RU2186778C2 - Натриевая соль омепразола формы б, способ ее получения (варианты) и фармацевтический препарат, содержащий натриевую соль омепразола формы б - Google Patents

Натриевая соль омепразола формы б, способ ее получения (варианты) и фармацевтический препарат, содержащий натриевую соль омепразола формы б Download PDF

Info

Publication number
RU2186778C2
RU2186778C2 RU2000100361/04A RU2000100361A RU2186778C2 RU 2186778 C2 RU2186778 C2 RU 2186778C2 RU 2000100361/04 A RU2000100361/04 A RU 2000100361/04A RU 2000100361 A RU2000100361 A RU 2000100361A RU 2186778 C2 RU2186778 C2 RU 2186778C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
sodium salt
omeprazole
omeprazol
omeprazole form
pharmaceutical preparation
Prior art date
Application number
RU2000100361/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2000100361A (ru
Inventor
Андерс Густавссон
Кристина КЬЕЛЬБОМ
Ингвар ИМЕН
Original Assignee
Астразенека Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астразенека Аб filed Critical Астразенека Аб
Publication of RU2000100361A publication Critical patent/RU2000100361A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2186778C2 publication Critical patent/RU2186778C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к натриевой соли омепразола формы Б, которая может быть использована в качестве ингибитора протонного насоса, т.е. может быть эффективна в ингибировании секреции желудочной кислоты. Описывается натриевая соль омепразола формы Б, которая является термодинамически стабильной и обладает картиной дифракции рентгеновских лучей, приведенной в описании. Также раскрыты способы получения натриевой соли омепразола формы Б и фармацевтический препарат, содержащий натриевую соль омепразола формы Б. 5 с. и 7 з.п.ф-лы, 8 ил., 5 табл.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новой форме 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-
Figure 00000002
-бензимидазола, известного под родовым наименованием омепразол. Более конкретно, оно относится к новой форме натриевой соли омепразола, а именно к четко охарактеризованному моногидрату натриевой соли омепразола, именуемому далее натриевой солью омепразола формы Б, и его применению в лечении желудочно-кишечных расстройств, к содержащим его фармацевтическим композициям и его получению.
Предпосылки изобретения и уровень техники
Соединение 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил] -
Figure 00000003
-бензимидазол, имеющее родовое наименование омепразол, а также его терапевтически приемлемые соли известны (ЕР 5129). Конкретные соли омепразола со щелочами, такие как натриевая соль также известны (ЕР 124495). Натриевая соль омепразола, полученная в соответствии с примерами 1 и 2 из ЕР 124495, является смесью кристаллических форм и аморфного вещества. Одна из кристаллических форм, присутствующих в этой смеси, именуемая далее натриевой солью омепразола формы А, является гидратом с одной или двумя молекулами воды, из которых одна молекула воды сильно связана в кристаллической структуре, в то время как вторая легко удаляется высушиванием. Получающееся высушенное вещество, содержащее одну сильно связанную молекулу воды, является очень гигроскопичным и при нормальных условиях быстро абсорбирует воду.
Омепразол является ингибитором протонного насоса, то есть он эффективен в ингибировании секреции желудочной кислоты и пригоден в качестве противоязвенного средства. В более широком смысле, омепразол может быть использован для лечения имеющих отношение к желудочной кислоте заболеваний у млекопитающих и особенно у человека.
Краткое описание графических материалов
Фигура 1 является полученной рентгеноструктурным анализом на порошке дифрактограммой натриевой соли омепразола формы Б.
Фигура 2 является полученной рентгеноструктурным анализом на порошке дифрактограммой натриевой соли омепразола формы А.
Фигура 3 является полученной рентгеноструктурным анализом на порошке дифрактограммой натриевой соли омепразола, полученной в соответствии с уровнем техники.
Описание изобретения
Неожиданно было обнаружено, что натриевая соль омепразола существует в нескольких различных кристаллических формах. В задачу настоящего изобретения входило получение четко охарактеризованной, термодинамически стабильной при температуре окружающей среды и промышленно пригодной формы натриевой соли омепразола, а именно натриевой соли омепразола формы Б. В задачу настоящего изобретения также входило создание способа получения натриевой соли омепразола формы Б, существенно свободной от других форм натриевой соли омепразола. Дифракцию рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП) используют в качестве способа дифференциации натриевой соли омепразола формы Б от других форм натриевой соли омепразола.
Было установлено, что натриевая соль омепразола может кристаллизоваться в по меньшей мере двух различных кристаллических формах, одной из которых является натриевая соль омепразола формы Б. Другой формой является натриевая соль омепразола формы А с одним или двумя молями воды. Натриевая соль омепразола формы А является одной из кристаллических форм, присутствующих в смеси кристаллических форм и аморфного вещества, полученной в примере 1 и примере 2 в ЕР 124495. Однако натриевая соль омепразола формы Б отсутствует в смеси форм, полученной при приготовлении натриевой соли омепразола, как описано в любом из примеров 1 или 2 в ЕР 124495.
Натриевая соль омепразола формы Б является кристаллической формой с полезными свойствами, состоящими в том, что она является четко охарактеризованной, стабильной и является истинной моногидратной кристаллической формой. Натриевая соль омепразола формы Б термодинамически более стабильна, чем натриевая соль омепразола формы А. Натриевая соль омепразола формы Б является по существу негигроскопичной и, следовательно, в промышленных процессах, таких как процессы фармацевтического производства, может загружаться в фиксированном количестве в противоположность натриевой соли омепразола формы А, которую следует загружать в количествах, рассчитанных на основе свежего анализа омепразола либо косвенным путем на основе свежего анализа содержания в ней воды. Другие преимущества включают в себя более легкое получение и более высокую воспроизводимость между партиями. Это особенно важно при промышленном масштабе производства и приводит к большей производственной мощности.
Натриевая соль омепразола формы А, которая является термодинамически нестабильной, при определенных условиях хранения может полностью или частично превратиться в натриевую соль омепразола формы Б. Следовательно, натриевая соль омепразола формы Б характеризуется тем, что она термодинамически более стабильна, чем натриевая соль омепразола формы А или любая другая форма натриевой соли омепразола, полученная в соответствии с уровнем техники. Натриевая соль омепразола формы Б дополнительно характеризуется тем, что она является по существу негигроскопичной.
Выражение "любая другая форма" означает безводные формы, гидраты, сольваты и аморфные вещества, включая полиморфы, известные из уровня техники. Примеры любых других форм натриевых солей омепразола включают в себя, но не ограничиваются ими, их безводные формы, моногидраты, дигидраты, сесквигидраты, тригидраты, алкоголяты и полиморфные либо аморфные формы.
Натриевая соль омепразола формы Б характеризуется положениями и интенсивностями пиков на дифрактограммах, полученных рентгеноструктурным анализом на порошке, а также параметрами элементарной ячейки, которые были рассчитаны по положениям пиков. Соответствующие данные для натриевой соли омепразола формы А в целом разные, в то время как форма Б легко отличима от формы А.
Натриевая соль омепразола формы Б в соответствии с настоящим изобретением характеризуется тем, что она дает картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, имеющую по существу значения d, приведенные в табл. А.
Натриевая соль омепразола формы Б в соответствии с настоящим изобретением характеризуется тем, что она имеет моноклинную элементарную ячейку с параметрами
а=15,09
Figure 00000004
b=12,83
Figure 00000005
с=9,82
Figure 00000006
β =94,4o.
Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением предлагается способ получения натриевой соли омепразола формы Б, а также способ получения натриевой соли омепразола формы А.
Натриевая соль омепразола формы Б может быть также охарактеризована с помощью инфракрасной спектроскопии с Фурье-преобразованием.
Натриевую соль омепразола формы Б получают, обрабатывая омепразол водным основанием Na+B-, где Na обозначает натрий, а В обозначает гидроксид либо алкоксид, в подходящем растворителе, таком как изопропанол, возможно содержащем некоторое количество воды, при температуре окружающей среды. После проведения смешения общую смесь можно взбалтывать, например перемешивать, в течение дополнительного периода времени, например около 0-2 часов, при температуре окружающей среды. Неочищенную смесь на этой стадии при необходимости можно профильтровать. Для индукции кристаллизации к кристаллизационному раствору могут быть добавлены затравочные кристаллы натриевой соли омепразола формы Б. Суспензию затем дополнительно взбалтывают в течение периода времени около 10-24 часов для обеспечения максимально полной кристаллизации. Также возможно охладить смесь для завершения кристаллизации и тем самым улучшить выход. Натриевую соль омепразола формы Б затем отделяют, например, фильтрацией либо центрифугированием, после чего промывают подходящим растворителем, предпочтительно тем же самым растворителем, который был использован ранее, и затем высушивают до постоянной массы.
Натриевая соль омепразола формы Б может быть также получена перекристаллизацией натриевой соли омепразола любой формы или их смесей, в подходящем растворителе, таком как этанол либо изопропанол, возможно содержащем некоторое количество воды.
Натриевая соль омепразола формы Б, полученная в соответствии с настоящим изобретением, является по существу свободной от других форм натриевой соли омепразола, таких как натриевая соль омепразола формы А.
Соединение по изобретению, то есть натриевую соль омепразола формы Б, полученную в соответствии с настоящим изобретением, анализируют, характеризуют и дифференцируют от натриевой соли омепразола формы А с помощью дифракции рентгеновских лучей на порошке, метода, который известен сам по себе. Другим методом, подходящим для анализа, характеристики и дифференциации натриевой соли омепразола формы Б от натриевой соли омепразола формы А, является стандартная инфракрасная спектроскопия с Фурье-преобразованием.
Количество воды в натриевой соли омепразола формы Б и натриевой соли омепразола формы А определяют с помощью термогравиметрического анализа, метода, который известен сам по себе. Содержание воды может быть определено также по методу Карла Фишера (Karl Fischer).
Натриевая соль омепразола формы Б эффективна в качестве ингибитора секреции желудочной кислоты и пригодна в качестве противоязвенного средства. В более широком смысле, ее можно применять для лечения имеющих отношение к желудочной кислоте состояний у млекопитающих и особенно у человека, включая, например, рефлюкс-эзофагит, гастрит, дуоденит, язву желудка и язву двенадцатиперстной кишки. Кроме того, она может быть использована для лечения других желудочно-кишечных расстройств, когда желателен эффект ингибирования желудочной кислоты, например у пациентов при терапии нестероидными противовоспалительными средствами, у пациентов с неязвенной диспепсией, у пациентов с симптоматической рефлюксивной болезнью желудка и пищевода и у пациентов с гастриномами. Соединение по настоящему изобретению можно также применять у пациентов в условиях интенсивной терапии, у пациентов с острым кровотечением в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, до и после хирургических операций для предотвращения аспирации желудочной кислоты и для лечения вызванного стрессом изъязвления. Кроме того, соединение по этому изобретению пригодно для лечения псориаза, а также для лечения инфекций бактерией Helicobacter и связанных с ними заболеваний. Соединение по этому изобретению пригодно также для лечения воспалительных состояний у млекопитающих, в том числе у человека.
Любой подходящий путь введения может быть использован для обеспечения пациента эффективной дозой натриевой соли омепразола формы Б согласно настоящему изобретению. Например, можно использовать пероральные либо парентеральные препараты и им подобные. Лекарственные формы включают в себя капсулы, таблетки, дисперсии, суспензии, растворы и им подобные. Натриевая соль омепразола формы Б вследствие высокой растворимости в воде особенно пригодна для парентеральных препаратов, например для внутривенного введения.
В соответствии с настоящим изобретением дополнительно предложена фармацевтическая композиция, содержащая натриевую соль омепразола формы Б в качестве активного ингредиента в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем либо эксципиентом и возможно с другими терапевтическими ингредиентами. Особый интерес композиции, содержащие другие терапевтические ингредиенты, представляют для лечения инфекций бактерией Helicobacter. Это изобретение также предлагает применение натриевой соли омепразола формы Б в производстве лекарства для использования в лечении состояния, имеющего отношение к желудочной кислоте, и способ лечения состояния, имеющего отношение к желудочной кислоте, при котором пациенту, страдающему от указанного состояния, вводят терапевтически эффективное количество натриевой соли омепразола формы Б.
Композиции по данному изобретению включают в себя композиции, подходящие для перорального или парентерального введения. Композиции могут быть удобным образом представлены в стандартных лекарственных формах и приготовлены любыми известными в фармацевтике способами.
Также могут быть использованы комбинационные терапии, включающие в себя натриевую соль омепразола формы Б и другие активные ингредиенты в раздельных лекарственных формах. Примеры таких активных ингредиентов включают в себя антибактериальные соединения, нестероидные противовоспалительные средства, антацидные средства, альгинаты и прокинетические средства.
При реализации данного изобретения самый подходящий путь введения, а также самая подходящая величина терапевтической дозы натриевой соли омепразола формы Б в каждом данном случае будет зависеть от природы и тяжести подлежащего лечению заболевания. Доза и частота введения дозы может также варьировать в зависимости от возраста, массы тела и реакции конкретного пациента. Специальные подходы могут быть необходимы для пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона (Zollinger-Ellison), например необходимость в более высоких дозах, чем для среднего пациента. Детям и пациентам с заболеваниями печени, а также пациентам, проходящим длительный курс лечения, обычно рекомендуют дозы, которые несколько ниже, чем средние. Таким образом, при некоторых состояниях может быть необходимо применять дозы, лежащие вне диапазона, указанного ниже. Такие более высокие и более низкие дозы также попадают в объем настоящего изобретения.
В общем случае подходящий диапазон доз для парентерального введения составляет от 10 до 300 мг, предпочтительно от 20 до 80 мг.
Подходящие пероральные лекарственные формы могут охватывать диапазон доз от 5 мг до 300 мг общей суточной дозы, вводимой в виде одной отдельной дозы либо в виде равным образом разделенных доз. Предпочтительный диапазон доз составляет от 10 до 80 мг.
Соединение по данному изобретению можно комбинировать в качестве активного компонента с фармацевтическим носителем в соответствии с принятыми методиками в однородной смеси, такой как пероральные препараты, описанные в WO 96/01623 и ЕР 247983, описание которых включено в заявку полностью посредством ссылки.
Нижеследующие примеры иллюстрируют получение соединения по этому изобретению, то есть натриевой соли омепразола формы Б, но они не направлены на ограничение объема данного изобретения, как описано выше или заявлено ниже в формуле изобретения.
Пример 1.
Получение натриевой соли омепразола формы Б из омепразола.
120 г омепразола, 480 мл изопропанола и 13,2 г NaOH, растворенного в 26,7 г воды, добавляют в 3-горлую стеклянную колбу. Суспензию перемешивают в течение 40 дополнительных минут при внешней комнатной температуре. Полученный раствор фильтруют через осветляющий фильтр, а затем фильтр промывают 20 мл изопропанола. Изопропанольный смыв объединяют с предыдущим раствором изопропанола, содержащим продукт. В раствор добавляют затравку в виде 6 г натриевой соли омепразола формы Б в 25 мл изопропанола. Смесь перемешивают дополнительно в течение 25 часов и продукт фильтруют и высушивают при 40oС. Выход 84,5%.
Пример 2.
Получение натриевой соли омепразола формы Б из натриевой соли омепразола формы А.
30 г натриевой соли омепразола формы А, полученной в соответствии с примером 3 (смотри ниже), и 25 мл этанола добавляют в 3-горлую стеклянную колбу. В суспензию добавляют затравку в виде натриевой соли омепразола формы Б и затем перемешивают в течение дополнительных 24 часов при комнатной температуре. Затем продукт фильтруют и высушивают при 50oС. Выход 80%.
Пример 3.
Получение натриевой соли омепразола формы А из омепразола.
14,8 кг гидроксида натрия растворяют в 42 л воды в отдельном сосуде.
120 кг омепразола добавляют к 927 л изопропанола в 4000-литровом стеклянном футерованном реакторе. В суспензию загружают водный гидроксид натрия. Омепразол растворяют и прозрачный раствор фильтруют в закрытом напорном фильтре в 1200-литровый футерованный реактор. Раствор нагревают и при 50oС загружают в него 228 л метанола для инициации кристаллизации. В партию добавляют затравку в виде суспензии 1,2 кг смоченной метанолом натриевой соли омепразола в изопропаноле. Раствор охлаждают с 51 до -8oС. Образовавшуюся суспензию выдерживают при температуре от -8 до -9oС в течение 4 часов при умеренном перемешивании. Отцентрифугированное вещество промывают струей холодной смеси изопропанола и метанола, 76 л и 20 л, соответственно, а затем высушивают во вращающейся сушилке при давлении приблизительно 35 мбар (0,35 кПа) при температуре рубашки 65oС. Комки в высушенном веществе размельчают в мельнице. Выход 126,0 кг смоченной метанолом натриевой соли омепразола.
Образец смоченной метанолом натриевой соли омепразола (32,3 кг) загружают во вращающуюся сушилку. Процесс уравновешивания с паром для удаления метанола проводят при 39-87 мбар (0,39-0,87 кПа) при температуре рубашки 50oС. Процесс уравновешивания занимает 3 дня. Комки в уравновешенном веществе размельчают в мельнице. Выход 25,7 кг.
Пример 4.
Характеристика натриевой соли омепразола формы Б и натриевой соли омепразола формы А с использованием дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП).
Рентгеноструктурный анализ на порошке проводят в соответствии со стандартными методами, которые можно найти, например, в (Bunn C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London или Klug H.P. & Alexander L.E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York). Параметры элементарной ячейки кристаллов для форм А и Б были рассчитаны из полученных рентгеноструктурным анализом на порошке дифрактограмм с использованием программы "TREOR" (Werner P.-E., Eriksson L. and Westdahl M. J. Appl. Crystallogr. (1985) 367-370). Тот факт, что положения всех пиков на дифрактограммах для форм А и Б могут быть рассчитаны с использованием относительных параметров элементарной ячейки, доказывает, что элементарные ячейки правильны и что диффрактограмы указывают на чистые формы. Дифрактограмма натриевой соли омепразола формы Б, полученной в соответствии с Примером 1 настоящей заявки, приведена на Фигуре 1, а дифрактограмма натриевой соли омепразола формы А, полученной в соответствии с Примером 3 настоящей заявки, приведена на Фигуре 2.
Пики, идентифицированные со значениями d, рассчитанными по формуле Брэгга (Bragg), и показателями интенсивности, были выбраны из дифрактограмм для формы А, формы Б, и из дифрактограммы, полученной для вещества, полученного согласно уровню техники, и представлены в Таблице 1. В этой таблице также приведены параметры элементарных ячеек для форм А и Б. Относительные интенсивности менее надежны, и вместо числовых значений использованы следующие обозначения:
Обозначение - % относительной интенсивности
ос (очень сильная) - 25-100
с (сильная) - 10-25
ср (средняя) - 3-10
cл (слабая) - 1-3
осл (очень слабая) - < 1
Некоторые дополнительные очень слабые пики, обнаруживаемые на дифрактограммах, в Таблице 1 опущены.
Пример А из ссылки.
Получение натриевой соли омепразола в соответствии с уровнем техники согласно методу, описанному в Примере 2 в ЕР 124495.
Омепразол (1300 г, 3,77 моль) добавляют при сильном механическом перемешивании к смеси тетрагидрофурана (13 л) и 50%-ного водного NaOH (296 г, 3,7 моль) и перемешивание продолжают в течение 45 мин. Добавляют трихлорэтилен (5,7 л) и перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь охлаждают до +5oС и затем перемешивают в течение 3 ч. Осадок отфильтровывают и осадок на фильтре промывают трихлорэтиленом (5 л) и высушивают при пониженном давлении при 50oС с получением натриевой соли омепразола (1314 г, 95%), т.пл. 208-210oС.
Продукт анализируют с использованием дифракции рентгеновских лучей на порошке и получают дифрактограмму, изображенную на Фигуре 3 и представленную выше в Таблице 1. Некоторые дополнительные очень слабые пики, обнаруживаемые на дифрактограммах, в Таблице 1 опущены.
Таблица 1. Данные по дифракции рентгеновских лучей на порошке для натриевой соли омепразола формы А, формы Б и в соответствии с уровнем техники. Включены только пики ниже 2θ=40o.
Все пики, отмеченные для форм А и Б, могут быть соотнесены с нижеперечисленными элементарными ячейками.
Элементарная
а=15,753 (3)
Figure 00000007
;
ячейка
b=8,126 (1)
Figure 00000008
;
формы А:
с=15,671 (6)
Figure 00000009
;
β =94,21 (2)o;
Элементарная
a=15,086 (6)
Figure 00000010
;
ячейка
b=12,835 (4)
Figure 00000011
;
формы В:
c=9,815 (3)
Figure 00000012
;
β =94,41 (3)o.
Сравнительное исследование физико-химических свойств известной натриевой соли омепразола формы А и заявленной натриевой соли омепразола формы Б.
А. Приготовление образцов
Образцы натриевой соли омепразола формы А получали и подтверждали с помощью дифрактометрии рентгеновских лучей на порошке и рамановской спектроскопии с Фурье-преобразованием.
Образцы натриевой соли омепразола формы Б получали и подтверждали с помощью дифрактометрии рентгеновских лучей на порошке и рамановской спектроскопии с Фурье-преобразованием.
Б. Термодинамическая стабильность
Как подтверждено документом 1 (фиг. 4), дифференциальная сканирующая калометрия (ДСК) показала, что натриевая соль омепразола формы А и натриевая соль омепразола формы Б имеют температуры плавления (максимальные значения), приведенные в табл. 2.
Более высокая температура плавления натриевой соли омепразола формы Б убедительно доказывает, форма Б термодинамически более стабильна, чем натриевая соль омепразола формы А.
В.Гигроскопичность
Проводили анализ для определения содержания свободной воды, присутствующей в натриевой соли омепразола формы А и натриевой соли омепразола формы Б. Документы 2 и 3 (фиг. 5 и 6) показывают процентное содержание свободной воды в формах А и Б соответственно. Результаты представлены в таблице 3.
Для образцов натриевой соли омепразола формы А и натриевой соли омепразола формы Б определяли адсорбционный баланс - динамическую сорбцию пара (ДСП). Документы 4 и 5 (фиг. 7 и 8) демонстрируют процент (масс./масс.) водопоглощения при относительной влажности 90% форм А и Б соответственно. Результаты приведены в таблице 4.
Результаты анализов гигроскопичности подтверждают то, что форма Б является новой формой натриевой соли омепразола, которая поглощает меньше воды и является значительно менее гигроскопичной, чем известная форма А.

Claims (12)

1. Натриевая соль омепразола формы Б, характеризующаяся тем, что она является термодинамически стабильной, и тем, что она дает картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, имеющую по существу следующие значения d и интенсивности (см. графическую часть).
2. Натриевая соль омепразола формы Б по п. 1, характеризующаяся тем, что она имеет моноклинную элементарную ячейку с параметрами
а=15,09
Figure 00000013

b=12,83
Figure 00000014

с=9,82
Figure 00000015

β = 94,4o.
3. Натриевая соль омепразола формы Б, как она определена в п. 1 или 2, для применения в качестве активного ингредиента в производстве лекарства для лечения желудочно-кишечных расстройств.
4. Натриевая соль омепразола формы Б по п. 3, где указанное лекарство представляет собой фармацевтический препарат, пригодный для внутривенного введения.
5. Способ получения натриевой соли омепразола формы Б, как она определена в п. 1 или 2, включающий в себя стадии, на которых:
а) к омепразолу в смеси растворителей, содержащей спирт и, возможно, воду, добавляют водное основание Na+B-, где Na обозначает натрий, а В обозначает гидроксид или алкоксид,
б) позволяют раствору кристаллизоваться и
в) выделяют полученную таким образом натриевую соль омепразола формы Б.
6. Способ по п.5, где указанное водное основание Na+B-, используемое на стадии (а), представляет собой гидроксид натрия.
7. Способ по п.5 или 6, где указанный спирт, используемый на стадии (а), представляет собой изопропанол.
8. Способ по любому из пп.5-7, где для инициации кристаллизации используют натриевую соль омепразола формы Б.
9. Способ получения натриевой соли омепразола формы Б, как она определена в п.1 или 2, включающий в себя стадии, на которых:
а) растворяют натриевую соль омепразола любой формы либо их смесь в смеси растворителей, содержащей спирт и, возможно, воду,
б) позволяют раствору кристаллизоваться и
в) выделяют полученную таким образом натриевую соль омепразола формы Б.
10. Способ по п.9, где для инициации кристаллизации используют натриевую соль омепразола формы Б.
11. Фармацевтический препарат, содержащий натриевую соль омепразола формы Б, как она определена в п.1 или 2, в смеси с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
12. Фармацевтический препарат по п.11, пригодный для внутривенного введения.
RU2000100361/04A 1997-06-27 1998-06-11 Натриевая соль омепразола формы б, способ ее получения (варианты) и фармацевтический препарат, содержащий натриевую соль омепразола формы б RU2186778C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9702483A SE510643C2 (sv) 1997-06-27 1997-06-27 Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B
SE9702483-0 1997-06-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2000100361A RU2000100361A (ru) 2001-11-27
RU2186778C2 true RU2186778C2 (ru) 2002-08-10

Family

ID=20407555

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2000100361/04A RU2186778C2 (ru) 1997-06-27 1998-06-11 Натриевая соль омепразола формы б, способ ее получения (варианты) и фармацевтический препарат, содержащий натриевую соль омепразола формы б

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6207188B1 (ru)
EP (2) EP1186602A3 (ru)
JP (1) JP3377218B2 (ru)
KR (1) KR100580987B1 (ru)
CN (1) CN1134432C (ru)
AR (1) AR013350A1 (ru)
AT (1) ATE233756T1 (ru)
AU (1) AU750239B2 (ru)
BR (1) BR9810483A (ru)
CA (1) CA2294614C (ru)
CZ (1) CZ296723B6 (ru)
DE (1) DE69811892T2 (ru)
DK (1) DK0991641T3 (ru)
EE (1) EE03613B1 (ru)
EG (1) EG24224A (ru)
ES (1) ES2191944T3 (ru)
HK (1) HK1026699A1 (ru)
HU (1) HU227976B1 (ru)
ID (1) ID24829A (ru)
IL (2) IL133559A0 (ru)
IS (1) IS1946B (ru)
MY (1) MY127871A (ru)
NO (1) NO318245B1 (ru)
NZ (1) NZ501929A (ru)
PL (1) PL190869B1 (ru)
PT (1) PT991641E (ru)
RU (1) RU2186778C2 (ru)
SA (1) SA98190410B1 (ru)
SE (1) SE510643C2 (ru)
SK (1) SK283958B6 (ru)
TR (1) TR199903270T2 (ru)
TW (1) TW483758B (ru)
UA (1) UA58556C2 (ru)
WO (1) WO1999000380A1 (ru)
ZA (1) ZA985317B (ru)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2324093A (en) 1996-01-04 1998-10-14 Rican Limited Helicobacter pylori bacterioferritin
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
SE510643C2 (sv) 1997-06-27 1999-06-14 Astra Ab Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B
SE9900274D0 (sv) * 1999-01-28 1999-01-28 Astra Ab New compound
AU4198899A (en) * 1999-05-20 2000-12-12 Par Pharmaceutical, Inc. Stabilized composition based on pyridinyl-sulfinyl-benzimidazoles and process
SE9903831D0 (sv) 1999-10-22 1999-10-22 Astra Ab Formulation of substituted benzimidazoles
SE0000773D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
SE0000774D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
AU5248601A (en) * 2000-05-15 2001-11-26 Ranbaxy Laboratories Limited Novel amorphous form of omeprazole salts
EP1306375B1 (en) 2000-08-04 2006-10-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Salts of benzimidazole compound and application thereof
WO2002015908A1 (fr) * 2000-08-18 2002-02-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Injections
DE60237087D1 (de) * 2001-06-01 2010-09-02 Pozen Inc Pharmazeutische zusammensetzungen für die koordinierte abgabe von nsaid
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
KR100433735B1 (ko) * 2001-06-27 2004-06-04 주식회사 씨트리 결정형 ⅰ을 갖는 란소프라졸의 제조방법
SE0102993D0 (sv) 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
CN1728997A (zh) * 2002-10-22 2006-02-01 兰贝克赛实验室有限公司 (es)奥美拉唑的无定形盐
EP1633736A1 (en) 2003-05-05 2006-03-15 Ranbaxy Laboratories Limited Barium salt of benzimidazole derivative
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
FR2871800B1 (fr) * 2004-06-17 2006-08-25 Sidem Pharma Sa Sa Sel de sodium monohydrate du s-tenatoprazole et application en therapeutique
WO2006001753A1 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Astrazeneca Ab New process for the preparation of crystal modifications for use in the preparation of esomeprazole sodium salt
WO2006073779A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Transform Phamaceuticals, Inc. Novel omeprazole forms and related methods
JP2008545768A (ja) * 2005-06-08 2008-12-18 レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー オメプラゾールナトリウムの結晶性溶媒和物
EA201100313A1 (ru) 2008-09-09 2011-10-31 Астразенека Аб Способ доставки фармацевтической композиции пациенту, нуждающемуся в этом
CN101412710B (zh) * 2008-12-16 2010-04-21 海南百那医药发展有限公司 一种奥美拉唑钠化合物及其制法
AU2010266026B2 (en) * 2009-06-25 2014-08-07 Nuvo Pharmaceuticals (Ireland) Designated Activity Company Method for treating a patient in need of aspirin therapy
SG176724A1 (en) 2009-06-25 2012-01-30 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an nsaid-associated ulcer
CN102351846B (zh) * 2011-09-07 2012-08-22 周晓东 一种新的奥美拉唑钠化合物及其药物组合物
CN102319223B (zh) * 2011-09-21 2013-06-19 石药集团欧意药业有限公司 一种埃索美拉唑冻干制剂及其制备方法
CN102512380B (zh) * 2011-12-20 2013-04-17 海南锦瑞制药股份有限公司 一种以奥美拉唑钠为活性成分的冻干粉针剂及其制备方法
WO2013101897A2 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Pozen Inc. Improved compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid
CN102827147B (zh) * 2012-09-13 2013-08-07 山东罗欣药业股份有限公司 一种奥美拉唑钠晶体化合物及含有该晶体化合物的药物组合物
CN102871973A (zh) * 2012-10-16 2013-01-16 浙江亚太药业股份有限公司 一种奥美拉唑钠冻干制剂及其制备方法
CN103012371B (zh) * 2013-01-05 2014-02-12 宁辉 奥美拉唑钠结晶化合物、其制备方法及其药物组合物
CN103570687B (zh) * 2013-11-15 2015-01-07 悦康药业集团有限公司 一种奥美拉唑钠晶体化合物
CN104788426B (zh) * 2015-04-02 2015-12-30 天津大学 一种奥美拉唑钠半水合物及其制备方法
WO2024075017A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Zabirnyk Arsenii Inhibition of aortic valve calcification
CN116041325A (zh) * 2022-12-09 2023-05-02 山东北大高科华泰制药有限公司 稳定化质子泵抑制剂的方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2719916C2 (de) * 1977-05-04 1987-03-19 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover Verfahren zur Herstellung von 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0&uarr;3&uarr;&uarr;,&uarr;&uarr;7&uarr;]decanen
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
SE8301182D0 (sv) * 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
ES2023778A6 (es) * 1990-12-12 1992-02-01 Genesis Para La Investigacion Procedimiento para preparar sales alcalinas del omeprazol
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
WO1995032957A1 (en) * 1994-05-27 1995-12-07 Astra Aktiebolag Novel ethoxycarbonyloxymethyl derivatives of substituted benzimidazoles
DE69522921T2 (de) 1994-07-08 2002-04-11 Astrazeneca Ab Aus mehreren einzeleinheiten zusammengesetzte dosierungsform in tablettenform (i)
SE504459C2 (sv) * 1994-07-15 1997-02-17 Astra Ab Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider
CN1042423C (zh) * 1995-05-25 1999-03-10 常州市第四制药厂 奥美拉唑盐水合物及其制备方法
AU5982298A (en) * 1997-03-07 1998-09-29 A/S Gea Farmaceutisk Fabrik Process for the preparation of 2-{{(2-pyridinyl)me thyl}sulfinyl}-1h-benzimidazoles and novel compounds of use for such purpos
EP0968204A1 (en) * 1997-03-07 2000-01-05 A/S GEA Farmaceutisk Fabrik Process for the preparation of 2- (2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1h-benzimidazoles and novel compounds of use for such purpose
SE510643C2 (sv) 1997-06-27 1999-06-14 Astra Ab Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B

Also Published As

Publication number Publication date
IL133559A (en) 2006-04-10
CZ296723B6 (cs) 2006-05-17
SE510643C2 (sv) 1999-06-14
EP0991641B1 (en) 2003-03-05
SK283958B6 (sk) 2004-06-08
BR9810483A (pt) 2000-09-12
ES2191944T3 (es) 2003-09-16
SE9702483L (sv) 1998-12-28
NZ501929A (en) 2001-06-29
JP3377218B2 (ja) 2003-02-17
CN1261362A (zh) 2000-07-26
ID24829A (id) 2000-08-24
EP0991641A1 (en) 2000-04-12
CA2294614C (en) 2002-01-08
CN1134432C (zh) 2004-01-14
ATE233756T1 (de) 2003-03-15
PL190869B1 (pl) 2006-02-28
HU227976B1 (en) 2012-07-30
WO1999000380A1 (en) 1999-01-07
US6207188B1 (en) 2001-03-27
EG24224A (en) 2008-11-10
KR100580987B1 (ko) 2006-05-17
EP1186602A2 (en) 2002-03-13
TW483758B (en) 2002-04-21
PT991641E (pt) 2003-06-30
AU8135398A (en) 1999-01-19
DE69811892D1 (de) 2003-04-10
HUP0003017A2 (hu) 2001-06-28
AR013350A1 (es) 2000-12-27
IL133559A0 (en) 2001-04-30
KR20010014165A (ko) 2001-02-26
CZ469999A3 (cs) 2000-08-16
IS1946B (is) 2004-10-13
NO318245B1 (no) 2005-02-21
NO996440L (no) 2000-02-08
NO996440D0 (no) 1999-12-23
HUP0003017A3 (en) 2002-01-28
MY127871A (en) 2006-12-29
EP1186602A3 (en) 2002-03-27
PL337735A1 (en) 2000-08-28
HK1026699A1 (en) 2000-12-22
AU750239B2 (en) 2002-07-11
IS5314A (is) 1999-12-21
JP2001508805A (ja) 2001-07-03
TR199903270T2 (xx) 2000-07-21
UA58556C2 (ru) 2003-08-15
SA98190410B1 (ar) 2006-06-10
SE9702483D0 (sv) 1997-06-27
CA2294614A1 (en) 1999-01-07
DK0991641T3 (da) 2003-05-19
EE03613B1 (et) 2002-02-15
ZA985317B (en) 1999-01-11
DE69811892T2 (de) 2004-03-04
SK172999A3 (en) 2000-07-11
EE9900593A (et) 2000-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2186778C2 (ru) Натриевая соль омепразола формы б, способ ее получения (варианты) и фармацевтический препарат, содержащий натриевую соль омепразола формы б
RU2184734C2 (ru) S-омепразол в нейтральной форме, способы его получения, фармацевтическая композиция, содержащая s-омепразол в нейтральной форме, и способ лечения связанного с желудочной кислотой состояния
RU2207339C2 (ru) Омепразол формы а, способ его получения, фармацевтический препарат на его основе и способ лечения желудочно-кишечных расстройств
RU2237666C2 (ru) Калиевая соль (s)-омепразола, способ ее получения и фармацевтический препарат на ее основе
JP2006514108A (ja) パントプラゾールナトリウムの固体状態、それらの調製方法、及び公知のパントプラゾールナトリウム水和物の調製方法
JP2002501529A (ja) Ｓ−オメプラゾールの新規な形態
JP2012246316A (ja) エソメプラゾールのナトリウム塩の製造に使用するための結晶の改変型の作成方法
JP6357100B2 (ja) ６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩の結晶性溶媒和物
MXPA99011674A (en) Omeprazole sodium salt
KR20070023757A (ko) 에소메프라졸 나트륨염의 제조에서 사용하기 위한 결정변형의 제조를 위한 신규한 방법
MXPA99005661A (en) A novel compound form