SE524990C2 - Preparation av terapeutiskt torrt pulver samt förfarande för uppdelning och spridning i luft av medicinskt pulver - Google Patents

Description

524 99QI= .':r= " 2 läkemedelsabsorption. Lungavlämning har därför fördelen, jämfört med nasal avlämning, att det är möjligt att erhålla tillräckligt hög absorption utan behovet av förbättrare. Genomförbarheten för denna administrationsväg är att för ett speciellt läkemedel beror det, till exempel, på dosstorlek och omfattning av absorption för den speciella substansen.

De kritiska faktorerna för deposition i lungan av inhalerade partiklar är inandnings/utandningsmönster samt den aerodynamiska partikelstorleks- fördelningen. För maximal lungdeposition måste inandningen ske på ett lugnt sätt för att minska lufthastigheten och därmed minska depositionen genom kollisioner i de övre andningsvägarna.

För inhalatorer för torrt pulver finns det restriktioner på den aerodynamiska partikelstorleken för läkemedelspartiklarna för att erhålla en acceptabel deposition av läkemedlet i lungan. Om partiklarna skall nå in i djupa lungan måste den aerodynamiska partikelstorleken typiskt vara mindre än 3 um, och för en lokal lungdeposition typiskt vara mindre än 5 pm. Större partiklar kommer lätt att fastna i munnen och strupen. Följaktligen, oberoende om syftet är en lokal eller systemisk avlämning av ett läkemedel, är det viktigt att hålla den aerodynamiska partikelstorleksfördelningen för dosen inom snäva gränser för att säkerställa att en hög procent av dosen faktiskt deponeras där den kommer att vara mest effektiv.

Uppdelning Pulver med en partikelstorlek lämplig för inhalationsterapi har en tendens att sammangyttra, med andra ord att bilda mindre eller större aggregat, vilka sedan måste sönderdelas innan partiklarna kommer in i användarens luftvägar. Uppdelning definieras som uppbrytande av sammangyttrat pulver genom introduktion av energi, t.ex. elektrisk, mekanisk, pneumatisk eller aerodynamisk energi. Några inhalatorer för torrt pulver är hänvisade till yttre källor med sönderdelande kraft, t.ex. mekanisk, elektrisk eller pneumatisk, ännu några är hänvisade endast till kraften tillhandahållen genom användarens inandning. 524 990 ' 3 Den aerodynamiska partikeldiametern är diametern för en sfärisk partikel med en densitet 1 g/ cm3 som har samma tröghetsegenskaper i luft som partikeln av intresse. Detta betyder att den aerodynamiska partikelstorleken fastställs av den primära partikelstorleken, partikelns form samt partikelns densitet. Om primära partiklar är ofullständigt sönderdelade i luften, kommer aggregatet aerodynamiskt uppträda likt en stor partikel. För ett speciellt läkemedel finns det följaktligen tre huvudsätt, principiellt olika, att variera den aerodynamiska partikelstorleksfördelningen från en inhalator för torrt pulver, DPI, genom a) variera den primära partikelstorleksfördelningen eller b) genom att variera graden av uppdelning eller c) genom att variera partikeldensiteten (som får partikeln se ut som marklöpare).

Aktuella inhalationsanordningar avsedda för astma och andra lungsjukdomar avlämnar normalt det aerosoliserade läkemedlet med ett aerodynamiskt storleksomräde lämpligt för lokal lungdeponering. Denna aerodynamiska partikelstorleksfördelning orsakas ofta av en ineffektiv uppdelning av pulver med en primär partikelstorlek i området 2-3 pm.

Följaktligen består den inhalerade dosen i hög grad av aggregat av partiklar.

Detta har flera nackdelar, de viktigaste är: 0 Likformigheten i aerodynamisk partikelstorleksfördelning mellan olika doser kan variera betydligt, eftersom uppdelningen är känslig för små skillnader i inandningsförhällanden från en inhalation till nästa. 0 Partikelstorleksfördelningen i den avlämnade dosen kan ha en svans av stora aggregat, som kommer att deponeras i munnen och övre luftvägarna.

En bättre mer robust situation erhålls med en hög grad av uppdelning av den medicinska pulvret i den inhalerade luften eftersom en bra uppdelning ger en bättre repeterbarhet och effektivitet i läkemedelsdeposition i lungan.

Lämpligen skall uppdelningssystemet vara så okänsligt som möjligt för inhalationsansträngningen producerad av användaren, så att den . . u. . . . . . . .. .. .

. .. . . . . . - . . .- . - . . . . . . . . . L. th! G00 14 l I -tl b 6 I . . . .. - .. . . . . . . . , .. u .. . o 4 avlämnade aerodynamiska partikelstorleksfördelningen i den inhalerade luften är oberoende av inhalationsansträngningen.

För en effektiv avlämning av läkemedel till lungan finns det följaktligen ett behov av ett system som konsistent genererar en mycket hög grad av uppdelning av det medicinska pulvret när patientens inhalations- ansträngning varieras inom rimliga gränser. Detta är uppenbart för systemiskt verkande läkemedel där en djup lungdeposition behövs, men även för lokalt verkande läkemedel där en mer lokal lungdeponering föredras, är en konsistent hög grad av uppdelning av det medicinska pulvret fördelaktigt. På detta sätt kommer den aerodynamiska partikelstorleks- fördelningen vara mindre beroende av användarens inhalations- ansträngning. Partikelmedelstorleken, vilken påverkar depositionsmönstret i lungan, kan kontrolleras genom den primära partikelstorleksfördelningen i pulvret. Större primär partikelstorlek och utmärkt uppdelning erbjuder ett robust system för lokal avlämning till lungan.

En mycket hög grad av uppdelning förutsätter följande nödvändiga steg: 0 en lämplig formulering av pulvret (partikelstorleksfördelning, partikel- form, vidhäftningskrafter, densitet, etc.) 0 en lämpligt utformad pulverdos anpassad till förmågan för en vald inhalatoranordning 0 en inhalatoranordning som tillhandahåller skårkrafter av tillräcklig styrka i dosen för att sönderdela pulvret (tex. turbulens, kollision) Med inriktning på läkemedelsformulering, finns det ett antal välkända tekniker för att erhålla en lämplig primär partikelstorleksfördelning för att säkerställa potentialen för en korrekt lungdeponering för en hög procent av dosen. Sådan teknik inbegriper jet-malning, spray-torkning och superkritisk kristallbildning.

Det finns även ett antal välkända tekniker för att modifiera krafterna mellan partiklarna och på ett sådant sätt erhålla pulver med lämpliga adhesiva 524 990 :If 112 ë- * 5 krafter. Sådana metoder inkluderar modifiering av partikelformen och partiklarnas ytegenskaper, t.ex. porösa partiklar och kontrollerad utformning av pulverpellets, liksom tillägg av inerta bärare med en större partikelmedelstorlek (så kallad ordnad blandning).

De flesta lokalt verkande läkemedel för inhalation för närvarande på marknaden har ganska små organiska molekyler. Exempel på använda läkemedel inbegriper steroider som budesonid, bronkdilaterare såsom salbutamol och liknande substanser.

För många av dessa läkemedelssubstanser är den farmaceutiska formuleringsutvecklingsarbetet ganska okomplicerat. Å andra sidan inkluderar nya läkemedel både för lokal och systemisk avlämning ofta biologiska makromolekyler med fullständigt nya krav på formuleringen.

Ett antal proteiner och peptider har en potential att vara lämpliga för inhalationsterapi och några av dessa finns i olika stadier of utveckling.

Några exempel är insulin, alfal-proteinashämmare, interleukin 1, bisköldkörtelhormon, genotropin, kolonistimulerande faktorer, erytropoietin, interferoner, kalcitonin, faktor VIII, alfa-l-antitrypsin, follikelstimulerande hormoner, LHRH agonist och IGF-I.

Protein- och peptidläkemedel (PPD) har kännetecken som uppvisar betydliga formuleringsutmaningar. Speciellt förhindrar deras kemiska och enzy- matiska labilitet traditionella doseringsformer såsom orala tabletter. Därför administreras PPD:er för närvarande huvudsakligen parenteralt som intravenösa, intramuskulära eller subkutana injektioner. Medan dessa vägar normalt är tillfredsställande för ett begränsat antal administreringar, finns det problem med långtidsterapi. Frekventa injektioner nödvändiga för hanteringen av en sjukdom är naturligtvis inte en ideal metod för läkemedelsavlâmning och leder ofta till låg patientföljsamhet eftersom de inkräktar på patientens frihet. Vidare är många patienter tveksamma att 52 4 9 9 gíï; '-. "rara fi; =--r 6 injicera av fysiologiska orsaker och injicerar därför med större tidsintervaller än vad som är medicinskt önskvärt.

Insulin är ett exempel på ett viktigt peptidläkemedel där frekventa parenterala injektioner är det vanligaste sättet för administration. En hög procent, kanske 5 %, av den mäskliga populationen lider av diabetes mellitus. Diabetes orsakas av försämrad eller otillräcklig insulinproduktion.

Normalt kontrolleras blodglukosnivån kontinuerligt av kroppens naturliga insulinproduktion, men när detta inte händer i fallet med diabetes, kan glukoskoncentrationen stiga till höga och kanske livshotande nivåer. I sådana fall måste insulin i lämpliga kvantiteter externt tillföras för sjukdomshanteringen.

Självadministrering av insulin är en viktig realitet och del av det vardagliga livet för många patienter med diabetes. Normalt behöver patienten administrera insulin flera gånger dagligen. Insulin givet oralt har inte varit effektivt eftersom insulin degraderas i mag-tarmorganen som resulterar i alltför låga systemiska koncentrationer för terapeutisk verkan.

Den vanligaste metoden för insulinadministration är subkutan injektion av patienten baserat på tät övervakning av glukosnivån. Som nämnt ovan är frekventa injektioner inte en ideal metod för läkemedelsavlämning. Vidare finns det farmakokinetiska begränsningar vid användning av den subkutana vägen. Absorption av insulin efter en subkutan injektion är tämligen långsam. Det tar ibland upp till en timme innan glukosnivån i blodet börjar bli signifikant reducerad. Detta inherenta problem med subkutan insulinavlämning kan inte lösas med mer frekvent administration. För att erhålla plasmainsulinkoncentrationer som är fysiologiskt korrekta är det nödvändigt att välja en annan väg för administrering.

Avlämnande av protein- och peptidläkemedel ('PPD:er') via nasal passage ger allmänt en ganska låg och variabel biotillgänglighet. Faktorer som påverkar biotillgängligheten från den nasala kaviteten inkluderar den begränsade f) . - f.. . . - . - . n u o n n u . n - - . . » - . . . - n ~ - n . ¿ . ». . , . . . . . . - .. . u. n. .a . . ... » . . - .u . . . . .. . .. . . . . . - . . . u n . n u.. n 7 ytarean (ungefärligen 150 cm2), den stora molekylära storleken av 'PPD:erna', mukocillär rensning och enzymatisk degradering. Med hjälp av absorptionshöjande medel kan absorptionen av 'PPD:er' från den nasala kaviteten betydligt förbättras. Ett ganska stort antal förhöjande medel har testats och föreslagna mekanismer är att de öppnar de täta Övergångarna, upplöser membran eller hämmar enzymer. Genomträngningshöjande medel orsakar emellertid ofta lokal irritation av det nasala membranet, som är ett problem som visat sig svårt att lösa.

Avlämnande genom inhalation av aerosoliserat insulin är dokumenterat så långt tillbaka som på 1920-talet (M. Gänsslen "Über Inhalation von Insulin").

Det naturliga tillståndet för insulin som medicinsk substans är fortfarande i lösningsform, så att historiskt från 1920-talet och framåt har forskning i näs- och lungadministration av insulin varit koncentrerad på olika flytande formuleringar av insulin.

Metoder för att tillverka torrt insulinpulver från ett flytande tillstånd har varit känt och tillämpat under mer än 50 år, inbegripande sådana metoder som förångning, spray-torkning, och frystorkning. Tillförlitliga och ekonomiska teknologier har emellertid saknats för att å ena sidan producera insulinpulver med lämpliga egenskaper och å andra sidan lämpliga apparater för avlämnande av pulvret till användaren på ett sätt som säkerställer ett effektivt systemiskt avlämnande. Detta har förhindrat den ledande forskningsriktningen från att använda insulin i torra pulverformuleringar. Emellertid visade under tidiga 1990-talet Bäckström, Dahlbäck, Edman och Johansson ("Therapeutic preparation for inhalation", WO95/ 00127) att inhalation av en terapeutisk preparation innefattande insulin och en absorptionshöjare snabbt och effektivt leder till att insulin absorberas i den lägre delen av andningsorganet. Det är tydligt att det förhöjande medlet var nödvändigt troligen på grund av otillräcklig uppdelning av pulvret och användning av en undermålig inhalator. Under den senaste dekaden har publicerats ett antal rapporter som beskriver farmakokinetiken och farmakodynamiken för insulin avlåmnat till lungan på 524 990 8 människor. I de flesta rapporterade fallen har insulinet sprayats från en vattenpreparation. Emellertid under det tidiga 1990-talet utfördes viss forskning på effekten av lungadministration av insulin i torr pulverform. Det har demonstrerats att systemisk avlämning av torrt insulinpulver kan åstadkommas genom oral inhalation och att pulvret kan snabbt absorberas via lungans alveolområden. Till exempel i det amerikanska patentet US-A-5 997 848 demonstreras det att systemisk avlämning av torrt insulinpulver uppnås genom oral inhalation och att pulvret kan snabbt absorberas genom lungornas alveolområden. Emellertid verkar dosupplösningen fortfarande vara låg. I enlighet med presentationen har insulindoseringarna en total vikt från lägst 0,5 mg upp till 10-15 mg insulin och insulinet föreligger i de individuella partiklarna med från ungefär 5 % upp till 99 % per vikt med en medelstorlek av partiklarna under 10 um.

Ett antal faktorer får avlämnande av 'PPD:er' till lungan som torrt pulver till ett attraktivt alternativ. 'PPD:er' är mottagliga för flera vägar av degradering som innefattar deamidering, hydrolys och oxidationer. Därför kan en acceptabel stabilitet av den farmaceutiska produkten vara en svår uppgift i många fall. Ur stabilitetssynpunkt är normalt en fast formulering lagrad under torra förhållanden det bästa valet. I det fasta tillståndet är dessa molekyler normalt relativt stabila i frånvaron av fukt eller höjda temperaturer. Proteiner och peptider med moderata molekylvikter är lösliga i vätskeskiktet i djupa lungan och upplöses därför vilket säkerställer snabb absorption från lungan. Övergående till presentationen av dosen, är två huvudklasser av torra pulversystem tillgängliga på marknaden, reservoartypen där pulvret föreligger i inhalatorn som ett helt parti och enkeldostypen där pulvret är på förhand uppmätt till enkla doser. I det första fallet uppmäts dosen av patienten med användning av anordningen, medan i det andra fallet dosen har uppmätts och inneslutits i till exempel gelatinkapslar eller Al-blister av tillverkaren.

PJ 5 9 Ett specialfall av på förhand uppmätta doser är de elektrostatiskt eller elektrodynamiskt tillverkade doserna, se vårt amerikanska patent US-A-6 089 227 och våra svenska patent SE 9802648-7, SE 9802649-5 och SE 0003082-5. Se även de amerikanska patenten US-A-6 063 194, US-A-5 714 007, US-A-6 007 630 och den internationella ansökningen WO 00/ 22722.

Konturen av en dos tillverkad på detta sätt kan skräddarsys att passa en speciell tillämpning. Vidare, finns det även stora möjligheter att skräddarsy den interna pulverstrukturen, såsom porositet, vilket kommer inverka på vidhäftningskrafterna mellan partiklarna.

Ett stort antal olika koncept för att sönderdela läkemedelspulvret i DPI:er har utvecklats. Ett exempel är användningen av en fördelare, vilket grundar sig på att ha de aerosoliserade partiklarna jämt fördelade i en behållare från vilken inhalationen kan ske. I princip är en inhalator kopplad till en behållare med en relativt stor volym och in i vilken en pulveraerosol injiceras. Vid inhalation från fördelaren kommer det aerosoliserade pulvret effektivt nå alveolerna. Denna metod har i princip två nackdelar, först och främst svårigheter att kontrollera mängden av medicin emitterad till lungan eftersom en okontrollerad mängd pulver fäster på fördelarens väggar och för det andra svårigheter att hantera den relativt utrymmeskrävande apparaten.

Yttre energikällor för att förstärka inhalationsenergin tillhandahållen av användaren under inhalationstillfället är vanliga metoder i inhalatorer enligt teknikens ståndpunkt för att förbättra prestanda i termer av uppdelning.

Vissa tillverkare använder elektriskt drivna propellrar, piezovibratorer och/ eller mekanisk vibration för att sönderdela agglomeraten. Tillägget av externa energikällor leder till mera komplexa och dyra inhalatorer än nödvändigt, förutom att öka kraven satta på användaren i underhåll av inhalatorn.

Det finns följaktligen ett behov av lämpliga terapeutiska preparationer av medicinska substanser och en metod för tillhandahållande och synnerligen effektiv uppdelning och fördelning i luft av ett medicinskt pulver i samband u n u. p O I v. . a u' .u- nl: .u ' " " ' ' / :If in' '. ° ' “ * : 'z ' :I l rf' . , , .n :n :' ' z : o f nu X - ~ « - 0 f ~ u u n n. n" n. z .... .. . 524 990 =..=s..='-..-' a: -' ='= -š '- ;;.--...:-:;----- 10 med administration till en användare som inhalerar genom en ny typ av inhalatoranordning.

SUMMERING En terapeutisk torr pulver preparation i form av en uppmätt medikamentdos avsedd för inhalation till användares luftvägar för att tillhandahålla lokal eller systemisk behandling beroende på rubbningen, samt ett förfarande för effektiv uppdelning och fördelning i luft av en medikamentdos och visas mer specifikt ett förfarande och ett system för administrering av medikament- dosen till en användare.

I kontrast till teknikens ståndpunkt behöver den föreliggande uppfinningen inte andra energikällor förutom effekten i användarens inhalations- ansträngning för att producera en mycket hög grad av uppdelning och effektiv fördelning i luft av en dos torrt pulver.

För att erhålla den mycket höga grad av uppdelning och fördelning i luft av dosen när den görs tillgänglig och frigöres till en användare som inhalerar genom en ny typ av inhalator måste pulvret i dosen uppvisa en lämplig porositet. Pulverpreparationen använd i dosutformningsprocessen måste även tillhandahålla en lämplig aerodynamisk partikelstorleksfördelning för den avsedda medicinska tillämpningen. Pulvret uppmäts lämpligen med användning av elektrostatiska och elektrodynamiska fältmetoder eller en kombination, men andra metoder för dosutformning är motsvarande möjliga.

Lämpligen kommer en utsträckt dos erhållas under dosutformnings- processen som erbjuder en skräddarsydd storlek och kontur, liksom en passande porositet och interpartikulära vidhäftningskrafter.

Uppdelning och fördelning i luft av pulver i dosen tillhandahålls genom en pulverlufthyvelmetod implementerad i den nya typen av inhalatoranordning.

Med användning av en användares ansträngning att suga luft genom inhalatorn, passerar luften först genom ett munstycke, varvid partiklarna i pulverdosen, gjord tillgänglig för munstycket, sönderdelas och gradvis 5 2 4 9 9 o ll fördelas i luftflödet, som går in i munstycket. Den gradvisa uppdelningen och fördelningen kommer att produceras genom en relativ rörelse introducerad mellan munstycket och den utsträckta dosen. I en föredragen utföringsform deponeras pulvret på ett substratelement, varvid det ackumulerade pulvret i den utsträckta dosen i allmänhet upptar ett större område än arean för munstyckets inloppsöppning. Munstycket placeras i början lämpligen utanför pulverarean, inte åtkommande pulvret genom den relativa rörelsen förrän luftflödet, skapat genom suget in i munstycket, har passerat en tröskelflödeshastighet. Samtidigt med påförandet av användarens sugning, eller kort efteråt kommer den relativa förflyttningen börja så att munstycket gradvis passerar över pulverdosarean. Luften som med hög hastighet går in i munstyckets inloppsöppning tillhandahåller mycket av skärande påkänning, turbulens och tröghetsenergi när den flödande luften träffar den första ledande gränspunkten på den utsträckta doskonturen. I pulvrets partikelaggregat som ligger nära munstyckets inloppsöppning, vilken förflyttar sig, frigöres partiklarna följaktligen, sönderdelas i en mycket hög grad liksom fördelas och forslas därefter i det skapade luftflödet som går igenom munstycket och vidare in i användarens luftvägar.

Ett föredraget förfarande för administrering av en medikamentdos med terapeutiskt torrt pulver, som innefattar åtminstone en ñnt uppdelad farmakologiskt aktiv medicinsk substans, till en användare, som inhalerar genom den nya typen av inhalator, beror av väljandet av en torr pulverformulering, som erbjuder en lämplig aerodynamisk partikelstorleks- fördelning. Även för optimala resultat i avlämnandet till användaren är dosen lämpligen utformad så att den har en utsträckt kontur, lämplig porositet och doseringsbeskaffenhet för tillämpning i en inhalator som implementerar ett lufthyvelarrangemang. Då kommer resultatet vara ett avlämnande av dosen till det genom åtgärden avsedda området i användarens luftvägar kännetecknat av en kontinuerlig dosavlämning med en mycket hög grad av partikeluppdelande, varvid den avlämnade dosen är sammansatt av en majoritet, per massa, små partiklar. 524 990 12 En terapeutisk pulverpreparation, lämplig för inhalering, som innefattar fint uppdelad, farmakologiskt aktiv substans för påförande i en ny typ av inhalatoranordning fastställs av de oberoende patentkraven 1 och 23 och de beroende patentkraven 2 till 12 och 24 till 31, samt ett förfarande för uppdelning och spridning i luft av farmakologiskt aktivt fint uppdelat medicinskt pulver med denna nya typ av inhalatoranordning fastställs genom det oberoende patentkravet 13 och de beroende patentkraven 14 till 22.

KORT BESKRIVNING AV RITNINGARNA Uppfinningen tillsammans med ytterligare syften och fördelar med denna kan bäst förstås genom referens till följande detaljerade beskrivning läst tillsammans med de medföljande ritningarna, i vilka: FIG. 1 illustrerar i vyer uppifrån och från sidan en uppmätt dos utformad som en remsa på en målarea av ett icke perforerat substratelement, FIG. 2 illustrerar i vyer uppifrån och från sidan en annan uppmätt dos utformad som en remsa på en målarea av ett icke perforerat substratelement, FIG. 3 illustrerar i vyer uppifrån och från sidan en uppmätt dos utformad som en remsa på en målarea av ett perforerat substratelement, FIG. 4 illustrerar i vyer uppifrån och från sidan en annan uppmätt dos utformad som en remsa på en målarea av ett perforerat substratelement, FIG. 5 illustrerar i vyer uppifrån och från sidan en annan uppmätt dos utformad som en remsa på en målarea av ett perforerat substratelement, Zí- FIG.

FIG.

FIG.

FIG.

FIG.

FIG.

FIG.

FIG.

FIG. 10 lla llb 12a 12b 524 990 - | n . , , 13 illustrerar i vyer uppifrån och från sidan en uppmätt dos utformad som två dosdelar på en målarea, en på varje sidan av ett perforerat substratelement, illustrerar ett doseringselement i form av en cylinder med longitudinellt anordnade flerfaldiga dosbäddselement, illustrerar ett doseringselement i form av en cylinder med cirkulårt anordnade flerfaldiga dosbäddselement, illustrerar ett doseringselement i form av en skiva med radiellt anordnade flerfaldiga dosbäddselement, illustrerar ett doseringselement i form av ett blad med cirkulära flerfaldiga dosbäddselement, illustrerar en vy i genomskärning med ett exempel på en dos på ytan av ett icke perforerat substratelement och närliggande samma sida som dosen ett munstycke i startläget innan dosen frigöres, illustrerar en vy i genomskärning med ett exempel på en dos på ytan av ett icke perforerat substratelement och närliggande samma sida som dosen ett rörligt som munstycke suger UPP pulverpartiklarna fördelade in i luftströmmen, illustrerar en vy i genomskärning med ett exempel på en uppmätt dos utformad som två dosdelar, en på varje sida av ett perforerat substratelement, samt ett munstycke närliggande en första sida av substatelementet i ett startläge innan dosen frigöres, illustrerar en vy i genomskärning med ett exempel på en uppmätt dos utformad som två dosdelar, en på varje sida av ett perforerat FIG.

FIG.

FIG.

FIG.

FIG.

FIG. 13 14 15 16 17 18 (11 !\) 4> \O xO O 14 substratelement samt ett munstycke närliggande en första sida av substratelementet, som suger upp pulverpartiklarna fördelade in i luftströmmen från båda sidorna, illustrerar ett icke poröst, icke perforerat substratelement med en pulverdos på detta och ett munstycke med en elliptisk inloppsöppning närliggande samma sida av substratet som dosen, illustrerar en vy från sidan av ett icke poröst, icke perforerat substratelement med en pulverdos på detta och ett munstycke i en linje av förflyttning som suger upp pulverpartiklarna och fördelar dem in i luftströmmen, illustrerar en utföringsform av ett pulverlufthyvelförfarande som visar ett munstycke och ett doseringselement i relativ förflyttning till varandra i processen att frigöra pulverdosen, illustrerar en utföringsform av en inhalator konstruerad för att tillämpa pulverlufthyvelförfarandet, illustrerar de olika krafterna som verkar på en stationär partikel belägen i en luftström, samt illustrerar i ett flödesdiagram huvudstegen i förfarandet i enlighet med den föreliggande uppfinningen.

DETALJERAD BESKRIVNING Den föreliggande uppfinningen visar en dos av en terapeutisk torr pulverpreparation som ett medicinskt pulver, preparerat i förväg för inhalation, vilken blir kraftigt sönderdelad och forslas i inhalationsluften genom ett pulverlufthyvelförfarande för sönderdelande och fördelning av pulverpartiklarna i luft. 524 990 15 Läkemedelspulvret innefattar en eller flera farmakologiskt aktiva substanser och valfritt en eller flera excipienter. I dokumentet används termerna "pulver" eller "medicinskt pulver" för att beteckna substansen i form av torrt pulver, som är föremål för uppdelning och spridning i luft genom den visade uppfinningen och avsedd för deposition till ett valt målområde i en användares luftvägar. Valfria excipienter kan eller kan inte sammangyttra på liknande sätt som den aktiva farmakologiska substansen, beroende på pulvrets uppbyggnad. Till exempel innefattar en ordnad blandning en excipient kännetecknad av partiklar väsentligt större än de i den farmakologiskt aktiva substansen. Ytterligare exempel på farmakologiska aktiva substanser i torra pulverformuleringar, som är av intresse för en administration genom inhalation är följande: Ketobemidone, Fentanyl, Buprenorñn, Hydromorfon, Ondansetron, Granisetron, Tropístron, Scopolamin, Naratriptan, Zolmitriptan, Almotriptan, Dihydroegotamin, Somatropin, Calcitonin, Erythopoietin, follikelstimulerande hormon (FSH), insulin, interferoner (alfa och beta), bisköldkörtelhormon, alfa-1-antitrypsin, LHRH agonist.

Med hänvisning till Figurerna 1 - 18 i ritningarna i vilka likadana hänvisningsbeteckningar anger likadana element igenom flertalet vyer. Sex olika utföringsforrner av doser på ett substratelement illustreras i Figurerna 1 - 6 erbjudna här som exempel. Vardera av Figurerna 1 och 2 illustrerar ett icke poröst, icke perforerat substratelement 141 med en vald dosmålarea 160 på vilken en grundläggande utsträckt pulverdos 180 i remsform har deponerats, varvid dosen givits en godtycklig kontur för att passa tillämpningen. Figurerna 3 - 6 illustrerar liknande utföringsformer som den i Figur 1, men visar ett perforerat substratelement 140 istället för ett icke perforerat substratelementet 141. Den karakteristiska skillnaden mellan ett perforerat eller poröst substratelement 140 å ena sidan och ett icke poröst eller icke perforerat 141 å andra sidan, är att det förra släpper luft genom substratet inkluderande dosmålarean 160, medan det senare inte släpper igenom luft. Valet av typ av substratelement beror av tillämpningen och på den valda inhalatoranordningen. De illustrerade doserna har utsträckta 524 990 16 konturer i remsform med undantag för Figur 4, vilken illustrerar en utsträckt dos utformad som en serie av på varanda följande fläckar av lika eller varierande storlekar. Dosbäddselementet 140, 141 kan vikas om nödvändigt t.ex. för att lägga en stor dosarea i ett litet tilldelat utrymme på doseringselementet. Olika typer av doseringselement 10, vardera i stånd att bära en mångfald doser visas i Figurerna 7 - 10. Lufthyvelförfarandet illustreras i Figurerna lla, llb - 14 där olika utföringsformer av utsträckta doser 180 kombineras med olika substratelement 140, 141. Ritningarna illustrerar hur den relativa rörelsen v mellan dosen och munstycket 1 låter skärkrafterna frän luftflödet in i munstyckets inloppsöppning gradvis sönderdela och fördela pulverpartiklarna 101 i luften 20. Figur 15 illustrerar en utföringsform av ett lufthyvelförfarande implementerat i en ny typ av inhalator, vidare illustrerad i Figur 16.

I en föredragen utföringsform, exemplifierad i Figur lla och llb, inbegriper pulverlufthyvelförfarandet introduktion av en kontrollerad relativ förflyttning mellan en utsträckt pulverdos 180, såsom insulin, deponerad på ett substratelement 141 använt som bärarelement för dosen, samt ett lämpligt anordnat munstycke 1, vilket uppsamlar och riktar en lokal luftström 20 med hög hastighet. Genom att peka munstyckets inlopp mot pulverlasten på substratelementet sönderdelar och fördelar kraften i luftflödet, som resulterar från sugansträngningen, partiklarna 101 i det på substratelementet åtkomna pulvret. När munstycket förflyttar sig i riktningen för den utsträckta kontur av det deponerade pulvret i dosen, ätkoms gradvis primära partiklar och partikelaggregat och är föremål för de skärande påkänningarna och tröghetskraften i luftströmmen, som går in i munstycket. Följaktligen sönderdelar, frigör, fördelar och forslar i följd pulverlufthyvelförfarandet individuella partiklar in i luften som flödar in i munstycket. Den slutliga medicinska effekten beror emellertid kraftigt på pulverformuleringen och de primära partiklarnas särdrag. För optimal medicinsk verkan skall de primära partiklarna vara av en viss medianstorlek och ha en viss storleksfördelning förutom att vara fullständigt uppdelade när de avlämnas. Endast då kommer en stor proportion av den avlämnade dosen 524 990 17 att slå sig ned i avsedd målarea i användarens luftvägar, dvs. platsen för medicinsk verkan. Avlämnande kan uppnås genom nasal eller oral administration, beroende på vilken typ av inhalatoranordning som används.

Graden av partikelhopklumpning och dosporositet spelar en viktig roll i att erhålla den bästa möjliga finpartikelfraktionen och fördelningen i luft av pulver när det med kraft forslas i luft som ett resultat av en frigöringsprocess. Fint uppdelade medicinska pulver med primär partikel- storlek under 10 um är sällan friflytande, utan tvärt om klart disponerade att bilda aggregat. Fint uppdelade pulver, som är mindre benägna att bilda aggregat och/ eller kräver mindre energi för att bryta isär bildade aggregat, är följaktligen att föredra i lufthyveltillämpningar. Till exempel kan porösa partiklar eller ordnade blandningar användas för att möjliggöra uppdelning och fördelning i luft av de aktiva substanserna, vilka valfritt kan inkludera farmakologiskt acceptabla excipienter, använda t.ex. för att späda ut den aktiva substansen eller för att faktiskt förbättra en eller flera beskaffenheter hos den aktiva substansen, såsom biotillgänglighet eller elektrostatiska egenskaper.

I kontrast till teknikens ståndpunkt, där pulvret i dosen avsett för inhalation, normalt är i form av i hög grad hopklumpat helt parti pulver, kännetecknas dosen enligt den föreliggande uppfinningen av en i hög grad porös struktur. Växelverkan, till exempel vidhåftningskrafter, mellan olika partiklar är alltså mycket svagare än enligt teknikens ståndpunkt. Vidare, i en föredragen utföringsform kännetecknas även dosen av en utsträckt makroskopisk form där den rumsliga storleken i åtminstone en dimension är flera magnituder större än i andra dimensioner. Dessa beskaffenheter kommer att resultera i en pulverdos, vilken är mycket lättare att fördela.

Ett exempel på ett föredraget förfarande att utforma en uppmätt dos som innefattar t.ex. 'PPD:er' använder en elektrostatisk eller elektrodynamisk fältdeponeringsprocess eller kombinationer av dessa för deponering av elektriskt laddade partiklar av ett medicinskt pulver på ett substratelement, 524 990 18 såsom en elektrostatisk chuck eller ett doseringselement. Den så bildade dosen uppvisar lämpliga egenskaper i termer av upptagen area, pulverkontur, partikelstorlek, massa, porositet, vidhäftning etc. för enkel uppdelning och fördelning i luft med pulverlufthyvelförfarandet. Emellertid finns enligt teknikens ståndpunkt andra metoder att utforma en pulverdos, t.ex. mekaniska, pneumatiska eller kemiska metoder, vilka är lämpliga för formandet av en dos av medicinskt pulver och vilka doser är lämpliga för en pulverlufthyveltillåmpning. Till exempel kan doser produceras med konventionella volumetriska eller gravimetriska uppmätningsmetoder, valfritt följda av behandling av doserna med en energimatning, t.ex. genom vibrering eller att ge en impuls, för att ge dosen optimala rumsliga och porösa beskaffenheter varande lämpliga för en pulverlufthyveltillämpning.

Ett exempel på ett lämpligt pulver för en inhalatortillämpning är ett elektropulver. Elektropulver definieras som en preparerad, torr medicinsk substans med eller utan en eller flera excipienter, vilket uppfyller en uppsättning elektriska specifikationer för optimala elektrostatiska dosutformningsegenskaper. För ytterligare detaljer hänvisar vi till vårt svenska patent nr SE 0002822-5, vilket härmed inbegrips som referens.

Ett exempel på en lämplig dos av medicinskt pulver, format på ett substratelement, som skall användas i en inhalatortillämpning, är en elektrodos. Termen elektrodos, presenterad i vårt svenska patent nr SE 0003082-5, vilket härmed inbegrips som referens, refererar till en dos av på förhand uppmätt medicinskt pulver avsett för användning i en inhalator för torrt pulver. Elektrodosen utformas från ett elektropulver som innefattar en aktiv pulversubstans eller en torr pulverläkemedelsformulering med eller utan en eller flera excipienter, varvid elektrodosen formas på ett substratelement, vilket är del av ett doseringselement.

En föredragen utföringsform av förfaringssätt för dosformande inbegriper överföringen av laddade partiklar av ett medicinskt pulver emitterat från en partikelgenerator till en definierad målarea på ett substratelement. En 524 990 19 partikelöverföringselektrod anordnas för att bilda en elektrisk irisbländare och slutare med ett associerat elektriskt fält för överföringen av de elektriskt laddade pulverpartiklarna från partikelgeneratorn till den definierade målarean på ett substratelement för att bära en på förhand uppmätt pulverdos, för att därmed kontrollera partiklarnas riktning och hastighet i den dosformande processen. Den elektriska irisbländaren/slutaren är placerad mellan partikelgeneratorn och substratet så att alla partiklar måste passera irisbländaren för att överföras till substratet. Denna irisbländare fungerar även som en slutare. Genom att justera amplitud och frekvens för en överlagrad växelströmspotential kommer laddade partiklar att oscillera i det skapade växelströmsfältet så att endast små lätta partiklar kommer ut från irisbländaren/ slutaren för vidare överföring i dosutformningsprocessen.

Vidare genom justering av amplitud och frekvens accelereras och retarderas synkront med växelströmsfältet en majoritet av laddade partiklar, som kommer ut, så att de infaller på en definierad målarea på substratet med en låg hastighet och lågt moment, som resulterar i en önskad dosporositet.

Genom att under dosutformningsprocessen förflytta substratelementet vinkelrätt relativt bländarens/slutarens míttlinje kan en godtycklig geometriskt utsträckt doskontur åstadkommas. Detta gör det möjligt att skräddarsy inte endast dosens porositet, utan även dosareans dimensioner, så att den utsträckta dosen passar i den valda inhalatorn och uppfyller de avsedda medicinska kraven.

Den ackumulerade massan av aktiva medicinska partiklar i en dos som är fördelad till inhalationsluften genom lufthyvelförfarandet, kan uppdelas till åtminstone 40% finpartikelfraktion (FPF) per massa grundat på de tillgängliga aktiva medikamentpartiklarna i pulverdosen. Lämpligen kan lufthyvelförfarandet vara istånd att uppdela pulvermassan till åtminstone 50% FPF och ännu lämpligare till åtminstone 60% FPF. Definitionen av FPF i detta sammanhang är fraktionen per massa avlämnade aktiva läkemedelspartiklar med en maximal aerodynamisk partikelstorlek 5 pm. fr) . 1 lt Q "' UI I ll 04.4 »--=--'::.-':-- --: ..- ... .. . . n; - .

I O lt ' I _ _ _ .fl 1.3.". . . . , ' 20 Ett doseringselement 10 kan utföras på många olika sätt (Figurer l - 10) för att passa olika typer av inhalatorer. Ett doseringselement kan bära en eller flera doser på substratelement 140, 141 som beskrivet i vårt svenska patent SE 504 458 G2, vilket härmed inkluderas som referens. I alla fall kan lämpliga substratelement väljas från elektriskt ledande, dissipativa eller isolerande material eller kombinationer av olika sådana material för att ge optimala inhalationsprestanda för en uppmätt dos 180 av ett speciellt läkemedel.

Vidhäftning av partiklar Partiklar nåraliggande andra partiklar eller mot ett substratelement kommer att häfta vid varandra. Många olika typer av vidhäftningskrafter kommer att spela roll i den totala adhesiva kraften mellan en partikel och omgivningen, om det år en annan partikel, ett aggregat av partiklar, ett substratelement eller en kombination av dessa. Typerna av adhesiva krafter som verkar på en partikel kan vara van der Waal-krafter, kapillära krafter, elektriska krafter, elektrostatiska krafter, etc. De relativa styrkorna och områdena för dessa krafter varierar med t.ex. material, omgivning, storlek och partikelns form.

Summan av alla dessa krafter som verkar på en partikel hänvisas fortsättningsvis till som en vidhäftningskraft.

Uppdelande och forslande av partiklar Huvudsyftet med lufthyvelförfarandet är att uppdela och forsla de deponerade partiklarna in i luftströmmen. Partiklarna kan vara laddade på ett substratelement i många skikt på ett sådant sätt att vissa partiklar är i kontakt med substratelementet medan andra är i kontakt endast med andra partiklar. Ett fullständigt uppdelande är att separera alla partiklarna från varandra. Att separera en partikel från dess omgivning inbegriper att överkomma den adhesiva kraften liksom friktionskraften som verkar på partikeln.

Figur 17 illustrerar krafter som verkar på en partikel. Kraften orsakad av luftflödet 303 som verkar på en partikel 101 kan uppdelas i två delar, 524 99Û s"s"ïf.s"s * 21 dragkraft 305 som verkar parallellt med luftflödet och lyftkraft 304 som verkar vinkelrätt mot luftflödet. Villkoret för att frigöra partikeln är i det statiska fallet att lyft- och dragkrafterna överskrider vidhåftnings- och friktionskrafterna 301, 302.

För att fullständigt, eller nästan fullständigt, uppdela partiklar är det inte tillräckligt att låta en kraft verka på partiklarna med tillräcklig styrka för frigörande och forslande. Om en stark kraft verkar på ett aggregat av partiklar så att mer eller mindre samma kraft verkar på alla partiklar kommer aggregatet att forslas in i luftflödet utan att sönderdelas. Villkoret för uppdelning kan alltså fastställas som: Skillnaden i yttre krafter som verkar på två partiklar måste överkomma vidhåftnings- och friktionskrafterna som håller dem ihop. Att uppnå en skillnad i kraft från luftflödet kan göras effektivt genom att skapa skärkrafter, och följaktligen använder sig lufthyvelförfarandet av stora skärkrafter i pulverarean deponerad till exempel på ett substratelement.

För att framkalla stor skärpåkånning och därmed stora skärkrafter på partiklarna är huvudprincipema som används i lufthyvelförfarandet: 0 Hög hastighet i luftströmmen 0 Användning av flödesströmningslinjer nära en vägg 0 Användning av turbulent flöde (sidoeffekt av hög hastighet) Uppbyggande av tröghetsmoment Lågtrycket skapat av suget genom munstycket driver luft att flöda i lågtryckets riktning. Uppbyggande av tröghetsmoment betyder att accelerera massan i ett system, dvs. massan av luften själv, och följaktligen ge det önskade höghastighetsluftflödet efter accelerationsperioden. Flödets hastighet ökar till en punkt där flödesresistansen gör ytterligare ökning omöjlig, om inte lågtryckets nivå minskas, dvs. tryckfallet ökas eller flödesresistansen minskas.

I I n. n n :E , l 0 ~ u , u u. 4 Ü - n: 1:: 2 I 0 Q . n ä) u» ; i s ø a u I' " P 4 Ir v n ; - n . ,, I u , , , ._ n v". . 22 Spridning av skärkraft Området för uppdelning med höga skärkrafter är koncentrerad till nära munstyckets vägg. Denna koncentrerade area är liten jämfört med dosarean på ett substratelement, speciellt om dosen innefattar fint uppdelat pulver med hög porositet. En relativ förflyttning introducerad mellan munstycket och dosen kommer att låta den lilla och koncentrerade arean med hög skärpåkänning passera över arean upptagen av dosen. Beroende på den faktiska rumsliga fördelningen av pulvret i den utsträckta dosen och avståndet vinkelrätt mot riktningen för förflyttningen mellan pulvret och munstyckets inloppsöppning, kan det hända att munstycket gör kontakt med något av pulvret. I ett sådant fall påverkas inte lufthyvelförfarandets effektivitet menligt. Vidare kommer luftflödets hastighet inte påverkas genom förflyttningen av munstycket i förhållande till pulverdosen, eftersom hastigheten för den relativa förflyttningen är mycket lägre än hastigheten för luftflödet, som går in i munstyckets inlopp. Förflyttningen av munstycket framtvingar emellertid en förskjutning av läget för det drivande lågtrycket i munstyckets rörelseriktning längs den utsträckta dosens kontur.

Följaktligen rör sig arean med höga skärkrafter längs en bana, styrd av munstyckets relativa förflyttning, så att de höga skärkrafterna gradvis fördelar pulverpartiklarna i luften. Även om viss kontakt sker mellan munstycke och pulver, fördelas pulvret snabbt i luft utan att påverka den relativa förflyttningens hastighet, se Figur 14 som illustrerar ett fall där linjen för förflyttning 2 för munstyckets inloppsöppning 3 delvis gör kontakt med pulvret 180. Lämpligen börjar banan just utanför en kontaktpunkt mellan den flödande luftarean med hög skärkraft och pulverdoskonturens begränsning och följer konturbegränsningen från början till slut. Den relativa förflyttningen introducerad mellan munstycket och pulverdosen är instrumentell i att uppnå och bibehålla de önskade villkoren fastställda för uppdelandet av allt i en pulverlast och inte bara en del av denna.

Huvudfördelarna givna genom förflyttningen är: 0 Under en initial accelerationsfas bygges tröghetsmoment upp som ger ett höghastighetsflöde 0 Skärkrafter nära en vägg sprids över en stor area 524 990 ::fi@:;wv.w, 23 0 Effektiv användning av energi Alltså är det gradvisa uppdelandet och fördelningen av ett medicinskt pulver en inherent väsentlig egenskap för ett lufthyvelförfarande.

Effektiv användning av energi Doseringstidsintervallet för uppdelning och fördelning av pulver med en lufthyvel kan väljas beroende på tillämpningen, inom en tidsram för en inhalation. De flesta inhalatorer enligt teknikens ståndpunkt kommer att utnyttja användarens inhalationskraft endast under en kort period. Detta betyder att den totala energin använd för uppdelning är motsvarande låg i dessa inhalatorer, om inte extern uppdelningsenergi tillhandahålls.

Tidsintervallet för en lufthyvelavlämning kan t.ex. sättas till 1 sekund, vilket betyder att inhalationskraften under denna fulla sekund används för uppdelning av partikelaggregat.

Det första syftet med lufthyvelförfarandet är att frigöra individuella små partiklar i luft, dvs. att överkomma de vidhäftande krafterna, såsom van der Waal, elektrostatik, gravitation, friktion etc. som binder en partikel till andra partiklar i pulveraggregaten och/ eller till substratytan. Det andra syftet för lufthyvelförfarandet är att rikta alla luftburna partiklar in i munstycket med så få förlorade partiklar som möjligt. Partiklarna som kommer in i munstycket skall sedan transporteras forslade i luften till användarens luftvägar med hjälp av en lämpligt arrangerad flödeskanal. För att uppfylla syftena behöver lufthyveln en energikälla. Förvånande nog har det befunnits att den tillgängliga drivkraften från sugansträngningen genom en användares inhalation erbjuder fullt tillräcklig energi för pulverlufthyvel- förfarandet. En normal inandningsansträngning av en vuxen användare kan visas producera ett lågtryck approximativt i ett område 1 - 8 kPa. Medan ett lågtryck i detta område är användbart, använder den föredragna utföringsformen ett område 1 - 4 kPa för lätthet i användning för de flesta personer. Experiment har visat att det begränsade lågtrycket, eller drivrycket, producerat på detta sätt kan användas mycket effektivt, vilket gör yttre kraftkällor onödiga i inhalationsprocessen. Även om ett u u uuu u u uu nu. u: n u u u »u u u u u u u u u uu u u' u u uu .u u u . u u . . u u u. u . . nu -u- uu l u uu; u w u u u I u uu r. u- u 4 u a ~ u u uu nu uu 24 pulverlufthyvelförfarande fungerar lika bra med en yttre kraftkälla, vilken delvis eller fullständigt tillhandahåller sugkraft, erbjuder en yttre kraftkälla inte någon fördel och är därför onödig. Den relativa rörelsen mellan pulver och munstycke, nödvändig för att använda lufthyvelförfarandet är emellertid lämpligen inte kraftsatt genom en inhalationsansträngning, även om detta skulle vara helt möjligt. I stället kan den relativa rörelsen arrangeras på många olika sätt, inkluderande t.ex. mekanismer innefattande fjäderelement med en kapacitet att lagra potentiell energi given av användaren vid hantering av inhalatoranordningen.

Relativt sett beskriver munstycket i en föredragen utföringsform en förflyttning från ett startläge till ett slutläge som går tvärs över hela den av pulver upptagna arean i ett slag. Helst är munstyckets startläge utanför den upptagna arean med ett avstånd "s" (s 2 O + öppningens storlek) för att tillåta det suginitierade luftflödet att byggas upp genom munstycket till en punkt innan den relativa rörelsen för munstycket närliggande pulvret. I en sådan föredragen utföringsform upprättas kraften och skärpåkänningen från pulverlufthyvelförfarandet innan den närmar sig pulverkonturen och börjar attackera pulvrets partikelaggregat. En ytterligare förbättring av pulverlufthyvelförfarandet är introducerandet av en sugrelaterad utlösning av flödet in i munstycket så att den resulterande lufthastígheten är tillräckligt hög för att generera nödvändig pulverlufthyvelverkan.

I jämförelse börjar många inhalatorer enligt teknikens ståndpunkt pulverfrigöringscykeln genom att introducera pulvret i kanalen som sammanbinder luftinloppet och den slutliga munstycksdelens utlopp.

Pulvret omges sålunda av en volym av stationär luft. Denna betydande luftvolym accelereras sedan genom sugansträngningen, normalt tillhandhållen av en användare, ibland förstärkt genom tillagd yttre energi, t.ex. genom att vibrera läkemedelspulvret eller ge det en extra puff av trycksatt luft. Allt av pulvret är föremål för denna behandling i samma moment vilket resulterar i otillfredsställande uppdelning av den totala pulvermassan forslad i luften. Kortfattat betyder detta dålig verkningsgrad, 524 99q; ;¿"”¿¿ -¿ 25 eftersom inte allt pulver är föremål för att den nödvändiga nivån av skärande påkänning för att uppdelning verkligen skall ske. Vidare, eftersom lufthastigheten som omger pulvret är noll när frigöringsprocessen börjar, kommer några av partikelaggregaten i pulvret rivas loss under accelerationsfasen när luftflödets skärande påkänning inte är tillräckligt kraftig för att sönderdela aggregaten och följaktligen avlämnas de som intakta aggregat. Inom publicerade specifikationsgränser visar den föreliggande uppfinningen med en pulverlufthyveltillämpning med en i förväg preparerad dos av terapeutiskt torrt pulver att allt pulver, vilket åtkoms av det rörliga munstycket faktiskt är föremål för den nödvändiga skärande påkänningen för att bli sönderdelat.

T ESTEXEMPEL A. testresultat för insulin, från gruppen av polvpeptider För att studera lufthyvelförfarandet tillämpat på insulin utfördes följande experiment in vitro, med användning av ett mikroniserat, fint uppdelat pulver av mänskligt insulin innefattande 50 % per massa av partiklar med en primär partikelstorlek mindre än 2,16 pm och 90 % per massa mindre än 3,81 pm.

En dos av insulin, i form av en remsa approximativt 3 mm bred och 15 mm läng, approxímativ massa 1034 pg, utformades på ett substratelement med användning av ett elektrodynamiskt utformat fältförfarande. Substrat- elementet insattes sedan i en ny typ av inhalator som innefattar en lufthyvelanordning för uppdelning och fördelning av en pulverdos.

Inhalatorns munstycksdel var kopplad till en 'Andersen Impactor'. Sugning påfördes sedan på munstycksdelen vilket resulterade i en lufthastighet av 48,2 liter per minut genom inhalatorn och in i 'Impactorn'. Dosen fördelades i luftflödet som gick in i 'Impactorn' och lämnades under approximativt en sekund. Dosens pulver slog sig ned i 'Impactorns' steg. Finpartikel- fördelningen av den avlämnade massan i de olika stegen i 'Impactorn' visas i Tabell 1, Retention på substratelementet och i inhalatorns relevanta delar kopplade till 'Impactorn' fastställdes till 145,4 pg. 524 990 26 lnductions- port + Preimpactor 0 61 1 oo-»rowzspaw <0,31 Tabell 1 Den avlämnade dosen fastställdes till 888,9 pg. Alla massor fastställdes med en HPLC-metod. Finpartikelfraktionen, mindre än 5 pg, fastställdes till 97,5 % av den avlämnade massan och 83,8 % av totalt fastställd massa.

B. Testresultat för insulin, från gruppen av polvpeptider För att ytterligare studera lufthyvelförfarandet tillämpat på en dos av insulin utfördes följande experiment in vitro, med användning av pulver från samma parti av mikroniserat, fint uppdelat pulver av mänskligt insulin som i experiment A. Insulinet innefattande 50 % per massa av partiklar med en primär partikelstorlek mindre än 2,16 pm och 90 % per massa mindre än 3,81 pm.

Denna gång utformades en dos av insulin i form av en remsa approximativt 3 mm bred gånger 15 mm lång med massa av approximativt 1220 pg på ett substratelement med användning av en mekanisk utformningsmetod. Dosen vägdes och deponerades sedan på substratelementet. vilket vibrerades för att fördela dosen jämn på substratet och för att introducera någon porositet. 524 990 27 Substratelementet insattes i en ny typ av inhalator innefattande en lufthyvelanordning för uppdelning och fördelning av en pulverdos. lnhalatorns munstycksdel var kopplad till en 'Anderson Impactor'. Sugning påfördes sedan munstycksdelen vilket resulterade i en lufthastighet av 45,4 liter per minut genom inhalatorn och in i 'Impactorn'. Dosen fördelades in i luftflödet som gick in i 'Impactorn' och avlåmnades under approximativt en sekund. Dosens pulver slog sig ned i 'Impactorns' steg.

Finpartikelfördelningen av den avlämnade massan i de olika stegen i 'Impactorn' visas i Tabell 2, Retention på substratelementet och i inhalatorns relevanta delar kopplade till 'Impactorn' fastställdes till 195,1 pg. Den avlämnade dosen fastställdes till 676,5 pg. Alla massor fastställdes med en HPLC-metod. lnductions- port + Preimpactor 0 7 711 4 371 61 1 08 0 <0 Tabell 2 Finpartikelfraktionen, mindre är 5 pg, fastställdes till 81,5 % av den avlämnade massan och 63,2 av totalt fastställd massa. 524 990 ;:§g;;gï.' 28 C. Testresultat för terbutalin, ett exempel Då en organisk molekvl För att studera lufthyvelförfarandet tillämpat på en vanlig terapeutisk substans, valdes terbutalinsulfat eftersom det representerar ett lokalt verkande medikament och är lätt tillgängligt i pulverform för användning i inhalatorer. En Turbohaler© anskaffades innehållande 50 mg medikament Bricanyl® (terbutalinsulfat) att användas mot astma som en bronkdilaterande substans genom stimulerande låg-receptorer.

Följande experiment in vitro utfördes, vid en tidpunkt skild från A och B, med användning det mikroniserade pulvret av terbutalinmedikamentet från denna Turbohaler©. Doser av pulvret utformades på substratelement med användning av en formningsmetod med elektrodynamiskt fält. Doserna gjordes i form av remsor approximativt 3 mm breda gånger 15 mm långa. I det föreliggande experimentet användes en dos med massa approximativt 2239 pg. Substratelementet placerades närliggande ett munstycke med dess inlopp på samma sida av substratelementet som dosen. Diametern för munstycket öppning var något större än dosens bredd. Arean för munstyckets inloppsöppning var betydligt mindre än arean upptagen av den utsträckta dosen. Munstycksdelens utlopp var kopplad till en 'Anderson Impactor'. Sugning päfördes sedan munstycksdelens utlopp och luftflödet tilläts stabiliseras vid en lufthastighet av 45,2 liter per minut innan substratelementet fördes förbi munstycket parallellt med dosremsan så att dosen gradvis sögs upp av den flödande luften som gick in i munstyckesdelen och avlämnades in i 'Impactom'. Dosen avlämnades under approximativt en sekund. Dosens pulver slog sig ned i 'Impactorns' steg.

Partikelfördelningen av den avlämnade massan i de olika stegen i 'Impactorn' visas i Tabell 3, Retention på substratelementet och i inhalatorns relevanta delar kopplade till 'Impactorn' fastställdes till 151,2 pg. Den avlämnade dosen fastställdes till 2088 pg. Alla massor fastställdes med en HPLC-metod.

Finpartikelfraktionen, mindre än 5 pg, fastställdes genom interpolation mellan steg O och 1 att vara 73 % av den avlämnade massan och 68 % av total fastställd massa. 524 990 ---' 29 lnductions- port + Preimpactor > 8.0 0 71 4 3 1 08 0 <0 Tabell 3 Experimentet visar att lufthyvelförfarandet tillämpat på en lämpligt anpassad och preparerad dos av medikamentpulver utformat på ett substratelement kan ge mycket bra prestanda i att avlämna dosen med mycket hög avkastning av finpartikelfraktion till en användare. Som visat i experiment B är det möjligt att få mycket bra resultat från en enkelt anpassad dos - i detta fall insulin - när tillämpat på lufthyvelförfarandet för uppdelning och fördelning, även om det föredragna förfarandet med dosformade med elektrostatiskt och elektrodynamiskt fält erbjuder ännu bättre resultat i termer av uppdelning och fördelning av dos när tillämpad på lufthyvelförfarandet.

Genom optimering av vidhäftningskraft mellan partiklar och mellan partiklar och substrat i det deponerade pulvret, genom optimering av pulverarean, genom optimering av munstycksgeometri och genom optimering av hastigheten för den relativa förflyttningen mellan munstycke och pulver, uppdelning och skjuts därmed finpartikelfraktionsmassa för partiklar mindre än eller lika med 5 pg mycket nära 100 % av massan av tillgängligt medicinskt pulver. 30 Kontroll av "v" innebär att ett mest lämpligt doseringstidsintervall kan definieras under vilket avlämnande av en rumsligt utsträckt dos skall ske.

Doseringstidsintervallet beror på flera faktorer, t.ex. avsedd målarea i luftvägarna, nominell massa för pulverlast och typ av användare av medicineringen. Från en startpunkt till en slutpunkt måste dosens relativa rörelse gentemot munstycket omfatta det definierade tidsintervallet, vilket normalt är i ett område 0,01 till 5 sekunder. Tidstyrning skall väljas lämplig för applikationen dvs. tidpunkterna där förflyttningen börjar och slutar inom en tidsram för ett sugning av luft som sker.

Det är därför viktigt att optimera avlämnandet av dosen av preparerat pulver med hjälp av en ny typ av inhalatoranordning, vilken drar full fördel av pulverlufthyvelförfarandet. En utföringsform av en sådan ny inhalator- anordning visas i Figur 15. Följaktligen optimerar det föreliggande förfarandet avlämnandet av dosen genom att dra full fördel av den beskrivna nya pulverlufthyveln tillämpad på en dos av ett lämpligt preparerat medicinskt pulver.

Det kommer att inses av fackmannen att olika modifikationer och ändringar kan göras av den föreliggande uppfinningen utan att avvika från dess omfattning, vilken definieras genom de bifogade patentkraven. v v vvv v v v v v v vv vv v vv vv v v vv v v v v v v v v vv v vv v vv L.. v -v v v v v v v v v v v v vvv vvv vv v v vvv v v v v v v v v vv v vv v v v v v v v v v vv »v vv vvv vvvv v

Claims (31)

524 990 - s c u v. 31 PATENTKRAV

1. Terapeutisk torr pulverpreparation, lämplig för inhalation, innefattande åtminstone en fint uppdelad, farmakologiskt aktiv substans frigöringsbart deponerad på ett substratelement och avsedd för tillämpning i en ny typ av inhalatoranordning, kännetecknad av att den terapeutiska torra pulverpreparationen tillhandahåller en lämplig aerodynamisk partikelfördelning för en avsedd medicinsk tillämpning och ställe för verkan, en uppmätt dos av den terapeutiska torra pulverpreparationen utformas på substratelement genom tillämpning av elektrostatiska eller elektrodynamiska fältmetoder eller en kombination därav, den uppmätta dosen rumsligt utsträcks på substratelementet lämpligt för en kontinuerlig avlämning under ett på förhand definierat intervall inom en tidsram för en användares inhalation, den utsträckta, uppmätta dosens porositet är kontrollerad genom att välja en doskontur sådan att den utsträckta dosen är optimalt beskaffad för administrering till en användare när den görs tillgänglig för inhalation i den nya typen av inhalatoranordning, dosen med terapeutisk torr pulverpreparation är lämpligt preparerad för frigöring, uppdelning och fördelning i luft med tillämpning av ett pulverlufthyvelförfarande för att avlämna dosen till en användare som inhalerar genom den nya typen av inhalatoranordning, varvid en avlämnad dos per massa är sammansatt av en majoritet av små fina partiklar.

2. Terapeutisk torr pulverpreparation enligt krav 1, kännetecknad av att inkluderad farmakologiskt aktiv substans är insulin.

3. Terapeutisk torr pulverpreparation enligt krav 1, kännetecknad av att inkluderad farmakologiskt aktiv substans är ett protein.

4. Terapeutisk torr pulverpreparation enligt krav 1, kännetecknad av att inkluderad farmakologiskt aktiv substans är en peptid. 524 990 32

5. Terapeutisk torr pulverpreparation enligt krav 1, kännetecknad av att inkluderad farmakologiskt aktiv substans är något av alfal- proteinashämmare, interleukin 1, bisköldkörtelhormon, genotropin, kolonistimulerande faktorer, erytropoietin, interferoner, kalcitonin, faktor VIII, alfa-l-antitrypsin, follikelstimulerande hormoner, LHRH agonist och IGF-I.

6. Terapeutisk torr pulverpreparation enligt krav 1, kännetecknad av att inkluderad farmakologiskt aktiv substans är systemiskt verkande.

7. Terapeutisk torr pulverpreparation enligt krav 1, kännetecknad av att inkluderad farmakologiskt aktiv substans är lokalt verkande i en användares lunga.

8. Terapeutisk torr pulverpreparation enligt krav 1, kännetecknad av att det torra pulvret är ett elektropulver.

9. Terapeutisk torr pulverpreparation enligt krav 8, kännetecknad av att det deponerade torra pulvret utgör en elektrodos.

10. Terapeutisk torr pulverpreparation enligt krav 1, kännetecknad av att den farmakologiskt aktiva substansen har en elektrisk specifik uppladdningsförmåga av åtminstone 0,1 uC/ g och en urladdnings- hastighetsfaktor av åtminstone 0,1 s halveringstidsperiod (Qso).

11. Terapeutisk torr pulverpreparation enligt krav 1, kännetecknad av att det torra pulvret är anpassat för oral administrering.

12. Terapeutisk torr pulverpreparation enligt krav 1, kännetecknad av att det torra pulvret är anpassat för nasal administration. 4) n. u. . . .. . .. .. _ .. .. 54.4 01 CZ I' ' ' " ' " - - ... .n h' I 22' ' ' ' ' , ' _ .. I . I:øua :c o. a . ' 0 I I! I II 33

13. Förfarande för uppdelning och spridning i luft av en dos av farmakologiskt aktivt fint uppdelat medicinskt pulver frigöringsbart deponerat på ett bärarelement i en inhalator för torrt pulver, kännetecknat av stegen val av torr pulverformulering av det terapeutiska torra pulvret i vilket den terapeutiskt aktiva substansen eller substanserna tillhandahåller en lämplig aerodynamisk partikelstorleksfördelning, deponering av pulverpartiklar upp till en på förhand fastställd dosmassa under en dosutformningsprocess som därmed utformar en rumsligt utsträckt dos på bärarelementet för en kontinuerlig avlämning under ett definierat intervall med en inhalator för torrt pulver, implementerande av ett pulverlufthyvelförfarande i inhalatorn för torr pulver för frigörande, uppdelning, fördelning och avlämnande av den rumsligt utsträckta dosen, varvid en avlämnad dos per massa är sammansatt av en majoritet av små fina partiklar.

14. Förfarande enligt krav 13, kännetecknat av att dosen utformas på substratelementet genom tillämpande av elektrostatiska eller elektrodynamiska fältmetoder eller en kombination därav.

15. Förfarande enligt krav 13, kännetecknat av det ytterligare steget att använda insulin som inkluderad farmakologisk substans.

16. Förfarande enligt krav 13, kännetecknat av det ytterligare steget att använda ett protein som inkluderad farmakologisk substans.

17. Förfarande enligt krav 13, kännetecknat av det ytterligare steget att använda en peptid som inkluderad farmakologisk substans.

18. Förfarande enligt krav 13, kännetecknat av det ytterligare steget att använda som inkluderad farmakologisk substans något av alfal- proteinashämmare, interleukin 1, bisköldkörtelhormon, genotropin, . z :: :u .r v o' . . , å- :rn :nu .nu : :Lzu z : . _ ' z v; .nu z , . 34 kolonistimulerande faktorer, erytropoietin, interferoner, kalcitonin, faktor VIII, alfa-l-antitrypsin, follikelstimulerande hormoner, LHRH agonist och IGF-I.

19. Förfarande enligt krav 13, kännetecknat av det ytterligare steget att använda en systemiskt verkande substans som inkluderad farmakologisk substans.

20. Förfarande enligt krav 13, kännetecknat av det ytterligare steget att använda en lokalt verkande substans som inkluderad farmakologisk substans.

21. Förfarande enligt krav 13, kännetecknat av det ytterligare steget att använda ett terapeutiskt torrt pulver anpassat för oral administration.

22. Förfarande enligt krav 13, kännetecknat av det ytterligare steget att använda ett terapeutiskt torrt pulver anpassat för nasal administration.

23. Terapeutisk torr pulverpreparation, lämplig för inhalation, innefattande åtminstone en fint uppdelad, farmakologiskt aktiv substans frigöringsbart deponerad på ett bärarelement och avsedd för tillämpning i en ny typ av inhalatoranordning, kännetecknad av att den terapeutiska torra pulverpreparationen tillhandahåller en lämplig aerodynamisk partikelstorleksfördelning för en avsedd medicinsk tillämpning och ställe för verkan, en uppmätt dos av den terapeutiska torra pulverpreparationen utformas på bärarelement genom tillämpning av lämpligt utformnings- förfarande, den uppmätta dosen ges en utsträckt form lämplig för en kontinuerlig avlämning under ett på förhand definierat intervall inom en tidsram för en användares inhalation, I) Ho nu u c v. v ,. 1 2: 11-' I 1:. å- :n en .u . nu.. . _ : z .in .nu - 35 den uppmätta dosen porositet är kontrollerad genom utformningsförfarandet ensamt eller i kombination med tillförandet av energi, så att dosen för administrering till en användare är korrekt beskaffad när den görs tillgänglig för inhalation i den nya typen av inhalatoranordning, dosen med terapeutisk torr pulverpreparation är preparerad för frigöring, uppdelning och fördelning i luft genom tillämpning av ett pulverlufthyvelförfarande för att avlämna dosen till en användare som inhalerar genom den nya typen av inhalatoranordning, varvid en avlämnad dos per massa är sammansatt av en majoritet av små fina partiklar.

24. Terapeutisk torr pulverpreparation enligt krav 23, kännetecknad av att inkluderad farmakologiskt aktiv substans är insulin.

25. Terapeutisk torr pulverpreparation enligt krav 23, kännetecknad av att inkluderad farmakologiskt aktiv substans är ett protein.

26. Terapeutisk torr pulverpreparation enligt krav 23, kännetecknar! av att inkluderad farmakologiskt aktiv substans är en peptid.

27. Terapeutisk torr pulverpreparation enligt krav 23, kännetecknad av att inkluderad farmakologiskt aktiv substans är något av alfal- proteinashämmare, interleukin 1, bisköldkörtelhormon, genotropin, kolonistimulerande faktorer, erytropoietin, interferoner, kalcitonin, faktor VIII, alfa-l-antitrypsin, follikelstimulerande hormoner, LHRH agonist och IGF-I.

28. Terapeutisk torr pulverpreparation enligt krav 23, kännetecknad av att inkluderad farmakologiskt aktiv substans är systemiskt verkande.

29. Terapeutisk torr pulverpreparation enligt krav 23, kännetecknad av att inkluderad farmakologiskt aktiv substans är lokalt verkande i en användares lunga. :flfi gif. ß, 'I u 0 n nu .q nu o I , .- . .v . u u u t; L-n I II å à I I ul l O IAsl Q g 5 ¿ k H- HI v - nu n.. a u. - 4 u . ' I H v n. . , , I v a nu 'u - u o , 36

30. Terapeutisk torr pulverpreparation enligt krav 1, kännetecknad av att det torra pulvret är anpassat för oral administrering.

31. Terapeutisk torr pulverpreparation enligt krav 1, kännetecknar! av att det torra pulvret är anpassat för nasal administrering.