RU2025123C1 - Ингибиторы пролин- или лизингидроксилазы, фибро- или иммунодепрессанты, лечебное средство при расстройствах метаболизма коллагена или коллагеноподобных веществ - Google Patents

Ингибиторы пролин- или лизингидроксилазы, фибро- или иммунодепрессанты, лечебное средство при расстройствах метаболизма коллагена или коллагеноподобных веществ Download PDF

Info

Publication number
RU2025123C1
RU2025123C1 SU914895308A SU4895308A RU2025123C1 RU 2025123 C1 RU2025123 C1 RU 2025123C1 SU 914895308 A SU914895308 A SU 914895308A SU 4895308 A SU4895308 A SU 4895308A RU 2025123 C1 RU2025123 C1 RU 2025123C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
collagen
proline
inhibitors
fibro
depressants
Prior art date
Application number
SU914895308A
Other languages
English (en)
Inventor
Баадер Эккехард
Бургхард Харальд
Гюнцлер-Пукалл Фолкмар
Original Assignee
Хехст АГ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хехст АГ filed Critical Хехст АГ
Application granted granted Critical
Publication of RU2025123C1 publication Critical patent/RU2025123C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/56—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of carboxyl groups, e.g. oxamides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение касается применения производных оксалиламинокислот формулы 1
Figure 00000001
где R1 и R2 одинаковы или различны и означают C1-C3 - алкилы, Na или K, R1 - означает водород или метил, R2 - означает водород, C1-C3 - алкил, бензил или тиометил, либо R1 и R2 совместно образуют алкиленовую цепь. Соединения зарекомендовали себя как отличные ингибиторы пролин- и лизингидроксилаз, фибро- или иммунодепрессанты, лечебные средства при расстройствах метаболизма коллагена или коллагеноподобных веществ. 1 табл.

Description

Изобретение касается использования соединений формулы RO-
Figure 00000003
-
Figure 00000004
-
Figure 00000005
-
Figure 00000006
-
Figure 00000007
-OR1 (I) где R и R1 - одинаковые и означают метил, этил Nа и К;
R1 - означает водород или метил;
R2 - означает водород, С1-С3-алкил, бензил или тиометил, либо R1 и R2 совместно образуют этиленовую цепь.
Алкильные цепи из трех и более атомов углерода могут быть как линейными, так и разветвленными. Под арилом подразумеваются ароматические углеводороды, в первую очередь, фенил и нафтил.
Получение соединений, отвечающих формуле I, известно. Наиболее просто оно осуществляется в том случае, когда 1-3 эквивалента гидрогалогенида, предпочительно гидрохлорида, эфира аминокислоты смешивают с 1-5 эквивалентами основания, например карбонатом или гидрокарбонатом, таким как карбонаты натрия или калия либо гидрокарбонаты натрия или калия, или третичными аминами, такими как триэтиламин, трибутиламин, этилдиизопропиламин, или гетероциклическими аминами, такими как П-алкилморфолин, пиридин, хинолин или диалкиланилин.
При желании одновременно могут быть использованы несколько оснований. Температура проведения реакции лежит в диапазоне от -30оС до 150оС, предпочтительно от -20оС до 100оС. При необходимости можно использовать растворители, такие как диэтиловый эфир, диметилцеллозольв или тетрагидрофуран, хлорированные углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, три- или тетрахлорэтилен, бензол, толуол, а также полярные растворители, такие как диметилформамид, ацетон, спирты, например метанол или этанол, или диметилсульфоксид. Непосредственно затем при температурах от -78оС до 100оС, предпочтительно от -20оС до 20оС, медленно прибавляют 1-3 эквивалента хлорангидрида эфира щавелевой кислоты. При желании также возможно работать в присутствии растворителя как описано выше. Окончание реакции определяется, например, методом тонкослойной хроматографии.
Разделение продуктов может осуществляться, например, путем экстракции или хроматографии, например, на силикагеле. Выделенный продукт можно перекристаллизовать.
Соединения формулы I c R и/или RI = щелочной металл, например, Na или К могут быть получены из соответствующих соединений формулы I c R и/или RI = C1-C4-алкокси в щелочной среде методом омыления до соответствующих солей, например с помощью NaOH или КОН в растворе низкомолекулярного спирта, такого как метанол или этанол, или же в таких эфирах, как диметилцеллозольв или тетрагидрофуран, в данных условиях и в присутствии воды. Катион щелочного металла в полученных солях может быть обычным способом при подкислении в ионообменнике заменен на любой другой катион. Для этого, например, ксилоты пропускают через колонку, заполненную катионообменником, (таким как ® Amberlite Cg-150 или ®Dowex - CCR-2) на основе системы полистирол-дивинилбензол. Катионообменник загружен требуемым катионом, например, ионами аммония, образующимися из первичного, вторичного или третичного амина. Желаемую соль получают выпариванием элюата.
Аммониевые соли кислот, образованные от первичного, вторичного или третичного амина, можно также получить, добавив свободную кислоту в спиртовой раствор эквимолекулярного количества соответствующего амина и упарив растворитель.
Получение преимущественно энантиомерных D- или L-соединений из рацематов осуществляется по известным методикам, например, путем фракционной кристаллизации или путем ферментной обработки. Другая возможность состоит в прямом синтезе энантиоомерных соединений из соответствующих D- или L-интермедиатов.
Отвечающие изобретению вещества действуют как обратимые ингибиторы пролилгидроксилазы. По этой причине они осуществляют селективное ингибирование коллагенспецифической реакции гидроксилирования, в ходе которой протеиносвязанный пролит гидроксилируется ферментом пролилгидроксилазой. При прекращении данной реакции с помощью ингибитора возникает не способная к функционированию недогидроксилированная молекула коллагена, которая может быть возвращена клеткой во внеклеточное пространство лишь в незначительных количествах. Кроме того, недогидроксилированный коллаген не способен встраиваться в коллоагенновую матрицу и легко подвергается протеилитической деструкции. Вследствие этого эффекта уменьшается общее количество коллагена, отлагаемого вне клетки. Поэтому ингибиторы пролингидроксилазы являются инструментом, пригодным для лечения заболеваний, при которых отложения коллагена вносят решающий вклад в клиническую картину. Сюда среди прочих относятся фиброзы легких, печени и кожи (склеродермия), а также атеросклероза.
Кроме того, известно, что ингибирование пролингидроксилазы известными ингибиторами, такими как α , α -дипиридил, приводит к ингибированию CLg-биосинтеза макрофагов (В. Мюллер и др. FEBS Lett 90, 218f, 1978). Это является причиной отказа от классического пути дополнительного активирования: в этом случае ингибиторы пролилгидроксилазы одновременно действуют как иммунодепрессанты, например, при общих иммуных заболеваниях.
Исходя из этого, отвечающие изобретению вещества могут быть использованы в качестве фибродепрессантов, иммунодепрессантов и противоатеросклеротических препаратов.
Противофибромное действие может быть изучено на примере фиброза печени, вызванного четыреххлористым углеродом. Для этого крыс дважды в неделю обрабатывают CCl4 (1 мг на кг), растворенным в оливковом масле. Исследуемое вещество вводится ежедневно, в данном случае даже дважды в день, перорально или внутрибрюшинно, в виде раствора в переносимом растворителе. Размер фиброза печени определяется гистологически, а доля коллагена в печени исследуется через определение гидроксипролина, как описано Кивирикко и др. (Anal. Biochem. 19, 249 f, 1967).
Активность фиброгенеза может быть определена путем радиоиммунологического обнаружения фрагментов коллагена и проколлагеновых пептидов в сыворотке. Отвечающие изобретению соединения активным в этих опытах при концентрациях от 1 до 100 мг/кг. Другой моделью для оценки антибиотического действия является описанный Келлеем и др. (Lab. Clin. Med. 96, 956, 1980). Фиброз легких, вызываемый биомицином. Для оценки эффективности отвечающих изобретению соединений грануляционная ткань может рассматриваться в приближении к модели гранулемы ватного тампона, как описано у Майера и др., Experimentia 6, 469, 1950.
П р и м е р ы. Общая пропись для получения соединений из примеров 1-6.
Один эквивалент гидрохлорида эфира аминокислоты ,два эквивалента триэтиламина и 2 эквивалента N,N-диметиламинопиридина вносят в хлористый метилен при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем при 0-10оС медленно прикапывают один эквивалент хлорангидрида эфира щавелевой кислоты, растворенного в хлористом метилене. Перемешивают 12 ч при комнатной температуре, прибавляют насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют. Отделяют органическую фазу, промывают ее раствором хлорида натрия, сушат сульфатом магния и упаривают. Сырой продукт хроматографируют.
П р и м е р 1. Диметиловый эфир (N-оксалил)-L-аланина
R = RI = CH3; R1 = H; R2 = CH3 5 г гидрохлорида метилового эфира L-аланина и 3,3 мл хлорангидрида метилового эфира щавелевой кислоты образуют 6 г образца I в виде масла.
Хроматография: эфир (метанол 5)1
П р и м е р 2. Диметиловый эфир (N-оксалил)-L-фенилаланина
R = RI = CH3; R1 = H; R2 = CH2C6H5 5 г гидрохлорида метилового эфира L-фенилалалнина и 2,2 мл хлорангидрида метилового эфира щавелевой кислоты образуют 6,5 г образца 2 в виде масла.
Хроматография: эфир (СН3ОН 5)1
П р и м е р 3. Диметиловый эфир (N-оксалил)-L-глицина
R = RI = CH3; R1 = H; R2 = H 15 г гидрохлорида метилового эфира L-глицина и 11 мл хлорангидрида монометилового эфира щавелевой кислоты образуют 23 г образца 3. Т.пл. 49оС, хроматография: эфир.
П р и м е р 4. Диметиловый эфир (N-оксалил)-L-пролина
R = RI = CH3; R1 = CH2 - CH2 = R2 2 г гидрохлорида метилового эфира L-пролина и 2,9 г хлорангидрида монометилового эфира щавелевой кислоты образуют 1,5 г в виде масла, хроматография: эфир.
П р и м е р 5. Диметиловый эфир (N-оксалил)-L-валина
R = RI =CH3; R1 = H; R2 = -CH(CH3)2 2 г гидрохлорида метилового эфира L-валина и 2,8 г хлорангидрида монометилового эфира щавелевой кислоты образуют 2 г в виде масла. Хроматография: хлороформ (эфир) .
П р и м е р 6. Диметиловый эфир (N-оксалил)-L-цистеина
R = RI = CH3; R1 = H; R2 = CH2SH 2 г гидрохлорида метилового эфира L-цистеина и 3,9 г хлорангидрида монометилового эфира щавелевой кислоты образуют 1,5 г в виде масла. Хроматография: хлороформ (эфир 1)1
П р и м е р 7. Диэтиловый эфир (N-оксалил)-саркозина
R = RI CH3; R1 = CH3; R2 = H.
2 г гидрохлорида этилового эфира саркозина прибавляют к 50 мл этанола и при комнатной температуре прикапывают раствор 3,5 мл (2 эквивалента) диэтилоксалата и 1,8 мл триэтиламина в 25 мл этанола. Перемешивают 5 ч при 50оС, затем 2 ч нагревают с обратным холодильником. Раствор охлаждают и упаривают досуха. Остаток растворяют в хлористом метилене, однократно промывают водой, сушат органическую фазу над сульфатом магния и упаривают.
Сырой продукт хроматографируют: эфир (хлороформ 1)1
Выход: 0,35 г
Общие прописи для получения соединений из примеров 8-14.
Один эквивалент соединений из примеров 1-7 при комнатной температуре растворяют в 2 эквивалентах 0,1 и спиртовой щелочи. Перемешивают 12 ч при комнатной температуре и упаривают досуха. Из остатка дважды удаляют дымящиеся продукты толуолом, несколько раз промывают пентаном и высушивают в глубоком вакууме.
П р и м е р 8. Дикалиевая соль (N-оксалил)-L-аланина
R = RI = K; R1 = H; R2 = CH3 300 мг соединения образца 1 вводят в реакцию обмена с 32,5 мл 0,1 н. раствора калийной щелочи в этаноле.
Выход: 370 мг белых кристаллов Т. пл. > 300оС
П р и м е р 9. Динатриевая соль (N-оксалил)-L-фенилаланина
R = RI = Na; R1 = H; R1 = CH2C6H5 420 мг соединения образца 2 вводят в реакцию обмена с 32,5 мл 0,1 н. раствора натриевой щелочи в этаноле. Выход: 440 мг белых кристаллов, Т. пл. > 300оС
П р и м е р 10.
Дикалиевая соль (N-оксалил)-L-глицина
R = RI = K; R1 = H; R2 = H 5,5 г соединения образца 3 вводят в реакцию обмена с 314 мл 0,1 н. раствора гидроокиси калия в метаноле.
Выход: 5,4 г белых кристаллов, Т. пл. > 300оС
П р и м е р 11. Динатриевая соль (N-оксалил)-L-пролина
R = RI = Na; R1 = CH2-CH2 = R2 300 мг соединения образца 4 вводят в реакцию обмена с 1,5 мл 0,1 н. раствора гидроокиси натрия в этаноле. Выход 290 мг белых кристаллов, Т. пл. > 300оС
П р и м е р 12. Динатриевая соль (N-оксалил)-L-валина
R = RI= Na; R1 = H; R2 = CH(CH3)2 300 мг соединения образца 5 вводят в реакцию обмена с 14 мл 0,1 н. раствора гидроокиси натрия в этаноле. Выход: 235 мг белых кристаллов, Т. пл. > 300оС.
П р и м е р 13. Динатриевая соль (N-оксалил)-L-цистеина
R = RI = Na; R1 = H; R2 = CH2H 300 мг соединения образца 6 вводят в реакцию обмена с 13,7 мл 0,1 н. раствора гидроокиси натрия в метаноле. Выход: 300 мг белых кристаллов, Т. пл. > 300оС.
П р и м е р 14. Дикалиевая соль (N-оксалил)саркозина.
R = R' = K; R1 = CH3, R2 = H 120 мг соединения образца 7 вводят в реакцию обмена с 11,4 мл 0,1 н. раствора гидроокиси калия в этаноле. Выход 130 мг белых кристаллов, Т. пл. 300оС
Соединения примеров 1-14 представлены в таблице.
Ингибирующее действие отвечающих изобретению соединений определялось по форментному тесту, аналогичному методу В. Петеркофского и Р. Диблазис. Anal. Biochem 6 6, 279-286 (1975).
При этом недогидроксилированный коллаген ферментно гидроксилируется пролилгидроксилазой в присутствии ионов железа (II), α -кетоглютарата и аскорбата и определяется та концентрация прибавленного соединения, отвечающего изобретению, которая приводит к 80%-ному ингибированию активности фермента) значение выражается через Ki (соли). Для соединений примера 8 Ki 0,04 мМ, примера 10 Ki 0,01 мМ
Ингибирующее действие можно также определять в культуре клеток или ткани. Для этого можно использовать фибропласты или иные предуцирующие коллаген клетки и соответственно Calvarien или другие продуцирующие коллаген органы. Далее представлено ингибирующее действие предлагаемых веществ в культуре Calvarien. Указана концентрация, приводящая к 50%-ному снижение частного гидроксипролин / пролин при метаболитическом маркировании с помощью 14С-пролина (IC50) (эфиры): пример 1 0,35 мМ, пример 3 0,002 мМ.

Claims (3)

1. Применение оксааллиаламиновых кислот общей формулы
RO-
Figure 00000008
-
Figure 00000009
-
Figure 00000010
-
Figure 00000011
-OR1
где R и R1 - одинаковые или различные, C1 - C3-алкил, Na или K;
R1 - водород или метил;
R2 - водород, C1 - C3-алкил, бензил или тиометил,
либо R1 и R2 вместе образуют этиленовую цепь, в качестве ингибиторов пролин- или лизингидроксилазы.
2. Применение оксааллиламиновых кислот общей формулы
RO-
Figure 00000012
-
Figure 00000013
-
Figure 00000014
-
Figure 00000015
-OR1
где R и R1 - одинаковые или различные, C1 - C3-алкил, Na или K;
R1 - водород или метил;
R2 - водород, C1 - C3-алкил, бензил или тиометил,
либо R1 и R2 - вместе образуют этиленовую цепь, в качестве фибро- или иммунодепрессантов.
3. Применение оксааминовых кислот общей формулы
RO-
Figure 00000016
-
Figure 00000017
-
Figure 00000018
-
Figure 00000019
-OR1
где R и R1 - одинаковые или различные, C1 - C3-алкил, Na или К;
R1 - водород или метил;
R2 - водород, C1 - C3-алкил, бензил или тиометил,
либо R1 и R2-совместно образуют этиленовую цепь,
в качестве лечебного средства при расстройствах метаболизма коллагена или коллагеноподобных веществ.
SU914895308A 1990-05-12 1991-05-10 Ингибиторы пролин- или лизингидроксилазы, фибро- или иммунодепрессанты, лечебное средство при расстройствах метаболизма коллагена или коллагеноподобных веществ RU2025123C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEP4015255.3 1990-05-12
DE4015255A DE4015255A1 (de) 1990-05-12 1990-05-12 Oxalyl-aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung als arzneimittel zur inhibierung der prolyl-hydroxylase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2025123C1 true RU2025123C1 (ru) 1994-12-30

Family

ID=6406245

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU914895308A RU2025123C1 (ru) 1990-05-12 1991-05-10 Ингибиторы пролин- или лизингидроксилазы, фибро- или иммунодепрессанты, лечебное средство при расстройствах метаболизма коллагена или коллагеноподобных веществ

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5204338A (ru)
EP (1) EP0457163B1 (ru)
JP (1) JP2504874B2 (ru)
KR (1) KR910019612A (ru)
CN (1) CN1032253C (ru)
AT (1) ATE108177T1 (ru)
AU (1) AU641760B2 (ru)
BR (1) BR9101927A (ru)
CA (1) CA2042282A1 (ru)
CZ (1) CZ279939B6 (ru)
DE (2) DE4015255A1 (ru)
DK (1) DK0457163T3 (ru)
EG (1) EG19762A (ru)
ES (1) ES2057655T3 (ru)
HR (1) HRP940695B1 (ru)
HU (1) HU217974B (ru)
IE (1) IE65298B1 (ru)
IL (1) IL98109A (ru)
LT (1) LT3953B (ru)
LV (1) LV10387B (ru)
MA (1) MA22152A1 (ru)
MX (1) MX25723A (ru)
MY (1) MY108608A (ru)
NZ (1) NZ238112A (ru)
PT (1) PT97642B (ru)
RU (1) RU2025123C1 (ru)
TW (1) TW225988B (ru)
ZA (1) ZA913538B (ru)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5192773A (en) * 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
US5620971A (en) * 1991-05-09 1997-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Biologically active acylated amino acid derivatives
DK0584223T3 (da) * 1991-05-09 2000-03-13 Vertex Pharma Hidtil ukendte immunsuppressive forbindelser
US5723459A (en) * 1991-05-09 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Biologically active acylated amino acid derivatives
ATE149485T1 (de) * 1993-11-02 1997-03-15 Hoechst Ag Substituierte heterocyclische carbonsäureamidester, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DK0650961T3 (da) 1993-11-02 1997-09-15 Hoechst Ag Substituerede heterocykliske carboxylsyreamider, deres fremstilling og deres anvendelse som lægemidler.
CA2138929A1 (en) * 1993-12-30 1995-07-01 Klaus Weidmann Substituted heterocyclic carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals
US5543423A (en) * 1994-11-16 1996-08-06 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
US6046219A (en) * 1995-01-20 2000-04-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of conditions mediated by collagen formation together with cell proliferation by application of inhibitors of protein hydroxylation
US5789426A (en) * 1995-01-20 1998-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation
US7056935B2 (en) 1995-06-07 2006-06-06 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
IL135495A (en) * 1995-09-28 2002-12-01 Hoechst Ag Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5717092A (en) * 1996-03-29 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds with improved multi-drug resistance activity
US5786378A (en) * 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US5801187A (en) 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US6218424B1 (en) 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
DE19650215A1 (de) * 1996-12-04 1998-06-10 Hoechst Ag 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US5945441A (en) * 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6271244B1 (en) 1998-06-03 2001-08-07 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses
US6187796B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Sulfone hair growth compositions and uses
US6187784B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses
US6274602B1 (en) 1998-06-03 2001-08-14 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses
US20010049381A1 (en) 1997-06-04 2001-12-06 Gpl Nil Holdings, Inc., Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses
DE19746287A1 (de) * 1997-10-20 1999-04-22 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Isochinolin-2-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
AU770459B2 (en) 1998-06-03 2004-02-19 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses
US6172087B1 (en) 1998-06-03 2001-01-09 Gpi Nil Holding, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
US6429215B1 (en) 1998-06-03 2002-08-06 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
US7338976B1 (en) 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6333340B1 (en) 1998-08-14 2001-12-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders
US6335348B1 (en) 1998-08-14 2002-01-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders
US6506788B1 (en) 1998-08-14 2003-01-14 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
US6384056B1 (en) 1998-08-14 2002-05-07 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
AU2002357096B2 (en) * 2001-12-06 2008-10-16 Fibrogen, Inc. Methods of increasing endogenous erythropoietin (EPO)
TW200718417A (en) * 2005-06-15 2007-05-16 Nippon Zoki Pharmaceutical Co Agent for fibrous diseases comprising oxaluric acid derivatives

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1195854A (en) * 1966-08-08 1970-06-24 Ajinomoto Kk Oxazole Derivatives and process of producing the same
DE1645987A1 (de) * 1966-08-08 1971-01-21 Ajinomoto Kk Oxalzolderivate und Verfahren zu deren Herstellung
US3646061A (en) * 1968-06-10 1972-02-29 Ajinomoto Kk Method of preparing n-alkoxalyl and n-formyl derivatives of alpha-amino acid esters

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент Франции N 2010601, кл. C 07C103/00, 1980. *

Also Published As

Publication number Publication date
NZ238112A (en) 1993-12-23
TW225988B (ru) 1994-07-01
HU157291D0 (en) 1991-11-28
CZ279939B6 (cs) 1995-09-13
ZA913538B (en) 1992-02-26
LT3953B (en) 1996-05-27
AU641760B2 (en) 1993-09-30
DE59102102D1 (de) 1994-08-11
BR9101927A (pt) 1991-12-17
LV10387A (lv) 1995-02-20
HRP940695B1 (en) 1999-04-30
AU7622191A (en) 1991-11-14
DK0457163T3 (da) 1994-10-17
HUT57581A (en) 1991-12-30
ES2057655T3 (es) 1994-10-16
EP0457163A1 (de) 1991-11-21
PT97642B (pt) 1998-08-31
CA2042282A1 (en) 1991-11-13
EP0457163B1 (de) 1994-07-06
MA22152A1 (fr) 1991-12-31
CN1032253C (zh) 1996-07-10
LTIP1460A (en) 1995-05-25
IL98109A0 (en) 1992-06-21
PT97642A (pt) 1992-02-28
JP2504874B2 (ja) 1996-06-05
IE911608A1 (en) 1991-11-20
DE4015255A1 (de) 1991-11-14
MY108608A (en) 1996-10-31
JPH04226913A (ja) 1992-08-17
EG19762A (en) 1996-01-31
IE65298B1 (en) 1995-10-18
US5204338A (en) 1993-04-20
CN1056683A (zh) 1991-12-04
HRP940695A2 (en) 1997-02-28
MX25723A (es) 1993-04-01
KR910019612A (ko) 1991-12-19
ATE108177T1 (de) 1994-07-15
IL98109A (en) 1995-07-31
HU217974B (hu) 2000-05-28
LV10387B (en) 1996-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2025123C1 (ru) Ингибиторы пролин- или лизингидроксилазы, фибро- или иммунодепрессанты, лечебное средство при расстройствах метаболизма коллагена или коллагеноподобных веществ
US5300674A (en) P2'-modified hydroxamic acid collagenase inhibitors
KR830002450B1 (ko) 치환 프로린의 메르캅토아실 유도체의 제조방법
US5569674A (en) Heteroacetic acid derivatives
US4513009A (en) Aminoacid derivatives and their therapeutic applications
RU2193027C2 (ru) Сульфониламинокарбоновые кислоты
CA2096970C (en) Anilide derivative
PT94778B (pt) Processo para a preparacao de acido {r-(r*r*)}-2-(4-fluorfenil)-beta,delta-di- hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-{(fenilamino)-carbonil}-1h-pirrol-heptanoico, da sua lactona e sais e de composicoes farmaceuticas que os contem
FI76555B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(2-bensyl-3-merkaptopropionylamino)-1- alkanol och 2-(2-bensyl-3-merkaptopropionylamino)-4-metyltio- smoersyraderivat.
WO1996033968A1 (fr) Inhibiteur des metalloproteinases, tres soluble dans l'eau
Vince et al. Glutaryl-S-(p-bromobenzyl)-L-cysteinylglycine. Metabolically stable inhibitor of glyoxalase I
JP3196106B2 (ja) ロイコトリエンａ４ヒドロラーゼ阻害剤
CN1330631C (zh) 酰化氨基丙二醇、及其类似物和治疗应用
US4507232A (en) Peptide derivatives
JPS62270555A (ja) スルホン酸誘導体およびその塩
JP2842147B2 (ja) Ａｃａｔ阻害剤
INAOKA et al. PROPIOXATINS A AND B, NEW ENKEPHALINASE B INHIBITORS II. STRUCTURAL ELUCIDATION
CA2434228C (en) Biphenyl derivatives
EP0162877B1 (fr) Méthode de dosage d'enzymes
AU673073B2 (en) Ornithine decarboxylase inhibiting branched aminooxy amino alkane derivatives
SU1660578A3 (ru) Способ получени N-[3-(N-циклопентакарбонил-D-аланилтио)-2-D-метилпропаноил]-L-пролина
EP0032708B1 (en) Tryptophan derivative, process for preparing same and a pharmaceutical composition containing such derivative
FR3111544A1 (fr) Nouveaux composés dipeptidiques, leur procédé de fabrication et une nouvelle application thérapeutique de composés dipeptidiques.
JPS6059232B2 (ja) エポキシサクシニルアミノ酸誘導体
JPH05163221A (ja) オキシ酸誘導体