RU2132060C1

RU2132060C1 - Method for evaluating photometric non-uniformity of cytological preparation cell population

Info

Publication number: RU2132060C1
Application number: RU97102585A
Authority: RU
Inventors: Н.В. Верденская; И.А. Иванова; В.А. Балабуткин; Г.И. Козинец; В.С. Медовый; В.М. Погорелов; А.В. Иванов
Original assignee: Закрытое акционерное общество "Медицинские компьютерные системы"
Priority date: 1997-02-19
Filing date: 1997-02-19
Publication date: 1999-06-20

Abstract

FIELD: medicine. SUBSTANCE: method involves calculating preparation cell sample formula entropy, where cell types in the formula are both of common use and determined from a priory information and those determined from quantitative analysis of cell distribution in education sample in the space of photometry characteristics and reflecting statistically stable cell groups. EFFECT: enhanced effectiveness of quantitative evaluation under incomplete a priory information describing cell types. 4 cl

Description

Область техники, к которой относится изобретение. The technical field to which the invention relates.

Изобретение относится к медицинской технике, а именно к способам оценки неоднородности популяции клеток по фотоморфометрическим характеристикам выборки клеток цитологического препарата. The invention relates to medical equipment, and in particular to methods for assessing the heterogeneity of a cell population by the photomorphometric characteristics of a sample of cells of a cytological preparation.

Уровень техники
Оценка неоднородности популяции клеток цитологического препарата имеет важное значение в диагностике многих заболеваний [1]. Существующие подходы к оценке неоднородности популяции клеток делятся на два класса [2], [3]: на основе классов клеток и на основе признаков клеток. В подходе на основе классов клеток используется двухэтапная процедура, в которой сначала клетки классифицируются на заранее заданное множество классов, после чего препарат в целом оценивается на основании распределения клеток по этим классам ("формулы" клеточного состава), а далее формула препарата используется для количественной оценки неоднородности состава популяции клеток. В подходе на основе признаков клеток неоднородность популяции клеток цитологического препарата оценивается непосредственно на основании измеренных распределений значений признаков.State of the art
Assessing the heterogeneity of the cell population of a cytological preparation is important in the diagnosis of many diseases [1]. Existing approaches to assessing heterogeneity of a cell population are divided into two classes [2], [3]: based on cell classes and based on cell traits. In the approach based on cell classes, a two-step procedure is used, in which the cells are first classified into a predetermined set of classes, after which the drug as a whole is evaluated based on the distribution of cells in these classes (“formulas” of the cell composition), and then the drug formula is used to quantify heterogeneity of the composition of the cell population. In the approach based on the signs of cells, the heterogeneity of the population of cells of the cytological preparation is evaluated directly on the basis of the measured distributions of the values of the signs.

В [4] раскрывается способ автоматической классификации препаратов крови, состоящий в том, что на основании измерений клеток производят их классификацию по нескольким подпопуляциям (типам), определяют доли каждой из указанных подпопуляций в препарате и затем используют эти доли в диагностических целях. Другими словами, в [4] оценка препарата производится на основании вычисления "формулы" выборки клеток цитологического препарата, когда визуальные образцы типов клеток являются общепризнанными и выявляются на основании априорной информации о значениях измеряемых характеристик клеток каждого типа, при котором формулу выборки клеток препарата подсчитывают в пространстве фотоморометрических характеристик. Недостатком указанного способа оценки препарата является то, что он применим только в случаях существования разбиения пространства измеряемых характеристик на области, взаимно однозначно соответствующие визуальным образам типов клеток при их оценке экспертом-цитологом. In [4], a method for automatic classification of blood preparations is disclosed, which consists in the fact that based on the measurements of the cells, they are classified according to several subpopulations (types), the fractions of each of these subpopulations in the preparation are determined, and then these fractions are used for diagnostic purposes. In other words, in [4], the drug is evaluated based on the calculation of the “formula” of a sample of cells of a cytological preparation, when visual samples of cell types are generally recognized and identified on the basis of a priori information about the values of the measured characteristics of cells of each type, in which the sample formula of the cells of the drug is calculated in space photomorphometric characteristics. The disadvantage of this method of evaluating the drug is that it is applicable only in cases where there is a partition of the space of the measured characteristics into areas that are one-to-one corresponding to the visual images of cell types when evaluated by an expert cytologist.

В то же время типичной является ситуация, когда при существующих методиках пробоподготовки либо отсутствуют общепризнанные критерии визуальных различий между биологически обусловленными типами клеток, либо измеряемые фотоморформетрические признаки недостаточно информативны или адекватны образам типов клеток. Так, например, в [5] в качестве одной из задач системы TICAS указано выделение подпопуляций клеток с измененной функцией в исходной популяции клеток по морфологическим характеристикам, неразличимым для глаза. At the same time, a typical situation is when, with the existing sample preparation methods, either there are no universally recognized criteria for visual differences between biologically determined cell types, or the measured photomorphometric signs are not sufficiently informative or adequate to the images of cell types. So, for example, in [5], as one of the tasks of the TICAS system, the allocation of subpopulations of cells with altered function in the initial cell population according to morphological characteristics indistinguishable to the eye is indicated.

В [6] в качестве одной из задач, решаемых системой цитологической диагностики, указывается выделение новых неизвестных классов клеток препарата на основе кластеризации и определения посторонних объектов, когда наблюдается популяция клеток со слабыми или небиологическими признаками неоднородности, и выделение классов происходит не априори, а в результате обработки. Этот подход используется в тех случаях, когда неприменима статистическая технология различения типов клеток, т.е. если возможные результаты не перечислены заранее, если нельзя определить распределения вероятностей переменных, если они плохо поддаются вычислительным методам и если не достаточен объем обучающих выборок. В отличие от статистического подхода, здесь не нужно задавать ни природу, ни число категорий образов клеток; выделение категорий производится автоматически без вмешательства или контроля человека. В [9], однако, не указано, каким образом при данном подходе оценивать неоднородность популяции. In [6], as one of the tasks solved by the cytological diagnostic system, the selection of new unknown classes of drug cells based on clustering and the determination of foreign objects is indicated when a population of cells with weak or non-biological signs of heterogeneity is observed, and the selection of classes occurs not a priori, but processing result. This approach is used in cases where the statistical technology of distinguishing cell types is not applicable, i.e. if the possible results are not listed in advance, if the probability distributions of the variables cannot be determined, if they are difficult to calculate, and if the training samples are not sufficient. Unlike the statistical approach, there is no need to specify either the nature or the number of categories of cell images; categories are automatically selected without human intervention or control. In [9], however, it was not indicated how to evaluate the heterogeneity of the population with this approach.

В [1], [4] используется способ оценки неоднородности популяции препарата по дисперсиям измеряемых фотоморфометрических характеристик. Недостатком этого способа является неучет кластерной структуры популяции, отражающей наличие определенных типов клеток в популяции, и тем самым частичная потеря информации о неоднородности. In [1], [4], a method is used to assess the heterogeneity of a drug population by the variances of the measured photomorphometric characteristics. The disadvantage of this method is the neglect of the cluster structure of the population, reflecting the presence of certain types of cells in the population, and thereby the partial loss of information about heterogeneity.

Представляется актуальной разработка способа количественной оценки неоднородности популяции клеток цитологического препарата непосредственно в пространстве измеряемых характеристик в условиях неполной априорной информации о типах клеток с учетом многомерной кластерной структуры популяции. It seems relevant to develop a method for quantifying the heterogeneity of a population of cells of a cytological preparation directly in the space of measured characteristics under conditions of incomplete a priori information about cell types, taking into account the multidimensional cluster structure of the population.

Сущность изобретения
Целью изобретения является способ количественной оценки неоднородности популяции клеток цитологического препарата в условиях неполной априорной информации о типах клеток с учетом многомерной кластерной структуры популяции.SUMMARY OF THE INVENTION
The aim of the invention is a method for quantifying the heterogeneity of a population of cells of a cytological preparation under conditions of incomplete a priori information about cell types taking into account the multidimensional cluster structure of the population.

Это достигается за счет вычисления неоднородности популяции как энтропии формулы выборки клеток препарата в пространстве фотоморфометрических характеристик клеток различных типов, где типы клеток в формуле являются как общепризнанными и выявляются на основании априорной информации о значениях характеристик клеток каждого типа, так и выявляемыми на основе количественного анализа распределения клеток обучающей выборки в пространстве фотоморфометрических характеристик и отражающими статистически устойчивые группы клеток, не обязательно соответствующие каким-либо общепризнанным типам клеток. Построение таких устойчивых групп клеток производится путем количественного анализа распределения значений признаков клеток препаратов, образующих обучающую выборку препаратов. Если полученные группы клеток оказываются статистически устойчивыми, их можно использовать как новые "типы" при вычислении формулы выборки клеток препарата. При этом сама формула препарата на основе указанных вычисленных типов клеток не может использоваться в качестве диагностической информации, поскольку она не отражает общеизвестных медико-биологических свойств препарата, однако вычисленная на основании формулы препарата энтропия распределения клеток по типам является объективной мерой неоднородности популяции клеток препарата и может применяться в количественных диагностических решающих правилах. This is achieved by calculating the heterogeneity of the population as the entropy of the sample formula of the sample cells in the space of photomorphometric characteristics of cells of various types, where the types of cells in the formula are both generally recognized and are identified on the basis of a priori information about the values of the characteristics of cells of each type, and detected on the basis of a quantitative analysis of the distribution cells of the training sample in the space of photomorphometric characteristics and reflecting statistically stable groups of cells, not obligatory tionary meets certain generally accepted cell types. The construction of such stable groups of cells is carried out by quantitative analysis of the distribution of the values of the characteristics of the cells of the drugs that form the training sample of drugs. If the obtained groups of cells turn out to be statistically stable, they can be used as new “types” in the calculation of the sample formula for the cells of the drug. Moreover, the formula of the drug on the basis of these calculated cell types cannot be used as diagnostic information, since it does not reflect the well-known biomedical properties of the drug, however, the entropy of the cell distribution by type calculated on the basis of the formula of the drug is an objective measure of the heterogeneity of the cell population of the drug and can apply in quantitative diagnostic decision rules.

Сведения, подтверждающие возможность реализации изобретения. Information confirming the possibility of implementing the invention.

Возможность реализации способа оценки неоднородности состава выборки клеток цитологического препарата объясняется ниже на примере анализа препарата клеток крови с окраской AgNOR, выявляющей ядрышки и аргентофильные зоны в ядрах лимфоцитов, лимфоидных и бластных клеток. The possibility of implementing a method for assessing the heterogeneity of the sample composition of cells of a cytological preparation is explained below by the example of an analysis of a blood cell preparation with AgNOR staining, which reveals nucleoli and argentophilic zones in the nuclei of lymphocytes, lymphoid and blast cells.

На группе препаратов больных лимфосаркомой разной степени тяжести была получена обучающая выборка цитоморфофотометрических характеристик клеток и выполнен кластерный анализ выборки. В результате были получены 8 кластеров клеток. На другой аналогичной группе препаратов была получена экзаменационная выборка клеток, на которой была проверена статистическая устойчивость положения центров указанных кластеров в пространстве признаков. Распределение выборки клеток анализируемого препарата по этим классам является показателем неоднородности популяции, и оно было использовано для разработки диагностических решающих правил, в частности, для прогноза течения лимфосарком. On the group of preparations of patients with lymphosarcoma of varying severity, a training sample of cytomorphophotometric characteristics of the cells was obtained and a cluster analysis of the sample was performed. As a result, 8 cell clusters were obtained. In another similar group of drugs, an examination sample of cells was obtained, on which the statistical stability of the position of the centers of the indicated clusters in the trait space was checked. The distribution of the sample of cells of the analyzed drug in these classes is an indicator of the heterogeneity of the population, and it was used to develop diagnostic decision rules, in particular, to predict the course of lymphosarcoma.

Классы клеток могут формироваться как путем кластерного анализа обучающего препарата, так и другими способами, например путем классификации клеток обучающего препарата экспертом. Classes of cells can be formed both by cluster analysis of the training drug, and in other ways, for example, by classifying the cells of the training drug by an expert.

В общем случае под статистической устойчивостью классов клеток, выделяемых по результатам анализа обучающих препаратов, может пониматься выполнение некоторого статистического критерия, определяющего устойчивость определенных характеристик указанных классов. В качестве такого критерия может использоваться, например, воспроизводимость кластерной структуры популяции клеток на экзаменационной выборке препаратов. In the general case, the statistical stability of the classes of cells allocated according to the results of the analysis of training drugs can be understood as the fulfillment of some statistical criterion that determines the stability of certain characteristics of these classes. As such a criterion can be used, for example, the reproducibility of the cluster structure of the cell population in the examination sample of drugs.

На основании полученных по обучающей выборке препаратов устойчивых классов клеток при проведении анализа препаратов производят классификацию клеток препарата по указанным устойчивым классам и подсчитывают формулу (процентный состав клеток различных типов выборки клеток) препарата. Поскольку указанные классы клеток не являются общепризнанными, собственно формула препарата не может быть использована в качестве выдаваемой диагностической информации. Поэтому на основании полученной формулы препарата вычисляют характеристики неоднородности состава популяции клеток препарата, которые отражают степень разнообразия клеток препарата. В качестве такой характеристики может использоваться, например, энтропия распределения клеток по классам. Based on the training sample of drugs of stable cell classes, when analyzing drugs, the cells of the drug are classified according to the indicated stable classes and the formula (percentage of cells of various types of cell samples) of the drug is calculated. Since these classes of cells are not universally recognized, the formula of the drug itself cannot be used as the diagnostic information issued. Therefore, based on the obtained formula of the drug, the characteristics of the heterogeneity of the composition of the population of the cells of the drug are calculated, which reflect the degree of diversity of the cells of the drug. As such a characteristic, for example, the entropy of the distribution of cells into classes can be used.

Хотя настоящее изобретение было описано в частном случае анализа препаратов клеток крови, предложенный способ оценки неоднородности популяции клеток может использоваться для получения оценки неоднородности популяции клеток в препаратах других типов, например в препаратах костного мозга, лимфатических узлов и т.д. Although the present invention has been described in the particular case of analysis of blood cell preparations, the proposed method for assessing the heterogeneity of a cell population can be used to obtain an estimate of the heterogeneity of a cell population in preparations of other types, for example, preparations of bone marrow, lymph nodes, etc.

Claims

1. A method for quantifying the heterogeneity of the composition of a cell population of a cytological preparation, in which the formula (percentage composition of cells of various types) of a sample of cells of a preparation is calculated in the space of photomorphometric characteristics and the characteristic of the heterogeneity of the composition is calculated by the cell selection formula, characterized in that before analysis of the preparation based on quantitative analysis of the distribution of cells of the training sample in the space of photomorphometric characteristics reveals additional to aces test cells reflecting statistically stable in terms of statistical test cell group optionally corresponding recognized cell types and cells derived classes are used along with the recognized classes of cells in said cell sample calculation formula.

2. The method according to claim 1, characterized in that the statistically stable groups of cells form a fixed number of clusters in the space of the measured characteristics of the cells of the cytological preparation.

3. The method according to p. 2, characterized in that the statistical stability of the group of cells means the reproducibility of the cluster structure of the cell population in the space of photomorphometric characteristics on the examination sample of drugs.

4. The method according to claim 1, characterized in that the characteristic of the heterogeneity of the composition of the population is the entropy of the distribution of cells in these types.