RU2678768C1 - Method for preventing renal ischemia reperfusion injury by carbamylated darbepoetin in experiment - Google Patents
Method for preventing renal ischemia reperfusion injury by carbamylated darbepoetin in experiment Download PDFInfo
- Publication number
- RU2678768C1 RU2678768C1 RU2018133675A RU2018133675A RU2678768C1 RU 2678768 C1 RU2678768 C1 RU 2678768C1 RU 2018133675 A RU2018133675 A RU 2018133675A RU 2018133675 A RU2018133675 A RU 2018133675A RU 2678768 C1 RU2678768 C1 RU 2678768C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- reperfusion
- darbepoetin
- carbamylated
- hours
- kidneys
- Prior art date
Links
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 title claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 title abstract description 15
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 title abstract 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims abstract description 35
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims abstract description 22
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000001607 nephroprotective effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 claims abstract description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 16
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 9
- 238000010171 animal model Methods 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 abstract description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 13
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 11
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 7
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 6
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 5
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 5
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 5
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DVNYTAVYBRSTGK-UHFFFAOYSA-N 5-aminoimidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1N=CNC=1N DVNYTAVYBRSTGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000885 nephron Anatomy 0.000 description 4
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 3
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 3
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 3
- 230000001084 renoprotective effect Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 206010010185 Complications of transplanted kidney Diseases 0.000 description 2
- 108010019673 Darbepoetin alfa Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005029 darbepoetin alfa Drugs 0.000 description 2
- 230000000913 erythropoietic effect Effects 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- MPLLLQUZNJSVTK-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[4-[2-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl]propyl]furan-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C=C1)=CC=C1OCCC1=CC=C(F)C=C1 MPLLLQUZNJSVTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003918 Acute Kidney Tubular Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000013875 Heart injury Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 102100038824 Peroxisome proliferator-activated receptor delta Human genes 0.000 description 1
- 206010038540 Renal tubular necrosis Diseases 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 108010027485 asialoerythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 108700001003 carbamylated erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011206 morphological examination Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 108091008765 peroxisome proliferator-activated receptors β/δ Proteins 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 150000008223 ribosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
- C07K14/505—Erythropoietin [EPO]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии и урологии.The invention relates to medicine, in particular to experimental pharmacology and urology.
В течение последних 25 лет частота возникновения острого почечного повреждения возросла в 20 раз и составляет в среднем 13-20% всех госпитализаций [Заморский И.И. Щудрова Т.С. Линькова Н.С. и др. Нефропротективное действие пептида EDL при остром повреждении почек различного генеза // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2017. – №3. – С. 376-381]. Параллельно росту заболеваемостью острым почечным повреждением увеличиваются инвалидизация и смертность от данного состояния. Ишемическое повреждение почки, усугубляющееся впоследствии реперфузией органа, является ведущей патогенетической причиной в этиологии острого почечного повреждения [Янкаускас С.С., Мациевский Д.Д., Плотников Е.Ю. и др. Использование высокочастотной ультразвуковой допплеровской техники для исследования почечного кровотока при ишемии/реперфузии почки. // Нефрология и диализ. – 2014. – №1. – С. 169-173].Over the past 25 years, the incidence of acute renal damage has increased 20 times and amounts to an average of 13-20% of all hospitalizations [Zamorsky II Schudrova T.S. Linkova N.S. et al. Nephroprotective effect of the EDL peptide in acute kidney damage of various origins // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2017. - No. 3. - S. 376-381]. Along with the increase in the incidence of acute renal damage, disability and mortality from this condition increase. Ischemic damage to the kidney, aggravated subsequently by organ reperfusion, is the leading pathogenetic cause in the etiology of acute renal damage [Yankauskas S. S., Matsievsky D. D., Plotnikov E. Yu. et al. The use of high-frequency ultrasound Doppler technique for the study of renal blood flow during ischemia / reperfusion of the kidney. // Nephrology and dialysis. - 2014. - No. 1. - S. 169-173].
На сегодняшний день перспективным направлением экспериментальной фармакологии является изучение эффективности карбамилированных форм более активного, чем эритропоэтин, дарбэпоэтина с улучшенным фармакокинетическим профилем и отсутствием эритропоэтических свойств (Cassis P., Azzollini N., Solini S., et al. Both darbepoetin alfa and carbamylated erythropoietin prevent kidney graft dysfunction due to ischemia/reperfusion in rats. // Transplantation. – 2011. – 92(3). – P. 271-9. doi: 10.1097/TP.0b013e3182241106; Search of new pharmaceuticals on the basis of darbepoetin in the treatment of ischemic stroke (review of literature) / K.M. Reznikov, N.S. Gorbunova, P.D. Kolesnichenko, A.V. Tverskoy, D.A. Kostina, D.A. Bashkatova, V.A. Nikitina // Research result: pharmacology and clinical pharmacology. – 2017. – Vol. 3, №1 – P. 125-136. doi: 10.18413/2500-235X-2017-3-1-125-136.). Today, a promising area of experimental pharmacology is the study of the effectiveness of carbamylated forms of darbepoetin more active than erythropoietin with an improved pharmacokinetic profile and lack of erythropoietic properties (Cassis P., Azzollini N., Solini S., et al. Both darbepoetin alfa and carbamylated erythropopoin kidney graft dysfunction due to ischemia / reperfusion in rats. // Transplantation. - 2011. - 92 (3). - P. 271-9. doi: 10.1097 / TP.0b013e3182241106; Search of new pharmaceuticals on the basis of darbepoetin in the treatment of ischemic stroke (review of literature) / KM Reznikov, NS Gorbunova, PD Kolesnichenko, AV Tverskoy, DA Kostina, DA Bashkatova, VA Nikitina // Research re sult: pharmacology and clinical pharmacology. - 2017. - Vol. 3, No. 1 - P. 125-136. doi: 10.18413 / 2500-235X-2017-3-1-125-136.).
Известен способ профилактики ишемически-реперфузионной травмы почек в эксперименте (Sharples E.J., Patel N., Brown P., et al.: Erythropoietin protects the kidney against the injury and dysfunction caused by ischemia-reperfusion. J Am Soc Nephrol 15: 2115–2124, 2004), включающий моделирование патологии путем наложения атравматичных зажимов на почечные ножки крысам-самцам линии Wistar на 45 минут. Для профилактики ишемически-реперфузионной травмы использовали однократное внутривенное введение эритропоэтина в дозе 300 МЕ/кг за 30 или 5 минут до ишемического стимула. Способ обеспечивает уменьшение клубочковых и канальцевых повреждений (по биохимическим и гистологическим критериям), предотвращало активацию каспаз-3, -8 и -9 in vivo и снижение апоптотической гибели клеток.A known method for the prevention of ischemic reperfusion injury of the kidneys in the experiment (Sharples EJ, Patel N., Brown P., et al .: Erythropoietin protects the kidney against the injury and dysfunction caused by ischemia-reperfusion. J Am Soc Nephrol 15: 2115–2124 , 2004), including modeling of pathology by applying atraumatic clamps to the kidneys of male rats of the Wistar strain for 45 minutes. For the prevention of ischemic reperfusion injury, a single intravenous administration of erythropoietin at a dose of 300 IU / kg was used 30 or 5 minutes before the ischemic stimulus. The method provides a reduction in glomerular and tubular lesions (by biochemical and histological criteria), prevented the activation of caspaz-3, -8 and -9 in vivo and reduced apoptotic cell death.
Основным недостатком способа является то, что оценка ренопротективных свойств производится через 6 часов реперфузии, когда выраженность патологических изменений минимальна, что не может свидетельствовать об эффективной профилактике данного рода повреждений. С другой стороны, гистологические критерии повреждения являются полуколичественными и отражают лишь объем поражения канальцевого аппарата и не позволяют оценить степень выраженности клубочковых изменений.The main disadvantage of this method is that the evaluation of renoprotective properties is performed after 6 hours of reperfusion, when the severity of pathological changes is minimal, which cannot indicate effective prevention of this type of damage. On the other hand, the histological criteria for damage are semi-quantitative and reflect only the extent of damage to the tubular apparatus and do not allow us to assess the severity of glomerular changes.
Другой способ профилактики ишемически-реперфузионной травмы почек в эксперименте (Okada T, Sawada T, Kubota K. Asialoerythropoietin has strong renoprotective effects against ischemia-reperfusion injury in a murine model. // Transplantation. 2007 Aug 27;84(4):504-10.) включает моделирование патологии путем удаления левой почки и наложения атравматичного зажима на правую почечную ножку лабораторных мышей-самок на 60 минут. Для профилактики ишемически-реперфузионной травмы использовали однократное подкожное введение асиалированного эритропоэтина в дозе 500 МЕ/кг за 30 минут до ишемического стимула. Способ обеспечивает снижение концентрации креатинина и мочевины через 24 часа, уменьшение количества клеток в стадии апоптоза и улучшает выживаемость животных на 7 сутки эксперимента.Another way to prevent ischemic-reperfusion injury of kidneys in an experiment (Okada T, Sawada T, Kubota K. Asialoerythropoietin has strong renoprotective effects against ischemia-reperfusion injury in a murine model. // Transplantation. 2007 Aug 27; 84 (4): 504- 10.) includes modeling of pathology by removing the left kidney and applying an atraumatic clamp to the right kidney leg of female laboratory mice for 60 minutes. For the prevention of ischemic reperfusion injury, a single subcutaneous injection of asialized erythropoietin at a dose of 500 IU / kg 30 minutes before the ischemic stimulus was used. The method provides a decrease in the concentration of creatinine and urea after 24 hours, a decrease in the number of cells in the apoptosis stage and improves the survival of animals on the 7th day of the experiment.
Основным недостатком способа является то, что используемая модель позволяет оценить изменения лишь при наличии одной почки, тогда как в условиях клинической практики ишемически-реперфузионные повреждения чаще встречаются у лиц с двумя почками, кроме того, отсутствует мониторинг морфологических критериев острого почечного повреждения в динамике в периоды максимальной выраженности патологических изменений, что не может свидетельствовать об эффективной профилактике данного рода повреждений. С другой стороны, использование в качестве лабораторных животных самок, не позволяет исключить усиление протективных свойств эстрогенов. The main disadvantage of this method is that the model used allows us to assess changes only in the presence of one kidney, while in clinical practice, ischemic reperfusion injuries are more common in individuals with two kidneys, in addition, there is no monitoring of the morphological criteria of acute renal damage in dynamics during periods the maximum severity of pathological changes, which cannot indicate effective prevention of this type of damage. On the other hand, the use of females as laboratory animals does not exclude the enhancement of the protective properties of estrogens.
Наиболее близким к заявленному является способ профилактики ишемически-реперфузионной травмы почек в эксперименте (Lempiäinen J, Finckenberg P, Levijoki J, Mervaala E. AMPK activator AICAR ameliorates ischaemia reperfusion injury in the rat kidney. // British Journal of Pharmacology. – 2012. – 166(6). – 1905-1915. doi:10.1111/j.1476-5381.2012.01895.x.), включающий воспроизведение модели патологии путем наложения на почечные ножки атравматичных зажимов на 40 минут с последующей реперфузией и введение лабораторному животному 5-амино-4-имидазолкарбоксамид рибозид-1-β-D-рибофуранозида в дозе 500 мг/кг до моделирования ишемии, причем, 5-амино-4-имидазолкарбоксамид рибозид-1-β-D-рибофуранозида вводят внутривенно за 30 минут до моделирования ишемии и выраженность нефропротективных свойств производят однократно через 24 часа реперфузии без оценки выраженности изменений в клубочках и морфометрии.Closest to the claimed is a method of preventing ischemic reperfusion injury of the kidneys in the experiment (Lempiäinen J, Finckenberg P, Levijoki J, Mervaala E. AMPK activator AICAR ameliorates ischaemia reperfusion injury in the rat kidney. // British Journal of Pharmacology. - 2012. - 2012. 166 (6). - 1905-1915. Doi: 10.1111 / j.1476-5381.2012.01895.x.), Including reproduction of the pathology model by applying atraumatic clamps to the kidney legs for 40 minutes, followed by reperfusion and 5-amino administration to the laboratory animal -4-imidazolecarboxamide riboside-1-β-D-ribofuranoside at a dose of 500 mg / kg to simulate ischemia, moreover, 5-amino-4-them azolkarboksamid riboside 1-β-D-ribofuranoside administered intravenously 30 minutes before ischemia simulations and severity nephroprotective properties produce once after 24 hours of reperfusion without assessing the severity of changes in the glomeruli and morphometry.
Основным недостатком способа является то, что профилактика ишемии при гистологическом исследовании подтверждается только полуколичественной оценкой острого канальцевого некроза без учета выраженности изменений в корковом веществе почек, отвечающим за клубочковую фильтрацию и отсутствием оценки процесса на третьи сутки эксперимента, когда патологические изменения достигают своего максимума, что не позволяет полностью говорить об эффективной профилактике ишемически-реперфузионных повреждений почек в эксперименте.The main disadvantage of this method is that the prevention of ischemia during histological examination is confirmed only by a semi-quantitative assessment of acute tubular necrosis without taking into account the severity of changes in the cortical substance of the kidneys, which is responsible for glomerular filtration and the lack of process evaluation on the third day of the experiment, when pathological changes reach their maximum, which is not allows you to fully talk about the effective prevention of ischemic reperfusion damage to the kidneys in the experiment.
С другой стороны, 5-амино-4-имидазолкарбоксамид рибозид-1-β-D-рибофуранозид в клинических исследованиях III фазы не подвердил свою эффективность при ишемических и реперфузионных повреждениях сердца, имеющих сходный патогенез с изучаемой моделью [Pokrywka A, Cholbinski P, Kaliszewski P, et al. Metabolic modulators of the exercise response: Doping control analysis of an agonist of the peroxisome proliferator-activated receptor δ (GW16) and 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide (AICAR). – J Physiol Pharmacol. – 2014. – 65(4). – 469-76.]. Кроме того, в качестве средства для наркоза использовался изофлуран, который по данным литературы обладает нефропротективной активностью, что могло исказить полученные результаты исследования [Carraretto, A.R. et al. Does propofol and isoflurane protect the kidney against ischemia/reperfusion injury during transient hyperglycemia?. Acta Cir. Bras. [online]. 2013, vol.28, n.3, pp.161-166.]. On the other hand, 5-amino-4-imidazole carboxamide riboside-1-β-D-ribofuranoside in clinical trials of the third phase has not proved its effectiveness in ischemic and reperfusion heart injuries that have a similar pathogenesis with the studied model [Pokrywka A, Cholbinski P, Kaliszewski P, et al. Metabolic modulators of the exercise response: Doping control analysis of an agonist of the peroxisome proliferator-activated receptor δ (GW16) and 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide (AICAR). - J Physiol Pharmacol. - 2014 .-- 65 (4). - 469-76.]. In addition, isoflurane, which according to the literature has nephroprotective activity, was used as an anesthetic, which could distort the results of the study [Carraretto, A.R. et al. Does propofol and isoflurane protect the kidney against ischemia / reperfusion injury during transient hyperglycemia ?. Acta Cir. Bras. [online]. 2013, vol. 28, n.3, pp. 161-166.].
Задачей предлагаемого изобретения является создание более эффективного способа профилактики ишемически-реперфузионного повреждения почек с использованием карбамилированного дарбэпоэтина в эксперименте.The objective of the invention is the creation of a more effective way to prevent ischemic reperfusion damage to the kidneys using carbamylated darbepoetin in the experiment.
Поставленная задача достигается тем, что предложен способ профилактики ишемически-реперфузионного повреждения почек с использованием карбамилированного дарбэпоэтина, включающий профилактику лекарственным средством путем однократного введения его раствора белым лабораторным животным с последующим моделирование патологии путем наложения атравматичных зажимов на почечные ножки на 40 минут с последующей реперфузией кровотока в почках, причем в качестве лабораторных животных используют белых крыс линии Wistar, в качестве лекарственного средства используют карбамилированный дарбэпоэтин, вводимый в дозе 50 мкг/кг подкожно в область холки за 24 часа до моделирования ишемии, а оценку нефропротективных свойств проводят через 24 и 72 часа реперфузии.This object is achieved by the fact that the proposed method for the prevention of ischemic reperfusion damage to the kidneys using carbamylated darbepoetin, including the prophylaxis of the drug by a single injection of its solution into a white laboratory animal, followed by modeling of the pathology by applying atraumatic clamps to the kidney legs for 40 minutes, followed by reperfusion of blood flow into kidneys, and as laboratory animals use white rats of the Wistar line, as a medicinal funds use carbamylated darbepoetin, administered at a dose of 50 μg / kg subcutaneously to the withers 24 hours before ischemia modeling, and nephroprotective properties are evaluated after 24 and 72 hours of reperfusion.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является эффективный способ профилактики ишемически-реперфузионного повреждения почек с использованием карбамилированного дарбэпоэтина в эксперименте, подтверждаемого результатами гистологического исследования с морфометрией высоты эпителия в проксимальном и дистальном отделах нефрона, площади поперечного сечения почечного тельца и сосудистого клубочка. The technical result of the invention is an effective method for the prevention of ischemic-reperfusion damage to the kidneys using carbamylated darbepoetin in an experiment, confirmed by the results of a histological study with morphometry of the height of the epithelium in the proximal and distal portions of the nephron, the cross-sectional area of the renal corpuscle and vascular glomerulus.
Карбамилированные формы более активного, чем эритропоэтин, дарбэпоэтина обладают улучшенным фармакокинетическим профилем и характеризуются отсутствием эритропоэтических свойств (Cassis P., Azzollini N., Solini S., et al. Both darbepoetin alfa and carbamylated erythropoietin prevent kidney graft dysfunction due to ischemia/reperfusion in rats. // Transplantation. – 2011. – 92(3). – P. 271-9. doi: 10.1097/TP.0b013e3182241106; Search of new pharmaceuticals on the basis of darbepoetin in the treatment of ischemic stroke (review of literature) / K.M. Reznikov, N.S. Gorbunova, P.D. Kolesnichenko, A.V. Tverskoy, D.A. Kostina, D.A. Bashkatova, V.A. Nikitina // Research result: pharmacology and clinical pharmacology. – 2017. – Vol. 3, №1 – P. 125-136. doi: 10.18413/2500-235X-2017-3-1-125-136.). The carbamylated forms of darbepoetin, which is more active than erythropoietin, have an improved pharmacokinetic profile and are characterized by a lack of erythropoietic properties (Cassis P., Azzollini N., Solini S., et al. Both darbepoetin alfa and carbamylated erythropoietin prevent kidney graft dysfunction due to rats. // Transplantation. - 2011. - 92 (3). - P. 271-9. doi: 10.1097 / TP.0b013e3182241106; Search of new pharmaceuticals on the basis of darbepoetin in the treatment of ischemic stroke (review of literature) / KM Reznikov, NS Gorbunova, PD Kolesnichenko, AV Tverskoy, DA Kostina, DA Bashkatova, VA Nikitina // Research result: pharmacology and clinical pharmacology. - 2017. - Vol. 3, No. 1 - P. 125-136. Doi: 10.18413 / 2500-235X-2017-3-1-125-136.).
Основным преимуществом предлагаемого способа является то, что введение карбамилированного дарбэпоэтина в дозе 50 мкг/кг однократно за 24 часа до индукции ишемии приводит к выраженной профилактике ишемически-реперфузионных повреждений почек в эксперименте, что подтверждается результатами гистологического исследования с морфометрией. The main advantage of the proposed method is that the introduction of carbamylated darbepoetin at a dose of 50 μg / kg once 24 hours before the induction of ischemia leads to a pronounced prevention of ischemic reperfusion damage to the kidneys in the experiment, which is confirmed by the results of a histological study with morphometry.
СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМThe method is carried out as follows.
Эксперименты проведены на 70 крысах-самцах линии Wistar массой 180-220 г. Для исследования взяты крысы без внешних признаков заболевания, прошедшие карантинный режим.The experiments were carried out on 70 male Wistar rats weighing 180-220 g. For the study, rats without external signs of the disease that have passed the quarantine regimen were taken.
Выбор крыс-самцов в эксперименте связан с наличием циклических гормональных изменений у самок и ренопротективных эффектов у эстрогенов, что может повлиять на чистоту эксперимента.The choice of male rats in the experiment is associated with the presence of cyclic hormonal changes in females and the renoprotective effects in estrogens, which can affect the purity of the experiment.
Каждая группа включала 10 крыс. Первая группа – группа ложнооперированных животных, вторая группа – с моделированием ишемически-реперфузионных повреждений почек (контроль, 24 часа), третья группа – с моделированием ишемически-реперфузионных повреждений почек (контроль, 72 часа), четвертая группа – с коррекцией патологии карбамилированным дарбэпоэтином (24 часа реперфузии), пятая группа – с коррекцией патологии карбамилированным дарбэпоэтином (72 часа реперфузии), шестая группа – с коррекцией патологии дарбэпоэтином (препарат сравнения, 24 часа реперфузии), седьмая группа – с коррекцией патологии дарбэпоэтином (препарат сравнения, 72 часа реперфузии).Each group included 10 rats. The first group is a group of false-operated animals, the second group is with modeling of ischemic reperfusion damage to the kidneys (control, 24 hours), the third group is with modeling of ischemic reperfusion damage to the kidneys (control, 72 hours), the fourth group is with pathology correction with carbamylated darbepoetin ( 24 hours of reperfusion), the fifth group - with pathology correction with carbamylated darbepoetin (72 hours of reperfusion), the sixth group - with pathology correction with darbepoetin (comparison drug, 24 hours of reperfusion), seventh group and - with the correction of the pathology of darbepoetin (comparison drug, 72 hours of reperfusion).
Моделирование ишемически-реперфузионного повреждения почек производили следующим образом: под общей анестезией (хлоралгидрат, 300 мг/кг внутрибрюшинно) производили срединную лапаротомию, выделяли почечные ножки и последовательно накладывали атравматичные сосудистые зажимы на обе ножки с ишемическим периодом 40 минут под контролем микроциркуляции. Далее производили снятие зажимов, промывали брюшную полость 0,9% раствором натрия хлорида и послойно ушивали рану. Через 24 или 72 часа после эксперимента животных подвергали эвтаназии с последующим забором почек для морфологического исследования. Simulation of ischemic reperfusion damage to the kidneys was performed as follows: under general anesthesia (chloral hydrate, 300 mg / kg intraperitoneally), median laparotomy was performed, renal legs were isolated, and atraumatic vascular clamps were sequentially applied to both legs with an ischemic period of 40 minutes under the control of microcirculation. Then clamps were removed, the abdominal cavity was washed with 0.9% sodium chloride solution and the wound was sutured in layers. 24 or 72 hours after the experiment, the animals were euthanized, followed by kidney collection for morphological examination.
В четвертой и пятой экспериментальных группах животным за 24 часа до наложения сосудистых зажимов вводили карбамилированный дарбэпоэтин (ООО «Фармапарк») в дозе 50 мкг/кг подкожно в область холки однократно. В шестой и седьмой экспериментальных группах животным за 24 часа до наложения сосудистых зажимов вводили дарбэпоэтин в дозе 0,45 мкг/кг подкожно в область холки однократно. In the fourth and fifth experimental groups, animals were injected with carbamylated darbepoetin (Pharmapark LLC) at a dose of 50 μg / kg subcutaneously to the withers once 24 hours before the application of vascular clamps. In the sixth and seventh experimental groups, animals were administered darbepoetin at a dose of 0.45 μg / kg subcutaneously to the withers once 24 hours before the application of vascular clamps.
О выраженности протективного эффекта судили по результатам гистологического исследования с морфометрией высоты эпителия в проксимальном и дистальном отделах нефрона, площади поперечного сечения почечного тельца и сосудистого клубочка через 24 или 72 часа реперфузионного периода.The severity of the protective effect was judged by the results of a histological study with morphometry of the height of the epithelium in the proximal and distal parts of the nephron, the cross-sectional area of the renal corpuscle and vascular glomerulus after 24 or 72 hours of the reperfusion period.
Для проведения гистологического исследования полученный кадаверный материал фиксировали в 10% нейтральном забуференном растворе формалина. По завершении фиксации из биоматериала иссекали участок тканей размерами 1х1 см, заливали в парафин по стандартной методике и изготавливали срезы толщиной 5-7 мкм.For histological examination, the obtained cadaver material was fixed in a 10% neutral buffered formalin solution. Upon completion of fixation, a tissue site measuring 1x1 cm was excised from the biomaterial, embedded in paraffin according to the standard method, and sections 5–7 μm thick were made.
Полученные гистологические срезы окрашивали гематоксилином и эозином, по методу Ван Гизонн, по Маллори.The obtained histological sections were stained with hematoxylin and eosin, according to the method of Van Giesonn, according to Mallory.
Микроскопирование и фотографирование осуществляли с помощью оптической системы, состоящей из микроскопа Leica CME и окуляр-камеры DCM – 510. Морфометрическое исследование включало в себя определение следующих показателей: на микрофотографиях с использованием программы Imago J проводили измерение высоты эпителиоцитов в проксимальном и дистальном отделах нефрона, измерение площади поперечного сечения почечного тельца и сосудистого клубочка.Microscopy and photographing was carried out using an optical system consisting of a Leica CME microscope and a DCM-510 eyepiece camera. The morphometric study included the determination of the following parameters: on microphotographs using the Imago J program, we measured the height of epithelial cells in the proximal and distal parts of the nephron, measured cross-sectional area of the renal corpuscle and vascular glomerulus.
Достоверность изменений абсолютных параметров определяли разностным методом вариационной статистики с нахождением средних значений сдвигов, средней арифметической и вероятности возможной ошибки (р) по таблицам Стьюдента. Различия оценивали как достоверные при p<0,05. Для расчётов использовали программу статистического анализа Microsoft Excel.The reliability of changes in the absolute parameters was determined by the difference method of variation statistics with finding the average values of the shifts, the arithmetic mean and the probability of a possible error (p) according to Student tables. Differences were evaluated as significant at p <0.05. For calculations, we used the statistical analysis program Microsoft Excel.
ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯEXAMPLE OF SPECIFIC PERFORMANCE
При микроскопическом изучении гистологических срезов почки у ложнооперированных животных регистрировались нормальные морфометрические показатели: высота эпителия в проксимальных канальцах составила 11,03±0,14 мкм, в дистальных канальцах – 6,08±0,15 мкм. Площадь поперечного сечения почечного тельца и сосудистого клубочка составляли 103625,08±144,92 мкм2 и 6432,85±130,64 мкм2 соответственно. Данные показатели свидетельствуют о нормальной микроскопической картине в корковом и мозговом веществе почек. Microscopic examination of histological sections of the kidney in mock-operated animals showed normal morphometric indicators: the height of the epithelium in the proximal tubules was 11.03 ± 0.14 μm, in the distal tubules - 6.08 ± 0.15 μm. The cross-sectional area of the renal corpuscle and vascular glomerulus was 103625.08 ± 144.92 μm 2 and 6432.85 ± 130.64 μm 2, respectively. These indicators indicate a normal microscopic picture in the cortical and medulla of the kidneys.
Через сутки после оперативного вмешательства высота проксимальных эпителиоцитов увеличивалась в сравнении с ложнооперированными животными за счет явлений отека. К 3-им суткам было выявлено достоверное (р≤0,05) уменьшение высоты в 1,6 раза (7,05±0,14 мкм). В дистальных отделах нефрона изменение высоты эпителия имело туже тенденцию. При этом, снижение высоты эпителиоцитов происходило через 3-е суток после оперативного вмешательства и составило – 5,53±0,14 мкм. A day after surgery, the height of the proximal epithelial cells increased in comparison with falsely operated animals due to edema phenomena. By the 3rd day, a significant (p≤0.05) decrease in height by 1.6 times (7.05 ± 0.14 μm) was revealed. In the distal parts of the nephron, a change in the height of the epithelium had the same tendency. At the same time, a decrease in the height of epithelial cells occurred 3 days after surgery and amounted to 5.53 ± 0.14 μm.
Относительно изменений площади поперечного сечения почечного тельца и сосудистого клубочка, было выявлено, что на фоне незначительного уменьшения размеров почечного тельца, происходило увеличение площади сосудистого клубочка до 6984,92±186,9. Regarding changes in the cross-sectional area of the renal corpuscle and vascular glomerulus, it was revealed that against the background of a slight decrease in the size of the renal corpuscle, there was an increase in the area of the vascular glomerulus to 6984.92 ± 186.9.
На фоне коррекции карбамилированным дарбэпоэтином через 24 часа реперфузии высота эпителия проксимальных и дистальных канальцев составляла 9,59±0,23 мкм и 6,1±0,18 мкм соответственно. Площадь сосудистого клубочка составила 5901,84±187,07 мкм2 при параллельном снижении площади почечного тельца до 9707,14±153,86 мкм2.Against the background of carbamylated darbepoetin correction after 24 hours of reperfusion, the epithelial height of the proximal and distal tubules was 9.59 ± 0.23 μm and 6.1 ± 0.18 μm, respectively. The area of the vascular glomerulus was 5901.84 ± 187.07 μm 2 with a parallel decrease in the area of the renal body to 9707.14 ± 153.86 μm 2 .
На фоне коррекции дарбэпоэтином через 24 часа реперфузии высота эпителия проксимальных и дистальных канальцев составляла 9,05±0,13 мкм и 6,11±0,17 мкм соответственно. Площадь сосудистого клубочка снижалась до 5712,16±153,79 мкм2 при параллельном снижении площади почечного тельца до 9740,4±164,04 мкм2.Against the background of darbepoetin correction after 24 hours of reperfusion, the epithelial height of the proximal and distal tubules was 9.05 ± 0.13 μm and 6.11 ± 0.17 μm, respectively. The area of the vascular glomerulus decreased to 5712.16 ± 153.79 μm 2 with a parallel decrease in the area of the renal corpuscle to 9740.4 ± 164.04 μm 2 .
Через 72 часа реперфузии: под действием карбамилированного дарбэпоэтина, высота эпителия проксимальных и дистальных канальцев увеличивалась до 10,53±0,2 мкм и 6,15±0,17 мкм соответственно, достоверно отличаясь от группы контроля и дарбэпоэтина (р≤0,05). Площадь сосудистого клубочка составила 5486,56±167,22 мкм2 при параллельном увеличении площади почечного тельца до 9884,6±239,59 мкм2.After 72 hours of reperfusion: under the action of carbamylated darbepoetin, the epithelial height of the proximal and distal tubules increased to 10.53 ± 0.2 μm and 6.15 ± 0.17 μm, respectively, significantly differing from the control group and darbepoetin (p≤0.05 ) The area of the vascular glomerulus was 5486.56 ± 167.22 μm 2 with a parallel increase in the area of the renal body to 9884.6 ± 239.59 μm 2 .
На фоне коррекции дарбэпоэтином через 72 часа реперфузии высота эпителия проксимальных и дистальных канальцев увеличивалась до 9,01±0,11 мкм и 5,88±0,11 мкм соответственно. Площадь сосудистого клубочка увеличивалась до 4740,96±72,09 мкм2 при площади почечного тельца до 9672,79±79,81 мкм2. Динамика результатов морфометрии структур почек представлена в таблицах 1 и 2.Against the background of darbepoetin correction after 72 hours of reperfusion, the epithelial height of the proximal and distal tubules increased to 9.01 ± 0.11 μm and 5.88 ± 0.11 μm, respectively. The area of the vascular glomerulus increased to 4740.96 ± 72.09 μm 2 with the area of the renal body up to 9672.79 ± 79.81 μm 2 . The dynamics of the results of morphometry of the structures of the kidneys are presented in tables 1 and 2.
Таблица 1Table 1
Динамика результатов морфометрии высоты эпителия канальцев в экспериментальных группах (мкм, M±m, n=10)Dynamics of the results of morphometry of the height of the tubule epithelium in the experimental groups (μm, M ± m, n = 10)
Примечание: a – р<0,05 в сравнении с группой ложнооперированных животных; b – р<0,05 в сравнении с группой ишемии-реперфузии.Note: a - p <0.05 in comparison with the group of false-operated animals; b - p <0.05 compared with the ischemia-reperfusion group.
Таблица 2table 2
Динамика результатов морфометрии клубочковых структур в экспериментальных группах (мкм2, M±m, n=10)Dynamics of the results of morphometry of glomerular structures in experimental groups (μm 2 , M ± m, n = 10)
Примечание: a – р<0,05 в сравнении с группой ложнооперированных животных; b – р<0,05 в сравнении с группой ишемии-реперфузии.Note: a - p <0.05 in comparison with the group of false-operated animals; b - p <0.05 compared with the ischemia-reperfusion group.
Таким образом, в предлагаемом способе подкожное введение карбамилированного дарбэпоэтина в дозе 50 мкг/кг однократно за 24 часа до индукции ишемии приводит к более выраженной профилактике ишемически-реперфузионных повреждений почек, чем введение дарбэпоэтина в дозе 0,45 мкг/кг, что подтверждается результатами гистологического исследования с морфометрией через 24 и 72 часа реперфузионного периода.Thus, in the proposed method, subcutaneous administration of carbamylated darbepoetin at a dose of 50 μg / kg once 24 hours before the induction of ischemia leads to a more pronounced prevention of ischemic reperfusion damage to the kidneys than administration of darbepoetin at a dose of 0.45 μg / kg, which is confirmed by the results of histological studies with morphometry after 24 and 72 hours of the reperfusion period.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018133675A RU2678768C1 (en) | 2018-09-25 | 2018-09-25 | Method for preventing renal ischemia reperfusion injury by carbamylated darbepoetin in experiment |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018133675A RU2678768C1 (en) | 2018-09-25 | 2018-09-25 | Method for preventing renal ischemia reperfusion injury by carbamylated darbepoetin in experiment |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2678768C1 true RU2678768C1 (en) | 2019-02-01 |
Family
ID=65273629
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018133675A RU2678768C1 (en) | 2018-09-25 | 2018-09-25 | Method for preventing renal ischemia reperfusion injury by carbamylated darbepoetin in experiment |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2678768C1 (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004012759A2 (en) * | 2002-07-26 | 2004-02-12 | Epoplus Gmbh & Co. Kg | Use of erythropoietin |
| RU2433181C2 (en) * | 2006-01-27 | 2011-11-10 | Новаген Холдинг Корпорейшн | Recombinant fused human protein epo-fc with prolonged time of half-life and increased erythropoetic activity in vivo (versions), dimeric protein construction, dimeric protein, pharmaceutical composition, sequence of nucleic acid (versions), expression vector, cell, method of obtaining protein and method of erythropoesis stimulation in mammal |
-
2018
- 2018-09-25 RU RU2018133675A patent/RU2678768C1/en active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004012759A2 (en) * | 2002-07-26 | 2004-02-12 | Epoplus Gmbh & Co. Kg | Use of erythropoietin |
| RU2433181C2 (en) * | 2006-01-27 | 2011-11-10 | Новаген Холдинг Корпорейшн | Recombinant fused human protein epo-fc with prolonged time of half-life and increased erythropoetic activity in vivo (versions), dimeric protein construction, dimeric protein, pharmaceutical composition, sequence of nucleic acid (versions), expression vector, cell, method of obtaining protein and method of erythropoesis stimulation in mammal |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| CHEN X. et al.The administration of erythropoietin attenuates kidney injury induced by ischemia/reperfusion with increased activation of Wnt/β-catenin signaling. J Formos Med Assoc. 2015 May; N114(5), c.430-7. * |
| КОСТИНА Д.А. и др. Роль фармакологического прекондиционирования при ишемических и реперфузионных повреждениях почек. Урология, 2017, N5, с. 139-144. * |
| КОСТИНА Д.А. и др. Роль фармакологического прекондиционирования при ишемических и реперфузионных повреждениях почек. Урология, 2017, N5, с. 139-144. CHEN X. et al.The administration of erythropoietin attenuates kidney injury induced by ischemia/reperfusion with increased activation of Wnt/β-catenin signaling. J Formos Med Assoc. 2015 May; N114(5), c.430-7. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Hu et al. | CD44-targeted hyaluronic acid-curcumin prodrug protects renal tubular epithelial cell survival from oxidative stress damage | |
| Nicoli et al. | Porcine sclera as a model of human sclera for in vitro transport experiments: histology, SEM, and comparative permeability | |
| Urakami et al. | Peptide-directed highly selective targeting of pulmonary arterial hypertension | |
| Ergashev et al. | THE STUDY OF PATHOMORPHOLOGICAL DIAGNOSIS OF VITAL ORGANS AFTER MODERN TREATMENT OF DIABETIC FOOT SYNDROME | |
| Oliveira et al. | Intravenous glutamine decreases lung and distal organ injury in an experimental model of abdominal sepsis | |
| KR102015197B1 (en) | The use of dextran sulfate having an average molecular weight below 10000 da for inducing angiogenisis in a subject | |
| RU2695333C1 (en) | Method for preventing ischemia-reperfusion renal injuries with an inhibitor of arginase ii in experiment | |
| Jumelle et al. | Growth factor-eluting hydrogels for management of corneal defects | |
| Cao et al. | Glycyrrhizic acid improves tacrolimus‐induced renal injury by regulating autophagy | |
| RU2678768C1 (en) | Method for preventing renal ischemia reperfusion injury by carbamylated darbepoetin in experiment | |
| Jiang et al. | Mild hypothermia alleviates clp-induced multiple organ dysfunction by mitigating pyroptosis through the TLR4/NF-κB/NLRP3 signaling pathway | |
| CN110229215A (en) | A kind of medicament slow release polypeptide hydrogel and its preparation method and application | |
| TW201540297A (en) | Use of osthole for manufacturing composition for treating focal segmental glomerulosclerosis | |
| Lan et al. | Advanced glycation end‑products affect the cytoskeletal structure of rat glomerular endothelial cells via the Ras‑related C3 botulinum toxin substrate 1 signaling pathway | |
| Kudari et al. | Histopathological sequential changes in sodium taurocholate-induced acute pancreatitis | |
| CN110511266A (en) | A kind of micromolecule polypeptide and application thereof | |
| Peng et al. | Protective effects of neural crest-derived stem cell-conditioned media against ischemia-reperfusion-induced lung injury in rats | |
| JP7406192B2 (en) | Fibrosis treatment drug | |
| RU2410761C1 (en) | Method of modelling experimental amyloidosis in rats | |
| Lyu et al. | Neuroprotective Effect of Dexmedetomidine on Cerebral Ischemia-Reperfusion Injury in Rats. | |
| RU2695334C1 (en) | Method for preventing renal dysfunctions with carbamylated darbepoetin in experiment | |
| JP2022552217A (en) | Systemic administration of peptides for treatment of spinal cord injury and/or for remyelination | |
| US12138251B2 (en) | Fibrosis drug | |
| Ali et al. | ACUTE TOXICITY STUDIES OF METHACRYLIC ACID BASED COMPOSITE HYDROGEL OF SALVIA SPINOSA SEED MUCILAGE: A POTENTIAL NON-TOXIC CANDIDATE FOR DRUG DELIVERY. | |
| Huang et al. | An inhibitor of claudin-5 interactions, M01, alleviates neuroinflammation and vasogenic edema after blood–spinal cord barrier dysfunction |