/en active
- 1988-02-16 NZ NZ223530A patent/NZ223530A/xx unknown
- 1988-02-16 YU YU30388A patent/YU46624B/sh unknown
- 1988-02-16 DK DK078888A patent/DK170878B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 AU AU11740/88A patent/AU583761B2/en not_active Ceased
- 1988-02-16 CS CS96488A patent/CS272783B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 EG EG9388A patent/EG18635A/xx active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент US NJ 4619929, кл. 514-252, опублик. 1986. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2096411C1 (ru) | Производные бензимидазолона, смеси их изомеров или их кислотно-аддитивные соли в качестве антагониста рецептора 5-ht*00i*00a и 5-нт*002 | |
| SU1644716A3 (ru) | Способ получени пиперазинилгетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
| SU1634136A3 (ru) | Способ получени арилпиперазинилалкиленфенилгетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
| AU648394B2 (en) | 4-aryl-thiazole or imidazole derivatives | |
| US6084098A (en) | Benzylpiperazinyl and piperidinyl ethanone derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| JPS60104063A (ja) | ピペラジン誘導体 | |
| JPH0311059A (ja) | ピペラジン誘導体類 | |
| JPH0314563A (ja) | 新規４―フルオロ安息香酸誘導体 | |
| PT98768B (pt) | Processo de preparacao de derivados de piperazinilo e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| PT99138A (pt) | Processo para a preparacao de derivados da 2-aminopirimidina-4-carboxamida e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| FR2656609A1 (fr) | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| US4950670A (en) | 6-phenyl-3-(piperazinyalalkyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| JP4199668B2 (ja) | Ｓｓｔ１アンタゴニスト活性を有するピペラジン誘導体 | |
| WO1982001186A1 (en) | Novel benzoxazolinones,substituted in the 6-position by an aminoalcohol chain or amino-ketone chain,their preparation and their use in pharmaceutical preparations | |
| EP1117663A2 (en) | 2-piperazino alkylamino benzoazole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| JPH05194441A (ja) | 新規な置換３−ピペラジニルアルキル−２，３−ジヒドロ−４ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン、その製造法および治療用途 | |
| BG63633B1 (bg) | N-заместени 3-азабицикло(3.2.0) хептанови производни, метод за получаване и използването им | |
| JPS596868B2 (ja) | 新規イソキノリン誘導体の製造方法 | |
| JPH10139780A (ja) | 新規な複素環式アミノメチル化合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物 | |
| HU182070B (en) | Process for producing phenyl-piperazine derivatives | |
| BG63632B1 (bg) | N-заместени азабициклохептанови производни, приложими като невролептици | |
| Tilley et al. | Antagonists of slow-reacting substance of anaphylaxis. 1. Pyrido [2, 1-b] quinazolinecarboxylic acid derivatives | |
| US6288230B1 (en) | 2-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| US3412097A (en) | Indole derivatives | |
| JPH06507387A (ja) | 新規な尿素およびチオ尿素類、その製造と治療への応用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| REG | Reference to a code of a succession state |
Ref country code: RU Ref legal event code: MM4A Effective date: 20040217 |