RU2786716C2 - Method for production of crystal form of calcobutrol a modification - Google Patents
Method for production of crystal form of calcobutrol a modification Download PDFInfo
- Publication number
- RU2786716C2 RU2786716C2 RU2019111919A RU2019111919A RU2786716C2 RU 2786716 C2 RU2786716 C2 RU 2786716C2 RU 2019111919 A RU2019111919 A RU 2019111919A RU 2019111919 A RU2019111919 A RU 2019111919A RU 2786716 C2 RU2786716 C2 RU 2786716C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- modification
- formula
- ethanol
- water
- Prior art date
Links
- 230000004048 modification Effects 0.000 title claims abstract description 66
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 title claims abstract description 66
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 21
- 229950006450 Calcobutrol Drugs 0.000 title description 37
- GCLKDXFGQNCFQW-UHFFFAOYSA-L calcium;2-[4-(carboxylatomethyl)-10-(carboxymethyl)-7-(1,3,4-trihydroxybutan-2-yl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(CO)N1CCN(CC(O)=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 GCLKDXFGQNCFQW-UHFFFAOYSA-L 0.000 title description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 95
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 71
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims abstract description 31
- JZNZSKXIEDHOBD-HUUCEWRRSA-N 2-[4,10-bis(carboxymethyl)-7-[(2R,3S)-1,3,4-trihydroxybutan-2-yl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](CO)N1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 JZNZSKXIEDHOBD-HUUCEWRRSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 27
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 27
- ZPDFIIGFYAHNSK-YYLIZZNMSA-K gadobutrol Chemical compound C1C[N+]2(CC([O-])=O)CC[N+]3(CC([O-])=O)CC[N+]4([C@@H](CO)[C@@H](O)CO)[Gd-]32[N+]1(CC([O-])=O)CC4 ZPDFIIGFYAHNSK-YYLIZZNMSA-K 0.000 claims abstract description 19
- 229960003411 gadobutrol Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N Gadolinium Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 17
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims abstract description 11
- GBKHBDSKHOBGCW-UHFFFAOYSA-N OC1(N(N(N(N(C(CCCCCC1)(CC(=O)O)CC(=O)O)CC(=O)O)CCC)C)O)O Chemical compound OC1(N(N(N(N(C(CCCCCC1)(CC(=O)O)CC(=O)O)CC(=O)O)CCC)C)O)O GBKHBDSKHOBGCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 claims abstract description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 33
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 claims description 29
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 25
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 claims description 23
- 229960005069 Calcium Drugs 0.000 claims description 17
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- SQORATIMOBOFKR-UHFFFAOYSA-H gadolinium(3+);oxalate Chemical compound [Gd+3].[Gd+3].[O-]C(=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)C([O-])=O SQORATIMOBOFKR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000000921 Gadolinium Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- ZPDFIIGFYAHNSK-UHFFFAOYSA-K Gadobutrol Chemical compound [Gd+3].OCC(O)C(CO)N1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 ZPDFIIGFYAHNSK-UHFFFAOYSA-K 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 abstract 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 12
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium monoxide Chemical compound [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L Calcium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- -1 Calcobutrol sodium salt Chemical class 0.000 description 2
- 229920001429 Chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory Effects 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 2
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016519 CuK Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogens Species 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000012539 chromatography resin Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010192 crystallographic characterization Methods 0.000 description 1
- 230000001809 detectable Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3] RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000011112 process operation Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 239000003247 radioactive fallout Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Изобретение относится к способу получения кристаллической формы модификации А кальциевого комплекса дигидрокси-гидрокси-метилпропил-тетраазациклододекан-триуксусной кислоты (калкобутрол) формулы (I)The invention relates to a method for obtaining a crystalline form of modification A of the calcium complex of dihydroxy-hydroxy-methylpropyl-tetraazacyclododecane-triacetic acid (calcobutrol) of formula (I)
и применению кристаллической модификации А кальциевого комплекса дигидрокси-гидрокси-метилпропил-тетраазациклододекан-триуксусной кислоты (калкобутрол) формулы (I) для получения галенов препаратов гадобутрола.and the use of crystalline modification A of the calcium complex of dihydroxy-hydroxy-methylpropyl-tetraazacyclododecane-triacetic acid (calcobutrol) of formula (I) for the preparation of galens of gadobutrol preparations.
Калкобутрол представляет собой добавку в галенов препаратах гадобутрола и имеет задачу предотвращения высвобождения гадолиния в препарате (растворы). Производство калкобутрола высокой чистоты описано в WO 2011/054827 A1 (Bayer AG) и в WO 2016/043462 А2 (ST PHARM CO., LTD.):Calcobutrol is an additive in gadobutrol galenical preparations and has the task of preventing the release of gadolinium in the preparation (solutions). The production of high purity calcobutrol is described in WO 2011/054827 A1 (Bayer AG) and WO 2016/043462 A2 (ST PHARM CO., LTD.):
Гадобутрол представляет собой гадолиний-содержащее контрастное средство для ядерной спиновой томографии и с 2000 был одобрен в Германии как Gadovist® в обозначении "Contrast enhancement in cranial and spinal magnetic resonance tomography (MRT)" (EP 0448191 B1, EP 0643705 B1, EP 0986548 B1, EP 0596586 B1 и Патент CA 1341176). Производство гадобутрола высокой чистоты описано в патентной заявке WO 2012/143355 А1. Он представляет собой неионный комплекс, включающий гадолиний(III) и макроциклический лиганд дигидрокси-гидрокси-метилпропил-тетраазациклододекан-триуксусной кислоты (бутрол).Gadobutrol is a gadolinium-containing contrast agent for nuclear spin imaging and has been approved in Germany since 2000 as Gadovist® under the designation "Contrast enhancement in cranial and spinal magnetic resonance tomography (MRT)" (EP 0448191 B1, EP 0643705 B1, EP 0986548 B1 , EP 0596586 B1 and Patent CA 1341176). The production of high purity gadobutrol is described in patent application WO 2012/143355 A1. It is a non-ionic complex comprising gadolinium(III) and a macrocyclic ligand of dihydroxy-hydroxy-methylpropyl-tetraazacyclododecane-triacetic acid (butrol).
Гадовист продают в виде 1 молярного водного раствора, который состоит из следующих компонентов в препарате: гадобутрол, натриевая соль калкобутрола, трометамол, соляная кислота и вода для инъекций.Gadovist is sold as a 1 molar aqueous solution, which consists of the following components in the preparation: gadobutrol, calcobutrol sodium, trometamol, hydrochloric acid and water for injection.
С наиболее гадолиний-содержащим контрастным средством, было найдено выгодным применять избыток гадолиниевого комплексообразующего лиганда в форме кальциевого комплекса в препарате, ЕР 0 270 483 В2. По сути это определяет задачу предотвращения высвобождения гадолиния в препарате (например, при многолетнем хранении или перекомплексообразовании с инородными ионами из стекла).With the most gadolinium-containing contrast agent, it has been found advantageous to use an excess of gadolinium complexing ligand in the form of a calcium complex in the preparation,
Синтезы кальциевого комплекса (калкобутрола) описаны в Inorg. Chem 1997, 36, 6086-6093. Для этого, проводят комплексообразование бутролового лиганда в воде с карбонатом кальция, водный раствор затем высушивают сублимацией и оставшийся порошок упаривают в виде суспензии в 26-кратном этаноле, это не способ кристаллизации, но скорее горячее экстракционное перемешивание суспензии. Тем не менее, описанный способ там не приводит к высокой чистоте требуемой ведомствами, во время упаривания в чистом этаноле имеет место возникновение новых примесей до значительной наблюдаемой степени, с которыми также будут, помимо других примесей, также два этиловых сложных эфира А1 и В1, и сложные эфиры лиганда С2 и D2:Syntheses of the calcium complex (calcobutrol) are described in Inorg. Chem 1997, 36, 6086-6093. To do this, complexation of the butrol ligand in water with calcium carbonate is carried out, the aqueous solution is then dried by sublimation and the remaining powder is evaporated as a suspension in 26 times ethanol, this is not a crystallization method, but rather a hot extraction stirring of the suspension. However, the method described there does not lead to the high purity required by the authorities, during the evaporation in pure ethanol, new impurities appear to a significant observable degree, with which there will also be, in addition to other impurities, also the two ethyl esters A1 and B1, and esters of C2 and D2 ligand:
Может быть получен только материал с чистотой приблизительно 94% (100% способ, ВЭЖХ), так как эти два этиловых сложных эфира также кристаллизуются в чистом этаноле. У лиганда, полученного из синтеза гадобутрола (бутрол), нет необходимой высокой чистоты для него, чтобы быть непосредственно преобразованным в кальциевый комплекс. Из-за его высоко цвитерионной природы, дальнейшая очистка лиганда трудная и дорогостоящая.Only a material with a purity of about 94% (100% method, HPLC) can be obtained, since these two ethyl esters also crystallize in pure ethanol. The ligand derived from the synthesis of gadobutrol (butrol) does not have the required high purity for it to be directly converted to the calcium complex. Due to its highly zwitterionic nature, further purification of the ligand is difficult and costly.
Разложение гадолиниевых комплексов щавелевой кислотой с добавлением минеральной кислоты (главным образом соляная кислота) описан в литературе, смотрите, например, Inorganica Chimica Acta 249 (1996), 191-199. Здесь производство лиганда высокой чистоты обрисовано в общих чертах, где продукт, наконец, перемешивается в метаноле при комнатной температуре, чтобы, таким образом, создать лиганд высокой чистоты для определения константы устойчивости. Однако способ, описанный там, не подходит для увеличения масштаба, а также не раскрывает производство, выделение и очистку калкобутрола. Таким образом, в US PS 5595714 раскрыто, что, с одной стороны, гадолиний, а также свободные лиганды, могут быть восстановлены из гадолиний-содержащего контрастного средства путем разложения комплекса с щавелевой кислотой/соляной кислотой. Тем не менее, использование способа получения кальциевых солей не упомянуто в рамках этого документа.The decomposition of gadolinium complexes with oxalic acid with the addition of a mineral acid (mainly hydrochloric acid) is described in the literature, see for example Inorganica Chimica Acta 249 (1996), 191-199. Here, the production of a high purity ligand is outlined where the product is finally mixed in methanol at room temperature to thereby create a high purity ligand for stability constant determination. However, the method described there is not suitable for scaling up, nor does it disclose the production, isolation, and purification of calcobutrol. Thus US Pat. No. 5,595,714 discloses that, on the one hand, gadolinium, as well as free ligands, can be recovered from a gadolinium-containing contrast agent by decomposition of the oxalic acid/hydrochloric acid complex. However, the use of a method for producing calcium salts is not mentioned within the scope of this document.
В то время как нейтральный гадолиниевый комплекс (гадобутрол) может быть очищен на ионообменных смолах, и в заключении может быть получен с высокой чистотой (>>99%) очень эффективной кристаллизацией, это не возможно с калкобутролом из-за дополнительной кислотной функции. Очистка комплекса не имела успеха, поскольку, даже препаративной ВЭЖХ, примеси, очень близко подходящие к главному пику, не могли быть удалены.While the neutral gadolinium complex (gadobutrol) can be purified on ion exchange resins, and finally can be obtained in high purity (>>99%) with very efficient crystallization, this is not possible with calcobutrol due to the additional acidic function. Purification of the complex was not successful because, even with preparative HPLC, impurities very close to the main peak could not be removed.
Цель данного изобретения состоит в том, чтобы воспроизводимо получить очень чистый калкобутрол со стабильной, определяемой полиморфной формой. Трудность во всех способах очистки по существу состоит, с одной стороны, в воспроизводимом получении высокой чистоты, а также стехиометрии 1:1 Са:лиганд. Калкобутрол стабилен только при нейтральных условиях и во время любой операции по очистке, либо это хроматография или обработка ионообменной смолой, всегда теряет значительные пропорции кальция через разложение комплекса.The aim of this invention is to reproducibly obtain very pure calcobutrol with a stable, detectable polymorphic form. The difficulty in all purification methods essentially lies, on the one hand, in the reproducible preparation of high purity as well as a 1:1 Ca:ligand stoichiometry. Calcobutrol is only stable under neutral conditions and during any purification operation, whether it is chromatography or ion exchange resin treatment, always loses significant proportions of calcium through decomposition of the complex.
С данным изобретением был найден очень эффективный способ, который позволяет выполнить вышеупомянутые требования.With the present invention, a very efficient method has been found that fulfills the above requirements.
В описании патента WO 2011/054827 A1 (Bayer AG), неожиданно было найдено, что эффективное производство возможно, начиная с гадобутрола высокой чистоты, как например, описано в WO 2012/143355 А1. Гадолиний удаляют из комплекса гадобутрола разложением комплекса, таким образом, получают лиганд очень высокой чистоты, а затем связывают в комплекс с ионами кальция 2+. В WO 2011/054827 A1 (Bayer AG) кристаллизация из водного этанола описана как пример, где кристаллизация была выполнена из водного этанола, что дает на выходе очень чистый калкобутрол.In patent specification WO 2011/054827 A1 (Bayer AG), it has surprisingly been found that efficient production is possible starting with high purity gadobutrol, such as described in WO 2012/143355 A1. Gadolinium is removed from the gadobutrol complex by decomposition of the complex, thus a very high purity ligand is obtained and then complexed with calcium 2+ ions. In WO 2011/054827 A1 (Bayer AG) a crystallization from aqueous ethanol is described as an example where the crystallization was carried out from aqueous ethanol, resulting in very pure calcobutrol.
Сейчас неожиданно было найдено, что водный эквивалент этанольного раствора в диапазоне должен находиться ≥9% и ≤11%, чтобы воспроизводимо получить одну определенную модификацию (целевая модификация А). Это отличается от способов, опубликованных прежде (Inorganic Chemistry 1997, 36, 6086-6093 и WO 2011/054827 A1), в которых не были предприняты специальные попытки, чтобы регулировать содержание воды во время процесса кристаллизации. Перегонка сырья до неопределенного целевого количества применяемых бутроловых лигандов (как описано в предшествующем уровне техники) представляет собой, в особенности, только грубое ориентировочное значение для дополнительного улучшения устойчивости к изменениям способа, и не может, вне всяких сомнений, соперничать с надежным технологически контролем для воды; таким образом, эта величина может относительно просто быть приведена в желаемый диапазон 9-11% путем дополнительного добавления этанола или воды. Более того, было преимущественно найдено, что если после комплексообразования с карбонатом кальция была обеспечена стехиометрия 1:1 в Са:бутрол, ее снова проверяют с помощью технологического контроля, и необязательно дополнительно откорректируют путем добавления малых количеств карбоната кальция или бутрола, таким образом, чтобы точно получить стехиометрию 1:1. Неожиданно, здесь было замечено, что даже наименьшие отклонения от этой стехиометрии влияют на чистоту и полученную полиморфную форму. Воспроизводимое получение имеет успех только с новым изобретательным способом. Это, с одной стороны, важно, поскольку, среди найденных четырех полиморфных форм (модификаций) А, В, С и D, только форма А (модификация А) имеет хорошую стабильность при хранении, в то время как В, С и D в большой степени имеют тенденцию быть гигроскопическими, что вызывает значительные проблемы в производстве фармацевтического препарата (Gadovist®). Сильная гигроскопичность всегда является проблемой в фармацевтике во время хранения и взвешивании оптовых количеств.It has now surprisingly been found that the water equivalent of the ethanol solution must be between ≥9% and ≤11% in order to reproducibly obtain one specific modification (target modification A). This is different from the methods published before (Inorganic Chemistry 1997, 36, 6086-6093 and WO 2011/054827 A1) in which no special effort has been made to control the water content during the crystallization process. The distillation of the feedstock to an undetermined target amount of applied butrol ligands (as described in the prior art) is, in particular, only a rough guide value for further improvement of resistance to process changes, and cannot, without any doubt, compete with reliable technological control for water. ; thus, this value can be relatively easily brought into the desired range of 9-11% by additional addition of ethanol or water. Moreover, it has been advantageously found that if a 1:1 stoichiometry in Ca:butrol has been achieved after complexation with calcium carbonate, this is checked again by process control, and optionally further corrected by the addition of small amounts of calcium carbonate or butrol, so that accurately obtain a 1:1 stoichiometry. Surprisingly, here it was noticed that even the smallest deviations from this stoichiometry affect the purity and the resulting polymorphic form. Reproducible obtaining succeeds only with a new ingenious way. On the one hand, this is important because, among the found four polymorphic forms (modifications) A, B, C, and D, only form A (modification A) has good storage stability, while B, C, and D have a high degrees tend to be hygroscopic, which causes significant problems in the manufacture of a pharmaceutical preparation (Gadovist®). Strong hygroscopicity is always a problem in pharmaceuticals during storage and weighing of bulk quantities.
Упомянутые четыре полиморфные формы представляют собой полиморфные модификации А, В, С и D. Они проявляют свойства, показанные в Таблице 1:The four polymorphs mentioned are the A, B, C and D polymorphs. They exhibit the properties shown in Table 1:
На хранении при условиях высокой атмосферной влажности все четыре модификации преобразовываются в аморфное вещество. Модификации В, С и D могут, например, быть получены кристаллизацией из воды с увеличенными водными эквивалентами >12%.On storage under conditions of high atmospheric humidity, all four modifications are converted to an amorphous substance. Modifications B, C and D can, for example, be obtained by crystallization from water with increased water equivalents >12%.
Посредством нового процесса стало возможно решить проблему гигроскопичности, в которой кристаллизацию осуществляют из водного этанола, в то же время поддерживая водный эквивалент между 9% и 11%. Неожиданно, было найдено, что, работая в водных эквивалентах 9-11% содержание этиловых сложных эфиров A1, B1, C2 и D2, описанных выше, уменьшается значительно, так как во-первых, этерификация сильно ингибируется и во-вторых эти сложные эфиры лучше растворимы в водном этаноле, чем в чистом этаноле, что относительно неожиданно для специалиста в данной области техники. В конечном продукте эти сложные эфиры больше не будут определены (ниже предела обнаружения способа).Through the new process, it has become possible to solve the problem of hygroscopicity, in which the crystallization is carried out from aqueous ethanol, while maintaining the water equivalent between 9% and 11%. Surprisingly, it has been found that by working in aqueous equivalents of 9-11% the content of the ethyl esters A1, B1, C2 and D2 described above is reduced significantly, since firstly, esterification is strongly inhibited and secondly these esters are better soluble in aqueous ethanol than in pure ethanol, which is relatively unexpected for a person skilled in the art. These esters will no longer be detected in the final product (below the detection limit of the method).
При практическом применении бутрол связывается в комплекс с карбонатом кальция предпочтительно при 20-30°С. В этом диапазоне температур подавляется чрезмерное вспенивание. Стехиометрию затем анализируют при помощи технологического контроля для Са и бутрола, и необязательно регулируют до точно 1:1 путем добавления корректирующего количества карбоната кальция или бутрола. Затем смесь концентрируют, как описано в WO 2011/054827 A1 (Bayer AG), т.е. отгоняют воду под вакуумом, но до определенного конечного объема, основанного на 7-8 кратном количестве примененного карбоната кальция. После этого, приблизительно 26-кратное количество этанола (например, также денатурированный МЕК = метилэтилкетон) отмеряют на протяжении 60-70 минут при температуре кипения, и после охлаждения до 20°С определяют водный эквивалент при помощи технологического контроля. Путем добавления корректирующего количества этанола или метанола, водный эквивалент регулируют до тех пор, пока он не ляжет в пределы целевого коридора 9-11%. Выгодно, установлена величина приблизительно 10%. Затем, смесь нагревают в течение 3 часов с обратным холодильником. Эта процедура также позволяет применение нормального коммерческого спирта, денатурированного например, толуолом, метилэтилкетоном, гексаном или тиофеном.In practice, butrol is complexed with calcium carbonate preferably at 20-30°C. In this temperature range, excessive foaming is suppressed. The stoichiometry is then analyzed by process control for Ca and butrol, and optionally adjusted to exactly 1:1 by adding a corrective amount of calcium carbonate or butrol. The mixture is then concentrated as described in WO 2011/054827 A1 (Bayer AG), i.e. the water is distilled off under vacuum, but to a certain final volume based on 7-8 times the amount of calcium carbonate applied. Thereafter, approximately 26 times the amount of ethanol (eg also denatured MEK = methyl ethyl ketone) is measured over 60-70 minutes at reflux temperature, and after cooling to 20° C., the water equivalent is determined by process control. By adding a correction amount of ethanol or methanol, the water equivalent is adjusted until it falls within the target corridor of 9-11%. Advantageously, a value of approximately 10% is set. Then, the mixture is heated for 3 hours under reflux. This procedure also allows the use of normal commercial alcohol denatured for example with toluene, methyl ethyl ketone, hexane or thiophene.
При водных эквивалентах <9%, примеси также уже кристаллизуются, так, что некоторые партии выпадают из спецификации. Кроме этого, в полиморфе А затем возникают аморфные части до увеличенной степени. При водных эквивалентах >11%, по общему признанию получены очень чистые продукты, но относительно резко падают выходы, поскольку растворимость калкобутрола слишком высока, и для кристаллизации возникают препятствия, кроме того, предпочтительно наблюдается формирование полиморфных форм В, С и D. При применении водного эквивалента в диапазоне 9-11%, с одной стороны, есть очень хороший выход, что очень интересно с экономической точки зрения, и с другой стороны, качество полиморфа (модификация А) очень высокое. Работа с водными эквивалентами в диапазоне 9-11% гарантирует воспроизводимую, надежную и масштабную операцию процесса, которая теперь может быть расширена до нужных масштабов желаемым образом. Новый процесс очень прост в управлении, поскольку он требует только измерения водного эквивалента путем простого технологического контроля. Этот технологический контроль, например, может проводиться путем титрования Карла Фишера или также другим сопоставимым методом. Ход операции существенно не затрагивается технологическим контролем, поскольку относительно быстро может быть определен результат.At <9% water equivalents, the impurities are also already crystallizing so that some batches fall out of specification. In addition, in polymorph And then there are amorphous parts to an increased extent. At >11% aqueous equivalents, admittedly very pure products are obtained, but the yields drop relatively sharply because the solubility of calcobutrol is too high and crystallization is hindered, in addition, the formation of polymorphs B, C and D is preferentially observed. equivalent in the range of 9-11%, on the one hand, there is a very good yield, which is very interesting from an economic point of view, and on the other hand, the quality of the polymorph (modification A) is very high. Working with water equivalents in the 9-11% range guarantees a reproducible, reliable and scale-up process operation that can now be scaled up in the desired manner. The new process is very easy to manage as it only requires the measurement of water equivalent through simple process control. This process control can, for example, be carried out by a Karl Fischer titration or also by another comparable method. The course of the operation is not significantly affected by technological control, since the result can be determined relatively quickly.
Дополнительное преимущество нового процесса согласно изобретению в уже упомянутом воспроизводимом получении определенного полиморфа (для характеристики полиморфных форм, смотрите примеры).An additional advantage of the new process according to the invention is the already mentioned reproducible production of a specific polymorph (for the characterization of polymorphic forms, see the examples).
Изобретение существенным образом включает способ получения кальциевого комплекса дигидрокси-гидрокси-метилпропил-тетраазациклододекан-триуксусной кислоты (калкобутрол), где он связывается в комплекс с ионами кальция2+ в воде, и затем кристаллизуется из этанола, где содержание воды (водный эквивалент) (Карл Фишер) выгодно лежит в диапазоне 9-11%, чтобы получить желаемый целевой полиморф (модификацию А).The invention essentially includes a method for preparing a calcium complex of dihydroxy-hydroxy-methylpropyl-tetraazacyclododecane-triacetic acid (calcobutrol), where it is complexed with calcium ions 2+ in water, and then crystallized from ethanol, where the water content (water equivalent) (Karl Fisher) advantageously lies in the range of 9-11% to obtain the desired target polymorph (modification A).
Таблица 2 показывает содержание воды и этанола трех обычных партий получения (24, 25, 26), для которых кристаллическую форму определяли ПРД (Порошковая рентгеновская дифрактометрия). Эти три партии получены в полиморфной формой А (модификация А). Таблица 2 также показывает свойства двух дополнительных партий, которые были получены согласно опубликованным процедурам (Пример 5: Inorganic Chemistry 1997, 36, 6086-6093 и Пример 6: WO 2011/054827 А1).Table 2 shows the water and ethanol content of three conventional production batches (24, 25, 26) for which the crystal form was determined by X-ray powder diffraction. These three batches are obtained in polymorphic form A (modification A). Table 2 also shows the properties of two additional batches that were made according to published procedures (Example 5: Inorganic Chemistry 1997, 36, 6086-6093 and Example 6: WO 2011/054827 A1).
Партии согласно Примерам 5 и 6 характеризуются их значительно низким содержанием воды и их чрезмерно низким содержанием этанола, обе из которых ясно указывают, что эти партии не соответствуют полиморфной форме А (Модификация А). Эти результаты подтверждены сравнением соответствующих спектров ПРД, которые показывают полностью различные отраженные рентгенограммы.The batches according to Examples 5 and 6 are characterized by their significantly low water content and their excessively low ethanol content, both of which clearly indicate that these batches do not correspond to polymorph Form A (Modification A). These results are confirmed by comparing the corresponding XRD spectra, which show completely different reflected X-ray patterns.
*) модификация, которая отличается от модификации А*) modification that differs from modification A
Для сравнения применяют теоретические содержания воды и этанола для модификации А:For comparison, the theoretical contents of water and ethanol for modification A are used:
Модификация А = калкобутрол * 1 H2O * 1/5 этанолModification A \u003d calcobutrol * 1 H 2 O * 1/5 ethanol
Точнее говоря, изобретение также включает технологические параметры для кристаллизации кальциевого комплекса дигидрокси-гидрокси-метилпропил-тетраазациклододекан-триуксусной кислоты, где он сперва связывается в комплекс, применяя очень умеренные условия, с ионами кальция2+ при 20-25°С (это важное отличие от предшествующего уровня техники, где комплексообразование проводят при существенно более высоких температурах (80-90°С)), после завершения реакции стехиометрию в Са:бутрол регулируют при помощи технологического контроля и необязательно путем устранения недостатков, таким как добавление карбоната кальция или бутрола, затем продукт кристаллизуют из водного этанола, предпочтительно при содержании воды (водный эквивалент) 9-11%, и затем после выделения сушат под вакуумом.More precisely, the invention also includes process parameters for the crystallization of the calcium complex of dihydroxy-hydroxy-methylpropyl-tetraazacyclododecane-triacetic acid, where it is first complexed, using very mild conditions, with 2+ calcium ions at 20-25°C (this is an important difference from the prior art, where the complexation is carried out at significantly higher temperatures (80-90°C)), after completion of the reaction, the stoichiometry in Ca:butrol is adjusted using process control and optionally by correcting deficiencies, such as adding calcium carbonate or butrol, then the product is crystallized from aqueous ethanol, preferably at a water content (aqueous equivalent) of 9-11%, and then dried under vacuum after isolation.
В качестве подходящих источников ионов кальция2+ для комплексообразования, были найдены карбонат кальция, оксид кальция или гидроксид кальция. Это комплексообразование предпочтительно проводят в водном растворе при различных температурах от 20-90°С. Тем не менее, с карбонатом кальция, комплексообразование может уже быть произведено особенно мягко при 20-30°С.As suitable sources of calcium 2+ ions for complexation, calcium carbonate, calcium oxide or calcium hydroxide have been found. This complexation is preferably carried out in aqueous solution at various temperatures from 20-90°C. However, with calcium carbonate, the complexation can already be carried out particularly gently at 20-30°C.
Конечное преобразование в калкобутрол проводят комплексообразованием бутрола со стехиометрическим количеством карбоната кальция в воде. Тем не менее, также могут применяться оксид кальция (СаО) или гидроксид кальция Са(ОН)2. Предпочтительно применяют карбонат кальция (СаСО3).The final conversion to calcobutrol is carried out by complexation of butrol with a stoichiometric amount of calcium carbonate in water. However, calcium oxide (CaO) or calcium hydroxide Ca(OH) 2 can also be used. Preferably calcium carbonate (CaCO 3 ) is used.
Для удаления частиц и уменьшения микробов, смесь обрабатывают активированным углем, и отфильтровывают его. Фильтрат существенно концентрируют под вакуумом и путем добавления этанола проводят технологический контроль воды, необязательно повторно регулируют смесь и затем подвергают кристаллизации. Для этого его нагревают с обратным холодильником, и наконец охлаждают. Выпавший кристаллический продукт отфильтровывают и затем промывают небольшим количеством этанола. Затем его сушат (до постоянной массы) в вакуумной камере.To remove particles and reduce microbes, the mixture is treated with activated carbon and filtered. The filtrate is substantially concentrated in vacuo and water run-tested by adding ethanol, optionally re-adjusting the mixture and then subjected to crystallization. To do this, it is heated under reflux, and finally cooled. The precipitated crystalline product is filtered off and then washed with a small amount of ethanol. It is then dried (to constant weight) in a vacuum chamber.
Калкобутрол модификации А, полученный таким образом, характеризуется очень высоким качеством. Продукт бесцветно растворим в воде и имеет чистоту >99.0%, с производственными партиями в производстве чистота обычно составляет 99.7% (чистота 100% способом, ВЭЖХ). Полный процесс, начинающийся от гадобутрола до калкобутрола, характеризуется высокой воспроизводимостью и эффективностью. Полный выход (полных двух этапов), таким образом, очень хороший. Продукт стабильный при хранении и может применяться в фармацевтике для производства препаратов раствора Гадовист. Натриевую соль калкобутрола создают in situ путем добавления стехиометрического количества раствора гидроксида натрия. Растворы Гадовиста, полученные таким образом, являются стабильными при хранении в течение нескольких лет, и гарантируют безопасность, что свободный токсичный гадолиний никогда не попадет в раствор.Calcobutrol modification A, obtained in this way, is characterized by a very high quality. The product is colorless soluble in water and has a purity >99.0%, with production batches in production the purity is typically 99.7% (purity 100% by HPLC). The complete process from gadobutrol to calcobutrol is characterized by high reproducibility and efficiency. The overall output (complete two stages) is therefore very good. The product is stable during storage and can be used in pharmaceuticals for the production of Gadovist solution preparations. Calcobutrol sodium salt is created in situ by adding a stoichiometric amount of sodium hydroxide solution. Gadovist solutions prepared in this way are storage stable for several years and ensure the safety that free toxic gadolinium never enters the solution.
Таким образом, возможно встретить желание органов и фармацевтов, чтобы недорого предоставить калкобутрол высокой чистоты и определенной полиморфной формой (модификация А), который непосредственно подходит для последующей обработки и производства Гадовиста.Thus, it is possible to meet the desire of authorities and pharmacists to inexpensively provide calcobutrol of high purity and a specific polymorphic form (modification A) that is directly suitable for further processing and production of Gadovist.
Производственный процесс, как описано и заявлено в формуле изобретения здесь, приводит к стабильному и однородному Калкобутролу полиморфной формы А (модификация А) надежным способом. Раньше потенциальных различных форм нужно было избегать, чтобы выполнить увеличивающиеся обязательные требования и требования правил организации производства и контроля качества лекарственных средств.The manufacturing process as described and claimed in the claims herein results in a stable and homogeneous Calcobutrol polymorph form A (modification A) in a reliable manner. In the past, potential different forms had to be avoided in order to meet the increasing mandatory requirements and requirements of the rules for the organization of production and quality control of medicines.
Различные полиморфные формы даже для фармацевтического наполнителя включают риск незначительных нерастворимых твердых остатков, которые на самом деле наблюдались в прошлом. Чтобы избежать этого риска для парентерального применения должен применяться только однородный полностью растворимый полиморф.Various polymorphs even for a pharmaceutical excipient involve the risk of minor insoluble solid residues, which have actually been observed in the past. To avoid this risk, only a homogeneous, fully soluble polymorph should be used for parenteral use.
Кроме этого, различные полиморфные формы приводят также к различным ПРД и инфракрасным спектрам, которых нужно избежать, чтобы иметь ясное соответствие идентичности, которая является существенным тестом на фармацевтическое применение.In addition, different polymorphs also result in different XRD and infrared spectra, which must be avoided in order to have a clear identity match, which is an essential test for pharmaceutical application.
Хотя структура калкобутрола уже известна, полиморфная форма А уникальна для применения в парентеральных фармацевтических продуктах и описана здесь подробно впервые.Although the structure of calcobutrol is already known, the A polymorph is unique for use in parenteral pharmaceutical products and is described in detail here for the first time.
Изобретение также включает применение полиморфа А кальциевого комплекса дигидрокси-гидрокси-метилпропил-тетраазациклододекан-триуксусной кислоты для получения обычных коммерческих галенов препаратов гадобутрола.The invention also includes the use of dihydroxy-hydroxy-methylpropyl-tetraazacyclododecane-triacetic acid calcium complex polymorph A for the preparation of conventional commercial gadobutrol galenic preparations.
Объект данного изобретения представляет собой соединение формулы (I) в кристаллической форме модификации АThe object of this invention is a compound of formula (I) in the crystalline form of modification A
в которой диаграмма рентгеновской порошковой дифрактометрии соединения показывает максимум пика угла 2 тета при 7.6°, 9.1°, 11.1°, 11.3°, 11.9° и 12.3° .in which the X-ray powder diffraction pattern of the compound shows a 2-theta angle peak maximum at 7.6°, 9.1°, 11.1°, 11.3°, 11.9° and 12.3°.
Дополнительным объектом данного изобретения является соединение формулы (I) в кристаллической форме модификации А, где оно представляет собой моногидрат с 2.0-2.5 мас.% этанола.An additional object of this invention is the compound of formula (I) in the crystalline form of modification A, where it is a monohydrate with 2.0-2.5 wt.% ethanol.
Дополнительным объектом данного изобретения является соединение формулы (I) в кристаллической форме модификации А, где оно представляет собой моногидрат с 2.0-2.2 мас.% этанола.An additional object of this invention is the compound of formula (I) in the crystalline form of modification A, where it is a monohydrate with 2.0-2.2 wt.% ethanol.
Дополнительным объектом данного изобретения является соединение формулы (I) в кристаллической форме модификации А, где оно представляет собой моногидрат с 2.0-2.5 мас.% этанола и где диаграмма рентгеновской порошковой дифрактометрии соединения показывает максимум пика угла 2 тета при 7.6°, 9.1°, 11.1°, 11.3°, 11.9° и 12.3° .A further object of this invention is a compound of formula (I) in the crystalline form of modification A, where it is a monohydrate with 2.0-2.5 wt.% ethanol and where the x-ray powder diffraction diagram of the compound shows a peak angle of 2 theta at 7.6°, 9.1°, 11.1 °, 11.3°, 11.9° and 12.3° .
Дополнительным объектом данного изобретения является соединение формулы (I) в кристаллической форме модификации А, где оно представляет собой моногидрат с 2.0-2.2 мас.% этанола и где диаграмма рентгеновской порошковой дифрактометрии соединения показывает максимум пика угла 2 тета при 7.6°, 9.1°, 11.1°, 11.3°, 11.9° и 12.3° .A further object of this invention is a compound of formula (I) in the crystalline form of modification A, where it is a monohydrate with 2.0-2.2 wt.% ethanol and where the x-ray powder diffraction diagram of the compound shows a peak angle of 2 theta at 7.6°, 9.1°, 11.1 °, 11.3°, 11.9° and 12.3° .
Дополнительным объектом данного изобретения является способ получения соединения формулы (I) в кристаллической форме модификации А, в котором подвергают разложению гадолиниевый комплекс дигидрокси-гидрокси-метилпропил-тетраазациклододекан-триуксусной кислоты (гадобутрол), осажденную соль гадолиния удаляют, затем раствор со свободными лигандами связывают кислотной ионообменной смолой, затем элюируют водным основным раствором, затем связывают в комплекс ионами кальция2+, затем стехиометрию Са:бутрол доводят до 1:1 с помощью технологического контроля, затем кристаллизуют из водного раствора этанола с содержанием воды 9-11 мас.% с помощью технологического контроля для определения воды и продукт затем высушивают и таким образом соединение формулы (I) выделяют в кристаллической форме модификации А.An additional object of this invention is a method for obtaining a compound of formula (I) in the crystalline form of modification A, in which the gadolinium complex of dihydroxy-hydroxy-methylpropyl-tetraazacyclododecane-triacetic acid (gadobutrol) is subjected to decomposition, the precipitated gadolinium salt is removed, then the solution with free ligands is associated with an acid ion exchange resin, then eluted with an aqueous basic solution, then complexed with calcium 2+ ions , then the Ca:butrol stoichiometry is adjusted to 1:1 using process control, then crystallized from an aqueous solution of ethanol with a water content of 9-11 wt.% using process control for the determination of water and the product is then dried and thus the compound of formula (I) is isolated in the crystalline form of modification A.
Дополнительным объектом данного изобретения является способ получения соединения формулы (I) в кристаллической форме модификации А, в котором гадолиниевый комплекс дигидрокси-гидрокси-метилпропил-тетраазациклододекан-триуксусной кислоты (гадобутрол) со щавелевой кислотой в воде подвергают разложению теплом, осажденный оксалат гадолиния фильтруют, затем свободный лиганд связывают с кислотной ионообменной смолой, затем элюируют водным раствором аммиака, после концентрирования раствор связывают в комплекс с ионами кальция2+, затем с помощью технологического контроля стехиометрию Са:бутрол доводят до 1:1, затем нагревают с обратным холодильником из водного раствора этанола с содержанием воды 9-11 мас.% воды, сушат под вакуумом после выделения, и, таким образом, соединение формулы (I) выделяют в кристаллической форме модификации А.A further object of the present invention is a process for the preparation of a compound of formula (I) in the crystalline form of modification A, in which the gadolinium complex of dihydroxy-hydroxy-methylpropyl-tetraazacyclododecane-triacetic acid (gadobutrol) with oxalic acid in water is subjected to heat decomposition, the precipitated gadolinium oxalate is filtered, then the free ligand is bound to an acidic ion exchange resin, then eluted with an aqueous ammonia solution, after concentration the solution is complexed with calcium 2+ ions , then the Ca:butrol stoichiometry is adjusted to 1:1 using process control, then refluxed from an aqueous ethanol solution with a water content of 9-11 wt.% water, dried under vacuum after isolation, and thus the compound of formula (I) is isolated in the crystalline form of modification A.
Дополнительным объектом данного изобретения является способ получения соединения формулы (I) в кристаллической форме модификации А, где для комплексообразования применяют карбонат кальция, оксид кальция или гидроксид кальция.A further object of the present invention is a process for the preparation of a compound of formula (I) in the crystalline form of modification A, wherein calcium carbonate, calcium oxide or calcium hydroxide is used for complexation.
Дополнительным объектом данного изобретения является способ получения соединения формулы (I) в кристаллической форме модификации А, где для комплексообразования применяют карбонат кальция.A further object of this invention is a process for the preparation of a compound of formula (I) in the crystalline form of modification A, wherein calcium carbonate is used for complexation.
Дополнительным объектом данного изобретения является способ получения соединения формулы (I) в кристаллической форме модификации А, который отличается тем, что для комплексообразования применяют карбонат кальция и что комплексообразование проводят в температурном диапазоне ≥0°С и ≤50°С.A further object of the present invention is a process for the preparation of a compound of formula (I) in the crystalline form of modification A, which is characterized in that calcium carbonate is used for the complexation and that the complexation is carried out in a temperature range of ≥0°C and ≤50°C.
Дополнительным объектом данного изобретения является способ получения соединения формулы (I) в кристаллической форме модификации А, который отличается тем, что для комплексообразования применяют карбонат кальция и что комплексообразование проводят в температурном диапазоне ≥10°С и ≤40°С.A further object of the present invention is a process for the preparation of a compound of formula (I) in the crystalline form of modification A, which is characterized in that calcium carbonate is used for the complexation and that the complexation is carried out in a temperature range of ≥10°C and ≤40°C.
Дополнительным объектом данного изобретения является способ получения соединения формулы (I) в кристаллической форме модификации А, который отличается тем, что для комплексообразования применяют карбонат кальция и что комплексообразование проводят в температурном диапазоне ≥15°С и ≤35°С.A further object of the present invention is a process for the preparation of a compound of formula (I) in the crystalline form of modification A, which is characterized in that calcium carbonate is used for the complexation and that the complexation is carried out in a temperature range of ≥15°C and ≤35°C.
Дополнительным объектом данного изобретения является способ получения соединения формулы (I) в кристаллической форме модификации А, который отличается тем, что для комплексообразования применяют карбонат кальция и что комплексообразование проводят в температурном диапазоне ≥20°С и ≤30°С.A further object of the present invention is a process for the preparation of a compound of formula (I) in the crystalline form of modification A, which is characterized in that calcium carbonate is used for the complexation and that the complexation is carried out in a temperature range of ≥20°C and ≤30°C.
Дополнительным объектом данного изобретения является способ получения соединения формулы (I) в кристаллической форме модификации А, который отличается тем, что для комплексообразования применяют карбонат кальция и что комплексообразование проводят в температурном диапазоне ≥20°С и ≤25°С.A further object of the present invention is a process for the preparation of a compound of formula (I) in the crystalline form of modification A, which is characterized in that calcium carbonate is used for the complexation and that the complexation is carried out in a temperature range of ≥20°C and ≤25°C.
Дополнительным объектом данного изобретения является способ получения соединения формулы (I) в кристаллической форме модификации А, в котором стехиометрию в кальций:бутрол доводят до 1:1.A further object of the present invention is a process for the preparation of a compound of formula (I) in the crystalline form of modification A, in which the stoichiometry in calcium:butrol is adjusted to 1:1.
Дополнительным объектом данного изобретения является способ получения соединения формулы (I) в кристаллической форме модификации А, где при помощи технологического контроля водный эквивалент во время кристаллизации устанавливается в диапазоне между 9 и 11%.A further object of the present invention is a process for the preparation of a compound of formula (I) in the crystalline form of modification A, wherein, by means of process control, the water equivalent during crystallization is set between 9 and 11%.
Дополнительным объектом данного изобретения является соединение формулы (I) в кристаллической форме модификации А, где соединение получают способом, упомянутым как объект данного изобретения.A further object of this invention is a compound of formula (I) in the crystalline form of modification A, where the compound is obtained by the method mentioned as an object of this invention.
Дополнительным объектом данного изобретения является соединение формулы (I) в кристаллической форме модификации А, где чистота составляет ≥99.0%.An additional object of this invention is the compound of formula (I) in the crystalline form of modification A, where the purity is ≥99.0%.
Дополнительным объектом данного изобретения является соединение формулы (I) в кристаллической форме модификации А, где чистота составляет ≥99.6%.An additional object of this invention is the compound of formula (I) in the crystalline form of modification A, where the purity is ≥99.6%.
Дополнительным объектом данного изобретения является соединение формулы (I) в кристаллической форме модификации А, где чистота составляет ≥99.7%.An additional object of this invention is the compound of formula (I) in the crystalline form of modification A, where the purity is ≥99.7%.
Дополнительным объектом данного изобретения является применение соединения формулы (I) в кристаллической форме модификации А для получения галенов препаратов гадобутрола.A further object of the present invention is the use of a compound of formula (I) in the crystalline form of modification A for the preparation of galenic preparations of gadobutrol.
Следующие примеры служат, чтобы описать объект изобретения.The following examples serve to describe the object of the invention.
Экспериментальная частьexperimental part
Пример 1Example 1
Общая процедура получения для калкобутрола с помощью технологического контроля для воды во время кристаллизацииGeneral preparation procedure for calcobutrol by process control for water during crystallization
2 кг гадобутрола вместе с 0.8 кг дигидрата щавелевой кислоты суспендировали в 14 л воды и перемешивали в течение, по меньшей мере, 3 часов при 80°С (обычно 3-5 часа). Этому давали возможность охладиться до 20°С и дополнительно перемешивали в течение 60 минут при 20°. Осажденный оксалат гадолиния отфильтровывали и ополаскивали дважды каждый раз 3 л воды (~ 20 л элюата ионообменной смолы). Ионообменную колонку, заполненную катионообменной смолой Amberlite 252 С промывали водой до тех пор пока элюат не достигал проводимости <10 мкСм/см (целевая рН>4.5 и <5.5). В этом случае обнаруживали рН 4.73 и проводимость 4.42 мкСм/см. Вышеуказанный элюат ионообменной смолы (приблизительно 20 л) подавали на ионообменную колонку (скорость подачи 250-350 мл/мин). Ее затем промывали 15 л воды до тех пор пока проводимость элюата не составила <5 мкСм/см (измеренные значения составляли рН 4.48 и 4.99 мкСм/см). Ионообменную колонку затем медленно промывали 1.4-1.7% водным раствором аммиака (применяли 1.4% раствор). Собирали фракции элюата, содержащие продукт (рН 11.01). Элюат концентрировали под вакуумом при 64.4°С до тех пор пока раствор не достиг плотности 1.07 г/мл. Получали 7.906 кг раствора с рН 3.8. Предварительно отбирали 127.13 г образца для того, чтобы определить рН, плотность и содержание бутролового лиганда. После взятия образца, осталось 7.7795 кг раствора с содержанием бутролового лиганда 18.99%) (измерения относительно внешнего стандарта), который соответствует массе 1.477 кг бутрола. Для комплексообразования с кальцием добавляли 328 г карбоната кальция и затем ополаскивали 1019.7 г воды. Его затем оставляли перемешиваться в течение 60 минут при 23°С (во время которых растворялся карбонат кальция). Следующим проводили технологический контроль для избытка кальция или избытка бутрола. Избыток кальция связывали в комплекс дополнительным добавлением соответствующего количества лиганда, аналогично, в случае избытка бутролового лиганда добавляли соответствующее количество карбоната кальция, до тех пор пока стехиометрия Са:бутрол не составила 1:1. После этого, 120.03 г добавляли активированного угля NORIT SX PLUS, 20 μs и промывали 91.6 г воды. Все это перемешивали в течение 60 минут при 23°С, затем активированный уголь отфильтровывали и промывали 0.4 л воды. Фильтрат фильтровали через стерильный фильтр Sartopore 2 mini cartrige 0.2 мкм (получали 9.3537 кг раствора). Затем воду отгоняли при 75 мбар и 70°С воды приблизительно до 7-8-крат в пересчете на количество применяемого карбоната кальция (применяли 328 г карбоната кальция, это означает, что дистилляцию выполняли до конечного количества от 2296 г до 2624 г). Таким образом, отгоняли 6755.5 г воды, которая соответствует количеству конечного объема раствора калкобутрола приблизительно 7.9-крат в пересчете на карбонат кальция. Смесь нагревали до появления конденсата и отмеряли в нее 8556.9 г этанола, МЕК (метилэтилкетон)-денатурированного на протяжении 60 минут (приблизительно 26-кратное количество в пересчете на количество применяемого карбоната кальция). Смесь давали возможность охладиться до 23°С и проводили технологический контроль водного эквивалента согласно Карлу Фишеру. Водный эквивалент в этой точке должен составлять ≥9 и ≤11 мас.%, и по возможности истинное значение должно находиться около 10 мас.% (в любом случае тем не менее в этом диапазоне 9-11 мас.%). Если значение отклоняется от этого окна нужно добавлять воду (в случае <9 мас.%), или этанол, МЕК-денатурированный (в случае >11 мас.%) соответственно. Устанавливали содержание воды 9.24 мас.% и продолжали обработку. Для этого, смесь нагревали в течение 3 часов с обратным холодильником, затем охлаждали (градиент) на протяжении 14 часов до 20°С и кристаллизованную смесь перемешивали в течение дополнительных 60 минут. Осажденный продукт кристаллизации отфильтровывали, затем промывали в 2 порциях с общим количеством 812 г этанола, МЕК-денатурированного. Осадок помещали на штатив в стерильной комнате и затем высушивали (до постоянной массы, 20-85 ч). После высушивания получали 1264.9 г продукта, который соответствует размеру обычной производственной партии.2 kg of gadobutrol together with 0.8 kg of oxalic acid dihydrate were suspended in 14 l of water and stirred for at least 3 hours at 80° C. (usually 3-5 hours). This was allowed to cool to 20° C. and further stirred for 60 minutes at 20°. The precipitated gadolinium oxalate was filtered off and rinsed twice each time with 3 L of water (~20 L of ion exchange resin eluate). An ion exchange column packed with Amberlite 252 C cation exchange resin was washed with water until the eluate reached a conductivity of <10 μS/cm (target pH>4.5 and <5.5). In this case, a pH of 4.73 and a conductivity of 4.42 μS/cm were found. The above ion exchange resin eluate (approximately 20 L) was applied to the ion exchange column (feed rate 250-350 ml/min). It was then washed with 15 L of water until the conductivity of the eluate was <5 μS/cm (measured values were pH 4.48 and 4.99 μS/cm). The ion exchange column was then slowly washed with 1.4-1.7% aqueous ammonia solution (1.4% solution was used). The eluate fractions containing the product (pH 11.01) were collected. The eluate was concentrated under vacuum at 64.4°C until the solution reached a density of 1.07 g/ml. Received 7.906 kg of a solution with a pH of 3.8. A 127.13 g sample was preliminarily taken in order to determine the pH, density, and butrol ligand content. After taking the sample, 7.7795 kg of a solution with a butrole ligand content of 18.99% remained (measured against an external standard), which corresponds to a mass of 1.477 kg of butrole. For complexation with calcium, 328 g of calcium carbonate was added and then rinsed with 1019.7 g of water. It was then allowed to stir for 60 minutes at 23° C. (during which the calcium carbonate dissolved). Next, a process control was carried out for excess calcium or excess butrol. Excess calcium was bound into the complex by additional addition of an appropriate amount of ligand, similarly, in the case of an excess of butrol ligand, an appropriate amount of calcium carbonate was added until the Ca:butrol stoichiometry was 1:1. Thereafter, 120.03 g of NORIT SX PLUS activated carbon, 20 μs, was added and washed with 91.6 g of water. All this was stirred for 60 minutes at 23°C, then activated carbon was filtered off and washed with 0.4 l of water. The filtrate was filtered through a sterile Sartopore 2 mini cartrige 0.2 µm filter (9.3537 kg of solution was obtained). The water was then distilled off at 75 mbar and 70° C. of water to about 7-8 times the amount of calcium carbonate used (328 g of calcium carbonate was used, meaning that the distillation was carried out to a final amount of 2296 g to 2624 g). Thus, 6755.5 g of water was distilled off, which corresponds to an amount of the final volume of the calcobutrol solution of approximately 7.9 times in terms of calcium carbonate. The mixture was heated until condensation appeared and 8556.9 g of ethanol, MEK (methyl ethyl ketone)-denatured, were measured into it over 60 minutes (approximately 26 times the amount of calcium carbonate used). The mixture was allowed to cool to 23° C. and water equivalent process controlled according to Karl Fischer. The water equivalent at this point should be ≥9 and ≤11 wt.%, and if possible the true value should be about 10 wt.% (in any case, however, in this range of 9-11 wt.%). If the value deviates from this window, water must be added (in the case of <9 wt.%), or ethanol, MEK-denatured (in the case of >11 wt.%), respectively. Set the water content of 9.24 wt.% and continued processing. For this, the mixture was heated for 3 hours at reflux, then cooled (gradient) over 14 hours to 20°C and the crystallized mixture was stirred for an additional 60 minutes. The precipitated crystallization product was filtered off, then washed in 2 portions with a total of 812 g of ethanol, MEK-denatured. The precipitate was placed on a stand in a sterile room and then dried (to constant weight, 20–85 h). After drying, 1264.9 g of product was obtained, which corresponds to the size of a typical production lot.
Пример 2Example 2
Получение калкобутрола в техническом масштабеObtaining Calcobutrol on a technical scale
Следующая таблица представляет результаты получения калкобутрола, который производили согласно общей процедуре аналогично примеру 1. Средний размер партии составлял 1.0-1.2 кг. Таблица 3 показывает высокую чистоту и высокие содержания, которые получили, когда водный эквивалент устанавливали между 9 и 11 мас.%. 
Пример 3Example 3
Содержания остатка растворителей при применении денатурированного этанола с метилэтилкетономResidue content of solvents when using denatured ethanol with methyl ethyl ketone
Партии, описанные здесь, получали как описанно выше, и применяли денатурированный этанол с метилэтилкетоном. Таблица 4 показывает, что наблюдается граница остатка растворителей ≤5,000 млн.д., требуемая ICH (International Conference on Harmonisation) Guideline.The batches described here were prepared as described above and denatured ethanol with methyl ethyl ketone was used. Table 4 shows that the ≤5.000 ppm solvent residue limit required by the ICH (International Conference on Harmonization) Guideline is observed.
Пример 4Example 4
ПолиморфизмPolymorphism
Полиморфы В, С и D характеризуются высоким содержанием воды и могут быть получены из полиморфа А (модификация А) путем добавления воды (≥12 мас.%) во время процесса кристаллизации. Таблица 5 показывает свойства этих полиморфов, которые получили в малом масштабе, в лаборатории. 
Фиг. 1 показывает диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии модификации А из партии №16.Fig. 1 shows an X-ray powder diffraction pattern of modification A from Lot #16.
Таблица 6 показывает путем примера три типичных получения партий (24, 25, 26), в которых полиморфную форму определяли с помощью ПРД. Во всех партиях воспроизводимо получали модификацию А.Table 6 shows by way of example three typical batch preparations (24, 25, 26) in which the polymorphic form was determined using the XRP. Modification A was reproducibly obtained in all batches.
В дополнение, таблица 6 показывает аналитические данные для двух партий, которые были получены согласно процедурам, описанным в предшествующем уровне техники (Примеры 5 и 6, процедуры для получения и изолирования как описано ниже). Эти партии характеризуются их значительно низким содержанием воды и их чрезмерно низким содержанием этанола, оба из которых ясно указывают, что эти партии не соответствуют полиморфной форме А (Модификация А). Эти результаты подтверждены сравнением соответствующих спектров ПРД (см ниже).In addition, Table 6 shows analytical data for two batches that were obtained according to the procedures described in the prior art (Examples 5 and 6, procedures for preparation and isolation as described below). These batches are characterized by their significantly low water content and their excessively low ethanol content, both of which clearly indicate that these batches do not conform to polymorph Form A (Modification A). These results are confirmed by comparing the corresponding XRD spectra (see below).
*) модификация, которая отличается от модификации А*) modification that differs from modification A
В качестве сравнения применяют теоретические содержания воды и этанола для модификации А:As a comparison, the theoretical contents of water and ethanol for modification A are used:
Модификация А = калкобутрол * 1 H2O * 1/5 этанолModification A \u003d calcobutrol * 1 H 2 O * 1/5 ethanol
Фиг. 2 (Партия №24), 3 (Партия №25) и 4 (Партия №26) показывают путем примера три диаграммы дифрактометрии. Партии соответствуют форме А (модификация А).Fig. 2 (Lot #24), 3 (Lot #25), and 4 (Lot #26) show by way of example three diffraction patterns. The parties correspond to form A (modification A).
Таблица 7 показывает влияние водного эквивалента на модификацию, полученную при кристаллизации.Table 7 shows the effect of the water equivalent on the modification obtained by crystallization.
Партии 33-36: партии, при получении которых водный эквивалент регулировали до 7-8%, являются гигроскопическими, так как они содержат более высокую пропорцию аморфного вещества.Lots 33-36: Lots that were adjusted to 7-8% water equivalent are hygroscopic because they contain a higher proportion of amorphous material.
Порошковая рентгеновская дифрактометрия калкобутрола (ПРД)Powder X-ray diffractometry of calcobutrol (PRD)
Таблица 8 показывает величины 2θ дифракционных пиков калкобутрола модификации А (партии 16, 24, 25, 26). Максимумы пика найдены при углах 2θ 7.6°, 9.1°, 11.1°, 11.3°, 11.9° и 12.3°.Table 8 shows the 2θ diffraction peak values of calcobutrol modification A (batches 16, 24, 25, 26). Peak maxima were found at 2θ angles of 7.6°, 9.1°, 11.1°, 11.3°, 11.9°, and 12.3°.
Установка прибора для ПРД:Installing the device for PRD:
Сравнение с предшествующим уровнем техникиComparison with the prior art
Следующие примеры демонстрируют, что полиморфная форма как получаемая заявленным способом данного изобретения отличается от полиморфной формы материала, который может быть получен при помощи опубликованных процедур. Для этой цели готовили две партии калкобутрола согласно опубликованным процедурам, и соответствующие спектры ПРД сравнивали со спектрами ПРД, полученными из партии получения Калкобутрола, полученного согласно изобретению. Синтез калкобутрола согласно опубликованным процедурам проводили, начиная с водного раствора Бутрола (обычно 17-22%), который доступен в больших объемах.The following examples demonstrate that the polymorphic form as obtained by the claimed process of the present invention differs from the polymorphic form of the material that can be obtained using published procedures. For this purpose, two batches of Calcobutrol were prepared according to published procedures and the corresponding XRD spectra were compared with the XRD spectra obtained from a production batch of Calcobutrol prepared according to the invention. Synthesis of calcobutrol according to published procedures was carried out starting with an aqueous solution of butrol (usually 17-22%), which is available in large volumes.
Процедура общего получения для приготовления водного раствора Бутролового лиганда 2 кг гадобутрола вместе с 0.8 кг дигидрата щавелевой кислоты суспендировали в 14 л воды и перемешивали в течение, по меньшей мере, 3 часов при 80°С (обычно 3-5 часов). Всему этому дали возможность охладиться до 20°С и дополнительно перемешивали в течение 60 минут при 20°С. Осажденный оксалат гадолиния отфильтровывали и промывали дважды 3 л воды каждый раз (~ 20 л элюата ионообменной смолы). Ионообменную колонку, наполненную катионообменной смолой Amberlite 252 С промывали водой до тех пор, пока не достигли проводимости <10 мкСм/см (целевая рН >4.5 и <5.5). В этом случае находили рН 4.73 и проводимость 4.42 мкСм/см. Вышеуказанный элюат ионообменной смолы (приблизительно 20 л) подавали на ионообменную колонку (скорость подачи 250-350 мл/мин). Все это затем промывали 15 л воды до тех пор, пока проводимость элюата не стала <5 мкСм/см (измеренные значение составили рН 4.48 и 4.99 мкСм/см). Ионообменную колонку затем медленно промывали 1.4-1.7% водным раствором аммиака (применяли 1.4% раствор). Собирали фракции элюата, содержащие продукт (рН 11.01). Элюат концентрировали под вакуумом при 64.4°С до тех пор, пока раствор не достиг плотности 1.07 г/мл. Получали 7.906 кг раствора с рН 3.8. Предварительно отбирали 127.13 г образца для того, чтобы определить рН, плотность и содержание бутролового лиганда. После взятия образца осталось 7.7795 кг раствора с содержанием бутролового лиганда 18.99% (измерения относительно внешнего стандарта), которое соответствует массе 1.477 кг бутрола.General preparation procedure for the preparation of an aqueous solution of Butrole Ligand 2 kg of gadobutrol together with 0.8 kg of oxalic acid dihydrate were suspended in 14 l of water and stirred for at least 3 hours at 80°C (typically 3-5 hours). All this was allowed to cool to 20°C and further stirred for 60 minutes at 20°C. The precipitated gadolinium oxalate was filtered off and washed twice with 3 L of water each time (~20 L of ion exchange resin eluate). An ion exchange column packed with Amberlite 252 C cation exchange resin was washed with water until a conductivity of <10 µS/cm was achieved (target pH >4.5 and <5.5). In this case, a pH of 4.73 and a conductivity of 4.42 μS/cm were found. The above ion exchange resin eluate (approximately 20 L) was applied to the ion exchange column (feed rate 250-350 ml/min). The whole was then washed with 15 L of water until the conductivity of the eluate was <5 μS/cm (pH 4.48 and 4.99 μS/cm measured). The ion exchange column was then slowly washed with 1.4-1.7% aqueous ammonia solution (1.4% solution was used). The eluate fractions containing the product (pH 11.01) were collected. The eluate was concentrated under vacuum at 64.4°C until the solution reached a density of 1.07 g/mL. Received 7.906 kg of a solution with a pH of 3.8. A 127.13 g sample was preliminarily taken in order to determine the pH, density, and butrol ligand content. After taking the sample, 7.7795 kg of solution remained, with a butrole ligand content of 18.99% (measured against an external standard), which corresponds to a mass of 1.477 kg of butrole.
Для следующих экспериментов водный раствор бутролового лиганда получали подобным образом.For the following experiments, an aqueous solution of butrol ligand was prepared in a similar manner.
Пример 5Example 5
Получение калкобутрола согласно Inorganic Chemistry 1997, 36, 6086-6093:Preparation of Calcobutrol according to Inorganic Chemistry 1997, 36, 6086-6093:
245.52 г 18% водного раствора бутрола (112 ммоль, полученного как описано выше) разбавили 330 мл воды при комнатной температуре. Затем добавляли 10.99 г (112 ммоль) карбоната кальция и раствор нагревали при 80°С в течение 2 ч. Его охлаждали до 22.6°С и раствор фильтровали, а остаток на фильтре промывали 20 мл воды. Фильтрат высушивали вымораживанием. Высушенный вымораживанием порошок (55.52 г) суспендировали в 1315 мл этанола (денатурированный метилэтилкетоном) и перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Для выделения продукта реакции суспензию охлаждали до 0°С и продукт изолировали путем фильтрования. Продукт промывали 395 мл этанола (денатурированный метилэтилкетоном) и затем высушивали под вакуумом до тех пор, пока масса не стала постоянной (при 60°С).245.52 g of an 18% aqueous solution of butrol (112 mmol, prepared as described above) were diluted with 330 ml of water at room temperature. Then 10.99 g (112 mmol) of calcium carbonate was added and the solution was heated at 80°C for 2 h. It was cooled to 22.6°C and the solution was filtered, and the filter residue was washed with 20 ml of water. The filtrate was freeze dried. The freeze-dried powder (55.52 g) was suspended in 1315 ml of ethanol (denatured with methyl ethyl ketone) and stirred at 50°C for 1 hour. To isolate the reaction product, the suspension was cooled to 0°C and the product was isolated by filtration. The product was washed with 395 ml of ethanol (denatured with methyl ethyl ketone) and then dried under vacuum until the mass was constant (at 60°C).
Выход: получали 52.62 г (96.2%-й) мелкодисперсного белого порошка.Yield: 52.62 g (96.2%) of fine white powder was obtained.
Данные анализа:Analysis data:
Для соответствующего спектра ПРД см. Фиг. 5.For the corresponding TX spectrum, see FIG. five.
Пример 6Example 6
Получение калкобутрола согласно WO 2011/054827 А1:Obtaining calcobutrol according to WO 2011/054827 A1:
245.54 г 18% водного раствора бутрола (50.45 г = 112 ммоль, полученного как описано в пример 1), разбавили 208 мл воды при комнатной температуре. Затем добавляли 11.34 г (112 ммоль) карбоната кальция и раствор нагревали при 90°С в течение приблизительно 3 ч. Его охлаждали до комнатной температуры (+20°С). После этого добавляли 5.06 г свежепромытого угля (Norit SX Plus) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Раствор фильтровали и остаток на фильтре (уголь) промывали 3 раза, каждый 50 мл воды. Фильтрат упаривали дистилляцией под вакуумом при 80°С до определенного объема, который соответствует 1.4 раза исходного бутролового лиганда (1.4 раза: 1.4×50.45 массы бутролового лиганда = 70.6 мл). Добавляли 505 мл этанола (денатурированный метилэтилкетоном) и смесь нагревали в течение 3 ч с обратным холодильником. Для выделения продукта реакции суспензию охлаждали до 20°С и продукт отделяли фильтрованием. Продукт промывали два раза, каждый 50 мл этанола (денатурированный метилэтилкетоном) и затем сушили под вакуумом до тех пор, пока масса не станет постоянной (при 70°С).245.54 g of an 18% aqueous solution of butrol (50.45 g = 112 mmol, prepared as described in example 1) were diluted with 208 ml of water at room temperature. Then 11.34 g (112 mmol) calcium carbonate was added and the solution was heated at 90°C for approximately 3 hours. It was cooled to room temperature (+20°C). After that, 5.06 g of freshly washed coal (Norit SX Plus) was added and the mixture was stirred for 1 h at room temperature. The solution was filtered and the filter residue (charcoal) was washed 3 times, each with 50 ml of water. The filtrate was evaporated by distillation under vacuum at 80°C to a certain volume, which corresponds to 1.4 times the original butrole ligand (1.4 times: 1.4×50.45 mass of butrole ligand = 70.6 ml). 505 ml of ethanol (denatured with methyl ethyl ketone) was added and the mixture was heated at reflux for 3 hours. To isolate the reaction product, the suspension was cooled to 20°C and the product was separated by filtration. The product was washed twice, each with 50 ml of ethanol (denatured with methyl ethyl ketone) and then dried under vacuum until the mass was constant (at 70°C).
Выход: получали 49.15 г (89.9%-й) мелкодисперсного белого порошка.Yield: 49.15 g (89.9%) of fine white powder was obtained.
Данные анализа:Analysis data:
Для соответствующего спектра ПРД см. Фиг. 6.For the corresponding TX spectrum, see FIG. 6.
Пример 7Example 7
Гигроскопические свойстваHygroscopic properties
Определяли гигроскопические свойства трех разных образцов калкобутрола, один образец получали способом, описанным в Inorganic Chemistry 1997, 36, 6086-6093 (Пример 5), один образец получали методом, описанным в WO2011/054827A1 (Пример 6), и один образец получали способом согласно данного изобретения (Пример 2).The hygroscopic properties of three different samples of calcobutrol were determined, one sample was prepared by the method described in Inorganic Chemistry 1997, 36, 6086-6093 (Example 5), one sample was prepared by the method described in WO2011/054827A1 (Example 6) and one sample was prepared by the method according to of the present invention (Example 2).
2 г каждого образца подвергали воздуху окружающей среды (приблизительно 20°С, приблизительно 60% отн. влажности). Содержание воды измеряли при помощи титрованием по Карлу Фишеру после начального действия (t=0), через три часа (t=3ч), семи часов (t=7ч), и тридцать одного часа (t=31ч) после начального действия.2 g of each sample was exposed to ambient air (approximately 20° C., approximately 60% r.h.). Water content was measured by Karl Fischer titration after initial action (t=0), three hours (t=3h), seven hours (t=7h), and thirty-one hours (t=31h) after initial action.
Таблица 9 показывает увеличение мас.% воды разных образцов в течение времени. Образцы Калкобутрола, полученные согласно способам, описанным в предшествующим уровнем техники, являются намного более гигроскопичными, чем Калкобутрол, полученный согласно способу данного изобретения.Table 9 shows the increase in wt.% water of different samples over time. Samples of Calcobutrol obtained according to the methods described in the prior art are much more hygroscopic than Calcobutrol obtained according to the method of this invention.
Описание ФигурDescription of Figures
Фиг. 1 показывает диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии модификации А из партии №16.Fig. 1 shows an X-ray powder diffraction pattern of modification A from Lot #16.
Фиг. 2 показывает путем примера диаграмму дифрактометрии партии № 24. Партия соответствует модификации А.Fig. 2 shows, by way of example, the diffraction pattern of Lot No. 24. Lot corresponds to modification A.
Фиг. 3 показывает путем примера диаграмму дифрактометрии партии № 25. Партия соответствует модификации А.Fig. 3 shows, by way of example, the diffraction pattern of Lot No. 25. The Lot corresponds to modification A.
Фиг. 4 показывает путем примера диаграмму дифрактометрии партии № 26. Партия соответствует модификации А.Fig. 4 shows, by way of example, a diffractometry diagram of Lot No. 26. Lot corresponds to modification A.
Фиг. 5 показывает диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии примера 5 (верхняя диаграмма) в сравнении с диаграммой рентгеновской порошковой дифрактометрии партии, соответствующей модификации А (нижняя диаграмма). Это сравнение ясно демонстрирует, что полиморфная форма, соответствующая примеру 5, которая была получена согласно процедуре, описанной в Inorganic Chemistry 1997, 36, 6086-6093, отличается от модификации А как получают заявленным способом.Fig. 5 shows the X-ray powder diffraction pattern of Example 5 (upper chart) compared to the X-ray powder diffraction pattern of the Modification A batch (lower chart). This comparison clearly demonstrates that the polymorph corresponding to example 5, which was obtained according to the procedure described in Inorganic Chemistry 1997, 36, 6086-6093, differs from modification A as obtained by the claimed method.
Фиг. 6 показывает диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии примера 6 (верхняя диаграмма) в сравнении с диаграммой рентгеновской порошковой дифрактометрии партии, соответствующей модификации А (нижняя диаграмма). Это сравнение ясно демонстрирует, что полиморфная форма, соответствующая примеру 6, которая была получена согласно процедуре, описанной в WO 2011/054827 A1, отличается от модификации А как получают заявленным способом.Fig. 6 shows the X-ray powder diffraction pattern of Example 6 (upper chart) compared to the X-ray powder diffraction pattern of the Modification A batch (lower chart). This comparison clearly demonstrates that the polymorph corresponding to example 6, which was obtained according to the procedure described in WO 2011/054827 A1, differs from modification A as obtained by the claimed method.
Claims (8)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP16190812.4 | 2016-09-27 | ||
| EP16190812 | 2016-09-27 | ||
| PCT/EP2017/072683 WO2018059914A1 (en) | 2016-09-27 | 2017-09-11 | Method for producing the crystalline form of modification a of calcobutrol |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2022122611A Division RU2022122611A (en) | 2016-09-27 | 2017-09-11 | METHOD FOR OBTAINING CRYSTALLINE MODIFICATION A OF CALCOBUTROL |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019111919A RU2019111919A (en) | 2020-10-29 |
| RU2019111919A3 RU2019111919A3 (en) | 2020-12-28 |
| RU2786716C2 true RU2786716C2 (en) | 2022-12-26 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2003120513A (en) * | 2000-12-15 | 2004-12-27 | Шеринг Акциенгезельшафт (De) | LITHIUM COMPLEXES N- (HYDROXYMETHYL-2,3-DIHYDROXYPROPIO) -1,4,7-TRISCARBOXYMETHYL-1,4,7,10-TE TRYASE OF CYCLODODECANE, THEIR PRODUCTION AND APPLICATION |
| WO2011054827A1 (en) * | 2009-11-04 | 2011-05-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Process for the preparation of calcobutrol |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2003120513A (en) * | 2000-12-15 | 2004-12-27 | Шеринг Акциенгезельшафт (De) | LITHIUM COMPLEXES N- (HYDROXYMETHYL-2,3-DIHYDROXYPROPIO) -1,4,7-TRISCARBOXYMETHYL-1,4,7,10-TE TRYASE OF CYCLODODECANE, THEIR PRODUCTION AND APPLICATION |
| WO2011054827A1 (en) * | 2009-11-04 | 2011-05-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Process for the preparation of calcobutrol |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MINO R.CAIRA, Crystalline Polymorphism of Organic Compounds, 1998, p.163-208. Sherry L.Morissette et al.: "High-throughput crystallization: polymorphs, salts, co-crystals and solvates of pharmaceutical solids", ADVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS, 2004, v.56, pp.275-300. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11390592B2 (en) | Method for producing the crystalline form of modification a of calcobutrol | |
| AU2019202311A1 (en) | L-ornithine phenyl acetate and methods of making thereof | |
| JP7267675B2 (en) | 6'-SIALYL LACTOSE SODIUM SALT CRYSTALS AND METHOD FOR PRODUCING SAME | |
| US6245917B1 (en) | Crystalline sodium phenytoin monohydrate | |
| US8030480B2 (en) | Cost-effective process for preparation of manufacture of iron sucrose | |
| RU2786716C2 (en) | Method for production of crystal form of calcobutrol a modification | |
| CN114634412A (en) | High-purity gentisic acid and application thereof | |
| TWI496789B (en) | Crystallization of epirubicin hydrochloride | |
| US10717729B2 (en) | Thiamine-organic acid salt | |
| US10301344B2 (en) | L-proline complex of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, monohydrate and crystal form thereof | |
| NZ757747A (en) | Method for manufacturing diastereomer of citric acid derivative | |
| EP3397618B1 (en) | Process for making crystalline form a of gefitinib | |
| KR102617156B1 (en) | New polymorphic form of minocycline base and method for preparing the same | |
| CN115611921B (en) | Oxacillin acid amine salt and related crystal forms | |
| CN113087680A (en) | DOTA crystal form and preparation method thereof | |
| CN110724095B (en) | Preparation method of indacaterol acetate | |
| RU2703286C1 (en) | (5-hydroxy-3,4-bis(hydroxymethyl)-6-methylpyridin-2-yl)methanesulphonic acid salt and a method for production thereof | |
| CN117362228A (en) | Roflumilast hydrate crystal and preparation method thereof | |
| CN114716308A (en) | Preparation method and application of high-purity gentisic acid | |
| KR20080008223A (en) | Benzoxazine compound having crystal structure and preparing method thereof | |
| US20160130283A1 (en) | Crystalline forms of zinc trisodium pentetic acid | |
| WO2016198117A1 (en) | New crystal forms of minodronic acid |