RU2689775C1 - Industrial production of n-methyl-4-benzylcarbamidopyridinium iodide - Google Patents
Industrial production of n-methyl-4-benzylcarbamidopyridinium iodide Download PDFInfo
- Publication number
- RU2689775C1 RU2689775C1 RU2018138705A RU2018138705A RU2689775C1 RU 2689775 C1 RU2689775 C1 RU 2689775C1 RU 2018138705 A RU2018138705 A RU 2018138705A RU 2018138705 A RU2018138705 A RU 2018138705A RU 2689775 C1 RU2689775 C1 RU 2689775C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- temperature
- methyl
- iodide
- stage
- benzylcarbamidopyridinium
- Prior art date
Links
- ILSOAHPXYZRFBA-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-methylpyridin-1-ium-4-carboxamide;iodide Chemical compound [I-].C1=C[N+](C)=CC=C1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 ILSOAHPXYZRFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 53
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 title claims abstract description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 59
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 57
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 55
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 34
- YIGMDKYIWMVZDV-UHFFFAOYSA-N n-benzylpyridine-4-carboxamide Chemical compound C=1C=NC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 YIGMDKYIWMVZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 23
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 17
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims abstract description 9
- MDRNSGAHSAKKBY-UHFFFAOYSA-N phenylmethanamine;pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound NCC1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=NC=C1 MDRNSGAHSAKKBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000003245 coal Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 8
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 6
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims description 5
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Natural products CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 claims description 2
- BZFGKBQHQJVAHS-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(C(F)(F)F)=C1 BZFGKBQHQJVAHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XGYGOQMOSLEZSQ-UHFFFAOYSA-N 3-benzylpyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1CC1=CC=CC=C1 XGYGOQMOSLEZSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 isopropyl absolute alcohol Chemical compound 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 229950001791 enisamium iodide Drugs 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 241001012960 Cropia minthe Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- BJDYCCHRZIFCGN-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;iodide Chemical compound I.C1=CC=NC=C1 BJDYCCHRZIFCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
- C07D213/18—Salts thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу промышленного производства N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида, отвечающего требованиям качества фармакопей USPNF, ЕР, ГФ XIII.The invention relates to the pharmaceutical industry, and in particular to a method for the industrial production of N-methyl-4-benzylcarbamidopyridinium iodide, which meets the quality requirements of USPNF, EP, GF XIII.
Получаемый продукт в процессе синтеза N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодид (энисамия йодид) с формулойThe resulting product in the synthesis process of N-methyl-4-benzylcarbamidopyridinium iodide (enisamium iodide) with the formula
Известен способ получения энисамия йодида, охарактеризованный в патентном документе RU 2429230 27.05.2010.A method of obtaining enisamium iodide, described in the patent document RU 2429230 27.05.2010.
Способ промышленного производства N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида по патентному документу [1] включает первую стадию, на которой получают бензиламид изоникотиновой кислоты взаимодействием изоникотиновой кислоты и бензиламина при нагреве с отгонкой воды и избыточного бензиламина с последующим охлаждением реакционной массы до температуры 80-100°С и растворением при перемешивании в толуоле, фильтрованием горячего раствора, его охлаждением с формированием осадка N-бензиламида-4-пиридинкарбоновой кислоты, вторую стадию, на которой алкилируют бензиламид изоникотиновой кислоты йодистым метилом в растворителе-ацетоне при повышенной температуре с последующим охлаждением реакционной массы, ее фильтрацией и сушкой, третью стадию, на которой осуществляют очистку N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида путем обработки раствора N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида активированным углем с последующим отделением угля фильтрацией, охлаждением раствора и перекристаллизацией очищенного N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида из воды.The method of industrial production of N-methyl-4-benzylcarbamidopyridinium iodide according to patent document [1] includes the first stage, in which isonicotinic acid benzylamide is obtained by reacting isonicotinic acid and benzylamine by heating with distillation of water and excess benzylamine, followed by cooling the reaction mass to a temperature of 80-100 ° C and dissolving with stirring in toluene, filtering the hot solution, cooling it to form a precipitate of N-benzylamide-4-pyridinecarboxylic acid, the second stage in which Isonicotinic acid benzylamide is alkylated with methyl iodide in acetone-solvent at elevated temperature, followed by cooling the reaction mass, filtering and drying it, the third stage, which is used to purify N-methyl-4-benzylcarbamidopyridinium iodide by treating an N-methyl-4-benzylcarbamide pyridinium iodide solution activated carbon followed by separation of the carbon by filtration, cooling the solution and recrystallization of purified N-methyl-4-benzylcarbamidopyridinium iodide from water.
При этом, к недостатку способа по патенту [1] можно отнести то, что данный способ не позволяет получать конечный продукт - N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодид не содержащий посторонних примесей, как того требуют фармакопеи USPNF, ЕР, ГФ XIII.In this case, the disadvantage of the method according to the patent [1] is that this method does not allow to obtain the final product - N-methyl-4-benzylcarbamidopyridinium iodide that does not contain impurities, as required by the USPNF, EP, GF XIII.
Кроме того, в этом способе по патенту [1] в конечном продукте - N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодиде не достигаются нормы содержания остаточных растворителей, относящихся ко 2 и 3 классам токсичности.In addition, in this method according to patent [1], in the final product - N-methyl-4-benzylcarbamidopyridinium iodide, the standards for residual solvents belonging to classes 2 and 3 of toxicity are not achieved.
Еще одним недостатком способа по патенту [1] является невозможность повторного использования исходного сырья бензиламина и изоникотиновой кислоты, удаляемых из процесса отгонкой и фильтрацией.Another disadvantage of the method according to the patent [1] is the inability to reuse the feedstock benzylamine and isonicotinic acid, removed from the process by distillation and filtration.
Технической задачей заявленного изобретения является осуществление способа получения энисамия йодида, соответствующего требованиям фармакопей USPNF, ЕР, ГФ XIII, по которому осуществляют последовательные операции по получению бензиламида изоникотиновой кислоты путем амидирования изоникотиновой кислоты бензиламином при высоких температурах без растворителя и последующего алкилирования бензиламида изоникотиновой кислоты йодистым метилом с получением технического энисамия йодида и его очистки путем перекристаллизации.The technical task of the claimed invention is the implementation of the method of obtaining enisame iodide, corresponding to the requirements of USPNF, EP, GF XIII pharmacopoeias, which is used to perform successive operations to obtain isonicotinic acid benzylamide by amidation of isonicotinic acid with benzylamine at high temperatures without solvent and subsequent alkylation of isonicotidic acid by means of isonicotinic acid. obtaining technical enisamium iodide and its purification by recrystallization.
Техническим результатом заявленного решения является:The technical result of the claimed solution is:
- Получение итогового продукта N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида с высокой степенью чистоты;- Obtaining the final product N-methyl-4-benzylcarbamidopyridinium iodide with a high degree of purity;
- Снижение расхода реагентов при сохранении выхода метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида;- Reducing the consumption of reagents while maintaining the yield of methyl 4-benzylcarbamidopyridinium iodide;
- Снижение возможности загрязнения окружающей среды.- Reducing the possibility of pollution.
Технический результат, касающийся получения итогового продукта - N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида высокой степени чистоты, достигается за счет определенной последовательности операций заявленного способа с соблюдением температурных и временных интервалов.The technical result relating to obtaining the final product - N-methyl-4-benzylcarbamidopyridine iodide of high purity, is achieved due to a certain sequence of operations of the claimed method in compliance with temperature and time intervals.
Технический результат, касающийся получения итогового продукта N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида с высокой степенью чистоты, также достигается за счет того, что на второй стадии способа в качестве растворителя используется 90% изопропиловый спирт, а не ацетон как в патентном документе [1], и также благодаря тому, что при растворении технического N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида на третьей стадии заявленного способа используется 90% изопропиловый спирт, а не вода как в решении по патентному документу [1]. Использование 90% изопропилового спирта повышает чистоту итогового продукта за счет снижения количества остаточного толуола с предыдущей стадии.The technical result regarding the obtaining of the final product N-methyl-4-benzylcarbamidopyridinium iodide with a high degree of purity is also achieved due to the fact that in the second stage of the method 90% isopropyl alcohol is used as the solvent, and not acetone as in the patent document [1] , and also due to the fact that when technical N-methyl-4-benzylcarbamidopyridinium iodide is dissolved in the third stage of the claimed method, 90% isopropyl alcohol is used, and not water as in the solution of the patent document [1]. Using 90% isopropyl alcohol increases the purity of the final product by reducing the amount of residual toluene from the previous step.
Технический результат, заключающийся в снижении расхода реагентов при сохранении выхода метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида достигается за счет соблюдения использования регенерированных растворителей таких как толуол, изопропиловый спирт, а также возврата части исходного сырья для синтеза, а именно изоникотиновой кислоты, бензиламина.The technical result consists in reducing the consumption of reagents while maintaining the yield of methyl 4-benzylcarbamidopyridinium iodide is achieved by observing the use of regenerated solvents such as toluene, isopropyl alcohol, as well as returning part of the feedstock for the synthesis, namely isonicotinic acid, benzylamine.
Так, в предложенном способе изоникотиновая кислота и бензиламин не отводятся в отходы. Следовательно, количество отходов получения N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида уменьшается, что в свою очередь снижает количество выбросов в окружающую среду и ее загрязнение.Thus, in the proposed method, isonicotinic acid and benzylamine are not disposed of. Consequently, the amount of waste to obtain N-methyl-4-benzylcarbamidopyridinium iodide decreases, which in turn reduces the amount of emissions to the environment and its pollution.
Предложенный способ промышленного производства N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида включает первую стадию, на которой получают бензиламид изоникотиновой кислоты взаимодействием изоникотиновой кислоты и бензиламина при нагреве с отгонкой воды и избыточного бензиламина с последующим охлаждением реакционной массы до температуры 80-100°С и растворением при перемешивании в толуоле, фильтрованием горячего раствора, его охлаждением с формированием осадка N-бензиламида-4-пиридинкарбоновой кислоты.The proposed method of industrial production of N-methyl-4-benzylcarbamidopyridinium iodide includes the first stage in which isonicotinic acid benzylamide is obtained by reacting isonicotinic acid and benzylamine by heating with distillation of water and excess benzylamine, followed by cooling the reaction mass to a temperature of 80-100 ° C and dissolving at stirring in toluene, filtering the hot solution, cooling it to form a precipitate of N-benzylamide-4-pyridinecarboxylic acid.
Способ промышленного производства N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида также включает вторую стадию, на которой алкилируют бензиламид изоникотиновой кислоты йодистым метилом в растворителе при повышенной температуре с последующим охлаждением реакционной массы, ее фильтрацией и сушкой.The method of industrial production of N-methyl-4-benzylcarbamidopyridinium iodide also includes the second stage, in which isonicotinic acid benzylamide is alkylated with methyl iodide in a solvent at elevated temperature, followed by cooling the reaction mass, filtering and drying it.
Способ промышленного производства N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида также включает третью стадию, на которой осуществляют очистку N-метил-4--4-бензилкарбамидопиридиния йодида путем обработки раствора N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида активированным углем с последующим отделением угля фильтрацией, охлаждением раствора и перекристаллизацией очищенного N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида.The method of industrial production of N-methyl-4-benzylcarbamidopyridine iodide also includes the third stage, in which the purification of N-methyl-4--4-benzylcarbamidopyridinium iodide is carried out by treating the solution of N-methyl-4-benzylcarbamidopyridinium iodide with activated carbon followed by separation of the carbon by filtration, by cooling the solution and recrystallization of purified N-methyl-4-benzylcarbamidopyridinium iodide.
Причем согласно предложенному решению на первой стадии способа промышленного производства N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида загрузку и нагрев бензиламина в реакторе осуществляют при перемешивании до температуры 120-140°С, после чего подают в реактор изоникотиновую кислоту порциями через каждые пять минут в течение 30 минут, полученную смесь нагревают до температуры 175-180°С и выдерживают при этой температуре в течение 6 часов с отгонкой воды и избыточного бензиламина, затем смесь нагревают до температуры 190-200°С и выдерживают при этой температуре в течение одного часа с отгонкой избыточного бензиламина, причем после фильтрования горячего раствора бензиламид-4-пиридинкарбоновой кислоты в толуоле осуществляют его охлаждение до температуры 10-15°С с выдерживанием при этой температуре в течение 1 часа для формирования осадка, при этом после промывания осадка на фильтре толуолом осуществляют его отжим и сушат при комнатной температуре.Moreover, according to the proposed solution, in the first stage of the method of industrial production of N-methyl-4-benzylcarbamidopyridinium iodide, loading and heating of benzylamine in the reactor is carried out with stirring to a temperature of 120-140 ° C, after which isonicotinic acid is fed into the reactor every five minutes for 30 minutes, the resulting mixture is heated to a temperature of 175-180 ° C and maintained at this temperature for 6 hours with the distillation of water and excess benzylamine, then the mixture is heated to a temperature of 190-200 ° C and maintained at this temperature for one hour with the distillation of excess benzylamine, and after filtering the hot solution of benzylamide-4-pyridinecarboxylic acid in toluene, it is cooled to a temperature of 10-15 ° C and kept at this temperature for 1 hour to form a precipitate, while after washing the filter cake is pressed by toluene and dried at room temperature.
В соответствии с заявленным решением на второй стадии способа промышленного производства N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида добавление йодистого метила в раствор N-бензиламид-4-пиридинкарбоновой кислоты в 90% изопропиловом спирте осуществляют постоянным приливом в течение 2 часов, по окончании прилива реакционную массу нагревают до температуры 40-45°С и перемешивают при этой температуре в течение 2 часов, после чего реакционную массу нагревают до температуры 72-74°С и перемешивают при такой температуре также в течение 2 часов, после алкирования бензиамида изоникотиновой кислоты йодистым метилом реакционную массу охлаждают до температуры 40°С, затем до температуры 10-15°С и перемешивают при этой температуре в течение 2 часов, а после фильтрации полученного осадка N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида проводят его промывание абсолютированным изопропиловым спиртом и отжим, после чего осуществляют вакуумную сушку при температуре 45-50°С.In accordance with the stated solution in the second stage of the method of industrial production of N-methyl-4-benzylcarbamidopyridinium iodide, the addition of methyl iodide to a solution of N-benzylamide-4-pyridinecarboxylic acid in 90% isopropyl alcohol is carried out by a constant tide for 2 hours, after the end of the tide the reaction mass heated to a temperature of 40-45 ° C and stirred at this temperature for 2 hours, after which the reaction mass is heated to a temperature of 72-74 ° C and stirred at this temperature also for 2 hours, after al simulations of isonicotinic acid benzyamide with methyl iodide, the reaction mass is cooled to 40 ° C, then to 10-15 ° C and stirred at this temperature for 2 hours, and after filtering the resulting precipitate N-methyl-4-benzylcarbamidopyridinium iodide, it is washed absolutized isopropyl alcohol and spin, followed by vacuum drying at a temperature of 45-50 ° C.
Согласно предложенному решению на третьей стадии способа промышленного производства N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида получают фармакопейный N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида, для чего растворяют технический N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодид в 90% изопропиловом спирте при нагревании до температуры (70±5)°С до полного растворения, после чего вводят уголь активированный и далее осуществляют повторный нагрев реакционной массы до температуры (78-80)°С, далее фильтруют горячий раствор с отделением угля, раствор охлаждают при перемешивании до температуры (10-15)°С, выдерживают при этой температуре в течение 1 часа при перемешивании, после чего отфильтровывают осадок N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида, далее промывают абсолютированным изопропиловым спиртом и отжимают, после чего подвергают его вакуумной сушке в две стадии, а именно, на первой стадии сушку осуществляют при температуре 45-50°С, а на второй стадии - при температуре 95±5°С, причем вакуумную сушку проводят до содержания в фармакопейном N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодиде остаточного толуола не более 0,0089% и 2-пропанола не более 0,05%.According to the proposed solution, at the third stage of the process of industrial production of N-methyl-4-benzylcarbamidopyridinium iodide, pharmacopeial N-methyl-4-benzylcarbamidopyridinium iodide is obtained, for which technical N-methyl-4-benzylcarbamidopyridinium iodide is dissolved in 90% isopropyl alcohol by heating to temperature ( 70 ± 5) ° C until complete dissolution, after which the activated carbon is introduced and then the reaction mass is reheated to a temperature of (78-80) ° C, then the hot solution is filtered with the separation of coal, the solution is cooled while stirring to a temperature of (10-15) ° C, kept at this temperature for 1 hour with stirring, then the precipitate is filtered N-methyl-4-benzylcarbamidopyridinium iodide, then washed with absolutized isopropyl alcohol and squeezed, then subjected to vacuum drying in two stages, namely, in the first stage, the drying is carried out at a temperature of 45-50 ° C, and in the second stage - at a temperature of 95 ± 5 ° C, and vacuum drying is carried out until the content in the pharmacopoeia N-methyl-4-benzylcarbamidopyridinium iodide residual toluene and not more than 0.0089% and 2-propanol not more than 0.05%.
Следующий пример иллюстрирует предложенное решение, не ограничивая его при этом только рамками данного примера.The following example illustrates the proposed solution, without limiting it to the framework of this example.
Способ получения энисамия йодида согласно изобретению может быть осуществлен, например, следующим образом.The method of producing enisamium iodide according to the invention can be carried out, for example, as follows.
Стадия получения бензиламида изоникотиновой кислоты.The stage of obtaining isonicotinic acid benzylamide.
В реактор, оборудованный мешалкой и «прямым» теплообменником, загружается бензиламин в количестве 18,36 кг (1,38 моль) и нагревается при перемешивании до температуры 120-140°С, после чего порциями загружается 15,3 кг (1 моль) изоникотиновой кислоты в течение 30 минут. Изоникотиновая кислота загружается равными порциями через каждые 5 минут. По окончании дозировки изоникотиновой кислоты реакционная масса при перемешивании нагревается до температуры 175-180°С в течение 6 часов с отгонкой водного бензиламина. После этого реакционную массу нагревают до температуры 190-200°С в течение одного часа, с использованием прямого теплообменника для отгонки избытка бензиламина.In the reactor, equipped with a stirrer and a “direct” heat exchanger, benzylamine in the amount of 18.36 kg (1.38 mol) is loaded and heated with stirring to a temperature of 120-140 ° C, after which 15.3 kg (1 mol) of isonicotinic acid for 30 minutes. Isonicotinic acid is loaded in equal portions every 5 minutes. At the end of the dosage of isonicotinic acid, the reaction mass with stirring is heated to a temperature of 175-180 ° C for 6 hours with the distillation of aqueous benzylamine. After that, the reaction mass is heated to a temperature of 190-200 ° C for one hour, using a direct heat exchanger to distill the excess benzylamine.
Полученный плав бензиламида изоникотиновой кислоты охлаждается до температуры 100°С и при перемешивании загружается 60 л толуола. Горячий раствор перемешивается в течение 20 минут, после чего отфильтровывается изоникотиновая кислота, которая не прореагировала. Реакционная масса охлаждается в кристаллизаторе при перемешивании и температуре 10-15°С в течение 1 часа. Суспензия бензиламида изоникотиновой кислоты фильтруется, отжимается, промывается на фильтре толуолом. Промытый и отжатый продукт сушат при комнатной температуре (25-30°С).The resulting melt of isonicotinic acid benzylamide is cooled to a temperature of 100 ° C and 60 liters of toluene are charged with stirring. The hot solution is stirred for 20 minutes, after which isonicotinic acid, which has not reacted, is filtered off. The reaction mass is cooled in the crystallizer with stirring and a temperature of 10-15 ° C for 1 hour. The suspension of isonicotinic acid benzylamide is filtered, pressed, washed on the filter with toluene. The washed and pressed product is dried at room temperature (25-30 ° C).
Маточный толуольный раствор и промывной толуол после завершения данной стадии выводят, подвергают регенерации и направляют на повторное использование на данной стадии в качестве растворителя и промывки, в соотношении: товарный и регенерированный 1:1, что позволяет уменьшить расходный коэффициент на толуол.The mother toluene solution and the washing toluene after the completion of this stage are removed, regenerated and sent for reuse at this stage as a solvent and washing, in the ratio: commercial and regenerated 1: 1, which allows to reduce the expenditure ratio for toluene.
Отогнанный бензиламин и отфильтрованная изоникотиновая кислота после завершения данной стадии выводят, подвергают регенерации и направляют на повторное использование на этой стадии.Distilled benzylamine and filtered isonicotinic acid after the completion of this stage is removed, subjected to regeneration and sent for reuse at this stage.
Бензиламид изоникотиновой кислоты передается на стадию получения технического энисамия йодида.Isonicotinic benzyl amide is transferred to the stage of technical enisamy iodide.
Стадия получения технического энисамия йодида.The stage of obtaining technical enisamy iodide.
В реактор, оборудованный мешалкой, обратным теплообменником и капельной воронкой, помещают 144 л. 90% изопропилового спирта. При перемешивании добавляют 24 кг (1 моль) бензиламида изоникотиновой кислоты. После растворения продукта в реакционную массу в течение 2 часов постоянным приливом добавляют 27,6 кг (1,72 моль) метила йодистого. По окончании прилива реакционную массу нагревают до температуры 40 - 45°С и перемешивают при этой температуре в течение 2 часов, затем нагревают до температуры 72-74°С и перемешивают при этой температуре в течение 2 часов. Реакционную массу охлаждают до температуры 40°С, потом на водяной бане до температуры 10-15°С, при этой температуре смесь перемешивают в течение 2 часов. Технический энисамия йодид отфильтровывают, промывают на фильтре абсолютированным изопропиловым спиртом и отжимают также на фильтре, после чего подвергают его вакуумной сушке при температуре 45-50°С.144 l are placed in a reactor equipped with a stirrer, a return heat exchanger and a dropping funnel. 90% isopropyl alcohol. With stirring, add 24 kg (1 mol) of isonicotinic acid benzylamide. After dissolving the product, 27.6 kg (1.72 mol) of methyl iodide are added to the reaction mixture over a period of 2 hours. At the end of the tide, the reaction mass is heated to a temperature of 40-45 ° C and stirred at this temperature for 2 hours, then heated to a temperature of 72-74 ° C and stirred at this temperature for 2 hours. The reaction mass is cooled to a temperature of 40 ° C, then on a water bath to a temperature of 10-15 ° C, at this temperature the mixture is stirred for 2 hours. Technical enisamium iodide is filtered off, washed on the filter with absolute isopropyl alcohol and pressed on the filter, and then subjected to vacuum drying at a temperature of 45-50 ° C.
Маточный раствор изопропилового спирта и промывной абсолютированный изопропиловый спирт после завершения этой стадии выводят, подвергают регенерации и направляют на повторное использование на данной стадии для растворения бензиламида изоникотиновой кислоты.The mother solution of isopropyl alcohol and washing absolutized isopropyl alcohol after the completion of this stage is removed, subjected to regeneration and sent for reuse at this stage to dissolve isonicotinic acid benzylamide.
Стадия получения фармакопейного энисамия йодида формулыThe stage of obtaining the pharmacopoeial enisamium iodide of the formula
В реактор, оборудованный мешалкой и «обратным» теплообменником, загружается 215 л 90% спирта изопропилового (в соотношении 1:3-1:6 (массы к объему), затем загружается технический энисамия йодид в количестве не менее 36 кг. Реакционная масса нагревается при перемешивании до температуры 70±5°С до полного растворения продукта (технического энисамия йодида). Далее загружается уголь активированный в количестве 1,08 кг.In a reactor equipped with a stirrer and a "reverse" heat exchanger, 215 liters of 90% isopropyl alcohol (in a ratio of 1: 3-1: 6 (mass to volume) are loaded, then technical enisamium iodide is loaded in an amount of at least 36 kg. The reaction mass is heated at stirring to a temperature of 70 ± 5 ° С until complete dissolution of the product (technical enisamea iodide). Next, activated charcoal is loaded in the amount of 1.08 kg.
Затем реакционная масса нагревается до температуры 78-80°С и выдерживается при этой температуре в течение 30 минут и фильтруется от угля. После чего раствор перемещается в кристаллизатор, где проходит самоохлаждение до температуры 35-40°С, а затем охлаждение до температуры 10-15°С в течение 1 часа при перемешивании.Then the reaction mass is heated to a temperature of 78-80 ° C and maintained at this temperature for 30 minutes and filtered from coal. After that, the solution moves to the crystallizer, where it is self-cooled to a temperature of 35-40 ° C, and then cooled to a temperature of 10-15 ° C for 1 hour with stirring.
Суспензия энисамия йодида фильтруется, отжимается от маточника, промывается на фильтре абсолютированным изопропиловым спиртом.The enisamium iodide suspension is filtered, pressed from the mother liquor, washed on the filter with absolute isopropyl alcohol.
Сушка энисамия йодида проводится под вакуумом в две стадии. Первая стадия при температуре 40-50°С в течение 12-16 часов, а вторая при температуре 95±5°С до содержания остаточного растворителя: не более 0,0089% толуола, не более 0,05% 2-пропанола, и содержания влаги не более 0,5%.Drying enisamee iodide is carried out under vacuum in two stages. The first stage at a temperature of 40-50 ° C for 12-16 hours, and the second at a temperature of 95 ± 5 ° C until the residual solvent content: not more than 0.0089% toluene, not more than 0.05% 2-propanol, and moisture not more than 0.5%.
Полученная субстанция энисамия йодида соответствует требованиям качества по показателям: внешний вид (кристаллический порошок желтого или зеленовато-желтого цвета, без запаха или со слабым характерным запахом), растворимость (мало растворим в спирте 95% и диметилсульфоксиде, очень мало растворим в ацетоне), родственные примеси (бензиламин - не более 0,05%, бензиламид изоникотиновой кислоты - не более 0,5%, изоникотиновая кислота - не более 0,2%, единичная неидентифицированная примесь - не более 0,1%, сумма примесей - не более 0,6%), остаточные органические растворители (толуол - не более 0,0089%, 2-пропанол - не более 0,05%), количественное определение (не менее 99,0% энисамия йодида (C14H15N2IO) в пересчете на сухое вещество).The resulting substance enisamium iodide meets the quality requirements in terms of indicators: appearance (crystalline powder of yellow or greenish-yellow color, odorless or with a weak characteristic odor), solubility (slightly soluble in alcohol 95% and dimethyl sulfoxide, very slightly soluble in acetone), related impurities (benzylamine - not more than 0.05%, isonicotinic acid benzylamide - not more than 0.5%, isonicotinic acid - not more than 0.2%, a single unidentified impurity - not more than 0.1%, the amount of impurities - not more than 0, 6%) residual organic Kie solvents (toluene - not more than 0.0089%, 2-propanol - less than 0.05%), quantitative determination of (at least 99.0% enisamiya iodide (C14H15N2IO) on dry substance).
Маточный раствор изопропилового спирта и промывной абсолютированный изопропиловый спирт после завершения третьей стадии выводят, подвергают регенерации и направляют на повторное использование на данной стадии.The mother solution of isopropyl alcohol and washing absolutized isopropyl alcohol after the completion of the third stage is removed, subjected to regeneration and sent for reuse at this stage.
Экспериментальная частьexperimental part
Примеры осуществления способа по изобретению и сравнительные примеры.Examples of the method according to the invention and comparative examples.
Получение бензиламида изоникотиновой кислоты Пример 1 (по изобретению).Production of isonicotinic acid benzylamide Example 1 (according to the invention).
В реактор, оборудованный мешалкой и прямым теплообменником, помещают 18,36 кг (1,38 моль) бензиламина и при нагревании до температуры 120-140°С добавляют 15,3 кг (1 моль) изоникотиновй кислоты порциями через каждые пять минут в течение 30 мин. Смесь нагревают до температуры 175-180°С и выдерживают при этой температуре 6 ч, отгоняя водный бензиламин. После этого реакционную массу нагревают до температуры 190-200°С в течение 1 ч, также с использованием прямого теплообменника, для отгонки избытка бензиламина.18.36 kg (1.38 mol) of benzylamine are placed in a reactor equipped with a stirrer and a direct heat exchanger and 15.3 kg (1 mol) of isonicotinic acid are added in portions every five minutes while heating to a temperature of 120-140 ° C. min The mixture is heated to a temperature of 175-180 ° C and maintained at this temperature for 6 hours, driving off the aqueous benzylamine. After that, the reaction mass is heated to a temperature of 190-200 ° C for 1 h, also using a direct heat exchanger, to distill off the excess benzylamine.
Полученный плав бензиламида изоникотиновой кислоты охлаждают до температуры 100°С, добавляют 60 л толуола, перемешивают в течение 20 мин и фильтруют от остатков изоникотиновой кислоты. Полученный раствор охлаждают на водяной бане в реакторе-кристаллизаторе до температуры 10°С, выдерживают в течение 1 ч и фильтруют выпавший продукт. Пасту бензиламида изоникотиновой кислоты сушат при комнатной температуре (25-30°С).The resulting melt of isonicotinic acid benzylamide is cooled to a temperature of 100 ° C, 60 liters of toluene are added, stirred for 20 minutes, and filtered from residues of isonicotinic acid. The resulting solution is cooled in a water bath in the reactor-crystallizer to a temperature of 10 ° C, incubated for 1 h and the precipitated product is filtered. The paste of benzylamide isonicotinic acid is dried at room temperature (25-30 ° C).
Примеры 2-3 (по изобретению). Синтез бензиламида изоникотиновой кислоты осуществляют аналогично.Examples 2-3 (according to the invention). Synthesis of isonicotinic acid benzylamide is carried out similarly.
Количественный выход бензиламида изоникотиновой кислоты - 24,0-24.5 кг (91,0 - 93,0% от теории, считая на изоникотиновую кислоту).The quantitative yield of isonicotinic acid benzylamide is 24.0-24.5 kg (91.0 - 93.0% of theory, considering isonicotinic acid).
Пример 4 (сравнительный).Example 4 (comparative).
Отличается от примера 1 тем, что 15,3 кг (1 моль) изоникотиновой кислоты добавляется порциями по 2,55 кг каждые 10 минут в течение 1 часа.It differs from Example 1 in that 15.3 kg (1 mol) of isonicotinic acid is added in portions of 2.55 kg every 10 minutes for 1 hour.
Количественный выход бензиламида изоникотиновой кислоты - 23,43 кг (88,85%).The quantitative yield of isonicotinic acid benzylamide is 23.43 kg (88.85%).
Пример 5 (сравнительный).Example 5 (comparative).
Отличается от примера 1 тем, что 15,3 кг (1 моль) изоникотиновой кислоты добавляется разово в один прием.It differs from Example 1 in that 15.3 kg (1 mol) of isonicotinic acid is added one at a time.
Количественный выход бензиламида изоникотиновой кислоты - 23,06 кг (87,44%).The quantitative yield of isonicotinic acid benzylamide is 23.06 kg (87.44%).
Получение технического энисамия йодида.Obtaining technical enisamy iodide.
Пример 6 (по изобретению).Example 6 (according to the invention).
Первая стадия проведена по изобретению. На второй стадии в реактор, оборудованный мешалкой, обратным теплообменником и капельной воронкой, помещают 144 л 90% спирта изопропилового. При перемешивании добавляют 24 кг (1 моль) бензиламида изоникотиновой кислоты. После растворения продукта в реакционную массу постоянным приливом добавляют 27.6 кг (1,72 моль) метила йодистого в течение 2 часов. По окончании прилива реакционную массу нагревают до температуры 40-45°С и перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. Затем реакционную массу нагревают до температуры 72-74°С и перемешивают при этой температуре в течение 2 часов. Реакционную массу охлаждают до температуры 40°С, потом на водяной бане до температуры 10-15°С, при этой температуре смесь перемешивают в течение 2 ч. Технический энисамия йодид отфильтровывают, промывают на фильтре абсолютированным изопропиловым спиртом и сушат в вакуумной сушке при температуре 45-50°С.The first stage is carried out according to the invention. In the second stage, 144 liters of 90% isopropyl alcohol are placed in a reactor equipped with a stirrer, a return heat exchanger and a dropping funnel. With stirring, add 24 kg (1 mol) of isonicotinic acid benzylamide. After dissolving the product, 27.6 kg (1.72 mol) of methyl iodide are added to the reaction mixture at constant tide within 2 hours. At the end of the tide, the reaction mass is heated to a temperature of 40-45 ° C and stirred at this temperature for 2 hours. Then the reaction mass is heated to a temperature of 72-74 ° C and stirred at this temperature for 2 hours. The reaction mass is cooled to a temperature of 40 ° C, then on a water bath to a temperature of 10-15 ° C, at this temperature the mixture is stirred for 2 hours. Technical enisamide iodide is filtered off, washed on the filter with absolute isopropyl alcohol and dried in a vacuum dryer at a temperature of 45 -50 ° C.
Количественный выход пасты технического энисамия йодида - 37,3-37,5 кг (93,0-93,5%).The quantitative yield of technical enisamium iodide paste is 37.3-37.5 kg (93.0-93.5%).
Пример 7 (сравнительный).Example 7 (comparative).
Первая стадия проведена по изобретению.The first stage is carried out according to the invention.
На второй стадии в реактор, оборудованный мешалкой, обратным теплообменником и капельной воронкой, помещают 123 л ацетона. При перемешивании добавляют 20,5 кг (1 моль) бензиламида изоникотиновой кислоты. После растворения продукта в реакционную массу в течение 15 мин добавляют 16,48 кг (1,2 моль) метила йодистого. По окончании прилива реакционную массу нагревают до температуры 50°С и перемешивают в течение 5 ч. Реакционную массу охлаждают до температуры 40°С, потом на водяной бане до температуры 10-15°С, при этой температуре смесь перемешивают в течение 2 ч. Технический энисамия йодид отфильтровывают, промывают на фильтре охлажденным ацетоном и сушат в вакуумной сушке при температуре 45-50°С.In the second stage, 123 l of acetone are placed in a reactor equipped with a stirrer, a return heat exchanger and a dropping funnel. With stirring, add 20.5 kg (1 mol) of isonicotinic acid benzylamide. After dissolving the product, 16.48 kg (1.2 mol) of methyl iodide is added to the reaction mass for 15 minutes. At the end of the tide, the reaction mass is heated to a temperature of 50 ° C and stirred for 5 hours. The reaction mass is cooled to a temperature of 40 ° C, then in a water bath to a temperature of 10-15 ° C, at this temperature the mixture is stirred for 2 hours. Technical enisamium iodide is filtered off, washed on the filter with cooled acetone and dried in a vacuum dryer at a temperature of 45-50 ° C.
Количественный выход пасты технического энисамия йодида - 30,67 кг (89,55%).The quantitative yield of technical enisamium iodide paste is 30.67 kg (89.55%).
Получение фармакопейного энисамия йодида.Obtaining pharmacopoeial enisamide iodide.
Пример 8 (по изобретению).Example 8 (according to the invention).
Первая и вторая стадии по изобретению. В реактор, оборудованный мешалкой и обратным теплообменником, помещают 36 кг технического энисамия йодида и 215 л 90% спирта изопропилового (с соотношением 1:6 массы к объему). При перемешивании нагревают реакционную массу до температуры 70°С (до полного растворения) и добавляют 1,08 кг активированного угля (3% от веса продукта). Нагревают реакционную массу до температуры 78-80°С, перемешивают при кипении 30 мин и фильтруют от угля. Полученный раствор охлаждают в реакторе-кристаллизаторе до температуры 40°С, потом на водяной бане до температуры 10°С, при данной температуре смесь перемешивают в течение 1 ч. Фармакопейный энисамия йодид фильтруют, промывают на фильтре охлажденным спиртом изопропиловым абсолютированным, сушат под вакуумом при температуре 50°С под вакуумом в течение 12-16 ч, затем при температуре 100°С.The first and second stages of the invention. In a reactor equipped with a stirrer and a return heat exchanger, 36 kg of technical enisamium iodide and 215 liters of 90% isopropyl alcohol (with a ratio of 1: 6 mass to volume) are placed. With stirring, heat the reaction mass to a temperature of 70 ° C (until complete dissolution) and add 1.08 kg of activated carbon (3% by weight of the product). Heat the reaction mass to a temperature of 78-80 ° C, stir at boiling for 30 minutes and filter from coal. The resulting solution is cooled in a crystallizer reactor to a temperature of 40 ° C, then in a water bath to a temperature of 10 ° C, at this temperature, the mixture is stirred for 1 hour. Pharmacopoeial enisamide iodide is filtered, washed on the filter with cooled isopropyl alcohol absolutized, dried under vacuum at temperature of 50 ° C under vacuum for 12-16 h, then at a temperature of 100 ° C.
Количественный выход фармакопейного энисамия йодида - 33,5-33,9 кг (76-77% от теории, считая на изоникотиновую кислоту). Содержание основного вещества 99,97%.The quantitative yield of pharmacopoeial enisamium iodide is 33.5-33.9 kg (76-77% of theory, considering isonicotinic acid). Content of the main substance is 99.97%.
Пример 9.Example 9
Отличается от примера 8 тем, что фармакопейный энисамия йодид подвергают второй перекристаллизации с использованием 90% спирта изопропилового.It differs from example 8 in that pharmacopeial enisame iodide is subjected to a second recrystallization using 90% isopropyl alcohol.
Количественный выход фармакопейного энисамия йодида - 70,72% от теории, считая на изоникотиновую кислоту).The quantitative yield of pharmacopoeial enisamide iodide is 70.72% of theory, considering isonicotinic acid).
Содержание основного вещества 100,44%.Content of the main substance 100,44%.
Пример 10 (сравнительный).Example 10 (comparative).
Первая и вторая стадии по изобретению.The first and second stages of the invention.
Третья стадия отличается тем, что в качестве растворителя используется вода.The third stage is characterized in that water is used as a solvent.
В реактор, оборудованный мешалкой и обратным теплообменником, помещают 36 кг технического энисамия йодида и 72 л воды с соотношением 1:2 массы к объему. При перемешивании нагревают реакционную массу до температуры 70°С (растворение полное) и добавляют 1,8 кг активированного угля (5% от веса продукта). Нагревают реакционную массу до температуры 78-80°С, перемешивают при кипении 1 ч и фильтруют от угля. Полученный раствор охлаждают в реакторе-кристаллизаторе до температуры 40°С, потом на водяной бане до температуры 10°С, при данной температуре смесь перемешивают в течение 1 ч. Фармакопейный энисамия йодид фильтруют, промывают на фильтре охлажденным спиртом изопропиловым абсолютированным, сушат под вакуумом при температуре 50°С в течение 12-16 ч, затем при температуре 95±5°С.In a reactor equipped with a stirrer and a return heat exchanger, 36 kg of technical enisamy iodide and 72 liters of water are placed with a ratio of 1: 2 mass to volume. With stirring, heat the reaction mass to a temperature of 70 ° C (complete dissolution) and add 1.8 kg of activated carbon (5% by weight of the product). Heat the reaction mass to a temperature of 78-80 ° C, stir at boiling for 1 h and filter from coal. The resulting solution is cooled in a crystallizer reactor to a temperature of 40 ° C, then in a water bath to a temperature of 10 ° C, at this temperature, the mixture is stirred for 1 hour. Pharmacopoeial enisamide iodide is filtered, washed on the filter with cooled isopropyl alcohol absolutized, dried under vacuum at temperature of 50 ° C for 12-16 h, then at a temperature of 95 ± 5 ° C.
Количественный выход фармакопейного энисамия йодида - 29,9 кг (67,87% от теории, считая на изоникотиновую кислоту).The quantitative yield of pharmacopoeial enisamium iodide is 29.9 kg (67.87% of theory, considering isonicotinic acid).
Содержание основного вещества 99,67%.Content of the main substance is 99.67%.
Из представленных примеров следует, что последовательность операций, совокупность приемов и режимов способа обеспечивает преимущества предлагаемого способа по сравнению с прототипом, и, соответственно, достижение технического результата.From the presented examples it follows that the sequence of operations, a set of techniques and modes of the method provides the advantages of the proposed method compared to the prototype, and, accordingly, the achievement of the technical result.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018138705A RU2689775C1 (en) | 2018-11-02 | 2018-11-02 | Industrial production of n-methyl-4-benzylcarbamidopyridinium iodide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018138705A RU2689775C1 (en) | 2018-11-02 | 2018-11-02 | Industrial production of n-methyl-4-benzylcarbamidopyridinium iodide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2689775C1 true RU2689775C1 (en) | 2019-05-29 |
Family
ID=67037565
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018138705A RU2689775C1 (en) | 2018-11-02 | 2018-11-02 | Industrial production of n-methyl-4-benzylcarbamidopyridinium iodide |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2689775C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2818102C1 (en) * | 2023-04-24 | 2024-04-24 | Открытое акционерное общество "Авексима" | Method for preparation of 4-(benzylcarbamoyl)-3-hydroxy-1-methylpyridine-1 iodide |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2429230C1 (en) * | 2010-05-27 | 2011-09-20 | Учреждение Российской академии наук Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения РАН (ИПХЭТ СО РАН) | Method of producing n-methyl-4-benzylcarbamidopyridinium iodide |
| WO2011157743A1 (en) * | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Farmak International Holding Gmbh | Alpha-crystalline form of carbabenzpyride |
| WO2013171307A1 (en) * | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Farmak International Holding Gmbh | N-methyl-4-benzylcarbamidopyridinium chloride and a process for its preparation |
-
2018
- 2018-11-02 RU RU2018138705A patent/RU2689775C1/en active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2429230C1 (en) * | 2010-05-27 | 2011-09-20 | Учреждение Российской академии наук Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения РАН (ИПХЭТ СО РАН) | Method of producing n-methyl-4-benzylcarbamidopyridinium iodide |
| WO2011157743A1 (en) * | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Farmak International Holding Gmbh | Alpha-crystalline form of carbabenzpyride |
| WO2013171307A1 (en) * | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Farmak International Holding Gmbh | N-methyl-4-benzylcarbamidopyridinium chloride and a process for its preparation |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ю.А. Крюков, А.И. Рогова, С.В. Сысолятин. "РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ N-МЕТИЛ-4-БЕНЗИЛКАРБАМИДОПИРИДИНИЯ ЙОДИДА", ХИМИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ И ЛЕКАРСТВЕННЫХ СУБСТАНЦИЙ, ПОЛЗУНОВСКИЙ ВЕСТНИК, номер 3, 2013, стр.119-125. BUKHTIAROVA T.A. ET AL. "Structureand antiinflammatory activity of Isonicotinicand Nicotinic Amides", PHARMACEUTICAL CHEMISTRY JOURNAL, SPRINGER NEW YORKLLC., US, vol. 31, no. 11, 1 January 1997 (1997-01-01), pages 597-599, XP002501345, ISSN: 0091-150X, DOI: 10.1007/BF02464277. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2818102C1 (en) * | 2023-04-24 | 2024-04-24 | Открытое акционерное общество "Авексима" | Method for preparation of 4-(benzylcarbamoyl)-3-hydroxy-1-methylpyridine-1 iodide |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2018523662A (en) | Novel process for producing chromanone derivatives | |
| CN110590635A (en) | Preparation method of levetiracetam and intermediate thereof | |
| WO2022091014A1 (en) | Industrial method of producing benzisothiazolinone | |
| DK1377544T4 (en) | Purification of 2-Nitro-4-Methylsulfonylbenzoic acid | |
| RU2689775C1 (en) | Industrial production of n-methyl-4-benzylcarbamidopyridinium iodide | |
| RU2394810C2 (en) | Method of producing 21,4,41 -trinitrobenzanilide | |
| RU2348612C2 (en) | Method of obtaining 21,4,41-trinitrobenzanilide | |
| US4061646A (en) | Process for purification of crude 2-mercaptobenzothiazole | |
| JPH0657165A (en) | Purification of indigo | |
| RU2323207C1 (en) | Method for preparing chloro-substituted aromatic carboxylic acid aminoanilides | |
| RU2611011C1 (en) | Method for synthesis of ethylenediamine-n,n,n',n'-tetrapropionic acid | |
| RU2594480C1 (en) | Method of purifying para-aminobenzoic acid | |
| JPH0557265B2 (en) | ||
| JPH03101668A (en) | Production of tazanolast | |
| RU2385861C2 (en) | Method of producing chlorine-substituted 4,41-diaminobenzanilides | |
| JP3929517B2 (en) | 5. Acetamide 1H tetrazole production method | |
| RU2270199C2 (en) | Method for preparing n-alkyl-2-benzthiazolylsulfenimides, equipment for their preparing and method for their purifying | |
| RU2662923C2 (en) | Method for producing potassium orotate | |
| JP2002155058A (en) | Method for producing 1-substituted hydratoin compound | |
| JP2714868B2 (en) | Method for producing 2-methylthiosemicarbazide | |
| SU183210A1 (en) | METHOD OF OBTAINING 9-CARBAZOLHYLACETIC ACIDS | |
| JP4913589B2 (en) | One-pot production method of 1,2-benzisoxazole-3-methanesulfonamide | |
| JP3020415B2 (en) | Method for producing aminobenzanthrones | |
| US1930753A (en) | Chlorination of cresidine | |
| JPS6157837B2 (en) |