RU2049783C1

RU2049783C1 - Способ получения производных хинолинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей

Info

Publication number: RU2049783C1
Application number: SU884613512A
Authority: RU
Inventors: Хермец Иштван; Керестури Геза; Вашвари Лелле; Хорват Агнеш; Балог Мария; Ритли Петер
Original assignee: Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ
Priority date: 1987-06-24
Filing date: 1988-05-20
Publication date: 1995-12-10
Also published as: HUT47097A; DD271114A5; HU200175B

Abstract

Использование: в качестве препаратов, обладающих антибактериальной активностью. Сущность изобретения: способ получения производных хинолинкарбоновых кислот ф-лы I взаимодействием соединения II с соединением III и образующееся соединение IV гидролизуют, с выделением соединения I в свободном виде или в виде соли. Структура соединений I, II, III, IV с соответствующими значениями радикалов приведены в тексте описания. 8 з. п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к новому способу получения производных 1-замещенной-7-(незамещенный или замещенный пиперазино)-6-фтор-8-(незамещенной или фторзамещенной)-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновой кислоты общей формулы I

и их фармацевтически приемлемых солей, где R¹ означает незамещенный или замещенный 1 или 2 атома галогена фенил или группу общей формулы -CH₂CR⁶R⁷R⁸, в которой R⁶, R⁷ и R⁸ означают атом водорода или галогена;
R² пиперазинил или 4-метилпиперазинил;
R³ атом водорода или фтора.

Известно, что группа производных 7-замещенной карбоновой кислоты общей формулы I, в которой R² означает пиперазинил, 4-метилпиперазинил, R¹ группу общей формулы CH₂CR⁶R⁷R⁸, в которой R⁶, R⁷ и R⁸ означает атом водорода или галогена, а R³ атом фтора, обладает высокой антибактериальной активностью (J. Med. Chem. 1986,

, 445; Drugs of Fut 1984,

23-я Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother. 1983, Abst, 658, 7-й Int. Symp. Fut. Trends Chemother 1986,

). Эти соединения могут быть получены путем взаимодействия 6,7,8-трифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты и циклических аминов (бельгийская заявка 887874, патент Великобритании 2057444, патент Австрии 537813 и европейский патент 1064489).

Другая группа 7-замещенных-хинолин-3-карбоновых кислот общей формулы I, у которых R¹ означает незамещенный или замещенный 1 или 2-атомами галогена фенил, R²-пиперазинил или 4-метилпиперазинил, а R³ атом водорода, также обладает высокой антибактериальной активностью (24 Intersci Conf. Antimicrob Agents Chemother. 1984, Abst. 72-79, Antimicrob Agents Chemother. 1987, 619, Antimicrob Agents Chemother. 1986, 192-208). Эти соединения могут быть получены путем взаимодействия 1-замещенной фенил-6-фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты и циклических аминов в присутствии растворителя при 100^оС в течение 20 ч (европейский патент 131839 J. Med. Chem. 1558, J. Med. Chem. 1987, 504).

Целью изобретения является новый способ получения производных хинолин-3-карбоновой кислоты общей формулы I, у которых R¹ означает незамещенный или замещенный 1 или 2 атомами галогена фенил или группу общей формулы -CH₂CR⁶R⁷R⁸, в которой R⁶, R⁷ и R⁸ означают атом водорода или галогена; R² пиперазинил или 4-метилпиперазинил, а R³ атом водорода или фтора, и их фармацевтически приемлемых солей, включающий взаимодействие соединения общей формулы II

где R означает атом галогена, алифатическую ацилокси-группу с 2-6 атомами углерода или ароматическую ацилокси-группу с 7-11 атомами углерода, R⁴ атом фтора или хлора, а R¹ и R² имеют приведенные определения, с амином общей формулы III
R⁵N

NH где R⁵ означает атом водорода или метил, или его соли; гидролиза, образующегося в результате соединения общей формулы IV

где R, R¹, R² и R³ имеют приведенные определения, после или без выделения его из реакционной смеси и, при желании, перевод полученного соединения общей формулы I в его соль или выделение его в свободном виде из его соли.

Преимущество способа в соответствии с настоящим изобретением состоит в том, что с его помощью можно получать соединения общей формулы I простым образом, с очень высоким выходом и при небольшой продолжительности реакции.

Борпроизводные общей формулы IV являются новыми соединениями.

По предпочтительному варианту осуществления предлагаемого способа борпроизводное общей формулы IV переводят в целевую хинолин-3-карбоновую кислоту общей формулы I без предварительного выделения его из реакционной смеси.

Реакцию борпроизводных общей формулы II с амином общей формулы III при желании можно проводить в присутствии инертного органического растворителя и кислотосвязывающего агента.

В качестве инертного органического растворителя предпочтительно использовать амиды кислот, например, диметилформамид, диметилацетамид, кетоны, например, ацетон, метилэтилкетон, простые эфиры, например диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, сложные эфиры, например этилацетат, металацетат, этилпропионат, сульфоксиды, например диметилсульфоксид, спирты, например метанол, этанол, 1-деканол, бутанол.

В качестве кислотосвязывающего агента можно использовать органические или неорганические основания. В качестве примеров органических оснований можно назвать триалкиламины, в частности пиридин, 1,5-диазабицикло(5,4,0)ундек-5-ен, 1,5-диазабицикло(4,3,0)нон-ен, 1,4-диазабицикло(2,2,2)октан, а предпочтительными неорганическими основаниями являются гидроксиды или карбонаты щелочных или щелочно-земельных металлов. Таким образом, в качестве кислотосвязывающего агента предпочтительно использовать карбонат калия, гидрокарбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид кальция и т.п. или избыток амина общей формулы III.

Реакцию между борпроизводным общей формулы II и амином общей формулы III в зависимости от используемого растворителя можно проводить при температуре от 0 до 200^оС. Продолжительность реакции может варьироваться в пределах между получасом и 10 ч. Она зависит кроме того от температуры. Если реакция проводится при более высокой температуре, то продолжительность ее может быть уменьшена. Приведенные условия проведения реакции являются предпочтительными. Проведение ее однако возможно и при других условиях.

Соединения общей формулы IV могут быть подвергнуты гидролизу с образованием соответствующей хинолин-3-карбоновой кислоты общей формулы I после или без выделения их из реакционной смеси. Гидролиз можно проводить в кислой или щелочной среде. Соединения общей формулы IV осаждаются из реакционной смеси, например путем ее охлаждения, и при желании могут быть выделены, например, путем фильтрации или центрифугирования.

Щелочной гидролиз предпочтительно проводить при нагревании, с помощью гидроксида или карбоната щелочного металла или гидроксида щелочноземельного металла, используемых в виде водных растворов. Предпочтительно использовать для этой цели водный раствор гидроксида натрия или калия, карбоната натрия или калия или гидроксида кальция. Можно на стадии гидролиза использовать и органические амины, например триэтиламин.

Кислотный гидролиз предпочтительно проводить с использованием водного раствора минеральной кислоты. По предпочтительному варианту гидролиз соединения общей формулы IV проводят путем нагревания его с водным раствором хлористоводородной кислоты, бромистого водорода, серной или фосфорной кислот. Можно проводить гидролиз и с помощью органической кислоты, например уксусной, пропионовой и т.д.

Гидролиз соединений общей формулы IV можно проводить и в водной среде в присутствии смешивающегося с водой органического растворителя. Для этой цели можно использовать, например спирты, такие как метанол, этанол, кетоны, такие как ацетон, простые эфиры, такие как диоксан, амиды кислот, такие как диметилформамид, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, или пиридин.

Образующаяся в результате гидролиза хинолин-3-карбоновая кислота общей формулы I может быть выделена из реакционной смеси, например путем установления нужного значения рН водного раствора и отделения выпадающих кристаллов, например путем фильтрации или центрифугирования, или же лиофилизации водной реакционной смеси.

Соединения общей формулы I могут быть переведены известным способом в фармацевтически приемлемые соли. Так, предпочтительно могут быть получены кислые аддитивные соли, например соли, образованные путем взаимодействия соединений формулы I с галоидоводородными кислотами, сульфоновыми кислотами, серной кислотой или органическими кислотами. Предпочтительными солями являются хлориды, бромиды, арилсульфонаты, метансульфонаты, малеаты, фумараты, бензоаты и т.п. Соединения общей формулы I образуют соли щелочных и щелочноземельных металлов, а также других ионов металлов. Таким образом, можно получить натриевые, калиевые, магниевые, серебряные, медные и др. соли.

Соединения общей формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть переведены в гидраты (например полугидраты, тригидраты и т.д.). Этот перевод осуществляется обычным способом.

Предметом настоящего изобретения являются также новые соединения общей формулы IV, у которых R, R¹, R² и R³ имеют приведенные определения.

Исходные материалы общей формулы II могут быть получены путем взаимодействия 1-фенил-6-фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидро- хинолин-3-карбоновой кислоты (европейский патент 131839) или 1-этил-6,7,8-трифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоно- вой кислоты (патент Великобритании 2057440) с борпроизводным, например соединением общей формулы V
B

R в которой R означает атом галогена или алифатическую ацилокси-группу с 7-11 атомами углерода, или фторборатом в водной или органической среде.

Более подробно изобретение объясняется на следующих примерах. Объем защиты его однако не ограничивается этими примерами.

П р и м е р 1. 1,59 г (1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат-

,

(-дифторбора подвергают взаимодействию при 100 С^ов течение 3 ч с 1,29 г пиперазина в 8 мл диметилсульфоксида. Затем к реакционной смеси добавляют 12,6 мл 6 мас./об. водного раствора гидроксида натрия и проводят гидролиз, нагревая смесь в течение 2 ч. После этого реакционную смесь фильтруют, добавлением 96 мас./об. уксусной кислоты устанавливают рН ее равным 7 и разбавляют 15 мл воды. Реакционную смесь для кристаллизации охлаждают в течение ночи, выпадающие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и высушивают. В результате получают 1,61 г 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-пиперазино-хинолин-3-карбоновой кислоты. Т.пл. 234-236^оС.

Вычислено, C 56,90; H 5,07; N 12,45.

C₁₆H₁₇F₂N₃O₃.

Найдено, C 56,75; H 5,02; N 12,48.

П р и м е р 2. 1,99 г (1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбокси- лат-

,

)-бис (диацетат-

)-бора подвергают взаимодействию с 1,29 г пиперазина в 8 мл диметилсульфоксида при 110^оС в течение 2 ч. После этого к реакционной смеси добавляют 20 мл 3 мас./об. водного раствора гидроксида натрия, кипятят ее в течение часа с обратным холодильником, фильтруют и устанавливают с помощью 96 мас./об. уксусной кислоты рН 7. После охлаждения и разбавления 10 мл воды выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 1,59 г 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-пиперазинохино- лин-3-карбоновой кислоты золотистого цвета. Т.пл. 234^оС.

Вычислено, C 56,90; H 5,07; N 12,45.

C₁₆H₁₇F₂N₃O₃.

Найдено, C 57,03; H 5,11; N 12,51.

П р и м е р 3. Как и в случае примера 2, подвергаются взаимодействию 1,06 г (1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-3-карбоксилат-

,

)-бис(пр опионат-

- бора с 0,64 г пиперазина в 4 мл диметилсульфоксида, после чего к реакционной смеси добавляют 6,3 мл 6 мас./об. водного раствора гидроксида натрия и кипятят ее в течение часа с обратным холодильником. После фильтрации рН смеси устанавливают равным 7, добавляя к ней 96 мас./об. уксусную кислоту, затем добавляют к ней 10 мл воды и охлаждают в течение ночи. Выпадающие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и высушивают. В результате получают 0,74 г 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4 -оксо-7-пиперазинохинолин-3-карбоновой кислоты. Т.пл. 232-236^оС.

Вычислено, C 56,90; H 5,07; N 12,45.

C₁₆H₁₇F₂N₃O₃.

Найдено, C 56,85; H 5,00; N 12,39.

П р и м е р 4. Таким же образом, как и в случае примера 1, 1,59 г (1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоксилат-

,

)- дифтор-бора подвергают взаимодействию с 1,5 г 1-метилпиперазина в 8 мл диметилсульфоксида. В результате получают 1,54 г 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1- метилпиперазино)-хинолин-3-карбоновой кислоты. Т.пл. 237-240^оС.

Вычислено, C 58,10; H 5,45; N 11,91.

C₁₇H₁₉F₂N₃O₃
Найдено, C 58,00; H 5,46; N 11,95.

П р и м е р 5. Таким же образом, как и в случае примера 2, 1,99 г (1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбокси- лат-

,

)-бис(ацетат-

)-бора подвергают взаимодействию с 1,5 г 1-метилпиперазина. В результате получают 1,5 г 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-метилпипера- зино)-хинолин-3-карбоновой кислоты. Т.пл. 238-240^оС.

Вычислено, C 58,10; H 5,45; N 11,91.

C₁₇H₁₉F₂N₃O₃.

Найдено, C 58,19; H 5,53; N 11,87.

П р и м е р 6. Таким же образом, как и в случае примера 3 1,06 г (1-этил-6-7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбокси- лат-

,

)- бис-(пропионат-

)-бора подвергают взаимодействию с 0,75 г 1-метилпиперазина. В результате получают 0,79 г 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-метилпиперазино)-хинолин-3-карбоно вой кислоты. Т.пл. 239-240^оС.

Вычислено, C 58,10; H 5,45; N 11,91.

C₁₇H₁₉F₂N₃O₃.

Найдено, C 57,95; H 5,37; N 11,90.

П р и м е р 7. 0,46 г 1-(4'-фторфенил)-6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат-

,

)- бис(ацетат-

)-бора подвергают взаимодействию с 0,6 г N-метилпиперазина. Реакцию проводят в среде 5 мл диметилсульфоксида при 110^оС в течение часа. После этого к реакционной смеси добавляют 10 мл 5 мас./об. водного раствора гидроксида натрия, кипятят ее в течение 2 ч с обратным холодильником, устанавливают с помощью 96 мас./об. уксусной кислоты рН, равным 7, охлаждают, выпадающие кристаллы отфильтровывают и промывают холодной водой. В результате получают 3,54 г 1-(4'-фторфенил)-6-фтор-7-(N-метилпиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо- хинолин-3-карбоновой кислоты. Т. пл. 282-284^оС. Полученную карбоновую кислоту растворяют при нагревании в разбавленном растворе хлористоводородной кислоты, раствор упаривают в вакууме и в результате получают хлористоводородную соль 1-(4'-фторфенил)-6-фтор-7-(N-метилпиперази- нил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты. Полученный продукт разлагается при температуре выше 270^оС.

Вычислено, C 63,15; H 4,79; N 10,52.

C₂₁H₁₉F₂N₃O₃.

Найдено, C 63,27; H 4,89; N 10,35.

Claims

1. Способ получения производных хинолинкарбоновых кислот общей формулы I

где R₁ незамещенный или замещенный 1 или 2 атомами галогена фенил или группа общей формулы CH₂CR₆R₇R₈, где R₆, R₇ и R₈ водород или галоген;
R₂ пиперазинил или 4-метилпиперазинил;
R₃ водород или фтор,
или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения общей формулы II

где R алифатическая ацилоксигруппа с 2 6 атомами углерода или ароматическая ацилоксигруппа с 7 11 атомами углерода;
R₄ хлор или фтор,
с производным пиперазина общей формулы III

где R₅ водород или метил, или его соли,
гидролиз образующегося в результате соединения общей формулы IV

где R R₃ имеют указанные значения,
после или без выделения его из реакционной смеси с переводом полученного соединения общей формулы I в его свободном виде из его соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение общей формулы II подвергают взаимодействию с амином общей формулы III в присутствии органического растворителя, предпочтительно амида кислоты, сульфоксида, кетона спирта, простого или сложного эфира.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют диметилсульфоксид.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию соединения общей формулы II с соединением общей формулы III проводят в присутствии кислотосвязывающего агента.

5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что в качестве кислотосвязывающего агента используют амин или избыток соединения общей формулы III.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что гидролиз проводят в кислой среде.

7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что реакцию проводят с использованием органической или неорганической кислоты, преимущественно соляной, серной или уксусной.

8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что гидролиз проводят в щелочной среде.

9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что используют гидроксид щелочного или щелочноземельного металла или органическое основание, предпочтительно водный раствор триэтиламина.