RU2488404C1 - Agent improving cardiac resistance to ischemic and following reperfusion injuries - Google Patents
Agent improving cardiac resistance to ischemic and following reperfusion injuries Download PDFInfo
- Publication number
- RU2488404C1 RU2488404C1 RU2012111891/15A RU2012111891A RU2488404C1 RU 2488404 C1 RU2488404 C1 RU 2488404C1 RU 2012111891/15 A RU2012111891/15 A RU 2012111891/15A RU 2012111891 A RU2012111891 A RU 2012111891A RU 2488404 C1 RU2488404 C1 RU 2488404C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ischemic
- reperfusion
- star
- zone
- reperfusion injuries
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к разделу экспериментальной медицины и может быть использовано для создания нового эффективного средства, увеличивающего устойчивость сердца к ишемическим и последующим реперфузионным повреждениям.The invention relates to the field of experimental medicine and can be used to create a new effective tool that increases the resistance of the heart to ischemic and subsequent reperfusion injuries.
Ишемическое-реперфузионное повреждение является патофизиологической основой такого социально значимого заболевания, как инфаркт миокарда. Кроме того, этот тип повреждения миокарда возникает при трансплантации сердца и является частым осложнением при операции с использованием искусственного кровообращения. Применяемые в клинической практике фармакологические агенты не способны значимо повлиять на ишемические-реперфузионные повреждения сердца. Например, для достижения 25% уменьшения размера некроза необходим 10-14-дневный курс милдроната [Sesti С. et al., 2006; Vilskersts R. et al., 2009]. По этой причине создание лекарственных средств, способных предупреждать ишемические и последующие реперфузионные повреждения сердца, является актуальной задачей фармакологии и кардиологии.Ischemic-reperfusion injury is the pathophysiological basis of such a socially significant disease as myocardial infarction. In addition, this type of myocardial damage occurs during heart transplantation and is a frequent complication of surgery using cardiopulmonary bypass. The pharmacological agents used in clinical practice are not able to significantly affect ischemic reperfusion damage to the heart. For example, to achieve a 25% reduction in necrosis, a 10-14-day course of mildronate is needed [Sesti C. et al., 2006; Vilskersts R. et al., 2009]. For this reason, the creation of drugs that can prevent ischemic and subsequent reperfusion damage to the heart is an urgent task of pharmacology and cardiology.
Задачей изобретения является расширение арсенала средств, увеличивающих устойчивость сердца к ишемическим и последующим реперфузионным повреждениям.The objective of the invention is to expand the arsenal of tools that increase the resistance of the heart to ischemic and subsequent reperfusion injuries.
Представленная задача решается профилактическим применением блокатора опиоидных рецепторов СТАР в качестве средства, увеличивающего устойчивость миокарда к ишемическому и последующему реперфузионному повреждению.The presented problem is solved by the prophylactic use of the STAR opioid receptor blocker as a means of increasing myocardial resistance to ischemic and subsequent reperfusion injury.
Использованное средство СТАР было синтезировано в компании Сигма-Олдрич, США. По природе СТАР является циклическим пенициламин-содержащим октапептидом.The used STAR was synthesized by Sigma Aldrich, USA. By its nature, STAR is a cyclic penicylamine-containing octapeptide.
Химическая формула этого соединенияThe chemical formula of this compound
D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Arg-Thr-Pen-Thr-NH2.D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Arg-Thr-Pen-Thr-NH2.
Структура СТАР:STAR structure:
[Pelton J.T. et al., 1986].[Pelton J.T. et al., 1986].
Соединение способно ингибировать мю-опоидные рецепторы в дозе 0,5 мг/кг [Abbruscato T.J. et al., 1997]. Ранее это соединение в качестве лекарственного средства не применялось.The compound is able to inhibit mu-opoid receptors at a dose of 0.5 mg / kg [Abbruscato T.J. et al., 1997]. Previously, this compound has not been used as a medicine.
Впервые было выявлено его положительное действие, приводящее к уменьшению размеров зоны ишемического-реперфузионного некроза.For the first time, its positive effect was revealed, leading to a decrease in the size of the ischemic-reperfusion necrosis zone.
В настоящее время известно о кардиопротекторном действии активаторов мю-опиоидных рецепторов [Schultz J.E. et al., 1996]. При изучении рецепторных механизмов действия агонистов опиоидных рецепторов принято исследовать эффекты фармакологических агентов, используемых для блокады того или иного типа рецепторов. В ходе проведения таких исследований было обнаружено, что СТАР, который предполагалось использовать в качестве фармакологического инструмента для блокады мю-опиоидных рецепторов, сам по себе обладает кардиопротекторными свойствами.The cardioprotective effect of mu-opioid receptor activators is currently known [Schultz J.E. et al., 1996]. When studying the receptor mechanisms of action of opioid receptor agonists, it is customary to investigate the effects of pharmacological agents used to block one or another type of receptor. In the course of such studies, it was found that STAR, which was supposed to be used as a pharmacological tool for blocking mu-opioid receptors, in itself has cardioprotective properties.
В патентной и научно-медицинской литературе не найдено сведений о том, что СТАР увеличивает устойчивость сердца к реперфузионным повреждениям. Данное свойство СТАР не вытекает из уровня техники в данной области и не очевидно для специалиста.No information was found in the patent and medical literature that STAR increases the resistance of the heart to reperfusion injuries. This property STAR does not follow from the prior art in this field and is not obvious to a specialist.
Изобретение может быть использовано в экспериментальных исследованиях для создания нового кардиопротекторного лекарственного препарата; для уменьшения повреждения миокарда при ишемии и последующей реперфузии у пациентов с острым инфарктом миокарда, в ходе кардиохирургических вмешательств с использованием искусственного кровообращения и при трансплантации сердца.The invention can be used in experimental studies to create a new cardioprotective drug; to reduce myocardial damage during ischemia and subsequent reperfusion in patients with acute myocardial infarction, during cardiosurgical interventions using cardiopulmonary bypass and during heart transplantation.
Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условиям патентоспособности «новизна», «изобретательский уровень», «промышленная применимость».Based on the foregoing, the proposed invention should be considered relevant to the conditions of patentability "novelty", "inventive step", "industrial applicability".
В качестве препарата сравнения был выбран препарат налтрексон. Известно, что как и СТАР, налтрексон способен блокировать мю-опиоидные рецепторы [Takemori A.E., Portoghese P.S., 1992]. Эти данные свидетельствуют о сходном механизме действия выбранных веществ.As a comparison drug, the drug naltrexone was selected. It is known that, like STAR, naltrexone is able to block mu-opioid receptors [Takemori A.E., Portoghese P.S., 1992]. These data indicate a similar mechanism of action of the selected substances.
Изобретение будет понятно из следующего описания.The invention will be clear from the following description.
Эксперименты проведены на крысах самцах линии Вистар массой 250-300 г. Острый инфаркт миокарда вызывали при помощи окклюзии левой нисходящей коронарной артерии на 30 мин с последующим восстановлением коронарного кровотока в течение 180 мин [Neckar J. et al., 2003]. Все крысы наркотизировались пентобарбиталом натрия (60 мг/кг, внутрибрюшинно Sanofi) и на период проведения коронароокклюзии и последующей реперфузии были подключены к аппарату искусственной вентиляции легких комнатным воздухом 68 вдохов/минуту с помощью модифицированного аппапата РО-2 артериального давления (АД), которое регистрировали с помощью датчика давления SS13L (Biopac System Inc., Goleta, Калифорния, США), сопряженного с аппаратом для электрофизиологических исследований МР35 (Biopac System Inc., Goleta, США). Этот же аппарат использовали и для записи ЭКГ. Количественную обработку полученных данных осуществляли с помощью программного обеспечения INSTBSL-W компании Biopac System Inc., (Goleta, США).The experiments were carried out on male Wistar rats weighing 250-300 g. Acute myocardial infarction was caused by occlusion of the left descending coronary artery for 30 min followed by restoration of coronary blood flow for 180 min [Neckar J. et al., 2003]. All rats were anesthetized with sodium pentobarbital (60 mg / kg, Sanofi intraperitoneally) and, for the period of coronary occlusion and subsequent reperfusion, they were connected to an artificial lung ventilation apparatus with 68 breaths / min using a modified AP-AP blood pressure (BP), which was recorded using a pressure sensor SS13L (Biopac System Inc., Goleta, California, USA), coupled with an apparatus for electrophysiological studies MP35 (Biopac System Inc., Goleta, USA). The same apparatus was used to record the ECG. Quantitative processing of the obtained data was carried out using INSTBSL-W software from Biopac System Inc., (Goleta, USA).
Выполнялась левосторонняя торакотомия, перикард удалялся для получения доступа к левой нисходящей коронарной артерии. На левую нисходящую коронарную артерию накладывалась лигатура на 1-2 мм ниже ушка левого предсердия. Коронароокклюзию верифицировали по появлению эпикардиального цианоза и подъему сегмента ST. После 20 минут ишемии лигатуру ослабляли, при этом восстановление кровотока подтверждалось появлением эпикардиальной гиперемии. Продолжительность реперфузии составляла 3 часа. После окончания реперфузии сердца извлекались и промывались физиологическим раствором через канюлированную аорту, после чего осуществляли реокклюзию левой коронарной артерии. Для определения зоны риска (ЗР) миокард окрашивали перманганатом калия через аорту. Для определения зоны некроза (ЗН) были сделаны срезы сердец перпендикулярно к продольной оси толщиной в 1 мм и окрашены 1%-ым раствором 2,3,5-трифенил тетразолия хлорида в течение 30 минут при 37°C. После окрашивания срезы помещали в 10% раствор нейтрального формальдегида на 1 сутки. По истечении суток правый желудочек удаляли, и срезы сканировали с обеих сторон на прецизионном сканере HP ScanJet G2710. Область риска и зону некроза на изображениях срезов определяли компьютеризированным планиметрическим методом. Производили пересчет показателей планиметрических измерений в весовые и размер зоны инфаркта выражали в процентах от размера зоны гипоперфузии.A left thoracotomy was performed, the pericardium was removed to gain access to the left descending coronary artery. A ligature was placed on the left descending coronary artery 1-2 mm below the ear of the left atrium. Coronary occlusion was verified by the appearance of epicardial cyanosis and ST segment elevation. After 20 minutes of ischemia, the ligature weakened, while the restoration of blood flow was confirmed by the appearance of epicardial hyperemia. The reperfusion duration was 3 hours. After reperfusion, the hearts were removed and washed with saline through the cannulated aorta, after which the left coronary artery was reocclosed. To determine the risk zone (SR), the myocardium was stained with potassium permanganate through the aorta. To determine the zone of necrosis (ZN), heart sections were made perpendicular to the longitudinal axis with a thickness of 1 mm and stained with a 1% solution of 2,3,5-triphenyl tetrazolium chloride for 30 minutes at 37 ° C. After staining, sections were placed in a 10% solution of neutral formaldehyde for 1 day. After 24 hours, the right ventricle was removed and sections were scanned from both sides using a HP ScanJet G2710 precision scanner. The risk area and the necrosis zone in the images of the slices were determined by a computerized planimetric method. The parameters of planimetric measurements were recalculated into weight and the size of the infarct zone was expressed as a percentage of the size of the hypoperfusion zone.
СТАР растворяли ex tempore в физиологическом растворе и вводили внутривенно в дозе 0,5 мг/кг за 25 минут до коронароокклюзии (подопытная группа).STAR was dissolved ex tempore in physiological saline and administered intravenously at a dose of 0.5 mg / kg 25 minutes before coronary occlusion (experimental group).
Контролем служила группа животных, которым перед реперфузией вводили физиологический раствор.The control was a group of animals that were injected with saline before reperfusion.
Группа сравнения включала 14 крыс, которым за 25 минут перед началом коронароокклюзии внутривенно вводили налтексон в дозе 5 мг/кг. Эта дозировка налтрексона используется исследователями для блокирования опиоидных рецепторов [Takemori A.E., 1992].The comparison group included 14 rats, which, 25 minutes before the start of coronary occlusion, were injected intravenously with naltexone at a dose of 5 mg / kg. This dosage of naltrexone is used by researchers to block opioid receptors [Takemori A.E., 1992].
Полученные результаты обрабатывали статистически с использованием t-критерия Стьюдента для величин удовлетворяющих нормальному распределению, U-критерия Вилкоксона-Манна-Уитни для величин, не соответствующих нормальному распределению и критерия x2 для проверки гипотезы о равенстве средних для частотных тестов.The results were processed statistically using the Student t-test for values satisfying the normal distribution, the Wilcoxon-Mann-Whitney U-test for values that do not correspond to the normal distribution, and the x 2 criterion to test the average equality hypothesis for frequency tests.
Пример. Исследование кардиопротекторной активности СТАР проводилось по следующей схеме. В группу подопытных животных нами было взято 14 крыс, которым за 25 минут до коронароокклюзии внутривенно вводился раствор исследуемого препарата. В качестве контрольной группы брали 20 животных, которым за 25 минут до начала реперфузии внутривенно вводился растворитель, не содержащий СТАР (физиологический раствор). Группа сравнения состояла из 14 крыс, которым за 25 минут до начала реперфузии внутривенно вводился налтрексон.Example. The study of cardioprotective activity of STAR was carried out according to the following scheme. In the group of experimental animals, we took 14 rats, which 25 minutes before coronary occlusion were injected with a solution of the studied drug. As a control group, 20 animals were taken, which, 25 minutes before the start of reperfusion, were administered intravenously a solvent that did not contain STAR (physiological saline). The comparison group consisted of 14 rats, which 25 minutes before the reperfusion started, naltrexone was administered intravenously.
Измерение артериального давления у крыс в экспериментальных группах не выявило статистически значимых изменений этого параметра на фоне введения СТАР или налтрексона как до начала коронароокклюзии, так и на протяжении коронароокклюзии (таблица 1).Measurement of blood pressure in rats in the experimental groups did not reveal statistically significant changes in this parameter against the background of administration of STAR or naltrexone both before the onset of coronary occlusion and during coronary occlusion (table 1).
Эти данные свидетельствуют о том, что СТАР не ухудшает состояние гемодинамики при коронароокклюзии и последующей реперфузии.These data indicate that STAR does not worsen the state of hemodynamics during coronary occlusion and subsequent reperfusion.
Исследование кардиопротекторного эффекта СТАР. Во всех исследованных группах после 30-минутной коронароокклюзии и последующей 3-часовой реперфузии 38-45% от общей массы левого желудочка оказалось в состоянии гипоперфузии (см. таблицу 2), не окрашиваясь перманганатом калия. Этот параметр был принят за размер зоны риска.Study of the cardioprotective effect of STAR. In all the studied groups, after 30-minute coronary occlusion and subsequent 3-hour reperfusion, 38-45% of the total mass of the left ventricle was in a state of hypoperfusion (see table 2), not stained with potassium permanganate. This parameter was taken as the size of the risk zone.
Размер зоны некроза в контрольной группе животных оказался 149,1±23,2 мг, что составило 48,1±3,3% от величины зоны риска.The size of the necrosis zone in the control group of animals was 149.1 ± 23.2 mg, which amounted to 48.1 ± 3.3% of the risk zone.
В подопытной группе (введение СТАР за 25 минут до коронароокклюзии) размер зоны некроза составил 125,9±19,4 мг (29,5±5,2% от величины зоны гипоперфузии), что было на 16% меньше размера зоны некроза контрольной группы по абсолютной величине (с уровнем статистической значимости р<0,001) и на 39% (р<0,001) по процентному соотношению зоны некроза к зоне риска (см. таблицу 2).In the experimental group (STAR administration 25 minutes before coronary occlusion), the size of the necrosis zone was 125.9 ± 19.4 mg (29.5 ± 5.2% of the hypoperfusion zone), which was 16% less than the size of the necrosis zone of the control group in absolute value (with the level of statistical significance p <0.001) and by 39% (p <0.001) by the percentage of the necrosis zone to the risk zone (see table 2).
В группе сравнения (введение налтрексона за 25 минут до коронароокклюзии) размер зоны некроза составил 177,9±25,3 мг (49,7±4,2% от зоны гипоперфузии), что статистически значимо не отличалось от значений контрольной группы ни по абсолютной величине, ни по процентному соотношению зоны некроза к зоне риска (см. таблицу 2).In the comparison group (administration of naltrexone 25 minutes before coronary occlusion), the size of the necrosis zone was 177.9 ± 25.3 mg (49.7 ± 4.2% of the hypoperfusion zone), which was not statistically significantly different from the values of the control group either in absolute size, nor the percentage of the necrosis zone to the risk zone (see table 2).
Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что СТАР способствует ограничению размеров зоны некроза при 30-минутной коронароокклюзии и последующей 3-часовой реперфузии, то есть оказывает кардиопротекторный эффект, достоверно больший, чем препарат сравнения, и не ухудшает состояние гемодинамики при ишемии и последующей реперфузии.Our results indicate that STAR helps to limit the size of the necrosis zone with 30-minute coronary occlusion and subsequent 3-hour reperfusion, that is, it has a cardioprotective effect, significantly greater than the comparison drug, and does not worsen the hemodynamics during ischemia and subsequent reperfusion.
Применение предлагаемого изобретения позволит расширить арсенал средств, увеличивающих устойчивость сердца к ишемическим и последующим реперфузионным повреждениям.The application of the invention will expand the arsenal of agents that increase the resistance of the heart to ischemic and subsequent reperfusion injuries.
ЛИТЕРАТУРАLITERATURE
Abbruscato, T.J. Blood-brain barrier permeability and bioavailability of a highly potent and mu-selective opioid receptor antagonist СТАР: comparison with morphine. / T.J. Abbruscato, S.A. Thomas, V.J. Hruby, T.P. Davis // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1997. - V.280. - P.402.Abbruscato, T.J. Blood-brain barrier permeability and bioavailability of a highly potent and mu-selective opioid receptor antagonist STAR: comparison with morphine. / T.J. Abbruscato, S.A. Thomas, V.J. Hruby, T.P. Davis // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1997. - V.280. - P.402.
Neckar, J. Cardioprotective effect of chronic hypoxia is blunted by concomitant hypercapnia / J. Neckar, O. Szarszoi, J. Herget, B. Ostadal, F. Kolar. // Physiol. Res. - 2003. - V. 52. - P.171-175.Neckar, J. Cardioprotective effect of chronic hypoxia is blunted by concomitant hypercapnia / J. Neckar, O. Szarszoi, J. Herget, B. Ostadal, F. Kolar. // Physiol. Res. - 2003. - V. 52. - P.171-175.
Pelton, J.T. Design and synthesis of conformationally constrained somatostatin analogues with high potency and specificity for mu opioid receptors. / J.T. Pelton, W. Kazmierski, K. Gulya, H.I. Yamamura, V.J. Hruby // J Med Chem. - 1986. - V.29; N №11. - P.2370-2375.Pelton, J.T. Design and synthesis of conformationally constrained somatostatin analogues with high potency and specificity for mu opioid receptors. / J.T. Pelton, W. Kazmierski, K. Gulya, H.I. Yamamura, V.J. Hruby // J Med Chem. - 1986. - V.29; N No. 11. - P.2370-2375.
Schultz, J.E.J. Morphine mimics the cardioprotective effect of ischemic preconditioning via a glibenclamide-sensitive mechanism in the rat heart. / J.E.J. Schultz, A.K. Hsu, G.J. Gross // Circ Res. - 1996. - V.78; N6. - 1100-1104.Schultz, J.E.J. Morphine mimics the cardioprotective effect of ischemic preconditioning via a glibenclamide-sensitive mechanism in the rat heart. / J.E.J. Schultz, A.K. Hsu, G.J. Gross // Circ Res. - 1996. - V.78; N6. - 1100-1104.
Sesti, C, Simkhovich BZ, Kalvinsh I, Kloner RA. Mildronate, a novel fatty acid oxidation inhibitor and antianginal agent, reduces myocardial infarct size without affecting hemodynamics. / B.Z. Simkhovich, I. Kalvinsh, R.A. Kloner // J Cardiovasc Pharmacol.. - 2006. - Mar; V.47; №(3). - P.:493-499.Sesti, C, Simkhovich BZ, Kalvinsh I, Kloner RA. Mildronate, a novel fatty acid oxidation inhibitor and antianginal agent, reduces myocardial infarct size without affecting hemodynamics. / B.Z. Simkhovich, I. Kalvinsh, R.A. Kloner // J Cardiovasc Pharmacol .. - 2006. - Mar; V.47; Number 3). - P.:493-499.
Takemori, A.E. Selective naltrexone-derived opioid receptor antagonists / A.E. Takemori, P.S. Portoghese // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. Annual Reviews Inc. -1992.-V. 32. -P. 239-269.Takemori, A.E. Selective naltrexone-derived opioid receptor antagonists / A.E. Takemori, P.S. Portoghese // Annu. Rev. Pharmacol Toxicol. Annual Reviews Inc. -1992.-V. 32. -P. 239-269.
Vilskersts, R., Liepinsh E, Kuka J, Cirule H, Veveris M, Kalvinsh I, Dambrova M. Myocardial infarct size-limiting and anti-arrhythmic effects of mildronate orotate in the rat heart. / R. Vilskersts, E. Liepinsh, J. Kuka, H. Cirule, M. Veveris, I. Kalvinsh, M. Dambrova // Cardiovasc Drugs Ther. -. 2009. - Aug; V.23; №(4.-) P.:281-288.Vilskersts, R., Liepinsh E, Kuka J, Cirule H, Veveris M, Kalvinsh I, Dambrova M. Myocardial infarct size-limiting and anti-arrhythmic effects of mildronate orotate in the rat heart. / R. Vilskersts, E. Liepinsh, J. Kuka, H. Cirule, M. Veveris, I. Kalvinsh, M. Dambrova // Cardiovasc Drugs Ther. -. 2009. - Aug; V.23; No. (4.-) P.:281-288.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012111891/15A RU2488404C1 (en) | 2012-03-27 | 2012-03-27 | Agent improving cardiac resistance to ischemic and following reperfusion injuries |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012111891/15A RU2488404C1 (en) | 2012-03-27 | 2012-03-27 | Agent improving cardiac resistance to ischemic and following reperfusion injuries |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2488404C1 true RU2488404C1 (en) | 2013-07-27 |
Family
ID=49155574
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012111891/15A RU2488404C1 (en) | 2012-03-27 | 2012-03-27 | Agent improving cardiac resistance to ischemic and following reperfusion injuries |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2488404C1 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5811451A (en) * | 1994-05-24 | 1998-09-22 | Minoia; Paolo | Pharmaceutical compositions comprising an opiate antagonist and calcium salts, their use for the treatment of endorphin-mediated pathologies |
| RU2163807C2 (en) * | 1998-06-08 | 2001-03-10 | Научно-исследовательский институт кардиологии Томского научного центра СО РАМН | Preparation for treating arrhythmia |
| RU2320342C2 (en) * | 2005-07-27 | 2008-03-27 | ГУ Научно-исследовательский институт кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН | Anti-arrhythmic agent |
-
2012
- 2012-03-27 RU RU2012111891/15A patent/RU2488404C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5811451A (en) * | 1994-05-24 | 1998-09-22 | Minoia; Paolo | Pharmaceutical compositions comprising an opiate antagonist and calcium salts, their use for the treatment of endorphin-mediated pathologies |
| RU2163807C2 (en) * | 1998-06-08 | 2001-03-10 | Научно-исследовательский институт кардиологии Томского научного центра СО РАМН | Preparation for treating arrhythmia |
| RU2320342C2 (en) * | 2005-07-27 | 2008-03-27 | ГУ Научно-исследовательский институт кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН | Anti-arrhythmic agent |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ZATTA AJ et al. Evidence that cardioprotection by postconditioning involves preservation of myocardial opioid content and selective opioid activation. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2008 Mar; 294(3): H1444-51. * |
| ЛИШМАНОВ Ю.Б. и др. Блокада опиатных рецепторов и реакция сердца на повреждение при ишемии и реперфузии. Кардиология 1998 11 [он-лайн] [найдено 2011-11-20]. Найдено из базы данных GOOGLE.RU. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2364687C (en) | Organ arrest, protection and preservation | |
| JPH0649651B2 (en) | Pharmaceutical composition for treating myocardial ischemia | |
| JP2007536241A (en) | A2A adenosine receptor agonist for the treatment of diabetic nephropathy | |
| AU2021240762A1 (en) | Cyclophilin inhibitors and uses thereof | |
| US20220233501A1 (en) | Therapeutic combinations | |
| WO2008061805A1 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of capillary arteriopathy | |
| DE69736130T2 (en) | PHARMACEUTICAL PRODUCTS FOR THE HEALING AND PREVENTION OF DISEASES ARISING FROM THE DAMAGE TO THE VASCULAR ENDOTHELIAL CELLS | |
| RU2488404C1 (en) | Agent improving cardiac resistance to ischemic and following reperfusion injuries | |
| JP2008044871A (en) | Cardiovascular disease-preventing and treating agent | |
| BR112013000164B1 (en) | THERAPEUTIC AGENT OR PROPHYLATIC AGENT | |
| US11730741B2 (en) | 6-chromanol derivatives for use as a medicament | |
| KR20070084315A (en) | Methods of using pde v inhibitors for the treatment of congestive heart failure | |
| JP2021105048A (en) | Panobinostat dosages for multiple myeloma | |
| JP4525964B2 (en) | Pulmonary hypertension preventive and therapeutic agent | |
| RU2587783C1 (en) | Agent for increasing resistance of heart to arrythmogenic action of ischaemia and reperfusion | |
| WO2011130605A2 (en) | Compositions and methods for treating pulmonary hypertension | |
| JP4287523B2 (en) | Antitumor agent | |
| US20020055485A1 (en) | Method of treating arrhythmias | |
| NZ225426A (en) | Anti-arrhythmic pharmaceutical compositions, in unit dosage form, containing 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol-2-yl)quinoline | |
| CZ20021856A3 (en) | 3-Phenyl-3,7-diazobicyclo[3.3.1]nonanes, process of their preparation and medicament containing thereof | |
| WO2022112186A1 (en) | Compound for use in and methods of treatment of fibrotic diseases | |
| WO2018034351A1 (en) | Preventative or therapeutic agent for pulmonary hypertension including crude drug component | |
| JP5714602B2 (en) | Novel 2-alkynyl-N9-propargyl adenine and pharmaceutical use thereof | |
| JPH10139664A (en) | Antiarrhythmic agent | |
| EP2674158B9 (en) | Treatment and prevention of cardiac arrhythmias |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140328 |