SE426698B - Nya terapeutiskt aktiva derivat av 3,4-dehydroprolin - Google Patents

Nya terapeutiskt aktiva derivat av 3,4-dehydroprolin

Info

Publication number
SE426698B
SE426698B SE7901316A SE7901316A SE426698B SE 426698 B SE426698 B SE 426698B SE 7901316 A SE7901316 A SE 7901316A SE 7901316 A SE7901316 A SE 7901316A SE 426698 B SE426698 B SE 426698B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
dehydroproline
acid
ethyl acetate
formula
give
Prior art date
Application number
SE7901316A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7901316L (sv
Inventor
M A Ondetti
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/751,851 external-priority patent/US4105776A/en
Priority claimed from US05/878,144 external-priority patent/US4129566A/en
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of SE7901316L publication Critical patent/SE7901316L/sv
Publication of SE426698B publication Critical patent/SE426698B/sv

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00Thiocarboxylic acids
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

7901316-5 till heptyl, exempelvis metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, l$0butYl, t-butyl, pentyl, isopentyl och liknande. Cl-C4-grup- perna, särskilt Cl- och C2-grupperna är lämpligast.
De lägre alkanoylgrupperna är de som har acylgrupper av lägre (C2-C7)-fettsyror; exempelvis acetyl, propionyl, butyryl, iso- På samma sätt är de lägre alkanoylgrupper lämpligast. butyryl och liknande. som har upp till 4 kolatomer och speciellt acetyl, Produkterna med formeln I kan framställas med olika syntesmeto- der.
I allmänhet kan dessa föreningar syntetiseras genom koppling av syran med formeln (ïl) R2 Rl-S-(CH2)n-CH-COOH eller dess kemiska ekvivalent till den cykliska iminosyran med formeln I §(III) H a c / š Hzc CH I 1 _ HN---ca. coon med vilken som helst metod som kan användas för bildning av amid- bindningar. Se exempelvis "Methoden der Grganischem Chemie" (Houben~Weyl), del l, p. 735 och följande, del II, p. följande (1974). Enligt en metod kopplas en syra eller ester med formeln III till en halogenalkansyra med formeln l och (IV} T X~(cH2)n-CH-coon 2 7901316-5 vari X är en halogen, företrädesvis klor eller brom, genom ett av de kända förfarandena enligt vilket syran IV är aktiverad före reaktionen med syran III,omfattande bildning av en blandad anhydrid, symmetrisk anhydrid, syraklorid, aktiv ester eller användning av Woodward-reagens K, EEDQ (N-etoxikarbonyl-2-etoxi- -l,2¿dihydrokinolin) eller liknande.
Produkten av denna reaktion är en förening med formeln H (v) C \\\ H c . cn 132 21 i x-(ca ) -cn-- c -- N cn 2 II l 0 coon Denna produkt utsättes för omplaceringsreaktion med anjonen av en tiosyra med formeln (VI) R3-CO-5H vari R3 är lägre alkyl, vilket ger en produkt med formeln H WII) c / \~ c RS-CO-S- (CHZ) èfCH* C _* N som kan överföras till produkten (vin) H HS-(CH 3 u 7901316-5 genom ammonolys eller alkalisk hydrolys. När OR är en ester- grupp (exempelvis R är lägre alkyl) kan estergruppen avlägsnas på vanligt sätt. Exempelvis när R är tert-butoxi eller tert- amyloxi ger behandlingen av estern med formeln VII eller VIII med trifluorättiksyra och anisol motsvarande fria syra. När andra alkoxigrupper är närvarande ger alkalisk hydrolys av föreningen med formeln VII eller VIII den fria syran.
När en syra med formeln III användes såsom utgångsmaterial eller när den slutliga produkten erhålles såsom fri karbonsyra, "kan denna syra omvandlas till dess ester, exempelvis genom förestring med en diazoalkan, såsom diazometan, l-alkyl-3-p- tolyl-triazen, såsom l~n-butyl-3-p-tolyltriazen eller liknande.
Enligt en annan variant behandlas en ester företrädesvis metyl- eller t-butylestern med formeln III i ett vattenfritt medium såsom diklormetan, tetrahydrofuran, dioxan eller liknande, med en acyltioalkansyra med formeln R (IX) |2 R --- co- s--(CH2)n-- cH-coon 3 vari R3 är lägre alkyl, i närvaro av dicyklohexylkarbodiimid, N,N'-karbonylbisimidazoï, etoxiacetylen, difenylfosforylazid eller liknande kopplingssubstanser vid en temperatur inom inter- vallet 0-l0°C. Estergruppen kan sedan avlägsnas exempelvis genom behandling med trifluorättiksyra och anisol vid ungefär rumstemperatur varvid man erhåller den fria syran (R=H).
Alternativt kan en ester med formeln III (exempelvis R är lägre alkyl, särskilt t-butyl) bringas att reagera med en tiolakton, exempelvis ß-propiotiolakton, armetyl~§-propiotiolakton eller liknande i ett vattenfritt lösningsmedel, såsom tetrahydrofuran, dioxan, metylenklorid eller liknande vid ungefär OOC till unge~ fär rumstemperatur. Estergruppen kan avlägsnas med anisol och trifluorättiksyra såsom beskrivits ovan. 7901316-5 Produkterna med formeln I har en asymmetrisk kolatom och två om R2 betecknar en annan grupp än väte. Dessa kolatomer är marke- rade med en asterisk i formeln I. Föreningarna föreligger så- ledes i stereoisomera former eller racemiska blandningar därav.
Alla dessa ligger inom ramen för uppfinningen. Den ovan beskrivna syntesen kan använda racematet eller en av enantiomererna som utgångsmaterial. När det racemiska utgângsmaterialet användes i syntetiseringsförfarandet kan stereoisomererna erhållna i pro- dukten separeras genom konventionell kromatografi eller frak- tionerad kristallisation. I allmänhet utgör L-isomeren med hän- syn till kolatomen i aminosyran den isomera formen som är att föredra.
Föreningarna enligt uppfinningen bildar basiska salter med olika oorganiska och organiska baser, vilka även ligger inom ramen för uppfinningen. Sådana salter omfattar ammoniumsalter, alkalimetall- salter, såsom natrium~ och kaliumsalter (vilka är de mest lämp- liga), alkaliska jordartsmetallsalter, såsom kalcium- och magne- siumsalter, salter med organiska baser, exempelvis dicyklohexyl~ aminsalt, bensatin, N-metyl-D-glukamin, hydrabamin, salter med aminosyror, såsom arginin, lysin och liknande. De icke-toxiska, fysiologiskt godtagbara salterna är att föredra; trots det är andra salter även användbara, exempelvis vid isolering eller rening av produkten.
Saiterna bildas på konventionellt sätt genom att man omsätter den fria syraformen av produkten med en eller flera ekvivalenter av åan lämpliga bas, som ger den önskade katjonen i ett lösnings- medel eller medium i vilket saltet är olösligt eller i vatten och avlägsnar vattnet genom frystorkning. Genom neutralisering av saltet med en olöslig syra, såsom ett katjonbytarharts i väteform (exempelvis polystyrensulfonsyraharts, såsom Dowex 50) eller med en vattenhaltig syra, och extraktion med ett organiskt lösningsmedel, exempelvis etylacetat, diklormetan eller liknande kan den fria syraformen erhållas och om så önskas ett annat salt bildas. 7901516-5 Ytterligare experimentella detaljer visas i exemplen, som utgör lämpliga utföringsformer och även tjänstgör som modeller för framställningen av andra enheter av gruppen.
Föreningarna enligt uppfinningen är användbara såsom hypoten- siva medel. De hindrar omvandling av dekapeptidangiotensin I till angiotensin II och är därför användbara för att minska eller lindra hypertension beroende av angiotensin. Verkan av enzymet renin på angiotensinogen, ett pseudoglobulin i blod- plasma, producerar angiotensin I. Angiotensin I överföres via angiotensinomvandlande enzym (ACE) till angiotensin II.
Den senare är en närvarande aktiv pressorsubstans, vilken har angivits såsom det förorsakande ämnet i olika former av hyper- tension hos olika djurarter, exempelvis råttor och hundar.
Föreningarna enligt uppfinningen ingriper i angiotensinogenet -$(renin)-y angiotensin I-ä(ACE)-7 angiotensin II-serien genom att förhindra angiotensinomvandlande enzym och minskning eller eliminering av bildandet av pressorsubstansen angiotensin II.
Således genom administrering av en komposition innehållande en eller en kombination av föreningar med formeln I eller fysio- logiskt godtagbara salter därav, angiotensinberoende hypertension hos de djurarter som lider därav minskas. En enstaka dos eller företrädesvis två till fyra uppdelade dagliga doser, framställda på basis av ungefär 0,1 till 100 mg/kg/dag, företrädesvis unge~ fär l-50 mg/kg/dag är lämpliga för att reducera blodtrycket såsom anges i djurmodellförsöken beskrivna av S.LÄ Engel, T.R.
Schaeffer, M.H. Waugh och B. Rubin, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. låå, 483 (l973). Substansen administreras företrädesvis oralt men parenteral administration, såsom subkutant, intramuskulärt, intravenöst eller intraperitonealt, kan även användas.
Föreningarna enligt uppfinningen kan användas för att uppnå reduktion av blodtrycket genom framställning av kompositioner, såsom tabletter, kapslar eller elixir för oral administration eller i sterila lösningar eller suspensioner för parenteral administration. Ungefär 10 till 500 mg av en förening eller blandning av föreningar med formeln I eller fysiologiskt godtag- 7901516-5 bara salter därav blandas med en fysiologiskt godtagbar vehikel, bärare, excipient, bindemedel, skyddsmedel, stabilisator, smak- ämnen, osv. i en enhetsdoseringsform som godtages enligt farma- ceutisk praxis. Mängden aktiv substans i dessa kompositioner eller blandningar är sådan att en lämplig dos inom området angivet ovan erhålles.
Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel och utgör särskilt lämpliga utföringsformer. Temperaturerna anges i Celsius-grader.
Exemgel 1. l-(3-acetyltiopropanoyl)-DL-3,4-dehydroprolinmetylester 3,75 g DL-3,4-dehydroprolinmetylester löses i 40 ml diklormetan och lösningen kyles på ett isvattenbad. En lösning av 6,18 g dicyklohexylkarbodiimid i 21 ml diklormetan tillsättes och där- efter tillsättes omedelbart 4,45 g 3-acetyltiopropansyra.
Efter 15 minuters omröring på isvattenbadet och 16 timmar vid rumstemperatur avfiltreras fällningen och filtratet koncentreras till torrhet i vakuum. Återstoden löses i etylacetat och tvättas till neutral reaktion. Det organiska skiktet torkas över mag- nesiumsulfat och koncentreras till torrhet för bildning av l-(3-acetyltiopropanoyl)-DL-3,4-dehydroprolinmetylestern.
Ešemoel 2. l-(3-merkaøtopropanoyl)-DL-3,4-dehydroprolin 2,5 g l-(3-acetyltiopropanoyl)-DL-3,4-dehydroprolinmetylester löses i en blandning av 10 ml metanol och 20 ml normal natrium~ hydroxid. Blandningen omröres vid rumstemperarur under ett täcke av kväve i 2 timmar, utspädes med vatten och extraheras med etyl- acetat. Vattenskiktet surgöres och extraheras med etylacetat.
Det organiska skiktet torkas över magnesiumsulfat och koncen- treras till torrhet för bildning av l-(3-merkaptopropanoyl)-DL- -3,4-dehydroprolin med smältpunkten 160-1630 (sintrar 1430) i form av dicyklohexylaminsalt; Rf 0,33, silikagel, etylacetat: pyridinzättiksyrazvatten (45:20:6:ll). 79013l6-5 Exemgel 3. l-(3-acetyltiopropanoyl)-DL-3,4-dehydroprolin 5 g 3-acetyltiopropanoylklorid och l5 ml ZN natriumhydroxid sättes till en lösning av 3,4 g DLr3,4-dehydroprolin i 30 ml normal natriumhydroxid, kyld i ett isvattenbad. Efter tre timmars omröring vid rumstemperatur extraheras blandningen med eter, vattenfasen surgöres och extraheras med etylacetat. Det organiska skiktet torkas över magnesiumsulfat och indunstas till torrhet för bildning av l-(3-acetyltiopropanoyl)-DL-3,4-dehydro- prolin med smältpunkten l56-1580 (sintrar 1520) i form av dicyklo- hexylaminsàlt. Rf 0,38; silikagel; etylacetat:pyridin:ättiksyra: vatten (45:20:6:ll).
Exemgeï 4. 2-etvl-3-acetylticpropansvra 6,61 g tiolättiksyra, 6,25 g etylakrylsyra och några få kri- staller 2,2'~azobis-(2-metylpropionitril) återflödesupphettas under fyra timmar och blandningen får sedan stå vid rumstempera- tur 48 timmar. Reaktionsblandningen koncentreras till torrhet och återstoden âterindunstas två gånger ur toluen för bildning av 7,88 g 2-etyl-3-acetyltiopropansyra.
Exemgel 5. 2-etyl-3-acetyltiopropanoylklorid 7,88 g 2-etyl-3-acetyltiopropansyra löses i 6,14 g tionylklorid och lösningen omröres vid rumstemperatur under l8 timmar.
Destillation ger 2-etyl-3-acetyltiopropanoylklorid i form av en klargul olja, utbyte 4,8 g, kokpunkt 50-600 (0,04 mm Hg). _Exemgel 6. l-(3-acetvltio-2-etylnropanoyl)-L-3,4-dehydroprolin 3.4 g L-anß-aehyaroproiin löses i so m1 normal 'natriumhydroxia och lösningen kyles på ett isvattenbad. 5,84 g 3-acetyltio-2- etylpropanoylklorid och 15 ml 2N natriumhYdr0XíÖ till' sättes och lösningen omröres vid rumstemperatur under tre timmar.
Blandningen extraheras med eter, surgöres och extraheras med etylacetat. Den organiska fasen torkas över magnesiumsulfat och 7901316-5 9 indunstas till torrhet för bildning av l-(3-acetyltio-2-etyl- propanoyl)-L-3,4-dehydroprolin.
Exemgel 1¿ l-(2-etyl-3-merkaptooropanoyl)-L-3,4-dehydroprolin 3 g 1-(3-acetyltio-2-etylpropanoyl)-L-3,4-dehydroprolin löses i en blandning av 10 ml vatten och 10 ml koncentrerad ammoniak under ett täcke av kväve. Efter 25 minuter surgöres reaktions~ blandningen och extraheras med etylacetat. Det organiska skiktet torkas över magnesiumsulfat och indunstas till torrhet för bildning av l-(2-etyl-3-merkaptopropanoyl)-L-3,4-dehydroprolin.
Exempel 8. 1-(2-acetyltiopropanoyl)-L-3,4-dehydroprolin 5,65 g L-3,4-dehydroprolin löses i 50 ml lN vattenhaltig natrium- hydroxid och lösningen kyles på ett isvattenbad under omröring. 5 ml ZN natriumhydroxid och 8,57 g 2-brompropanoylklorid till- sättes. Blandningen omröres vid rumstemperatur l timme. En blandning av 4,18 g tioättiksyra och 4,8 g kaliumkarbonat i 50 ml vatten tillsättes och blandningen omröres vid rumstemperatur 18 timmar. Efter surgöring extraheras blandningen med etylacetat.
Det organiska skiktet torkas över magnesiumsulfat och koncen- treras till torrhet i vakuum för bildning av 1-(2-acetyltio- propanoyl)-L~3,4~dehydroprolin.
ExemEel_â. l~(2-merkaptopropanoyl)-L-3,4-dehydroorolin Genom att ersätta 1-(2-acetyltiopropanoyl)-L-3,4~dehydroprolinen med 1-(3-acetyltio~2-etylpropanoyl)-L-3,4-dehydroprolin vid förfarandet enligt exempel 7 erhåller man l-(2~merkaptopropanoyl)- -L-3,4-dehydroprolin. ïå=§@1”-*f>§l_l9..-_ 1,1'~[ditiobis-(2-metyl-3-propanoyl)]-bis-L-3,4-dehydroprolin 1 g l-(3-merkapto-2-metylpropanoyl)-L-3,4-dehydroprolin löses i vatten och pH justeras till 6,5 med lN natriumhydroxid.
En etanolhaltig lösning av jod tillsättes droppvis under upp- rätthållande av ett pH mellan 6 och 7 genom noggrann tillsats 79Û1316-5 10 av lN natriumhydroxid. När man erhåller en permanent gul tärg stopoas tillsatsen av jod och färgen avlägsnas med natriumtio- 'sulfat. Reaktionsblandningen surgöres och extraheras.med etyl- acetat. Det organiska skiktet torkas över magnesiumsulfat och indunstas till torrhet för bildning av l,l'-[ditiobis-(2-metyl- _3-pr0Panoyl)1-bis-L-3,4-dehydroprolin.
Exemgel ll. 1-(3-merkapto-2-metylpropanoy1)-L-3,4-dehydroprolin Genom att ersätta L-3,4-dehydroprolin med 4,5-dehydropiperidin- -2-karbonsyra vid förfarandet enligt exempel 10 och därefter underkasta produkten förfarandet enligt exempel 7 erhåller man l-(3-merkapto;2-metylpropanoyl)-L-3,4-dehydroprolin. I Exemgel 12. l-(3-merkapto-2-metylpropanoyl)-L-3,4-dehydroprolin-natriumsalt En lösning av l-(3-merkapto-2-metylpropanoyl)-L-3,4-dehydroprolin i vatten neutraliseras med lN natriumhydroxid och vattnet av- lägsnas sedan genom frystorkning för bildning av l-(3-merkapto~ -2-metylpropanoyl)-L-3,4-dehydroprolin-natriumsalt.
Exemgel 13. l-(3-merkapto-2-metylpropanoyl)-L-3,4-dehydroprolin-dicyklo- ggåylammoniumsalt Till en lösning av l-(3-merkapto-2-metylpropanoyl)-L-3,4-dehydro- prolin i etylacetat sättes en ekvimolär mängd dicyklohexylamin.
Den bildade fällningen isoleras genom centrifugering för bild~ ning av 1-(3-merkapto-2-metylpropanoyl)-L-3,4-dehydroprolin- dicyklohexylammoniumsalt.
Exemgel 14. 1-(3-acetyltiopropanoyl)-DL-3,4~dehydroprolin 1,02 g DL-3,4-dehydroprolin löstes i 9 ml lN vattenhaltig natriumhydroxid och kyldes på ett isbad. Till denna lösning sattes l,5 g acetyltiopropionylklorid i 3 ml eter. 4,8 ml 2N natriumhydroxid tillsattes gradvis under upprätthållande av ett pH omkring 8,0. Den vattenhaltiga lösningen extraherades 7901316-5 ll med etylacetat. Den vattenhaltiga lösningen bringas ner till ett pH av 1,5 varvid en olja utskilde sig vilken avlägsnades.
Den vattenhaltiga lösningen tvättades med etylacetat och 7 etylacetattvättvätskan sattes till den utskilda oljan. Lös- ningsmedlet avlägsnades och återstoden upplöstes i 7 ml aceto- nitril. 1,9 ml dicyklohexylamin (DCHA) tillsattes följt av 20 ml eter. Titelprodukten (DCHA-salt) utseparerades såsom kristaller (2,5 g), smältpunkt 156-1580.
C22H3SN2Ü4S Beräknat: c 62,38 H 3,33 N 6,61 s 7,57 Funnet: C 62,05 H 8,47 N 6,61 S 7,57 Exemgel 15. l«(3-acetyltiopronanoyl)-DL-3,4-dehydroprolin En blandning av 800 mg DL-3,4-dehydroprolin, 2,45 g acetyltio~ propionsyra~p-nitrofenylester och l,l ml trietylamin i 30 ml dimetylformamid och 8 ml vatten omrördes 72 timmar. Lösnings- medlen avlägsnades och återstoden kromatograferades på silika- gel (Baker, 200 g) med användning av lösningsmedelssystemet: etylacetat; pyridin:ättiksyra:vatten (60:20:6:ll) för bildning av 1,27 g produkten med smältpunkten 156-1580 (DCHA-salt). §§eeeel_l§i l-(3~merkaptonrQpanoyl)-DL-3,4-dehydroprolin 3,0 q l-(3flacetyltiopropanoyl)-DL-3,4-dehydroprolin löstes i 15 ml 5,5N metanolhaltig ammoniak och hölls vid rumstemperatur under 45 minuter. Lösningsmedlet avlägsnades och återstoden upplöstes i vatten, fick passera genom AG-50-harts, lyofilisera~ des och kromatograferades över silikagel (50 g) med användning av lësningsmedelssystemet: bensen:ättiksyra (8:2) för bildning av 0,8 g produkt, smältpunkt l6l~l63° (sintrar 1430) i form av DCHA~salt.
W H NG S “8 ll 3 Beräknat: C 47,7ê H 5,51 N 6,96 S 15,93 Funnet: C 48,09 H 5,73 N 6,86 S 15,65 7901316-5 12 Exempel 17. 1-[D-3-(acetyltio)-2~metvlpropanoy1]-DL-3,4-dehydroprolin 3,39 g DL-3,4-dehydroprolin löstes i vattenhaltig natriumkarho- nat och kyldes på ett isbad. Därtill sattes 5,5 g D-3-acetyl-tio- -2-metylpropionylklorid i 10 ml eter i två portioner. 16 ml 4N natriumkarbonatlösning tillsattes under 15 minuter under upprätthållande av pH vid ungefär 7,5. Lösningen omrördes där- efter en timme, extraherades med etylacetat (bortkastades), surgjordes till pH 2, mättades med natriumklorid och extrahera- des med etylacetat. Etylacetatextraktet koncentrerades, sattes till en silikagelpelare (300 g) och eluerades med bensenzättik- syra (10:2) för bildning av 5,7 g produkt, [a]š5 = -69,10 (c = 2, CH30H). Rf = 0,34 (silikagel, bensen:ättiksyra 7:2).
CllHl5NO4S'H2O Beräknat: C 47,99 H 6,22 N 5,09 S 11,69 Funnet: C 48,20 H 6,29 N 4,91 S 11,34 Exempel 18. l-[D-3-(acetyltio)-2-metylpropanoyl]-L-3,4-dehydronrolin Till en omrörd lösning av 4,7 g av produkten från exempel 22 i 100 ml acetonitril sattes 4 ml dicyklohexylamin (DCHA). Lös- ningen hölls kyld över natten och det kristalliserade mate- rialet filtrerades och omkristalliserades ur acetonitril för bildning av 2,8 g produkt, i form av DCHA-salt, [d]å5 = -z22° (c = z, cnaon), smäitpunkt (ncHA-sait) 1ss-19o°. 2,7 g DCHA-salt upplöstes i 25 ml vatten och behand1ades.med AG-50 (H+)-harts (bäddvolym 90 ml) och filtrerades. Bartset tvättades noggrannt med vatten (200 ml), metanolzvatten (1:l, 100 ml) och 200 ml metanol. Tvättvätskorna kombinerades och indunstades till torrhet för bildning av 1,45 g av titelpro- dukten, Ialšs = ~326° (c = 1, CH30H). Rf = 0,36, silikagel, bensen:ättiksyra (7:2).
CllHl5N04S: Beräknat: C 51,35 H 5,88 N 5,44 S 12,46 Funnet: C 51,30 H 6,20 N 5,43 S 12,16 - 7901316-5 13 Exemgel 19. l-(D-3~merkapto-2-metylpropanoyl)-L-3,4-dehydroprolin Ett prov av titelprodukten från exempel 23 (1,2 g) löstes i 10 ml metanol och därtill sattes (under argonatmosfär) 8 ml vattenhaltig ammoniumhydroxid (l3,5N). Lösningen hölls vid rumstemperatur 35 minuter, indunstades, upplöstes i 20 ml vatten och surgjordes till pH 1,5, och extraherades med etyl- acetat. Etylacetatextraktet indunstades för bildning av 629 mg av produkten med smältpunkten 121-1240 (sintrar ll6°), [q]â5 = -352° (C = 1,2, cH3oH).
C9Hl3N03S Beräknat: C 50,22 H 6,09 N 6,51 S 14,89 FHnfl@t= C 49.93 H 5,84 N 6,28 s 14,87

Claims (6)

1. 7901316-5 11+ PATENTKRAV l. Förening med formeln H C H C/ \\C" a 2 n FZ | [_ R -s-- "H ) cH-c-N-ca l (k 2 n = H *å ' O OOH vari Rl betecknar väte eller lägre alkanoyl, R? betecknar väte eller lägre alkyl, och n är 0 eller 1; och basiska salter därav.
2. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav, att Rl betecknar acetyl. -
3. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav, att Rl betecknar väte och n är 1,
4. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav, att Rl betecknar acetyl och n är l.
5. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav, att Rl betecknar väte, R2 betecknar metyl och n är 1.
6. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav, att Rl och R2 vardera betecknar väte och n är 1. 7901316-5 Sammandrag Nya föreningar med den allmänna formeln H _ c / \\ .Rz - H2? ä” RI*- Sí (CH2)n SH"fi*,-N--CH 0 *Éoon vari Rl betecknar väte eller lägre alkanoyl, R2 betecknar väte weller lägre alkyl, och n är 0 eller l; och basiska salter därav, användbara som hypotensiva medel.
SE7901316A 1976-12-22 1979-02-14 Nya terapeutiskt aktiva derivat av 3,4-dehydroprolin SE426698B (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/751,851 US4105776A (en) 1976-06-21 1976-12-22 Proline derivatives and related compounds
US05/878,144 US4129566A (en) 1978-02-15 1978-02-15 Derivatives of dehydrocyclicimino acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7901316L SE7901316L (sv) 1979-08-16
SE426698B true SE426698B (sv) 1983-02-07

Family

ID=27115488

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7901316A SE426698B (sv) 1976-12-22 1979-02-14 Nya terapeutiskt aktiva derivat av 3,4-dehydroprolin

Country Status (1)

Country Link
SE (1) SE426698B (sv)

Also Published As

Publication number Publication date
SE7901316L (sv) 1979-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4154942A (en) Certain tetrahydropyridine-2-carboxylic acids and pyrroline-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US4154935A (en) Halogen substituted mercaptoacylamino acids
US4046889A (en) Azetidine-2-carboxylic acid derivatives
DE2759862C2 (sv)
US4086338A (en) N-carboxyalkanoyl derivatives of azetidine-2-carboxylic acid
DE2801911C2 (sv)
US4105776A (en) Proline derivatives and related compounds
FI68221B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara deivat av prolin och pipekolinsyra
JPS6121226B2 (sv)
US4154937A (en) Hydroxycarbamoylalkylacylpipecolic acid compounds
NO148416B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiazolidin-, morfolin- og tiazan-derivater
US4241076A (en) Halogenated substituted mercaptoacylamino acids
PL118158B1 (en) Process for preparing novel halogen derivatives of mercaptoacyloaminoacidscilaminokislot
Verbiscar et al. Synthesis of cis-and trans-4-mercapto-L-proline derivatives
SE426698B (sv) Nya terapeutiskt aktiva derivat av 3,4-dehydroprolin
KR820001832B1 (ko) 할로겐 치환 메르캅토아실아미노산류의 제조방법
NL8104049A (nl) Werkwijze ter bereiding van een therapeutisch preparaat, alsmede werkwijze ter bereiding van daarvoor geschikte verbindingen.

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7901316-5

Effective date: 19930912

Format of ref document f/p: F