RU2746858C2 - Соединения С,O-спиро-арил-гликозидов, их приготовление и их использование - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям и фармацевтическим составам на их основе для лечения или профилактики заболевания, связанного с натрий-глюкозным котранспортером 2 типа, и может быть использовано в медицине. Предложено соединение формулы (I):

где R₁ представляет собой H, галоген, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси, C₂-С₆алкинил, циано; X выбран из -СН₂-, -С(=O)- и -СН(-ОН)-; Ar выбран из замещенного или незамещенного фуранила, тиофенила, тиазолила, бензотиофенила и бензофуранила; где замена означает, что один или большее количество атомов водорода в группе замещены атомом группы, состоящей из циано, C₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси, галогена, C₁-С₆галогеналкила, С₆арила или фуранила, тиофенила, пиридинила, замещенного или незамещенного 1-3 заместителями. Предложены новые эффективные в качестве ингибитора натрий-глюкозного котранспортера 2 типа соединения, фармацевтические составы на их основе для приготовления фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболевания, связанного с натрий-глюкозным котранспортером 2 типа. 6 н. и 5 з.п. ф-лы, 160 пр., 15 табл., 2 ил.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к области фармацевтической химии и фармакотерапии, в частности к классу соединений С, О-спиро-арил-гликозидов, их приготовлению, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и их использованию в качестве ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа, в частности, для приготовления медикаментов для лечения метаболитических заболеваний, таких как: сахарный диабет, атеросклероз и ожирение.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Сахарный диабет (СД) является хроническим, системным и метаболитическим заболеванием, вызываемым длительным взаимодействием генетических факторов и факторов окружающей среды, и характеризующимся повышенными уровнями глюкозы в плазме крови, а также является заболеванием, влияющим на нормальную физиологическую активность, преимущественно из-за нарушений обмена сахаров, жиров и белков, вызываемых недостаточной секрецией или нарушением функции инсулина в организме (резистентность к инсулину). Диабетические осложнения можно разделить на острые и хронические осложнения, в которых острые осложнения включают в себя диабетический кетоацидоз, гиперосмолярную диабетическую кому, различные острые инфекции и лактацидоз. Также гипогликемия, возникающая во время лечения сахарного диабета, также является одной из самых распространенных острых осложнений; хронические осложнения включают в себя диабетическую ретинопатию, диабетическую нефропатию, диабетическую нейропатию, сердечно-сосудистые и церебро-васкулярные заболевания, вызванные сахарным диабетом, диабетическую стопу, повреждения кожи и т.д. Основными клиническими проявлениями сахарного диабета являются полидипсия, полиурия, полифагия и потеря массы тела.

Сахарный диабет подразделяется на инсулинозависимый сахарный диабет (ИЗСД, т.е. сахарный диабет I типа) и инсулинонезависимый сахарный диабет (НИЗСД, т.е. сахарный диабет II типа), из которых сахарный диабет II типа является наиболее распространенным типом, на который приходится более 90% пациентов, страдающих сахарным диабетом. Точный этиопатогенез и патогенез сахарного диабета I типа не полностью понятны. Его этиология связана как с генетическими факторами, так и с факторами окружающей среды. В основном это связано с повреждением β-клеток in vivo, что приводит к неспособности организма вырабатывать инсулин. Пациентам необходимо каждый день вводить инъекции инсулина для для осуществления контроля своего уровня инсулина в крови. Сахарный диабет II типа представляет собой группу метаболических синдромов, неспособных контролировать уровень глюкозы в организме, и характеризующихся прежде всего гипергликемией, резистентностью к инсулину и недостаточной секрецией инсулина. Причина возникновения сахарного диабета II типа в основном связана с резистентностью к инсулину, которая приводит к неспособности организма эффективно использовать инсулин, или пониженная секреция инсулина не может удовлетворить потребности организма и т.д. Поскольку у пациентов, страдающих сахарным диабетом, инсулин может секретироваться самостоятельно, как правило, таким пациентам лечение инсулином не требуется, а уровень сахара в крови может контролироваться скорректированной диетой или пероральными гипогликемическими средствами.

Согласно данным, опубликованным Международной федерацией диабета (МФД), количество пациентов, страдающих сахарным диабетом, в мире достигло 387 миллионов в 2014 году и, ожидается, что оно достигнет 592 миллионов к 2035 году, причем 77% из них проживают в странах с низким и средним уровнем дохода. Согласно данным обзора, в 2014 году от сахарного диабета умерло 4,9 миллиона человек, и это означает, что почти каждые 7 секунд от сахарного диабета умирает один человек, а на лечение сахарного диабета тратится до 61,2 миллиарда долларов США. Также около половины пациентов не знают, что у них уже есть сахарный диабет, и это представляет собой большие трудности и неудобства для профилактики и лечения сахарного диабета во всем мире.

В настоящее время лекарственные препараты, подходящие для лечения сахарного диабета II типа, преимущественно включают в себя инсулин и его аналоги, сульфонилмочевины, бигуаниды, ингибиторы α-глюкозидазы, дикетоны тиазола, аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и пр. Хотя существующие лекарственные препараты могут контролировать уровни сахара в крови и сокращать возникновение осложнений, большинство из них имеют серьезные побочные эффекты, такие как: желудочно-кишечная токсичность, увеличение лишнего веса, отек, гипогликемия и пр. Таким образом, лечение сахарного диабета II типа является сложной проблемой. Крайне актуальным вопросом является поиск и разработка терапевтических препаратов с новым механизмом действия и незначительными токсическими побочными эффектами, на которые пристальное внимание уделяют как научное сообщество, так и промышленность.

Натрий-глюкозный котранспортер 2 типа (SGLT2) впервые был предложен в 1990-х годах и его важность была подтверждена наследственной гликацией в почках. Мутации в SGLT2 приводят к появлению только наследственного почечного диабета. Длительное наблюдение за данными популяциями показало отсутствие других отклонений от нормы, а уровень глюкозы в крови находился в нормальном диапазоне, за исключением повышенного выделения глюкозы в мочу, а также хорошее здоровье и нормальную продолжительность жизни. Также в результате проведения экспериментов на животных было показано, что в дополнение к наличию очевидных сахаров в моче, у мышей с выключенным геном SGLT2, значительные изменения в здоровье отсутствуют, а после проведения пероральной проверки уровня сахара в крови было установлено, что его толерантность к глюкозе улучшается. Напротив, дефекты гена SGLT1 могут приводить к синдрому мальабсорбции глюкозы и галактозы, вызывая тяжелую и даже угрожающую жизни диарею. Таким образом, ингибирование активности SGLT2 может блокировать реабсорбцию глюкозы в почках, избыток глюкозы выводится в виде сахаров в моче для снижения уровня сахара в крови без риска увеличения массы и гипогликемии, а селективное ингибирование активности SGLT2 не влияет на физиологическое действие SGLT1 в желудочно-кишечном тракте и не приводит к мальабсорбции глюкозы и галактозы, а также другим побочным реакциям. Таким образом, селективные ингибиторы SGLT2 становятся крайне актуальной темой исследования.

По сравнению с другими противодиабетическими препаратами ингибиторы SGLT2 имеют следующие преимущества: (1) сокращают сохранение энергии натрия и воды и снижают риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний; (2) сложно вызвать гипогликемию и могут улучшить функцию β-клеток, а также резистентность к инсулину; (3) более широкий диапазон использования, особенно для улучшения уровня глюкозы в крови у пациентов, страдающих почечным диабетом; (4) уменьшают массу тела пациентов, страдающих диабетом, посредством выведения глюкозы с мочой для обеспечения отрицательного энергетического баланса; (5) SGLT2, главным образом распространен в почках, селективные ингибиторы SGLT2 не могут влиять на другие ткани и органы организма, имеют меньшее количество побочных реакций.

Ингибиторы SGLT2 сделали качественные прорывы в исследованиях, уже существует шесть препаратов, продаваемых для лечения сахарного диабета II типа, многие соединения находятся на стадии клинических исследований, однако разработка новых ингибиторов SGLT2 для повышения их селективности по-прежнему является неотложным вопросом, подлежащим решению. Таким образом, исследование ингибиторов SGLT2 остается сложной задачей.

Подводя итог, следует отметить, что существует недостаток новых ингибиторов SGLT2 с лучшей селективностью в данной области.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачей настоящего изобретения является создание соединения С, О-спиро-арил-гликозидов формулы I, фармацевтически приемлемых солей, рацематов, R-изомеров и S-изомеров или их смесей.

Другой задачей настоящего изобретения является создание способа получения соединения С, О-спиро-арил-гликозидов, представленного формулой I, упомянутой выше.

Еще одной задачей настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество С, О-спиро-арил-гликозидов, выбранных из группы, состоящей из формулы I, фармацевтически приемлемых солей, рацематов, их R-изомера, S-изомера или их смесей.

Еще одной задачей настоящего изобретения является создание ингибитора SGLT2, содержащего один или большее количество фармацевтически приемлемых солей, рацематов, их R-изомеров, S-изомеров или их смесей, выбранных из группы, состоящей из соединений С, О-спиро-арил-гликозидов формулы I.

Другой задачей настоящего изобретения является создание соединений С, О-спиро-арил-гликозидов формулы I, их фармацевтически приемлемых солей, рацематов, R-изомеров, S-изомеров или их смесей для приготовления лекарственного препарата для использования при лечении метаболитических заболеваний, связанных с глюкагоновым рецептором, таких как сахарный диабет, атеросклероз, ожирение или подобных.

Еще одной задачей настоящего изобретения является создание способа лечения метаболитических заболеваний, связанных с SGLT2, таких как: сахарный диабет, атеросклероз и ожирение, включающего в себя введение нуждающемуся пациенту одного или нескольких соединений формулы I, выбранных из группы, состоящей из С, О-спиро-арил-гликозидов, их фармацевтически приемлемых солей, рацематов, R-изомеров, S-изомеров или их смесей.

В первой особенности изобретения приводится состав формулы (I) или (II):

в которой:

R₁ представляет собой водород, галоген, замещенную или незамещенную группу, выбранную из группы, состоящей из C₁-С₆ алкила, С₂-С₆ алкенила, C₁-С₆ алкокси, С₂-С₆ алкинила, С₃-С₁₀ циклоалкила, С₃-С₁₀ циклоалкенила, (С_2-10) алкоксикарбонила, (С_3-12) циклоалкила, гетеро (С_3-12) циклоалкила, арил (С_1-10) алкила, (С_9-12) бициклоарила, гетеро (С_4-12) бициклоарила, карбонил (C_1-3) алкила, тиокарбонил (С_1-3) алкила, сульфонил (C_1-3) алкила, сульфонил (C_1-3) алкила, имино (C_1-3) алкила, амино, циано, С_6-С12 арила, 3-12 членного гетероарила, гидрокси, гидрокарбилокси, С_6-С12 арилокси, 3-12 членного гетероарилокси, сульфонила и сульфинила;

Ar представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С_6-C12 арила и замещенной или незамещенной 3-12-членной гетероциклической группы;

в которой упомянутая замена означает, что один или большее количество атомов водорода в группе заменены замещающим атомом из группы, состоящей из циано, C₁-С₆ алкила, C₁-С₆ алкокси, галогена, C₁-С₆ галоалкила, карбонила (С_2-10) алкокси, карбонила (С_7-10) арилокси, ациламино (С_2-10) алкила, С6_-С₁₂ арила или 3-12 членной гетероциклической группы, замещенной или незамещенной 1-3 замещающими атомами, выбранными из группы, состоящей из: галогена, незамещенного или галоидированного C₁-С6 алкила, C₁-С₆ алкокси;

в которой:

R₁ представляет собой водород, галоген, замещенную или незамещенную группу, выбранную из группы, состоящей из C₁-С₆ алкила, С₂-С₆ алкенила, C₁-С₆ алкокси, С₂-С₆ алкинила, С₃-С₁₀ циклоалкила, С₃-С₁₀ циклоалкенила, (С_2-10) алкоксикарбонила, (С_3-12) циклоалкила, гетеро (С_3-12) циклоалкила, арил (С_1-10) алкила, (С_9-12) бициклоарила, гетеро (С_4-12) бициклоарила, карбонил (C_1-3) алкила, тиокарбонил (C_1-3) алкила, сульфонил (С_1-3) алкила, сульфонил (C_1-3) алкила, имино (C_1-3) алкила, амино, циано, С_6-C12 арила, 3-12 членного гетероарила, гидрокси, гидрокарбилокси, С_6-C12 арилокси, 3-12 членного гетероарилокси, сульфонила или сульфинила;

X выбран из группы, состоящей из -СН₂-, -С(=O)-, -СН(-ОН)-;

Ar представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С₆-С₁₂ арила и замещенной или незамещенной 3-12-членной гетероциклической группы;

в которой замена означает, что один или большее количество атомов водорода в группе замещены замещающим атомом из группы, состоящей из циано, C₁-С₆ алкила, C₁-С₆ алкокси, С₂-С₁₀ простой эфирной группы, С₂-С₁₀ сложной эфирной группы, C₁-С₁₀ гидроксиалкила, C₁-С₁₀ карбоксиалкила, С₂-С₆ ацила, С₃-С₁₀ алкильной группы сложного эфира, С₁-С₄ алкил-3-12-членной гетероциклической группы, галогена, C₁-С₆ галогеналкила, карбонил (С_2-10) алкокси, карбонил (С_7-10) арилокси, карбонил (С_7-10) гетероциклической группы, амидо (С_2-10) алкила, ацила (С_2-10) 3-12 членной гетероциклической группы, С₃-С₆ циклоалкила, С₆-С₁₂ арила, или 3-12 членной гетероциклической группы; где упомянутый С₃-С₆ циклоалкил, С₆-С₁₂ арил или 3-12 членная гетероциклическая группа не замещены или замещены 1-3 замещающими атомами, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, незамещенного или галоидированного C₁-С₆ алкила, C₁-С₆ галоалкила и C₁-С₆ алкокси.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения Ar представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из группы, состоящей из фенила, фуранила, тиофенила, пирролила, пиразолила, триазолила, изоксазолила, оксазолила, тиазолила, изотиазолила, оксадиазолила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, триазинила, бензофуранила, изобензофуранила, бензотиофенила, изобензотиофенила, имидазолила, бензоимидазолила, индолила, изоиндолила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, хиназолинила, нафтиридинила, пиридопиридинила, хиноксалинила, фталазинила и бензотиазолила.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения R₁ представляет собой водород, галоген или замещенную или незамещенную группу, выбранную из группы, состоящей из C₁-С₆ алкила, С₂-С₆алкенила, C₁-С₆алкокси, С₂-С₆ алкинила С₃-С₁₀ циклоалкила, С₃-С₁₀ циклоалкенил, (_2-10) алкоксикарбонила, (С_3-12) циклоалкила, гетеро (С_3-12) циклоалкила, карбонила (C_1-3) алкила, тиокарбонила (_1-3) алкила, сульфонила (C_1-3) алкила, сульфинила (C_1-3) алкила, циано, С₆-С₁₂ арила, 3-12-членного гетероарила, гидрокси, гидрокарбилокси, С₆-С₁₂ арилокси, 3-12-членной гетероарилокси, имино, сульфонила, или сульфинила; и/или,

упомянутый Ar представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из группы, состоящей из фенила, фуранила, тиофенила, пирролила, пиразолила, триазолила, изоксазолила, оксазолила, тиазолила, изотиазолила, оксадиазолила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, бензофуранила, изобензофуранила, бензотиофенила, изобензотиофенила, имидазолила, бензоимидазолила, индолила, изоиндолила, хинолинила, изохинолинила, нафтиридинила, пиридопиридинила или бензотиазолила.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения R₁ представляет собой водород, галоген, замещенную или незамещенную группу, выбранную из группы, состоящей из метальной, метоксильной, этильной, этиленильной группы, аминогруппы, гидроксигруппы, цианогруппы, нитрогруппы, сложноэфирной группы, амида, ацетила, карбоксамидо, карбамоила, формилокси, метоксикарбонила, трифторметила и трифторметокси; и/или

упомянутый Ar представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из группы, состоящей из фенила, фуранила, тиофенила, пирролила, тиазолила, изотиазолила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, бензофуранила, изобензофуранила, бензотиофенила, изобензотиофенила, имидазолила, бензоимидазолила, индолила, изоиндолила, хинолинила, изохинолинила, нафтиридинила, пиридопиридинила или бензотиазолила.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения R₁ представляет собой водород, галоген, замещенную или незамещенную группу, выбранную из группы, состоящей из метильной, метоксильной, этильной, этиленильной группы, аминогруппы, гидроксигруппы, цианогруппы, нитрогруппы, сложноэфирной группы, амида, ацетила, карбоксамидо, трифторметила и трифторметокси; и/или

упомянутый Ar представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из группы, состоящей из фенила, фуранила, тиофенила, пирролила, тиазолила, изотиазолила, бензофуранила или бензотиофенила.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, метила, этила; и/или

упомянутый Ar представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из группы, состоящей из фенила, тиофенила, бензофуранила и бензотиофенила; где замещение означает, что один или несколько атомов водорода в группе заменены группой, выбранной из группы, состоящей из галогена и С₁-С₄-алкила, фенила, незамещенного или замещенного 1-3 атомами галогена.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения в соединении любой из R₁ и Ar представляет собой соответствующую группу в конкретном соединении, описанном в таблице 1, соответственно.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой особое соединение, описанное в таблице 1.

Во второй особенности настоящего изобретения предлагается способ получения соединения формулы (I) по первой особенности настоящего изобретения, содержащей в себе следующие этапы:

(а) в инертном растворителе, соединение формулы 6 взаимодействует с соединением формулы 9, таким образом получая соединение формулы 10; а также

готовят соединение формулы (I) используя соединение формулы 10.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения этап (а) содержит в себе следующие этапы:

(a1) в инертном растворителе в присутствии алкиллитиевого реагента (в предпочтительном варианте осуществления изобретения, н-бутиллития), соединение формулы 6 взаимодействует с соединением формулы 9 для получения реакционной смеси;

(а2) в смешанном растворителе в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты, реакционная смесь, указанная выше, взаимодействует дальше для получения соединение формулы 10.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения на этапе (a1) инертным растворителем является тетрагидрофуран.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения на этапе (а2) смешанным растворителем является тетрагидрофуран-метанол.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения на этапе (a1) температура реакции составляет от -100 до -50°С.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения на этапе (а2) температура реакции составляет от 10 до 40°С.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы 6 готовят посредством использования следующего способа:

(b1) в инертном растворителе, в присутствии кислоты, соединение формулы 4 вступает в реакцию для получения соединения формулы 5;

(b2) в инертном растворителе, в присутствии уксусного ангидрида, соединение формулы 5 вступает в реакцию для получения соединения формулы 6.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения на этапе (b1) кислотой выступает серная кислота.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения на этапе (b1)

температура реакции составляет от 60 до 95°С.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения на этапе (b2) температура реакции составляет от 10 до 40°С.

В третьей особенности настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая в себе терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) в соответствии с первой особенностью настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль, рацематы, R-изомер, S-изомер, или их смесь, а также дополнительно фармацевтически приемлемый носитель, носитель, вспомогательное вещество, эксципиент и/или разбавитель.

В четвертой особенности настоящего изобретения представлен ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2 типа, содержащий в себе: эффективное количество ингибирования соединения формулы (I) в соответствии с первой особенностью настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль, рацематы, R-изомер, S-изомер, или их смесь, а также дополнительно фармацевтически приемлемый носитель, носитель, вспомогательное вещество, эксципиент и/или разбавитель.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения ингибирование представляет собой селективное ингибирование.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения селективное ингибирование представляет собой селективное ингибирование SGLT2, а не ингибирование SGLT1.

В пятой особенности изобретения представлено применение соединения формулы (I) в соответствии с первой особенностью настоящего изобретения, в которой применения включают в себя одно или несколько применений, выбранных из группы, состоящей из (i) лечения или профилактики метаболических нарушений, связанных с натрий-глюкозным котранспортером 2 типа; (ii) ингибирования активности натрий-глюкозного котранспортера 2 типа или уменьшения количества экспрессии натрий-глюкозного котранспортера 2 типа; (iii) приготовления фармацевтической композиции для лечения или профилактики метаболитических системных заболеваний, связанных с натрий-глюкозным котранспортером 2 типа; (iv) приготовления ингибитора натрий-глюкозного котранспортера 2 типа.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения заболевание выбрано из группы, состоящей из сахарного диабета, атеросклероза и ожирения.

В шестой особенности настоящего изобретения предлагается способ лечения или профилактики нарушения метаболической системы, связанного с натрий-глюкозным котранспортером 2 типа, включающими в себя: введение субъекту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, рацемата, R-изомера, S-изомера или их смеси.

Следует понимать, что в настоящем изобретении каждая из технических особенностей, описанных выше и ниже (таких особенностей, которые приведены, в примерах), может быть объединена с любой другой, тем самым, образуя новые или предпочтительные технические решения, которые не требуют повторного определения в настоящем документе.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фигура 1. Воздействие однократного введения испытуемого вещества на каждый показатель в моче крыс линии Спрег-Доули; примечание:*: р<0,05; **, р<0,01; ***, р<0,001, в сравнении с пустой пробой;

Фиг. 2. Воздействие однократного введения испытуемого вещества на каждый показатель в моче крыс линии Спрег-Доули; примечание:*: р<0,05; **, р<0,01; ***, р<0,001, в сравнении с пустой пробой.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

После проведения длительного и глубокого исследования изобретатели разработали и подготовили серию новых соединений С, O-спиро-арил-гликозидов. Соединения могут селективно ингибировать SGLT2 и проявлять превосходные свойства по сравнению с существующими соединениями в данной области в экспериментах in vivo и в фармакокинетических экспериментах. Настоящее изобретение реализовано на данном основании.

Термины

В контексте настоящего документа термин «C₁-С₆ алкил» относится к линейному или разветвленному алкилу, имеющему от 1 до 6 атомов углерода, включая без ограничений метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет- бутил, пентил, гексил и тому подобное; в предпочтительном варианте осуществления изобретения этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

Термин «C₁-С₆ алкокси» относится к линейной или разветвленной алкоксигруппе, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, включая, но не ограничиваясь ими, метокси, этокси, пропокси, изопропокси и бутокси, изобутокси и тому подобное.

Термин «С₂-С₆ алкенил» относится к линейному или разветвленному алкенилу, имеющему одну двойную связь и от 2 до 6 атомов углерода, включая, но не ограничиваясь ими, этенил, пропенил, бутенил, изобутенил, пентенил, гексенил и тому подобное.

Термин «С₂-С₆ алкинил» относится к линейному или разветвленному алкинилу, имеющему одну тройную связь и от 2 до 6 атомов углерода, включая, но не ограничиваясь ими, этинил, пропинил, бутинил, изобутинил, пентинил и гексинил и тому подобное.

Термин «С₃-С₁₀ циклоалкил» относится к циклической алкильной группе, имеющей от 3 до 10 атомов углерода в кольце, включая, но не ограничиваясь ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и циклодецил и тому подобное. Термины «С₃-С₈-циклоалкил», «С₃-С₇-циклоалкил» и «С₃-С₆-циклоалкил» имеют сходные значения.

Термин «С₃-С₁₀ циклоалкенил» относится к циклической алкенильной группе, имеющей от 3 до 10 атомов углерода в кольце, включая, но не ограничиваясь ими, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, циклодеканилен и тому подобное. Термин «С₃-С₇ циклоалкенил» имеет сходное значение.

Термин «С₆-С₁₂ арил» относится к арильным группам, имеющим от 6 до 12 атомов углерода, которые не содержат в кольце гетероатомов, таких как: фенил, нафтил и тому подобных. Термин «С₆-С₁₀ арил» имеет сходное значение.

Термин «3-12-членный гетероциклил» относится к насыщенной или ненасыщенной 3-12-членной кольцевой группе, имеющей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота на кольце, таких как оксепанил и тому подобных. Термин «3-7 членный гетероциклил» имеет сходное значение.

Соединения С, О-спиро-арил-гликозидов

На основании упомянутой задачи настоящее изобретение предлагает соединение С, О-спиро-арил-гликозидов, имеющее структуру следующей формулы I или II, и его рацематов, R-изомеров, S-изомеров, фармацевтически приемлемых солей или их смесей:

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения в соединении любой из R₁ и Ar представляет собой соответствующую группу в конкретном соединении, описанном в таблице 1, соответственно.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой соединение, выбранное из таблицы 1.

В настоящем изобретении галогеном является F, Cl, Br или I.

В настоящем изобретении, если не указано иное, используемые термины имеют общее значение, известное специалистам в данной области техники.

В более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединения с общей формулой I по настоящему изобретению в предпочтительном варианте осуществления изобретения представляют собой следующие особые соединения:

Соединения, указанные в настоящем изобретении, имеют центры асимметрии, оси хиральности, плоскости хиральности и могут существовать в качестве рацематов, R-изомеров, S-изомеров. Специалист в данной области техники может получить R-изомеры и/или S-изомеры из рацематов используя стандартные методики.

Настоящее изобретение предлагает фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I, в частности стандартную фармацевтически приемлемую соль, образованную посредством реакции соединения формулы I и неорганической или органической кислоты. Например, стандартные фармацевтически приемлемые соли могут быть приготовлены посредством реакции соединения формулы I и неорганической кислоты, такой как: соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, аминосульфокислота, фосфорная кислота и тому подобных, а органические кислоты включают в себя лимонную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, уксусную кислоту, бензосульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталинсульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, нафталин сульфоновую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, пропионовую кислоту, щавелевую кислоту, трифторуксусную кислоту, стеариновую кислоту, памоевую кислоту, гидроксималеиновую кислоту, фенилуксусную кислоту, глутаминовую кислоту, аскорбиновую кислоту, п-анилин-сульфоновую кислоту, 2-ацетоксибензойную кислоту, изэтионовую кислоту и тому подобные; или солей натрия, калия, кальция, алюминия или аммония соединения формулы I с органическим основанием, таким как: соль метанамина, соль этиламина или соль этаноламина.

Приготовление соединения С, О-спироциклического арил гликозида

Изобретение также предлагает способ получения соединения, представленного общей формулой I, и способ получения изображен на схеме 1.

Схема 1:

в которой определение R₁ и Ar имеет аналогичные определения, что и в формуле I, упомянутой выше.

Этапы а, б и в: Метил α-D-пиран глюкозидазу 1 и имидазол растворяют в диметилформамиде, и медленно прибавляют каплями триизопропилсилилхлорид в условиях ледяной бани. После завершения прибавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1-2 дней. Посредством использования ТСХ (тонкослойной хроматографии) (цвет щелочного раствора перманганата калия) контролируют завершение реакции, затем в реакционный раствор прибавляют надлежащее количество воды, экстрагированной дихлорметаном, объединяют органический слой, дважды промывают насыщенным раствором натрия хлорида, сушат над безводным натрия сульфатом, концентрируют и неочищенный продукт непосредственно используют в следующей реакции.

Неочищенный продукт предыдущего этапа и бромистый бензил растворяют в диметилформамиде. После прибавления натрия гидрида порциями в условиях ледяного охлаждения, смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 6-18 часов. Посредством использования ТСХ (цвет щелочного раствора перманганата калия) контролируют завершение реакции, затем в реакционный раствор медленно прибавляют надлежащее количество воды, экстрагированной этилацетатом, до остановки реакции, объединяют органический слой, дважды промывают насыщенным раствором натрия хлорида, сушат над безводным натрия сульфатом, концентрируют и неочищенный продукт непосредственно используют в следующей реакции.

Неочищенный продукт предыдущего этапа растворяют и фторид тетрабутиламмония растворяют в тетрагидрофуране и перемешивают 6-18 часов при комнатной температуре. Посредством использования ТСХ (УФ цвет) контролируют завершение реакции, затем в реакционный раствор медленно прибавляют надлежащее количество воды, экстрагированной этилацетатом, до остановки реакции, объединяют органический слой, дважды промывают насыщенным раствором натрия хлорида, сушат над безводным натрия сульфатом, концентрируют и неочищенный продукт отделяют и очищают посредством использования колонки с силикагелем до образования бесцветного сиропа 2, выход 70-90% (три последовательных этапа).

Этап г: Соединение 2 растворяют в тетрагидрофуране, прибавляют Ph3P и CBr4 при температуре 0-20°С, и смесь перемешивают в ледяной бане в течение 1-5 часов после завершения прибавления. Посредством использования ТСХ (УФ цвет) контролируют завершение реакции, затем фильтрат профильтровывают посредством всасывания и концентрируют. Неочищенный продукт отделяют и очищают посредством колоночной хроматографии с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат) для образования бесцветного сиропа 3 при выходе 98%-100%.

Этап д: Соединение 3 растворяют в безводном толуоле, а также прибавляют Bu3SnH и азобисизобутиронитрил при комнатной температуре. После завершения прибавления температуру повышают до 40-120°С и перемешивают в течение 2-8 часов. Посредством использования ТСХ (УФ цвет) контролируют завершение реакции, затем реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Неочищенный продукт отделяют и очищают посредством колоночной хроматографии с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат) для образования бесцветного сиропа 4 при выходе 80-95%.

Этап е: Соединение 4 растворяют в ледяной уксусной кислоте и прибавляют 3 М раствора серной кислоты при комнатной температуре. После завершения прибавления смесь перемешивают при температуре 60-95оС в течение 1-5 часов. Посредством использования ТСХ (УФ цвет) контролируют завершение реакции, затем реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и медленно прибавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия до отсутствия образования пузырьков. Смесь экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические слои дважды промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенный продукт отделяют и очищают посредством колоночной хроматографии с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат) для образования твердого вещества 5 белого цвета при выходе 85-95%.

Этап ж: Соединение 5 растворяют в диметилсульфоксиде и прибавляют ангидрид уксусной кислоты при комнатной температуре. После завершения прибавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Посредством использования ТСХ (УФ цвет) контролируют завершение реакции, затем медленно прибавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия до отсутствия образования пузырьков. Смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои дважды промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют.Неочищенный продукт очищают посредством колоночной хроматографии с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат) для образования твердого вещества 6 белого цвета при выходе 85-100%.

Этап з: Соединение 7 растворяют в безводном тетрагидрофуране и прибавляют борандиметилсульфидный комплекс в условиях ледяного охлаждения. После завершения прибавления смесь перемешивают при температуре 40-100°С в течение 2-8 часов. Посредством использования ТСХ (УФ цвет) контролируют завершение реакции, затем реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, медленно выливают в ледяную воду, экстрагируют этилацетатом и объединенные органические слои промывают дважды насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют до получения твердого вещества 8 почти белого цвета, выход 85-95%.

Этап и: Соединение 8 растворяют в безводном тетрагидрофуране и прибавляют пиридина 4-метилбензолсульфонат, а также 2-метоксипропилен в условиях ледяного охлаждения. После завершения прибавления смесь перемешивают в ледяной бане в течение 1-5 часов. Посредством использования ТСХ (УФ цвет) контролируют завершение реакции, затем медленно прибавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетат-триэтиламином. Объединенные органические слои дважды промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенный продукт отделяют и очищают посредством колоночной хроматографии с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат) для образования бесцветной маслянистой жидкости 9, выход 65-85%.

Этап к, л: Соединение 9 растворяют в безводном тетрагидрофуране и прибавляют каплями н-бутиллитий при температуре -78°С в атмосфере азота. После завершения прибавления и перемешивания смеси при температуре -78°С в течение 0,5-4 часов, в безводный тетрагидрофуран прибавляют раствор соединения 6 и смесь перемешивают в течение 1-5 часов при температуре -78°С. Посредством использования ТСХ (УФ цвет) контролируют завершение реакции, затем реакционный раствор помещают в условия комнатной температуры и добавляют надлежащее количество воды. После нагрева реакционной смеси до комнатной температуры, смесь экстрагируют этилацетатом, дважды промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенный продукт непосредственно используют в следующей реакции.

Неочищенный продукт предыдущего этапа растворяют в тетрагидрофуран-метаноле и прибавляют п-толуолсульфоновую кислоту при комнатной температуре. После завершения прибавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10-24 часов. Посредством использования ТСХ (УФ цвет) контролируют завершение реакции, затем реакционный раствор концентрируют для удаления большей части метанола и экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой дважды промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, дважды промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия. После концентрирования, неочищенный продукт отделяют и очищают посредством колоночной хроматографии с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат) для образования соединения 10 в виде бесцветного масла при выходе 50-60% (два последовательных этапа).

Этап м: Соединение 10 растворяют в метиленхлориде и хлорохромат пиридине, а также прибавляют силикагель при комнатной температуре. После завершения прибавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-7 часов. Посредством использования ТСХ (УФ цвет) контролируют завершение реакции, затем реакционную смесь концентрируют и неочищенный продукт отделяют и очищают посредством колоночной хроматографии с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат) для образования твердого вещества 11 белого цвета при выходе 80-90%.

Этап н: Бромбензолтолуол растворяют в безводном тетрагидрофуране и прибавляют каплями н-бутиллитий при температуре -78°С в атмосфере азота. После завершения прибавления и перемешивания смеси при температуре -78°С в течение 0,5-4 часов, в безводный тетрагидрофуран прибавляют раствор соединения 11 и смесь перемешивают в течение 2 часов при температуре -78°С. Посредством использования ТСХ (УФ цвет) контролируют завершение реакции, затем реакционный раствор помещают в условия комнатной температуры и добавляют надлежащее количество воды. После нагрева реакционной смеси до комнатной температуры, экстрагируют этилацетатом, объединенные органические слои дважды промывают насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После концентрирования неочищенный продукт отделяют и очищают посредством колоночной хроматографии с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат) для образования бесцветного масла 12, выход 90-95%.

Этап о: Соединение 12 растворяют в дихлорметане, прибавляют Et₃SiH и BF₃.OEt₂ при температуре от -20 до -40°С в атмосфере азота. После прибавления смесь перемешивают при температуре от -20 до -40°С в течение 0,5-4 часов. Посредством использования ТСХ (УФ цвет) контролируют завершение реакции, затем реакционный раствор помещают в условия комнатной температуры и добавляют надлежащее количество воды. После нагрева реакционной смеси до комнатной температуры, экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические слои дважды промывают насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После концентрирования неочищенный продукт отделяют и очищают посредством колоночной хроматографии с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат) для образования бесцветного масла 13, выход 90-95%.

Этап п: Соединение 13 и пентаметилбензол растворяют в метиленхлориде и прибавляют трихлорид бора при температуре -78°С в атмосфере азота. После завершения прибавления смесь перемешивают при температуре -78°С в течение ночи. Посредством использования ТСХ (УФ цвет) контролируют завершение реакции, затем прибавляют метанол и реакционный раствор помещают в условия комнатной температуры. После этого остаток концентрируют и неочищенный продукт отделяют и очищают посредством колоночной хроматографии с силикагелем (метиленхлорид/метанол) для образования твердого вещества А белого цвета при выходе 50-85%.

Фармацевтическая композиция и ее использование

В другой особенности настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая одно или несколько терапевтически эффективных количеств, выбранных из группы, состоящей из соединений формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, диастереомеры или рацематы и дополнительно один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, эксципиенты, вспомогательные вещества, ингредиенты и/или разбавители. Ингредиенты содержат в себе, например, ароматические вещества, ароматизаторы, подсластители и т.д.

Фармацевтическая композиция, предлагаемая настоящим изобретением, в предпочтительном варианте осуществления изобретения содержит в себе 1-99% действующего ингредиента по весу, предпочтительным является то, что соединение формулы I в качестве действующего ингредиента составляет в общем количестве 65-99% по весу, а остальное представляет собой фармацевтически приемлемые носители, разбавители, растворы или солевые растворы.

Соединения и фармацевтические композиции, представленные в настоящем документе, могут иметь различные формы, такие как: таблетки, капсулы, порошки, сиропы, растворы, суспензии, аэрозоли и тому подобное, и могут быть представлены в подходящих твердых или жидких носителях или разбавителях и в подходящем дезинфицирующем оборудовании для проведения инъекций или инфузий.

Различные лекарственные формы фармацевтической композиции, представленной в настоящем изобретении, могут быть получены обычными способами приготовления в фармацевтической области. Однократная доза состава содержит от 0,05 до 200 мг соединения формулы I, в предпочтительном варианте осуществления изобретения от 0,1 мг до 100 мг соединения формулы I в однократной дозе состава.

Соединения и фармацевтические композиции, представленные в настоящем изобретении, могут быть использованы в клиническом аспекте среди млекопитающих, включая людей и животных, посредством способов введения, таких как: рот, нос, кожа, легкие или желудочно-кишечный тракт. Самым предпочтительным способом введения является пероральный. Самая предпочтительная суточная доза составляет 0,01-200 мг/кг веса тела, принимаемая один раз, или 0,01-100 мг/кг веса тела, принимаемая несколько раз. Независимо от способа введения оптимальная доза для отдельной особи должна зависеть от конкретного вида лечения. Обычно начинают с небольшой дозы и постепенно ее увеличивают, пока не будет найдена наиболее подходящая доза.

В следующей особенности настоящего изобретения предлагается ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2 типа, содержащий одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемых солей, рацематов, R-изомеров, S-изомеров или их смесей, и дополнительно один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов, вспомогательных веществ, ингредиентов и/или разбавителей.

Соединения и составы, представленные в настоящем изобретении, полезны для лечения и профилактики нарушений метаболической системы, связанных с натрий-глюкозным котранспортером 2 типа, включающими в себя: включая, но не ограничиваясь ими, такие заболевания, как сахарный диабет, атеросклероз, ожирение и т.д.

Таким образом, в соответствии с другой особенностью настоящего изобретения, представлено использование соединения формулы I, его фармацевтически приемлемой соли, рацемата, R-изомера, S-изомера или их смеси при приготовлении лекарственного препарата для лечения метаболических системных заболеваний, связанных с натрий-глюкозным котранспортером 2 типа (таких как: сахарный диабет, атеросклероз и ожирение).

Еще одной особенностью настоящего изобретения является создание способа лечения метаболитических заболеваний, связанных с натрий-глюкозным котранспортером 2 типа, таких как: сахарный диабет, атеросклероз и ожирение, включающего в себя введение нуждающемуся пациенту одного или нескольких соединений, выбранных их группы, состоящей из соединения формулы I, их фармацевтически приемлемых солей, рацематов, R-изомеров, S-изомеров или их смесей.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы I используют для снижения уровня глюкозы в крови субъекта.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы I используют для повышения толерантности к глюкозе у пациента, страдающего сахарным диабетом, или для улучшения у него секреции инсулина, стимулированной глюкозой.

Настоящее изобретение будет дополнительно проиллюстрировано ниже со ссылкой на конкретные примеры. Следует понимать, что данные примеры предназначены только для иллюстрации изобретения, а не для ограничения объема изобретения. Экспериментальные способы, не содержащие в себе особых условий, описанных в следующих примерах, обычно выполняются в обычных условиях или в соответствии с инструкциями производителя. Если не указано иное, части и процентные доли рассчитываются по весу.

Пример 1

Приготовление (1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6'-метил-6-(4-метилбензил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран-3',4',5'-триола (А1)

путь синтезирования:

((2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-три(бензилокси)-6-метокситетрагидро-2H-пиран-2-ил)метанол (1-2)

Метил α-D-пиран глюкозид 1-1 (20,00 г, 103,00 ммоль) и имидазол (21,04 г, 308,99 ммоль) растворяют в 180 мл диметилформамида и медленно добавляют каплями диметилформамид (24,27 мл, 113,30 ммоль) в условиях ледяного охлаждения в течение примерно 1 часа. После завершения прибавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Посредством использования ТСХ (тонкослойной хроматографии) (цвет щелочного раствора перманганата калия) контролируют завершение реакции, затем в реакционный раствор прибавляют надлежащее количество воды, экстрагированной дихлорметаном, объединяют органический слой, дважды промывают насыщенным раствором натрия хлорида, сушат над безводным натрия сульфатом, концентрируют и неочищенный продукт непосредственно используют в следующей реакции.

Неочищенный продукт предыдущего этапа и бромистый бензил (61,17 мл, 514,98 ммоль) растворяют в 350 мл диметилформамида и добавляют порциями натрия гидрид (60% дисперсия в минеральном масле) (20,60 г, 514,98 ммоль) в условиях ледяного охлаждения. После этого, смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Посредством использования ТСХ (тонкослойной хроматографии) (цвет щелочного раствора перманганата калия) контролируют завершение реакции, затем в реакционный раствор медленно прибавляют надлежащее количество воды, экстрагированной этилацетатом, до остановки реакции, объединяют органический слой, дважды промывают насыщенным раствором натрия хлорида, сушат над концентрированным, безводным натрия сульфатом, и неочищенный продукт непосредственно используют в следующей реакции.

Неочищенный продукт предыдущего этапа и фторид тетрабутиламмония (53,86 г, 205,99 ммоль) растворяют в 350 мл тетрагидрофурана и перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре. Посредством использования ТСХ (УФ цвет) контролируют завершение реакции, затем в реакционный раствор медленно прибавляют надлежащее количество воды, экстрагированной этилацетатом, до остановки реакции, объединяют органический слой, дважды промывают насыщенным раствором натрия хлорида, сушат над концентрированным, безводным натрия сульфатом, и неочищенный продукт отделяют и очищают посредством использования колонки с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат 2/1, о/о) до образования 37,50 г бесцветного сиропа 1-2, выход 78% (три последовательных этапа).

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,40 - 7,27 (m, 15Н), 4,99 (d, J=10,9 Гц, 1Н), 4,92-4,77 (m, 3Н), 4,70 - 4,61 (m, 2Н), 4,56 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 4,01 (t, J=9,3 Гц, 1Н), 3,81-3,61 (m, 3Н), 3,58-3,45 (m, 2Н), 3,37 (s, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 487 [M+Na]⁺.

(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-три(бензилокси)-2-(бромометил)-6-метокситетрагидро-2H-пиран (1-3)

Соединение 1-2 (30,00 г, 64,58 ммоль) растворяют в 300 мл тетрагидрофурана, прибавляют Ph₃P (25,41 г, 96,87 ммоль) и CBr₄ (32,12 г, 96,87 ммоль) в условиях ледяного охлаждения. После этого смесь перемешивают в ледяной бане в течение 1 часа. Посредством использования ТСХ (УФ цвет) контролируют завершение реакции, затем фильтрат профильтровывают посредством всасывания и концентрируют. Неочищенный продукт отделяют и очищают посредством колоночной хроматографии с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат 10/1, о/о) для образования 33,70 г бесцветного сиропа 1-3 при выходе 99%.

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 549 [M+Na]⁺.

(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-три(бензилокси)-2-метокси-6-метилтетрагидро-2H-пиран (1-4)

Соединение 1-3 (31,89 г, 60,46 ммоль) растворяют в 250 мл безводного толуола, прибавляют Bu3SnH (19,45 мл, 72,55 ммоль) и азобисизобутиронитрил (992,82 мг, 6,05 ммоль) при комнатной температуре, а затем перемешивают при температуре 80°С в течение 4 часов. Посредством использования ТСХ (УФ цвет) контролируют завершение реакции, затем реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Неочищенный продукт отделяют и очищают посредством колоночной хроматографии с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат 10/1, о/о) для образования 23,59 г бесцветного сиропа 1-4 при выходе 87%.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,42-7,22 (m, 15Н), 4,98 (d, J=10,9 Гц, 1Н), 4,90 (d, J=10,9 Гц, 1Н), 4,86-4,76 (m, 2Н), 4,72-4,60 (m, 2Н), 4,53 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 3,95 (t, J=9,3 Гц, 1Н), 3,79-3,66 (m, 1Н), 3,52 (dd, J=9,7, 3,6 Гц, 1Н), 3,37 (s, 3Н), 3,13 (t, J=9,3 Гц, 1Н), 1,24 (d, J=6,3 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 471 [M+Na]⁺.

(3R, 4S, 5R, 6R) -3,4,5-три(бензилокси)-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-ол (1-5)

Соединение 1-4 (15,10 г, 33,66 ммоль) растворяют в 300 мл ледяной уксусной кислоте и прибавляют 3 М раствора серной кислоты (33,66 мл, 100,99 ммоль) при комнатной температуре. После завершения прибавления смесь перемешивают при температуре 85°С в течение 2,5 часов. Посредством использования ТСХ (УФ цвет) контролируют завершение реакции, затем реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и медленно прибавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия до отсутствия образования пузырьков. Смесь экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические слои дважды промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенный продукт отделяют и очищают посредством колоночной хроматографии с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат 2/1, о/о) для образования 13,01 г твердого вещества 1-5 белого цвета при выходе 89%.

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 457 [M+Na]⁺.

(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-три(бензилокси)-6-метилтетрагидро-2H-пиран-2-он (1-6)

Соединение 1-5 (25,20 г, 57,99 ммоль) растворяют в 200 мл диметилсульфоксида, прибавляют 50 мл ангидрида уксусной кислоты при комнатной температуре. После завершения прибавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Посредством использования ТСХ (УФ цвет) контролируют завершение реакции, затем медленно прибавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия до отсутствия образования пузырьков. Смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои дважды промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенный продукт очищают посредством колоночной хроматографии с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат 10/1, о/о) для образования 24,70 г г твердого вещества 1-6 белого цвета при выходе 98%.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,48-7,19 (m, 15Н), 4,95 (d, J=11,5 Гц, 1Н), 4,74-4,61 (m, 3Н), 4,61-4,48 (m, 3Н), 4,12 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 3,97-3,87 (m, 1H), 3,46 (dd, J=8,8, 5,7 Гц, 1Н), 1,41 (d, J=6,4 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 433 [М+Н]⁺.

(2-бром-1,4-фенилен) диметилкарбинол (1-8)

2-бромтерефталевую кислоту 1-7 (15,00 г, 61,22 ммоль) растворяют в 200 мл безводного тетрагидрофурана и прибавляют борандиметилсульфидный комплекс (2,0 М раствор тетрагидрофурана) (91,83 мл, 183,65 ммоль) в условиях ледяной бани. После завершения прибавления перемешивают при температуре 70°С в течение 4 часов. Посредством использования ТСХ (УФ цвет) контролируют завершение реакции, затем реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, медленно выливают в ледяную воду, экстрагируют этилацетатом и объединенные органические слои промывают дважды насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют до получения 11,90 г твердого вещества 1-8 почти белого цвета, выход 89%.

2-бром-1,4-ди(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9)

Соединение 1-8 (11,90 г, 54,82 ммоль) растворяют в 200 мл безводного тетрагидрофурана и прибавляют пиридина 4-метилбензолсульфонат (275,55 мг, 1,10 ммоль), а также 2-метоксипропилен (51,61 мл, 548,24 ммоль) в условиях ледяного охлаждения. После завершения прибавления смесь перемешивают в ледяной бане в течение 2 часов. Посредством использования ТСХ (УФ цвет) контролируют завершение реакции, затем медленно прибавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетат-триэтиламином (этилацетат/триэтиламин 320/1, о/о). Объединенные органические слои дважды промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенный продукт отделяют и очищают посредством колоночной хроматографии с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат 20/1, о/о) для образования 13,62 г бесцветной маслянистой жидкости 1-9 при выходе 69%.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,54 (d, J=1,3 Гц, 1H), 7,50 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,28 (dd, J=7,9, 1,6 Гц, 1Н), 4,53 (s, 2Н), 4,44 (s, 2Н), 3,24 (s, 3Н), 3,23 (s, 3Н), 1,45 (s, 6Н), 1,42 (s, 6Н).

((1S,3'R,4'S,5'R,6'R)-3',4',5'-три(бензилокси)-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-6-ил) метанол (1-10)

Соединение 1-9 (10,00 г, 27,68 ммоль) растворяют в безводном тетрагидрофуране и прибавляют каплями н-бутиллитий (2,4 М в гексане) (12,69 мл, 30,45 ммоль) при температуре -78°С в атмосфере азота. После завершения прибавления и перемешивания смеси при температуре -78°С в течение 1 часа, в безводный тетрагидрофуран прибавляют раствор соединения 1-6 (10,54 г, 24,36 ммоль) и смесь перемешивают в течение 2 часов при температуре -78°С. Посредством использования ТСХ (УФ цвет) контролируют завершение реакции, затем реакционный раствор помещают в условия комнатной температуры и добавляют надлежащее количество воды. После нагрева реакционной смеси до комнатной температуры, смесь экстрагируют этилацетатом, дважды промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенный продукт непосредственно используют в следующей реакции.

Неочищенный продукт предыдущего этапа растворяют в 150 мл тетрагидрофуран-метанола (тетрагидрофуран/метанол 2/1 о/о) и прибавляют п-толуолсульфоновую кислоту (5,24 г, 30,45 ммоль) при комнатной температуре. После завершения прибавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Посредством использования ТСХ (УФ цвет) контролируют завершение реакции, затем реакционный раствор концентрируют для удаления большей части метанола и экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой дважды промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, дважды промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия. После концентрирования, неочищенный продукт отделяют и очищают посредством колоночной хроматографии с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат 4/1, о/о) для образования 7,67 г соединения 1-10 в виде бесцветного масла при выходе 57%.(два последовательных этапа).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 553 [М+Н]⁺.

(1S,3'R,4'S,5'R,6'R)-3',4',5'-три(бензилокси)-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-6-формальдегид (1-11)

Соединение 1-10 (11,20 г, 20,27 ммоль) растворяют в 120 мл метиленхлорида, прибавляют хлорохромат пиридиния (6,55 г, 30,40 ммоль) и силикагель с размером частиц 200-300 меш (15,00 г) при комнатной температуре. После завершения прибавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Посредством использования ТСХ (УФ цвет) контролируют завершение реакции, затем реакционную смесь концентрируют и неочищенный продукт отделяют и очищают посредством колоночной хроматографии с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат 10/1, о/о) для образования 9,00 г твердого вещества 1-11 белого цвета при выходе 81%.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9,86 (s, 1Н), 7,88 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,50 (s, 1Н), 7,41 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,38-7,27 (m, 10Н), 7,13 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 7,07 (t, J=7,3 Гц, 2Н), 6,77 (d, J=7,3 Гц, 2Н), 5,24 (s, 2Н), 4,97 (d, J=11,1 Гц, 3Н), 4,73 (d, J=10,9 Гц, 1Н), 4,65 (d, J=11,4 Гц, 1Н), 4,25 (d, J=11,2 Гц, 1Н), 4,15 (t, J=9,3 Гц, 1Н), 4,11 -4,01 (m, 1H), 3,92 (d, J=9,5 Гц, 1Н), 3,36 (t, J=9,3 Гц, 1Н), 1,26 (d, J=6,2 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 573 [M+Na]⁺.

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6'-метил-6-(4-метилбензил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (A1)

Пара-бромтолуол (1,00 г, 5,85 ммоль) растворяют в 30 мл безводного тетрагидрофурана и прибавляют каплями н-бутиллитий (2,4 М в гексане) (2,44 мл, 5,85 ммоль) при температуре -78°С в атмосфере азота. После завершения прибавления и перемешивания смеси при температуре -78°С в течение 1 часа, в безводный тетрагидрофуран прибавляют раствор соединения 1-11 (321,95 мг, 0,58 ммоль) и смесь перемешивают в течение 2 часов при температуре -78°С. Посредством использования ТСХ (УФ цвет) контролируют завершение реакции, затем реакционный раствор помещают в условия комнатной температуры и добавляют надлежащее количество воды. После нагрева реакционной смеси до комнатной температуры, экстрагируют этилацетатом, объединенные органические слои дважды промывают насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После концентрирования неочищенный продукт отделяют и очищают посредством колоночной хроматографии с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат 4/1, о/о) для образования 338,45 мг бесцветного масла 1-12а, выход 90%.

Соединение 1-12а (338,00 мг, 0,53 ммоль) растворяют в 30 мл дихлорметана, Et₃SiH (0,42 мл, 2,63 ммоль) и прибавляют BF₃.OEt₂ (0,071 мл, 0,58 ммоль) при температуре -40°С в атмосфере азота. После завершения прибавления смесь перемешивают при температуре -40°С в течение 1 часа. Посредством использования ТСХ (УФ цвет) контролируют завершение реакции, затем реакционный раствор помещают в условия комнатной температуры и добавляют надлежащее количество воды. После нагрева реакционной смеси до комнатной температуры, экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические слои дважды промывают насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После концентрирования неочищенный продукт отделяют и очищают посредством колоночной хроматографии с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат 10/1, о/о) для образования 310,00 мг бесцветного масла 1-13а, выход 94%.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,36-7,27 (m, 10Н), 7,25-7,09 (m, 6Н), 6,99 (s, 4Н), 6,76-6,70 (m, 2Н), 5,18 (q, J=12,5 Гц, 2Н), 4,99-4,83 (m, 3Н), 4,72 (d, J=11.0 Гц, 1Н), 4,46 (d, J=10,7 Гц, 1Н), 4,14-4,03 (m, 2Н), 3,98 (d, J=12,8 Гц, 3Н), 3,83 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 3,32 (t, J=9,4 Гц, 1H), 2,27 (s, 3Н), 1,28 (d, J=6,3 Гц, 3Н).

Соединение 1-13а (310,00 г, 0,49 ммоль) и пентаметилбензол (733,21 мг, 4,95 ммоль) растворяют в 30 мл дихлорметана и прибавляют трихлорид бора (1,0 М раствор толуола) (4,95 мл, 4,95 ммоль) при температуре -78°С в атмосфере азота. После завершения прибавления перемешивают при температуре-78°С в течение ночи. Посредством использования ТСХ (УФ цвет) контролируют завершение реакции, затем прибавляют 15 мл метанола и реакционный раствор помещают в условия комнатной температуры. После этого остаток концентрируют и неочищенный продукт отделяют и очищают посредством колоночной хроматографии с силикагелем (метиленхлорид/метанол 20/1, о/о) для образования 100,00 мг твердого вещества А1 белого цвета при выходе 57%.

¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 7,24-7,18 (m, 2Н), 7,16-7,12 (m, 1H), 7,12-7,05 (m, 4Н), 5,15-5,04 (m, 2Н), 3,96 (s, 2Н), 3,91-3,81 (m, 1Н), 3,77-3,66 (m, 2Н), 3,18 -3,10 (m, 1Н), 2,29 (s, 3Н), 1,20 (d, J=6,3 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 357 [М+Н]⁺.

Пример 2

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-(4-этилбензил)-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А2)

Целевое соединение А2 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором п-брометилбензол заменяют р-бромэтилбензолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 7,24-7,17 (m, 2Н), 7,16 (s, 1Н), 7,11 (d, J=1,8 Гц, 4Н), 5,16-5,03 (m, 2Н), 3,97 (s, 2Н), 3,91-3,81 (m, 1Н), 3,77-3,66 (m, 2Н), 3,18 -3,10 (m, 1H), 2,59 (q, J=7,6 Гц, 2Н), 1,24-1,16 (m, 6Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 371 [М+Н]⁺.

Пример 3

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6'-метил-6-(4-n-пропилбензил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (A3)

Целевое соединение A3 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором п-брометилбензол заменяют 1-бром-4-пропилбензолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 7,25-7,18 (m, 2Н), 7,17 (s, 1Н), 7,10 (q, J=8,2 Гц, 4Н), 5,14-5,05 (m, 2Н), 3,97 (s, 2Н), 3,92-3,80 (m, 1Н), 3,77-3,67 (m, 2Н), 3,19 -3,10 (m, 1H), 2,60-2,48 (m, 2Н), 1,69-1,54 (m, 2Н), 1,20 (d, J=6,3 Гц, 3Н), 0,92 (t, J=7,4 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 385 [М+Н]⁺.

Пример 4

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-(4-изопропилбензил)-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран] -3',4',5'-триол (А4)

Целевое соединение А4 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором п-брометилбензол заменяют 1-бром-4-изопропилбензолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 7,25-7,18 (m, 2Н), 7,17 (s, 1Н), 7,13 (s, 4Н), 5,14-5,05 (m, 2Н), 3,97 (s, 2Н), 3,91-3,82 (m, 1Н), 3,78-3,67 (m, 2Н), 3,18-3,10 (m, 1H), 2,91-2,80 (m, 1Н), 1,24-1,18 (m, 9Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 385 [М+Н]⁺.

Пример 5

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-(4-метоксибензил)-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А5)

Целевое соединение А5 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором п-брометилбензол заменяют 1-бром-4-метоксибензолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 7,24-7,18 (m, 2Н), 7,16-7,09 (m, 3Н), 6,86-6,79 (m, 2Н), 5,14-5,05 (m, 2Н), 3,95 (s, 2Н), 3,91-3,82 (m, 1Н), 3,75 (s, 3Н), 3,74-3,68 (m, 2Н), 3,18-3,10 (m, 1H), 1,20 (d, J=6,3 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 373 [М+Н]⁺.

Пример 6

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-(4-этоксибензил)-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран] -3',4',5'-триол (А6)

Целевое соединение А6 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором п-брометилбензол заменяют 1-бром-4-этоксибензолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 7,25-7,17 (m, 2Н), 7,17-7,07 (m, 3Н), 6,85-6,78 (m, 2Н), 5,16-5,04 (m, 2Н), 3,99 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 3,94 (s, 2Н), 3,91-3,81 (m, 1Н), 3,77-3,66 (m, 2Н), 3,14 (t, J=8,9 Гц, 1Н), 1,36 (t, J=7,0 Гц, 3Н), 1,20 (d, J=6,3 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 387 [М+Н]⁺.

Пример 7

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6'-метил-6-((5-метилтиофен-2-ил)метил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А7)

Целевое соединение А7 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором п-брометилбензол заменяют 2-метилтиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 7,27 (dd, J=7,8, 1,3 Гц, 1Н), 7,24-7,18 (m, 2Н), 6,60 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 6,57-6,54 (m, 1Н), 5,16-5,05 (m, 2Н), 4,10 (s, 2Н), 3,92-3,82 (m, 1Н), 3,78-3,67 (m, 2Н), 3,19-3,11 (m, 1Н), 2,43-2,35 (m, 3Н), 1,21 (d, J=6,3 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 363 [М+Н]⁺.

Пример 8

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-((5-этилтиофен-2-ил)метил)-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А8)

Целевое соединение А8 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором п-брометилбензол заменяют 2-этилтиофеном.

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,29-7,25 (m, 1Н), 7,22 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 6,62 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 6,58 (d, J=3,4 Гц, 1Н), 5,17-5,04 (m, 2Н), 4,11 (s, 2Н), 3,95-3,82 (m, 1Н), 3,81-3,63 (m, 2Н), 3,26-3,08 (m, 1H), 2,75 (q, J=7,5 Гц, 2Н), 1,32-1,15 (m, 6Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 377 [М+Н]⁺.

Пример 9

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6'-метил-6-((5-(n-пропил)тиофен-2-ил)метил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А9)

Целевое соединение А9 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором п-брометилбензол заменяют 2-(n-пропил)тиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 7,25 (dd, J=20,4, 9,3 Гц, 3Н), 6,62 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 6,58 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 5,21-5,03 (m, 2Н), 4,12 (s, 2Н), 3,96-3,82 (m, 1Н), 3,81-3,65 (m, 2Н), 3,15 (t, J=9,0 Гц, 1Н), 2,70 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 1,70-1,56 (m, 2Н), 1,21 (d, J=6,3 Гц, 3Н), 0,94 (t, J=7,3 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 391 [М+Н]⁺.

Пример 10

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-((5-хлортиофен-2-ил)метил)-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А10)

Целевое соединение А10 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором п-брометилбензол заменяют 2-хлортиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 7,33-7,18 (m, 3Н), 6,77 (d, J=3,7 Гц, 1Н), 6,68 (d, J=3,7 Гц, 1Н), 5,18-5,05 (m, 2Н), 4,13 (s, 2Н), 3,93-3,82 (m, 1Н), 3,80-3,66 (m, 2Н), 3,21-3,10 (m, 1H), 1,21 (d, J=6,3 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 383 [М+Н]⁺.

Пример 11

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-((5-(4-фторфенил)тиофен-2-ил)метил)6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (A11)

Целевое соединение A11 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором п-брометилбензол заменяют 2-(4-фторфенил)тиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 7,54 (dd, J=8,7, 5,3 Гц, 2Н), 7,32 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,25 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 7,13 (d, J=3,5 Гц, 1H), 7,07 (t, J=8,7 Гц, 2Н), 6,82 (d, J=3,5 Гц, 1Н), 5,17-5,06 (m, 2Н), 4,19 (s, 2Н), 3,96-3,83 (m, 1Н), 3,82-3,65 (m, 2Н), 3,16 (t, J=9,1 Гц, 1Н), 1,21 (d, J=6,2 Гц, 3Н).

¹³С ЯМР (125 МГц, метанол-d₄) δ 163,48 (d, J=243,6 Гц), 145,03, 142,95, 141,45, 140,50, 140,34, 132,43, 132,40, 130,88, 128,18 (d, J=8,0 Гц), 127,59, 124,03, 123,26, 122,06, 116,63 (d, J=21,9 Гц), 111,53, 77,38, 76,11, 75,26, 73,47, 71,48, 36,81, 18,20.

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 443 [М+Н]⁺.

Пример 12

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6'-метил-6-((5-фенилтиофен-2-ил)метил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А12)

Целевое соединение А12 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором п-брометилбензол заменяют 2-фенилтиофеном.

¹Н ЯМР (500 МГЦ, метанол-d₄) δ 7,53 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 7,36-7,28 (m, 3Н), 7,28-7,19 (m, 3Н), 7,18 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 6,82 (d, J=3,5 Гц, 1Н), 5,16-5,07 (m, 2Н), 4,19 (s, 2Н), 3,95-3,84 (m, 1Н), 3,78 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 3,72 (t, J=9,2 Гц, 1Н), 3,17 (t, J=9,2 Гц, 1Н), 1,22 (d, J=6,2 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 425 [М+Н]⁺.

Пример 13

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6'-метил-6-((5-(пиридин-2-ил) тиофен-2-ил)метил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А13)

Целевое соединение А13 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором п-брометилбензол заменяют 2-(2-тиофен)пиридином.

¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,65-8,58 (m, 1Н), 8,45 (td, J=8,3, 1,5 Гц, 1Н), 8,19 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,89 (d, J=3,9 Гц, 1Н), 7,82-7,74 (m, 1Н), 7,41-7,34 (m, 1Н), 7,30 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 7,16 (d, J=3,9 Гц, 1Н), 5,13 (d, J=2,7 Гц, 2Н), 4,35 (s, 2Н), 3,93-3,83 (m, 1Н), 3,79-3,68 (m, 2Н), 3,19-3,11 (m, 1Н), 1,21 (d, J=6,3 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 426 [М+Н]⁺.

Пример 14

Приготовление (1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6'-метил-6-(нафталин-2-илметил) -3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триола (А14)

Целевое соединение А14 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором п-брометилбензол заменяют 2-бромнафталином.

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,82-7,72 (m, 3Н), 7,67 (s, 1Н), 7,46-7,37 (m, 2Н), 7,34 (dd, J=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,22 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 5,20-5,02 (m, 2Н), 4,17 (s, 2Н), 3,94-3,82 (m, 1Н), 3,79-3,64 (m, 2Н), 3,20-3,07 (m, 1Н), 1,20 (d, J=6,2 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 393 [М+Н]⁺.

Пример 15

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-(бензо[b]тиофен-2-илметил)

6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро [изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (A15)

Целевое соединение А15 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором п-брометилбензол заменяют бензотиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 7,73 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,67 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,36 (dd, J=7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,32-7,19 (m, 4Н), 7,09 (s, 1Н), 5,19-5,06 (m, 2Н), 4,29 (s, 2Н), 3,87 (dd, J=9,6, 6,3 Гц, 1Н), 3,80-3,64 (m, 2Н), 3,20-3,09 (m, 1H), 1,21 (d, J=6,3 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 399 [М+Н]⁺.

Пример 16

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-(бензофуран-2-илметил)-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А16) Целевое соединение А16 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором п-брометилбензол заменяют 2,3-бензофураном.

¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 7,51-7,44 (m, 1Н), 7,36 (d, J=7,4 Гц, 2Н), 7,33-7,24 (m, 2Н), 7,23-7,11 (m, 2Н), 6,54-6,44 (m, 1Н), 5,18-5,07 (m, 2Н), 4,17 (s, 2Н), 3,93 - 3,82 (m, 1H), 3,80-3,67 (m, 2Н), 3,20-3,10 (m, 1Н), 1,21 (d, J=6,3 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 383 [М+Н]⁺.

Пример 17

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6'-метил-6-((5-(2-фурил)тиазолил)-2-метил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]- 3',4',5'-триол (А17)

Целевое соединение А17 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором п-брометилбензол заменяют 5-(фуран-2-ил)тиазолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,66 (dd, J=7,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,60 (s, 2Н), 7,53 (s, 1Н), 7,44-7,37 (m, 1Н), 6,87 (dd, J=7,5, 1,5 Гц, 1Н), 6,63 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 4,98 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,80 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,73-4,64 (m, 2Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,23 (dd, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 4,10 (dt, J=12,4, 1,2 Гц, 1Н), 3,70 (р, J=6,9 Гц, 1Н), 3,55 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,31 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 1,11 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 416 [М+Н]⁺.

Пример 18

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6'-метил-6-((5-(2-тиенил)тиазолил)-2-метил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]- 3',4',5'-триол (А18)

Целевое соединение А18 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором п-брометилбензол заменяют 5-(тиофен-2-ил)тиазолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,72 (s, 1Н), 7,64-7,55 (m, 2Н), 7,51-7,37 (m, 3Н), 7,03 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 4,98 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,80 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,73-4,65 (m, 2Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,50 (d, J=5,0 Hz, 1Н), 4,23 (dd, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 4,12 (dt, J=12,4, 1,2 Гц, 1Н), 3,70 (р, J=6,9 Гц, 1Н), 3,55 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 3,32 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 1,11 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 432 [М+Н]⁺.

Пример 19

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6'-метил-6-((5-(4-фторфенил)тиазолил)-2-метил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А19)

Целевое соединение А19 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором п-брометилбензол заменяют 5-(4-фторфенил)тиазолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,74-7,63 (m, 6Н), 7,51 (dt, J=2,0, 1,1 Гц, 1Н), 7,51-7,46 (m, 3Н), 7,41 (dt, J=7,6, 1,0 Гц, 2Н), 7,32-7,21 (m, 4Н), 4,93 (d, J=5,0 Гц, 2Н), 4,74 (dt, J=12,5, 1,2 Гц, 2H),4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 2Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 2Н), 4,51 (dd, J=7.5, 5,0 Гц, 4Н), 4,26 (dd, J=7,0, 5,0 Гц, 2Н), 4,09 (dt, J=12,5, 1,2 Гц, 2Н), 3,70 (р, J=6,9 Гц, 2Н), 3,55 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 2Н), 3,31 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 2Н), 1,11 (d, J=6,7 Гц, 6Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 444 [М+Н]⁺.

Пример 20

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6'-метил-6-((5-фенилтиазолил)-2-метил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А20)

Целевое соединение А20 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором п-брометилбензол заменяют 5-фенилтиазолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,93-7,84 (m, 2Н), 7,67 (р, J=0,9 Гц, 1Н), 7,58-7,53 (m, 1Н), 7,53-7,36 (m, 5Н), 4,98 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,79 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,76-4,64 (m, 2Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1H), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,24 (dd, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 4,09 (dt, J=12,5, 1,0 Гц, 1Н), 3,70 (р, J=6,9 Гц, 1H), 3,55 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,32 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 1,11 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 426 [М+Н]⁺.

Пример 21

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6'-метил-6-(4-метилбензил)-5-хлор-3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]- -3',4',5'-триол (А21)

Целевое соединение А21 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) заменяют 1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,67 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,47 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,37-7,28 (m, 2Н), 7,13 (dq, J=7,4, 1,2 Гц, 2Н), 4,96 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,78-4,64 (m, 2Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,32-4,23 (m, 1Н), 4,12 (dd, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 3,76-3,64 (m, 2Н), 3,51 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,28 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,21 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 1,09 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 391 [М+Н]⁺.

Пример 22

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6'-метил-6-(4-этилбензил)-5-хлор-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спир о[изобензофуран-1,2'-пиран]- -3',4',5'-триол (А22)

Целевое соединение А22 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и р-бромэтилбензолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,67 (s, 1Н), 7,47 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,40-7,31 (m, 2Н), 7,15 (dt, J=7,4, 1,1 Гц, 2Н), 4,96 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,78-4,64 (m, 2Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,28 (dq, J=12,5, 1,1 Гц, 1Н), 4,12 (dd, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,76-3,64 (m, 2Н), 3,51 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,28 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,69-2,56 (m, 2Н), 1,19 (t, J=8,0 Гц, 3Н), 1,09 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 405 [М+Н]⁺.

Пример 23

(1S,3'R,4'S,5',S,6'R)-6'-метил-6-(4-пропилбензил)-5-хлор-3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]- -3',4',5'-триол (А23)

Целевое соединение А23 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и п-брометилбензол заменяют 1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и 1-бром-4-пропилбензолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,68 (s, 1Н), 7,39-7,31 (m, 2Н), 7,17-7,10 (m, 2Н), 4,91 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,53-4,34 (m, 3Н), 4,11 (dd, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,70 (р, J=6,9 Гц, 1H), 3,61-3,47 (m 2Н), 3,27 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,67-2,52 (m, 2Н), 1,61-1,44 (m, 2Н), 1,11 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 0,94 (t, J=8,0 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 419 [М+Н]⁺.

Пример 24

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6'-метил-6-(4-изопропилбензил)-5-хлор-3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]- -3',4',5'-триол (А24)

Целевое соединение А24 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и 1-бром-4-изопропилбензолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,68 (d,J=1,1 Гц, 1Н), 7,55 (d, J=1,1 Гц, 1Н), 7,42 -7,34 (m, 2Н), 7,24-7,16 (m, 2Н), 4,96 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,75 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,39-4,31 (m, 1Н), 4,15 (dd, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 3,70 (р, J=6,9 Гц, 1Н), 3,60-3,47 (m, 2Н), 3,30 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,94-2,78 (m, 1Н), 1,20 (dd, J=19,9, 6,8 Гц, 6Н), 1,10 (d, J=6,9 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 419 [М+Н]⁺.

Пример 25

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6'-метил-6-(4-метоксибензил)-5-хлор-3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]- -3',4',5'-триол (А25)

Целевое соединение А25 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и п-брометилбензол заменяют 1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и 1-бром-4-метоксибензолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,67 (s, 1Н), 7,59 (t, J=1,1 Гц, 1Н), 7,09 (dt, J=7,5, 1,1 Гц, 2Н), 6,90-6,82 (m, 2Н), 4,91 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,49 (dd, J=10,3, 5,0 Гц, 2Н), 4,32-4,23 (m, 1Н), 4,15 (dd, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 3,79 (s, 3Н), 3,70 (р, J=6,9 Гц, 1Н), 3,64 - 3,57 (m, 1Н), 3,54 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,29 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 1,12 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 407 [М+Н]⁺.

Пример 26

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6'-метил-6-(4-этоксибензил)-5-хлор-3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]- -3',4',5'-триол (А26)

Целевое соединение А26 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и 1-бром-4-этоксибензолом.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,66 (s, 1Н), 7,59 (d, J=1,0 Гц, 1H), 7,13-7,05 (m, 2Н), 6,89-6,81 (m, 2Н), 4,97 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,78 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,25-4,08 (m, 4Н), 3,76-3,58 (m, 2Н), 3,54 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 3,31 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 1,34 (t, J=8,0 Гц, 3Н), 1,11 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 421 [М+Н]⁺.

Пример 27

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6'-метил-6-((5-метилтиенил)-2-метил)-5-хлор-3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]- -3',4',5'-триол (А27)

Целевое соединение А27 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и 2-метилтиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,60 (s, 1Н), 7,55 (d, J=1,1 Гц, 1Н), 6,52 (s, 2Н), 4,98 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,79 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1H), 4,65-4,54 (m, 2Н), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,22 (dd, J=6,9, 5,0 Гц, 1H), 3,82 (dd, J=12,5, 1,0 Гц, 1H), 3,70 (p, J=6,9 Гц, 1H), 3,54 (td, J=6,9, 5,0 Гц, 1H), 3,31 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,11 (d, J=6,9 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 397 [М+Н]⁺.

Пример 28

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6'-метил-6-((5-этилтиенил)-2-метил)-5-хлор-3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]- -3',4',5'-триол (А28)

Целевое соединение А28 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и п-брометилбензол заменяют 1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и 2-этилтиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,61 (d, J=1,1 Гц, 1H), 6,80 (dd, J=7,5, 0,9 Гц, 1H), 6,73 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 4,98 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,79 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1H), 4,62-4,52 (m, 2Н), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,21 (dd, J=7,0, 5,1 Гц, 1Н), 3,84 (dd, J=12,5, 1,0 Гц, 1Н), 3,70 (р, J=6,9 Гц, 1Н), 3,54 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,31 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,96 (dq, J=12,3, 8,0 Гц, 1Н), 2,82 (dq, J=12,3, 8,0 Гц, 1Н), 1,30 (t, J=8,0 Гц, 3Н), 1,11 (d, J=6,9 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 411 [М+Н]⁺.

Пример 29

(1S,3'R,4'R,5'S,6'R)-6'-метил-6-((5-пропилтиенил)-2-метил)-5-хлор-3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]- -3',4',5'-триол (А29)

Целевое соединение А29 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и п-брометилбензол заменяют 1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и 2-пропилтиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,58 (dt, J=21,1, 1,0 Гц, 2Н), 6,86 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 6,73 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 4,85 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,72-4,54 (m, 4Н), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,22 (dd, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 3,87-3,79 (m, 1Н), 3,70 (р, J=6,9 Гц, 1Н), 3,54 (td, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 3,31 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,93 (td, J=12,7, 3,0 Гц, 1H), 2,81 (td, J=12,5, 2,8 Гц, 1H), 1,90 (ddtd, J=20,6, 12,6, 8,0, 2,9 Гц, 1Н), 1,81-1,63 (m, 1Н), 1,11 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 0,96 (t, J=8,0 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 424 [М+Н]⁺.

Пример 30

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6'-метил-6-((5-хлортиенил)-2-метил)-5-хлор-3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]- -3',4',5'-триол (А30)

Целевое соединение А30 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и п-брометилбензол заменяют 1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и 2-хлортиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,64-7,55 (m, 2Н), 6,99-6,92 (m, 1Н), 6,75 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 4,93 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,72-4,54 (m, 3Н), 4,50 (dd, J=5,0, 3,5 Гц, 2Н), 4,22 (dd, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,86 (dd, J=12,5, 1,0 Гц, 1Н), 3,70 (р, J=6,9 Гц, 1H), 3,55 (td, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 3,30 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 1,11 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 417 [М+Н]⁺.

Пример 31

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6'-метил-6-(4-фторфенил)тиенил-2-метил)-5-хлор-3',4',5',6'-тетагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]- -3',4',5'-триол (А31)

Целевое соединение А31 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и п-брометилбензол заменяют 1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и 2-(4-фторфенил)тиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,73-7,62 (m, 4Н), 7,34-7,21 (m, 3Н), 7,12 (dd, J=7,5, 1,2 Гц, 1Н), 4,93 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,76-4,64 (m, 2Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,51 (dd, J=8,9, 5,0 Гц, 2Н), 4,25 (dd, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 3,99 (dd, J=12,3, 1,0 Гц, 1H), 3,70 (р, J=6,9 Гц, 1Н), 3,57 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 3,32 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 1,12 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 477 [М+Н]⁺.

Пример 32

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6'-метил-6-((5-фенилтиенил)-2-метил)-5-хлор-3',4',5',6',-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]- -3',4',5'-триол (А32)

Целевое соединение А32 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и п-брометилбензол заменяют 1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и 2-фенилтиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,87-7,77 (m, 2Н), 7,67 (dt, J=18,1, 1,0 Гц, 2Н), 7,48 (pd, J=3,9, 2,0 Гц, 3Н), 7,35 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,15 (dd, J=7,5, 1,0 Гц, 1Н), 4,98 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,80 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,77-4,64 (m, 2Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,24 (dd, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,95 (dd, J=12,3, 1,0 Гц, 1Н), 3,70 (р, J=6,9 Гц, 1H), 3,55 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,32 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 1,11 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 459 [М+Н]⁺.

Пример 33

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6'-метил-6-((5-(2-пиридил)тиенил-2-метил)-5-хлор-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]- -3',4',5'-триол (А33)

Целевое соединение А33 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и п-брометилбензол заменяют 1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и 2-(тиофен-2-ил)пиридином.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,47 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 7,86-7,76 (m, 2Н), 7,74-7,61 (m, 3Н), 7,39-7,32 (m, 1Н), 7,17 (h, J=4,4 Гц, 1Н), 4,93 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 4,76-4,64 (m, 2Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1H), 4,51 (dd, J=7,6, 5,0 Гц, 2Н), 4,26 (dd, J=7,0, 5,1 Гц, 1Н), 3,98 (dt, J=12,2, 0,9 Гц, 1Н), 3,70 (р, J=6,9 Гц, 1Н), 3,55 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,33 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 1,13 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 460 [М+Н]⁺.

Пример 34

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6'-метил-6-(нафтил-2-метил)-5-хлор-3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]- -3',4',5'-триол (А34)

Целевое соединение А34 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и п-брометилбензол заменяют 1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и 2-бромнафталином.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,99-7,87 (m, 2Н), 7,87-7,79 (m, 2Н), 7,76-7,66 (m, 2Н), 7,63 -7,47 (m, 3Н), 4,96 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,76-4,64 (m, 2Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,53-4,45 (m, 2Н), 4,15 (dd, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,76-3,64 (m, 2Н), 3,51 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,30 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 1,11 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 427 [М+Н]⁺.

Пример 35

(1S,3'R,4'R,5'S,6'R)-6'-метил-6-(бензо[в]тиофен-2-метил)-5-хлор-3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]- -3',4',5'-триол (А35)

Целевое соединение А35 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и п-брометилбензол заменяют 1 -бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и бензотиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,78 (dd, J=7,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,67 (dt, J=7,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,57-7,43 (m, 3Н), 7,32 (td, J=7,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,22 (t, J=1,2 Гц, 1Н), 4,97 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,78 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,62-4,47 (m, 3Н), 4,20 (dd, J=7,0, 5,1 Гц, 1Н), 4,02 (dd, J=12,4, 1,0 Гц, 1Н), 3,70 (р, J=6,9 Гц, 1Н), 3,53 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,30 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 1,10 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 433 [М+Н]⁺.

Пример 36

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6'-метил-6-(бензо[b]фуран-2-метил)-5-хлор-3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]- -3',4',5'-триол (А36)

Целевое соединение А36 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и п-брометилбензол заменяют 1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и 2,3-бензофураном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,57-7,43 (m, 4Н), 7,40 (td, J=7,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,19 (td, J=7,4, 1,6 Гц, 1Н), 6,81-6,75 (m, 1Н), 4,96 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,77 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,53-4,45 (m, 2Н), 4,18 (dd, J=6,9, 5,0 Гц, 1H), 3,95-3,87 (m, 1Н), 3,70 (р, J=6,9 Гц, 1Н), 3,52 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,29 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 1,10 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 417 [М+Н]⁺.

Пример 37

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6'-метил-6-((5-(2-фурил)тиазолил)-2-метил)-5-хлор-3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]- -3',4',5'-триол (А37)

Целевое соединение А37 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и п-брометилбензол заменяют 1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и 5-(фуран-2-ил)тиазолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,73-7,63 (m, 2Н), 7,61 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,53 (s, 1Н), 6,85 (dd, J=7,6, 1,6 Гц, 1Н), 6,62 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 5,04 (dd, J=12,4, 1,0 Гц, 1Н), 4,92 (d, J=5.0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1H), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,51 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 4,27-4,13 (m, 2Н), 3,70 (р, J=6,9 Гц, 1Н), 3,56 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,31 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 1,12 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 450 [М+Н]⁺.

Пример 38

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6'-метил-6-(4-метилбензил)-5-фтор-3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]- -3',4',5'-триол (А38)

Целевое соединение А38 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) заменяют 1-бром-4-фтор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,59-7,52 (m, 1Н), 7,37-7,29 (m, 2Н), 7,21 (dt, J=8,7, 1,1 Гц, 1Н), 7,11 (dq, J=7,5, 1,2 Гц, 2Н), 4,97 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,76 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,17 (dd, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 4,01-3,92 (m, 1Н), 3,76-3,61 (m, 2Н), 3,53 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 3,30 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,21 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 1,10 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 375 [М+Н]⁺.

Пример 39

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6'-метил-6-(4-метоксибензил)-5-фтор-3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]- -3',4',5'-триол (А39)

Целевое соединение А39 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и п-брометилбензол заменяют 1-бром-4-фтор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и 1-бром-4-метоксибензолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,46 (d, J=5,7 Гц, 1Н), 7,23 (d,J=8,9 Гц, 1Н), 7,13-7,05 (m, 2Н), 6,92-6,84 (m, 2Н), 4,90 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 4,58 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 4,47 (dd, J=22,1, 5,0 Гц, 2Н), 4,14-4,02 (m, 2Н), 3,78 (d, J=10,3 Гц, 4Н), 3,71 (dd, J=13,4, 6,7 Гц, 2Н), 3,52 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,25 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 1,09 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 391 [М+Н]⁺.

Пример 40

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6'-метил-6-(4-этоксибензил)-5-фтор-3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]- -3',4',5'-триол (А40)

Целевое соединение А40 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и п-брометилбензол заменяют 1-бром-4-фтор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и 1 -бром-4-этоксибензолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,56 (d, J=5,7 Гц, 1H), 7,21 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 7,13-7,05 (m, 2Н), 6,89-6,81 (m, 2Н), 4,97 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,76 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 4,58 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,23-4,04 (m, 3Н), 3,96 (d, J=12,5 Гц, 1Н), 3,76-3,62 (m, 2Н), 3,53 (td, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 3,30 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 1,34 (t, J=8,0 Гц, 3Н), 1,10 (d, J=6,9 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 405 [М+Н]⁺.

Пример 41

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6'-метил-6-((5-метилтиенил)-2-метил)-5-фтор-3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]- -3',4',5'-триол (А41)

Целевое соединение А41 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и п-брометилбензол заменяют 1-бром-4-фтор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и 2-метилтиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,55 (dt, J=5,7, 1,1 Гц, 1Н), 7,15 (dt, J=8,9, 1,2 Гц, 1Н), 6,52 (s, 2Н), 4,98 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,79 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1H), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,50 (d,J=5,0 Гц, 1H), 4,29 (dd, J=12,3, 1,0 Гц, 1Н), 4,21 (dd, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,96-3,88 (m, 1H), 3,70 (p, J=6,9 Гц, 1H), 3,54 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 3,31 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,11 (d, J=6,9 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 381 [М+Н]⁺.

Пример 42

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6'-метил-6-((5-этилтиенил)-2-метил)-5-фтор-3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]- -3',4',5'-триол (А42)

Целевое соединение А42 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и п-брометилбензол заменяют 1-бром-4-фтор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и 2-этилтиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,60 (dt, J=5,7, 1,1 Гц, 1Н), 7,15 (dt, J=8,9, 1,1 Гц, 1Н), 6,83-6,70 (m, 2Н), 4,98 (d,J=5,0 Гц, 1Н), 4,79 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,31 (dd, J=12,5, 1,0 Гц, 1Н), 4,22 (dd, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 4,06-3,98 (m, 1Н), 3,70 (р, J=6,9 Гц, 1Н), 3,54 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,31 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,97 (dq, J=12,4, 8,0 Гц, 1Н), 2,83 (dq, J=12,5, 8,0 Гц, 1Н), 1,30 (t, J=8,0 Гц, 3Н), 1,11 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 395 [М+Н]⁺.

Пример 43

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6'-метил-6-((5-хлортиенил)-2-метил)-5-фтор-3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]- -3',4',5'-триол (А43)

Целевое соединение А43 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и п-брометилбензол заменяют 1-бром-4-фтор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и 2-хлортиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,57 (dt, J=5,8, 1,1 Гц, 1Н), 7,16 (dt, J=9,0, 1,1 Гц, 1Н), 6,94-6,87 (m, 1Н), 6,74 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 4,93 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,50 (dd, J=5,0, 2,5 Гц, 2Н), 4,31 (dd, J=12,5, 1,0 Гц 1Н), 4,22 (dd, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 4,00-3,91 (m, 1Н), 3,70 (р, J=6,9 Гц, 1Н), 3,55 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,30 (td, J=6,9, 5,0 Гц, 1H), 1,11 (d,J=6,8 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 401 [М+Н]⁺.

Пример 44

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6'-метил-6-((5-(4-фторфенил)тиенил)-2-метил)-5-фтор-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А44)

Целевое соединение А44 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и п-брометилбензол заменяют 1-бром-4-фтор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и 2-(4-фторфенил)тиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,76-7,64 (m, 3Н), 7,35-7,20 (m, 4Н), 7,08 (dd, J=7,6, 1,0 Гц, 1Н), 4,92 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 2Н), 4,42 (dd, J=12,5, 1,0 Гц, 1Н), 4,23 (dd, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 4,16 (dt, J=12,5, 1,1 Гц, 1Н), 3,70 (p, J=6,9 Гц, 1Н), 3,56 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,31 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 1,12 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 461 [М+Н]⁺.

Пример 45

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6'-метил-6-((5-фенилтиенил)-2-метил)-5-фтор-3',4',5',6'-тетраги дро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]- -3',4',5'-триол (А45)

Целевое соединение А45 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и п-брометилбензол заменяют 1-бром-4-фтор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и 2-фенилтиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,87-7,77 (m, 2Н), 7,65 (dd, J=5,7, 1,1 Гц, 1Н), 7,48 (pd, J=3,9, 2,0 Гц, 3Н), 7,33 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,24 (dt, J=8,9, 1,1 Гц, 1Н), 7,10 (d, J=1,1 Гц, 1Н), 4,98 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,79 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,41 (dd, J=12,5, 1,0 Гц, 1Н), 4,24 (dd, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 4,08-4,00 (m, 1Н), 3,70 (р, J=6,9 Гц, 1Н), 3,55 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,32 (td, J=7,0, 5,0 Гц 1Н), 1,11 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряду. 443 [М+Н]⁺.

Пример 46

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6'-метил-6-((5-(2-пиридил)тиенил)-2-метил)-5-фтор-3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А46)

Целевое соединение А46 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и п-брометилбензол заменяют 1-бром-4-фтор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и 2-(тиофен-2-ил)пиридином.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,47 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 7,86-7,76 (m, 2Н), 7,71 (dt, J=5,8, 1,1 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,33-7,22 (m, 2Н), 7,22-7,12 (m, 1Н), 4,93 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,51 (t, J=4,7 Гц, 2Н), 4,39 (dd, J=12,5, 1,0 Гц, 1Н), 4,25 (dd, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 4,08 (dt, J=12,6, 1,2 Гц, 1Н), 3,70 (р, J=6,9 Гц, 1Н), 3,55 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,32 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 1,12 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 444 [М+Н]⁺.

Пример 47

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6'-метил-6-(бензо[в]тиофен-2-метил)-5-фтор-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А47)

Целевое соединение А47 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и п-брометилбензол заменяют 1-бром-4-фтор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и бензотиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,78 (dd, J=7,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,66 (dt, J=7,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,56-7,43 (m, 2Н), 7,32 (td, J=7,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,19 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,09 (dt, J=8,9, 1,0 Гц, 1H), 4,97 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,77 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,29 (dd, J=12,5, 1,0 Гц, 1Н), 4,19 (dd, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,99 (dt, J=12,2, 0,9 Гц, 1Н), 3,70 (р, J=6,9 Гц, 1Н), 3,53 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,30 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 1,10 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 417 [М+Н]⁺.

Пример 48

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6'-метил-6-(бензо[b]фуран-2-метил)-5-фтор-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А48)

Целевое соединение А48 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и п-брометилбензол заменяют 1-бром-4-фтор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и 2,3-бензофураном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,53-7,43 (m, 3Н), 7,40 (td, J=7,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,19 (td, J=7,4, 1,7 Гц, 1Н), 7,09 (dd, J=9,0, 1,2 Гц, 1Н), 6,74 (t, J=1,2 Гц, 1Н), 4,97 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,76 (d, J=5,0 Гц 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц 1Н), 4,50 (d, J=5,0 Гц 1H), 4,22-4,14 (m, 2Н), 3,88 (dd, J=12,4, 1,0 Гц, 1Н), 3,70 (р, J=6,9 Гц, 1Н), 3,52 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,31 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 1,11 (d, J=6,9 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 401 [М+Н]⁺.

Пример 49

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6'-метил-6-((5-(2-фурил)тиазолил)-2-метил)-5-фтор-3',4',5',6'-терагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]- 3',4',5'-триол (А49)

Целевое соединение А49 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и п-брометилбензол заменяют 1-бром-4-фтор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и 5-(фуран-2-ил)тиазолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,75-7,62 (m, 2Н), 7,53 (s, 1Н), 7,24 (dt, J=9,0, 1,1 Гц, 1Н), 6,88 (dd, J=7,6, 1,6 Гц, 1Н), 6,63 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 4,93 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,62-4,54 (m, 2Н), 4,51 (dd, J=7,8, 5,0 Гц, 2Н), 4,35-4,21 (m, 2Н), 3,70 (р, J=6,9 Гц, 1H), 3,55 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 3,32 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 1,12 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 434 [М+Н]⁺.

Пример 50

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5,6'-диметил-6-(4-метилбензил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А50)

Целевое соединение А50 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) заменяют 1-бром-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)-4-метилбензолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,27-7,17 (m, 3Н), 7,11 (dd, J=7,5, 1,2 Гц, 2Н), 4,91 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,49 (dd,J=12,1, 5,0 Гц, 2Н), 4,24-4,11 (m, 2Н), 3,70 (р, J=6,9 Гц, 1Н), 3,59-3,48 (m, 2Н), 3,28 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 2,29 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 2,21 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 1,11 (d, J=6,9 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 371 [М+Н]⁺.

Пример 51

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5,6'-диметил-6-(4-этилбензил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5',-триол (А51)

Целевое соединение А51 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и п-брометилбензол заменяют 1-бром-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)-4-метилбензолом и р-бромэтилбензолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,45 (t, J=0,9 Гц, 1Н), 7,30-7,17 (m, 3Н), 7,16-7,09 (m, 2Н), 4,91 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1H), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,48 (dd, J=14,1, 5,0 Гц, 2Н), 4,23 (dp, J=12,2, 1,1 Гц, 1Н), 4,14 (dd, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,70 (р, J=6,9 Гц, 1Н), 3,58-3,48 (m, 2Н), 3,27 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,67-2,55 (m, 2Н), 2,32-2,27 (m, 3Н), 1,19 (t, J=8,0 Гц, 3Н), 1,10 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 385 [М+Н]⁺.

Пример 52

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5,6'-диметил-6-(4-пропилбензил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А52)

Целевое соединение А52 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и п-брометилбензол заменяют

1-бром-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)-4-метилбензолом и 1-бром-4-пропилбензолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,26 (dt, J=7,4, 1,1 Гц, 2Н), 7,22-7,09 (m, 3Н), 4,97 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,77 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1H), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1H), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,22-4,06 (m, 2Н), 3,70 (р, J=6,9 Гц, 1H), 3,61-3,49 (m, 2Н), 3.30 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 2,64-2,54 (m, 2H), 2,29-2,24 (m, 3H), 1,55 (dddd, J=16,0, 8,0, 4,0, 2,8 Гц, 2H), 1,10 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 0,94 (t, J-8,0 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряду. 399 [М+Н]⁺.

Пример 53

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5,6'-диметил-6-(4-изопропилбензил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А53)

Целевое соединение А53 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и п-брометилбензол заменяют 1-бром-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)-4-метилбензолом и 1-бром-4-изопропилбензолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,28-7,15 (m, 5Н), 4,79 (dd, J=8,8, 5,0 Гц, 2Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,22 (dd, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,95 (dt, J=12,4, 1,1 Гц, 1Н), 3,76-3,62 (m, 2Н), 3,56 (td, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 3.31 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,94 - 2,78 (m, 1Н), 2,21 (d, J=1,5 Гц, 3Н), 1,26-1,08 (m, 9Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 399 [М+Н]⁺.

Пример 54

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5,6'-диметил-6-(4-метоксибензил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А54)

Целевое соединение А54 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и п-брометилбензол заменяют 1-бром-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)-4-метилбензолом и 1-бром-4-метоксибензолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,19 (q, J=1,1 Гц, 1Н), 7,09 (dt, J=7,5, 1,1 Гц, 2Н), 6,86 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 4,97 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,77 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,22-4,06 (m, 2Н), 3,79 (s, 3Н), 3,70 (р, J=6,9 Гц, 1Н), 3,63-3,49 (m, 2Н), 3,30 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,29-2,23 (m, 3Н), 1,10 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 387 [М+Н]⁺.

Пример 55

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5,6'-диметил-6-(4-этоксибензил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А55)

Целевое соединение А55 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и п-брометилбензол заменяют 1-бром-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)-4-метилбензолом и 1-бром-4-этоксибензолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,20 (q, J=1,1 Гц, 1Н), 7,09 (dt, J=7,4, 1,1 Гц, 2Н), 6,85 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 4,91 (d, J=5,0 Гц, 1Н),4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,48 (dd, J=13,0, 5,0 Гц, 2Н), 4,27-4,21 (m, 1Н), 4,21-4,03 (m, 4Н), 3,70 (р, J=6,9 Гц, 1Н), 3,59-3,48 (m, 2Н), 3,28 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,29 (q, J=1,0 Гц, 3Н), 1,34 (t, J=8,0 Гц, 3Н), 1,11 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 401 [М+Н]⁺.

Пример 56

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5,6'-диметил-6-((5-метилтиензил)-2-метил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А56)

Целевое соединение А56 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и п-брометилбензол заменяют

1-бром-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)-4-метилбензолом и 2-метилтиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,14 (q, J=1,1 Гц, 1Н), 6,52 (d, J=1,0 Гц, 2Н), 4,79 (dd, J=7,0, 5,0 Гц, 2Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,53-4,39 (m, 2Н), 4,20 (dd, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 3,86 (dp, J=12,5, 1,1 Гц, 1Н), 3,70 (р, J=6,9 Гц, 1Н), 3,55 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,30 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,40-2,31 (m, 6Н), 1,11 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 377 [М+Н]⁺.

Пример 57

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5,6'-диметил-6-((5-этилтиензил)-2-метил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А57)

Целевое соединение А57 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и п-брометилбензол заменяют 1-бром-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)-4-метилбензолом и 2-этилтиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,42 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,13 (q, J=1,2 Гц, 1Н), 6,75 (s, 2Н), 4,98 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,80 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,53-4,41 (m, 2Н), 4,21 (dd, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 3,81-3,64 (m, 2Н), 3,54 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,31 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,95 (dq, J=12,4, 8,0 Гц, 1Н), 2,80 (dq, J=12,4, 8,0 Гц, 1Н), 2,37-2,31 (m, 3Н), 1,30 (t, J=8,0 Гц, 3Н), 1,10 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 391 [М+Н]⁺.

Пример 58

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5,6'-диметил-6-((5-пропилтиензил)-2-метил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А58)

Целевое соединение А58 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и п-брометилбензол заменяют 1-бром-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)-4-метилбензолом и 2-(n-пропил)тиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,13 (q, J=1,1 Гц, 1Н), 6,75-6,61 (m, 2Н), 4,97 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,79 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,35 (ddt, J=12,5, 2,5, 1,1 Гц, 1Н), 4,20 (dd, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 3,84-3,64 (m, 2Н), 3,54 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,30 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 3,00 (td, J=12,5, 2,9 Гц, 1Н), 2,82 (td, J=12,6, 3,0 Гц, 1Н), 2,35 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 1,88-1,64 (m, 2Н), 1,10 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 0,96 (t, J=8,0 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 405 [М+Н]⁺.

Пример 59

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5,6'-диметил-6-((5-хлортиензил)-2-метил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А59)

Целевое соединение А59 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и п-брометилбензол заменяют 1-бром-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)-4-метилбензолом и 2-хлортиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,42 (s, 1Н), 7,14 (q, J=1,2 Гц, 1Н), 6,73 (d, J=1,2 Гц, 2Н), 4,97 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,79 (d,J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,39 (dp, J=12,4, 1,1 Гц, 1Н), 4,20 (dd, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,81 (dt, J=12,4, 1,0 Гц, 1Н), 3,70 (р, J=6,9 Гц, 1Н), 3,54 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,30 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,38-2,32 (m, 3Н), 1,10 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 397 [М+Н]⁺.

Пример 60

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5,6'-диметил-6-((5-(4-фторфенил)тиенил-2-метил)-5-хлор-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]- -3',4',5'-триол (А60)

Целевое соединение А60 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и п-брометилбензол заменяют 1-бром-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)-4-метилбензолом и 2-(4-фторфенил)тиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,74-7,64 (m, 2Н), 7,32 -7,20 (m, 4Н), 6,93 (dd, J=7,5, 2,5 Гц, 1Н), 4,98 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,80 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,62-4,46 (m, 3Н), 4,23 (dd, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 3,94 (ddt, J=12,5, 2,5, 1,1 Гц, 1H), 3,70 (р, J=6,9 Гц, 1Н), 3,55 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,32 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,42-2,37 (m, 3Н), 1,11 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряду. 457 [М+Н]⁺.

Пример 61

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5,6'-диметил-6-((5-фенилтиензил)-2-метил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А61)

Целевое соединение А61 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)-4-метилбензолом и

2-фенилтиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,87-7,77 (m, 2H), 7,54-7,44 (m, 4H), 7,32 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,22 (q, J=1,1 Гц, 1Н), 6,92 (dd, J=7,5, 2,5 Гц, 1Н), 4,98 (d, J=5,0 Гц 1H), 4,79 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,53-4,42 (m, 2H), 4,22 (dd, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,92 (dt, J=12,5, 1,1 Гц, 1Н), 3,70 (p, J=6,9 Гц, 1Н), 3,55 (td, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 3,32 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,39 (d, J=1,1 Гц, 3Н), 1,12 (d, J=6,9 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 439 [М+Н]⁺.

Пример 62

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5,6'-диметил-6-((5-(2-пиридил)тиенил-2-метил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]- -3',4',5'-триол (А62)

Целевое соединение А62 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)-4-метилбензолом и

2-(тиофен-2-ил)пиридином.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,47 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 7,86-7,76 (m, 2H), 7,62 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,51 (s, 1Н), 7,25-7,09 (m, 3Н), 4,98 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,80 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,53-4,44 (m, 2H), 4,22 (dd, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,90 (ddt, J=12,4, 2,5, 1,1 Гц, 1Н), 3,70 (p, J=6,9 Гц, 1Н), 3,55 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,32 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,40-2,35 (m, 3H), 1,11 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 440 [М+Н]⁺.

Пример 63

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5,6'-диметил-6-(нафтил-2-метил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А63)

Целевое соединение А63 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)-4-метилбензолом и

2-бромнафталином.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,94 (ddt, J=21,4, 7,3, 1,7 Гц, 2H), 7,90-7,77 (m, 2H), 7,61-7,49 (m, 3Н), 7,23 (q, J=1,1 Гц, 1Н), 4,80-4,64 (m, 3Н), 4,62-4,46 (m, 3Н), 4,08 (dd, J=7,0, 5,1 Гц, 1Н), 3,76-3,60 (m, 2H), 3,51 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,24 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,36 (d,J=1,3 Гц, 3Н), 1,10 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 407 [М+Н]⁺.

Пример 64

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5,6'-диметил-6-(бензо[в]тиофен-2-метил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]- -3',4',5'-триол (А64)

Целевое соединение А64 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)-4-метилбензолом и бензотиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,78 (dd, J=7,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,63 (dt, J=7,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,48 (td, J=7,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,41-7,27 (m, 2H), 7,06 (dq, J=14,8, 1,3 Гц, 2Н), 4,93 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,50 (dd, J=5,0, 2,5 Гц, 2H), 4,42 (dq, J=12,3, 1,0 Гц, 1Н), 4,21 (dd, J=7,0, 5,1 Гц, 1Н), 3,79-3,64 (m, 2H), 3,55 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,29 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,33 (d, J=1,3 Гц, 3Н), 1,11 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 413 [М+Н]⁺.

Пример 65

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5,6'-диметил-6-(бензо[b]фуран-2-метил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]- -3',4',5'-триол (А65)

Целевое соединение А65 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)-4-метилбензолом и

2,3-бензофураном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,52-7,35 (m, 4H), 7,19 (td, J=7,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,08 (q, J=1,1 Гц, 1Н), 6,60 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 4,92 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,50 (dd, J=5,0, 1,0 Гц, 2H), 4,38-4,29 (m, 1H), 4,20 (dd, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,76-3,61 (m, 2H), 3,55 (td, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 3,29 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,30 (d,.7=1,3 Гц, 3Н), 1,11 (d, J=6,9 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 397 [М+Н]⁺.

Пример 66

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5,6'-диметил-6-((5-(2-фурил)тиазолил-2-метил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]- -3',4',5'-триол (А66)

Целевое соединение А66 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)-4-метилбензолом и

5-(фуран-2-ил)тиазолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,66 (dd, J=7,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,55-7,47 (m, 2H), 7,22 (q, J=1,1 Гц, 1Н), 6,87 (dd, J=7,4, 1,6 Гц, 1Н), 6,63 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 5,01-4,89 (m, 2H), 4,80 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,23 (dd, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,94 (dt, J=12,4, 1,1 Гц, 1Н), 3,70 (p, J=6,9 Гц, 1Н), 3,55 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,32 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,43-2,38 (m, 3H), 1,11 (d, J=6,7 Гц, 3H).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 430 [М+Н]⁺.

Пример 67

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5,6'-диметил-6-((5-(2-тиенил)тиазолил-2-метил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]- -3',4',5'-триол (А67)

Целевое соединение А67 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)-4-метилбензолом и

5-(тиофен-2-ил)тиазолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,72 (s, 1Н), 7,53-7,44 (m, 2H), 7,42 (dd, J=7,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,22 (q, J=1,0 Гц, 1Н), 7,03 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 5,01-4,90 (m, 2H), 4,80 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,23 (dd, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,95 (dt, J=12,4, 1,1 Гц, 1Н), 3,70 (p, J=6,9 Гц, 1Н), 3,56 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,32 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,43-2,38 (m, 3H), 1,11 (d, J=6,S Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 446 [М+Н]⁺.

Пример 68

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5,6'-диметил-6-((5-(4-фторфенил)тиазолил-2-метил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]- -3',4',5'-триол (А68)

Целевое соединение А68 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)-4-метилбензолом и

5-(4-пропилфторфенил)тиазолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,73-7,60 (m, 3Н), 7,48 (s, 1Н), 7,32-7,18 (m, 3H), 4,98 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,80 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=8,0, 1,1 Гц, 2H), 4,64-4,54 (m, 2H), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,41 (dt, J=12,4, 1,1 Гц, 1Н), 4,26 (dd, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 3,70 (p, J=6,9 Гц, 1Н), 3,55 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,33 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,38-2,33 (m, 3H), 1,11 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 458 [М+Н]⁺.

Пример 69

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5,6'-диметил-6-((5-фенилтиазолил)-2-метил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А69)

Целевое соединение А69 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)-4-метилбензолом и

5-фенилтиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,93-7,84 (m, 2H), 7,55-7,37 (m, 5H), 7,22 (q, J=1,1 Гц, 1H), 5,01-4,90 (m, 2H), 4,79 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,23 (dd, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,96 (dt, J=12,4, 1,0 Гц, 1Н), 3,70 (p, J=6,9 Гц, 1Н), 3,55 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,31 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,41 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 1,11 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 440 [М+Н]⁺.

Пример 70

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5,6'-диметил-6-((5-(4-трифторметил)фенил)тиенил)-2-метил)-5-хлор-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]- -3',4',5'-триол (А70)

Целевое соединение А70 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)-4-метилбензолом и

2-(4-(трифторметил)фенил)тиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,74 (s, 4H), 7,51 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,33 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,22 (q, J=1,1 Гц, 1Н), 6,92 (dd, J=7,6, 2,5 Гц, 1Н), 4,98 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,80 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,54-4,45 (m, 2H), 4,23 (dd, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 3,92 (dt, J=12,5, 1,1 Гц, 1Н), 3,70 (p, J=6,9 Гц, 1Н), 3,56 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,32 (td, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 2,40 (d, J=1,5 Гц, 3Н), 1,11 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 507 [М+Н]⁺.

Пример 71

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5,6'-диметил-6-((5-(4-метил)фенил)тиенил-2-метил)-5-хлор-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А71)

Целевое соединение А71 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)-4-метилбензолом и

2-(4-метилфенил)тиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,66-7,59 (m, 2H), 7,33 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,28-7,19 (m, 3Н), 7,03 (dd, J=7,5, 1,6 Гц, 1Н), 4,98 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,83 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,72-4,60 (m, 2H), 4,60-4,54 (m, 1Н), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,25 (dd, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 3,93-3,84 (m, 1Н), 3,70 (p, J=6,9 Гц, 1Н), 3,56 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,31 (td, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 2,41-2,30 (m, 6H), 1,11 (d, J=6,9 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 453 [M+H]⁺.

Пример 72

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5,6'-диметил-6-((5-(3-фторфенил)тиенил-2-метил)-5-хлор-3',3',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А72)

Целевое соединение А72 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)-4-метилбензолом и

2-(3-фторфенил)тиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,59-7,43 (m, 4H), 7,37-7,19 (m, 3H), 6,93 (dd, J=7,5, 2,5 Гц, 1Н), 4,98 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,80 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,53-4,44 (m, 2H), 4,23 (dd, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,97-3,88 (m, 1Н), 3,70 (p, J=6,9 Гц, 1Н), 3,55 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,32 (td, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 2,40 (d, J=1,4 Гц, 3Н), 1,11 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 457 [М+Н]⁺.

Пример 73

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5,6'-диметил-6-((5-(2,4-дифторфенил)тиенил-2-метил)-5-хлор-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А73)

Целевое соединение А73 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)-4-метилбензолом и

2-(2,4-фторфенил)тиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,71 (dt, J=7,5, 5,7 Гц, 1Н), 7,28-7,20 (m, 2H), 7,16-7,00 (m, 2H), 6,88 (dd, J=7,5, 2,5 Гц, 1Н), 4,75 (dd, J=8,8, 5,0 Гц, 2Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,53-4,44 (m, 2H), 4,22 (dd, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 3,91 (dt, J=12,5, 1,0 Гц, 1Н), 3,70 (p, J=6,9 Гц, 1Н), 3,56 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,30 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,42-2,37 (m, 3H), 1,12 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 475 [М+Н]⁺.

Пример 74

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5,6'-диметил-6-((5-(2-фторфенил)тиенил-2-метил)-5-хлор-3',2',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А74)

Целевое соединение А74 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)-4-метилбензолом и

2-(2-фторфенил)тиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,70 (ddd, J=7,6, 5,7, 2,1 Гц, 1Н), 7,46-7,19 (m, 5H), 6,93 (dd, J=7,6, 2,4 Гц, 1Н), 4,98 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,80 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,62-4,46 (m, 3H), 4,23 (dd, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,94 (dt, J=12,4, 1,1 Гц, 1Н), 3,70 (p, J=6,9 Гц, 1Н), 3,55 (td, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 3,32 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,42-2,36 (m, 3H), 1,11 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 457 [М+Н]⁺.

Пример 75

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5,6'-диметил-6-((5-(4-метоксифенил)тиенил-2-метил)-5-хлор-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А75)

Целевое соединение А75 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)-4-метилбензолом и

2-(4-метоксифенил)тиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,73-7,67 (m, 2H), 7,32-7,19 (m, 2H), 7,08-7,02 (m, 2Н), 6,93 (dd, J=7,6, 2,5 Гц, 1Н), 4,98 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,80 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,62-4,50 (m, 2H), 4,50 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 4,23 (dd, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,90 (dt, J=12,4, 1,1 Гц, 1Н), 3,79 (s, 3H), 3,70 (p, J=6,9 Гц, 1Н), 3,56 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,32 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,43-2,37 (m, 3H), 1,11 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 469 [М+Н]⁺.

Пример 76

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5,6'-диметил-6-((5-метокситиензил)-2-метил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А76)

Целевое соединение А76 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)-4-метилбензолом и

2-метокситиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,13 (q, J=1,0 Гц, 1Н), 6,62 (dd, J=7,5, 2,5 Гц, 1Н), 5,99 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 4,97 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,79 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,39 (ddt, J=12,3, 2,4, 1,1 Гц, 1Н), 4,20 (dd, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,85-3,77 (m, 4H), 3,70 (p, J=6,9 Гц, 1Н), 3,54 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,31 (td, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 2,38-2,32 (m, 3H), 1,10 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 393 [М+Н]⁺.

Пример 77

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5,6'-диметил-6-((5-трифторметилтиенил)-2-метил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А77)

Целевое соединение А77 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)-4-метилбензолом и

2-трифторметилтиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,42 (s, 1H), 7,13 (q, J=1,1 Гц, 1Н), 7,05 (d, J=7,4 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=7,6, 1,8 Гц, 1H), 4,98 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,79 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1H), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1H), 4,54-4,45 (m, 2H), 4,20 (dd, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 3,79 (dt, J=12,5, 1,1 Гц, 1H), 3,70 (р, J=6,9 Гц, 1H), 3,54 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 3,31 (td, J=6,9, 5,0 Гц, 1H), 2,37-2,32 (m, 3H), 1,10 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 431 [М+Н]⁺.

Пример 78

5-(((1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-тригидрокси-5,6'-диметил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]ил)-6-метил)тиофен-2-нитрил (А78)

Целевое соединение А78 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)-4-метилбензолом и

тиофен-2-цианом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,50-7,40 (m, 2H), 7,14 (q, J=1,1 Гц, 1H), 7,02 (dd, J=7,5, 2,5 Гц, 1H), 4,97 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,78 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1H), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1H), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,44 (ddt, J=12,4, 2,4, 1,2 Гц, 1Н), 4,20 (dd, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 3,86 (dt, J=12,5, 1,1 Гц, 1H), 3,70 (р, J=6,9 Гц, 1H), 3,55 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 3,30 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 2,37-2,31 (m, 3H), 1,11 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 388 [М+Н]⁺.

Пример 79

5-(((1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-тригидрокси-5,6'-диметил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]ил)-6-метил)тиофен-2-метил формат (А79)

Целевое соединение А79 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)-4-метилбензолом и

тиофен-2-сложным метиловым эфиром.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,81 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,45 (d, J=1,1 Гц, 1H), 7,16-7,03 (m, 2H), 4,98 (d, J=5,1 Гц, 1H), 4,80 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,62-4,47 (m, 3Н), 4,22 (dd, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 3,87 (s, 3Н), 3,82 (dt, J=12,3, 1,0 Гц, 1Н), 3,70 (р, J=6,9 Гц, 1H), 3.55 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 3,31 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 2,34 (q, J=1,1 Гц, 3Н), 1,11 (d, J=6,9 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 421 [М+Н]⁺.

Пример 80

5-(((1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-тригидрокси-5,6'-диметил-3,'4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]ил)-6-метил)тиофен-2-фенил формат (А80)

Целевое соединение А80 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)-4-метилбензолом и

тиофен-2-сложным фениловым эфиром.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,94 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,40 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 7,34-7,16 (m, 5H), 4,98 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,82 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,72-4,54 (m, 3Н), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,25 (dd, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,91 (dt, J=12,3, 1,2 Гц, 1Н), 3,70 (p, J=6,9 Гц, 1Н), 3,56 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,31 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,38 (d, J=1,9 Гц, 3Н), 1,11 (d, J=6,9 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 483 [М+Н]⁺.

Пример 81

N-метил-5-(((1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-тригидрокси-5,6'-диметил-3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]ил)-6-метил)тиофен-2-формамид (А81)

Целевое соединение А81 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)-4-метилбензолом и

N-метилтиофен-2-формамидом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,46 (s, 1Н), 8,21 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,43 (d, J=1,1 Гц, 1Н), 7,18-7,11 (m, 2H), 4,98 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,79 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,62-4,47 (m, 3H), 4,21 (dd, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 3,81 (dt, J=12,3, 1,0 Гц, 1Н), 3,70 (p, J=6,9 Гц, 1Н), 3,55 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,31 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,86 (s, 3Н), 2,35 (q, J=1,1 Гц, 3Н), 1,11 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 420 [М+Н]⁺.

Пример 82

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-этинил-6'-метил-6-(4-метилбензил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А82)

Целевое соединение А82 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) заменяют 1-бром-4-этинил-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,82 (s, 1Н), 7,52 (s, 1Н), 7,30 (dt, J=7,5, 1,1 Гц, 2Н), 7,16-7,08 (m, 2Н), 4,90 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,47 (dd, J=20,3, 5,0 Гц, 2Н), 4,40 (s, 1Н), 4,26 (dq, J=12,2, 1,0 Гц, 1Н), 4,10 (dd, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,87-3,78 (m, 1Н), 3,70 (p, J=6,9 Гц, 1Н), 3,51 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,26 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,21 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 1,09 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 381 [М+Н]⁺.

Пример 83

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-этинил-6'-метил-6-((5-(4-фторфенил)тиенил)-2-метил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А83)

Целевое соединение А83 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-этинил-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

2-(4-фторфенил)тиофеном.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,84 (s, 1Н), 7,73-7,63 (m, 3H), 7,34-7,21 (m, 3H), 7,17 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 4,97 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,79 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,72-4,62 (m, 2H), 4,58 (dd, J=8,l, 1,0 Гц, 1H), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 1Н),4,31 (s, 1Н), 4,26-4,11 (m, 2H), 3,70 (p, J=6,9 Гц, 1Н), 3,54 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,31 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 1,10 (d, J=6,9 Гц, 3H).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 467 [М+Н]⁺.

Пример 84

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-этинил-6'-метил-6-((5-(2-фурил)тиазолил)-2-метил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А84)

Целевое соединение А84 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-этинил-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

5-(фуран-2-ил)тиазолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,83 (s, 1Н), 7,70-7,62 (m, 2H), 7,53 (s, 1Н), 6,89 (dd, J=7,5, 1,5 Гц, 1Н), 6,63 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 4,98 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,82-4,64 (m, 3H), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,54-4,46 (m, 2H), 4,33 (s, 1Н), 4,23 (dd, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 3,70 (p, J=6,9 Гц, 1Н), 3,54 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,32 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 1,10 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 440 [М+Н]⁺.

Пример 85

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-этинил-6'-метил-6-((5-этилтиенил)-2-метил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]- -3',4',5'-триол (А85)

Целевое соединение А85 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-этинил-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

2-этилтиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,76 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,58 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 6,88 (dd, J=7,5, 1,3 Гц, 1Н), 6,73 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 4,92 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,62-4,46 (m, 4H), 4,28 (s, 1Н), 4,19 (dd, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 4,06 (dt, J=12,5, 1,2 Гц, 1Н), 3,70 (p, J=6,9 Гц, 1Н), 3,54 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,30 (td, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 2,96 (dq, J=12,3, 8,0 Гц, 1Н), 2,83 (dq, J=12,4, 8.0 Гц, 1Н), 1,30 (t, J=8,0 Гц, 3Н), 1,11 (d, J=6,7 Гц, 3H).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 401 [М+Н]⁺.

Пример 86

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-этинил-6'-метил-6-(4-метоксибензил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А86)

Целевое соединение А86 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-этинил-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

1-бром-4-метоксибензолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,81 (d, J=1,1 Гц, 1Н), 7,55 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,13-7,05 (m, 2H), 6,91-6,83 (m, 2H), 4,96 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,76 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,27 (s, 1Н), 4,23-4,11 (m, 2H), 3,83-3,75 (m, 4H), 3,70 (p, J=6,9 Гц, 1Н), 3,52 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,29 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 1,10 (d, J=6,9 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 397 [М+Н]⁺.

Пример 87

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-этинил-6'-метил-6-(4-этоксибензил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А87)

Целевое соединение А87 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-этинил-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

1-бром-4-этоксибензолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,82 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,09 (dt, J=7,5, 1,1 Гц, 2H), 6,89-6,81 (m, 2H), 4,97 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,79 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,25-3,99 (m, 5H), 3,88-3,79 (m, 1Н), 3,70 (p, J=6,9 Гц, 1Н), 3,54 (td, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 3,31 (td, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 1,34 (t, J=8,0 Гц, 3Н), 1,10 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 411 [М+Н]⁺.

Пример 88

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-тригидрокси-6'-метил-6-(4-метилфенил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-5-нитрил (А88)

Целевое соединение А88 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) заменяют 4-бром-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензонитрил.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,86-7,77 (m, 2H), 7,40-7,31 (m, 2H), 7,16-7,09 (m, 2H), 4,98 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,79 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 4.68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,22 (dd, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 4,07 (dd, J=12,5, 1,0 Гц, 1Н), 4,01-3,93 (m, 1Н), 3,70 (p, J=6,9 Гц, 1Н), 3,55 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,32 (td, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 2,21 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 1,11 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 382 [M+H]⁺.

Пример 89

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-((5-(4-фторфенил)тиенил)-2-метил)-3',4',5'-гидрокси-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-5-нитрил (А89)

Целевое соединение А89 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

4-бром-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензонитрилом и

2-(4-фторфенил)тиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,88 (s, 1Н), 7,82 (s, 1H), 7,73-7,63 (m, 2H), 7,33 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,31-7,18 (m, 3Н), 4,98 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,78 (d, J=5,1 Гц, 1H), 4,72-4,60 (m, 2H), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1H), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,31-4,19 (m, 2H), 3,70 (p, J=6,9 Гц, 1H), 3,55 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 3,32 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 1,11 (d, J=6,8 Гц. 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 468 [М+Н]⁺.

Пример 90

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-((5-(2-фурил)тиазолил)-2-метил)-3',2',5'-гидрокси-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-5-нитрил (А90)

Целевое соединение А90 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

4-бром-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензонитрилом и

5-(фуран-2-ил)тиазолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,95-7,88 (m, 2H), 7,66 (dd, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,90 (dd, J=7,5, 1,4 Гц, 1H), 6,63 (t, J=7,5 Гц, 1H), 4,84 (dd, J=12,5, 1,0 Гц, 1H), 4,75 (dd, J=17,3, 5,0 Гц, 2H), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,54-4,47 (m, 2H), 4,25 (dd, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 3,70 (p, J=6,9 Гц, 1H), 3,56 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,32 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 1,12 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 441 [М+Н]⁺.

Пример 91

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-((5-этилтиенил)-2-метил)-3',4',5'-гидрокси-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-5-нитрил (А91)

Целевое соединение А91 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

4-бром-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензонитрилом и 2-этилтиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,79 (s, 1H), 7,72 (d, J=1,3 Гц, 1H), 6,90 (dd, J=7,5, 1,1 Гц, 1H), 6,75 (d, J=7,5 Гц, 1H), 4,98 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,79 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1H), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1H), 4,54-4,45 (m, 2H), 4,21 (dd, J=6,9, 5,0 Гц, 1H), 4,15(dd, J=12,5, 1,0 Гц, 1H), 3,70 (p, J=6,9 Гц, 1H), 3,55 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 3,31 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,97 (dq, J=12,4, 8,0 Гц, 1Н), 2,82 (dq, J=12,5, 8,0 Гц, 1Н), 1,30 (t, J=8,0 Гц, 3Н). 1,11 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 402 [М+Н]⁺.

Пример 92

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-тригидрокси-6-(4-метоксифенил)-6'-метил-3',4',5'-тригидрокси-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-5-нитрил (А92)

Целевое соединение А92 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

4-бром-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензонитрилом и

1-бром-4-метоксибензолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,82 (dt, J=13,3, 1,2 Гц, 2Н), 7,13-7,05 (m, 2H), 6,92-6,84 (m, 2H), 4,98 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,79 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,22 (dd, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 4,07 (dd, J=12,4, 1,0 Гц, 1Н), 4,01-3,93 (m, 1Н), 3,79 (s, 3Н), 3,70 (р, J=6,9 Гц, 1Н), 3,55 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,32 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 1,11 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 398 [М+Н]⁺.

Пример 93

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-тригидрокси-6-(4-этоксифенил)-6'-метил-3',4',5'-тригидрокси-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-5-нитрил (А93)

Целевое соединение А93 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

4-бром-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензонитрилом и

1-бром-4-этоксибензолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,82 (dt, J=14,2, 1,1 Гц, 2H), 7,13-7,05 (m, 2H), 6,89-6,81 (m, 2H), 4,98 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,79 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1.0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,22 (dd, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 4,18-4,01 (m, 3Н), 4,01-3,93 (m, 1Н), 3,70 (р, J=6,9 Гц, 1Н), 3,55 (td, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 3,32 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 1,34 (t, J=8,0 Гц, 3Н), 1,11 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 412 [М+Н]⁺.

Пример 94

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6'-метил-6-(4-метилбензил)-5-бром-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А94)

Целевое соединение А94 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) заменяют 1,4-дибром-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,60 (d, J=1,0 Гц, 1Н), 7,43 (s, 1H), 7,36-7,28 (m, 2H), 7,17-7,10 (m, 2H), 4,95 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,77-4,64 (m, 2H), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1H), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,31-4,22 (m, 1H), 4,10 (dd, J=6,9, 5,0 Гц, 1H), 3,83 (dd, J=12,5, 1,0 Гц, 1H), 3,70 (p, J=6,9 Гц, 1H), 3,51 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 3,27 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 2,21 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 1,09 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 435 [М+Н]⁺.

Пример 95

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6'-метил-6-((5-(4-фторфенил)тиенил)-2-метил)-5-бром-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А95)

Целевое соединение А95 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1,4-дибром-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

2-(4-фторфенил)тиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,73-7,64 (m, 2H), 7,62 (dt, J=7,0, 1,1 Гц, 2H). 7,34-7,21 (m, 3Н), 7,02 (dd, J=7,4, 1,5 Гц, 1H), 4,93 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,72-4,55 (m, 3H), 4,51 (dd, J=7,3, 5,0 Гц, 2H), 4,25 (dd, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 4,04 (dd, J=12,3, 1,0 Гц, 1H), 3,70 (p, J=6,9 Гц, 1H), 3,56 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 3,30 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 1,11 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 521 [М+Н]⁺.

Пример 96

(1S, 3'R, 4'S, 5'S, 6'R)-6'-метил-6-((5-(2-фурил)тиазолил)-2-метил)-5-бром-3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А96)

Целевое соединение А96 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1,4-дибром-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

5-(фуран-2-ил)тиазолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,70-7,57 (m, 3Н), 7,54 (s, 1H), 6,86 (dd, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 6,63 (t, J=7,5 Гц, 1H), 5,02 (dd, J=12,5, 1,0 Гц, 1H), 4,92 (d, J=5,1 Гц, 1H), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1H), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1H), 4,51 (t, J=4,8 Гц, 2H), 4,27-4,16 (m, 2H), 3,70 (p, J=6,9 Гц, 1H), 3,56 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 3,31 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 1,12 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 494 [М+Н]⁺.

Пример 97

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6'-метил-6-((5-этилтиенил)-2-метил)-5-фтор-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А97)

Целевое соединение А97 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1,4-дибром-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензоломи 2-этилтиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,55-7,47 (m, 2H), 6,81-6,70 (m, 2H), 4,97 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,79 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,54-4,46 (m, 2H), 4,20 (dd, J=6,9, 5,0 Гц, 1H), 3,92 (dd, J=12,5, 1,0 Гц, 1H), 3,70 (p, J=6,9 Гц, 1H), 3,54 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 3,30 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 2,97 (dq, J=12,5, 8,0 Гц. 1H), 2,83 (dq, J=12,3, 8,0 Гц, 1H), 1,30 (t, J=8,0 Гц, 3Н), 1,10 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 455 [М+Н]⁺.

Пример 98

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6'-метил-6-(4-метоксибензил)-5-бром-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А98)

Целевое соединение А98 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1,4-дибром-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

1-бром-4-метоксибензолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,58 (dt, J=15,5, 1,1 Гц, 2Н), 7,09 (dt, J=7,5, 1,1 Гц, 2H), 6,90-6,82 (m, 2H), 4,91 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1H), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1H), 4,49 (dd, J=11,1, 5,0 Гц, 2H), 4,30-4,22 (m, 1H), 4,15 (dd, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,79 (s, 3Н), 3,76-3,64 (m, 2H), 3,54 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 3,28 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 1,11 (d, J=6,9 Гц, 3H).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 451 [М+Н]⁺.

Пример 99

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6'-метил-6-(4-этоксибензил)-5-бром-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А99)

Целевое соединение А99 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1,4-дибром-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

1-бром-4-этоксибензолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,57 (dt, J=4,8, 1,1 Гц, 2H), 7,09 (dt, J=7,5, 1,1 Гц, 2H), 6,89-6,81 (m, 2H), 4,97 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,77 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1H), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1H), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,23-4,10 (m, 4H), 3,77-3,64 (m, 2H), 3,54 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 3,30 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 1,34 (t, J=8,0 Гц, 3Н), 1,10 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 465 [М+Н]⁺.

Пример 100

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-метокси-6'-метил-6-(4-метилбензил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]- -3',4',5'-триол (А100)

Целевое соединение А100 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) заменяют 1-бром-4-метокси-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,35-7,27 (m, 2H), 7,10 (dt, J=7,4, 1,1 Гц, 2Н), 6,95 (s, 1H), 4,97 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,77 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,17 (dd, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,74 (s, 3Н), 3,72-3,64 (m, 1Н), 3,62-3,47 (m, 2H), 3,40 (dd, J=12,4, 1,0 Гц, 1Н), 3,29 (td, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 2,21 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 1,08 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 387 [М+Н]⁺.

Пример 101

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-((5-(4-фторфенил)тиенил)-2-метил)-5-метокси-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А101)

Целевое соединение А101 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-метокси-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

2-(4-фторфенил)тиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,73-7,63 (m, 2H), 7,61 (t, J=1,1 Гц, 1Н), 7,32-7,21 (m, 3Н), 7,07 (dd, J=7,5, 1,1 Гц, 1Н), 6,98 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 4,97 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,78 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,22 (dd, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,99 (dd, J=12,3, 1,0 Гц, 1Н), 3,82 (dt, J=12,5, 1,2 Гц, 1Н), 3,74 (s, 3Н), 3,72-3,64 (m, 1Н), 3,54 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,31 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 1,10 (d, J=6,9 Гц, 3H).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 473 [М+Н]⁺.

Пример 102

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-((5-(2-фурил)тиазолил)-2-метил)-5-метокси-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А102)

Целевое соединение А102 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-метокси-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

5-(фуран-2-ил)тиазолом.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,66 (dd, J=7,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,57-7,50 (m, 2H), 6,98 (t, J=1,1 Гц, 1Н), 6,86 (dd, J=7,5, 1,5 Гц, 1Н), 6,62 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 4,98 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,79 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,33 (dd, J=12,4, 1,0 Гц, 1Н), 4,22 (dd, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 4,04 (dd, J=12,5, 1,0 Гц, 1Н), 3,74 (s, 3Н), 3,69 (q, J=6,8 Гц, 2H), 3,55 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,32 (td, J=7,0, 5,0 Гц,1Н), 1,12 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 446 [М+Н]⁺.

Пример 103

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-((5-этилтиенил тиазолил)-2-метил)-5-метокси-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А103)

Целевое соединение А103 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-метокси-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

2-этилтиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,52 (d, J=1,1 Гц, 1Н), 6,89 (t, J=1,1 Гц, 1Н), 6,79 (dd, J=7,5, 1,0 Гц, 1Н), 6,72 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 4,98 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,80 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,22 (dd, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,86 (dd, J=12,4, 1,0 Гц, 1Н), 3,76-3,64 (m, 5H), 3,54 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,31 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,96 (dq, J=12,4, 8,0 Гц, 1Н), 2,83 (dq, J=12,3, 8,0 Гц, 1Н), 1,30 (t, J=8,0 Гц, 3Н), 1,11 (d, J=6,8 Гц, 3H).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 407 [M+H]⁺.

Пример 104

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-метокси-6-((4-метоксифенил)-6-метил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А104)

Целевое соединение А104 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-метокси-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

1-бром-4-метоксибензолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,49 (d, J=1,0 Гц, 1Н), 7,13-7,05 (m, 2H), 6,96 (s, 1Н), 6,89-6,81 (m, 2H), 4,96 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,77 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,15 (dd, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 3,79 (s, 3Н), 3,74 (s, 3H), 3,69 (q, J=6,8 Гц, 1Н), 3,63-3,47 (m, 2H), 3,39 (dd, J=12,4, 1,0 Гц, 1Н), 3,29 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 1,10 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 403 [М+Н]⁺.

Пример 105

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-метокси-6-(4-этоксифенил)-6-метил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А105)

Целевое соединение А105 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-метокси-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

1-бром-4-этоксибензолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,51 (t, J=1,1 Гц, 1Н), 7,09 (dd, J=7,4, 1,2 Гц, 2H), 6,95 (d, J=1,1 Гц, 1Н), 6,88-6,82 (m, 2H), 4,97 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,77 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,22-4,04 (m, 3Н), 3,74 (s, 3Н), 3,69 (q, J=6,8 Гц, 1Н), 3,61-3,48 (m, 2H), 3,45-3,36 (m, 1H), 3,29 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 1,34 (t, J=8,0 Гц, 3Н), 1,08 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 417 [М+Н]⁺.

Пример 106

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-(бензофуран-5-илметил)-5-хлор-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А106) Целевое соединение А106 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

5-бромбензофураном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,49-7,31 (m, 4H), 7,17 (m, 2H), 6,43 (t, J=1,1 Гц, 1H), 5,11 (d, J=2,7 Гц, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,85 (dq, J=9,8, 6,2 Гц, 1H), 3,73-3,65 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 1,20 (d, J=6,3 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 417 [М+Н]⁺.

Пример 107

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-хлор-6-(4-этиоксил-3-фторфенил)-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]- -3',4',5'-триол (А107)

Целевое соединение А107 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

4-бром-2-фторфенетолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,38 (d, J=3,7 Гц, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,02-6,90 (m, 3Н), 5,16-5,06 (m, 2H), 4,07 (m, 4H), 3,88 (ddd, J=8,7, 6,2, 2,1 Гц, 1H), 3,77-3,68 (m, 2H), 3,16 (ddd, J=9,6, 6,4, 2,9 Гц, 1H), 1,40 (td, J=7,0, 2,7 Гц, 3Н), 1,23 (d, J=6,2 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 439 [М+Н]⁺.

Пример 108

1-(4-(((1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-хлор-3',4',5'-тригидрокси-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-6-ил)метил)фенил)циклопропан-1-формонитрил (А108)

Целевое соединение А108 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

1-(4-бромфенил)циклопропанкарбонитрилом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,39 (s, 1Н), 7,29-7,21 (m, 5H), 5,16-5,07 (m, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,92-3,83 (m, 1Н), 3,76-3,67 (m, 2H), 3,20-3,11 (m, 1Н), 1,70 (m, 2H), 1,49-1,43 (m, 2H), 1,22 (d, J=6,2 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 442 [М+Н]⁺.

Пример 109

1-(5-(((1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-хлор-3',4',5'-тригидрокси-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-6-ил)метил)тиофен-2-ил)циклопропан-1-формонитрил (А109)

Целевое соединение А109 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

1-тиофен-2-илциклопропанформонитрилом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,40 (s, 1Н), 7,33 (s, 1Н), 6,88 (d, J=3,5 Гц, 1Н), 6,72 (d, J=3.6 Гц, 1Н), 5,11 (d, J=2,5 Гц, 2H), 4,27 (d, J=2,2 Гц, 2Н), 3,88 (dd, J=9,7, 6,3 Гц, 1Н), 3,78-3,67 (m, 2H), 3,17 (ddd, J=9,3, 7,9, 1,1 Гц, 1Н), 1,74-1,68 (m, 2H), 1,46-1,41 (m, 2H), 1,23 (d, J=6,2 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 448 [М+Н]⁺.

Пример 110

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-хлор-6'-метил-6-(4-трифторметилтиенил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А110)

Целевое соединение А110 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

4-бромтрифтортолуолом.

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,58 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,41 (s, 1Н), 7,40 (s, 2H), 7,31 (s, 1Н), 5,16-5,09 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,89 (dd, J=9,6, 6,3 Гц, 1Н), 3,77-3,70 (m, 2H), 3,16 (ddd, J=9,3, 7,9, 1,1 Гц, 1Н), 1,23 (d, J=6,3 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 445 [М+Н]⁺.

Пример 111

((1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-хлор-3',4',5'-тригидрокси-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-6-ил)(4-(трифторметил)фенил)кетон (А111)

Целевое соединение А111 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

4-бромтрифтортолуолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,00 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,86 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,56 (s, 1Н), 7,49 (s, 1Н), 5,23 (t, J=1,4 Гц, 2Н), 3,91 (dq, J=9,6, 6,2 Гц, 1Н), 3,83-3,70 (m, 2Н), 3,17 (dd, J=9,6, 8,5 Гц, 1Н), 1,25 (d, J=6,2 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 459 [М+Н]⁺.

Пример 112

((1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-хлор-3',4',5'-тригидрокси-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-6-ил)(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)кетон (А112)

Целевое соединение А112 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

4-бром-2-бромтрифтортолуолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,93-7,83 (m, 2Н), 7,80 (d, J=1,1 Гц, 1Н), 7,71-7,62 (m, 1Н), 7,57 (dd, J=7,5, 2,0 Гц, 1Н), 5,03 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,80 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,73-4,53 (m, 3H), 4,50 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 3,79-3,64 (m, 2H), 3,36 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 1,10 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 477 [М+Н]⁺.

Пример 113

((1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-хлор-3',4',5'-тригидрокси-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-6-ил)(5-этилтиофен-2-ил)кетон (А113)

Целевое соединение А113 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

2-этилтиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,53 (s, 1Н), 7,45 (s, 1Н), 7,33 (d, J=3,8 Гц, 1Н), 6,96 (d, J=3,9 Гц, 1Н), 5,21 (dd, J=2,2, 1,0 Гц, 2Н), 3,90 (dq, J=9,6, 6,2 Гц, 1Н), 3,82-3,71 (m, 2Н), 3,17 (dd, J=9,7, 8,5 Гц, 1Н), 2,97 (qd, J=7,5, 0,9 Гц, 2Н), 1,37 (t, J=7,5 Гц, 4H), 1,25 (d, J=6,3 Гц, 3H).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 425 [М+Н]⁺.

Пример 114

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-chloro-6-((5-(2-метоксиэтил)тиофен-2-ил)метил)-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А114)

Целевое соединение А114 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

2-(2-метоксиэтил)тиофеном.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,35 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,68-6,60 (m, 2H), 5,08 (d, J=2,2 Гц, 2H), 4,21 (d, J=3,7 Гц, 2H), 3,85 (dq, J=9,7, 6,2 Гц, 1H), 3,73-3,65 (m, 2H), 3,56 (t, J=6,6 Гц, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,14 (ddd, J=9,3, 6,7, 2,3 Гц, 1Н), 2,96 (t, J=6,6 Гц, 2H), 1,20 (d, J=6,3 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 441 [М+Н]⁺.

Пример 115

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-хлор-6-((5-(2-этоксиэтил)тиофен-2-ил)метил)-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А115)

Целевое соединение А115 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

2-(2-этоксиэтил)тиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,38 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,70-6,63 (m, 2H), 5,11 (d, J=2,6 Гц, 2H), 4,25 (d, J=5,2 Гц, 2H), 3,87 (dd, J=9,6, 6,3 Гц, 1H), 3,75-3,67 (m, 2H), 3,63 (t, J=6,7 Гц, 2H), 3,52 (q, J=7,0 Гц, 2H), 3,16 (ddd, J=9,2, 6,4, 2,5 Гц, 1Н), 3,03-2,95 (m, 2H), 1,23 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 1,19 (t, J=7,0 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 455 [М+Н]⁺.

Пример 116

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-хлор-6-((5-(2-пропоксиэтил)тиофен-2-ил)метил)-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А116)

Целевое соединение А116 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

2-(2-пропоксиэтил)тиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,38 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,66 (d, J=4,4 Гц, 2Н), 5,11 (d, J=2,8 Гц, 2H), 4,25 (d, J=6,2 Гц, 2H), 3,94-3,83 (m, 1H), 3,76-3,67 (m, 2H), 3,62 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 3,43 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 3,16 (ddd, J=9,3, 6,5, 2,4 Гц, 1Н), 3,00 (t, J=6,6 Гц, 2H), 1,59 (h, J=7,1 Гц, 2H), 1,23 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 0,93 (t, J=7,4 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 469 [М+Н]⁺.

Пример 117

1-(5-(((1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-хлор-3',4',5'-тригидрокси-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-6-ил)метил)тиофен-2-ил)этанон (А117)

Целевое соединение А117 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

2-ацетилтиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,68 (d, J=3,8 Гц, 1Н), 7,39 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,96-6,89 (m, 1H), 5,10 (d, J=2,6 Гц, 2Н), 4,34 (t, J=1,3 Гц, 2Н), 3,85 (dq, J=9,6, 6,2 Гц, 1H), 3,76-3,65 (m, 2Н), 3,18-3,10 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,20 (d, J=6,2 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 425 [М+Н]⁺.

Пример 118

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-хлор-6-((5-(1-гидроксиэтил)тиофен-2-ил)метил)-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А118)

Целевое соединение А118 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

1-(тиофен-2-ил)-1-этанолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,37 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,67 (s, 2Н), 5,10 (d, J=2,3 Гц, 2Н), 4,24 (d, J=3,6 Гц, 2Н), 3,88 (dq, J=9,4, 6,2 Гц, 1H), 3,79-3,67 (m, 4H), 3,17 (ddd, J=9,3, 6,8, 2,1 Гц, 1H), 2,95 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 1,23 (d, J=6,2 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 427 [М+Н]⁺.

Пример 119

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-хлор-6-((5-(2-гидроксиэтил)тиофен-2-ил)метил)-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А119)

Целевое соединение А119 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

2-тиофенэтанолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,35 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,76 (d, J=3,5 Гц, 1H), 6,66 (dd, J=3,5, 1,0 Гц, 1H), 5,08 (d, J=2,4 Гц, 2Н), 4,32-4,14 (m, 2Н), 3,85 (dd, J=9,6, 6,2 Гц, 1H), 3,76-3,62 (m, 2Н), 3,13 (ddd, J=9,3, 6,5, 2,4 Гц, 1H), 1,47 (d, J=6,5 Гц, 3H), 1,20 (d, J=6,3 Гц, 3H).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 427 [М+Н]⁺.

Пример 120

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-хлор-6-((5-этилтиофен-2-ил)(гидроксиметил)-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А120)

Целевое соединение А120 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

2-этилтиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,72 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,62 (dd, J=3,5, 0,8 Гц, 1H), 6,61-6,58 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,14 (s, 2Н), 3,92-3,85 (m, 1H), 3,81-3,70 (m, 2Н), 3,19 (t, J=9,2 Гц, 1Н), 2,79 (qd, J=7,5, 1,0 Гц, 2Н), 1,27 (t, J=7,5 Гц, 3Н), 1,23 (d, J=6,3 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 427 [М+Н]⁺.

Пример 121

2-(5-(((1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-хлор-3',4',5'-тригидрокси-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-6-ил)метил)тиофен-2-ил)уксусной кислотой (А121)

Целевое соединение А121 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

2-тиофеноуксусной кислотой.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,25 (s, 1Н), 7,62 (dt, J=11,5, 1,1 Гц, 2Н), 6,91-6,79 (m, 2Н), 5,08 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 4,80 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=18,2, 1,1 Гц, 1Н), 4,64-4,53 (m, 3Н), 4,50 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 4,07 (d, J=12,5 Гц, 1Н), 3,94 (d, J=12,3 Гц, 1Н), 3,85 (dt, J=12,4, 1,1 Гц, 1Н), 3,80-3,64 (m, 2Н), 3,35 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 1,09 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 441 [М+Н]⁺.

Пример 122

2-(5-(((1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-хлор-3',4',5'-тригидрокси-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-6-ил)метил)тиофен-2-ил)метилацетат (А122)

Целевое соединение А122 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

2-тиофенметилацетатом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,76 (d, J=1,0 Гц, 1Н), 7,60 (d, J=1,0 Гц, 1Н), 6,81-6,70 (m, 2Н), 5,23 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 4,88 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 4,69 (dd, J=18,2, 1,0 Гц, 1Н), 4,65-4,53 (m, 2Н), 4,53-4,43 (m, 2Н), 4,36 (dd, J=12,5, 1,0 Гц, 1Н), 4,27 (d, J=12,4 Гц, 1Н), 3,94 (dd, J=12,3, 2,1 Гц, 1Н), 3,81-3,64 (m, 2Н), 3,61-3,49 (m, 4H), 1,11 (d, J=6,8 Гц, 3H).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 455 [М+Н]⁺.

Пример 123

2-(5-(((1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-хлор-3',4',5'-тригидрокси-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-6-ил)метил)тиофен-2-ил)этилацетат (А123)

Целевое соединение А123 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

2-тиофенэтилацетатом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,74 (t, J=1,0 Гц, 1Н), 7,61 (s, 1H), 6,77 (dd, J=7,5, 1,3 Гц, 1H), 6,69 (dd, J=7,5, 2,0 Гц, 1H), 5,08 (d, J=5,1 Гц, 1H), 4,91-4,77 (m, 2H), 4,73-4,53 (m, 4H), 4,49 (qd, J=8,7, 8,0, 6,2 Гц, 2H), 4,25 (d, J=12,3 Гц, 1Н), 3,95 (ddd, J=16,6, 12,3, 1,5 Гц, 2H), 3,79 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 3,70 (p, J=6,8 Гц, 1H), 3,36 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 1,20 (t, J=7,9 Гц, 3Н), 1,10 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 469 [М+Н]⁺.

Пример 124

2-(5-(((1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-хлор-3',4',5'-тригидрокси-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-6-ил)метил)тиофен-2-ил)-N-метилацетамид (А124)

Целевое соединение А124 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

N-метил-2-тиофенацетамидом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,78 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,85-6,71 (m, 2H), 6,20 (s, 1H), 5,22 (d, J=5,1 Гц, 1H), 4,89 (d, J=5,1 Гц, 1H), 4,69 (dd, J=18,2, 1,0 Гц, 1Н), 4,66-4,53 (m, 2H), 4,53-4,42 (m, 2H), 4,34 (dd, J=12,5, 1,0 Гц, 1H), 4,09 (d, J=12,4 Гц, 1H), 3,81-3,64 (m, 3Н), 3,55 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 2,79 (s, 3Н), 1,11 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 454 [М+Н]⁺.

Пример 125

2-(5-(((1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-хлор-3',4',5'-тригидрокси-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-6-ил)метил)тиофен-2-ил)-N-этилацетамид (А125)

Целевое соединение А125 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

N-этил-2-тиофенацетамидом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,15 (s, 1H), 7,63 (dt, J=10,2, 1,1 Гц, 2H), 6,84 (dd, J=7,4, 1,1 Гц, 1H), 6,77 (dd, J=7,4, 1,0 Гц, 1H), 5,25 (d, J=4,9 Гц, 1H), 4,87 (d, J=5,1 Гц, 1H), 4,73-4,53 (m, 4H), 4,50 (d, J=4,9 Гц, 1H), 3,93-3,62 (m, 5H), 3,52 (td, J=6,9, 5,0 Гц, 1H), 3,32 (dq, J=12,5, 8,1 Гц, 1H), 2,92 (dq, J=12,3, 7,9 Гц, 1H), 1,12 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 0,99 (t, J=8,0 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 468 [М+Н]⁺.

Пример 126

2-(5-(((1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-хлор-3',4',5'-тригидрокси-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-l,2'-пиран]-6-ил)метил)тиофен-2-ил)-N,N-диметилацетамид (А126)

Целевое соединение А126 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

N,N-диметил-2-тиофенацетамидом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,67 (d, J=1,1 Гц, 1Н), 7,60 (d, J=1,1 Гц, 1Н), 6,87-6,76 (m, 2H), 4,93 (dd, J=11,0, 5,0 Гц, 2H), 4,68 (dd, J=18,4, 1,0 Гц, 1Н), 4,62-4,52 (m, 2Н), 4,50 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 4,26 (dd, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 4,08-3,96 (m, 2Н), 3,76-3,60 (m, 3Н), 3,38 (td, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 2,94 (s, 6H), 1,10 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 468 [М+Н]⁺.

Пример 127

2-(5-(((1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-хлор-3',4',5'-тригидрокси-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-6-ил)метил)тиофен-2-ил)-1-(пирролидин-1-ил)этил-1-он (А127)

Целевое соединение А127 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

1-(пиррол-1-ил)-2-тиофенэтилкетоном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,62 (d, J=16,6 Гц, 6H), 6,86-6,74 (m, 6H), 5,34 (d, J=4,9 Гц, 3Н), 4,87 (d, J=4,9 Гц, 3Н), 4,73-4,58 (m, 11Н), 4,58-4,47 (m, 4H), 4,35 (d, J=12,4 Гц, 3Н), 3,89-3,81 (m, 8H), 3,81 (s, 1Н), 3,80-3,64 (m, 7H), 3,61-3,48 (m, 6Н), 3,11-3,01 (m, 6H), 1,86-1,61 (m, 12H), 1,12 (d, J=6,7 Гц, 9Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 494 [М+Н]⁺.

Пример 128

2-(5-(((1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-хлор-3',4',5'-тригидрокси-6'-метил3',4',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-6-ил)метил)тиофен-2-ил)-1-морфолин-этил-1-он (А128)

Целевое соединение А128 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

1-(морфолин-1-ил)-2-тиофен-этилкетоном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,66 (s, 1Н), 7,60 (s, 1Н), 6,83-6,71 (m, 2H), 4,96 (d, J=5,1 Гц, 1H), 4,89 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 4,73-4,61 (m, 2Н), 4,57 (dd, J=18,4, 1,0 Гц, 1Н), 4,50 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 4,37-4,23 (m, 2Н), 4,22-3,93 (m, 6H), 3,87 (dd, J=12,3, 1,0 Гц, 1Н), 3,76-3,57 (m, 3H), 3,39 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,27-3,15 (m, 2H), 1,11 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 510 [М+Н]⁺.

Пример 129

5-(((1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-хлор-3',4',5'-тригидрокси-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-6-ил)метил)тиофен-2-карбоксальдегид (А129)

Целевое соединение А129 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

2-тиофенкарбоксальдегидом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,79 (s, 1Н), 7,77 (d, J=3,8 Гц, 1Н), 7,41 (d, J=16,2 Гц, 2H), 7,05 (d, J=3,8 Гц, 1Н), 5,13 (d, J=2,7 Гц, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,94-3,83 (m, 1Н), 3,80-3,66 (m, 2H), 3,17 (t, J=8,9 Гц, 1Н), 1,23 (d, J=6,3 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 411 [М+Н]⁺.

Пример 130

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-хлор-6-((5-(гидроксиметил)тиофен-2-ил)метил)-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А130)

Целевое соединение А130 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

2-тиофенметанолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,62 (dd, J=2,6, 1,2 Гц, 2Н), 7,02 (dt, J=7,6, 1,8 Гц, 1Н), 6,74 (dd, J=7,5, 2,2 Гц, 1Н), 5,15 (t, J=5,5 Гц, 1Н), 5,01 (dd, J=5,0, 3,0 Гц, 2H), 4,91-4,77 (m, 2H), 4,73-4,53 (m, 3H), 4,50 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 4,44 (dd, J=12,3, 1,0 Гц, 1Н), 3,91 (ddd, J=12,3, 2,2, 1,0 Гц, 1Н), 3,78-3,64 (m, 2H), 3,36 (td, J=6,9, 5,0 Гц, 1H), l,09 (d, J=6,8 Гц, 3H).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 413 [М+Н]⁺.

Пример 131

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-хлор-6-((5-(дифторметил)тиофен-2-ил)метил)-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А131)

Целевое соединение А131 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

2-дифторметилтиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,72 (t, J=1,0 Гц, 1Н), 7,61 (s, 1Н), 7,12 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 6,83 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 4,95 (dd, J=7,0, 5,1 Гц, 2H), 4,69 (dd, J=19,2, 1,0 Гц, 1Н), 4,57 (dd, J=18,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,50 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 4,41 (d, J=1,2 Гц, 2Н), 4,31 (dd, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 3,76-3,60 (m, 2Н), 3,40 (td, J=7,0, 5,1 Гц, 1Н), 1,12 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 433 [М+Н]⁺.

Пример 132

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-хлор-6'-метил-6-((5-(пирролидин-1-илметил)тиофен-2-ил)метил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А132)

Целевое соединение А132 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

1-(тиофен-2-ил)-метилпирролом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,76 (t, J=0,9 Гц, 1Н), 6,79 (qd, J=7,4, 1,3 Гц, 2Н), 5,48 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 4,97 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 4,69 (dd, J=18,5, 1,0 Гц, 1Н), 4,62-4,40 (m, 4H), 4,29 (ddd, J=16,5, 12,5, 1,3 Гц, 2Н), 3,82-3,64 (m, 2Н), 3,43-3,24 (m, 4H), 1,99 (td, J=9,6, 7,2 Гц, 2Н), 1,92-1,78 (m, 2H), 1,67 (dhept, J=13,3, 3,3 Гц, 2Н), 1,10 (d, J=6,8 Гц, 3H).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 466 [М+Н]⁺.

Пример 133

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-хлор-6'-метил-6-((5-(морфолинметил)тиофен-2-ил)метил)-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А133)

Целевое соединение А133 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

4-(тиофен-2-ил)-метилморфолином.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,62 (d, J=11,3 Гц, 1Н), 6,72 (s, 1Н), 4,80-4,64 (m, 2Н), 4,62-4,40 (m, 2Н), 4,35-4,17 (m, 2Н), 4,00-3,86 (m, 3Н), 3,76-3,61 (m, 1H), 2,76 (ddd, J=12,5, 8,8, 6,4 Гц, 1Н), 2,52 (dt, J=12,5, 2,0 Гц, 1Н), 1,10 (d, J=6,6 Гц, 2Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 482 [М+Н]⁺.

Пример 134

2-(5-(((1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-хлор-3',4',5'-тригидрокси-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-6-ил)метил)тиофен-2-метилформат (А134)

Целевое соединение А134 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

2-тиофенметилформатом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,82 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,63 (dt, J=10,1, 1,1 Гц, 2Н), 7,14 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 5,24 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 4,86 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 4,69 (dd, J=18,2, 1,0 Гц, 1Н), 4,66-4,47 (m, 4H), 4,01 (d, J=12,4 Гц, 1Н), 3,87 (s, 3H), 3,82-3,64 (m, 2H),3,51 (td, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 1,11 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 441 [М+Н]⁺.

Пример 135

2-(5-(((1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-хлор-3',4',5'-тригидрокси-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-6-ил)метил)тиофен-2-этилформат (А135)

Целевое соединение А135 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

2-тиофенэтилформатом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,85 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,73 (s, 1Н), 7,61 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,12 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 5,21 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 4,86 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=18,2, 1,0 Гц, 1Н), 4,65-4,53 (m, 2Н), 4,53-4,45 (m, 2Н), 4,37-4,22 (m, 2Н), 4,08 (dq, J=12,3, 8,0 Гц, 1Н), 3,80-3,64 (m, 2Н), 3,52 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 1,33 (t, J=8,0 Гц, 3Н), 1,11 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 455 [М+Н]⁺.

Пример 136

(5-(((1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-хлор-3',4',5'-тригидрокси-6'-метил3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-6-ил)метил)тиофен-2-ил)(пирролидин-1-ил)кетон (А136)

Целевое соединение А136 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

(1-пиррол)(2-тиофен)кетоном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,87 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,63 (dt, J=16,5, 1,1 Гц, 2Н), 7,14 (dd, J=7,4, 1,8 Гц, 1Н), 5,09 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 4,81 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 4,73-4,64 (m, 1Н), 4,64-4,50 (m, 3Н), 4,49 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 3,96 (dt, J=12,3, 1,3 Гц, 1Н), 3,82-3,64 (m, 2Н), 3,54 (ddd, J=10,8, 9,3, 5,9 Гц, 2Н), 3,36 (td, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 3,15 (dd, J=9,4, 6,7 Гц, 2Н), 1,77 (tdd, J=11,3, 6,1, 2,7 Гц, 2Н), 1,64-1,55 (m, 2Н), 1,10 (d, J=6,6 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 480 [М+Н]⁺.

Пример 137

(5-(((1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-хлор-3',4',5'-тригидрокси-6'-метил3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-6-ил)метил)тиофен-2-ил)(морфолинил)кетон (А137)

Целевое соединение А137 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

морфолин(2-тиофен)кетоном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,90 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,64 (dt, J=20,5, 1,1 Гц, 2Н), 7,23 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 5,16 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 4,87 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 4,73-4,53 (m, 4H), 4,50 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 4,13-4,02 (m, 2Н), 3,95-3,82 (m, 3H), 3,80-3,64 (m, 4H), 3,54 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,11 (ddd, J=12,5, 2,6, 1,1 Гц, 2Н), 1,10 (d, J=6,8 Гц, 3H).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 496 [М+Н]⁺.

Пример 138

5-(((1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-хлор-3',4',5'-тригидрокси-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-6-ил)метил)-N-метилтиофен-2-формамид (А138)

Целевое соединение А138 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

N-метил-2-тиофенформамидом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,17 (s, 1Н), 7,86 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,63 (dt, J=9,7, 1,1 Гц, 2Н), 7,21 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 5,24 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 4,76 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 4,69 (dd, J=18,2, 1,0 Гц, 1Н), 4,64-4,53 (m, 3H), 4,50 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 3,99 (d, J=12,5 Гц, 1Н), 3,82-3,64 (m, 2Н), 3,50 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,86 (s, 3H), 1,12 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 440 [М+Н]⁺.

Пример 139

5-(((1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-хлор-3',4',5'-тригидрокси-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-6-ил)метил)-N-этилтиофен-2-формамид (А139)

Целевое соединение А139 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

N-этил-2-тиофенформамидом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,40 (s, 1Н), 7,84 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,71 (s, 1Н), 7,61 (s, 1Н), 7,24 (dd, J=7,5, 1,1 Гц, 1Н), 4,88 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 4,76 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,73-4,53 (m, 4H), 4,50 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 3,91 (dd, J=12,3, 1,0 Гц, 1Н), 3,80-3,64 (m, 2Н), 3,59 (td, J=6,9, 4,9 Гц, 1Н), 3,34 (dq, J=12,5, 8,0 Гц, 1Н), 2,83 (dq, J=12,3, 8,0 Гц, 1Н), 1,11 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,03 (t, J=8,0 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 454 [М+Н]⁺.

Пример 140

5-(((1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-хлор-3',4',5'-тригидрокси-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-6-ил)метил)-N,N-диметилтиофен-2-формамид (А140)

Целевое соединение А140 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

N,N-диметил-2-тиофенформамидом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,92 (d, J=7,4 Гц, 4Н), 7,62 (dt, J=6,5, 1,1 Гц, 8Н), 7,18 (d, J=7,5 Гц, 4Н), 5,25 (d, J=5,1 Гц, 4Н), 4,86 (d, J=4,9 Гц, 4Н), 4,68 (dd, J=18,2, 1,0 Гц, 4Н), 4,63 (s, 1H), 4,62-4,53 (m, 10Н), 4,53-4,47 (m, 5H), 4,04-3,95 (m, 4Н), 3,81-3,64 (m, 8Н), 3,51 (td, J=6,9, 5,0 Гц, 4Н), 2,89 (s, 23H), 1,11 (d, J=6,8 Гц, 12Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 454 [М+Н]⁺.

Пример 141

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-хлор-6-((5-этил-4-метилтиофен-2-ил)метил)-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А141)

Целевое соединение А141 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

2-этил-3-метилтиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,70 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,23 (d, J=4,9 Гц, 1H), 4,87 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,68 (dd, J=8,0, 1,0 Гц, 1H), 4,65-4,55 (m, 2H), 4,55-4,46 (m, 2H), 4,17 (dd, J=12,2, 1,1 Гц, 1H), 3,81-3,64 (m, 2H), 3,53 (td, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 3,16 (dqd, J=12,4, 7,9, 1,1 Гц, 1Н), 2,62 (dqd, J=12,5, 8,0, 1,1 Гц, 1Н), 2,22 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 1,30 (t, J=7,9 Гц, 3Н), 1,11 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 425 [М+Н]⁺.

Пример 142

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-хлор-6-((5-(2-гидроксиэтил)-4-метилтиофен-2-ил)метил)-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А142)

Целевое соединение А142 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

2-гидроксиэтил-3-метилтиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,68 (s, 1Н), 6,79 (s, 1H), 5,23 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 4,87 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=8,0, 1,0 Гц, 1Н), 4,65-4,54 (m, 3H), 4,54-4,46 (m, 2H), 4,11 (dd, J=12,3, 1,0 Гц, 1Н), 4,11-3,92 (m, 2H), 3,81-3,64 (m, 2H), 3,52 (td, J=7,0,5,0 Гц, 1Н), 3,28-3,16 (m, 1Н), 2,72 (dddd, J=12,4, 11,0, 3,9, 1,0 Гц, 1Н), 2,21 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 2,21 (s, 2H), 1,11 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 441 [М+Н]⁺.

Пример 143

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-хлор-6-((5-этил-4-фтортиофен-2-ил)метил)-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А143)

Целевое соединение А143 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

2-этил-3-фтортиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,83 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,33 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 6,44 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,91 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=8,0, 1,0 Гц, 1Н), 4,62-4,51 (m, 2H), 4,50 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 4,45 (dd, J=3,0, 0,9 Гц, 2H), 4,28 (dd, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 3,70 (tt, J=6,9, 2,6 Гц, 2H), 3,60 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,87 (q, J=8,1 Гц, 2H), 1,30 (t, J=8,0 Гц, 3Н), 1,14 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 429 [М+Н]⁺.

Пример 144

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-хлор-6-((4-фтор-5-(2-гидроксиэтил)тиофен-2-ил)метил)-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А144)

Целевое соединение А144 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

2-(3-фтортиофен-2ил)этанолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,83 (s, 1Н), 7,33 (s, 1Н), 6,46 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 4,91 (d, J=4,9 Гц, 1H), 4,72-4,59 (m, 2H), 4,62-4,51 (m, 2H), 4,50 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 4,45 (dd, J=3,0, 1,0 Гц, 2H), 4,28 (dd, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 3,70 (tt, J=6,9, 2,6 Гц, 2Н), 3,60 (td, J=7,2, 5,6 Гц, 3Н), 3,01 (t, J=7,1 Гц, 2H), 1,14 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 445 [М+Н]⁺.

Пример 145

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-хлор-6-((4,5-диметилтиофен-2-ил)метил)-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А145)

Целевое соединение А145 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

2,3-диметилтиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,73 (s, 1Н), 7,60 (s, 1H), 6,74 (d, J=0,8 Гц, 1Н), 4,96 (dd, J=5,1, 1,4 Гц, 2Н), 4,68 (dd, J=8,0, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (dd, J=8,0, 1,0 Гц, 1Н), 4,50 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 4,44 (dd, J=12,3, 1,0 Гц, 1Н), 4,42-4,33 (m, 1H), 4,31 (dd, J=7,0, 4,9 Гц, 1Н), 3,76-3,60 (m, 2Н), 3,40 (td, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 2,41 (s, 3H), 2,24 (s, 3Н), 1,12 (d, J=6,8 Гц, 3H).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 411 [М+Н]⁺.

Пример 146

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-хлор-6-((5-хлор-4-метилтиофен-2-ил)метил)-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А146)

Целевое соединение А146 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

2-хлор-3-метилтиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,62 (dt, J=9,6, 1,1 Гц, 2Н), 6,76 (s, 1Н), 5,25 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 4,86 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=8,0, 1,0 Гц, 1Н), 4,65-4,47 (m, 4H), 4,00 (dd, J=12,4, 1,1 Гц, 1Н), 3,81-3,64 (m, 2Н), 3,50 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,19 (s, 3H), 1,11 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 431 [М+Н]⁺.

Пример 147

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-хлор-6-((5-фтор-4-метилтиофен-2-ил)метил)-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А147)

Целевое соединение А147 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

2-фтор-3-метилтиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,83 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,33 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 6,25 (d, J=5,1 Гц, 1H), 4,91 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 4,68 (dd, J=8,0, 1,0 Гц, 1Н), 4,62-4,51 (m, 2Н), 4,50 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 4,45 (dd, J=3,0, 1,0 Гц, 2Н), 4,28 (dd, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 3,70 (tt, J=6,9, 2,6 Гц, 2Н), 3,60 (td, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,26 (s, 3H), 1,14 (d, J=6,8 Гц, 3H).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 415 [М+Н]⁺.

Пример 148

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-хлор-6-((5-((R)-1-гидроксиэтил)тиофен-2-ил)метил)-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А148)

Целевое соединение А148 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

(R)-1-(тиофен-2-ил)-1-этанолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,37 (s, 1Н), 7,29 (s, 1H), 6,67 (s, 2H), 5,10 (d, J=2,3 Гц, 2H), 4,24 (d, J=3,6 Гц, 2H), 3,88 (dq, J=9,4, 6,2 Гц, 1H), 3,79-3,67 (m, 4H), 3,17 (ddd, J=9,3, 6,8, 2,1 Гц, 1H), 2,95 (t, J=6,8 Гц, 2H), 1,23 (d, J=6,2 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 427 [М+Н]⁺.

Пример 149

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-хлор-6-((5-((S)-1-гидроксиэтил)тиофен-2-ил)метил)-6'-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А149)

Целевое соединение А149 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

(S)-1-(тиофен-2-ил)-1-этанолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,37 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,67 (s, 2H), 5,10 (d, J=2,3 Гц, 2H), 4,24 (d, J=3,6 Гц, 2H), 3,88 (dq, J=9,4, 6,2 Гц, 1H), 3,79-3,67 (m, 4H), 3,17 (ddd, J=9,3, 6,8, 2,1 Гц, 1H), 2,95 (t, J=6,8 Гц, 2H), 1,23 (d, J=6,2 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 427 [М+Н]⁺.

Пример 150

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-хлор-6-((S)-(5-этилтиофен-2-ил)(гидрокси)метил)-6'-метил-3',5',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А150)

Целевое соединение А150 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

2-этилтиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,72 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,62 (dd, J=3,5, 0,8 Гц, 1H), 6,61-6,58 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,92-3,85 (m, 1H), 3,81-3,70 (m, 2H), 3,19 (t, J=9,2 Гц, 1H), 2,79 (qd, J=7,5, 1,0 Гц, 2H), 1,27 (t, J=7,5 Гц, 3Н), 1,23 (d, J=6,3 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 427 [М+Н]⁺.

Пример 151

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-хлор-6-((R)-(5-этилтиофен-2-ил)(гидрокси)метил)-6'-метил-3',5',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[изобензофуран-1,2'-пиран]-3',4',5'-триол (А151)

Целевое соединение А151 синтезируют в соответствии со способом синтеза А1, в котором 2-бром-1,4-бис(((2-метокси-пропан-2-ил)окси)метил)бензол (1-9) и

п-брометилбензол заменяют

1-бром-4-хлор-2,5-бис(((2-метоксипропан-2-ил)окси)метил)бензолом и

2-этилтиофеном.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,72 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,62 (dd, J=3,5, 0,8 Гц, 1Н), 6,61-6,58 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,92-3,85 (m, 1H), 3,81-3,70 (m, 2H), 3,19 (t, J=9,2 Гц, 1H), 2,79 (qd, J=7,5, 1,0 Гц, 2H), 1,27 (t, J=7,5 Гц, 3Н), 1,23 (d, J=6,3 Гц, 3Н).

Масс-спектрометр с низкой разрешающей способностью (ИЭР, масса/заряд): 427 [М+Н]⁺.

Пример физических и химических свойств

Примечание: Физико-химические свойства соединений (логарифм распределения в системе октанол/вода, рассчитанный логарифм распределения в системе октанол/вода и площадь топологической полярной поверхности являются прогнозными величинами программного обеспечения Chemdraw в пакете ChemOffice); «-» означает «отсутствует».

Заключение: Физико-химические свойства данных соединений (логарифм распределения в системе октанол/вода, рассчитанный логарифм распределения в системе октанол/вода, площадь топологической полярной поверхности и др.) сопоставимы с физико-химическими свойствами лекарственных препаратов, оказывающих положительное воздействие (дапаглифлозин), а также обладают хорошей способностью белков связываться с препаратом.

Пример испытания фармакологической активности

Пример эксперимента 1

Ингибирование соединений с формулой I против натрий-глюкозным котранспортером 2 типа (SGLT2) человека определяли экспериментальным путем и процедуры эксперимента проводили для сравнения¹. Экспериментальные данные представлены в таблице 1.

(1) Реактивы и оборудование

Основные реактивы: Метил-a-D-[U-14C] глюкопиранозид (компания «Перкин Элмер»)

Диметилсульфид («Дженебейс», номер изделия: 0231)

Основной прибор: «Перкин Элмер» 1450-023

Объединение в группы и коррекция дозы

Основание для коррекции дозы:

Градиенты концентрации соединений и дублирующие лунки в испытании корректировали в соответствии с требованиями первичного сортирования и испытания IC₅₀.

Коррекция дозы и группы:

(1) Первичное сортирование hSGLT2 проводили с использованием двух концентраций, 100 нМ b 10 нМ;

(2) Концентрации всех исследуемых соединений hSGLT2 в испытании IC50 начинались с 100 нМ, и их разбавляли в 3 этапа в 6 концентрациях, для каждой концентрации устанавливали 3 дублирующие лунки; испытуемые концентрации hSGLT1 для всех испытуемых соединений начинались от 100 мкМ и их разбавляли в 3 этапа в 6 концентрациях, для каждой концентрации устанавливали 3 дублирующие лунки.

(2) Принцип эксперимента:

SGLT2 переносит D-глюкозу при соотношении натрия к глюкозе 1:1, глюкозу заменяют неметаболическим и изотопным меченым метил-aD-[U-¹⁴C] глюкопиранозидом и метил-aD-глюкопиранозидом, и определяют количество изотопа, переносимого в клетки.

(3) Способы проведения эксперимента:

1) 0,2% желатин в 96-луночном планшете поместили в инкубатор с температурой 37°С для дальнейшего использования;

2) вводят клетки NIH3T3-hSGLT2 в 96-луночные планшеты в расчете 40000/лунка и культуральную среду в расчете 100 мкл/лунка;

3) текучую среду заменяют на следующий день и в среду прибавляют маслянокислый натрий в конечной концентрации 2 мМ;

4) промывают клетки 100 мкл KRH-Na+ 3 раза и инкубируют клетки с 50 мкл в течение 30 минут. Клетки заменяют на 50 мкл соединения в KRH-Na⁺, прибавляют буферную среду для измерения поглощения (KRH-Na + и метил-а-D-[U-14С] и 1/6 мМ метил-а-D-глюкопиранозид при 10 мкл/лунка);

раствор KRH (Рингера-Кребса ГЭПЭС)-ацетилхолина используют в качестве фонового контроля вместо KRH-Na⁺

5) промывают 100 мкл фосфатно-солевым буфером 3 раза, высушивают, прибавляют 50 мкл лизата м 150 мкл сцинтилляционной жидкости, мембрану накрывают и уплотняют, встряхивают на шейкере для тщательного перемешивания, центрифугируют при 1500 об/мин при температуре 4°С в течение 3 мин, вытаскивают и считывают;

6) анализируют результаты.

(4) Обработка данных и статистический анализ

Показатель ингибирования (% ингибирования) каждого образца в каждой концентрации рассчитывают посредством деления значения показателя соединения в лунке минус фоновое содержание на значение контрольного показателя ДМСО в лунке минус фоновое содержание.

IC₅₀ рассчитывают следующим образом:

Показатель у - это процент активности или ингибирования, показатель х - это концентрация соответствующего соединения, верхний (максимальный показатель н кривой), нижний (минимальный показатель у кривой).

^аСелективность рассчитана по IC50 SGLT1/IC50 SGLT2; ^bHO означает «не определено».

Пример эксперимента 2

Способ проведения эксперимента:

(1) Однократное введение соединения для наблюдения за изменениями глюкозы в моче у крыс линии Спрег-Доули

Тридцать восемь самцов здоровых крыс линии Спрег-Доули отобрали и произвольным образом разделили на 5 групп в зависимости от массы тела и уровня глюкозы в крови; по 6-8 крыс в каждой группе. В нормальных условиях крысам перорально вводили лекарственный препарат, оказывающий положительное воздействие, дапаглифлозин в дозе 1 мг/кг и испытуемое соединение в дозе 1 мг/кг соответственно, крысам из контрольной группы, принимавшей пустую пробу, перорально вводили 0,5% раствор метилцеллюлозы. После введения желудочного зонда пероральным способом крыс помещали в метаболические клетки для крыс и мочу собирали спустя 24 ч, объем мочи записывали, определяли концентрацию сахара в моче, содержание сахара в моче рассчитывали по следующей формуле.

Содержание в моче = концентрация сахара в моче × объем мочи

(2) Определение концентрации глюкозы

Уровни глюкозы в крови измеряют посредством использования набора для количественного определения глюкозы.

(3) Обработка данных и статистический анализ

Данные выражают как среднее ± стандартное отклонение

, а критерий Стьюдента используют для статистического анализа данных, р<0,05 рассматривают как статистически значимый.

Результаты эксперимента представлены в следующей таблице, а также на фигуре 1, фигуре 2:

Примечание: **, показатель р<0,01; ***, показатель р<0,001; в сравнении с контрольной группой, принимавшей пустую пробу

Примечание: **, показатель р<0,01; ***, показатель р<0,001; в сравнении с контрольной группой, принимавшей пустую пробу

Пример эксперимента 3

Способ проведения эксперимента:

Шесть здоровых крыс произвольным образом разделили на две группы, по три крысы в каждой группе. А28 вводили перорально и внутривенно, и лекарственный препарат измельчили и растворили в 0,5% растворе метилцеллюлозы. Перед проведением испытания мышей не кормили в течение 8 часов.

Трем крысам внутривенно ввели испытуемое соединение А28 в дозировке 2 мг/кг, а 3 крысам перорально ввели испытуемое соединение А28 в дозировке 10 мг/кг. Кровь собрали из венозного сплетения глазницы крыс перед введением, спустя 15 мин, 30 мин, 1 час, 2 часа, 4 часа, 8 часов, 24 часа после введения, соответственно. Образцы крови взяли у трех крыс в каждый момент времени в каждой дозе, а плазму сразу же центрифугировали.

Результаты эксперимента:

В таблице 5 представлены фармакокинетические показатели после внутривенной инъекции и внутрижелудочного введения А28 крысам.

Крысам внутрижелудочно вводили А28 в дозе 10 мг/кг, максимальное время средней концентрации в плазме крови Т_макс составляло 1,67 ч, максимальная концентрация Смаке, составляла 272,7 нг/мл; площадь под кривой AUC_0-t составляла 1348,7 нгч/мл; период полувыведения в конечной фазе t_1/2 составляет 1,69 ч. После внутривенной инъекции А28 в дозе 2 мг/кг, AUC_0-t составляло 251,9 нгч/мл; абсолютная биодоступность после внутрижелудочного введения А28 в дозе 10 мг/кг крысам составило 107% после нормализации дозы.

В сравнении с существующим лекарственным препаратом дапаглифлозином, абсолютная биодоступность соединения А28, представленного в настоящем изобретении (107%) превосходит абсолютную биодоступность дапаглифлозина (84%), что указывает на то, что соединение обладает хорошими фармакокинетическими свойствами и может быть использовано в следующей разработке.

Пример эксперимента 4

Однократное введение А28 в различных дозах для наблюдения его воздействия на уровень глюкозы в моче крыс линии Спрег-Доули

Способ проведения эксперимента:

(1) 72 самца здоровых крыс линии Спрег-Доули отобрали и произвольным образом разделили на 9 групп в зависимости от массы тела и уровня глюкозы в крови; по 8 крыс в каждой группе. В нормальных условиях крысам перорально вводили лекарственный препарат, оказывающий положительное воздействие, дапаглифлозин в дозе 1 мг/кг и 3 мг/кг, а также соединение А28 в дозе 0,3 мг/кг, 1 мг/кг, 3 мг/кг и 10 мг/кг, соответственно, крысам из контрольной группы, принимавшей раствор, перорально вводили 0,5% раствор метилцеллюлозы. После введения желудочного зонда пероральным способом крыс помещали в метаболические клетки для крыс и мочу собирали спустя 24 ч, объем мочи записывали, затем хранили при температуре ниже -20°С. В течение периода проведения эксперимента крысы свободно принимали пищу и пили воду.

(2) Определение показателей: Уровни глюкозы в крови измеряют посредством использования набора для количественного определения глюкозы.

Результаты эксперимента:

Результаты: После перорального введения однократной дозы 0,3 мг/кг, 1 мг/кг, 3 мг/кг и 10 мг/кг соединения А28, выделение глюкозы в мочу у крыс линии Спрег-Доули значительно повышалось в течение 24 часов в зависимости от дозы.

Пример эксперимента 5

Однократное введение А28 в различных дозах для наблюдения его воздействия на толерантность к глюкозе крыс линии Спрег-Доули

Способ проведения эксперимента:

(1) 80 крыс линии Спрег-Доули выбраны и их не кормили в течение ночи, они свободно пили воду, затем их произвольным образом разделили на 10 групп в соответствии с массой тела и выборочным уровнем глюкозы в крови, по 8 крыс в каждой группе. Крысам перорально вводили лекарственный препарат, оказывающий положительное воздействие, дапаглифлозин в дозе 1 мг/кг и 3 мг/кг, соединение А28 в дозе 0,3 мг/кг, 1 мг/кг, 3 мг/кг и 10 мг/кг, соответственно, крысам из контрольной группы, принимавшей пустую пробу и крысам из контрольной группы, принимавшей раствор, перорально вводили 0,5% раствор метилцеллюлозы. Спустя 1 час после введения желудочного зонда пероральным способом, крысам из каждой группы, за исключением крыс из контрольной группы, принимавшей пустую пробу, вводили глюкозу в дозе 3 г/кг пероральным способом и перед приемом сахара, а также на 15, 30, 60, 90 и 120 минуте после приема сахара контролировали уровень глюкозы в крови.

(2) Определение уровня глюкозы в крови: определяют уровни глюкозы в крови перед приемом сахара и на 15, 30, 60, 90 и 120 минутах после приема сахара, а также рассчитывают область под кривой уровня сахара в крови (AUC) в течение 120 минут:

AUC(ммоль/л ч)=(BG₀+BG₁₅)×0,25/2+(BG₁₅+BG₃₀)×0,25/2+(BG₃₀+BG₆₀)×0,5/2+(BG₆₀+BG₁₂₀)×1,0/2

Примечание: BG0, BG15, BG30, BG60 и BG120 представляют уровень глюкозы в крови до введения сахара и спустя 15, 30, 60 и 120 минут после введения сахара соответственно.

Средний гипогликемический индекс в %=(AUC_{0-120 мин} контрольной группы, принимавшей раствор-AUC_{0-120 мин} группы, принимавшей соединение) / (AUC_{0-120 мин} контрольной группы, принимавшей раствор-AUC_{0-120 мин} контрольной группы, принимавшей пустую пробу) ⋅ 100%

Результаты эксперимента:

Результаты: После перорального введения однократной дозы 0,3 мг/кг, 1 мг/кг, 3 мг/кг и 10 мг/кг А28 уровни глюкозы в крови спустя 2 часа у крыс линии Спрег-Доули из каждой группы, принимавшей соединение были значительно снижены, за исключением низкой дозы 0,3 мг/кг. И А28 продемонстрировало хороший аналогичный гипогликемический эффект спустя 2 часа на дапаглифлозин, оказывающий положительное воздействие.

Пример эксперимента 6

Однократное введение А28 в различных дозах для наблюдения его воздействия на уровень глюкозы в моче мышей линии С57

Способ проведения эксперимента:

(1) 90 самцов здоровых мышей линии C57BL/6J отобрали и произвольным образом разделили на 9 групп в зависимости от массы тела и уровня глюкозы в крови; по 10 крыс в каждой группе. В нормальных условиях мышам перорально вводили лекарственный препарат, оказывающий положительное воздействие, дапаглифлозин в дозе 1 мг/кг и 3 мг/кг, а также соединение А28 в дозе 0,3 мг/кг, 1 мг/кг, 3 мг/кг и 10 мг/кг, соответственно, крысам из контрольной группы, принимавшей раствор, перорально вводили 0,5% раствор метилцеллюлозы. После введения желудочного зонда пероральным способом мышей помещали в метаболические клетки для крыс(мышей), после введения желудочного зонда пероральным способом мышей помещали в метаболические клетки для мышей и мочу собирали спустя 24 ч, объем мочи записывали, затем хранили при температуре ниже -20°С. В течение периода проведения эксперимента крысы свободно принимали пищу и пили воду.

(2) Определение показателей: Уровни глюкозы в крови измеряют посредством использования набора для количественного определения глюкозы.

Результаты эксперимента:

Анализ результатов: В течение 24 часов перорального введения однократной дозы 0,3 мг/кг, 1 мг/кг, 3 мг/кг и 10 мг/кг, испытуемое соединение А28 значительно повышало выделение глюкозы в мочу у мышей линии C57BL/6J в зависимости от дозы, самой эффективной дозой являлась 0,3 мг/кг или менее. При той же самой дозе воздействие А28 на выделение в мочу было равным или сильнее, чем воздействие контрольного дапаглифлозина, оказывающего положительное воздействие.

Пример эксперимента 7

Однократное введение А28 в различных дозах для наблюдения его воздействия на уровень глюкозы в моче мышей линии С57

Способ проведения эксперимента:

(1) Способы проведения эксперимента: 56 мышей линии C57BL/6J выбраны и их не кормили в течение 6 часов, они свободно пили воду, затем их произвольным образом разделили на 7 групп в соответствии с массой тела и выборочным уровнем глюкозы в крови, по 8 крыс в каждой группе. Мышам перорально вводили соединение А28 в дозе 0,3 мг/кг, 1 мг/кг, 3 мг/кг, а также дапаглифлозин, оказывающий положительное воздействие, в дозе 0,1 мг/кг, 1 мг/кг и 3 мг/кг, соответственно, и мышам из контрольной группы, принимавшей раствор, перорально вводили 0,5% раствор метилцеллюлозы. Спустя 1 час после введения желудочного зонда пероральным способом, крысам из каждой группы, вводили глюкозу в дозе 3 г/кг пероральным способом и перед приемом сахара, а также на 15, 30, 60, 90 и 120 минуте после приема сахара контролировали уровень глюкозы в крови.

(2) Определение уровня глюкозы в крови: определяют уровни глюкозы в крови перед приемом сахара и на 15, 30, 60, 90 и 120 минутах после приема сахара, а также рассчитывают область под кривой уровня сахара в крови (AUC) в течение 120 минут:

AUC(ммоль/л ч)=(BG₀+BG₁₅)×0,25/2+(BG₁₅+BG₃₀)×0,25/2+(BG₃₀+BG₆₀)×0,5/2+ (BG₆₀+BG₁₂₀)×1,0/2

Примечание: BG0, BG15, BG30, BG60 и BG120 представляют уровень глюкозы в крови до введения сахара и спустя 15, 30, 60 и 120 минут после введения сахара соответственно.

Средний гипогликемический индекс в %=(AUC_{0-120 мин} контрольной группы, принимавшей раствор-AUC_{120 мин} группы, принимавшей соединение) / (AUC_{0-120 мин} контрольной группы, принимавшей раствор-AUC_{0-0 мин} контрольной группы, принимавшей пустую пробу) ⋅ 100%

Результаты эксперимента:

Анализ результатов: После однократного приема соединение А28 в зависимости от дозы сокращало область под кривой уровня глюкозы в крови (AUC) мышей линии C57BL/6J в течение 2 часов после приема сахара, эффективной дозой являлась 1 мг/кг, равная мгновенному гипогликемическому эффекту дапаглифлозина при дозе 0,3-3 мг/кг.

Пример эксперимента 8

Однократное введение соединения в различных дозах для наблюдения его воздействия на выборочный уровень глюкозы в крови мышей линии db/db

Способ проведения эксперимента:

(1) 127 мышей линии db/db (половина самцов и половина самок) поступили в лабораторию для животных при институте в возрасте 7 недель и их разделили на группы в возрасте 10 недель. Выборочный уровень глюкозы в крови и выборочный показатель массы тела всех мышей линии db/db определяли в 9:00, а затем животных не кормили в течение 6 часов, (свободное питье). Определяли уровень глюкозы в крови натощак и показатель массы тела натощак, кровь собирали (10 мкл этилендиаминтетрауксусной кислоты + 20 мкл крови из хвостовой вены, центрифугировали для сбора надосадочной жидкости) для определения содержания инсулина. 80 мышей с выборочным уровнем глюкозы в крови, превышающим 1,1 ммоль/л, были отобраны и разделены на 7 групп в зависимости от выборочного уровня глюкозы в крови, выборочного показателя массы тела, уровня глюкозы в крови натощак, массы тела натощак и содержания инсулина, по 10 мышей в каждой группе (половина самцов и половина самок): эталонная контрольная группа, две группы, принимавшие препарат, оказывающий положительное воздействие (1 мг/кг и 3 мг/кг дапаглифлозина), и испытуемая группа в четырех дозах (0,3 мг/кг, 1, 3 мг/кг и 10 мг/кг А28), другая группа здоровых мышей (дикий тип, ДТ) линии db/db из того же самого выводка, что и здоровые контрольные мыши. Мышам линии db/db один раз перорально ввели дозу 10 мл/кг. Перед введением и спустя 1 ч, 2 ч, 3 ч, 4 ч, 6 ч после введения измерили уровни глюкозы в крови, а время введения и показатели массы тела записали. В течение эксперимента мыши свободно принимали пищу и пили воду.

(2) Рассчитывают область под кривой уровня глюкозы в крови (AUC) в течение 360 мин:

AUC(ммоль/л 4)=(BG0+BG60)×0,25/2+(BG60+BG120)×0,25/2+(BG120+BG180)×0,5/2+(BG180+BG240)×0,5/2+(BG240+BG360)×0,5/2

Примечание: BG₀, ВС₆₀, BG₁₂₀, BG₁₈₀, BG₂₄₀ и BG₃₆₀ представляют уровень глюкозы в крови до введения сахара и спустя 60, 120, 180, 240 и 360 минут после введения сахара соответственно.

Средний гипогликемический индекс в % = (эталонная контрольная группа - группа, принимавшая соединение) / (эталонная контрольная группа - контрольная группа, принимавшая пустую пробу) × 100%

Результаты эксперимента:

Анализ результатов: Значительного влияния на уровень глюкозы крови мышей линии db/db в течение 6 часов после однократного введения А28 в дозе 0,3 мг/кг не было, а уровень глюкозы в крови спустя 2 часа после однократного введения 1 мг/кг был значительно снижен. Однократное введение 3 мг/кг и 10 мг/кг значительно снижало уровни глюкозы в крови в каждый момент времени, поэтому однократное введение соединения А28 также снижало уровни глюкозы в крови у мышей линии db/db в зависимости от дозы, эффективной дозой являлась 3 мг/кг. При дозе 1 мг/кг гипогликемический эффект А28 в течение 6 ч был слабее, чем гипогликемический эффект дапаглифлозина, оказывающего положительное воздействие, тогда как гипогликемический эффект А28 при дозе 3 мг/кг в течение 6 ч был аналогичен дапаглифлозину, оказывающему положительное воздействие. Таким образом, зависимость А28 от дозы сильнее, чем дапаглифлозина.

Пример эксперимента 9

Постоянное введение соединения в различных дозах для наблюдения его воздействия на уровень глюкозы в крови и тому подобное у мышей линии db/db

Способ проведения эксперимента:

Разделенным на группы мышам линии db/db (эталонная контрольная группа, две группы, принимавшие препарат, оказывающий положительное воздействие (1 мг/кг и 3 мг/кг дапаглифлозина) и группе, принимавшей испытуемое соединение А28 в 4 дозах (0,3 мг/кг, 1 мг/кг, 3 мг/кг и 10 мг/кг)) в примере эксперимента 8 был перорально вводили желудочный зонд, а другую группу здоровых мышей (ДТ) мышей линии db/db из того же самого выводка использовали в качестве нормального контроля.

(1) дозировка, способ введения и частота

Желудочный зонд вводили пероральным способом, суточный объем дозы составлял 10 мл/кг раз в сутки. Соединение вводили каждый день в 9:00-10:00, а период введения составлял 5 недель.

(2) выборочный уровень глюкозы в крови и уровень глюкозы в крови натощак

Выборочный уровень глюкозы в крови мышей в здоровой контрольной группе, эталонной контрольной группе, группе приема испытуемого вещества и контрольной группе, принимавшей препарат, оказывающий положительное воздействие, определяли на 7й, 14й, 21й, 28й день (9:00-10:00) каждую неделю после первого приема, и еду убирали, и после 6 часов уровень глюкозы в крови натощак измеряли в каждой группе после голодания. В течение процесса голодания животные могли свободно пить воду. Показатель снижения уровня глюкозы в крои рассчитывали в соответствии со следующей формулой: Средний гипогликемический индекс в % = (Уровень глюкозы в крови в эталонной контрольной группе - Уровень глюкозы в крови в группе, принимавшей соединение) / Эталонная контрольная группа × 100%

(3) выборочные показатели массы и масса натощак

Перед суточным приемом определяли выборочные показатели массы. Выборочные показатели массы и массу мышей натощак в каждой группе измеряли перед определением выборочного уровня глюкозы в крови и уровня глюкозы в крови натощак.

(4) Потребление пищи: Потребление пищи каждой мышью определяли каждый день.

(5) толерантность к глюкозе при пероральном введении

Толерантность к глюкозе у мышей из здоровой контрольной группы, эталонной контрольной группы, группы, принимавшей испытуемое вещество и контрольной группы, принимавшей препарат, оказывающий положительное воздействие, определяли спустя 3 недели после введения препарата пероральным способом вместе с глюкозой в дозе 1,5 г/кг и брали 2 мл крови из хвостовой вены. 4 мкл физиологического раствора добавили в 96-луночный остродонный планшет для равномерного разбавления, а затем измеряли уровень глюкозы в крови. Перед введением сахара и спустя 15, 30, 60, 90 и 120 минут после введения сахара измеряли уровни сахара в крови. Рассчитывали истинный уровень глюкозы в крови и область под кривой глюкозы в крови в течение 120 мин по формуле:

AUC_{0-2 ч} (ммоль/л ч)=(BG₀+BG₁₅)×0,25/2+(BG₁₅+BG₃₀)×0,25/2+(BG₃₀+BG₆₀)× 0,5/2+(BG₆₀+BG₁₂₀)×1,0/2

Примечание: BG₀, BG₁₅, BG₃₀, BG₆₀ и BG₁₂₀ представляют уровень глюкозы в крови до введения сахара и спустя 15, 30, 60 и 120 минут после введения сахара соответственно.

Средний гипогликемический индекс в %=(AUC_{0-2 ч} контрольной группы, принимавшей раствор-AUC_{0-2 ч} группы, принимавшей вещество)/AUC_{0-2 ч} контрольной группы, принимавшей раствор × 100%

(6) Секреция инсулина, стимулированная глюкозой

На четвертой неделе после введения мышей не кормили в течение 6 часов после утреннего введения и перорально вводили глюкозу (1,5 г/кг), а также из хвостовой вены собирали кровь (10 мкл этилендиаминтетрауксусной кислоты + 20 мкл крови из хвостовой вены). Центрифугировали и забирали надосадочную жидкость, хранили при температуре -20°С для проведения анализа на инсулин.

(7) диурез и количество глюкозы в моче

Мышей из здоровой контрольной группы, эталонной контрольной группы, группы, принимавшей испытуемое вещество, и контрольной группы, принимавшей препарат, оказывающий положительное воздействие, комплектно помещали в метаболические клетки через 5 недель после введения, в течение 24 часов собирали мочу и мыши свободно принимали пищу и пили воду. Набор для глюкозооксидазного способа использовали для проведения количественного анализа содержания глюкозы в моче животных из каждой группы, которую собирали в течение 24 часов, и рассчитывали общее количество выделенной глюкозы в мочу мышей в каждой группе.

(8) Вскрытие:

В конце упомянутого эксперимента у животных каждой группы отбирали крови из глазницы и делили ее на две пробирки, одну - центрифугировали, чтобы взять клетки крови для определения содержания гликированного гемоглобина, в другую пробирку заранее добавляли 25 мкл этилендиаминтетрауксусной кислоты, центрифугировали и брали надосадочную жидкость для определения таких показателей, как триглицерид (ТГ), общий холестерин (ОХ), общий белок (ОБ), альбумин, липопротеин низкой плотности (ЛПНП), липопротеин высокой плотности (ЛПВП), неэстерифицированная жирная кислота (НЭЖК) и так далее.

После взятия крови мышей вскрывали, а ткани, такие как печень, почка, поджелудочная железа, подкожный жир, эпидидимальный жир и периренальный жир, взвешивали и по ним рассчитывали отношение к массе тела. Ткани, такие как печень, почка, поджелудочная железа, подкожный жир, эпидидимальный жир и периренальный жир, взвесили и из них рассчитали отношение к массе тела.

(9) Определение различных биохимических показателей

Биохимическим анализатором измеряли содержание триглицеридов, общего холестерина, общего белка, альбумина, липопротеина низкой плотности и липопротеина высокой плотности в сыворотке крови. Показатель мочевой кислоты и другие показатели измеряли вручную с помощью набора.

Результаты эксперимента:

(1) Постоянное введение соединения А28 в различных дозах для наблюдения его воздействия на выборочный глюкозы в крови мышей линии db/db натощак

(2) Постоянное введение соединения А28 в различных дозах для наблюдения его воздействия на выборочный уровень глюкозы в крови мышей линии db/db

(3) Постоянное введение соединения А28 в различных дозах для наблюдения его воздействия на уровень гликированного гемоглобина у мышей линии db/db

(4) Постоянное введение соединения А28 в различных дозах для наблюдения его воздействия на толерантность к глюкозе у мышей линии db/db

(5) Постоянное введение соединения А28 в различных дозах для наблюдения его воздействия на секрецию инсулина, стимулированной глюкозой, у мышей линии db/db

Анализ результатов: Спустя 4 недели после постоянного введения А28 уровень глюкозы в крови натощак, выборочный уровень глюкозы в крови и уровень гликированного гемоглобина у мышей линии db/db были значительно снижены в зависимости от дозы, эффективной дозой являлась 0,3 мг/кг, которая была сопоставим с такой же эффективной дозой дапаглифлозина. Спустя 3 недели после постоянного введения А28 значительно улучшил толерантность к глюкозе у мышей линии db/db в зависимости от дозы, а эффект был сильнее, чем у дапаглифлозина при приеме той же самой дозы. Спустя четыре недели постоянного введения А28 в дозе 0,3 мг/кг и 1 мг/кг значительно улучшилась секреция инсулина, стимулированная глюкозой, у мышей линии db/db в зависимости от дозы.

Все материалы, упомянутые в настоящей заявке, включены в настоящий документ посредством ссылки, как если бы каждый из них был включен отдельно посредством ссылки. Также следует понимать, что после прочтения упомянутых руководств специалисты в данной области техники могут вносить различные изменения и поправки в настоящее изобретение. Данные эквиваленты также входят в область, определяемую прилагаемой формулой изобретения.

Claims (48)

1. Соединение формулы (I):

в которой:

R₁ представляет собой водород, галоген, C₁-С₆ алкила, C₁-С₆ алкокси, С₂-С₆ алкинила, циано;

X выбран из группы, состоящей из -CH₂-, -С(=O)- и -СН(-ОН)-;

Ar представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из замещенной или незамещенной 5-9-членной гетероциклической группы, выбранной из фуранила, тиофенила, тиазолила, бензотиофенила и бензофуранила;

в которой замена означает, что один или большее количество атомов водорода в группе замещены атомом из группы, состоящей из циано, C₁-С₆ алкила, C₁-С₆ алкокси, галогена, C₁-С₆ галогеналкила, С₆ арила или 5-6 членной гетероциклической группы, выбранной из фуранила, тиофенила, пиридинила, замещенной или незамещенной 1-3 группами, выбранными из: галогена, незамещенного или галоидированного C₁-С₆ алкила, C₁-С₆ алкокси;

или соединение формулы (I) представляет собой соединение со структурной формулой, выбранной из:

3. Соединение по п. 1, в котором R₁ представляет собой водород, галоген, С₁-С₆ алкила, C₁-С₆ алкокси, С₂-С₆ алкинила, циано; и/или

Ar представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из группы, состоящей из фуранила, тиофенила, тиазолила, бензофуранила, бензотиофенила.

4. Соединение по п. 1, в котором R₁ представляет собой водород, галоген, группу, выбранную из метильной, метоксильной, этильной, цианогруппы; и/или

Ar представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из группы, состоящей из фуранила, тиофенила, тиазолила, бензофуранила, бензотиофенила.

5. Соединение по п. 1, в котором R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, метила и этила; и/или

Ar представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из группы, состоящей из тиофенила, бензофуранила или бензотиофенила; где замещение означает, что один или несколько атомов водорода в группе замещены группой, выбранной из галогена и C₁-С₄-алкила.

7. Способ получения соединения по п. 1 или 2, содержащий следующие этапы:

где указанный этап осуществляют в инертном растворителе, соединение формулы 6 взаимодействует с соединением формулы 9, таким образом получая соединение формулы 10; и

готовят соединение по п. 1 или 2 используя соединение формулы 10;

где R₁ представляет собой водород, галоген, C₁-С₆ алкила, C₁-С₆ алкокси, С₂-С₆ алкинила, циано.

8. Способ по п. 7, в котором соединение формулы 6 готовят посредством использования следующего способа:

- в инертном растворителе и в присутствии кислоты соединение формулы 4 вступает в реакцию для образования соединения формулы 5;

- в инертном растворителе и в присутствии уксусного ангидрида соединение формулы 5 вступает в реакцию для образования соединения формулы 6.

9. Фармацевтическая композиция для ингибирования натрий-глюкозного котранспортера 2 типа, содержащая в себе: терапевтически эффективное количество соединения по п. 1 или 2 или их смесь, и дополнительно фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество, эксципиент и/или разбавитель.

10. Ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2 типа, содержащий эффективное для ингибирования количество соединения по п. 1 или 2 или их смесь, и дополнительно фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество, эксципиент и/или разбавитель.

11. Применение соединения по п. 1 или 2 для приготовления фармацевтической композиции для лечения или профилактики метаболитического системного заболевания, связанного с натрий-глюкозным котранспортером 2 типа.

Images