SA99191247B1 - أميدات عطرية aromatic amides حديثة وطريقة لتحضيرها ولاستخدامها كعقاقير - Google Patents
أميدات عطرية aromatic amides حديثة وطريقة لتحضيرها ولاستخدامها كعقاقير Download PDFInfo
- Publication number
- SA99191247B1 SA99191247B1 SA99191247A SA99191247A SA99191247B1 SA 99191247 B1 SA99191247 B1 SA 99191247B1 SA 99191247 A SA99191247 A SA 99191247A SA 99191247 A SA99191247 A SA 99191247A SA 99191247 B1 SA99191247 B1 SA 99191247B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- compounds
- moiety
- atom
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 25
- 150000008430 aromatic amides Chemical class 0.000 title description 3
- -1 N-Nalk1 Chemical compound 0.000 claims abstract description 97
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 42
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 25
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- FXRDPPFLWGSMQT-UHFFFAOYSA-N benzo[f]chromen-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(C=CC(O3)=O)=C3C=CC2=C1 FXRDPPFLWGSMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical group [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000009938 salting Methods 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- GFHFNPNDTKMWNE-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynoxycarbamic acid Chemical compound OC(=O)NOCC#C GFHFNPNDTKMWNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- XOCUXOWLYLLJLV-UHFFFAOYSA-N [O].[S] Chemical compound [O].[S] XOCUXOWLYLLJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000009877 rendering Methods 0.000 claims 2
- UVEVMKODWDQIAN-UHFFFAOYSA-N 2h-chromene-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2OCC(C(=O)N)=CC2=C1 UVEVMKODWDQIAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 claims 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 claims 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 27
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 abstract description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 217
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 189
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 188
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 121
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 121
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 116
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical class [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 93
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 79
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 76
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 68
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 50
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 46
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 46
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 39
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 38
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 37
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 33
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 32
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 32
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 29
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 28
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 17
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 14
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 8
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 8
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FQRJNFFRZHSEHW-UHFFFAOYSA-N n-prop-2-ynylhydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.ONCC#C FQRJNFFRZHSEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N benzo-alpha-pyrone Natural products C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 7
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M lithium perchlorate Chemical compound [Li+].[O-]Cl(=O)(=O)=O MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910001486 lithium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- CHHASAIQKXOAOX-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-dimethylpropoxy)-2,2-dimethylpropane Chemical compound CC(C)(C)COCC(C)(C)C CHHASAIQKXOAOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2-carboxyethylsulfanyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CSCCC(O)=O FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003958 fumigation Methods 0.000 description 4
- RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CNO RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 235000019980 sodium acid phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MOQOOKGPCBQMCY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hexane Chemical compound CC(O)=O.CCCCCC MOQOOKGPCBQMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- TURAMGVWNUTQKH-UHFFFAOYSA-N propa-1,2-dien-1-one Chemical group C=C=C=O TURAMGVWNUTQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- BXXWFOGWXLJPPA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromobutane Chemical compound CC(Br)C(C)Br BXXWFOGWXLJPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSNGPGUKUNMQPA-UHFFFAOYSA-N 4-benzhydryloxy-7-hydroxy-8-methylchromen-2-one Chemical compound C=1C(=O)OC=2C(C)=C(O)C=CC=2C=1OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KSNGPGUKUNMQPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDHHXVZBJSYNKB-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C1=C(C(=C(C=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1=C(C(=C(C=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 LDHHXVZBJSYNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000000297 Erysipelas Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N L-arabinopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010056430 Staphylococcal sepsis Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- HZKFXVSDNZJPND-UHFFFAOYSA-J dimagnesium disulfate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O HZKFXVSDNZJPND-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229960005336 magnesium citrate Drugs 0.000 description 2
- 235000002538 magnesium citrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004337 magnesium citrate Substances 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H trimagnesium dicitrate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- JHZJVBXDHGYVLJ-CUWOBHIPSA-N (3r,4s,5r)-5-methoxy-6,6-dimethyloxane-2,3,4-triol Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)OC1(C)C JHZJVBXDHGYVLJ-CUWOBHIPSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003870 2-(1-piperidinyl)ethoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000586 2-(4-morpholinyl)ethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004326 2H-pyran-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])(*)O1 0.000 description 1
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NYDCHYSUPDTIIC-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-8-methyl-7-(oxan-2-yl)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=2C=C(O)C(=O)OC=2C(C)=C1C1CCCCO1 NYDCHYSUPDTIIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCLFHZLOKITRCE-UHFFFAOYSA-N 4-pentoxyphenol Chemical compound CCCCCOC1=CC=C(O)C=C1 JCLFHZLOKITRCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010006500 Brucellosis Diseases 0.000 description 1
- JARXNQUBGBXALE-UHFFFAOYSA-N C(C)[SiH](CC)CC.Cl Chemical compound C(C)[SiH](CC)CC.Cl JARXNQUBGBXALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYGKGASSKJWLTN-UHFFFAOYSA-N CCCCCCC.CCCCCCC Chemical compound CCCCCCC.CCCCCCC XYGKGASSKJWLTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100309447 Caenorhabditis elegans sad-1 gene Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035484 Cellulite Diseases 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 241000581364 Clinitrachus argentatus Species 0.000 description 1
- 206010057254 Connective tissue inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 206010011416 Croup infectious Diseases 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000948258 Gila Species 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- SITGXKRVYQCOAR-UHFFFAOYSA-K P(=O)(O)(O)[O-].[Na+].S(=O)(=O)([O-])[O-].[Mg+2] Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[Na+].S(=O)(=O)([O-])[O-].[Mg+2] SITGXKRVYQCOAR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010049752 Peau d'orange Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 206010039587 Scarlet Fever Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101000921780 Solanum tuberosum Cysteine synthase Proteins 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- AYVGBNGTBQLJBG-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)cyclopentyl]methanol Chemical compound OCC1CCC(CO)C1 AYVGBNGTBQLJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSKBCRUQHHGABO-UHFFFAOYSA-N [Al].[H][H].[H][H].[H][H] Chemical compound [Al].[H][H].[H][H].[H][H] VSKBCRUQHHGABO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHLMIPMLRQMODA-UHFFFAOYSA-M [Na+].OP(O)(O)=O.OS([O-])(=O)=O Chemical compound [Na+].OP(O)(O)=O.OS([O-])(=O)=O HHLMIPMLRQMODA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ATWGHWZRHOJITC-UHFFFAOYSA-N [S].C1=CC=NC=C1 Chemical compound [S].C1=CC=NC=C1 ATWGHWZRHOJITC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVFGXYPEQHIKIX-UHFFFAOYSA-N acetic acid;heptane Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCC MVFGXYPEQHIKIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMUYENAAZXDZQM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;nonane Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCCCC CMUYENAAZXDZQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- SNXJQEPQCFEGJI-UHFFFAOYSA-N argon;ethyl acetate Chemical compound [Ar].CCOC(C)=O SNXJQEPQCFEGJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036232 cellulite Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- MLVFYXKWIBURLH-UHFFFAOYSA-N chloromethane;dichloromethane Chemical compound ClC.ClCCl MLVFYXKWIBURLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 201000010549 croup Diseases 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZOMUUKAVRPMBY-UHFFFAOYSA-N dihydroxymethylidene Chemical compound O[C]O VZOMUUKAVRPMBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- HDFXRQJQZBPDLF-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].OC([O-])=O.OC([O-])=O HDFXRQJQZBPDLF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTZZYVWUGIPISL-UHFFFAOYSA-N ethyl(hydroxy)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[NH2+]O LTZZYVWUGIPISL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N hexane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCCCCC.CC(C)OC(C)C MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- AQJJLMWCJZTTOE-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid;o-prop-2-ynylhydroxylamine Chemical compound ClO.NOCC#C AQJJLMWCJZTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C=C DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AEYWPRODWLOEFK-UHFFFAOYSA-N n-methylmethanamine;pyridine Chemical compound CNC.C1=CC=NC=C1 AEYWPRODWLOEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002106 nanomesh Substances 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Substances [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- CEFBXYRCGUITCZ-UHFFFAOYSA-N o-prop-2-ynylhydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NOCC#C CEFBXYRCGUITCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YWWARDMVSMPOLR-UHFFFAOYSA-M oxolane;tetrabutylazanium;fluoride Chemical compound [F-].C1CCOC1.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC YWWARDMVSMPOLR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- DATIMHCCPUZBTD-UHFFFAOYSA-N pentane Chemical compound CCCCC.CCCCC DATIMHCCPUZBTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical group ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M potassium bitartrate Chemical compound [K+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001472 potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229940111695 potassium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011005 potassium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- FHUOTRMCFQTSOA-UHFFFAOYSA-M potassium;acetic acid;acetate Chemical compound [K+].CC(O)=O.CC([O-])=O FHUOTRMCFQTSOA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- YGSFNCRAZOCNDJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CC(C)=O YGSFNCRAZOCNDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PNNRZXFUPQQZSO-UHFFFAOYSA-N pyran Chemical compound [CH]1OC=CC=C1 PNNRZXFUPQQZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BXEMXLDMNMKWPV-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 BXEMXLDMNMKWPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002893 slag Substances 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZNKFNFGNBRJDD-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate oxolane Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[Na+].O1CCCC1 UZNKFNFGNBRJDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LNDCCSBWZAQAAW-UHFFFAOYSA-M sodium hydrogen sulfate sulfuric acid Chemical compound [Na+].OS(O)(=O)=O.OS([O-])(=O)=O LNDCCSBWZAQAAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Substances [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DFIWJEVKLWMZBI-UHFFFAOYSA-M sodium;dihydrogen phosphate;phosphoric acid Chemical compound [Na+].OP(O)(O)=O.OP(O)([O-])=O DFIWJEVKLWMZBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MWNQXXOSWHCCOZ-UHFFFAOYSA-L sodium;oxido carbonate Chemical compound [Na+].[O-]OC([O-])=O MWNQXXOSWHCCOZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PANBYUAFMMOFOV-UHFFFAOYSA-N sodium;sulfuric acid Chemical compound [Na].OS(O)(=O)=O PANBYUAFMMOFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/06—Benzopyran radicals
- C07H17/065—Benzo[b]pyrans
- C07H17/075—Benzo[b]pyran-2-ones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
الملخص: هدف الاختراع الحالي مركبات الصيغة التالية :حيث:Y تكون : أوكسجين N-Nalk1 ، oxygen أو . Noalk2X تكون : هيدروجين hydrogen ، هيدروكسيد ، ألكيل alkyl ، الكينيل alkenyl أو الكاينيل alkynyl ، أو X تكون : NRcRd ، هيدروجين hydrogen Rc و Rd ‘ أو ألكيل . alkylZ تكون : هيدروجين hydrogen أو هالوجين ، halogenR2 تكون : هيدروجين hydrogen أو هالوجين halogen ،R3 تكون : هيدروجين hydrogen ، ألكيل alkyl ، أو هالوجين halogen ،R تكون : هيدروجين hydrogen أو ألكيل alkyl . R1 تكون : هالوجين halogen ، ألكيل alkyl ، الكينيل alkenyl أو الكاينيل ، alkynyl 5R تكون : هيدروجين hydrogen أو O-ألكيل ، alkyl R6 تكون : ألكيل alkyl ، أو 2CH-O-ألكيل alkyl ، 7R تكون : هيدروجين hydrogen أو ألكيل alkyl ، أو R6 و R7 ، تشكلان معا وجنبا إلى جنب مع ذرة الكربون التي تحملها ، شق (جذر ) حلقي محتوي على ذرات كربون قد يصل عددها إلى ٨ ذرات . ومركبات الصيغة (I) لها خواص مضادة حيوية .26
Description
Y — — أميدات عطرية aromatic amides حديثة وطريقة لتحضيرها ولاستخدامها كعقاقير الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بأميدات أرومايتقة aromatic amides ( عطرية ) حديشة وبطريقة لتحضيرها وباستخدامها كعقاقير . هدف الاختراع الحالي هو مركبات الصيغة العامة ( 1 ) التالية : I 7 OH Y
Ry ع > X
Rg n,, با 0 0 0
Rs
Ry
R 9 3
SN _O oH مع hd 0 0 : حيث و Al Ji Cua ) كجذر ( كشق Noalk أو N-Nalkp أو » oxygen تمثل ذرة أوكسجين Y بتعرضه أو يقاطعه ؛ بشكل اختياري + ذرة أوكسجين alkyl لله شق ( أو جذر ) ألكيل 0 واحدة أو أكثر 0 ذرات كبريت sulphur أو ذرات نيتروجين nitrogen ¢ محتوى ٠ على ١١ ذرة كربون ؛ مستبدلة اختياريا ؛ بذرة هالوجين halogen واحد أو اكثر ؛ بجذر أريل
ا aryl مستبدل ؛ اختيارياً ٠» بذرة هالوجين halogen واحدة أو أكثر ٠» بشق ) بجذر حلقي مخالف؛ بشق واحد أو بأكثر مما يلي : a 7 \ Rb حيث : Ra ° و Rb تتطابق معا أو تختلف عن بعضها البعض وتمثل : ذرة هيدروجين hydrogen « شق ألكيل alkyl محتوي على 8 ذرات كربون ؛ مستبدل اختياريا ؛ أو تكون Rb sRa قادرتين على أن تشكلا ومع بعضهما ومع ذرة النيتروجين nitrogen المربوطتين بها حلقة مخالفة يمكن لها أن تحتوي ؛ كذلك ؛ على ذرة أوكسجين «oxygen على ذرة كبريت sulphur وعلى ذرة نيتروجين nitrogen أخرى + X تمثل : ذرة هيدروجين hydrogen ¢ شق هيدرركسيل hydroxyl ٠ ء شق : ألكيل alkyl « الكينيل alkenyl أو شق الكاينيل alkynyl يقاطعه أو يعترضه ذرة أكسجين oxygen واحدة أو SI ؛ ذرة كبريت sulphur أو ذرة نيتروجين Nitrogen ¢ ومحتوي على ١ ذرة كربون ؛ خطي ؛ متفرع أو حلقي ؛ مستبدل اختياريا بذرة هالوجين halogen واحدة أو اكثر بشق حلقي مخالف ؛ بشق OH واحد أو أكثر ؛ طليق أو مؤستر ¢ NO; « C=N بالصيغة : 2 8 \
Rb Cs
_ $ —
alkyl شق ألكيل ‘ hydrogen ذرة هيدروجين Sa متماظلين أو مختلفين Rb و Ra Cus
محتوي على / ذرات كربون ؛ أو las Rb 3 Ra وجنبا إلى جنب مع ذرة النيتروجين nitrogen
المربوطتين بها ؛ تشكلا حلقة مخالفة ؛ محتوية ؛ اختيارياً ٠» على ذرة مخالفة أخرى منتقاة من : نيتروجين nitrogen ¢ كبريت sulphur من أكسجين oxygen + أو X تمثل : شق الكوكسي
«alkoxy © أو شق I ——C—NORe حيث Re تكون شق ألكيل alkyl محتوي على * ذرات كربون مستبدل اختياريا ببديل واحد أو بأكثر من البدائل الموضحة فيما سبق هنا . أو X تمثل شق NReRd حيث Re و Rd متطابقتين أو مختلفتين ٠ تمثلاً ذرة هيدروجين hydrogen ٠ أو شق ألكيل alkyl محتوي على ١١ ذرة كربون ؛ ومستبدل ؛ اختياريا ؛ ببديل واحد أو بأكثر من البد Ja السابقة ‘ أو Re و Rd معاً جنبا إلى جنب مع 5 النيتروجين (pai sal) nitrogen بها ؛ تشكلا dala مغايرة ( مخالفة ) محتوية بشكل اختياري على ذرة مخالفة أخرى » منثفاة من نيتروجين nitrogen ؛ كبريت sulphur أو من أكسجين oxygen . 2 تمثل : ذرة هيدروجين hydrogen أو ذرة هالوجين halogen ؛ أو شق OH طليق ؛ معالج أو Vo ممزوج بأثير ether أو مؤستر ( ممزوج أو معالج بإستر ) . Ry تمثل : ذرة هيدروجين hydrogen أو ذرة هالوجين halogen ؛ JSR : ذرة هيدروجين «hydrogen شق ألكيل alkyl محتوي على + ذرات كربون ؛ أو ذرة هالوجين halogen .
— Q —
Jad R : ذرة هيدروجين hydrogen أو شق ألكيل alkyl محتوي على ذرات كربون قد يصل
عددها إلى ¢ ya ¢
Jud R, : ذرة هيدروجين hydrogen « شق ألكيل «alkyl شق الكينيل alkenyl أو شق الكاينيل
leg sae alkynyl ذرات كربون قد يصل عددها إلى 8 ذرات ؛ خطي ؛ متفرع أو حلقي
د مستبدل اختياريا بذرة هالوجين halogen واحدة أو بأكثر ؛ شق ON شق أريل aryl محتوي
على ذدرات كربون 28 يصل عددها إلى ٠ ذرة .
Ry تمثل : ذرة هيدروجين hydrogen « شق ©0- ألكيل alkyl محتوي على ذرات كربون قد
يصل عددها إلى ؛ ذرات كربون .
Rg Wl تمثل ألكيل alkyl ؛ أو شق ألكيل CH—0— alkyl ؛ حيث الألكيل alkyl يمثل شق ٠ ألكيل alkyl محتوي على ما قد يصل عدده إلى 8 ذرات كربون .
+ تمثل : ذرة هيدروجين hydrogen أو شق ألكيل alkyl محتوي على ما قد يصل عدده إلى 8
ذرات كربون .
أو Ry Rg معاً ؛ وجنب إلى جنب مع ذرة الكربون التي تحملهما ؛ تشكلاً حلقه محتوية على
ذرات كربون قد يصل عددها إلى A ذرات ؛ بالإضافة zo مركب الصيغة ) I ( عندما ١ تتضمن المركبات وظيفة أساسية .
كمثال على أملاح الإضافة من المشتقات الحالية من الصيغة (1 ) بأحماض ؛ يمكن ذكر الأملاح
المشكلة بالأحماض التالية :
acetic, propionic, trifluoroacetic, maleic, tartaric, methanesulphonic, benzenesulphonic, paratoluenesulphonic, hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulphuric, phosphoric and especially stearic, ethylsuccinic or laurylsulphonic acids. وفي تعريفات البدائل : د يفضل لشق : الألكيل أنوالة ؛ الالكينيل alkenyl ؛ أو الكاينيل alkynyl أن يكون أحد الشقوق التالية : methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terbutyl, decyl or dodecyl, vinyl, allyl, ethynyl, propynyl, cyctobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl radical يفضل لشق الأريل aryl أن يكون شق الفينيل . ٠ يفضل للشق الحلقي المخالف أن يكون : pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, piperidinyl, piperazinyl, quinuclidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, morpholinyl, indolyl, imidazolyl, benzimidazolyl. triazolyl, thiazolyl, azetidinyl, aziridinyl radical. هدف خاص AT للاختراع الحالي هو مركبات الصيغة )1( حيث 7 تمثل ذرة أكسجين oxygen Vo ؛ وتلك التي 7 تمثل فيها شق 110 ألكيل alkyl حيث يحتوي شق الألكيل alkyl على <a كربون قد تصل عددها إلى ¢ ذرات ¢ Jia تلك التي Y فيها تمثل الشق NocyHs . ومن بين مركبات الاختراع الحالي ؛ المفضلة ؛ يمكن ذكر مركبات الصيغة ) XA ( I تمثل فيها : شق ألكيل alkyl محتوي على ذرات كربون قد يصل عددها إلى ؛ ذرات ؛ وخاصة Gall
CHB أو أيضا تلك التي تمثل فيها X : شق CNH, أو كذلك ؛ تلك التي تمثل فيها 7 : الشق التالي : © ——NH(CH3) + ومن بين المركبات المفضلة من الاختراع الحالي ؛ يمكن ذكر مركبات الصيغة (1 ) حيث Ry bss الشق التالي : HC=C—CH,— وتلك التي © فيها تمثل : ذرة هيدروجين hydrogen ؛ أو أيضاً تلك التي Ry فيها تمثل : شق ميثيل ؛ أو تلك التي 7 فيها تمثل : ذرة هيدروجين hydrogen ؛ أو أيضاً تلك التي تمثل led Ry ذرة هيدروجين hydrogen « أو كذلك تلك التي Led Rs تمل : شق OCH; أو تلك التي Rg فيها ٠ تمثل : شق ميثيل ؛ أو كذلك تلك التي فيها Ry تمثل : شق ميثيل ؛ تلك التي فيها 57 تمثل شق Ji ؛ تلك التي فيها Ry | 87 معا ؛ وجنبا إلى جنب مع ذرة الكربون التي تحملهما : شق بنتيل ومن بين مركبات الاختراع الحالي المفضلة ؛ يمكن ذكر المركبات الموضح تحضيرها لاحقا في القسم التجريبي هنا ؛ وبشكل مطلق الخصوصية المركبات +١7 +١ 7 4 )2180 Vo تتضمن منتجات الصيغة العامة (1 ) فعالية مضادة حيوية جيدة جداً ؛ ضد بكتيريا الغرام Jia العنقودية staphylococci ؛ المكورات العقدية streptococci ¢ المكورات الرثوية pneumococci «
م - المكورات المعوية enterococci ؛ الليستيريات listeria ( أجناس بكتيريا من الوتديات ) ؛ الميكروبات اللاهوائية anaerobes . ولذلك يمكن أن تكون مركبات الاختراع الحالي صالحة للاستخدام كعقاقير في علاج إصابات سببها جراثيم سريعة التأثير germ-sensitive infections وبشكل خاص تلك التي تسببها البكتريا © العنقودية Jie staphylococcia الانتانية الدموية العنقودية staphylococcal septicaemias « الانتان الدموي الخبيث staphylococcal septicaemias في الوجه أو في الجلد . التهاب الجلد القيحي pyodermitis « جروح إنتانية أو متقيحة septic or suppurating wounds ¢ دمامل boils ٠» الجمرة أو الذبال «anthrax التهاب النسيج الضام ٠ phlegmons الحمرة وحب الشباب erysipelas and acne ؛ الإنتان بالمكورات العنقودية 518019100060618 مثل ذبحة حادة أساسية primitive أو ذبحة ما بعد الإصابة بالأنفاونز ا post-influenzal acute angina » التهاب شعبي رتو ي bronchopneumonia « تقيح رئوي pulmonary suppuration « عقديات streptococcia Je ذبحة حادة «acute agina التهاب الأذن otitis ؛ التهاب الجيوب sinusitis ¢ الحمي القرمزية scarlatina + مكورات رئوية Jie pneumococcia ذات الرئة pneumonia « التهاب القصبات bronchitis ¢ حمي المكورات المالطية - خانوق ( دفتيريا diphtheria ) . كما أن مركبات ١ _الاختراع الحالي فعالة أيضاً ضد الإصابات infections التي تسببها الجراثيم مثل أنفلونزا Haemophilus” " . لذلك ؛ هدف الاختراع الحالي هو مركبات الصيغة ( 1 ) كعقاقير . وهدف آخر SS) خصوصية للاختراع الحالي وهو أنه كعقاقير أو كأدوية تكون المركبات السابقة مركبات مفضلة . يمتد الاختراع الحالي لتركيبات صيدلانية محتوية على أحد الأدوية على الأقل ٠ الموصوفة Lash مضي كمادة فعالة . ويمكن تناول هذه التركيبات عن طريق الخد pil ,
: و - بالحقن ؛ طريق موضعي كاستخدام أو كدهن موضعي على الجلد والأغشية المخاطية ؛ لكن الطريقة المفضلة لتناول العقار عن طريق الفم ( الخد ) أو بالحقن . ويمكن للتركيبات أن تكون صلبة أو على شكل سائل ؛ وتقديمها بالأشكال الصيدلانية المستخدمة بشكل عام في الأدوية البشرية ؛ مثل أقراص مطلية بسكر ؛ كبسولات ؛ حبيبات ؛ تحاميل ؛ مستحضرات للحقن ؛ 0 مراهم ؛ كريمات + هلام ( جل ) ؛ وتحضير طبقا للطرق المعتادة لذلك .ويمكن دمج المادة أو المواد الفعالة مع مواد سواغه مستخدمة عادة في هذه التركيبات الصيدلانية ؛ مثل تالك tale ؛ صمغ عربي gum arabic ؛ لاكتوز lactose ¢ نشا ٠ ستيرات مغنيسيوم magnesium stearate ¢ زبدة كاكاو cocoa butter « مواد ناقلة مائية أو غير مائية aqueous or non-aqueous vehicles « مواد دهنية من أصل حيواني fatty substances of animal أو نباتي vegetable origin ؛ مشتقات ٠ بارافين paraffin derivatives « جليكولات glycols ؛ Jal se ترطبب «various wetting تشتيت of dispersing استحلاب متنوعة emulsifying agents ¢ مواد حافظة preservatives . ويمكن تقديم التركيبات أيضاً ؛ في شكل مسحوق معد ليذاب في مادة ناقلة ملائمة ؛ مثل ماء معقم غير مولد للحمى .
- ١١. الجر عة المعطاة للمريض طبقا للمرض الخاضع للعلاج 6 وللمريض المعحين ‘ ولطريقة 4 eid ov وسط ؛ أن تكون الجرعة ما بين dase إعطاء الدواء واعتبارات المركب ؛ لكن يمكن . مليجرام في اليوم عن طريق الفم أو بالحقن ؛ في مريض بالغ من المركبات المفضلة 05 : لتفصيلي ١ الوصف هدف أخر للاختراع الحالي هو طريقة تحضير مركبات الصيغة (1 ) متميزة في أن مركب 5 : الصيغة )11( التالية 00 7 OH I
Rs © Ia أ 7
Res, ول 0 0 0
Rs
Rs ب ow ic gana تمثل ow مع و جع تحتفظط بمعاينها السابقة و ¢ Rs ‘ 7 ¢ Rj ¢ Ry . حيث الشقوق محتوي على alkyl أو شق 0 ألكيل alkyl تمثل شق ألكيل Wg مغلقة ؛ hydroxyl هيدروكسيل در ات كربون بيصأ عددها إلى 3 ذرات يتعرض ويتم إخضاعه : لفعل عامل قادر على الشق ٠١ : التالي ١ C—N—OR; : أو على سلسلة عمليات قادرة على تقديم الشق التالي ل C—N—OR;
١ \ — _ مع احتفاظ R و Ry بمعاينها السابقة ¢ - لفعل عامل قادر على تحرير وإطلاق الشق الهيدروكسيل hydroxyl من الشق OW ¢ - للفعل الاختياري لعامل قادر على استبدال W بالشق 76 المختلف عن شق الأكيل alkyl أو عن شق أل ©- ألكيل alkyl ¢ 0 - للفعل الاختياري لعامل قادر على تقديم الشق 7 المختلف عن الأكسجين oxygen . - للفعل الاختياري لعامل تمليح . مركبات الصيغة ) II ( المستخدمة عند بدء الطريقة مركبات حديثة » وتحضير مركبات معينة من الصيغة ( ]1 ) موضح في القسم التجريبي . وفي تنفيذ مفضأ Dy ٠ يتم تنفيذ تقديم الشق التالي : I] C—N—OR; بمراحل متنوعة « V of بواسطة Jad فينيل كلورفورمات phenylchloroformate مستبدلة أو غير مستبدلة ؛ ثم بفعل مركب من الصيغة التالية : R;ONHR ١ حيث تحتفظ Ry و1 بمعانيها السابقة ¢ ومجموعة أل OH تكون مغلقة في شكل رباعي هيدروبيران tetrahydropyrane .
aH تنفيذ تحرير وتسيب التحليل الماني بو اسطة التحليل المائي للحمض ¢ بو اسطة فعل حمصض بارا طولوين toluene سلفونيك paratoluenesulphonic acid . والتحويل الاختياري لشق أل 7 إلى شق أل X وتحويل الشق 7 يتم طبقا لطريقة قياسية بواسطة Jad أمين amine . وهدف آخر للاختراع Jal توفير طريقة تتميز في أن منتج الصيغة ( ]1 ) يتم تحضيره بواسطة Jad مركب من الصيغة ( ]11 ) التالية : 01 7 Rs n, نما OH Rs HO ou حيث تحتفظ Rs و Rg و ب بمعانيها السابقة ¢ على مركب من الصيغة ) Iv ( التالية : Iv) Zz OH Rs EN HO 0 0 وخ ٠ حيث تحتفظ Rp و Ry و 2 بمعانيها السابقة ؛ ثم بفعل عامل الهيدروكسيل hydroxyl الغالق . المركبات التالية من الصيغة TIT مركبات حديثة وهي نفسها ( أي المركبات نفسها ) هدف صيغة الاختراع أي :
MeO TH MeO : 0 0 ا oOo و HO OH HO OH
MeQ = \ 0 © d
OH an 11011٠ 0
Ho DH HO OH : الأمثلة التالية توضح الاختراع الحالي بدون تقييده ولا بأي حال من الأحوال : تحضير 0 ethyl 7-[[6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-2-O-(tetrahydro-2H-pyrane-2-yl)-a-L- lyxo- hexopyranosyl]oxy]-4-hydroxy-8-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyrane-3-carboxy late : i مرحلة ethyl 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-a-L-lyxo-hexopyranousyl)oxy]-8-methy 1-2- 0x0-4-(phenylmethoxy)-2H-1-benzopyrane-3-carboxylate ٠١
١6 — - يجري في ظل من الأرجون ٠ argon تقليب محلول محتوي على 80 ج من : ethyl 7-hydroxy-8-methyl-2-oxo-4-(phenylmethoxy)-2H-1 -benzopyrane-3-carboxylate يلي ذلك إضافة /0 8 ج من : 6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-L-lyxo-hexopyranose و YY,YY جم من ثلاثي فينيل- © فوسفين triphenyl-phosphine على درجة حرارة صفر مئوية ¢ وإضافة Of VA مل من أزوكربوكسيلات ثنائي ايسوبروبيل diisopropyl azocarboxylate على صفر مئوية . أليه aug التفاعل على درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة .إضافة TE ج من ثلاثي فينيل فوسفين triphenylphosphine « و 76,1 أزوكربوكسيلات نناني ايسوبروبيل diisopropyl azocarboxylate ؛ مع استمرار التقليب طيلة الليلة على درجة الحرارة المحيطة ؛ والتبخير ٠ للنصف ؛ وترشيح المعلق ؛ شطفه بمخلوط من طولوين toluene / كحول ايسوبروبيل isopropyl alcohol )0-40( وبدء العملية ؛ عندما يبدأ المنتج بالمرور ؛ بمخلوط + 7 كحول ايسوبروبيل «isopropyl alcohol وبعد عجنه ب 00 مل من مخلوط هكسان/ أسيتات (Y—¢) hexane/ethyl acetate J: . يتم الحصول على المنتج المطلوب المستخدم كما هو في المرحلة التي تلت . Vo مرحلة ب : ethyl 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-3 -O-(triethylsilyl)-a-L-lyxo-hexopyr anosyl)oxy]- 8-methyl-2-ox0-4-(phenylmethoxy)-2H-1 -benzopyrane-3-carboxylate يقلب 5٠ ج من محلول مرحلة أ في 90٠0 مل من كلوريد ميثيلين methylene chloride فى جو من الأرجون 0 وعلى درجة الحرارة السائدة ( المحيطة آنذاك ) ؛ يلي ذلك إضافة ؟؛ مل
- و١ - من ثنائي ايسوبروبيل ايثيل أمين diisopropylethylamine »+ و 9,176 جمن أميدازول «imidazole وتقليب المحلول لمدة Vo دقيقة ؛ وإضافة 684 مل من ثلاثي ايثيل كلورسيليين triethylchlorosilane ¢ على هيئة قطرات ؛ وعلى صفر مثوية وعلى مدي ١؟ دقيقة ؛ واستمرار التقليب لمدة ¥ ساعة على صفر مئوية ؛ وسكب بواسطة التفاعل في محلول جزيئشي ٠ جرامي من كبريتات ثنائي هيدروجين الصوديوم dihydrogen phosphate sodium مستتو والاستخلاص باستخدام كلوريد ميثيلين methylene chloride ¢ وتجفيف الخلاصات وتبخيرها حتى الجفاف ٠ وتجميع 16.7١ ج من المنتج وتنقيتها على سيليكا silica والشطف بمخلوط من كلوريد ميثيلين methylene chloride مع 5لا 7 أسيتون «acetone والشطف مرة أخرى عندما تم عزل المنتج ؛ بمحلول من كلوريد methylene chloride cline مع ١ أسيتون acetone ٠ ؛ وبعد عجن المنتج في مخلوط هكسان hexane /أسيتات ايثيل ethyl acetate (5-١)؛ يتم الحصول على 4 جرام من المنتج المطلوب. NMR 1H (300 MHz, CDC13, ppm) (q, 6H), 1.04 (t, 9H), 1.04 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.40 (t, 3H), 2.24 (5, 3H), 2.74 (4, 0.73 J=1 Hz, mobile 1H), 3.28 (d, 1H, J=9), 3.53 (s, 3H), 4.05 (M, 1H), 4.27 (dd, 1H, J=3.5 Hz), 7.12 (d, 1H, J=0 Hz), 7.43 Vo 2-ل ,111 and 9 Hz), 4.43 (q, 21), 5.31 (s, 2H), 5.62 (d, (m, 5H), 7.63 (d, 1H, J=9 Hz). مرحلة ج : ethyl 7-[[6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-2-O-(tetrahydro-2H-pyrane-2-y1)-3 -O-(tr1 ethylsilyl)-a-L-lyxo-hexopyranosyljoxy]-8 -methyl-2-ox0-4-(phenylmethoxy )-2H-1- benzopyrane-3-carboxylate Yo
١١ - - يقلب محلول محتوي على 5059 ج من منتج المرحلة السابقة في 5060 مل من كلوريد ميثيلين methylene chloride وتحت الأرجون (Jes argon درجة الحرارة السائدة ؛ يلي ذلك إضافة قطرات قليلة من APTS ؛ و ١١,45 مل فى ثنائي هيدروبيرين dihydropyrane « واستمرار التقليب لمدة ساعتين على درجة الحرارة السائدة ؛ وإضافة ١ ج من بيكربونات صوديوم bisodium carbonate © ¢ وتقليب المعلق لمدة ٠ دقيقة ؛ وتخفيفه بإضافة ٠٠٠١ مل من هيكسان/ أستيان hexane/ethyl acetate Ji) كمخلوط ؟ ٠ ؛ وسكبه في ماء ؛ وصفق (نقل من وعاء لآخر للتصفية ) واسطة التفاعل ٠ وتجفيف الطور العضوي فوق كبريتات صوديوم sodium sulphate وتبخيره حتى الجفاف»؛ للحصول على 85,1 ج من المنستج ؛ وتنتقية بالشطف بمخلوط هيكسان أسيتات hexane/ethyl acetate ethyl acetate Jil (لح)ء ٠ للحصول على 76,87 ج من المنتج المطلوب. مرحلة د : ethyl 7-[[6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-2-O-(tetrahydro-2H-pyrane-2-yl)-3-O-(tri ethylsilyl)-a-L-lyxo-hexopyranosyl]oxy] -4-hydroxy-8-methyl-2-oxo0-2H-1-b enzopyrane- 3-carboxylate تتم هدرجة VA ج من المنتج المحضر في المرحلة السابقة في محلول Yo مل من رباعي هيد روفيور ان ctetrahydrofurane يضاف إليه 05745 ج من بلاديوم palladium على كربون ؛ يوضع الدورق في جو من الهيدروجين hydrogen ؛ يلي ذلك ترشيح واسطة التفاعل ؛ وغسل الحافز بقليل من رباعي هيدروفيوران 70:000806ط608 وتبخير ٠٠١ مل من مذيب ؛ للحصول على محلول يستخدم كما هو في المرحلة التالية . ١٠١ 4
مرحلة ه : ethyl 7-[[6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-2-O-(tetrahydro-2H-pyrane-2-yl)-a-L- lyxo- hexopyranosyl]oxy]-4-hydroxy-8-methyl-2-oxo-2H-1 -benzopyrane-3-carboxy late يبرد محلول محتوي على A و z Ye من منتج المرحلة السابقة في Yo. مل من رباعي © هيدروفيور ان ctetrahydrofurane تحت الأرجون ds palo argon حرارة قدرها صفر مئوية . يلي ذلك تخفيف واسطة التفاعل بإضافة 0860؛ مل من مخلوط هيكسان أسيتات Jad )-١( hexane/ethyl acetate ethyl acetate ؛ وبإضافة ٠٠١ مل من ٠١ 7 محلول من كبريتات هيدروجين صوديوم sodium hydrogen sulphate ؛ والصفق ( أي التحويل من إناء AY للتصفية ) ؛ وتجفيف واسطة التفاعل وتبخيرها حتى الجفاف ؛ وإذابة المنتج الخام الناتج ٠ في ٠١ مل من ايثيل أثير ethyl ether ¢ وتبريد واسطة التفاعل حتى ٠١- م ٠ وإضافة Av مل بنتان pentane تحت التقليب ؛ مع استمرار تقليب المعلق الذي تم الحصول عليه على JX im والترشيح على a ١٠7 وغسل المنتج الذي تم الحصول عليه ببنتان pentane وتجفيفه والحصيلة توفر 4 ج من المنتج المطلوب. التحضير 7 \o تحضير : 3-acetyl-7-[[6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-2-O-(tetrahydro-2H-pyrane-2-yl) -a-L- :2 lyxo-hexopyranosyl]Joxy]-4-hydroxy-8 -methyl-2H-1-benzopyrane-2-one ١٠١ 4
مرحلة i : 4-(diphenylmethoxy)- 8-methyl-7-(tetrahydro-2H-pyrane-2-y1)-2H-1 -benzopyran e-2one يضاف pol من : hydroxy-8-methyl-7-(tetrahydro-2H-pyrane-2-yl)-2H-1 -benzopyrane-2-one إلى Yoo من 0 ثنائي ميثيل فورماميد diphenyldiazomethane ¥ ماني مسخن لأربعين درجة حرارة مئوية ؛ يتبعه ¢ إضافة محلول AY © ج_من ثنائي فينيل ثنائي أزو ميثان diphenyldiazomethane في YOu مل من DMF ؛ وعلى شكل قطرات ؛ والإضافة تتم على Vos ساعات مع المحافظة على بقاء درجة الحرارة على 6 أم ٠ وإضافة أجزاء أخرى متعددة من “*ج من 8 فينيل ثنائي آزوميثان ؛ ومتابعة التقليب لمدة ساعة على 460 م ؛ وسكب واسطة التفاعل في ؟ ل من ٠ أثير ether كبريتيك Jue 5 sulphuric ether المحلول العضوي : بمحلول مائي من بيكربونات صوديوم carbonate 028 ؛ بمحلول صودا بتركيز ١.١ 14 ؛ بماء ؛ وبماء مالح ؛ وتبخير واسطة التفاعل حتى الجفاف Cull الفضلة المتبقية بمخلوط ايسوبروبيل أثير «ether هيكسان isopropyl ether-hexane mixture (١-71)؛ والفصل ؛ وتجفيف الجزء غير القابل للذوبان ¢ للحصول z ٠١ Je من المنتج المطلوب ¢ TLC 110-406 (95-5). Rf=0.44 Vo مرحلة لبا ؛ 4-(diphenylmethoxy)-7-hydroxy-8-methyl-2H-1-benzopyrane-2-one ١١ 4
يضاف TO مل من محلول من حمض هيدروكلوريك hydrochloric acid 9 1 »؛ في ميثانول
methanol إلى محلول يحتوي على مخلوط من Yo ج من منتج مرحلة أ ؛ وعلى ٠٠١ مل من
ثنائي كلورميثان dichloromethane و١٠٠ مل من ميثانول methanol ؛ والتقليب sad ؟ ساعة
على درجة الحرارة السائدة ؛ وتبخير المذيبات وتشتيت الفضلة المتبقيسة في ethanol Joli
0 صرف مبرد لصفر Asa ؛ وفصل الجز ء غير القابل للذوبان ؛ وشطفه : بكحول مبرد بلج 6
ثم بأثير كبريتيك «sulphuric ether وتجفيف واسطة التفاعل؛ وتجميع V0 OT من المنتج وتشتيته في أثير «ether وفصله ؛ وتجفيفه ؛ للحصول على ٠4 ج من المنتج المطلوب .
NMR 1H (300 MHz, CDCl;, ppm)
2.31 (s, 3H), 5.62 (5, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.78 (d, 1H, J=_Hz), 7.75 (d, 1H, J=_Hz), 6.99 to
7.10 (m, H), 7.30 to 7.42 (m, _H). \ : z als ye
7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-a-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-4-(diphe nylmethyl)- 8-methyl-2H-1-benzopyrane-2-one : ج من OMT 6 يبرد مخلوط يتكون من : 99,17 ج منتج الخطوة ب
6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-L-lyxo-hexopyranose \o و Av ج من ثلاثي فينيل فوسفين triphenylphosphine في 00 مل من ثنائي كلوروميثان dichloromethane ¢ إلى درجة حرارة صفر مئوية . بليه ؛ إضافة Tr مل من ثنائي ايسوبروبيل أزو SD كربوكسيلات diisopropylazodicarboxylate على شكل قطرات ؛ والتلقيب لمدة ساعة واحدة على درجة الحرارة السائدة « وإضافة VE ج من ثلاثي فينيل فوسفين triphenylphosphine و YO مل من
اللا ثنائي ايسوبروبيل أزو ثنائي كربوكسيلات diisopropylazodicarboxylate + والتقليب لمدة ١ ساعة على درجة الحرارة السائدة ؛ وإضافة 34 ج من ثلاثي فينيل فوسفين Yo triphenylphosphine مل من ثتائي ايسوبروبيل أزو ثتشائي كربوكسيلات diisopropylazodicarboxylate + والتقليب لمدة ١ ساعة على درجة الحرارة السائدة + وتركيز © واسطة التفاعل تحت التفريغ أو الفصل الكروماتوجرافي والشطف بمخلوط طولوين | كحول ايسوبروبيل toluene/isopropyl alcohol (9-99)؛ وبعد تجميع الأجزاء وتبخير المذيبات ؛ يتم الحصول على AY, AY ج من المنتج المطلوب بعد إعادة البلورة من أثير ايسوبروبيل isopropyl ether . NMR 1H (300 MHz, CDCls , ppm) (s, 3H), 1.37 (5, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.69 (s, 1H), 2.79 (s, 1H), 3.38 (d, 1H, J=10 Hz), ~~ 1.13 (s, 3H), 4.24 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.64 (d, 1H, J=1.5 Hz), 6.35 (s, 3.60 1H), 7.18 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.39 (m, 10 H). مرحلة د : 7-[[6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-3 -O-(triethylsilyl)-o-L-lyxo-hexopyr anosyl]oxy]-4- (diphenylmethoxy)-8-methyl-2H-1 -benzopyrane-2-one Vo يضاف 76,7 ج من أميدازول imidazole 016 مل من ثنائي ايسوبروبيل ايقيل أمين diisopropylethylamine إلى محلول مبرد لدرجة حرارة صفر مئوية محتوى على 80 ج من ض منتج المرحلة السابقة وعلى ٠٠١ مل من ثنائي كلوريد ميثان «dichloromethane وإضافة ©,؟؟ من كلوريد ثلاثي ايثيل سيليل triethylsilyl chloride على شكل قطرات ؛ يلي ذلك ٠ التقليب لمدة ١ ساعة على درجة الحرارة السائدة ؛ وغسل واسطة التفاعل بمحلول مائي برك ١
١ ؛ بماء ¢ بماء sodium dihydrogen phosphate من ؛ فوسفات ثنائي هيدروجين صوديوم MY « magnesium sulphate مالح ؛ وتجفيفه ( أي تجفيف واسطة التفاعل فوق كبريتات المغتيسيوم والترشيح والتركيز ؛ وتجميع 17,97 ج من المنتج ؛ وتنقيته بالفصل الكروماتوجرافي على +,A) acetone أسيتون dichloromethane ء والشطف بمخلوط ثنائي كلورميثان silica سيليكا . للحصول على 7,5؛ ج من المنتج المطلوب ) 7١ إلى ٠
NMR 1H (300 MHz, CDCl; -d6, ppm) 0.60 و) H,J= Hz), 0.74 (q, _H, J=_Hz), 0.97 (t, H,J= Hz), 1.00 (t,_H,J=_Hz), 1.10 (s, 3H), 1.32 (5, 3H), 2.24 (5, 2H), 2.74 (5, 1H), 3.31 (d, 1H, J=_Hz), 3.54 (s, 3H), 4.07 (m, 1H), 4.29 (dd, 1H, J=_Hz), 5.50 (5, 1H), 5.64 (d, 1H, J=_Hz, 6.35 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J= Hz), 7.81 (d, 1H, J=_Hz), 7.40 (m). ٠١ : مرحلة ه 7-[[6-deoxy-5 _C-methyl-4-O-methyl-2-O-(tetrahydro-2H-pyrane-2-yl)-3 -O-(tr1 ethylsilyl)-a-L-lyxo-hexopyrano sylJoxy] -4-(diphenylmethoxy)-8 -methyl-2H -1- benzopyrane-2-one لمحلول محتوي على اج من APTS هيدروبيران 500 مليجرام من GE مل من ١9 ا يضاف ٠ يلي ذلك التقليب لمدة . dichloromethane كلوروميثان SB منتج المرحلة السابقة و ١ل من دقيقة إضافة Vo وبعد APTS مليجرام من Yo دقيقة على درجة الحرارة السائدة ؛ وإضافة ٠ دقيقة أخرى ١0 ؛ والتقليب لمدة APTS مليجرام من ٠٠١ ؛ ثم إضافة APTS مليجرام من ٠ sodium hydrogen carbonate صوديوم hydrogen وأخيراً إضافة كربونات هيدروجين x oY دقائق ؛ وتخفيف التفاعل بمخلوط هكسان / أسيتات ٠ مطحونة ؛ والتقليب لمدة ٠
)7-١ ( hexane/ethyl acetate وغسله بالماء ؛ وبماء مالح ؛ تجفيفه ؛ ترشيحه وتبخير المذيبات ٠ والفصل الكروماتوجر افي للمنتج الذي يتم الحصول عليه والشطف بمخلوط هيبتان /أسيتات heptane/ethyl acetate Jd )£— )(« وأخيرا تجميع 77,5 جرام من المنتج المطلوب . NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6, ppm) (q, _H,J=_Hz), 0.73 )4. _H, J=_Hz),0.95 to 1.32 ( H),2.25 (s, _H),2.27 (s, _H), o 0.64 (d, H,J= Hz), 3.4 (d, _H,J= Hz), 3.50 (m, 2H, 3.93 (m, 2H), 3.53 (s, _H), 3.54 3.30 (s, H),4.04t04.15,4.36 (dd, _H), J=_Hz), 4.94 (1), 4.96 (1), 5.50 (sl, _H), 5.65 (bs), (s, 1H), 7.15 (d, _H, J=_Hz), 7.19 (d, _H, J= Hz), 7.81 (m, 1H), 7.30 to 7.44, 1.47 6.37 to 2.00. ٠١ مرحلة و : 7-[[6-deoxy-5 -C-methyl-4-O-methyl-2-O-(tetrahydro-2H-pyrane-2-yl)-3 -O-trim ethylsilyl)-o-L-lyxo-hexopyranosyl]oxy] -4-hydroxy-8-methyl-2H-1-benzopy rane-2-one يقلب Yo ج من منتج المرحلة السابقة في YOu مل من ايثانول ethanol صرف ؛ بوجود بلاديوم palladium على كربون ) ج- JN. ( ؛ تحت جو من الهيدروجين hydrogen ¢ تبع ذلك Ve التخلص من الحافز بواسطة الترشيح ؛ وتبخير المذيبات حتى الجفاف للحصول على ر؛٠١ج من المنتج المطلوب .
_ 7 7 ب_
مرحلة ز 3-acetyl-7-[[6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-2-O-(tetrahydro-2H-pyrane-2-yl) -3-0- (triethylsilyl)-a-L-lyxo-hexopyranosyl]oxy]-4-hydroxy-8-methyl-2H- 1-benzopyrane-2- one ٠ ا يضاف 1,07 ج من ثنائي ميثيل أمين بيريدين dimethylaminopyridine إلى محلول محتوي على ٠,7 ج من منتج المرحلة السابقة وعلى Von مل من ALD كلوروميثان «dichloromethane وإضافة Y,VY مل من أنهيدرايد أسيتيك acetic anhydride على شكل قطرات ؛ والتقليب على درجة الحرارة السائدة تحت الأرجون argon لمدة ساعة واحدة ؛ وتخفف التفاعل بإضافة ٠0١0 مل من ثنائي كلوروميثان «dichloromethane وغسله بمحلول Sle Vo من فوسفات AD هيدروجين صوديوم sodium dihydrogen phosphate وتجفيف التفاعل فوق كبريتات مغنيسيوم magnesium sulphate ؛ وترشيحه؛ وتركيزه ؛ للحصول على
4 ج من المنتج المطلوب .
مرحلة ح 3-acetyl-7-[[6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-2-O-(tetrahydro-2H-pyrane-2-yl) -a-L- lyxo-hexopyranosyljoxy]-4-hydroxy-8-methyl-2H-1-benzopyrane-2-one \o يضاف ١١مل من محلول من رباعي بوتيل أمونيوم فلوريد tetrabutylammonium fluoride بتركيز ١ 14 ( ١جزيئي جرامي) في رباعي هيدرو فيوران tetrahydrofurane ؛ وعلى شكل قطرات وعلى صفر مئوية إلى محلول يحتوي على ١59,7 مل من منتج المرحلة السابقة في You مل من رباعي هيدروفيوران tetrahydrofurane يلي ذلك التقليب في Jb أرجون argon
_ 7 $ — ساعة على درجة حرارة السائدة ؛ وتخفيف التفاعل بمخلوط من أسيتات ايثيل /هكسان A لمدة ؛ وغسله بماء ؛ وبماء مالح ؛ وتجفيف التفاعل ؛ وترشيحه وتركيزه حتى ethyl acetate/hexane ¢ pentane الجفاف ؛ للحصول على ؟ ١ج من المنتج المطلوب الذي تم سحقه في بنتان و التخلص من الجز ع العائم 6 وإعادة العملية عدة مر ات ؛ وإبقاء المنتج في الثلاجة ¢ ثم طحنه وشطفه وتجفيفه . للحصول على ٠ ؛ وترشيح الجزء غير القابل للذوبان pentane بوجود بنتان © . من المنتج المطلوب 4
NMR 1H (300 MHz, CDCl; -d6, ppm) 1.09 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.35 (5, 3H), 1.36 (s, 1H), 1.50 to 1.90 (m, 8), 2.23 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.28 (d, 1H, J= Hz), 3.33 (d, 1H, J=_Hz), 3.63 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.54 (m), 3.97 (m), 4.07 (m), 4.20 to 4.30 (.sub.--, 2H), 4.59 (m, _H), 4.82 (m, \ _H), 5.63 (bs, _H), 5.85 (bs, _H), 7.20 (d, 1H, J= Hz), 7.88 (m, _H). ١ مثال (2-propynyloxy)-carbamic 3'ester of 7-[[6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-a-L-lyxo- hexopyranosyl]oxy]-4-hydrox y- 8-methyl-2-ox0-2H-1-benzopyran-3 -carboxamide acid i مرحلة \o 3-(4-nitrophenylcarbonate) of ethyl 7-[[6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-2-O- (tetrahydro-2H-pyrane-2-yl)-a-L- lyxo-hexopyranosylJoxy]-4-hydroxy-8-methyl-2-oxo- 2H-1-benzopyrane-3-carboxylate
Y oo — _ يذاب ؛ ج من المنتج التحضير ١ تحت ١ لأرجون argon في Av مل من كلوريد ميثيلين methylene chloride ¢ ويضاف إليه V0 ج من Sb ميثيل أمين بيريدين dimethylaminopyridine ¢ وعلى صفر مئوية . يضاف ¥ ج من ؛-نيترو فينيل كلوروفورمات 4-nitrophenylchloroformate . يتبع ذلك © التقليب لمدة ساعة واحدة على صفر sie ؛ وتبخير كلوريد الميقيل methylene chloride ين methylene chloride ¢ للحصول على المنتج المطلوب . مرحلة ب ethyl 7-[[6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-3-O-[[2-propynyloxy)amino]carbonyl]-2-O- (tetrahydro-2H-pyrane-2-yl) a-L-lyxo-hexopyranosyl]oxy]-4-hydroxy-8-methyl-2-oxo- 2H-1-benzopyrane- 3-carboxylate ٠ يذاب ٠,7١١ من هيدروكلوريد-0-بروبرجيل هيدروكسي أمين O-propargylhydroxylamine chlorohydrate في 50 مل من ثنائي ميثيل فورماميد diphenyldiazomethane ويتم تجفيفه فوق سيليبورايت ؛ ويضاف ؛ على درجة حرارة صفر مئوية ء VAY ج من هيدرايد صوديوم sodium hydride ب Lov _زيت ؛ والتقليب لمدة ساعة واحدة على درجة الحرارة Vo هذه ddl) gc ؛ مل من محلول المنتج المحضر في المرحلة السابقة في DMF محتوي على مليجرام من ثنائي ميثيل أمين بيريدين dimethylaminopyridine إلى هذه المعلق وعلى صفر مئوية ؛ والتقليب لمدة ساعة واحدة los صفر مئوية أيضاً ؛ وتجفيف التفاعل بمخلوط هيكسان أسيتات )1-١( hexanelethyl acetate Jil . وغسل المحلول العضوي ب 40660 مل من محلول ٠١ / من كبريتات هيدروجين صوديوم «sodium hydrogen sulphate وتجفيفه ١١ 4
Y 4 _ — فوق كبريتات الصوديوم sodium sulphate sodium ¢ وتبخيره حتى الجفاف ؛ للحصول على لا,رلا ج من المنتج الخام المطلوب . مرحلة ج 7.[[6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-2-O-(tetrahydro-2H-pyrane-2-yl) a-L-lyxo- hexopyranosyl]oxy]-4-hydroxy-8-methyl-2-oxo-2H-1 _benzopyrane- 3-carboxamide (2- ° propynyloxy)-carbamic 3'-ester acid يذاب منتج المرحلة السابقة " ج في 9٠ مل من رباعي هيدروفيور ان ٠0 tetrahydrofurane مل من رباعي هيدروفيوران tetrahydrofurane ¢ ويتم إشباع المحلول الناتج بهيدروكسيد أمونيوم على صفر مئوية لمدة ٠ دقائق ؛ يليه التقليب لمدة £4 ساعة على درجة الحرارة ٠ السائدة ؛ وتخفيف التفاعل بإضافة ٠ مل من مخلوط هيكسان/أسيتات ايقيل hexanefethyl (VV) acetate ¢ وغسل المحلول العضوي ب ٠٠١ مل من محلول فوسفات ثنائي هيدروجين صوديوم sodium dihydrogen phosphate بتركيز ١ جزيئي جرامي ؛ وتخفيفه فوق كبريتات مغنيسيوم magnesium sulphate ؛ وبتبخيره Js الجفاف ٠ للحصول على ؟جمن المنتج المطلوب . \o مرحلة د [[6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-a-L-lyxo-hexopyranosyl] oxy]-4-hydrox y-8- -7 methyl-2-oxy-2H-1 “benzopyrane-3-carboxamide (2-propynyloxy)-carbamic 3'ester acid يذاب ١ ج من منتج الخطوة أو المرحلة السابقة و ٠00 مليجرام من حمض أ-طولوين toluene سلفونيك p-toluene-sulphonic acid في ٠١ مل من ميثانول methanol . يلي ذلك التقليب لمدة ١١ 4
ساعة واحدة ؛ وتخفيف مخلوط التفاعل بإضافة ٠٠١ مل من مخلوط هيكسان/ أسيتات ايثيل hexane/ethyl acetate (١-١)؛ وغسله (أي غسل التفاعل ) بمحلول مشبع من فوسفات ثنائي هيدروجين صوديوم sodium dihydrogen ؛ وتجفيفه حتى الجفاف ؛ للحصول على 1 ج من المنتج الذي تمت تتقيته بالشطف بمخلوط 8 / كلوريد ميثيلين methylene chloride /ميشائول methanol © ؛ وعجنه بمخلوط من ايثيل أثير ethyl ether | بنتان pentane . للحصول على 4 ج من المنتج المطلوب . NMR 111 (300 MHz, DMSO-d6, ppm) (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.45, (s, 3H), 3.52 (d, 1H), 3.56 (m, 1H), 4.14 1.04 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 5.59 (bs, 1H), 5.77 (d, mobile 1H), 7.22 (d, 1 Hz), (d, 1H), 8.71 (m) and 8.96 (m) (mobile 2H's). \ 7.83 مثال ١ : 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-o-L-lyxo-hexopyranosyl) oxyl}-4-hydroxy-8- methyl-N-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-2-oxo-2H-1-benzopyrane -3-carboxamide (2- propynyloxy)-carbamic 3'-ester acid \o مرحلة i 7-[[6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-2-O-(tetrahydro-2H-pyrane-2-yl)-a-L- lyxo- hexopyranosyl]oxy]-4-hydroxy-8-methyl-N-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-2-oxo -2H-1- benzopyrane-3-carboxamide (2-propynyloxy) carbamic 3 '-ester acid يضاف V0 مل من :
SYA =
7-(؛ -مورفولينو) ايثيل أمين 2-(4-morpholino)ethylamine إلى محلول يحتوي على ١ ج من منتج مرحلة ب من مثال ١ في ؛ مل من رباعي هيدروفيوران tetrahydrofurane . يلي ذلك التقليب لمدة ١ يوم على درجة الحرارة السائدة ؛ وتجفيف التفاعل ب ٠٠١ مل من هيكسان/أسيتات hexane/ethyl acetate (Ll إرباعي هيد روفيور ان tetrahydrofurane ( ١ح - ١)؛ Jue التفاعل بمحلول مشبع من فوسفات AD هيدروجين صوديوم sodium dihydrogen «phosphate وتجفيفه فوق كبريتات مغنيسيوم magnesium sulphate ¢ وتبخره حتى الجفاف ؛
للحصول على ١ ج من المنتج المطلوب .
مرحلة ب 7-[(6-deoxy-S5-C-methyl-4-O-methyl-a-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy]-4-hydroxy-8- methyl-N-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-2-ox0-2H-1-benzopyrane- 3-carboxamide (2- \ propynyloxy)-carbamic 3'-ester acid يذاب ١,959 ميلي مول من ناتج المرحلة السابقة في ٠١ مل ميثانول methanol . ويضاف إليه ٠ مليجرام من حمض أ-طولوين p-toluene-sulphonic acid <li ssl toluene ؛ يليه التقليب لمدة ساعة واحدة على درجة الحرارة السائدة ؛ وإضافة 80 ميليجرام أخرى من حمض ١ أ-طولوين toluene سلفونيك p-toluene-sulphonic acid ء والتقليب لمدة ؟ ساعات ؛ وتخفيف التفاعل ب ٠ © مل من مخلوط هيكسان /أسيتات (FD ( hexane/ethyl acetate Ja وغسل التفاعل ب Vo مل من محلول فوسفات (oD هيدروجين صوديوم sodium dihydrogen phosphate بتركيز ١جزيثي جرامي ؛ وتجفيفه فوق كبريتات مغنيسيوم magnesium sulphate ؛ وتبخيره حتى الجفاف ؛ وتنقية المنتج بالفصل الكروماتوجرافي على سيليكا silica والشطف ٠ - بمخلوط كلوريد ميثيلين methylene chloride /ميثانول methanol ( ١9-91)»؛ وعجن المنتج الذي
_ Y q _ z 0,١90 ؛ للحصول على pentane /ينتان ethyl ether تم الحصول عليه في مخلوط ايثيل أثير . من المنتج المطلوب
NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 1.03 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.50 (masked, 4H), 2.57 (t, 2H), 3.45 (s, 3H), of ° 3.40 to 3.69 (m, 4H), 4.13 (m, 1H), 4.47 (d, 2H, J=2.5 Hz), 5.20 (dd, 1H, J=3 and 10
Hz), 5.60 (d, 1H, J=2 Hz), 5.77 (d, 1H, J=5 Hz), 7.21 (d, 1H, J=9 Hz), 7.84 (d, 1H, J=9
Hz), 9.45 (t, mobile 1H), 10.72 (m, mobile 1H). : مثال ؟ 7-[[6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-a-L-lyxo-hexopyranosyljoxy]-4-hydroxy -3-[1- Vo (methoxyimino)ethyl]-8-methyl-2H-1 -benzopyran-2-one(2-propynyloxy)-ca rbamic-3'- ester acid مرحلة أ 7- [6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-2-O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-a-L-ly XO0- hexopyranosyl]oxy]-4-hydroxy-3-[1-(methoxyimino)ethyl]-8 -methyl-2H-1-ben zopyran- Vo 2-one . م ٠ إلى درجة حرارة مثوية قدرها Y يسخن محلول محتوي على ا ج من ناتج تحضير -0 مليجرام من ٠,409 وبوجود potassium acetate بوجود 0,991 ج من أسيتات بوتاسيوم يلي ذلك « O-methylhydroxyamine hydrochloride هيدروكلوريد ميثيل هيدروكسيل أ مين
سوسم تقليب مخلوط التفاعل لمدة ١,8 ساعة على 0 م ٠ وتخفيفه بمخلوط أسيتات [Jn هكسان ethyl acetate/hexane (؟-١ ) . وغسله ب Vor مل من محلول فوسفات هيدروجين صوديوم ١ sodium hydrogen phosphate وشطفه بماء وتجفيفه ؛ وترشيحه ؛ وتبخيره حتى الجفاف . ec مرحلة ب 7-[[6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-2-O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-o-L-| yXO- hexopyranosyl]oxy]-4-hydroxy-3-{1 -(methoxyimino)ethyl] -8-methyl-2H-benz opyran-2- one3-(4-nitrophenylcarbonate) يضاف ١79٠0 من ثنائي ميثبل أمين بيريدين dimethylaminopyridine إلى محلول يتكون من ٠,18 ٠ ملي مول من ناتج المرحلة السابقة و VY مل من ثنائي كلورو ميثان dichloromethane » و TY ج من 4 -نيتروفينيل كلوروفورمات 4-nitrophenyl chloroformate . يليه التقليب لمدة ٠١ دقيقة على صفر مئوية ؛ وبتبخير كلوريد الميثيل methylene chloride « وتجفيف الناتج الذي يتم الحصول عليه . بهذه الطريقة يتم الحصول على TVA ,1 ميلي مول من المنتج المطلوب . als ye Vo = 7-[[6-deoxy-5 _C-methyl-4-O-methyl-2-O-(tetrahydro-2H-pyran-2-ylo-L-ly XO0- hexopyranosyl]oxy]-4-hydroxy-3- [1-(methoxy imino)ethyl]-8 -methyl-2H-1-benzopyran- 2-one(2-propynyloxy)-carbamic 3'-ester acid
اسم يضاف 0,740 ج من هيدرايد صوديوم sodium hydride ( مع J oo ( زيت معدني ) إلى محلول مبرد لدرجة حرارة صفر مئوية ؛ يتكون من 100 ج من ©-هيدروكلوريد بروبارجل هيدروكسيل أمين O-propargylhydroxylamine hydrochloride في + مل من .DMF يتبع ذلك تقليب التفاعل لمدة 9١ دقيقة على صفر مئوية ؛ وسكبه في محلول يحتوي على ٠,718 0 مول من ناتج المرحلة السابقة ؛ و 6 مل من DMF بوجود 1560 ج من ثنائي ميثيل أمين بيريدين dimethylaminopyridine ؛ وبعد ساعة واحدة على درجة حرارة صفر مئوية ؛ تم سكب التفاعل في ٠١ 7 مخلوط من أسيتات Ji / هكسان ethyl acetate/hexane ؛ وغسله ب ٠ 7 محلول من كبريتات هيدروجين صوديوم ١ sodium hydrogen بماء ؛ بماء مالح ؛ وتجفيفه ؛ وتبخيره المذيبات حتى الجفاف ؛ للحصول على ARS ج من المنتج المطلوب . ٠ مرحلةد 7-[[6-deoxy-5 -C-methyl-4-O-methyl-a-L-lyxo-hexopyranosyl] oxy]-4-hydrox y-3-{1- (methoxyimino)ethyl]-8-methyl-2H-1 -benzopyran-2-one(2-propynyloxy)-c arbamic-3'- ester acid يضاف ١٠٠١ مليجرام من APTS إلى محلول محتوي على ٠,7٠8 ملي مول من ناتج المرحلة ٠ _ السابقة وعلى VT مل ميثانول methanol . يلي ذلك التقليب لمدة ١ ساعة على درجة الحرارة السائدة وتجفيف التفاعل بمخلوط أسيتات ايثيل / هيكسان ethyl acetate/hexane (١-٠)؛ وغسله بمحلول مائي بتركيز Sue ( 31 ١ جرامي ) من فوسفات ثنائي هيدروجين صوديوم sodium dihydrogen phosphate ؛ وبماء مالح ؛ وتجفيف الطبقة العضوية فوق كبريتات المغنيسيوم magnesium sulphate ؛ وتبخير المذيبات حتى الجفاف وفصل الناتج Seas كروماتوجرافيا ٠ والشطف بمخلوط ثنائي كلوروميثان أسيتون (Yoho ( dichloromethane/acetone وتجميع
— بص — وعزل الجزء غير ¢ pentane iw وترسيبه ether 54ح من المنتج وإعادة إذابته في أثير مر z ٠ YA le J لتجفيف تحثت ضغط مخفض للحصو َِ q > ig القابل للذوبان بواسطة الترشيح وا . المنتج المطلوب : 4 مثال 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-a-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-3-[1-(eth ° oxyimino)ethyl]-4-hydroxy-8-methyl-2H-1-benzopyran-2-one(2-propynyloxy)-car bamic 3'-ester acid . بالتشغيل كالسابق ؛ تم الحصول على المنتج المطلوب
NMR CDCl; ppm 1.17 (s)-1.38 (s): 2 CH3 Gem; 1.38 (t): 01301120: 1.61 (s): 4 mobile, 2.25 (s)-2.53 (s): ) 2.57 (t): 122.5 h--C C--; 2.64 (bs) OH--CH; 3.54 (s): OCH3; 3.61 (d): J=9.5 H4 rex; 4.23 (q) slightly deficient CH3--CH2--O; 4.43 (bs): H2eq; 4.57 (d): 2H OCH2--C CH; 5.46 (dd): J=2.5 and 9.5 H3 ox; 5.61 (d): J=2.5 111 eq; 7.12 (d): H'6; 7.77 (d): H'S; mobile H's 7.78: 14.15 and 15.11 2.05 (acetone), 4.13, 4.75-4.60-15.67. الامتصاص على طول الطيف كان ١ ١١ 48
— ب — : #٠ مثال 8-hydroxy-7-[4-hydroxy-3-[1-(methoxyimino)ethyl]-8-methyl-2-oxo-2H-1-benzop yran- 7-y1]-10-methoxy-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl [7R-(7.0..,83,98 ,10.0.)]-(2-propynyloxy)- carbamate : يمكن توضيح تحضير هذا المنتج وتحضير منتجات البدء المستخدمة على النحو التالي 0 pr SNS
Q, | I ذنم Pat Ge \ / THF 0 OH ني فخ 5. مر و50 72 TEA Ta DIBAH a Toluene 0 \ 0 سحي AY OH ee
H,0 70°C.
OCHPhy
DIAD 0 OH
HO 0 0 م ممق
T ud 2
-continued
OCHPh, 6ط ماقرا
Imidazol > (i-PryaNFL > 0 مالك o 070 \ 0 0 0 N 0 0 QO uo “on "8 “ou 00
APTS
01:0
Ta
OH SOC ha
EN Pd/C EN
Hy 0 THE 0 و قله 0 0 0 و 0 0 0 قاع Hp مور لاقي
DMAP
Ac)
CHCl,
Ta
OH 0 011 0
BuyNE
N ie N 0 ‘Ia Q \ 0 0 0 ب 0 0 0 م { مب م كبلط > ur
MeONH,, HCH
CHACOOK
8101 1) دتولا DMAP CHCl, 0 NH, HCI 0
OH NTN 2 oH حاص ' 2 حر
Ny NaH o fa
Q DMAP
I ب 0 0 0 DMF % 0 0 0 ل 3) APTS ب" وه 6 ؟ MeOH ud ome
TY
0 : التحضير ؟ [8R-(8.0..,9.0,10.beta)]-1 0-methoxy-6-oxaspiro[4. 5]decan-7,8,9-triol ١ مرحلة [4S-[4.0.,5.0.(S*)]]-2,2-dimethyl-5-[(1 -hydroxycyclopentyl)methoxy methyl]-1,3- ° joxplane-4-methanol
داوس يضاف ٠١ مل من محلول يتكون من ثنائي برومو بيوثان J—a) +1) dibromobutane من ثنائي برومو بيوتان dibromobutane في ٠٠١ مل رباعي هيدر وفيور ان (tetrahydrofurane . إلى مخلوط يحتوي على 3؟؛ ج من مغنيسيوم ٠٠١ magnesium مل من رباعي هيدروفيوران tetrahydrofurane و 100106 one .يوضع التفاعل تحت الطاقة ما بعد صوتيه ؛ ويضاف ١,7 ل © من رباعي هيدروفيور ان ع0 رطم ثم يضاف الجزء المتبقي من محلول الثنائي برومو dibrominated « يلي ذلك التقليب لمدة 0,¥ ساعة ؛ ويضاف محلول يحتوي عل لى ALYY ج من: 2-0-methyl-3,4-O-(1-methylethylidene)-L-arabinonic acid وعلى ١١ 1 ؛ والتقليب لمدة 4,5 ساعة على درجة الحر ارة المحيطة » تبريد التفاعل إلى صفر مثوية ؛» ويضاف محلول مشبع من ٠ كلوريد أمونيوم ammonium chloride ¢ ويتم صفق التفاعل » وإزالة الطور العضوي ؛ والاستخلاص بمحلول من أسيتات ايثيل ethyl acetate ب ٠١ 7 هيبتان heptane ¢ والغسل ¢ والتجفيف ¢ 9 التبخير حتى الجفاف للحصول على ° z ١ ١ ١ , A من المنتج المطلاوب . مرحلة ب y]-7"-methoxydihydro-spiro[cyclopentane-1 . 6'-[6H]-1,3- 7ه [3'-aS-(3-a.c.,7". dioxolo[4,5-c]pyran]-4'(3aH)-one \o يضاف YY) ج من PySos إلى محلول يحتوي على ١١١ج من الناتج المحضر في مرحلة أ وعلى مخلوط من ١ لتر من كلوريد ميثيلين ١٠١ methylene chloride لقر من DMSO « لتر من ثلاثي ايثيل أمين «triethylamine يتبع ذلك التقليب لمدة ؟ ساعة على درجة الحر ارة السائدة ¢ وسكب التفاعل في محلول ماني من فوسفات حمض صوديوم sodium acid
phosphate « واستخلاصه بمخلوط أسيتات ethyl acetate Jd + هيبتان ٠-١ ) heptane ( وتجفيفه dal fig ؛ وتبخيره حتى الجفاف ء للحصول على لار/اة ج من المنتج المطلوب . مرحلة ج [8R-(8.0..,9.0,10.3)]-1 0-methoxy-6-oxaspiro[4.5]decane-7. 8,9-triol 0 يضاف dad OV من محلول بتركيز ٠,9 . 14 من هيدرايد ثنائي بوتيل ألومينيوم في طولوين toluene ؛ على 0m م إلى محلول يحتوي على ١ج من منتج المرحلة السابقة وعلى 0١0 مل من رباعي هيدروفيوران ctetrahydrofurane يليه : التقليب على -؟ - لمدة ساعة واحدء وإضافة ١ لتر من محلول ١ 14 من طرطرات مزدوجة من الصوديوم sodium و البوتاسيوم «potassium والتقليب لمدة Vo دقيقة على درجة الحرارة السائدة ؛ واستخلاص التفاعل ٠ بمخلوط أسيتات ايثيل ethyl acetate -هيبثان heptane ١-١وغسل الخلاصات بماء ؛ بماء مالح ؛ وتجفيفها وتبخيرها حتى الجفاف وتقليب الفضلة المستبقية على a Ve بوجود 1٠5١ مل من محلول ١ أ من حمض كبريتيك sulphuric acid و ١٠5١ مل من الماء ولمدة 0,¥ ساعة , والتبريد لدرجة الحرارة السائدة ؛ وإضافة كربونات باريوم barium carbonate ¢ والتقليب لمدة ساعة واحدة على درجة الحرارة السائدة ¢ والترشيح والتبخير حتى الجفاف للحصول على £4 z Vo من المنتج المطلوب .
_ ب _ مثال #٠ : 8-hydroxy-7-[4-hydroxy-3-[1 -methoxyimino)ethyl]- 8-methyl-2-oxo0-2H-1-benzopy ran- 0-methoxy-6-oxaspiro[4. 5]decan-9-yl[7R~(7.0.,8p 96,1 0.0..)]-(2-propynyloxy)- 1-[7-71 carb amate i ala ya o [7R-(7.0..,88 ,98 ,1 0.a.)]-7-[(8,9-dihydroxy-1 0-methoxy-6-0 xaspiro[4. 5]decan-7- yDoxy] -4-(diphenylmethoxy)-8-methyl-2H- 1-benzopyran-2-one يضاف على شكل قطرات 9,٠ ج من DIAD وعلى صفر مئوية ؛ إلى مخلوط يتكون من £4 ج من ناتج التحضير vor لاج من ناتج الخطوة ب من تحضير Y أي من : preparation 2, namely 4-(diphenylmethoxy)-7-hydroxy-8-methyl-2H-1 -benzopyran-2-one \ ؛ ومن 9ج ثلاثي فينيل فوسفين triphenylphosphine .تبعه التقليب لمدة ٠,6 ساعة على درجة حرارة السائدة ؛ وإضافة جزء مساوي من ثلاثي فينيل فوسفين triphenylphosphine ومن DIAD و على صفر se 2 ¢ وتبخير المذيبات ¢ واستخلاص الفضلة المتبقية بأثير ether للحصول على المنتج المطلوب . Vo مرحلة ب [7R-(7.0..,80 , ,1 0.0.)]-4-(diphenylmethoxy)-7-[[8-hydrox y-10-methoxy-9- [(triethylsilyl)oxy]-6-oxaspiro [4. 5]decan-7-yl)oxy]-8-methyl-2H- 1-benzopyran-2-one ١١ 4
ارس يضاف ٠9,7١ من أميدازول imidazole )و 46١ مل من SLB ايسوبروبيل أميني diisopropylamine و ١8,775 ج من كلوريد ثلاثي ايثيل سيلان triethylsilane chloride وعلى صفر مئوية إلى محلول يحتوي على : 8؛ج من منتج المرحلة السابقة 0 400 مل a ميثيلين methylene chloride ؛ يلي ذلك تقليب التفاعل لمدة ساعة واحدة على صفر (Ashe © وغسله بمحلول ١ 1 من Cling حمض صوديوم sodium acid phosphate ؛ وشطفه بماء ؛ وتجفيفه ؛ وأجراء فصل كروماتوجرافي للمنتج الذي تم الحصول عليه على السيليكا silica والشطف بمخلوط كلوريد ميثيلين methylene chloride /أسيتون acetone 1-994 ؛ وبمخلوط طولوين رباعي بوتيل ميثيل أثير toluene/tertbutylmethylether ؛ للحصول على 4,7١ ؟ ج من المنتج المطلوب . ٠ مرحلة ج [7R-(7.0.,8B ,9B ,10 ..)]-4-(diphenylmethoxy)-7- [[10-metho xy-8- [(tetrahydro-2H-pyran- 2-yl)oxy]-9-[(triethylsilyl)oxy]-6-oxaspiro[4. 5]decan-7-yl)oxy]-8-methyl-2H-1 - benzopyran-2-one يضاف V,0V مل من 7 46 -ثنائي هيدروبيران 3,4-dihydropyran و 5060 مليجرام من حمض ١ - بارا طولوين toluene من حمض سلفونيك sulphonic acid إلى محلول يحتوي على z YA من منتج المرحلة السابقة وعلى Jeo من ثنائي كلورميثان dichloromethane . تبعه التقليب لمدة واحد ساعة على درجة الحرارة السائدة ؛ وإضافة بيكربونات صودا Bicarbonate of soda ؛ والتقليب 7١0 sad دقيقة على درجة الحرارة السائدة ؛ وغسل التفاعل بماء ؛ وتجفيف الأطوار العضوية فوق كبريتات صوديوم sodium sulphate ؛ وفصل المنتج الذي تم الحصول عليه
فصلاً كروماتوجرافيا على السيليكا «silica وشطفه بمخلوط اسيتات هيبتان Ja heptane-ethyl acetate 8 :٠ء؛ للحصول على ١ هرا ج من المنتج المطلوب . مرحلة د [7R-(7.0..,8B ,9B ,10.0..)] -4-hydroxy-7-[[10-methoxy-8- [(tet rahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]- 9-[(triethylsilyl)oxy] -6-oxaspiro[4. 5] decan-7-yl)oxy]-8-methyl-2H-1 -benzopyran-2-one ° بقلب محلول دار z YY, م منتج المرحلة السابقة و .5 امل من رباعي هيدروفيوران «tetrahydrofurane في جو من الهيدروجين hydrogen وبوجود + AY ج من palladium sk على الكربون 6 بلي ذلك ترشيح التفاعل للحصول على ٠٠ جر م من المنتج المتوقع ٠ \ مرحلة .ل [7R-(7.0..,8B ,9B .10.0..)]-3-acetyl-4-hydroxy-7-[[1 0-methox y-8-[(tetrahydro-2H-pyran-2- yl)oxy]-9- [(triethylsilyl)oxy] -6-oxaspiro[4. S]decan-7-yl)oxy] -8-methyl-2H-1- benzopyran-2-one يضاف XY, YA مل أنهيدرايد أسيتيك acetic anhydride إلى مخلوط يحتوي على ١,8 ج من > منتتج المرحلة السابقة وعلى ١٠٠مل من كلوريد methylene chloride (pti 11ر دج من DMAP . يلي ذلك التقليب لمدة ساعة واحدة على درجة الحرارة السائدة ؛ ومعالجة التفاعل بمحلول جزيئي جر امي من فوسفات حمض صوديوم sodium acid phosphate ؛ واستخلاصه باستخدام كلوريد ميثيلين methylene chloride ؛ وغسله بماء وتجفيفه للحصول على 71ج من المنتج المطلوب الذي تم استخدامه كما هو في المرحلة التالية .
.م مرحلة و [7R-(7.0..,8B ,9 ,1 0.0.)]-3-acetyl-4-hydroxy-7-{[9-hydroxy -10-methoxy-8-[(tetrahydro- 2H-pyran-2-yl)oxy] -6-oxaspiro[4. 5] decan-7-yl)oxy]-8-methyl-2H- 1-benzopyran-2-one يضاف 8 مكافئ من محلول بتركيز ١ جزيئي جرامي من فلوريد رباعي بوتيل أمونيوم tetrabutylammonium fluoride ~~ ¢ في رباعي هيدروفيوران letetrahydrofurane صفر مئوية ؛ إلى محلول محتوي على منتج المرحلة السابقة وعلى ٠٠8 مل من رباعي هيدروفيوران .tetrahydrofurane على ذلك إبقاء التفاعل تحت التقليب لمدة ١١ ساعة وعلى درجة الحرارة السائدة ؛ وسكبه في مخلوط أسيتات هيبتان - ايثيل ١-٠١ heptane-ethyl acetate وغسله بماء وتجفيفه وترشيحه؛ للحصول على المنتج المطاوب الذي ثم استخدامه كما هو في المرحلة ٠ التي تلت . مرحلة ز 0.a.)]-4-hydroxy-7-[[9-hydroxy- 10-metho xy-8-[(tetrahydro-2H- 1, 98, 7..,88)-78] pyran-2-yl)oxy]-6-oxaspiro{4. 5]decan-7-yl)oxy]-3-[1 -(methoxyimino)ethyl]-8-methyl- 2H-1-benzopyran-2-one Ve يضاف 4,1 ج أسيتات بوتاسيوم potassium acetate و YAY ج O-methylhydroxylamine hydrochloride ¢ إلى محلول يتكون من ١8.34 مليمول من منتج المرحلة السابقة ومن ٠٠١ مل ايثانول ethanol ¢ يلي ذلك ull) لمدة مر ١ ساعة على درجة الحرارة salu ¢ وسكب التفاعل في محلول ١ جزيثئي جرامي من فوسفات حمض صوديوم sodium acid phosphate .
واستخلاصه بمخلوط أسيتات هيبتان / ايتيل YoY. heptane/ethyl acetate ¢ وغسل الخلاصات بما ء ؛ وتجفيفها وتبخيرها حتى الجفاف ٠ وفصل المنتج الذي تم الحصول عليه فصلاً كروماتوجرافيا بمخلوط أسيتات هيبتان -ايثيل (Vi) heptane/ethyl acetate ؛ للحصول على 94 ج من المنتج المطلوب . 0 مرحلة حََ 8-hydroxy-7-[4-hydroxy 3- [1 -(methoxyimino)ethyl]-8 -methyl-2-ox0-2H-1-benzopyran- 7-yl}-10-methoxy- 6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl 0( يضاف TV: من yDMAP 0 ,¥ من بارا نيتروبنزين كلورفورمات para-nitrobenzene chloroformiate وعلى صفر مئوية إلى محلول يحتوي على ٠ YY ج من المنتج المرحلة ٠١ السابقة »و ٠ مل من ثنائي كلورميثان dichloromethane . يليه التقليب لمدة ساعة على صفر مئوية .
Y ( يضاف Y BY من هيدر ايد صوديوم sodium hydride على صفر مثوية إلى محلول يحتوي على VOY ج من بروبارجيل هيدروكسيل أمين هيدروكلوريد propargylhydroxylamine 0٠ hydrochloride مل DMF . يلي ذلك التقليب لمدة واحد ساعة على صفر مئوية .
٠ يتم تركيز محلول (١)حتى الجفاف ؛ وتذاب الفضلة المتبقية التي يتم الحصول عليها في 5٠0 مل DHF « ويضاف لذلك ؟ ٠١ ج DMAP ؛ ثم يضاف محلول (١)على صفر مثوية للمحلول الذي تم الحصول عليه بهذه الطريقة ٠ والتقليب sad ساعة واحدة على صفر مئوية ؛ ومعاجلة التفاعل بفوسفات (aes الصوديوم «sodium وغسله بماء وتجفيفه ؛ وتركيزه حتى الجفاف ؛ وإذابة الفضلة المتبقية التي تم الحصول عليها في ٠٠١ مل ميشائول methanol ؛ وإضافة ارج
جو + والتقليب على درجة الحرارة السائدة ؛ وفصل المنتج الذي تم توفيره فصلاً كروماتوجرافيا وشطفه بطولوين toluene ؛ وبمخلوط أثير ether طولوين-ايسوبروبيل Y toluene-isopropyl ether 4 ؛ تشتيت المنتج تحت طاقة ما بعد صوتية في مخلوط ايسو بروبيل بنتان -أثير cisopropyl ether-pentane للحصول على المنتج المطلوب . NMR spectrum: CDCl; ppm ° t0 2.00 CH; cycle 1.30 (s) Cy Hs -Me 2.20 (s) N=C-Me 2.50 0-CH, -C(CH )1( 2.56 (d) CN \ 4.57 (s) C-OMe 3.55 (d, J=8) H, ax 3.65 (s) =N-OMe 4.00 (s]) H, eq 4.38 (dd) H; ax Vo 5.37 (d) Hleq 5.51 (d) He 7.00 (d) H5' 7.66 (bs) NH 8.19
— سم التحضير 4 : مرحلة أ MeO OH MeQ T\ ow 0 ow” OH 60 JT EA بسلا يذاب 7٠.4 ج من : 2-0-methyl-3,4-0-(1 -methylethyledene)L-arabinose في جو من د الأرجون 2 في ٠٠١ مل من رباعي هيدرو فيوران tetrahydrofurane ¢ ويضاف إليه ٠ مل من محلول تركيزه ؟ جزيئي جرامي من الليل مغنيسيوم بروميد allylmagnesium bromide على درجة صفر مئوية وتحت الأرجون argon يلي ذلك تقليب المحلول لمدة ساعة واحدة على صفر درجة مئوية . وتبريد التفاعل إلى-5١ م؛ وتجفيفه ب ٠٠١ مل هيبتان «heptane وبغرض تعديل المغنيسيوم magnesium الفائض ؛ يضاف على شكل قطرات ؛ ٠000 0٠ مل من ٠١ / محلول مائي من كبريتات هيدروجين صوديوم sodium hydrogen sulphate ¢ ويتم فصل الطور العضوي ؛ واستخلاص الطور المائي بمخلوط هيبتان heptane /أسيتات ethyl acetate Ji 7 ؛ وتجميع الأطوار العضوية ؛ وتجفيفها فوق كبريتات مغنيسيوم magnesium sulphate « وتبخيرها حتى الجفاف ؛ للحصول على 1 ج من المنتج المطلوب . Vo الحصيلة q¢ / .
مرحلة ب MeQ A ow OH ٍ بلا MeQ { A ke بلا 0 Ph 34
يذاب 77,37 ج من منتج الخطوة السابقة تحت جو من الأرجون argon في 9/ا١امل Sb ميثيل فورماميد diphenyldiazomethane .
٠ يضاف إليه 15,44 ج من أميدازول imidazole و 77,9١ مل كلوريد ثنائي فينيل تيربوتيل سيليل diphenylterbutylsilyl chloride على شكل قطرات وعلى صفر مثوية في ظل من الأرجون 2 للمدة YY. دقيقة . يليه التقليب لمدة ٠ دقيقة على درجة حرارة صفر مئوية ؛ وتخفيف التفاعل بمخلوط for مل من هيبتان heptane /أسيتات ايثيل ethyl acetate . وغسل shall العضوي بمرتين من ٠٠١ مل
٠ محلول مائي من فوسفات HD هيدروجين صوديوم sodium dihydrogen phosphate جريثشي جرامي ؛ وتجفيفه فوق كبريتات مغنيسيوم magnesium sulphate وتبخيره حتى الجفاف للحصول على منتج BD) اتنج 5 z + تمت تنقيته بواسطة الفصل الكروماتوجرافي على سيليكا
— 5 $ م
silica ¢ والشطف بمخلوط هيبتان heptane ؛ أسيتات ١ ethyl acetate Jiu ؛ للحصول على مق z من المنتج المطلوب .
. / AO الحصيلة
مرحلة ج
McO { pal — Shes A 2 Ph Ph o بم MeO 0 ااا 11١ 0 ~O 8 SN 5 \ أ Ph Ph يتم تعليق 5,١ ج من كلوروكرمات بيريدينيوم pyridinium chlorochromate في ٠٠١ مل من كلوريد ميثيلين methylene chloride ¢ يضاف إليه /,؟ © z من شبك جزيئي ٠ AA ثم يضاف va,e ج من منتج المرحلة السابقة في محلول في ٠ مل من كلوريد ميثيلين methylene
chloride إلى هذا دفعة واحدة . يليه التقليب لمدة ¥ ساعات ؛ وترشيح المعلق ؛ والشطف بكلوريد ميثيلين ZY ¢ methylene chloride ميثانول methanol كمخلوط ؛ وتبخير ناتج الترشيح ٠ وترشيح الفضلة المتبقية ( 5ج( على سيليكا 511168 والشطف بمخلوط هيبتان heptane ؛ /أسيتات ١ ethyl acetate Ju ؛ للحصول على 7,9 ج من المنتج المطلوب 2 بحصيلة AY 7 . مرحلة د MeQ T\ — 0 ow’ \ بلا \ Ph 34 MeO > \ OH ow : 0 & ل 1 بل ً* Ph م يذاب ١١,0 ج من منتج المرحلة السابقة في YOu مل من رباعي هيدروفيوران ctetrahydrofurane ويضاف )4 ٠ مل من محلول جزيئي جرامي ؟ من بروميد ميثيل ٠ . مغنيسيوم methylmagnesium bromide في أثير les ether شكل قطرات تحت الأرجون argon وعلى -# م ؛ يليه التقليب لمدة ساعة واحدة على درجة الحرارة السائدة ؛ وعلى درجة حر ارة صفر مئوية ‘ يتم تعديل المغنيسيوم الفائض ب Lye محلول مائي من كبريتات
هيدروجين صوديوم sodium hydrogen sulphate ؛وإضافة ٠٠١ مل من هيبتان heptane /أسيتات ايثيل Y ethyl acetate كمخلوط ؛ وغسل الطور العضوي ب Yoo مل من محلول ماني su) جرامي من فوسفات ثناني هيدروجين صوديوم sodium dihydrogen phosphate ؛ وتجفيفه فوق كبريتات مغنيسيوم magnesium sulphate ؛ وتبخيره حتى الجفاف (ae o المنتج الذي ثم الحصول عليه في ٠6 مل . من بنتان pentane / أثير ether « للحصول على ١6,9 ج من المنتج المطلوب . الحصيلة 74 7 . مرحلة هش MeQ ألم OH owe هيب & 0 ب \ — /\
Ph Ph
MeO م OH 0 pee
Sh OH يذاب 16,4 ج من منتج الخطوة (المرحلة ) السابقة في 16980 مل رباعي هيدرو فيوران tetrahydrofurane ٠ ؛ ويضاف إليه TA مل من محلول ١ جزيئي جرامي من فلوريد رباعي بوتيل ١١ 4
ار - أمونيوم tetrabutylammonium fluoride في رباعي هيدروفيور ان ctetrahydrofurane وعلى شكل قطرات تحت الأرجون argon وعلى صفر مئوية ؛ يليه التقليب لمدة 9٠ دقيقة على درجة الحرارة السائدة ؛ وإضافة ٠٠١ مل من مخلوط هيبتان heptane /أسيتات ايغيل ethyl acetate 6+ و غسل الطور العضوي بمحلول مائي Yo Ja 9٠ جزيثني جر امي من فوسفات ثنائي 2 هيدروجين صوديوم sodium dihydrogen phosphate « وتجفيفه فوق كبريتات مغنيسيوم magnesium sulphate ؛ وتبخيره حتى الجفاف ؛ وتنقية المنتج الخام da uo الفصل الكروماتوجرافي على سيليكا silica والشطف بمخلوط كلوريد ميثينين methylene chloride Jae ميثانول methanol © ؛ للحصول على ٠١١ ج من المنتج المطلوب . مرحلة و ألم MeO يبد OH om” Sha OH MeQ J LS ألا Ve يذاب ٠٠٠ ج أمين amine منتج المرحلة السابقة في ٠١١ مل كلوريد ميثيلين methylene ١ chloride يضاف 0© مل من ثلاثي ايثيل أميني Ja) + ¥ 5 triethylamine من ثنائي ميثيل أكسيد كبريتي dimethylsulphoxide على شبك ( منخل ) جزيئي؛ وتحت الأرجون argon ؛
وعلى درجة الحرارة المحيطة ؛ يليه تبريد المحلول لحوالي © أم بحوض ماء ؛ ثلج ؛ وإضافة VAVY ج من ثلاثي أكسيد كبريت بيريدين «el ab pyridine sulphurtrioxide بدون أن تقترب درجة الحرارة من 6١م » والتقليب لمدة ساعة واحدة ؛ وسكب التفاعل في ١ لتر محلول مائي جزيئي جرامي من فوسفات ثنائي هيدروجين صوديوم «sodium dihydrogen phosphate واستخلاص الطور المائي مرتين بمحلول هيبتان /١ heptane أسيتات ethyl acetate Jul ؟ وغسله بماء ؛ وتجفيفه فوق كبريتات المغنيسيوم jas jadi «magnesium sulphate الجفاف ؛ وعجن المنتج الخام المتبلور في بنتان pentane ثم عجن الناتج الذي تم الحصول عليه في بنتان pentane للحصول على LA ج من المنتج المطلوب . والحصيلة : 7718 . مرحلة ز MeO > \ يه 81 Ob pee ع MeQ, 8 : صنلا Shs OH | يذاب OF ج من منتج المرحلة السابقة في Vo مل رباعي 30a وفيور ان «tetrahydrofurane ويضاف لذلك YV,A0 ٠ من DIBAL تحت الأرجون argon ¢ وعلى درجة حرارة Asha - صفر ؛ وبعد التقليب لمدة 1,0 ساعة على صفر مئوية ينتهي Jeli يليه سكب هذا التفاعل في BARE محلو ل ١ جزيني جرامي من طرطر ات مزدوجة من صوديوم وبوتاسيوم ‘
سمج واستخلاص الطور Sal بمخلوط هيبتان ١ heptane /أسيتات ايثيل ethyl acetate ؛ وغسل الطور المائي هذا .ب ١5١ مل من ٠١ 7 محلول مائي من كبريتات هيدروجين صوديوم . «sodium hydrogen sulphate وتجفيفه فوق كبريتات مغتنيسيوم magnesium sulphate وتبخيره حتى الجفاف للحصول على 0 zo من المنتج المطلوب oo والحصيلة : كمية . 57 0 - 6 مول > HON» 95 oS OH مرحلة ح يتم استحلاب 0,0 ج من منتج المرحلة السابقة في VY مل من محلول 500 + N من حمض كبريتيك sulphuric acid وبعد التسخين على Ve م لمدة ٠,8 ساعة ؛ ينتهي التفاعل ؛ ويسمح ٠ اللمنتج بالعودة لدرجة الحرارة المحيطة ويتم تعديله بكربونات باريوم barium carbonate قدرها 1ج ٠ ويقلب المعلق لمدة ساعة واحدة على درجة الحرارة المحيطة بدرجة حموضة - أ ويتم ترشيحه ؛ وتبخيره حتى الجفاف ؛ ولكي يتم تجفيفه ؛ يتم سحب المنتج مرتين بطولوين toluene . ويتم تجفيف التفاعل للحصول على 4,؛ ج من المنتج المطلوب . Alias,
— © ١ _ 1 مثال 7-[[6-deoxy-4-O-methyl-5-C-(2-propenyl)-3-0-[[(2-propynyloxy)amino]carbonyl ]- beta.-D-gulopyranosyl]oxy]-4-hydroxy-8-methyl-3-[{1-[(2-propynyloxy)imino Jethyl]- 2H-1-benzopyran-2-one and o 7-[[6-deoxy-4-O-methyl-5-C~(2-propenyl)-3-0-[[(2-propynyloxy)amino]carbonyl [- beta.-D-gulopyranosyl]oxy]-4-hydroxy-3-[1-(methoxyimino)ethyl]-8-methyl- 2H-1- benzopyran-2-one مرحلة أ
MeO, تج 2 أ 1101 0 + wo OH
J
0 NOMe
AN ——
HO 0 0
J
) 0 NOMe
J
MeO 0 0 0 2 > أ
لان يذاب 4,4 ج من منتج تحضير (BE ١٠٠مل كلوريد ميثيلين methylene chloride ؛ يضاف لذلك 7/7 z من ك coumarine (7-hydroxy-3-[(methoxyimino)methyl]-8-methyl-4-(2-propenyloxy)-2H-1- benzop yran-2-one) 0 محضر كما هو موصوف في تحضير A من براءة الاختراع العالمية eAVEYYTE و TYR ج من ثلاثي فينيل فوسفين triphenylphosphine وعلى درجة الحرارة السائدة ؛ تحت الأرجون 0 . يليه تبريد المعلق لدرجة حرارة صفر مئوية ؛ وإضافة 7,77 مل من DEAD على شكل قطرات ؛ وتقليب المعلق لمدة ساعة واحدة على درجة الحرارة السائدة وإضافة 1,07 من ثلاثي فينيل فوسفين triphenylphosphine مرة أخرى ٠ ثم إضافة ١١ر ؟ مل من DEAD على ٠ صفر Ashe ؛ والتقليب لمدة ساعة واحدة على درجة الحرارة السائدة ؛ وإضافة 5٠ مل بنتان pentane بغرض ترسيب أل DEAD المخفض ؛ وترشيح المعلق وتبخير ناتج الترشيح حتى الجفاف ؛ وتنقيته على سيليكا silica بالمخلوط الشاطف طولوين toluene مع ZY كحول ايسوبروبيل isopropyl alcohol ( ينتهي الشطف ب 6“ 7# ) ؛ والحصول على YO) جرام من المنتج ؛ وترشيحه على سيليكا 511168 ٠١ مع الشطف بمخلوط أثير [ether هيبتان A heptane ٠ بأثير 0 ؛ للحصول على TAY ج من المنتج المطلوب .
— جم 7 — مرحلة ب
I
0 NOMe , > —
J
MeO 0 0 0 uo “on
I
0 NOMe ور MeO 0 0 0 0 يذاب ١ ج من منتج المرحلة السابقة في Vo مل رباعي هيدروفيوران tetrahydrofurane « ويضاف لذلك 7 ج من كربونيل ثنائي أميدازول carbonyldiimidazole » يليه تسخين التفاعل لمدة ساعة واحدة تحت الانحسار ؛ وتخفيفه بمخلوط ٠٠١٠ مل من هيبتان heptane ١ /أسيتات ethyl acetate Jiu 7 ؛ وغسل الطور العضوي ب ٠١ 7 من محلول مائي من كبريتات هيدروجين صوديوم sodium hydrogen sulphate ؛ وتجفيفه فوق كبريتات مغنيسيوم . للحصول على 4 ج من المنتج المطلوب ٠ وتبخيره حتى الجفاف « magnesium sulphate
مج - مرحلة ج J Y 0 NOMe - ا بلا / a 0 0 ف Y OH NOMe _ OOO 0 0 0 مل م ف T يذاب 54 ج من منتج المرحلة السابقة في ١7١ مل رباعي هيدرو فيوران tetrahydrofurane 0 ويضاف Ja AEE SN من SB ايسوبروبيل أمين diisopropylamine على صفر مئوية ¢ ٠ ج من بلاديوم palladium تتراكيس ثلاثي فينيل فوسفين triphenylphosphine . يلي ذلك التقليب لمدة ٠١ دقيقة على صفر مئوية ؛ وتخفيف التفاعل بمخلوط + © مل من هيبتان heptane ١/أسيتات ايثيل ethyl acetate 7 ؛ وغسل الطور العضوي ب 7٠١ محلول مائي من كبريتات هيدروجين صوديوم sodium hydrogen sulphate ¢ وتجفيفه فوق كبريتات مغنيسيوم magnesium sulphate ٠ وتبخيره حتى يجف ؛ للحصول على در دج من منتج خام تمت تنقية على سيليكا silica وشطفه بمخلوط كلوريد الميثيلين methylene chloride مع ١ أسيتون acetone ¢ والحصيلة ١ ج من المنتج المطلوب .
مرحلة د OH NOMe IAN 2 J م 0 0 0 MeO فخ 0 ~~ Y OH 7 IAN ,2 0 نت MeO! 0 0 0 3 5 8 on خملا HN \ \ يداب 58 ؛ ج من المنتج المرحلة السابقة في 1,0 مل من بيريدين pyridine جاف فوق كربونات بوتاسوم over potassium 0160 . يضاف لذلك V,0 ج من هيدروكلوريد بروبارجل هيدروكسيل أمين ١,144 5 propargylhydroxylamine hydrochloride ج من فوق كلورات © ليثيوم lithium perchlorate وعلى درجة الحرارة السائدة . يلي ذلك التقليب على درجة الحرارة السائدة لمدة 548 ساعة ؛ وتخفيف التفاعل بمخلوط هيبتان heptane ١/أسيتات ايثيل ethyl 8 7 ؛ وغسل الطور العضوي بمحلول ٠١ 7 من كبريتات هيدروجين صوديوم sodium hydrogen sulphate « وتخفيفه فوق كبريتات مغنيسيوم ١ magnesium sulphate والحصول على A ,\ 2 من منتج PN تنقيته بواسطة الفصل الكروماتوجرافي على سيليكا silica ¢ ٠ والشطف بالمخلوط الشاطف : كلوريد ميثيلين Av methylene chloride / تيربوتيل ميثيل أثير 2٠١ terbutylmethylether للحصول على Yoo مليجرام من المنتج المطلوب ايسومر isomer في Y و 00 مليجرام ايسومر isomer في ؟ .
A — م هم مرحلة هش ح 8 0 AN OH ° > \ يذاب ١,8 ج من منتج أيسومر isomer في Y من المرحلة السابقة تحت جو من الأرجون 0 ؛ في ٠١ مل كلوريد ميثيلين methylene chloride . ويضاف إليه ٠٠١ ميكرولتر من ٠ 123511 . يلي ذلك التقليب لمدة YE ساعة على درجة الحرارة السائدة ؛ وتخفيف التفاعل فى ov مل مخلوط هيبتان ethyl acetate Jf تاتيسأ/١ heptane 7 ؛ وغسل الطور العضوي بمحلول \ > جرامي من ol ys ثنائي هيدروجين الصوديوم sodium dihydrogen phosphate ¢ وتجفيفه فوق كبريتات مغنيسيوم magnesium sulphate ¢ وتبخيره حتى يجف ؛ يذاب المنتج الذي تم الحصول عليه في السابق في © مل ايثانول ethanol ٠ ء؛ ويضاف إليه VY ج من هيدر وكلوريد ميثتيل هيدروكسيل أميني methylhydroxylamine hydrochloride و 1%»+ ج من أسيتات صوديوم sodium acetate وعلى درجة الحرارة السائدة ؛ وتقليب التفاعل لمدة 0 ساعات على درجة الحرارة السائدة ¢
لان - وتخفيف التفاعل المذكور في مخلوط 50 مل من هيبتان ١ heptane ؛ أسيتات ايل acetate الاطاه ١7 وغسل الطور العضوي بمحلول ١ جزيئي جرامي من كبريتات ثنائي هيدروجين صوديوم sodium dihydrogen sulphate + وتجفيفه فوق كبريتات مغنيسيوم magnesium sulphate ؛ وتبخيره حتى الجفاف » للحصول على 0,48 ج من منتج خام تمت ٠ تتقيته بواسطة الفصل الكروماتوجرافي على سيليكا silica بالمخلوط الشاطف كلوريد ميثيلين 7١/8٠ methylene chloride تيربوتيل ميثيل أثير Ye terbutylmethylether . والنتيجة الحصول على ٠٠١ مليجرام من المنتج المطلوب . تحضير ه مرحلة أ حر MeQ OH MeQ, Sh SA 0 ف :
ا يذاب 7١.4 ج من : 2-0-methyl-3,4-0(1-methylethylidene)L-arabinose ( مادة صلبة توجد في الصمغ العربي تحت الأرجون argon في You مل رباعي هيدروفيوران (tetrahydrofurane يضاف لذلك ٠٠١ مل من محلول ١ جزيئي جرامي من بروميد فينيل مغنيسيوم vinylmagnesium bromide في رباعي هيدروفيوران tetrahydrofurane شم يضاف
7٠١١ ve مل من محلول ١,7 جزيئي جرامي من كلوريد مغنيسيوم magnesium chloride في رباعي هيدروفيوران ١7 4( tetrahydrofurane مول)؛ على صفر مئوية وتحت الأرجون argon يلي ذلك ؛ التقليب sad ساعة واحدة على درجة الحرارة السائدة ؛ وتبريد التفاعل إلى - م ٠ وتخفيفه ب ٠٠١ مل من هيبتان 0600006 ؛ وإضافة 7٠٠ مل من مخلوط ٠١ لي ون ,
ره - محلول مائي ١ جزيئشي جرامي من فوسفات Sh هيدروجين صوديوم sodium dihydrogen phosphate رباعي هيدروفيوران tetrahydrofurane وعلى شكل قطرات وذلك لتعديل المغنيسيوم magnesium الفائض . وعندئذ تترسب أملاح المغنيسيوم magnesium « ويضاف ٠٠١ مل من مخلوط heptane (lua ١/ايثيل أسيتات Y ethyl acetate ١ ١ ويضاف أيضاً ١٠١ مل من ٠١ 7 محلول من كبريتات هيدروجين صوديوم Sodium hydrogen sulphate . ويجفف المحلول العضوي فوق كبريتات مغنيسيوم magnesium «sulphate ويتم تبخيره حتى الجفاف ؛ ؛ للحصول على 7 ج_من المنتج المطلوب . الحصيلة 8 / . مرحلة ب MeO, & - 8 OH ١ يلا MeQ, = A Le يلا on
يذاب VAT ج من منتج المرحلة السابقة في ١٠١ مل ثنائي ميثيل فورماميد diphenyldiazomethane ¢ ويضاف إليه ٠,8 ج من أميدازول «imidazole متبوعاً بإضافة
YY مل من كلوريد ثنائي فينيل تير بوتيل سيليل diphenylterbutylsilyl chloride على صفر
مئوية وتحت الأرجون «argon وعلى شكل قطرات وعلى مدي Te دقيقة . يلي ذلك تقليب
_— 4 0 — المحلول لمدة ٠١ دقيقة على صفر مثوية ؛ وتخفيف التفاعل بمخلوط £0 مل من هيبتان heptane ١/أسيتات ايثيل ethyl acetate 7 ؛ وغسل الطور العضوي بمحلول مائي ١ جزيئشي جرامي من فوسفات ثنائي هيدروجين صوديوم sodium dihydrogen phosphate « وتجفيفه فوق كبريتات مغنيسيوم magnesium sulphate « وتبخيره حتى الجفاف للحصول على 70.7 ج منتج ٠ راتنج تمت تنقيته بالفصل الكروماتوجرافي على سيليكا silica والشطف بمخلوط هيبتان heptane of أستيات ايثيل ١ ethyl acetate ؛ والنتيجة كانت الحصول على YY ج من المركب المطلوب ‘ بحصيلة لال / . مرحلة ج MeQ, — A -_ Dad \ . 51 ب of ححح 10 : | ٍ ow A مل Sis a ٠ يذاب VAY ج من كلوروكرومات بيريدينيوم pyridinium chlorochromate في Yo. مل كلوريد ميثيلين methylene chloride . يضاف شبك جزيشي ٠؛ ج « 1A » ويضاف لذلك اال ج من منتج المرحلة السابقة في محلول في ٠ مل من كلوريد (pina methylene chloride _مرة واحدة ؛ لهذا المعلق . وبعد التقليب لمدة ؛ ساعات على درجة الحرارة السائدة ؛ بذ ينتهي التفاعل ٠ ويليه تنفيذ الترشيح ؛ وتبخير ناتج الترشيح حتى الجفاف ؛ \o والفصل الكروماتوجرافى للمنتج الذى تم الحصول عليه ؛ على silica Salus ¢ وشطفه vi ١١4 ّ i :
Yq. = - هيبتان heptane | أسيتات ١-١ ethyl acetate Jo ؛ للحصول على 8ر١٠ ج من المنتج المطلوب . الحصيلة 7 7 . مرحلة د MeQ = جيب 0 ow صلم ملا 0 of Ph MeO = OH ow : CS A ل x of Ph ٠١ Hao ج من ناتج المرحلة السابقة في ١٠٠مل رباعي هيدروفيوران tetrahydrofurane ويضاف إليه ؛ على شكل قطرات ١4 مل من محلول © جزيثي جرامي من بروميد fie مغنيسيوم methylmagnesium bromide في أثبر oo ether وتحت الأرجون argon ¢ وعلى om . يلي ذلك التقليب لمدة Yh دقيقة على صفر مئوية ؛ وتعديل المغنيسيوم magnesium الفائض على صفر مئوية بمحلول مائي ٠١ 7 من كبريتات هيدروجين صوديوم sodium hydrogen sulphate ٠ ¢ وإضافة ٠٠١ مل مخلوط من هيبتان ١ heptane / أسيتات ethyl acetate Jiu 7 ؛ وغسل الطور العضوي بمحلول مائي ١ جزيئي جرامي + dal vr من فوسفات ثنائي هيدروجين صوديوم sodium dihydrogen phosphate وتجفيفه فوق كبريتات مغنيسيوم magnesium sulphate ؛ وتبخيره للجفاف ؛ وتنقية المنتج الخام على سيليكا silica
- +١ ؛ وعجن الناتج الذي تم ١ ethyl acetate ؛ /أسيتات ايثيل heptane والشطف بمخلوط هيبتان : للحصول على 1 ج من المنتج المطلوب . الحصيلة pentane الحصول عليه في بنتان . 7 7١١ مرحلة هم
MeQ S&S re
J
Sh? A Le
Si 34 on
MeO = re ou
Sh OH tetrahydrofurane مل رباعي هيدروفيوران ١5 يذاب 4 من منتج المرحلة السابقة في ٠ جزيثشي جرامي من فلوريد رباعي بوتيل أمونيوم ١ من محلول ١١,8 يضاف له وعلى شكل قطرات tetrahydrofurane في رباعي هيدروفيور ان tetrabutylammonium fluoride وعلى صفر مئوية يليه التقليب لمدة ساعة واحدة على درجة «argon في ظل من الأرجون أسيتات ايثيل /١ heptane من مخلوط هيبتان dat ++ الحرارة المحيطة ؛ وإضافة جزئي جرامي من ١ مل من محلول مائي Yeo ؟ ؛ وغسل الطور العضوي ب ethyl acetate ٠ وتجفيفه فوق كبريتات sodium dihydrogen phosphate فوسفات ثنائي هيدروجين صوديوم وتبخيره حتى الجفاف ؛ وتنقية المنتج الخام بالفصل ¢ magnesium sulphate مغنيسيوم
الكروماتوجرافي على سيليكا silica والشطف بكلوريد ميثيلين methylene chloride مع © / ميثانول methanol كمخلوط ؛ للحصول على ١ ج من المنتج المطلوب . والحصيلة كانت : 85 7 . مرحلة و MeO = MeO = سن = Co ou J 9 Sh 5 OH Sh 5 5 ° يذاب ٠,١ من منتج المرحلة السابقة في 0 VY مل من كلوريد ميثيلين methylene chloride « يضاف LAY مل من ثلاثي J أمين triethylamine و VY,0 مل من ثنائي ميثيل أكسيد كبريت dimethylsulphoxide مخزنة على شبك جزيئي ؛ وتمت الأرجون «argon وعلى درجة الحرارة السائدة ؛ يليه تبريد المحلول لحوالي * أم بحوض ماء ؛ ثلج ؛ وإضافة 3,24 ج ٠ .من ثلاثي أكسيد كبريت sulphur بيريدن ؛ كأجزاء ؛ بدون أن تتجاوز درجة الحرارة 6م ؛ وبعد التقليب لمدة ساعة واحده على درجة الحرارة السائدة ؛ ينتهي التفاعل ؛ ويتم تنفيذ التقليب لمدة ساعة واحدة على درجة الحرارة السائدة ؛ وسكب التفاعل ٠٠١ مل من محلول مائي ١ جزيئي جرامي من فوسفات ثتائي هيدروجين صوديوم sodium dihydrogen phosphate كبريتات مغنيسيوم magnesium sulphate ؛ وبتبخيره حتى الجفاف . وعجن المنتج الذي ١ تم الحصول عليه في بنتان pentane للحصول على ١75 ج من المنتج المطلوب بالحصيلة : ا
اس مرحلة ز م MeO 5 10 27-4 oH 0# 0 يل ض يذاب VY ,+ ج من منتج المرحلة السابقة في ¥ مل رباعي هيدروفيوران ctetrahydrofurane يضاف له Y,0 مل من محلول 5 جزيئي جرامي من DIBAL في طولوين «toluene تحت م الأرجون argon وعلى ٠ Sm يليه التقليب sad ساعة واحدة ونصف الساعة على Cam وسكب التفاعل في محلول ١ جزيئي جرامي من صوديوم sodium وطرطرات tartrate مزدوجة من البوتاسيوم potassium ؛ واستخلاص الطور المائي بمخلوط هيبتان heptane ١/أسيتات ايثيل ethyl acetate 7 ؛ وغسل الطور العضوي بمحلول مائي 7٠١ من كبريتات هيدروجين الصوديوم ddad sodium hydrogen sulphate 4 فوق كبريتات مغنيسيوم magnesium sulphate ٠ وبتبخيره حتى الجفاف ؛ وعجن المنتج الذي تم الحصول عليه في بنتان pentane ؛ للحصول على ١,905 ج من المنتج المطلوب ؛ الحصيلة كانت كمية : مرحلة جح MEQ = MeQ) = Sh’ 0 7 0" OH تم استحلاب 0,9 ج من منتج المرحلة السابقة في © مل من محلول 5059© من حمض كبريتيك sulphuric acid ve ؛ وبعد التسخين على ١7م لمدة ساعة واحدة ؛ يتم إنهاء التفاعل . يلي ذلك
ّ _ 4 2 _ السماح للتفاعل بالعودة لدرجة الحرارة السائدة ؛ واستخلاصه ببنتان pentane ؛ وتعديل الطصور Sl ب ١,1 ج كربونات باريوم (lis barium carbonate المعلق وبتبخيره حتى الجفاف ؛ وبغرض تجفيفه يتم سحب المنتج مرتين بطولوين toluene ¢ أذابته في كلوريد ميثيلين «methylene chloride وتجفيف المحلول فوق كبريتات مغنيسيوم magnesium sulphate ¢ ° وبتبخيره حتى الجفاف » للحصول على ° ج من المنتج المطلوب « والحصيلة م مثال 7 : 7-[[6deoxy-5-C-ethenyl-4-O-methyl-3-O-[[(2-propynyloxy )amino] carbonyl]-.bet a. -D- gulopyranosyl]oxy]-4-hydroxy-3-[1-(methoxymino)ethyl]-8-methyl-2H-1-ben zopyran- 2-one You مرحلة i MeQ = 8 HOw 0 OH 6م 0 NOMe 0 x HO 0 0 ص NOMe 0 NN — HO 0 0
امه يذاب 5 ج من منتج تحضير رقم © في ١١مل كلوريد ميثيلين methylene chloride . يضاف لذلك AS من كومارين VT ج من ثلاثي فينيل فوسفين triphenylphosphine وعلى درجة الحرارة السائدة ads الأرجون argon . يليه تبريد المعلق لدرجة صفر مئوية ؛ وإضافة ١.546 مل في DEAD وعلى شكل قطرات ؛ وتقليب المعلق لمدة ساعة واحدة على ٠ درجة الحرارة السائدة ؛ وإضافة المزيد (17. ج ) من ثلاثي فينيل فوسفين triphenylphosphine ؛ متبوعة بإضافة ١797 مل من DEAD على درجة حرارة صفر مئوية ¢ للحصول على محلول أصفر » والتقليب لمدة ساعة واحدة على درجة الحرارة المحيطة ؛ إضافة ٠ مل من بنتان pentane لترسيب أل DEAD المخفض ؛ وترشيح المعلق ؛ وتبخير ناتج الترشيح حتى الجفاف ؛ وتنقيته بالفصل الكروماتوجرافي على silica Solu مع المخلوط ٠ الشاطف طولوين toluene 997/كحول ايسوبروبيل isopropyl alcohol (ينتهي الغسل أو الشطف ب of 7 ١ وترشيح المنتج الذي تم الحصول عليه ؛ وعلى سيليكا ٠١ silica والشطف بمخلوط هيبتان ١ heptane /أثير «عطاء 7١ ثم الشطف بأثير ether للحصول على 00 ج بلورات بيضاء . الحصيلة 97 7 . مرحلة ب J NOMe اص جب § HO 0 0 \o ام ب
qn — - يذاب 0,95 ج من منتج المرحلة السابقة في ١ مل رباعي هيدروفيوران ctetrahydrofurane يضاف له 07475 ج_من كربونيل -ثنائي أميدازول carbonyldiimidazole + يليه تسخين التفاعل تحت الانحسار لمدة ساعة واحدة ؛ وتجفيف التفاعل المذكور بمخلوط قدره 4+٠ مل من هيبتان ١ heptane /أسيتات ethyl acetate Ji ؟ ء؛ و Jue الطور العضوي ب ٠9٠ مل من Tye oo محلول Ale من كبريتات هيدروجين صوديوم sodium hydrogen sulphate ؛ وتجفيفه فوق كبريتات مغنيسيوم magnesium sulphate ؛ وبتبخره حتى الجفاف ؛ للحصول على در ١٠ج من المنتج المطلوب ؛ بالحصيلة : 88 7 . مرحلة ج J owe 0 1 / مط 3 J Nome ص NS { بط
٠ يذاب 4,0 ج_من منتج المرحلة السابقة في ١١ مل رباعي هيدروفيوران tetrahydrofurane يضاف له AY من ثنائي أيسو بروبيل أمين diisopropylamine + يليه إضافة ١,١١ ج من بلاديوم تتراكيس ثلاثي فينيل فوسفين palladium tetrakistriphenylphosphine (مكافئ ) وكل درجة حرارة صفر مئوية ؛ والتقليب لمدة ٠١ دقيقة على صفر مئوية ؛ وتجفيف التفاعل بمخلوط
_ لا = _— ٠ مل من ١ heptane (lima /أستيان ethyl acetate Ji 7 ؛ وغسل الطور العضوي ب ٠ مل من ٠١ 7 محلول Sle من كبريتات هيدروجين صوديوم sodium hydrogen sulphate ٠» وتجفيفه فوق كبريتات مغنيسيوم magnesium sulphate وبتبخيره حتى الجفاف ؛ للحصول على 0,04 ج من منتج خام تمت تنقيته بالفصل الكروماتوجرافي على سيليكا 511168 والشطف م بمخلوط هيبثان heptane ¥ / أسيتات ايئيل ١ ethyl acetate ؛ للحصول على tv YoV جمن المنتج المطلوب ‘ بحصيلة/ Lov . مرحلة د OH NOMe \ / J م 0 0 0 MeO . 0 يي OH / 0 0 ملت 0 $ 8 مه خملا ™ 0 ًً يذاب Yov ج من منتج المرحلة السابقة من 7,8 من بيريدين pyridine جاف فوق كربوتنات ٠ بوتاسيوم ؛ يضاف له 0A ج من هيدروكلوريد بروبارجل هيدروكسيل أمين propargylhydroxylamine hydrochloride و 6,00١ من فوق كلورات ليثيوم lithium perchlorate ¢ وعلى درجة الحرارة السائدة ¢ يلي ذلك تقليب التفاعل لمدة EA ساعة على درجة الحرارة المحيطة ( السائدة ) Canad se التفاعل بمخلوط هيبتان ١ heptane / أسيتات ايثيل
ethyl acetate ؛ وغسل الطور العضوي ب١٠ 7 محلول من كبريتات هيدروجين صوديوم «sodium hydrogen sulphate وتجفيفه فوق كبريتات مغنيسيوم magnesium sulphate للحصول على 74 ج من المنتج المطلوب ؛ وإذابة المنتج الخام في © مل ايثاتول ethanol ¢ وإضافة 6,45 ج من هيدروكلوريد Jodie هيدروكسيل أمين methylhydroxylamine +N 5 hydrochloride ٠ ج من أسيتات صوديوم «sodium acetate وتقليب التفاعل لمدة © ساعات على درجة الحرارة السائدة ؛ وتخفيفه بمخلوط هيبتان [heptane أسيتات ايثيل Y ethyl acetate ؛ وغسل الطور العضوي بمحلول ١ جزيثي جرامي من فوسفات ثتائي هيدروجين صوديوم sodium dihydrogen phosphate ؛ وتجفيفه فوق كبريتات مغنيسيوم magnesium sulphate ¢ وتبخيره حتى الجفاف؛ للحصول على oY ج من منتج خام تمت ٠ تتقيته بالفصل الكروماتوجرافي علي سيليكا silica ¢ والشطف بمخلوط كلوريد ميثيلين A+ methylene chloride /أسيتات ايثيل ethyl acetate 4 ١لحمض اسيتيك acetic acid \ ¢ للحصول على ١.0968 من المنتج المطلوب ؛ والحصيلة ١ 7 . - . 0 2 مرحلة أ 810 اج 0 حم A Le ميلا St أ وو 34 MeQ, 5 ا om Sh 9 | | Si of “en
_— 83 > _ يذاب Yao في ٠١١ مل من رباعي هيدروفيوران ctetrahydrofurane ويضاف لذلك 9١"؟#مل من محلول YY + جزيئي جرامي من رباعي بوروهيدرايد زنك zine tetraborohydride في أثير «ether وتحت الأرجون وعلىحة 5 ؛ يلي ذلك ترك التفاعل تحت التقليب لمدة ٠3١2 دقيقة بدون حوض تلج ؛ عندئذ يتم إنهاء التفاعل . يلي ذلك إضافة محلول ١ جزيئي جرامي من ١ فوسفات ثنائي هيدروجين صوديوم «sodium dihydrogen phosphate واستخلاص الطور المائي بمخلوط هيبتان ١ heptane /أسيتات Casals ethyl acetate Jiu الطور العضوي فوق كبريتات مغنيسيوم magnesium sulphate ؛ وتبخيره حتى الجفاف ؛٠ للحصول على 8٠ج من المنتج المطلوب الذي تمت تنقيته بالفصل الكروماتوجرافي والشطف بمخلوط هيبتان heptane ¢[ أسيتات ايثيل ١ ethyl acetate ؛ للحصول على AVE ج من المنتج المطلوب . الحصيلة LAY yo . مرحلة ب MeQ, Fo 0 A . Sh 9 بل , of en 7ج MeQ OH ow Sk & OH 0
سال يذاب AYe ج من منتج المرحلة السابقة في ٠٠١ مل رباعي هيدروفيور ان ctetrahydrofurane يضاف لذلك TV مل محلول ١ جزيثي جرامي من فلوريد رباعي بوتيل أمونيوم tetrabutylammonium fluoride في رباعي هيدروفيوران YY) tetrahydrofurane ,+ مل )ء تحت الأرجون 0 وعلى درجة حرارة صفر مئوية ؛ يلي ذلك التقليب لمدة 30 دقيقة على oo درجة حرارة صفر مئوية ؛ وإضافة ٠٠١ مل من مخلوط هيبتان ١ heptane / أسيتات ايثيل ١ ethyl acetate ؛ وغسل الطور العضوي ب ٠٠١0 مل من محلول مائي ١ جزيئي جرامي من فوسفات ثنائي هيدروجين صوديوم sodium dihydrogen phosphate ؛ وتجفيفه فوق كبريتات مغنيسيوم magnesium sulphate ؛ وتبخيره حتى الجفاف ؛ وتنقية المنتج الخام ) zo ( بالفصل الكروماتوجرافي علي سليليكا Cia silica بمخلوط كلوريد ميثيلين methylene chloride ٠ مع ٠ 7 أسيتون acetone ¢ للحصول على المنتج المطلوب بمقدار 1 ج والحصيلة YA 7 . مرحلة ج سج MeQ — MeQ يوضع 7,50١ ج من منتج المرحلة السابقة في YA مل من كلوريد ميثينين methylene chloride cho يضاف لذلك 70,5 مل من ثلاثي ميثيل أمين TA 5 triethylamine مل من ثثنائي ميثيل أكسيد Cy pS 6<مطملناإطاعستة ٠ (Fluka) تحت الأرجون argon ¢ وعلى درجة الحرارة السائدة » يلي ذلك تبريد المحلول لحوالي © درجات حرارية مثوية ؛ وإضافة ثلاثي أكسيد كبريت بيريدين pyridine sulphurtrioxide بدون أن تتجاوز درجة الحرارة Vo م ٠ وسكب التفاعل في
vy - ٠ مل محلول ماني ١ جزيئي جرامي من فوسفات ثتائي هيدروجين صوديوم sodium dihydrogen phosphate ؛ واستخلاص الطور المائي OD بمخلوط هيبتان ١ heptane / أسيتات ايثيل ethyl acetate ¥ ؛ وغسل الطور العضوي مرتين ب 950 مل ماء ؛ وتجفيفه فوق كبريتات مغنيسيوم magnesium sulphate وتبخيره حتى الجفاف ؛ وعجن المنتج الخام ٠ المتبلور في بنتان pentane ؛ للحصول على ٠,57 ج_من المنتج المطلوب . الحصيلة 59 7 . مرحلة د يج MeQ ST MeQ) OH يلا 0 ميلا يذاب ٠,9 ج من منتج المرحلة السابقة في ٠١ مل رباعي هيدروفيوران tetrahydrofurane يضاف إليه 6,17 مل من محلول 1,9 جزيئي جرامي من DIBAL في طولوين toluene ٠ وتحت الأرجون Ses argon درجة حرارة صفر مئوية . يلي ذلك التقليب لمدة 1,8 ساعة ؛ وسكب التفاعل في ٠٠١ مل محلول ١ جزيئي جرامي من طرطرات مزدوجة من صوديوم sodium tartrate وبوتاسيوم potassium واستخلاص الطور المائي بمخلوط هيتان ١/أسيتات ١ ethyl acetate Jil ء؛ وغسل الطور العضوي ب ١٠١ مل من محلول مائي ٠١ 7 من كبريتات هيدروجين صوديوم sodium hydrogen sulphate « وتجفيفه فوق كبريتات مغنيسيوم magnesium sulphate Veo ¢ وتبخيره حتى الجفاف ؛ للحصول على 4 ج من المنتج المطلوب . الحصيلة : كمية .
الال مرحلة هم MeQ, Ss MeO, Ss 8 _ ,20 يتم استحلاب 1,80 ج من منتج المرحلة السابقة في ١١, من محلول 00 Nov ؛ من حمض كبريتيك sulphuric acid »وتسخين التفاعل على ١م لمدة ١,6 ساعة ؛ والسماح له بالعودة م daa الحرارة السائدة ثم تعديله ب ١,7 ج كربونات باريوم barium carbonate ؛ وتقليب المعلق لمدة ساعة على درجة الحرارة السائدة ؛ بدرجة حموضية 7 ؛ وترشيحه وتبخيره حتى الجفاف ؛ وبغرض تجفيفه ؛ يتم سحب المنتج مرتين بطولوين toluene ؛ وبعد التجفيف ( طيلة : المنتج المطلوب . الحصيلة Gag) SY على 40 م بوجود 12:0 ؛ يتم الحصول على al كمية (مقداريه). + مثل ٠ 7-[(6-deoxy-6-C-methyl-4-O-methyl-3 -O-[[(2-propynyloxy)-amino]carbonyl]-.al pha. -
I-mannopyranosyl)oxyl}-4-hydroxy-8-methyl-3-[1-[(2-propynyloxy)imino} ethy 1]-2H-1- benzopyran-3 -yl]-2-one 7-[(6-deoxy-6-C-methyl-4-O-methyl-3 -O-[[(2-propynyloxy)-amino]carbonyl]-.al pha.-L- mannopyranosyl)oxyl-3-[1-(methoxyimino)ethyl]8-methyl-2H-1- benzopyran-3 -yl]-2one Vo ١١ 48
مرحلة أ MeQ, ST + 0 م oo OH rr NOMe 0 ب § HO 0 0 J NOMe 0 الهنب_ بي HO 0 0 يذاب 5 ez منتج التحضير في YO مل من كلوريد ميثينين methylene chloride . ويضاف إليه اجا جح من : coumarine 7-hydroxy-3[(methoxyimino) methyl]-8-methyl-4-(2-propenyloxy)-2H-1- ° benzopyran-2-one و 1,85 ج_من ثلاثي فينيل فوسفين triphenylphosphine ¢ وعلى درجة الحرارة السائدة ¢ وتحت الأرجون argon . يلي ذلك تبريد المعلق لدرجة حرارة صفر مئوية ؛ وإضافة 1,١١ مل من DEAD على شكل قطرات ؛ وتقليب المعلق لمدة ساعة واحدة على درجة الحرارة السائدة ؛ ٠ وإضافة ٠,98 ج أخرى من ثلاثي فينيل فوسفين triphenylphosphine »+ 17 مل من DEAD على درجة حرارة صفر Lda ‘ والتقليب لمدة ساعة واحدة على ia الحرارة السائدة ¢
وإضافة ٠ مل من بنتان pentane لترسيب أل DEAD المخفض ٠ وترشيح المعلق ؛ وتبخير ناتج الترشيح حتى الجفاف ‘ وتنقيته بواسطة الفصل الكروماتوجرافي على سيليكا silica والشطف بمخلوط الشطف طولوين Y toluene 7 كحول ايسوبروبيل isopropyl alcohol ؛ للحصول على ٠ لا/ رج من بلورات بيضاء وعلى zo AO من مخلوط يحتوي على بقايا من DEAD o مخفض ‘ وترشيح المنتج بسرعة من خلال ١ جرام من سيليكا T+ silica والشطف بأثير ether ¢ للحصول على ُر٠ ج من المنتج المطلوب ؛ الوزن الإجمالي : 1,77 ؛ الحصيلة Clg مرحلة ب ص joes 7 ُْ ص للبم ٠ يذاب ٠ 7١7 ج من منتج المرحلة السابقة في ٠١ مل رباعي هيدر وفيوران عصدسسة ولط ويضاف إليه 85 ج من كربونيل ثنائي أميدازول carbonyldiimidazole ؛ يلي ذلك تسخين التفاعل تحت الانحسار لمدة ١ ساعة ؛ وتجفيف التفاعل بمخلوط © مل من ١ heptane (Las / أسيتات ethyl acetate Ja ؟ ؛ وغسل الطور العضوي بمرتين من 95٠ مل من م محلول مائي من كبريتات هيدروجين صوديوم sodium hydrogen sulphate ¢ وتجفيفه فوق
داج لا _ كبريتات معنيسيوم magnesium sulphate ؛ وتبخيره حتى الجفاف ¢ للحصول على z VE) من المنتج المطلوب . الحصيلة : كمية . مرحلة ج OH NOMe NS TT { م و مز مب . 0 ~ ' بسح ١ 4 0 0 7 م )مم بن 0 \ Caf le Gila pyridine cm da 1,0 8 Ld Aaa ge Ge ol بوتاسيوم ؛ ويضاف لذلك 1° ج من بروبارجل هيدروكسيل أمين هيدروكلوريد propargylhydroxylamine hydrochloride و 2149 فوق كلورات ليثيوم lithium perchlorate ¢ على درجة الحر ارةٌ السائدة . يلي ذاك التقليب لمدة 57 ساعة على درجة الحر ارة sul ¢ ٠ وتخفيف مخلوط التفاعل بمخلوط هيبتان /١ heptane أسيتات ايثيل Jes ethyl acetate الطور العضوي ب ٠١ 7 محلول من كبريتات هيدروجين صوديوم sodium hydrogen sulphate « وتجفيفه فوق كبريتات مغنيسيوم magnesium sulphate للحصول على 4 ج من المنتج ٠ وفصله فصلا كروماتوجرافيا على سيليكا silica والشطف بمخلوط كلوريد ميثيلين
methylene chloride + 8/أسيتات ١9 ethyl acetate Ja لحمض اسيتيك acid عنوعة للحصول على نا مليجرام من منتج *-ايسومر isomer مطلوب وعلى ف مليجيرام في منتج 7-ايسومر isomer مطلوب . الحصيلة 74 / افتتاح الكربونات 7١ / منها 7-ايسومر isomer . ° مرحلة د ~ oC > به ب" \ 0 OH i o 0 0 0 0 Cy ب 5 8 HN \ °C يذاب 4 by ج من منتج المرحلة السابقة ) 7-ايسومر isomer ( في ٠ مل من كلوريد (Lhe methylene chloride « ويضاف ٠ SA ميكرولتر من DBU ؛ يليه التقليب لمدة YE ساعة على درجة الحرارة السائدة ؛ وتجفيف التفاعل بمخلوط Jiu / ١ heptane Olona اسيتات ethyl acetate \ ¥ « وغسل الطور العضوي بمحلول ١ جزيني جر امي من فوسفات (SH هيدروجين صوديوم sodium dihydrogen phosphate ؛ وتجفيفه فوق كبريتات مغنيسيوم magnesium sulphate ¢ وتبخيره حتى الجفاف ؛ ويذاب في دورق سعته ٠٠١ مل cf 9 ١4 ١
- اللا من مخلوط تم الحصول عليه سابقا في ٠١ مل ايثانول ethanol ؛ وإضافة 0,84 ج من هيدروكلوريد ميثيل هيدروكسيل أمين methylhydroxylamine hydrochloride و لاه ج من أسيتات صوديوم Jes sodium acetate درجة الحرارة السائدة ؛ وتقليب التفاعل لمدة ه ساعات على درجة الحرارة السائدة ؛ وتخفيفه بمخلوط هيبتان ethyl Ji تاتيسأ/١ heptane acetate © 7 ؛ وغسل الطور العضوي بمحلول ١جزيئي جرامي من فوسفات ثنائي هيدروجين صوديوم sodium dihydrogen phosphate وتجفيفه فوق كبريتات مغنيسيوم magnesium sulphate وتبخيره حتى الجفاف ؛ والحصول على 5 ج من منتج خام تمت تقنيته على صفحة ١١ ذات 0,+ مليمتر من سيليكا silica وشطفه بمخلوط كلوريد ميثينين methylene [chloride أسيتات ١٠١ ethyl acetate Jiu لحمض اسيتيك acetic acid ١وعزل الايسومر «85d isomer ٠ في ؟ فقط ؛ لحصول على 6 ج من المنتج المطلوب . الحصيلة : A ١ تحضير ١ : مرحلة أ : لج MeQ OH MeQ - نيلا نيلا ٠ تحت الأرجون 0 + يذاب gaz YHA المنتج في You مل من رباعي هيدروفيوران 07001006 وعلى شكل قطرات يضاف إليه 40860 مل من محلول بتركيز ١ جزئشي جرامي من بروميد ايثيل مغنيسيوم ethylmagnesium bromide في رباعي هيدروفوران Jes tetahydrofurane درجة حرارة صفر مئوية وتحت الأرجون argon يلي ذلك ١ vi
- WA =
المحلول لمدة ساعتين على درجة الحرارة السائدة وتبريد التفاعل لدرجة حرارة صفر مئوبة ؛ وتخفيفه ب ٠٠١ مل من هيبتان «heptane وبغرض تعديل المغنيسيوم magnesium الفائض ؛ يضاف قطرات؛ 700 مل من محلول مائي ١ جزيئي جرامي من فوسفات SI هيدروجين صوديوم sodium dihydrogen phosphate ؛ وترسب أملاح المغنيسيوم magnesium « وإضافة Yer 0 مل من مخلوط هيبتان ١ heptane /أسيتات ethyl acetate Jiu "و ١9.١ مل من١٠ 7 محلول من محلول كبريتات هيدروجين صوديوم sodium hydrogen sulphate . وتجفيف المحلول العضوي فوق كبريتات المغنيسيوم magnesium sulphate ؛ وتبخيره حتى الجفاف على YA ج من منتج تمت تنقيته بفصله كروماتوجرافيا على سيليكا silica وشطفه بمخلوط هيبتان
. 7 87 ؛ ؛ والحصيلة اج من المنتج المطلوب ء ethyl acetate Ju /أسيتات ١ heptane
٠ مرحلة ب MeQ, a ا ا a _ مر wo, Dad NL of Son
يذاب VY ج من منتج المرحلة السابقة تحت الأرجون argon في ١٠١ مل من ثنائي ميثيل فورماميد diphenyldiazomethane ؛ يضاف إليه ٠٠١١ ج من أميدازول imidazole + ثم يضاف كقطرات ١5,77 مل من كلوريد ثنائي فينيل تيربوتيل سيليل diphenylterbutylsilyl
chloride ١ على درجة حرارة صفر Ag ie تحت الأرجون 2 وعلى مدى ٠5١ دقيقة ؛ يلي
ذلك تقليب المحلول لمدة 5 ساعة على درجة الحرارة السائدة ؛ وتجفيف التفاعل بمخلوط قدرة
£10 مل من هيبتان ١ heptane /أسيتات ايثيل ethyl acetate 7 ؛ وغسل الطور العضوي بمحلول ماني بتركيز ١ جزيثي جرامي من فوسفات ثنائي هيدروجين صوديوم sodium «dihydrogen phosphate وتجفيفه حتى الجفاف ؛» للحصول على 7ج من المنتج الذي تمت تنقيته بواسطة الفصل الكروماتوجر افي على سيليكا silica وشطفه بمخلوط كلوريد ميثيلين methylene chloride © مع ٠١ / أسيتون acetone ؛ والحصيلة ؟ "راج من المنتج المطلوب وهي كمية . . مرحلة ج MeQ ST A إل“ ميلا Si of en MeQ, ST 0 0 بإ“ I~ 51 or “en يتم تعليق YY,OV ج_ من كلوروكرومات بيريدينيوم ٠١4 pyridinium chlorochromate مل ٠٠ Seo مل كلوريد ميثيلين ٠ methylene chloride يضاف لذلك ١١٠٠ج من شبك 4-8 جزيئي؛ و 77ج من منتج المرحلة السابقة في محلول في ١٠٠مل من كلوريد ميثيلين methylene chloride « للمعلق المذكور ؛ يليه التقليب لمدة ؟ ساعات على درجة حرارة السائدة Je lal) ele ‘ $ وترشيح المعلق د وتبخير ناتج الترشيح حتى الجفاف؛ وتنقية الفضلة المتبقية al ° ) ( التي تم الحصول عليها علي سيليكا 8 والشطف بمخلوط الشطف هيبتان heptane
A « — م_ ¢( أسيتات ١ ethyl acetate Ji) ؛ للحصول على 7؟ ٠ ج من المركب المطلوب ؛ الحصيلة LAY . مرحلة د — 210 : ow بإ“ م7 St pf en MeO, so OH ow a 9 يلا Si of! en يذاب 8 من منتج المرحلة السابقة في ١٠960 مل رباعي هيدر 9 tetahydrofurane (Js: « ويضاف لذلك ١7,57 مل من محلول تركيز جزيئي جرامي ١" من بروميد ميثيلين مغنيسيوم methylmagnesium bromide في أثير ether ؛ وذلك على شكل قطرات وتحت الأرجون argon وعلى سن . . يليه التقليب لمدة ١ ساعة على ia الحر )5 السائدة ‘ وتعديل المغتيسيوم magnesium الفائض على صفر مئوية ٠ بمحلول مائي ١ تركيز جزيئي جرامي من ٠ فوسفات ثنائي هيدروجين صوديوم «sodium dihydrogen phosphate وإضافة ٠٠١ مل من هيبتان ١ ethyl acetate Ji تاتيسأ/١ heptane كمخلوط ؛ وغسل الطور العضوي ب You مل من محلول مائي ١ تركيز جزيئي جرامي متكون من فوسفات ثنائي هيدروجين صوديوم «sodium dihydrogen phosphate وتجفيفه فوق كبريتات مغنيسيوم magnesium sulphate « وتبخيره حتى الجفاف ؛ وعجن المنتج الذي تم الحصول عليه في بنتان pentane ¢ للحصول vo على مم ١ ج من المنتج المطلوب . الحصيلة CLAY
مرحلة هش MeQ, so OH يبي A لإ“ يلا Si of “on MeQ, So OH DE Sh ot يذ اب عي z ٠ من منت Ta المر ils السابقة في Vou مل رباعي هيدروفيور ان tetrahydrofurane ؛ ويضاف إليه YY مل من محلول ١ جزيئي جرامي من فلوريد رباعي بوتيل ° أمونيوم tetrabutylammonium fluoride في رباعي هيد روفيور ان ctetrahydrofurane على شكل قطرات وتحت الأرجون 0 وعلى درجة حرارة صفر مئوية . يلي ذلك التقليب لمدة ١ ؟ دقيقة على درجة الحرارة السائدة ¢ وإنهاء التفاعل » وإضافة مخلوط ٠٠١ مل من هيبتان ١ heptane /أسيتات ايثيل ethyl acetate 7 ؛ وغسل الطور العضوي بمحلول مائي Yor مل ؛ ذي تركيز ١ جزيثي جرامي من فوسفات ثنائي هيدروجين صوديوم sodium dihydrogen phosphate ٠ ؛ وتجفيفه فوق كبريتات مغنيسيوم magnesium sulphate + وتبخيره حتى الجفاف ؛ تنقية المنتج الخام على سيليكا silica والشطف بمخلوط كلوريد ميتينين methylene chloride ب ١# ) أسيتون Ye A acetone أسيتون 2606 ..؛ للحصول على 7,85 ج من
مرحلة و ار 0ع مب one” لي يلا Si و of MeO 5 - ow She oH : يذاب 58 من منتج المرحلة السابقة في AYO مل من كلوريد ميثيلين methylene chloride « يضاف إليه 58 مل .من ثلاثي ايثيل أمين triethylamine و 8,5 مل من ثائي ميثيل أكسيد كبريتي dimethylsulphoxide مخزن على منخل ( شبك ) a ؛ تحت الأرجون Jes «argon درجة الحرارة السائدة ؛ يلي ذلك تبريد المحلول لحوالي ao بحوض ماء مثلج ؛ وإضافة VELA ج من ثلاثي أكسيد كبريت بيريدين pyridine sulphurtrioxide بأجزاء وبدون أن تتجاوز درجة الحرارة 6١م ٠ والتقليب لمدة ساعة واحدة . وسكب التفاعل فى ١الترمن محلول مائي ١ جزيئي جرامي من فوسفات ثنائي هيدروجين صوديوم sodium dihydrogen phosphate ٠ ¢ واستخلاص الطور المائي بمخلوط هيبتان ١ heptane /أسيتات ايثيسل ethyl acetate ¥ ؛ وغسل الطور العضوي بماء ؛ وتجفيفه فوق كبريتات مغنيسيوم magnesium «sulphate وبتبخيره حتى الجفاف ¢ وعجن المنتج الذي تم الحصول عليه في pentane (bu ؛ للحصو J على المنتج المطلوب Av z oY Y) 1 ( .
- سجر - مرحلة ز ص MeQ oo MeQ 4 7
يذاب 1 ج من منتج المرحلة السابقة في © ”مل رباعي هيدروفيوران ctetrahydrofurane وعلى درجة صفر مئوية ؛ وتحت الأرجون argon ؛ يضاف إليه 17,7 ملم من محلول 1,0 © تركيز جزيثئي جرامي من DIBAL في طولوين toluene ؛ يلي ذلك التقليب لمدة ساعة واحدة و١" دقيقة على صفر مئوية ؛ وسكب التفاعل YOu مل من محلول ١ تركيز جزيئي جرامي من طرطرات مزدوجة من الصوديوم sodium والبوتاسيوم «potassium واستخلاص الطور Sl بمخلوط هيبتان ١ heptane /أسيتات ايثيل ethyl acetate 7 ؛ وغسل الطور العضوي ب ٠ مل من ٠١ 7 محلول مائي من كبريتات صوديوم sodium sulphate ؛ وتجفيفه فوق ٠ كبريتات مغنيسيوم magnesium sulphate وتبخيره حتى الجفاف ٠ للحصول على 00 ج من
المنتج المطلوب . الحصيلة : كمية .
مرحلة ح ئ' 310 دلجم 219 mo 5 OH ws OH يل
يتم استحلاب 5,9 ج_من منتج المرحلة السابقة في 7”محلول ذي تركيز معياري 00 + من Ve حمض كبريتيك sulphuric acid ؛ وبعد التسخين على Ve م لمدة ساعة واحدة . وثلاثين دقيقة ؛ ينتهي التفاعل ؛ يليه السماح للتفاعل المذكور بالعودة لدرجة الحرارة السائدة ؛ وتعديله ب
- A$ —
1 ج كربونات باريوم barium carbonate ؛ وتقليب المعلق لمدة ساعة واحدة على درجة الحرارة السائدة وبدرجة حموضة ١ ؛ وترشيحه على ورق ترشيح بمسام ١/00٠؛ وتبخيره
حتى الجفاف ؛ وبغرض تجفيفه يتم سحب المنتج مرتين بطولوين toluene ؛ وتجفيف التفاعل
على £0 م بوجود 2:0 ؛ للحصول على 4,8 ج من فضله متبقية بيضاء صمغية ؛ بحصيلة :
. كمية oo : 4 مثل
7-[(6-deoxy-5-C-ethyl-4-O-methyl- beta.-D-gulopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-me htyl-3- [1-[(2-propynyloxy)imino]ethyl]-2H-1 -benzopyran-2-one (2-propynyloxy)-carbamic 3'-
ester acid
7-[(6-deoxy-5-C-ethyl-4-O-methyl- beta.-D-gulopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-3-{1 - yo (methoxyimino[ethyl]-8-methyl-2H-1 -benzopyran-2-one(2-propynyloxy)-carbami ¢ 3'-
ester acid
7-[(6-deoxy-5-C-ethyl-4-O-methyl- beta.-D-gulopyranosyl)oxy]-3-[1(ethoxyimi no)ethyl]-4-hydroxy-8-methyl-2H-1-benzopyran-2-one (2-propynyloxy)-carbamic 3'-
ester acid Vo
— اج A — مرحلة أ مسي م ب 0 8 . هوت + 0 101٠٠ HO 0 0 5 no oH CHPh ٌ 2 1 J MeO 0 0 0 © 8 في دورق سعته ٠٠١ مل ؛ يذاب 8 ٠ ج من منتج تحضير ١ في ٠٠١ مل كلوريد ميثيلين methylene chloride . يضاف إليه 4 ج من كرمارين VY YY coumarine ج من ثلاثشي ٠ فينيل فوسفين triphenylphosphine على درجة الحرارة السائدة وتحت الأرجون 08 يلي ذلك تبريد المعلق لدرجة حرارة صفر منوية ¢ وإضافة Ja 2 Ye من DEAD على شكل قطرات ‘ وتقليب المعلق الأصفر الفاتح لمدة ساعة واحدة على درجة الحرارة السائدة ؛ وإضافة المزيد )1 (z من ثلاث فينيل فوسفين triphenylphosphine 9 د مل ١) لام مل من DEAD على درجة حرارة صفر مئوية . للحصول على محلول أصفر ؛ والتقليب لمدة ساعة واحدة على Ye درجة الحرارة السائدة ؛ وإضافة ٠ © مل بنثان pentane بغرض ترسيب أل DEAD المخفض ‘ وترشيح المعلق وتبخير ناتج الترشيح ؛ حتى الجفاف ؛ وتنقيته فوق لاا كيلو جر ام سيليكا 3١ silica والشطف بمخلوط شاطف طولوين toluene با 7 كحول ايسوبروبيل isopropyl alcohol (ينتهي الشطف ب + 7 ( ؛ للحصول على ٠ ج بلورات بيضاء محتوية على بقايا DEAD مخفض ؛ وترشيح المنتج هذا من خلال ٠ ج "١ osilica Kh" ١٠ بالمخلوط الشاطف هيبتان ١ heptane /أسيتات ايثيل ethyl acetate 7 ؛ بغرض التخلص من
أل DEAD المخفض ؛ ثم بكلوريد ميثيلين methylene chloride 50 /ميقاتول methanol م كمخلوط ‘ للحصول على المنتج المتوقع ؛ حيث ثم الحصول على ل z بلورات بيضاء ؛ حصيلة oA / . مرحلة ب مي ب 4 8 ار MeO 0 0 0 “on ن- 0 CHE ب 4 Jo MeO 0 0 0 0 يضاف VY ج_ من منتج المرحلة السابقة إلى ١٠٠مل رباعي هيدرو فيوران tetrahydrofurane ؛ يليه إضافة GE) ج ج من كربونات ثنائي أميدازول «imidazole وتسخين التفاعل تحت لانحسار لمدة ساعة واحدة وسكب التفاعل في ٠ امل من Lys محلول من فوسفات ٠ هيدروجين hydrogen ؛ واستخلاصه بمخلوط هيكسان أسيتات ايقيل ethyl acetate hexane/ethyl acetate ¢ وتجفيفه ؛ للحصول على VO) ج من المنتج المطلوب .
مرحلة ج CHPh, ص N 1 J MeO 0 0 0 0 OH 4 0 2 MeO 0 0 0 0 يذاب ١ ج من منتج المرحلة السابقة في ٠٠١ مل رباعي هيدرو فيوران tetrahydrofurane « ويضاف إليه لأ zo من بلاديوم palladium على كربون 6 ويوضع التفاعل تحت جو من © الهيدروجين hydrogen . يلي ذلك التقليب لمدة ؟ ساعة ؛ وأنهاء التفاعل ؛ وترشيحه . وتبخير ناتج الترشيح حتى الجفاف ؛ وإعادة بلورة المنتج من مخلوط أثير ether / بنتان pentane ؛ للحصول على 2,٠0 ج من المنتج المطلوب » الحصيلة : 55 7 .
a مرحلة 01 4 ب ya _
MeO! 0 0 0 0
OH 0 4 ب و MeO 0 0 0 نه يذاب V0 ج_من المنتج السابق في YO مل من كلوريد ميثينين methylene chloride « ويضاف إليه ٠ اج من ثنائي ميثيل أمين بيريدين dimethylaminopyridine « ثم يضاف ؛ على شكل قطرات وتحت الأرجون dav, YA argon من أنهيدرايد أسيتيك acetic anhydride ¢ ٠ وعلى صفر مئوية ؛ يلي ذلك التقليب لمدة Te دقيقة على صفر مئوية ؛ وإضافة 30 ميكروالتر من أنهيدرايد أسيتيك acetic anhydride و 778 ج من ثتائي ميثيل امينو بيريدين dimethylaminopyridine » والتقليب لمدة دقيقة وتخفيف التفاعل ب ٠٠١ مل من Lig laa هيبتان ١ heptane / أسيتات ايثيل ethyl acetate ؛ وغسل الطور العضوي مرتين ب ١٠١ مل من محلول مائي ١ بتركيز جزيئي جرامي من فوسفات ثنائي هيدروجين صوديوم sodium «dihydrogen phosphate | ٠ وتجفيفه فوق كبريتات مغنيسيوم magnesium sulphate ¢ وتبخيره حتى يجف ؛ وعزل المنتج المتوقع للحصول على ١ر١ ج من المنتج المطلوب . والحصيلة : 4
مرحلة هش OH 0 ِب 4 03 7 MeO 0 0 0 £ ~ OH Ne “ou نملا بن \ يذاب 5 zg من منتج المرحلة السابقة في Vo مل بيريدين pyridine جاف فوق كربونات بوتاسيوم . ويضاف لذلك 3,6 ج _ من هيدروكلرويد بروبارجل هيدروكسيل أمين 7١ se propargylhydroxylamine hydrochloride © ج من فوق كلورات ليتيوم lithium perchlorate وعلى درجة الحرارة السائدة » يلي ذلك تقليب التفاعل لمدة 547 ساعة على درجة الحرارة السائدة ؛» وتخفيفه بمخلوط هيبتان /١ heptane أسيتات ethyl acetate Jiu 7 ؛ وغسل الطور العضوي ب Ne محلول من Sl pS هيدروجين صوديوم sodium hydrogen «sulphate وتجفيفه فوق كبريتات rine مغنيسيوم magnesium sulphate ؛ للحصول le المنتج ٠ المطلوب بمقدار oom VA وتنقيته ٠ مليجرام من هذا المنتج الغخام على سيليكا silica بالمخلوط الشاطف كلوريد ميفيلين methylene chloride .2850 _تيربوتيل ميثيل أثير ٠١ terbutylmethylether ؛ للحصول على ما يلي :
الدفعة الأولى :4.0 ميلجرام بلورات بيضاء من المنتج المطلوب . الدفعة الثانية : Yo مليجر ام من بلورات بيضاء ب -ايسومر isomer الحصيلة vv / 95 ؟-ايسومر isomer . مرحلة و 2 8 \ 1 ا ule 0 0 ,™ \ يذاب 2 ts ج من منتج المرحلة السابقة في Ja o ايثانول ethanol « ويضاف لذلك عم ج من هيدروكلوريد ميثيل هيدروكسيل أمين methylhydroxylamine hydrochloride و 4 بج أسيتات بوتاسيوم potassium acetate على درجة الحرارة السائدة ؛ يلي ذلك تقليب التفاعل لمدة © ساعات على درجة الحرارة السائدة ٠ وتخفيفه بمخلوط هيبتان ١ heptane /أسيتات ايثيل Y ethyl acetate ١ ¢ وغسل الطور العضوي بمحلول ١ جزيني جرامي من فوسفات ثنائي
هيدروجين صوديوم sodium dihydrogen phosphate ؛ وتجفيفه فوق كبريتات مغنيسيوم magnesium sulphate ؛ وتبخيره حتى الجفاف ؛ للحصول على منتج خام تمت تنقيته عل سيليكا silica بالمخلوط الشاطف كلوريد ميثيلين methylene chloride مع ٠ 7 تير بوتيل Hua أثير ether « للحصول على ل ٠ ج من المنتج المطلوب . 0 مرحلةز 2 © OH 1 N 4 / ال 0 0 0 MeO ," $ 8 on شملا HN و \ I OH i N 4 ew 0 0 i 9 on خملا HN ب \ يتم الحصول على ب zo من المركب المطلوب ايسومر 1501067 في ؟ استخد zs Ao a من كلوريد Ji هيدروكسيل أمين «ethyl hydroxylamine hydrochloride بالتشغيل كما في "مرحلة و H
— 4 Y —
٠١ مثال 7-[(6-deoxy-5-C-ethyl-4-O -methyl-.beta.-D-gulopyrano syDoxy]-3-[1-(methoxy imino)propyl]-4-hydroxy-8 -methyl-2H-1-benzopyran-2-one (2-propynyloxy)-carbamic 3'-ester acid
0 مرحلة i OH N 4 _ / MeO 0 0 0 زه 0 OH 0 N 4 J MeO 0 0 0 ل 0 يذاب ١ ج من منتج المرحلة ج من مثال ؟» في VO من كلوريد ميثينلين methylene chloride ٠ ويضاف لذلك 1 ج_من ثنائي ميثيل أمين بيريدين dimethylaminopyridine « ثم يضاف Yd من انهيدر ايد بروبيونيك «propionic anhydride على شكل قطرات أو تحت الأرجون Lege argon درجة حرارة صفر مئوية . يلي ذلك التقليب لمدة Fe دقيقة على dan حرارة صفر مثئوية ؛ والتقليب لمدة ساعة واحدة على درجة الحرارة السائدة ؛ وإنهاء التفاعل ؛ وتخفيفه بمخلوط ١٠٠مل من هيبتان ١ heptane /أسيتات ابقل ١ ethyl acetate . وغسل الطور العضوي بمحلول مائي o> ١ جر امي ؛ من فوسفات ثنائي هيدروجين صوديوم
sodium dihydrogen phosphate ؛» وتجفيفه فوق كبريتات مغنيسيوم sulphate نوع عمد وتبخيره حتى الجفاف ؛ للحصول على ار ٠ ج من المنتج المطلوب . الحصيلة 18 2 مرحلة با : OH 0 N 4 = MeO 0 0 0 0 Ly : Da OH و ~~ Qo يداب ١576 من منتج المرحلة السابقة من + مل من بيريدين pyridine جاف على كربونات بوتاس ويضاف إليه va © ج من هيدروكلوريد بروبارجل هيدروكسيل أمين propargylhydroxylamine hydrochloride و ١١7 ج من فوق كلورات ليثيوم lithium perchlorate ¢ على درجة الحرارة السائدة . يلي ذلك تقليب التفاعل لمدة EA ساعة على درجة الحر ارة السائدة ¢ وتخفيفه ٠ بمخلوط heptane Jus \ /أسيتات ايثيل ethyl acetate 7 ؛ وغسل الطور العضوي ب ٠١ / محلول كبريتات هيدروجين صوديوم sodium hydrogen sulphate « وتجفيفه فوق كبريتات مغنيسيوم magnesium sulphate للحصول على 506 ج منتج تمت إذابته في ٠١ مل ايشانول «ethanol وإضافة Vat ج_من هيدروكلوريد ميثيل هيدروكسيل أمين methylhydroxylamine hydrochloride و فج من أسيتات صوديوم sodium acetate إليه ؛ وتقليب هذا التفاعل Vo لمدة © ساعات على درجة الحرارة السائدة ¢ وتخفيفه بمحلول ١ جزيثى جر امى من فوسفات
ثنائي هيدروجين صوديوم sodium dihydrogen phosphate ¢ وتجفيفه فوق كبريتات مغنيسيوم magnesium sulphate ؛ وتبخيره حتى الجفاف ٠» للحصول على 0,406 ج من منتج خام تمصت تنقيته بواسطة الفصل الكروماتوجرافي على سيليكا silica وشطفه بمخلوط كلوريد ميثيلين 727١ — methylene chloride تيربوتيل ميثيل أثير terbutylmethylether ؛ للحصول على 7٠ o من المنتج المنشود . با نع لتشغيا | كما سيق ؛ تم تحضير منت منتجات تتطابق مع J ِ لصيغة : on NT HC Q Ler HC CH, HC=CH,0” T Ol : جا (CHB OCH, 0 ocr” \ / > يوم جح ocr? O(CHpN 0 لد“ بت oct" >< N ) 06 ~O E F N. ]ل مومه a N ذ ض بم F F وبالتشغيل كالسابق ؛ تم الحصول على المنتجات التالية مطابقة للصيغة (1) :
_ 9 اج Zz OH Y
Ra
R, SN X
Rs 1, نمل 0 0 0
Rs
Ry
AS 5 ou مه 0 - ممع ممم م دس -َ و ممم مس جم ممم
RI R RR R RR ZY X
-
H CH, OCH, CH CH, H CH H 0 C,H
CH, H OCH, CH CI H CH, H 0 ياوه
CH H OCH, CH, CH, H CH, H 0 C,H,
CH H OCH, CH CH H CH, H 0 NH,
C,H; H OCH, CH OH H, H OCHE 0 NH, يعرف H OCH, CH, CH, H CH H 0 ولاه _CHC=CH, H OCH, CH CH H H OCHE 0 NH,
CH, H OCH, CH, CH, H CH, H 0 OCH,
CH, H OCH, CH CH H CH, H 0 NH, 0 H OCH, CH CH HCH 22-0 OCH,
A
- a1 - a —— 81 R Ry, Rs R, Ry يا 2 <7 X cy, H OCH CH, CH, H CH, H 0 NH, — an
CH;
H ocH, CH, CH, H CH, H 0 NH, — ا H OCH, CH, CH, H CH, OCHBz 0 NH, -_— ا 0 H OCH, CH, CH, H cH, H 0 متاعمتن م" H OCH, CH, CH, H H OCHBz O NH, i H OCH, CH, CH, H CH, 8 0 تتصدعيمه H OCH, CH, CH, H CH, H 0 CH, —CHC=CH H OCH, CH, CH, H CH, H Cc OCH; _cu,c=cd H OCH, CH, CH, H CH H 0 N(CH,),NH, _CH,—C=CH H OCH, CH, Ci, H Ci, H 0 —NOCH,
CH, H OCH, CH, CH, H CH, H 0 CH, cH, H OCH, CH, CH, H CH, H NOCH, OC, Hs
CH, H OCH, CH, CH, H CH, H 0 OCH,
CH, H OCH, CH, CH, H CH H 0 NH,
CH, H OCH, CH, CH, H CH, H 0 م N
F ——
CH—C=C—CH,— H OCH, CH, CH, H CH; UH 0 OC, Hs
CH~C==C—CH,— H OCH, CH, CH, H CH, H 0 NH,
N=C— H OCH, CH, CH, H CH, H 0 OC, Hs
N=C— H OCH, CH, CH, H CH, H 0 NH,
— 4 V _— ee
R1 R Rs Rs, R, Ry; با z Y X جمدي H OCH, CH, CH, H ماه H 0 حم 0 DY —— - H OCH, CH, CH, H CH; [5 0 OC, Hs
CICH,—CH,— H OCH, CH, CH, H CH H 0 OC, Hs
CICH,—CH,— H OCH, GH, CHs H CH, H 0 OC, Hs _ Cede FOS el 9 ااا ل ا : وبالتشغيل كما في السابق ؛ تم تحضير المنتجات التالية : بالمسميات التثالية 3-[1-[[(5-chloro-1,2,3 -thiadiazol-4-yl)methoxy]imino]ethyl}-7- [(6-deoxy-5-C -methyl-4-
O-methyl-.a.-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-methyl-2H- 1-benzopyran-2-one (2-propynyloxy)-carbamic 3'-ester acid 3-1 -[(cyanomethoxy)imino]ethyl]-7-[(6-deoxy- ° 5-C-methyl-4-O-methyl-.o.- L-lyxo-hexopyranosyl)oxy] -4-hydroxy-8-methyl-2H-1- benzopyran-2-one (2-propynyloxy)-carbamic 3'-ester acid 3 -[1-[(2-aminoethoxy)imino]ethyl]-7- [(6-deoxy- 5-C-methyl-4-O-methyl-.o. -L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-methyl-2H- 1- benzopyran-2-one yo (2-propynyloxy)-carbamic 3'-ester acid 7- [[6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-.a.-L-lyxo- hexopyranosyl)oxy]-4-hydro xy- 8-methyl-3[1-[(2-hydroxyethoxy)imino]ethyl] -2H-1- benzopyran-2-one
- 4A - (2-propynyloxy)-carbamic 3'-ester acid 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-.a.-L-lyxo- hexopyranosyl)oxy]-4-hydro xy- 8-methyl-3-[1-[[(3-piperidinyl)oxy] imino]ethyl]-2H-1- benzopyran-2-one (isomer B) (2-propynyloxy)-carbamic 3'-ester acid 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-.a.-L-lyxo- hexopyranosyl)oxy]-4-hydro xy-8 -methyl-3-[1-[[(3-piperidinyl)oxy] imino]Jethyl]-2H-1- ° benzopyran-2-one (isomer A) (2-propynyloxy)-carbamic 3'-ester acid 7- [(6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-.a.-L-lyxo- hexopyranosyl)oxy]-4-hydro xy-8-methyl-3-[1-[(1 -methylethoxy)imino]ethyl]-2H-1- benzopyran-2-one (2-propynyloxy)-carbamic 3'-ester acid 3-[1 -[(cycobutyloxy)imino]ethyl]-7-[(6-deoxy-3 -
C-methyl-4-O-methyl-.a.- L-lyxo-hexopyrano syl)oxy]-4-hydroxy-8-methyl-2H-1- benzopyran-2-one (2-propynyloxy)-carbamic 3'-ester acid 7- [(6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-.a.-L-lyxo- hexopyranosyl)oxy]-4-hydro xy-8-methyl-3-[1- (propoxyimino)ethyl]-2H-1-benzopyran- 2-one yo (2-propynyloxy)-carbamic 3'-ester acid 7-{(6-deoxy-5 -C-methyl-4-O-methyl-.a.-L-lyxo- hexopyranosyl)oxy]-4-hydro xy-8-methyl-3- [1-(2,2,2-trifluoroethoxy)iminolethyl]-2H-1- benzopyran-2-one
(2-propynyloxy)-carbamic 3'-ester acid 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-.a.-L-lyxo- hexopyranosyl)oxy]-4-hydro xy-8 -methyl-3-[1-[[(pentafluorophenyl )methoxy]imino] ethyl]-2H-1-benzopyran-2-one (2-propynyloxy)-carbamic 3'-ester acid 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-.a.-L-lyxo- hexopyranosyl)oxy]-4-hydro xy-8 -methyl-3-{1-[[3-[4-(3-pyridinyl)-1 H-imidazol-1- ° yl]propoxy)imino]ethyl] -2H-1 -benzopyran-2-one (2-propynyloxy)-carbamic 3'-ester acid 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-.a.-L-lyxo- hexopyranosyl)oxy]-4-hydro xy-8-methyl-3-[1- [[2-(1-piperidinyl)ethoxy]-imino]ethyl]- 2H-1-benzopyran-2- one (2-propynyloxy)-carbamic 3'-ester acid 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-.a.-L-lyxo- ٠١ hexopyranosyl)oxy]-4-hydro xy-8-methyl-3-[1- [[2-(4-morpholinyl)ethoxy]-imino]ethyl]- 2H-1-benzopyran-2- one (2-propynyloxy)-carbamic 3'-ester acid 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-.a.-L-lyxo- hexopyranosyl)oxy]-4-hydro xy-8-methyl-3-[1 -(methoxyimino)propyl]-2H-1- benzopyran-2-one yo (2-propynyloxy)-carbamic 3'-ester acid 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-.o.-L-lyxo- hexopyranosyl)oxy]-4-hydro xy-8-methyl-3-[1-[(2,2 2-trifluoroethoxy) imino)propyl]- 2H-1-benzopyran-2-on ©
١. .- ل (2-propynyloxy)-carbamic 3'-ester acid 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-.a.-L-lyxo- hexopyranosyl)oxy] -4-hydro xy-8-methyl-3- [1 ~(prppoxyimino)propyl] -2H-1- benzopyran-2-one (2-propynyloxy)-carbamic 3'-ester acid 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-.c.-L-lyxo- hexopyranosyl)oxy]-3-[1-(e thoxyimino)propyl] -4-hydroxy-8-methyl-2H- 1-benzopyran- 8 2-one (2-propynyloxy)-carbamic 3'-ester acid 7-[[6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-3-O-[[(2- propynyloxy) amino] carbonyl]-.a.-L-lyxo-hexopyrano syl)oxy]-3-(1 -(ethoxymethoxy) imin o]ethyl]-4-hydroxy-8 -methyl-2H-1-benzopyran-2-one 7-[[6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-3 -O-[[(2-propynyloxy) propynyloxy) ٠١ amino ]carbonyl].a.-L-lyxo-hexopyrano syl) oxy}-4-hydroxy-8 -methyl-3-[1-[[(2-methyl-4- thiazolyl)methoxy] iminoJethyl] -2H-1-benzopyran-2-one 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-.a.-L-lyxo-hexopyranosyloxy]-4-hydro Xy-8- methyl-3-[1-[[(2 _thiazolyl)methoxy]imino]ethyl]-2 H-1-benzopyran-2-one (2-propynyloxy)-carbamic 3'-ester acid 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-.a.-L-lyxo- yo hexopyranosyl)oxy]-4-hydro xy- 8-methyl-3-[1-[[(3 —furanyl)methoxy]imino]ethyl] -2H-1- benzopyran-2-one y Yas
_ ١ ٠ \ _— (2-propynyloxy)-carbamic 3'-ester acid 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-.a.-L-lyxo- hexopyranosyl)oxy] -4-hydro xy-8-methyl-3- [1-[[(3 -thienyl)methoxy]imino] ethyl]-2H-1- benzopyran-2-one (2-propynyloxy)-carbamic 3'-ester acid 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-.a.-L-lyxo- hexopyranosyl)oxy] -4-hydro xy-3-[1-[[(Z -furanylmethoxy)imino] ethyl]-8-methyl-2H-1- ° benzopyran-2-one (2-propynyloxy)-carbamic 3'-ester acid 7-[(6-deoxy-5 -C-methyl-4-O-methyl-.a.-L-lyxo- hexopyranosyl)oxy]-4-hydro xy-3-[1-[[(3,5 -dimethyl-isoxazol-4- yl)methoxyJimino] ethyl]-8-methyl-2H-1-be nzopyran-2-one (2-propynyloxy)-carbamic 3'-ester acid 7-[(6-deoxy-5 -C-methyl-4-O-methyl-.a.-L-lyxo- ١ hexopyranosyl)oxy]-4-hydro xy- 8-methyl-3-[1 -(phenoxyimino)ethyl]-2H- 1-benzopyran- 2-one (2-propynyloxy)-carbamic 3'-ester acid methyl [[[1 -[7-[[6-deoxy-5-C-methyl-4-O- methyl-3 -O-[[(2-propynyloxy)amino]carbony 1-.0..-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy]-4- hydroxy-8-methyl-2-oxo-2H-1 -benzopyran-3-yl]ethylidene]aminojoxyjac etate Vo
١١.7 - - Abd على تركيبات صيدلانية : a تحضير أقراص محتوية على : منتج مثال : Yo. مليجرام . مواد سواغة . ١ جرام . © تفاصيل المواد السواغة : نشأ ٠ تالك tale ؛ سيترات مغنيسيوم منتج مثال 0 YOu مليجر ام . مادة سواغة ١ 5.q.f جرام . تفاصيل المواد السواغة / Las تالك tale ¢ سيترات مغنيسيوم . كما تم تحضير محاليل ALS للحقن بدءاً من الأملاح . ٠ ” دراسة عقاقيرية صيدلانية لمنتجات الاختراع " i - طريقة التخفيف في واسطة سائله : تم تحضير سلسلة من الأنابيب موزع فها نفس كمية الواسطة المغذية المعقمة . والكميات الزائدة من المنتج المطلوب دراسته موزعه كل أنبوب ؛ وعندئذ تم زرع كل أنبوب بسلالة بكتيرية . وبعد الحضانة لمدة YE ساعة بتنور على 37م تم تقييم تثبيط وكبح النمو بواسطة ما بعد الإضاءة التي تسمح بالتركيزات التثبيطية الكابحة الدنيا (MIC) ٠ بأن تم تحديدها مجسدة بالمكبروجرام ) سنتمتر مكعب . فعالية في المختبر 1 بالميكروجرام / مل . لمبكروجرام | 4
اس على السلالات الثالية : مثال ١ مثال ١ ١ مثال ¥ Jia] ¢ Staph. aureus 01111118 | **" £ FER Staph. epidermidis 0126042 | ** Ve ood Staph. coag. negative 01 2HTS | © Ve YF Strepto. pyogene 02A1UC1 0 0 ved ب '* 030312 Strepto. pneumoniae مير Entero faecium 02D3IP2 ٠" Entero faecalis 02D2UC5 VY LY ب : تثبيط أنزيم ' جريس ب ' ) gyrase B ( : — المنتجات مثبطات " لجريس ب " ؛ وجرعة أل ٠ 7 8لا للاف السوبر تقل عن ٠ه © ميكروجرام / مل .
Claims (1)
- - .و١ - عناصر الحماية -١ ١ مركبات الصيغة ( : I OH Y 7 Ra Ry ~~ X Rg ty, وها v 0 0 0 Rs R3 R $ 3 N 0 OH > R,O hi 0 Paws ¢ تمثل ذرة أكسجين oxygen أو شق N-Nalk; أو NOalks (ash ؛ حيث alk, salk; تمفل ٠ شق ألكيل alli alll اختياريا ؛ ذرة : أكسجين «oxygen كبريت sulphur أو نيتروجين nitrogen 1 ؛ محتوي على ما قد يصل عدده إلى ٠١ ذرة كربون مستبدلة ¢ اختياريا ٠ بذرة y هالوجين halogen واحدة أو بأكثر ؛ بشق أريل aryl مستبدلة اختياريا بذره هيدروجين hydrogen A واحدة أو بأكثر ٠ بشق واحد أو اكثر مما يلي : A N q Rb Ve حيث Rb g Ra متطابقتين معا ومختلفتين تمثلا ذرة هيدروجين hydrogen « شق ألكيل alkyl ١١ محتوي على A ذر ات كربون 6 مستبدل اختيارياً 6 أو Ra و Rb تكونا قادرتين معا جنباً إلى VY جنب مع ذرة النيتروجين nitrogen المربوطتين بها على تشكيل حلقة مخالفة تستطيع أيضاً أن ١" تحتوي على ذرة أكسجين oxygen أو ذرة كبريت sulphur وعلى ذرة نيتروجين nitrogen- ١.cal ٠4٠ لل« تمل : ذرة هيدروجين hydrogen ؛ شق هيدروكسيل hydroxyl ء شق ألكيل alkyl + أو شق٠١ الكيتيل alkenyl أو شق الكاينيل alkynyl ؛ تقاطعه ؛ اختيارياء ذرة أكسجين «oxygen أو ذرة VY كبريت sulphur أو ذرة نيتروجين «nitrogen ومحتوية على ما قد يصل عدده إلى ١١ ذرة OA كربون حلقية أو مستقيمة ( خطية ) ؛ أو متفرعة ؛ مستبدلة ١ اختياريا ؛ بذرة هالوجين halogen 8 واحدة أو اكثر ؛ بشق واحد طليق أو اكثر أو بشقوق OH معالجة باستر CON J NO, Y. .Ra J ل " alkyl شق ألكيل « hydrogen ؛ متطابقتين أو مختلفين تمثلا ذرة هيدروجين Rb و Ra حيث YY nitrogen إلى جنب مع ذرة النيتروجين Lin معا Rb محتوي على 8 ذرات كربون أو 8 و YY ؛ -_ المربوطتين بها تشكلا حلقة مخالفة محتوية اختياريا على ذرة مخالفة منتقاة من نيتروجين أو alkoxy تمثل شق الكوكسي X أو ¢ oxygen أو من أكسجين sulphur ؛ كبريت nitrogen Yo شق 0 مب | core لال محتوي على 8 ذرات كربون ؛ مستبدلة ببديل واحد أو بأكثر alkyl حيث ع8 تكون شق ألكيل TA السابقة الذكر ؛ Jad oe 4 متطابقتين أو متخالفتين ؛ تمثلا ذرة هيدروجين Rd sRc ؛ حيث NReRd تمثل شق X 4 7° ذرة كربون ؛ مستبدلة اختياريا ببديل واحد أو VY محتوي على alkyl أو شق ألكيل hydrogen YT)ا - YY أكثر من البدائل السابقة ؛ أو 86 و RA معاً ؛ ومع ذرة النيتروجين nitrogen المربوطتين بها YY حلقة مخالفة محتوية ؛ اختياريا ٠ على ذرة مخالفة Goal منتقاة من نيتروجين nitrogen ؛ sulphur cus YE أو أكسجين Jud Z «oxygen 350 هيدروجين hydrogen أو ذرة هالوجين halogen Yo أو شق 011 طليق معالج أو ممزوج ether Lil أو بإستر ester ¢ ١ يق تمثل ذرة هيدروجين hydrogen أو ذرة هالوجين halogen ¢ TY ا هيدروجين hydrogen ؛ شق ألكيل alkyl محتوي على 8 ذرات oss أو ذرة TA هالوجين halogen ¢ Ry TH تمثل ذرة هدروجين + شق : ألكيل alkenyl Josh «alkyl أو الكاينيل alkynyl محتوي ٠ على 8 gm SHR خيطية ؛ متفرعة أو حلقية ؛ مستبدلة اختياريا بذرة هالوجين halogen 5١ واحد أو باكثر ؛ بشق ON بشق أريل aryl محتوي على ؛١ ذرة كربون . EY .و8 تمثل ذرة هيدروجين hydrogen « شق ©-ألكيل alkyl محتوي على ؛ ذرات كربون . EY م8 تمثل شق ألكيل alkyl أو شق CH-0— ألكيل alkyl حيث الألكيل alkyl يمثل شق ألكيل alkyl 54 _محتوي على Om STA ؛ و Jud ©. 58 ذرة هيدروجين hydrogen أو شق ألكيل alkyl محتوي على ؛ ذرات كربون Ry 1 تمثل ذرة هيدروجين hydrogen أ وشق ألكيل alkyl محتوي على 8 ذرات كربون « أو Re 57 و Ry معاً وجنباً إلى جنب مع ذرة الكربون التي تحملها ؛ تمثلا حلقة محتويه على +8 ذرات EA كربون ؛ وأملاح مركبات الصيغة (0) عندما تتضمن مركبات الصيغة )1( وظيفة أساسية . ١ 7- مركبات الصيغة (I) وفقا للعنصر ٠١ ؛ حيث BOY ذرة أكسجين oxygen ١ *- مركبات الصبغة (I) © وحيث Y تمثل شق 0< ألكيل «alkyl وحيث يحتوي شق الأكيل هذا على ؛ ذرات كربون .— VV = )1 8— مركبات الصيغة (I) وفقا للعنصر 7 ؛ حيث Y تمثل الشق أل NOCH alkyl Ji تمثل شق xX dua مركبات الصيغة 0 وفقا لأي عنصر من العناصر 7غ 3 ١. CH; محتوي على ¢ ذرات كربون ¢ وخاصة شق ل Y. 11112 وفقا لأي عنصر من العناصر )£7 ؛ حيث تمثل شق (I) مركبات الصيغة -١ ١ ١ إ مركبات الصيغة )0 lad لأي عنصر من العناصر xX dus ce) تمتل الشق التالي © 7 »ب : تمثل شق تالي Ry ؛ حيث 7-١ وفقا لأي عنصر من العناصر (D) مركبات الصيغة =A) HC=C—CH,— ا ١ 9- مركبات الصيغة OD وفقا لأي عنصر من العناصسر A=) حيث Jad R هيدروجين hydrogen 7 . ٠ ١ مركبات الصيغة )0 وفقا لأي عنصر من العناصر -1١ ؛ حيث Jad Ry شق ميثيل .methyl -١١ ١ مركبات الصيغة (I) وفقا لأي عنصر من العناصر dus ؛٠- ١ 7 تمثل ذرة هيدروجين ل hydrogen . ١ 4- ١٠١ - =\Y \ مركبات الصيغة )0 وفقا لأي عنصر من العناصمسر NY) حيث JAGR, ذرة Y هيدروجين hydrogen . OY) مركبات الصيغة . (0 وفقا لأي عنصر من العناصر Cum) Y=) تمثل Ry فيها شق OCH; Y . )28 مركبات الصيغة (I) وفقا لأي عنصر من العناصر 17-١ ؛ حيث Rg تمثل شق ميثيل.methyl Y -١# ١ مركبات الصيغة (0 وفقا لأي عنصر من العناصر VE) حيث Ry تمثل شق ميثيل.methyl Y -١١ ١ مركبات الصيغة )1( وفقا لأي عنصر من العناصر 14-١ ؛ حيث Ry تمثل شق ايقشيل.ethyl ¥ -١7 ١ مركبات الصيغة (I) وفقا لأي من العناصر 17-١ ؛ حيث Rg و Ry معاً وجنباً إلى جنب".مع ذرة الكربون التي تحملهما JSD شق بنتيل حلقي cyclopentyl . : مركبات الصيغة )1( وفقا للعنصر (0 ؛ وهي المركبات التالية أسماءها VA) (2-propynyloxy) carbamic acid 3"-ester of 7-[[6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-o-L- Y lyxo-hexopyranosyl]oxy]-4-hydrox y-8-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3 -carboxamide v (2-propynyloxy)-carbamic acid 3'-ester of 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-o-L- : \ lyxpghexopyranosyl)oxy] -4-hydrox y-8-methyl-N-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-2-0x0-2H- 8- ١١.8 1-benzopyran-3-carboxamide 1 (2-propynyloxy)-carbamic acid 3'-ester of 7-[[6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-a-L- v lyxo-hexopyranosylJoxy]-4-hydrox y-3- [1-methoxyimino)ethyl]-8 -methyl-2H-1- A benzopyran-2-one 1 و 0٠ (2-propynyloxy)-carbamic acid 3'-ester of 7-[(6-deoxy-5 -C-methyl-4-O-methyl-a-L- ١ lyxo-hexopyranosyl)oxy]-3-{1-(et hoxyimino) ethyl]-4-hydroxy-8 -methyl-2H-1- VY benzopyran-2-one. 0 - : مركبات الصيغة (0 ؛ وهي المركبات التالية أسماءها YE) (2-propynyloxy)-carbamic acid 3-7 of 7-[(6-deoxy-5-C-ethyl-4-O-methyl- beta.-D- Y gulopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-3-[ 1 -(methoxyimino)ethyl]-8-methyl-2H-1 -benzopyran- r 2-one ¢ أو © [7R-(7.a., 8.beta., 9.beta., 1 0.0))]-(2-propynyloxy)-carbamate of 8-hydroxy-7-[4- 1 hydroxy-7-[4-hydroxy-3-[1 -methoxyimino)ethyl}-8-methyl-2-ox 0-2H-1 -benzopyran-7- v y1]-10-methoxy-6-oxaspiro[4.5] decan-9-yl. A وأملاحها المقبولة ١8-١ وفقا لأي عنصر من العناصر (I) كعقاقير ؛ مركبات الصيغة -؟١ 0 ١ . صيدلانياً. وفقا للعنصر 9٠؛ وأملاحها المقبولة صيدلانيا (I) كعقاقير ؛ مركبات الصيغة -7١ ١VY. = - ١ ؟؟- التركيبات الصيدلانية المحتوية على عقار واحد على الأقل ؛ موضح بالعنصر ٠١ أو "١ Y كمادة فعالة . -YY ١ طريقة لتحضير مركبات الصيغة (D) وفقا GV من العناصر ١-5٠؛ متميزة في إخضاع Y مركب من الصيغة (I) التالية : (in OH i 7 R: C روما 16 ا 0 0 0 دا ud “ow Cua $ : هه تحتفظط الشقوق Ry ¢ Ree Rs + R; «Ry بمعانيها السابقة OW uss تمثل ic gana 1 هيدروكسيل hydroxyl مغلقة ؛ وحيث W تمثل شق ألكيل alkyl أو شق 0 أكيل alkyl ١" محتوي على ؛ ذرات كربون ل : A - فعل عامل قادر على تقديم الشق التالي : © 0 : C—N— OR; 0٠ أو قادر على سلسلة عمليات قادرة على تقديم الشق التالي : R 0 ا C—N— 011 yy حيث تحتفظ و Ry بمعانيها السابقة ؛ dad - yp قادر على تحرير واطلاق شق الهيدروكسيل hydroxyl من الشق أل OW ؛ dail - yg الاختياري لعامل قادر على استبدال 17 بالشق X المختلف عن شق الألكيل alkyl أو1١١ - - Vo عن شق أل 0-ألكيل alkyl ؛ ١ -_للعامل الاختياري من عامل قادر على تقديم الشق Y المختلف عن الأكسجين «oxygen Jad - WY عامل تمليح . ١ 4؛- كمنتجات كيميائية حديثة ؛ مركبات الصيغة Wad (ID للعنصر XY -Yo \ طريقة طبقا للعنصر ال متميز > في أنه يتم تحضير منتج الصيغة )1 ( بفعل مركب من الصيغة ) 111 ( التالية . (IID) R7 Rg “1, 0 6 01 HO oH $ حيث تحتفظ Ry « Rg 6 Rs بمدلولاتها ) معانيها ( السابقة ؛ على مركب الصيغة (Iv) ° التالية : (Iv) OH 7 Ry > 1 HO 0 0 Ry حيث تحتفظ Z Ry Ry بمعانيها السابقة ثم تعريضها لفعل عامل غالق من الهيدروكسيل hydroxyl ~~ A .- ١١7 - وفقا للعخصر (IID) كيمائية حديثة ؛ مطلوب حماية المركبات التالية من الصيغة تاجتنمك-7١ ١ + YO Y MeO I LH MeO F {9 oe oO ¥ HO OH HO OH MeO 5 \ 0 0 1 OH and HO 1m 0 HO “ou HO OH
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9800116A FR2773369B1 (fr) | 1998-01-08 | 1998-01-08 | Nouveaux amides aromatiques, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR9812936A FR2784681B1 (fr) | 1998-10-15 | 1998-10-15 | Nouveaux amides aromatiques, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA99191247B1 true SA99191247B1 (ar) | 2006-09-20 |
Family
ID=26234055
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA99191247A SA99191247B1 (ar) | 1998-01-08 | 1999-04-05 | أميدات عطرية aromatic amides حديثة وطريقة لتحضيرها ولاستخدامها كعقاقير |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6420538B1 (ar) |
| EP (1) | EP1045856B1 (ar) |
| JP (1) | JP2002500229A (ar) |
| KR (1) | KR100604290B1 (ar) |
| CN (2) | CN1269833C (ar) |
| AP (1) | AP2000001857A0 (ar) |
| AR (1) | AR015211A1 (ar) |
| AT (1) | ATE236918T1 (ar) |
| AU (1) | AU750742B2 (ar) |
| BR (1) | BR9906819A (ar) |
| CA (1) | CA2317951A1 (ar) |
| CO (1) | CO4810298A1 (ar) |
| CZ (1) | CZ299840B6 (ar) |
| DE (1) | DE69906684T2 (ar) |
| DK (1) | DK1045856T3 (ar) |
| DZ (1) | DZ2702A1 (ar) |
| EA (1) | EA003275B1 (ar) |
| ES (1) | ES2192031T3 (ar) |
| HU (1) | HUP0100847A3 (ar) |
| ID (1) | ID27558A (ar) |
| IL (1) | IL137201A0 (ar) |
| MA (1) | MA26593A1 (ar) |
| NO (1) | NO20003496L (ar) |
| NZ (1) | NZ505523A (ar) |
| PA (1) | PA8466601A1 (ar) |
| PE (1) | PE20000175A1 (ar) |
| PL (1) | PL193130B1 (ar) |
| PT (1) | PT1045856E (ar) |
| RS (1) | RS50047B (ar) |
| SA (1) | SA99191247B1 (ar) |
| SI (1) | SI1045856T1 (ar) |
| SK (1) | SK284734B6 (ar) |
| TN (1) | TNSN99003A1 (ar) |
| TR (1) | TR200002009T2 (ar) |
| TW (1) | TW538046B (ar) |
| WO (1) | WO1999035155A1 (ar) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2749585B1 (fr) * | 1996-06-11 | 1998-08-14 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives aromatiques substitues par un ribose, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| TW538046B (en) * | 1998-01-08 | 2003-06-21 | Hoechst Marion Roussel Inc | Aromatic amides having antiobiotic activities and the preparation processes, intermediates and pharmaceutical composition thereof |
| US6916846B2 (en) | 2000-05-12 | 2005-07-12 | Merck & Co. Inc. | Coumermycin analogs as chemical dimerizers of chimeric proteins |
| WO2002060879A2 (en) | 2000-12-15 | 2002-08-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Bacterial gyrase inhibitors and uses thereof |
| FR2844273B1 (fr) * | 2002-09-05 | 2008-04-04 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux composes heterocycliques, procede et intermediaires de preparation et utilisation comme medicament, notamment comme inhibiteurs de beta-lactamases et anti-bacteriens. |
| US7439253B2 (en) * | 2002-12-06 | 2008-10-21 | Novexel | Heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as antibacterials and beta-lactamase inhibitors |
| US8193352B2 (en) | 2003-01-31 | 2012-06-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
| AR042956A1 (es) | 2003-01-31 | 2005-07-13 | Vertex Pharma | Inhibidores de girasa y usos de los mismos |
| US7569591B2 (en) | 2003-01-31 | 2009-08-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
| US7582641B2 (en) | 2003-01-31 | 2009-09-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
| US8404852B2 (en) | 2003-01-31 | 2013-03-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
| US7618974B2 (en) | 2003-01-31 | 2009-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
| US8071605B2 (en) | 2008-12-12 | 2011-12-06 | Astrazeneca Ab | Piperidine compounds for use in the treatment of bacterial infections |
| TW201026694A (en) | 2008-12-12 | 2010-07-16 | Astrazeneca Ab | Compound 468 |
| TW201102065A (en) | 2009-05-29 | 2011-01-16 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof |
| AR077971A1 (es) | 2009-08-26 | 2011-10-05 | Astrazeneca Ab | Derivados heterociclicos de urea y metodos de uso de los mismos |
| US8859620B2 (en) | 2009-08-31 | 2014-10-14 | University Of Notre Dame Du Lac | Phthalanilate compounds and methods of use |
| EP2663557B1 (en) | 2011-01-14 | 2015-05-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrimidine gyrase and topoisomerase iv inhibitors |
| CN103384666A (zh) | 2011-01-14 | 2013-11-06 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 固体形式的促旋酶抑制剂（r）-1-乙基-3-[5-[2-（1-羟基-1-甲基-乙基）嘧啶-5-基]-7-（四氢呋喃-2-基）-1氢-苯并咪唑-2-基]脲 |
| MX341342B (es) | 2011-01-14 | 2016-08-17 | Vertex Pharma | Formas solidas del inhibidor de girasa (r)-1-etil-3-[6-fluoro-5-[2 -(1-hidroxi-1-metil-etil) pirimidin-5-il]-7-(tetrahidrofuran-2-il) -1h-benzimidazol-2-il]urea. |
| SG191945A1 (en) | 2011-01-14 | 2013-08-30 | Vertex Pharma | Process of making gyrase and topoisomerase iv inhibitors |
| JP5977344B2 (ja) | 2011-06-20 | 2016-08-24 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ | ジャイレースおよびトポイソメラーゼ阻害剤のリン酸エステル |
| US9572809B2 (en) | 2012-07-18 | 2017-02-21 | Spero Trinem, Inc. | Combination therapy to treat Mycobacterium diseases |
| WO2014015105A1 (en) | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of (r)-2-(5-(2-(3-ethylureido)-6-fluoro-7-(tetrahydrofuran-2-yl)-1h-benzo[d]imidazol-5-yl)pyrimidin-2-yl)propan-2-yl dihydrogen phosphate and salts thereof |
| US20210323957A1 (en) | 2018-09-03 | 2021-10-21 | Univerza V Ljubljani | New class of dna gyrase and/or topoisomerase iv inhibitors with activity against gram-positive and gram-negative bacteria |
| EP4263503A1 (en) | 2020-12-17 | 2023-10-25 | Univerza V Ljubljani | New n-phenylpyrrolamide inhibitors of dna gyrase and topoisomerase iv with antibacterial activity |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4226978A (en) * | 1978-03-13 | 1980-10-07 | Miles Laboratories, Inc. | β-Galactosyl-umbelliferone-labeled aminoglycoside antibiotics and intermediates in their preparation |
| AP806A (en) | 1996-03-20 | 2000-01-28 | Aventis Pharma Sa | Tricyclic compounds having activity specific for integrins, particularly avB3 integrins, method for preparing same, intermediates therefor, use of said compounds as drugs, and pharmaceutical compositions containing same. |
| FR2749585B1 (fr) | 1996-06-11 | 1998-08-14 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives aromatiques substitues par un ribose, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| TW538046B (en) * | 1998-01-08 | 2003-06-21 | Hoechst Marion Roussel Inc | Aromatic amides having antiobiotic activities and the preparation processes, intermediates and pharmaceutical composition thereof |
-
1998
- 1998-12-18 TW TW087121194A patent/TW538046B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-01-06 DZ DZ990003A patent/DZ2702A1/xx active
- 1999-01-06 MA MA25418A patent/MA26593A1/fr unknown
- 1999-01-07 ID IDW20001325A patent/ID27558A/id unknown
- 1999-01-07 WO PCT/FR1999/000014 patent/WO1999035155A1/fr active IP Right Grant
- 1999-01-07 BR BR9906819-2A patent/BR9906819A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-01-07 US US09/600,053 patent/US6420538B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-07 KR KR1020007007523A patent/KR100604290B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-01-07 NZ NZ505523A patent/NZ505523A/xx unknown
- 1999-01-07 CZ CZ20002523A patent/CZ299840B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-01-07 IL IL13720199A patent/IL137201A0/xx unknown
- 1999-01-07 HU HU0100847A patent/HUP0100847A3/hu unknown
- 1999-01-07 AU AU19736/99A patent/AU750742B2/en not_active Revoked
- 1999-01-07 EA EA200000749A patent/EA003275B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-01-07 TR TR2000/02009T patent/TR200002009T2/xx unknown
- 1999-01-07 PT PT99900500T patent/PT1045856E/pt unknown
- 1999-01-07 JP JP2000527551A patent/JP2002500229A/ja active Pending
- 1999-01-07 SI SI9930174T patent/SI1045856T1/xx unknown
- 1999-01-07 DK DK99900500T patent/DK1045856T3/da active
- 1999-01-07 DE DE69906684T patent/DE69906684T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-07 CN CNB998035033A patent/CN1269833C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-07 PA PA19998466601A patent/PA8466601A1/es unknown
- 1999-01-07 AT AT99900500T patent/ATE236918T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-01-07 CA CA002317951A patent/CA2317951A1/fr not_active Abandoned
- 1999-01-07 ES ES99900500T patent/ES2192031T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-07 EP EP99900500A patent/EP1045856B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-07 CN CNB2003101141348A patent/CN1257164C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-07 SK SK1015-2000A patent/SK284734B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-01-07 AP APAP/P/2000/001857A patent/AP2000001857A0/en unknown
- 1999-01-07 RS YUP-427/00A patent/RS50047B/sr unknown
- 1999-01-08 PE PE1999000017A patent/PE20000175A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-08 AR ARP990100061A patent/AR015211A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-08 TN TNTNSN99003A patent/TNSN99003A1/fr unknown
- 1999-01-08 CO CO99001031A patent/CO4810298A1/es unknown
- 1999-04-05 SA SA99191247A patent/SA99191247B1/ar unknown
-
2000
- 2000-07-07 NO NO20003496A patent/NO20003496L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 PL PL341590A patent/PL193130B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-05 US US10/162,852 patent/US6583119B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA99191247B1 (ar) | أميدات عطرية aromatic amides حديثة وطريقة لتحضيرها ولاستخدامها كعقاقير | |
| KR100371473B1 (ko) | 신규한에리스로마이신유도체,그의제조방법및의약으로서의용도 | |
| KR19990087324A (ko) | 신규 에리트로마이신 유도체, 그의 제조 방법 및 약제로서의 그의 용도 | |
| JP2001525331A (ja) | ６−ｏ−アルキルエリスロマイシンｂオキシム | |
| JP2002502366A (ja) | ３―デスクラジノース―２，３―無水エリスロマイシン誘導体 | |
| CA2018067A1 (en) | Acylated derivatives of etoposide | |
| JPH03118390A (ja) | エピポドフィロトキシン アルトロシド誘導体 | |
| KR100402560B1 (ko) | 하이그로마이신 에이 유도체 | |
| US5407918A (en) | 16-membered macrolide derivatives and process for producing the same | |
| JP2000143516A (ja) | 制癌剤、新規なスルホキノボシルアシルグリセロ―ル、それを製造するための新規な中間体およびそれらの製造方法 | |
| CA1306249C (en) | Tylosin derivatives and processes for producing the same | |
| AU721732B2 (en) | New derivatives of erythromycin, their preparation process and their use as medicaments | |
| JPH0717669B2 (ja) | ４′−デメチルエピポドフィロトキシングリコシド類 | |
| JP2000511920A (ja) | リボースで置換された新規な芳香族誘導体、それらの製造方法及び医薬としての利用 | |
| EP0675895B1 (fr) | Derives de l'etoposide, leur procede de preparation, leur utilisation a titre de medicament et leur utilisation pour la preparation d'un medicament destine au traitement anticancereux | |
| EP0184921A2 (en) | Erythromycin derivatives | |
| KR100396099B1 (ko) | 2''-데옥시 하이그로마이신 유도체 | |
| JP2003512473A (ja) | ハイグロマイシン誘導体 | |
| JP2843695B2 (ja) | １０，１１，１２，１３−テトラヒドロ−デスマイコシン誘導体、その製造法及びその医薬としての用途 | |
| CA1098123A (en) | Semi-synthetic 4"-sulfonylamino-oleandomycin derivatives | |
| AU2002300839B2 (en) | Novel aromatic amides, preparation method and application as medicines | |
| KR100466988B1 (ko) | 리보오스치환된신규방향족유도체들,이들의제조방법및의약으로서의용도 | |
| EP1369490B1 (en) | Method of preparing a composition containing hygromycin A and epi-hygromycin | |
| EP1175428B1 (en) | 3-deoxy-desmycosin derivatives and process for their preparation | |
| JP3078965B2 (ja) | 新規１６員環マクロリド誘導体 |