SI8110568A8 - Postopek za pripravo novih dibenzimidazoazepinov - Google Patents
Postopek za pripravo novih dibenzimidazoazepinov Download PDFInfo
- Publication number
- SI8110568A8 SI8110568A8 SI8110568A SI8110568A SI8110568A8 SI 8110568 A8 SI8110568 A8 SI 8110568A8 SI 8110568 A SI8110568 A SI 8110568A SI 8110568 A SI8110568 A SI 8110568A SI 8110568 A8 SI8110568 A8 SI 8110568A8
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- dibenz
- dihydro
- imidazo
- hydrochloride
- oxazepine
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Stanje tehnike
V smislu izuma dobljeni dibenzimidazoazepini so nove spojine in doslej v literaturi niso bile opisane niti same, niti postopki za njihovo pripravo.
- 2 Opis rešitve tehničnega problema z izvedbenimi primeri Novi dibenzimidazoazepini ustrezajo formuli
v kateri pomenijo
R^, R2, in R^ vodik, halogen, alkil ali alkoksi z vsakič 1 do 6 atomi ogljika,
Rc in R, vodik, alkil z 1 do 6 atomi ogljika, alkenil s ? o do 6 atomi ogljika,
R^ in Rg> tudi skupaj z atomom dušika pirolidino, piperidino ali morfolino ostanek in
X stoji za 0, S ali CH^.
Spojine lahko nastopajo kot racemati ali kot čisti enantiomeri oz. kot zmesi z različnimi deleži enantiomerov, vsakokrat v obliki prostih baz ali kislinskih adieijskih soli.
Ostanki R. do R,. oz. R,- in R, so lahko enaki ali 1 h- 5 o različni. Alkilne, alkoksilne oz. alkenilne skupine so lahko nerazvejene ali razvejene. Potemtakem ima jo aLkilni ostanki sledeče formule:
- 5 -CH , “C2H5, -CH2-CH2-CH5, -CH(CH5)2,
-(CH2)5-CH5, -CH2-CH(CH5)2, -CH(CH5)-C2H5,
-C(CH5)5, -(CH2)4-CH5, -CH2-CH2-CH(CH5)2,
-CH2-CH(CH5)-C2H5, -CH(CH5)-CH2-CH2-CH5,
-CH2-C(CHp5, -C(CHp2-C2H5, -CH(CH5)-CH(CH5)21
-(CH2)5-CH5, -(CH2)5-CH(CH5)2, -CH2-CH2-CH(CH5)-C2H5,
-CH2-CH(CH5)-CH2-CH2-CH5, -CH( CH5 )-(CH2)3-CH5,
-C(CH5)2-CH2-CH2-CH5, -CH2-C(CH^)2-C2H5»
-CH2-CH2-C ( CH5 ) 3, -CH( CH3 ) -CH( CH3 )-0^, -CH(CH^-CH2-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C(CH5)2,
-CH(CH3)-C(CH3)3, -CH2-CH(C2H3)2, -CH(C2H5)-(CH2)2-CH5.
Alkoksilni ostanki lahko vsebujejo ista ogljikova ogrodja.
Kot ciklični derivati gvanidina so lahko spojine s formulo I (če R^ in v danem primeru R^ pomeni νοάΰζ) tudi v tavtomerni obliki
•N
H
Označenje leg je navedeno v sledeči formuli
Za pripravo spojin s formulo I/Ia uporabimo sledečo metodo:
(Y je halogen, npr. klor, alkoksi za aminom s formulo ali alkiltio)
(IH).
- 5 Presnova se vrši v talini ali ob dodatku običajnih topil (npr. alkoholov, ketonov, etrov, alifatskih ali aromatskih ogljikovodikov), v danem primeru v avtoklavu.
Tudi amini III se lahko rabijo kot reakcijski mediji. Presnovo izvedemo na splošno pri temperaturah do vre- . lišča topila.
Izhodne snovi s formulo II lahko dobimo analogno metodam, znanim iz literature; v primeru, da je Y halogen, so dostopne npr. s presnovo diaminov s formulo
z difunkcionalnimi derivati ogljikove kisline, kot fosgenom, estri klorogljikove kisline ali N,N'-karbonildiimidazolom, v ustrezne 3-okso spojine s formulo
(Z je kisik)
- 6 in temu sledečim halogeniranjem z ustreznim anorganskim kislinskim kloridom.
Spojine s formulo II, v katerih Y pomeni alkiltio skupino, presnovimo npr. s presnovo diaminov IV z ogljikovim disulfidom, tiofosgenom ali N,N'-tiokarbonildiimidazolom v ustrezne 3-tiokso derivate (V; Z je žveplo) in nato alkiliramo z alkilhalogenidom v spojine II (Y je alkiltio).
Alkilni ostanek v substituentu Y (v kolikor pomeni ta alkoksi ali alkiltio) vsebuje prednostno 1 do 8 atomov ogljika in je lahko tudi sam substituiran.
Do diaminov IV pridemo po reakcijski shemi:
(VII)
Spojine s formulo VI so znane [lit. npr. Helv.
chim. Acta 49/11, 14-33 ff (1966) ali Helv. chira. Acta 30/1, 24-5 ff (1967)] ali jih lahko pripravimo po znanih postopkih.
Presnovo spojin s formulo VI z alkalijskim cianidom, kot natrijevim cianidom, izvedemo s pridom v DMSO pri sobni temperaturi do 60°C. Redukcija ciano spojin (VII) se vrši prednostno z litijevim aluminijevim hidridom (LiAlH^) ali aluminijevim hidridom (AIH^) v tetrahidrifuranu oz. dietiletru.
Reakcijske proizvode, dobljene po gornjem postopku, izoliramo s pomočjo znanih laboratorijskih metod. V danem primeru lahko tako dobljene surove proizvode še očistimo ob uporabi posebnih metod, npr. s kolonsko kromatografijo, preden jih kristaliziramo v obliki baz ali primernih soli.
Po želji ločimo racemate, dobljene v smislu izuma, po običajnih metodah v enantiomere.
Iz primarno dobljenih soli dobimo po želji po običajnih metodah proste baze, iz primarno dobljenih prostih baz pa kislinske adicijske soli.
Za pripravo kislinskih adicijskih soli uporabljamo zlasti take kisline, ki so primerne za tvorbo terpevtsko uporabnih soli. Kot take kisline naj za primer navedemo halogen vodikove kisline, alifatske, aliciklične, aromatske ali heterociklične karboksilne kisline ali sulfonske kisline, kot ocetno, vinovo, malonovo, citronovo, fumarjevo, salicilovo, ambonovo, uretansulfonsko, toluolsulfonsko kislino, dalje žveplovo kislino, fosforjevo kislino.
Nove spojine v smislu izuma so terapevtsko uporabne ali predstavljajo vmesne proizvode za pripravo terapevtsko uporabnih spojin. Pri relativno majhni toksičnosti se odlikujejo predvsem s svojim dolgotrajnim antialergičnim, antihistaminergičnim in antiserotoničnim učinkom, dalje zavirajo agregacijo krvnih ploščic. Terapevtske možnosti uporabe za nove spojine so npr. zdravljenje reakcij, do katerih pride zaradi sproščanja histamina ali serotonina, bronhialne astmo, alergijskega bronhitisa, alergijskega rinitisa, alergijskega konjunktivitisa kot tudi alergijskih diatez. Za terapevtske namene je posebno pomemben dober oralni učinek spojin. Oralni učinek je tudi bistvena prednost v primerjavi z dinatrijevo soljo kromoglicinove kisline, močno uporabljanim tržnim proizvodom za zdravljenje bronhialne astme in alergijskega bronhiti.
Za uporabo predelamo spojine v smislu izuma na obi► čajen način s pomožnimi in nosilčnimi snovmi v običajne galenske pripravke, npr. v kapsule, tablete, dražeje, raztopine, suspenzije za oralno uporabo; v aerosole za pulmonalno dajanje v sterilne izotonične vodne raztopine za parenteralno uporabo in v kreme, mazila, losione, emulzije ali spreje za lokalno aplikacijo.
Posamična doza pri oralni uporabi znaša pri odraslem okoli 0,2 do 40, prednostno okoli 0,5 do 10 mg. Za inhalacijo apliciramo posamične doze med 0,05 do 20, prednostno 0,2 do 5 pri čemer uporabljamo običajne pripravke, predvsem dozirne aerosole in kapsule za inhalacijo prahu. Navedene doze lahko v danem primeru dajemo večkrat dnevno.
Za ugotovitev učinka spojin v smislu izuma smo na njih opravili številne farmakološke preiskave.
(a) Poskus na alergiziranih podganah smo izvedli po pasivnem senzibiliziranju živali z IgE protitelesi in temu sledečo antigensko provokacijo. Na ta način smo lahko povzročil pasivno kutano anafilaksijo (GOOSE et al. (1969): Immunology 16,749) (PCA) in pasivno pljučno anafilaksijo (FARMER et. al. (1975): Br. J. Pharmac. 55., 57) (PLA, eksperimentalna astma).
(b) Antianafilaktični učinek smo potrdili per os pri psih, ki kažejo proti antigenom navadne gliste preobčutljivost kože (BOOTH et al. (1970): J· Lab. clin. Med. 76, 181).
(c) . Antihistaminski in antiserotoninski učinki:
Spojine so zavirale p.o. in i.v. pri podganah, psih in opicah histaminski spuščaj, povzročen z intrakutano injekcijo histamina. Kvantificiranje se je vršilo po ekstra- 10 vazaciji Evansovega modrila v kožo z izmerjenjem spuščaja.
Antiserotoninski učinek smo dokazali z aktivnostjo proti serotoninskemu edemu podganje tace (DOEPENER et al. (1958): Int. Arch. Allergy 12, 89).
Kot primeri za učinek spojin v smislu izuma naj rabijo podatki v sledeči tabeli:
| Spojina | PCA ED-θ Cng/kgJ (podana p.o.) | PLA ED50 [mg/kgj (podgana i.v.) | LD50 (miš | [mg/kg] p.o.) | ||
| Primer | 1 | 6 . | 0,052 | 325 | ||
| Primer | 1 | (a) | 0,96 | - | - | |
| Primer | 1 | (c) | 1,1 | - | 540 | |
| Primer | 1 | (d) | 2,5 * | - | - | |
| Primer | 1 | (i) | 3,8 | - | - | |
| Primer | 1 | (D | 5,4 | ·· |
Sledeči primeri naj bližje pojasnijo izum. Vsi temperaturni podatki so v °C.
PRIMER 1
3-amino-9,l3b-dihidro-1H-dibenz[c,fJimidazo[1,5-aJazepinhidrobromid
6,72 g (0,03 mola) 6-aminometil-6,11-dihidro-5Hdibanz[b,e)azepina raztopimo v 60 ml etanola in med mešanjem dokapamo raztopino 3,18 g (0,03 mola) bromciana v 25 ml absolutnega tetrahidrofurana. Reakcijsko zmes mešamo preko noči pri sobni temperaturi, ji dodamo 50 ml etra in nato kristale odsesamo.
Dobitek: 7,8 g (78,9 % teor.); tal.: 284- do 286° (CH,OH/ocetester).
Baza, sproščena iz hidrobromida z vodnim natrijevim lugom, ima tališče 205 do 208° (acetonitril).
Za pripravo hidroklorida obdelamo suspenzijo baze v metanolu z izračunano količino etrne solne kisline in nato z dodatkom etra oborimo hidroklorid.
Tal. 272 do 273°'(metanol/eter).
Analogno primeru 1 lahko dobimo sledeče spojine:
(a) 3-amino-7-klor-9,13b-dihidro-1H-dibenz[c,f]imidazo [1,5-aOazepin-hidroklorid; tal.: 325 do 329°> razp. (alkohol) (b) 3-atnino-6-metil-9,13b-dihidro-1H-dibenz[c,fJimidazo [1,5-a]azepin-hidrobromid (c) 3-amino-1,13b-dihidro-dibenz[b,f Jimidazo[1,5-d][1 ,4]oksazepin-hidrobromid;
tal.: 261 do 264° (alkohol/ocetester) (d) 3-amino-12-klor-1,13b-dihidro[b,f]imidazo[1,5-d] [1.4] oksazepin-hidrobrotnid·, tal.: 300° (acetonitril/ocetester) (e) 3-amino-7-klor-1,13b-dihidro-dibenz[b,fJimidazo [1,5-d][1,4]oksazepin-hidrobromid;
tal.: 297 do 3θ0° (alkohol/eter) (f) 3-amino-6-klor-1,13b-dihidro-dibenz[b,fjimidazo [1,5-d] [1,4]oksazepin-hidrobromid·, tal.: 282 do 284° (metanol/eter) (s) 3-amino-6-metil-1,13b-dihidro-dibenz[b,f]itnidazo[1,5-d J [1.4] oksazepin-hidrobromid; tal. 187 do 189° (h) 3-amino-12-metil-1, 13b-dihidro-dibenz[b,f]imidazo[1,5-dJ [1,4]oksazepin-hidrobromid; tal.: 309 do 312°
- 13(i) 3-amino-1,13b-dihidro-dibenzCb,f]imidazo[1,5-d][1,4] tiazepin-hidrobromid
9 10
Za pripravo kislega maleinata x raztopimo bazo, sproščeno na običajen način, v metanolu, in ji dodamo izračunano količino maleinove kisline. Izločene kristale prekristaliziramo iz metanola ob dodatku oglja·, tal. 230°, razp.
(j) 3-amino-6-klor-1,13b-dihidro-dibenz[b,f]imidazo[1,5-d] [1.4] tiazepin-hidrobromid (k) 3-amino-7-klor-1,13b-dihidro-dibenz[b,f ]imidazo[1,5-d] [1.4] -tiazepin-hidrobromid (l) 3-amino-^12-klor-1,13b-dihidro-dibenz[b,f]imidazo[1,5-d] [1.4] tiazepin-hidrobromid tal.: 358 do 361° razp. (metanol/ocetester) (m) 3-amino-6-metil-1,13b-dihidro-dibenz[b,f]imidazo[1,5-d] [1,4]tiazepin-hidrobromid (n) 3-amino-6-metoksi-1,13b-dihidro-dibenz[b,f]imidazo [1,5-d][1,4]tiazepin-hidrobromid.
- 14 Diamine s formulo IV, ki jih uporabljamo kot izhodni material, lahko pripravimo po reakcijski shemi na strani 5:
npr. 11-arainometil-7-klor-10,11-dihidro-dibenz[b,f3[1,4] oksazepin-fumarat
(I) 7-klor-11-ciano~dibenz[b,f j [1,4]-oksazepin
Suspenzijo 123 6 (0,47 mola) 7,11-diklor-dibenz [b,f3[1,43oksazepina in 46 g (0,94 mola) natrijevega cianida v 1400 ml dimetilsulfoksida mešamo 3 ure pri 50 do 60°. Reak cijsko zmes ohladimo in zlijemo na 6 1 ledene vode. Ekstrahi ramo s kloroformom in po sušenju z brezvodnim natrijevim sul fatom organsko fazo uparimo v vakuumu. Kristalni ostanek speremo z metanolom in posušimo. Dobitek znaša 74 g (62,4 % teor.);
tal. 185 do 188°.
Analogno dobimo sledeče ciano spojine:
(a) 8-klor-11-ciano-dibenz[b,f3[1,43oksazepin;
dobitek: 69,7 tal.: 161 do 163° (acetonitril) (b) 2-klor-11-ciano-dibenz[b,f][1,4]oksazepin; dobitek: 31,4 %; tališče surovega proizvoda znaša 126 do 132° (c) 11-ciano-dibenz[b,f][1,4]oksazepin;
dobitek: 85,7 %; tal. surovega proizvoda 107 do 114° (d) 11-ciano-dibenz[b,f][1,4]tiazepin;
CN dobitek: 100 %; tal. surovega proizvoda 93 do 100° (e) 2-klor-11-ciano-[b,f][1,4]tiazepin dobitek: 65,3 %; tal. surovega proizvoda 1?6 do 182° (f) 6-ciano-11-H-dibenz[b,e]azepin;
U ID
CN dobitek: 73,2 %; tal.: 98 do 100° (metanol) (g) 2-klor-6-ciano-11H-dibenz[b,e]azepin;
dobitek: 67,5 %*, tal. surovega proizvoda 163 do 168° (II) Redukcija 7-klor-11-ciano-dibenz[b,fJ[1,4Joksazepina, dobljenega po (I)
Raztopino aluminijevega hidrida v tetrahidrofuranu pripravimo tako, da k suspenziji 0,6 g (0,2 mola) litijevega aluminijevega hidrida v 200 ml absolutnega tetrahidrofurana med mešanjem počasi dokapamo raztopino 9,8 g (0,1 mola)
100 %-ne žveplove kisline v 40 ml brezvodnega tetrahidrofurana Ne da bi nastali litijev sulfat ločili, dodamo v teku 30 minut raztopino 12,3 6 (0,05 mola) 7-klor-11-ciano-dibenz[b,fJ[1,4] oksazepina v 80 ml absolutnega tetrahidrofurana. Reakcijsko zmes mešamo še 2 h pri sobni temperaturi in nato med hlajenjem z ledom razkrojimo prebitek hidrida z dodatkom 2$ ml vode. Anorganske sestavine odsesamo in 2-krat zmešamo s kloroformom. Tetrahidrofuranske in kloroformske raztopine združimo, speremo z vodno raztopino kuhinjske soli in po sušenju z natrijevim sulfatom uparimo v vakuumu. Kot ostanek dobimo 25 g temnordečega olja. Za čiščenje raztopimo olje v metanolu in ga z izračunano količino fumarjeve kisline prevedemo v kisli fumarat.
Dobitek: 26 g (71,5 % teor.), tal.: 228° razp.
Po načinu dela, opisanem pri (II), smo pripravili sledeče diamine:
(a) 11-aminometil-8-klor-10,11-dihidro-dibenz[b,f3[1,4] oksazepin-fumarat;
dobitek: 54,6 %, tal. surovega proizvoda 239 do 241°, razp.
(b) 11-aminometil-2-klor-10,11-dihidro-dibenz[b,f3[1,4] oksazepin-fumarat;
dobitek: 54,4 %, tal. surovega proizvoda 228 do 229°; razp Baza ima tališče 151 do 155° (acetonitril) (c) 11-aminometil-10,11-dihidro-dibenz[b,fJ[1,4joksazepin; dobitek: 65,5 °/°- Tališče baze znaša 119 do 122° (acetonitril) (d) 11-aminometil-10,11-dihidro-dibenz[b,f][1,4]tiazepinfumarat
dobitek: 61 %; tal. surovega proizvoda 204 do 206°; razp.
(e) 11-aminometil-2-klor-10,11-dihidro-dibenz[b,f][1,4] tiazepin-fumarat;
dobitek: 68,8 %; tal. surovega proizvoda 202°>razp.
(f) 6-aminometil-6,11-dihidro-5H-dibenz[b,e]azepin-fumarat;
dobitek: 72,5 %; tal. surovega proizvoda 192 do 195°? raze.
(g) 6-aminometil-2-klor-6, H-dihidro-ZlH-dibenzEb^Jazepinfumarat;
dobitek: 42,1 %; tal. surovega proizvoda 197 do 198°; razp.
PRIMER 2
3-morfolino-1,13b-dihidro-dibenz[b,f]imidazo[1,5-d]d,4] oksazepin-fumarat (I) 3-metilmerkapto-1,13b-dihidro-dibenz[b,f]imidazo[1,5-d] [1,4]-oksazepin-hidro jodid
K 20 g (0,075 mola) 1,2,3,13b-tetrahidro-dibenz[b,f]imidazo[1,5-d][1,4]oksazepin-5-tiona (tal.: 199 do 201°; pripravljen iz 11-aminometil-IO,11-dihidro-dibenz[b,f][1,4]oksz zepina in ogljikovega disulfida) dodamo raztopino 21,4 g (0,15 mola) metiljodida v 170 ml metanola in zmes segrevamo 3 ure pod refluksom. Pri tem dobimo najprej bistro raztopino, iz katere se postopno izločajo kristali. Po ohlajenju oborino odsesamo in posušimo.
Grobi dobitek: 26,6 g (87 % teor.), tal. 219 do 228°; razp.
Na analogen način dobimo npr., če izhajamo iz
6-aminometil-6,11-dihidro-5H-dibenz[b,e]azepina preko 2,3,9, 13b-tetrahidro-1H-dibenz[c,f]imidazo[1,5-a]azepin-3-tiona (tal.: 222 do 224°) 3-metilnierkapto-9,13b-dihidro-1H-dibenz [c,fJimidazod,5-aJazepin-hidrojodid (tal. surovega proizvoda 274 do 283°)razp.).
19“
3-metilmerkapto-derivate lahko brez dodatnega čiščenj presnovimo dalje:
(II) 8,2 g (0,02 mola) 3-metilmerkapto-1,13b-dihidro-diben [b,f]imidazo[1,5-d3[1,4]oksazepin-hidrojodida segrevamo s 25 ml morfolina med mešanjem dve uri pod refluksom. Svetlorumeno raztopino uparimo v vakuumu in ostanek porazdelimo med etrom in 2 N natrijevim lugom. Organsko fazo nato speremo z vodo, posušimo z natrijevim sulfatom in uparimo. Ostanek prekristaliziramo iz acetonitrila (tal. 141 do 142°). Za pripravo kislega fumarata tako dobljeno bazo raztopimo v alkoholu in ji dodamo izračunano količino fumarjeve kisline.
Pri ohlajenju dobimo 5>8 g (66,4 % teor.) 3-morfolino-1,13bdihidro-dibenz[b,f3imidazo[1,5-d][1,4]oksazepin-hidrogenfumarai tal.: 189 do 191°, razp.
Ce izhajajo iz ustreznih metilmerkapto spojin, lahko analogno (II) pripravimo sledeči spojini:
(a) 3-u-pentilamino-9,13b-dihidro-1H-dibenz C c,f]imidazo [1,5-a]azepin, ki ga na običajen način prevedemo v hidroklorid (tal.: 192 do 195°).
(b) 3-tnorfolino-9,13b-dihidro-1H-dibenzCc,f]imidazo[1,5-a3 azepin-hidroklorid; tal.: 204 do 2O7°> razp.
- 20 PRIMER $
3-alilamino-9,15b-dihidro-dibenz[b,f]imidazo[1,5-d][1,4] oksazepin-hidroklorid
8,2 g (0,02 mola) 3-metilmerkapto-1,13b-dihidrodibenz[b,f]imidazo[1,5-dl[1,4]oksazepin-hidrojodida segrevamo s 3»42 g (0,06 mola) alilamina dve uri med mešanjem na 70°.
Po ohlajenju dodamo svetlo rumenemu olju 2 N natrijev lug in nato ekstrahiramo z etrom. Organsko fazo ločimo, speremo z vodo in posušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom. Pri uparjenju v vakuumu dobimo 5,6 g surove baze, ki jo na običajen način z metanolno solno kislino prevedemo v hidroklorid. Dobitek: 4,1 g (62,6 % teor.);
tal.: 189 do 192° (acetonitril).
PRIMER 4
3-dimetilamino-1,13b-dihidro-dibenz[b,f]imidazo[1,5-d][1,4] oksazepin-hidroklorid g (7Λ mmola) 3-metilmerkapto-1,13b-dihidro-diben: (b,f]imidazo[1,5-d][1,4joksazepin-hidrojodida segrevamo z raztopino 15 ml dimetilamina v 30 ml etanola tri ure v avtoklav na 130°. Smolo, ki preostane po uparjenju reakcijske raztopine, prevzamemo s kloroformom in stresamo z 2 N natrijevim lugom. Organsko fazo posušimo z natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo v vakuumu. Dobimo 2,6 g olja (surove baze), ki ga z metanolno solno kislino prevedemo v hidroklorid (tal. 163 do 167°; acetonitril/eter). Snov vsebuje 1 mol vode (titracija po Karl Fischerju).
Po načinu dela, opisanem v primeru 4, pripravimo iz ustreznih metilmerkapto derivatov sledeči spojini:
(a) 3-dimetilamino-9,13-dihidro-1H-dibenz[c,f]iraidazo[1,5-aJ azepin-hidroklorid; tal.: 268 do 271° (b) 3-dime ti lamino-1,13b-dihidro-dibenz[b,f ]imidazo[1, 5—d 2 [1,4] tiazepin-hidroklorid; tal.: 241 do 244° (snov vsebuje 0,5 mola vode).
Pri enakih reakcijskih pogojih dobimo s presnovo
3-me tilmerkapt o-9,11b-dihidro-1H-dibenz[c ,f ]imidazo[1,5-alažepi hidrojodida z alkoholnimi raztopinami amoniaka oz. ustreznimi amini sledeče spojine:
(c) 3-amino-9i 13b-dihidro-1H-dibenz[c,f]imidazo[1,5-alazepinhidroklorid (tal.: 283 do 286°). Snov je identična t
‘proizvodu, dobljenemu po primeru 1.
(d) 3-pirolidino-9,13b-dihidro-1H-dibenz[c,flimidazo[1,5-al azepin-hidroklorid;tal.: 158 do 162°) razp. (alkohol/eter). Snov vsebuje 0,25 mola vode.
(e) 3-metilamino-9,13b-dihidro-1H-dibenz[c,f]imidazo[1,5-al azepin-hidroklorid; tal.: 234°>razp. (metanol/eter).
(f) 3~etilamino-9,13b-dihidro-1H-dibenz[c,flimidazo[1,5-a1 azepin-hidroklorid; tal.: 275 do 280°.
(g) 3-alilamino-1,13b-dihidro-1H-dibenz[c,f3imidazo[1,5-aJ azepin-hidroklorid; tal.: 202 do 205° (acetonitril/ ocetester).
PRIMER 5 (-)3-amino-9,13b-dihidro-1H-dibenz[c,f Jimidazo[1,5-a Jazepinhidroklorid oz. (+)3-amino-9,13b-dihidro-1H-dibenz[c,fJ imidazo[1,5-aJazepin-hidroklorid
36,5 6 (0,14-6 mola) racemične 3-amino-9,13b-dihidro-dibenz[c,f]imidazo[1,5-a]azepin baze in 55,1 g (0,164mola) dibenzoil-L(+)vinove kisline vroče raztopimo v 1 1 metanola. Pri ohlajenju se tvori oborina, ki jo po daljšem stanju odsesamo. Dobljene kristale prikristaliziramo iz metanola do konstantnega tališča in sučnosti.
Tal. 150 do 152° razp.; [oc]^ _ 200° (c = 1; metanol).
Na običajen način sproščeno bazo raztopimo v metanolu in z etrno solno kislino prevedemo v hidroklorid.
Tal. 266 do 269°; [<x]p5 - 285° (c = 1; alkohol).
Popolnoma analogno dobimo ob uporabi dibenzoil-D(-)vinove kisline \+)enantiomer.
Hidroklorid: tal.. 266 do 269°’; [a]p^ + 285° (c = 1; alkohol).
-23~
Navedba ο najboljšem, prijavitelju znanem načinu za gospodarsko izkoriščanje prijavljenega izuma
3-dimetilamino-1,13b-dihidro-dibenz/b,f/imidazo/1,5-d//1,4/ oksazepin-hidroklorid g (7,4 mmola) 3-metilmerkapto-1,13b-dihidro-dibenz /b,f/imidazo/1,5-d//1,4/oksazepin-hidrojodida segrevamo z raztopino 15 ml dimetilamina v 30 ml etanola tri ure v avtoklavu na 130°. Smolo, ki preostane po uparjenju reakcijske raztopine, prevzamemo s kloroformom in stresamo z 2 N natrijevim lugom. Organsko fazoposušimo z natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo v vakuumu. Dobimo 2,6 g olja (surove baze), ki ga z metalno solno kislino prevedemo v hidroklorid (tal. 163 do 167°; acetonitril/eter). Snov vsebuje 1 mol vode (titracija po Karl Fischerju).
Po enakem načinu dela pripravimo iz ustreznih metilmerkapto derivatov sledeči spojini:
(a) 3-dimetilamino-9,13-dihidro-1H-dibenz[c,f ]imidazo[1,5-a J azepin-hidroklorid; tal.: 268 do 271° (b) J-dimetilamino-l,13b-dihidro-dibenz[b,f]imidazo[1,5-dJ[1,4] tiazepin-hidroklorid; tal.: 241 do 244° (snov vsebuje 0,5 mola vode).
Pri enakih reakcijskih pogojih dobimo s presnovo 3-metilmerka pto-9,11b-dihidro-1H-dibenz[c,flimidazo[1,5-alaze pin· hidrojodida z alkoholnimi raztopinami amoniaka oz. ustreznimi amini sledeče spojine: ' (c) 3-amino-9,15b-dihidro-1H-dibenz[c,f]imidazo[1,5-elazepinhidroklorid (tal.: 283 do 286°).
- 24(d) 3-pirolidino-9,12b-dihidro-lH-dibenz[c,f]imidazo[1,5-a] azepin-hidroklorid;tal.: 158 do 162°j razp. (alkohol/eter) Snov vsebuje 0,25 mola vode.
(e) 3-metilamino-9,13b-dihidro-1H-dibenz[c,f]imida zo[1,5-a] azepin-hidroklorid; tal.: 234°, razp. (metanol/eter).
(f) 3-etil atnino-9,13b-dihidro-1H-dibenz[c,f]imidazo[1,5-a] azepin-hidroklorid; tal.: 275 do 280°.
(g) 5-alil8an.no-'1,'l3b-dihidro-'IH-dibenz[c,f]imidazoi:-l,5-aJ azerin-hidroklorid; tal.: 202 do 205° (acetonitril/ ocetester).
Za
C.H. BOEHRINGER SOHN:
Claims (1)
- PATENTNI ZAHTEVEK v kateri pomenijo , Rp, R^ in R^ vodik, halogen, alkil ali alkoksi z vsakič 1 do 6 atomi ogljika,R^ in Rg vodik, alkil z 1 do 6 atomi ogljika, alkenil s 3 do 6 atomi ogljika,R^ in R^ tudi skupaj z atomom dušika pirolidino, piperidino ali morfolino ostanek inX stoji za 0, S ali. CHp^ v obliki racematov in enantiomerov oz. zmesi enantiomerov, vsakokrat kot prostih baz ali kot kislinskih adicijskih soli, označen s tem, da spojino s splošno formulo
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19803008944 DE3008944A1 (de) | 1980-03-08 | 1980-03-08 | Dibenzimidazoazepine, ihre herstellung und verwendung |
| YU568/81A YU42557B (en) | 1980-03-08 | 1981-03-05 | Process for preparing new dibenzimidazo azepines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI8110568A8 true SI8110568A8 (sl) | 1997-06-30 |
Family
ID=25784156
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI8110568A SI8110568A8 (sl) | 1980-03-08 | 1981-03-05 | Postopek za pripravo novih dibenzimidazoazepinov |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| HR (1) | HRP931280B1 (sl) |
| SI (1) | SI8110568A8 (sl) |
-
1981
- 1981-03-05 SI SI8110568A patent/SI8110568A8/sl unknown
-
1993
- 1993-10-06 HR HRP-568/81A patent/HRP931280B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HRP931280B1 (en) | 1996-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1150253A (en) | Dibenzoimidazoazepines, -oxazepines and -thiazepines and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK174161B1 (da) | Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
| US4675319A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use | |
| JPH0314563A (ja) | 新規４―フルオロ安息香酸誘導体 | |
| JPH10511693A (ja) | ４−フェニルアミノチアゾール誘導体、その製造方法、および該誘導体を含有してなる医薬組成物 | |
| JP2506263B2 (ja) | 新規ベンズイミダゾ―ル化合物 | |
| US4503060A (en) | 3-Imino-3H-dibenzo-[c,f]-imidazo-[1,5-a]azepine pharmaceuticals | |
| PL113628B1 (en) | Process for preparing novel,substituted in position 11 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-ones | |
| US4260610A (en) | Disubstituted piperazines | |
| KR20010022658A (ko) | 3-치환된 3,4,5,7-테트라히드로-피롤로[3'4':4,5]티에노[2,3-ｄ]피리미딘 유도체, 그의 제법 및 5ｈｔ길항제로서의 용도 | |
| FI62086B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av bronkosekreterolytiska 5,11-dihydro-5h-pyrido-(2,3-b)(1,5)bensodiazepin-5-oner | |
| SI8110568A8 (sl) | Postopek za pripravo novih dibenzimidazoazepinov | |
| US3732243A (en) | 2-(p-bromophenyl)-9-dimethyl-amino-propyl-9h-imidazo(1,2-a)benzimidazole | |
| US3962222A (en) | 3A,4,6,7-Tetrahydro-3-phenyl-7-(phenylalkylene)-thiopyrano[4,3-C]pyrazole-2(3H)-alkanamine, and analogs | |
| US3823155A (en) | Imidazoline derivatives with diuretic properties | |
| US4028356A (en) | Triazinobenzodiazepines | |
| PT85944B (pt) | Processo para a preparacao de imidas biciclicas em ponte uteis como agentes ansioliticos e antidepressivos | |
| PT92494B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados do indol | |
| JPS62132884A (ja) | ２−ベンジルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体 | |
| KR850000173B1 (ko) | 사이클릭 구아니딘 유도체의 제조방법 | |
| JPH04221386A (ja) | ４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｆ］［１，４］ジアゼピンの新規誘導体、それらの製造方法及びこれらを含有する医薬品組成物 | |
| US3968230A (en) | Compositions containing benzodiazepindiones and method of use | |
| JPH061794A (ja) | 薬理的に活性な三環誘導体 | |
| PL81742B1 (en) | Process for the production of new thiepine derivatives[ca940531a] | |
| JPH04334371A (ja) | ベンズアゼピノピリダジン化合物 |