RU2016112568A

RU2016112568A - Антипролиферативные соединения

Info

Publication number: RU2016112568A
Application number: RU2016112568A
Authority: RU
Inventors: Брайан К. Альбрехт; Стивен Ф. БЕЛЛОН; Виктор С. Гелинг; Жан-Кристоф Арманж; Ив Леблан; Цзюнь ЛЯН; Стивен Р. МАГНУСОН; Вики Сяо-Вэй ЦЗУИ; Бижун ЧЖАН
Original assignee: Дженентек, Инк.; Констеллейшн Фармасьтикалз, Инк.
Priority date: 2013-09-05
Filing date: 2014-09-04
Publication date: 2017-10-06
Also published as: WO2015035062A1; CN105611933B; HK1221421A1; KR20160049003A; MX2016002794A; CA2922925A1; EP3041474A1; US9505767B2; EP3041474B1; US20150065522A1; JP6336598B2; RU2016112568A3; CN105611933A; JP2016529312A

Claims

1. Применение соединения формулы (I):

или его фармацевтически приемлемой соли, где:

R¹ и R² каждый независимо представляет собой Н, С_1-12алкил, С_2-12алкенил, С_1-12алкинил, карбоциклил, гетероциклил, галоген, -OR^a, -SR^a, -N(R^a)₂, -CN, -NO₂, -C(O)R^a, -CO₂R^a, -C(O)N(R^a)₂, -C(O)SR^a, -C(O)C(O)R^a, -C(O)CH₂C(O)R^a, -C(S)N(R^a)₂, -C(S)OR^a, -S(O)R^a, -SO₂R^a, -SO₂N(R^a)₂, -N(R^a)C(O)R^a, -N(R^a)C(O)N(R^a)₂, -N(R^a)SO₂R^a, -N(R^a)SO₂N(R^a)₂, -N(R^a)N(R^a)₂, -N(R^a)C(=N(R^a))N(R^a)₂, -C=NOR^a, -C(=N(R^a))N(R^a)₂, -OC(O)R^a или -OC(O)N(R^a)₂, где каждый С_1-12алкил, С_2-12алкенил, С_2-12алкинил, карбоциклил и гетероциклил R¹ и R² независимо необязательно замещен одной или более группами R^x; и при этом R¹ и R² одновременно не являются Н; или R¹ и R² вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4, 5, 6, 7 или 8-членный карбоциклил, который необязательно замещен одной или более группами R^x;

R³ представляет собой Н, С_1-6алкил, трифторметил, 3-6-членный карбоциклил, 3-6-членный гетероциклил, галоген, -OR^f, -SR^f, -N(R^f)₂, -CN или -NO₂, где указанный алкил, карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены одной или более группами, независимо выбранными из оксо, галогена, C_1-3алкокси и С_1-3алкила;

R⁴ представляет собой Н, С_1-12алкил, С_2-12алкенил, С_2-12алкинил, карбоциклил, гетероциклил, галоген, -OR^g, -SR^g, -N(R^g)₂, -CN, -NO₂, -C(O)R^g, -CO₂R^g, -C(O)N(R^g)₂, -C(O)SR^g, -C(O)C(O)R^g, -C(O)CH₂C(O)R^g, -C(S)N(R^g)₂, -C(S)OR^g, -S(O)R^g, -SO₂R^g, -SO₂N(R^g)₂, -N(R^g)C(O)R^g, -N(R^g)C(O)N(R^g)₂, -N(R^g)SO₂R^g, -N(R^g)SO₂N(R^g)₂, -N(R^g)N(R^h)₂, -N(R^g)C(=N(R^g))N(R^g)₂, -C=NOR^g, C(=N(R^g))N(R^g)₂, -OC(O)R^g или -OC(O)N(R^g)₂, где каждый С_1-12алкил, С_2-12алкенил, С_2-12алкинил, карбоциклил и гетероциклил R⁴ необязательно замещен одной или более группами R^x;

R⁵ представляет собой Н, С_1-12алкил, С_2-12алкенил, С_2-12алкинил, карбоциклил и гетероциклил, где каждый С_1-12алкил, С_2-12алкенил, С_2-12алкинил, карбоциклил и гетероциклил необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из оксо, С_1-12алкила, С_1-12галогеналкила, карбоциклила, гетероциклила, галогена, -CN, -NO₂, -NR^mR^m, -OR^m, -C(=O)OR^m и -OC(=O)R^m; или R⁵ и R² вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклил;

каждый R^a независимо выбран из Н, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклила, где каждый C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, карбоциклил и гетероциклил необязательно замещен одной или более группами R^x;

каждый R^f независимо выбран из Н, C_1-3алкила, трифторметила, 3-6-членного карбоциклила и 3-6-членного гетероциклила; или две R^f группы вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный гетероцикл;

каждый R^g независимо выбран из Н, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_3-8карбоциклила и гетероциклила, где каждый C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_3-8карбоциклил и гетероциклил необязательно замещен одной или более группами R^x; или две R^g группы вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный гетероцикл;

каждый R^m независимо выбран из Н, C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_1-6галогеналкила, карбоциклила, С_1-6алканоила, фенила и бензила, где любой C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, C_1-6галогеналкил, карбоциклил, С_1-6алканоил, фенил или бензил необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из галогена, -CN, -NO₂, -NR^yR^z и -OR^w; или две R^m группы вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный гетероцикл;

А представляет собой моноциклическое или бициклическое гетероарильное кольцо, которое замещено R⁴ и которое также необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, C_1-6галогеналкила, -OR^t, -C(O)R^t, -CO₂R^t, -OC(O)R^t, -N(R^t)₂ и карбоциклила;

каждый R^t независимо выбран из Н, C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_3-8карбоциклила и гетероциклила, где каждый С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_3-8карбоциклил и гетероциклил необязательно замещен одной или более группами R^x; или две R^t группы вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный гетероцикл;

каждый R^v независимо представляет собой водород, C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, карбоциклил и гетероциклил, где каждый С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, карбоциклил и гетероциклил необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из оксо, галогена, амино, гидроксила и C_1-6алкила, который необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из оксо и галогена; или два R^v вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, который необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из оксо, галогена и C_1-3алкила, который необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из оксо и галогена;

каждый R^w независимо выбран из Н, С_1-4алкила, С_1-4алканоила, фенила, бензила и фенэтила;

каждый R^x независимо выбран из оксо, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_1-6алкинила, C_1-6галогеналкила, карбоциклила, -F, -Cl, -Br, -I, -NO₂, -N(R^v)₂, -CN, -C(O)-N(R^v)₂, -S(O)-N(R^v)₂, -S(O)₂-N(R^v)₂, -O-R^v, -S-R^v, -O-C(O)-R^v, -O-C(O)-O-R^v, -C(O)-R^v, -C(O)-O-R^v, -S(O)-R^v, -S(O)₂-R^v, -O-C(O)-N(R^v)₂, -N(R^v)-C(O)-OR^v, -N(R^v)-C(O)-N(R^v)₂, -S(O)₂-N(R^v)₂, -N(R^v)-C(O)-R^v, -N(R^v)-S(O)-R^v, -N(R^v)-S(O)₂-R^v, -N(R^v)-S(O)-N(R^v)₂ и -N(R^v)-S(O)₂-N(R^v)₂, где любой С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, C_1-6галогеналкил и карбоциклил необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из оксо, галогена, -NO₂, -N(R^v)₂, -CN, -C(O)-N(R^v)₂, -S(O)-N(R^v)₂, -S(O)₂-N(R^v)₂, -O-R^v, -S-R^v, -O-C(O)-R^v, -C(O)-R^v, -C(O)-O-R^v, -S(O)-R^v, -S(O)₂-R^v, -C(O)-N(R^v)₂, -S(O)₂-N(R^v)₂, -N(R^v)-C(O)-R^v, -N(R^v)-S(O)-R^v-N(R^v)-S(O)₂-R^v и С_1-6алкила, который необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из оксо и галогена; и

каждый R^y и R^z независимо выбран из Н, С_1-4алкила, С_1-4алканоила, С_1-4алкоксикарбонила, фенила, бензила и фенэтила, или R^y и R^z вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил;

для профилактического или терапевтического лечения пролиферативного расстройства.

2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что указанное лечение дополнительно включает введение цитотоксического агента или облучение.

3. Применение по п. 2, отличающееся тем, что указанный цитотоксический агент представляет собой радиоактивный изотоп или химиотерапевтический агент.

4. Применение по п. 2, отличающееся тем, что указанный цитотоксический агент представляет собой химиотерапевтический агент.

5. Применение по п. 4, отличающееся тем, что указанный химиотерапевтический агент представляет собой таксан.

6. Применение по п. 5, отличающееся тем, что указанный таксан представляет собой паклитаксел или доцетаксел.

7. Применение по п. 3, отличающееся тем, что указанный химиотерапевтический агент представляет собой платиновый агент.

8. Применение по п. 2, отличающееся тем, что указанный цитотоксический агент выбран из антимикротрубочковых агентов, координационных комплексов платины, алкилирующих агентов, антибиотических агентов, ингибиторов топоизомеразы II, антиметаболитов, ингибиторов топоизомеразы I, гормонов и аналогов гормонов, ингибиторов сигнальной трансдукции, ингибиторов ангиогенеза нерецепторной тирозинкиназы, иммунотерапевтических агентов, проапоптотических агентов, ингибиторов лактатдегидрогеназы А (ЛДГ-А), ингибиторов биосинтеза жирных кислот, ингибиторов передачи сигнала в клеточном цикле, ингибиторов гистондеацетилазы (HDAC), ингибиторов протеасом и ингибиторов метаболизма рака.

9. Применение по п. 4, отличающееся тем, что указанный химиотерапевтический агент представляет собой антагонист рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).

10. Применение по п. 9, отличающееся тем, что указанный антагонист EGFR представляет собой N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин или его фармацевтически приемлемую соль (например, эрлотиниб).

11. Применение по п. 4, отличающееся тем, что указанный химиотерапевтический агент представляет собой ингибитор RAF.

12. Применение по п. 11, отличающееся тем, что указанный ингибитор RAF представляет собой ингибитор BRAF и/или CRAF.

13. Применение по п. 11, отличающееся тем, что указанный ингибитор RAF представляет собой вемурафениб.

14. Применение по п. 4, отличающееся тем, что указанный химиотерапевтический агент представляет собой ингибитор фосфатадилинозитол-3-киназы (PI3K).

15. Применение по п. 1, отличающееся тем, что указанное пролиферативное расстройство представляет собой рак легких, меланому, колоректальный рак, рак поджелудочной железы или рак молочной железы.

16. Применение по п. 1, отличающееся тем, что R¹ представляет собой Н, С_1-12алкил, С_2-12алкенил, С_2-12алкинил, карбоциклил, гетероциклил, галоген, -OR^a, -SR^a, -N(R^a)₂, -CN, -NO₂, -C(O)R^a, -CO₂R^a, -C(O)N(R^a)₂, -C(O)SR^a, -C(O)C(O)R^a, -C(O)CH₂C(O)R^a, -C(S)N(R^a)₂, -C(S)OR^a, -S(O)R^a, -SO₂R^a, -SO₂N(R^a)₂, -N(R^a)C(O)R^a, -N(R^a)C(O)N(R^a)₂, -N(R^a)SO₂R^a, -N(R^a)SO₂N(R^a)₂, -N(R^a)N(R^a)₂, -N(R^a)C(=N(R^a))N(R^a)₂, -C=NOR^a, -C(=N(R^a))N(R^a)₂, -OC(O)R^a или -OC(O)N(R^a)₂, где каждый С_1-12алкил, С_2-12алкенил, С_2-12алкинил, карбоциклил и гетероциклил R¹ и R² независимо необязательно замещен одной или более группами R^x.

17. Применение по п. 1, отличающееся тем, что R¹ представляет собой С_1-12алкил, С_2-12алкенил, С_2-12алкинил, карбоциклил, гетероциклил, галоген, -OR^a, -SR^a, -N(R^a)₂, -CN, -NO₂, -C(O)R^a, -CO₂R^a, -C(O)N(R^a)₂, -C(O)SR^a, -C(O)C(O)R^a, -C(O)CH₂C(O)R^a, -C(S)N(R^a)₂, -C(S)OR^a, -S(O)R^a, -SO₂R^a, -SO₂N(R^a)₂, -N(R^a)C(O)R^a, -N(R^a)C(O)N(R^a)₂, -N(R^a)SO₂R^a, -N(R^a)SO₂N(R^a)₂, -N(R^a)N(R^a)₂, -N(R^a)C(=N(R^a))N(R^a)₂, -C=NOR^a, -C(=N(R^a))N(R^a)₂, -OC(O)R^a или -OC(O)N(R^a)₂, где каждый С_1-12алкил, С_2-12алкенил, С_2-12алкинил, карбоциклил и гетероциклил R¹ и R² независимо необязательно замещен одной или более группами R^x.

18. Применение по п. 1, отличающееся тем, что R¹ и R² вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4, 5, 6, 7 или 8-членный карбоциклил.

19. Применение по п. 1, отличающееся тем, что, R¹ представляет собой Н, C_1-6алкил, карбоциклил, галоген, -CN, где любой С_1-6алкил или карбоциклил необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из карбоциклила, галогена, -CN и -О-R^v.

20. Применение по п. 1, отличающееся тем, что R¹ представляет собой Н, метил, этил, изопропил, циклопропил, метокси, фтор, хлор или циано; или R¹ и R² вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членный карбоциклил.

21. Применение по п. 1, отличающееся тем, что R² представляет собой Н, С_1-12алкил, С_2-12алкенил, С_2-12алкинил, карбоциклил, гетероциклил, галоген, -OR^a, -SR^a, -N(R^a)₂, -CN, -NO₂, -C(O)R^a, -CO₂R^a, -C(O)N(R^a)₂, -C(O)SR^a, -C(O)C(O)R^a, -C(O)CH₂C(O)R^a, -C(S)N(R^a)₂, -C(S)OR^a, -S(O)R^a, -SO₂R^a, -SO₂N(R^a)₂, -N(R^a)C(O)R^a, -N(R^a)C(O)N(R^a)₂, -N(R^a)SO₂R^a, -N(R^a)SO₂N(R^a)₂, -N(R^a)N(R^a)₂, -N(R^a)C(=N(R^a))N(R^a)₂, -C=NOR^a, -C(=N(R^a))N(R^a)₂, -OC(O)R^a или -OC(O)N(R^a)₂, где каждый С_1-12алкил, С_2-12алкенил, С_2-12алкинил, карбоциклил и гетероциклил R¹ и R² независимо необязательно замещен одной или более группами R^x.

22. Применение по п. 1, отличающееся тем, что, R² представляет собой С_1-12алкил, С_2-12алкенил, С_2-12алкинил, карбоциклил, гетероциклил, галоген, -OR^a, -SR^a, -N(R^a)₂, -CN, -NO₂, -C(O)R^a, -CO₂R^a, -C(O)N(R^a)₂, -C(O)SR^a, -C(O)C(O)R^a, -C(O)CH₂C(O)R^a, -C(S)N(R^a)₂, -C(S)OR^a, -S(O)R^a, -SO₂R^a, -SO₂N(R^a)₂, -N(R^a)C(O)R^a, -N(R^a)C(O)N(R^a)₂, -N(R^a)SO₂R^a, -N(R^a)SO₂N(R^a)₂, -N(R^a)N(R^a)₂, -N(R^a)C(=N(R^a))N(R^a)₂, -C=NOR^a, -C(=N(R^a))N(R^a)₂, -OC(O)R^a или -OC(O)N(R^a)₂, где каждый С_1-12алкил, С_2-12алкенил, С_2-12алкинил, карбоциклил и гетероциклил R¹ и R² независимо необязательно замещен одной или более группами R^x.

23. Применение по п. 1, отличающееся тем, что, R² представляет собой Н, С_1-6алкил или арил, где каждый C_1-6алкил необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из -O-R^v.

24. Применение по п. 1, отличающееся тем, что R² представляет собой Н, метил, этил, изопропил, гидроксиметил или фенил; или R¹ и R² вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членный карбоциклил.

25. Применение по п. 1, отличающееся тем, что R³ представляет собой Н.

26. Применение по п. 1, отличающееся тем, что R³ представляет собой C_1-3алкил, трифторметил, 3-6-членный карбоциклил, 3-6-членный гетероциклил, галоген, гидроксил, -OR^f, -SH, -SR^f, -N(R^f)₂, -CN или -NO₂.

27. Применение по п. 1, отличающееся тем, что А представляет собой 5 или 6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, которое замещено R⁴ и которое также необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, C_1-6галогеналкила, -OR^t, -C(O)R^t, -CO₂R^t, -OC(O)R^t, -N(R^t)₂ и карбоциклила.

28. Применение по п. 1, отличающееся тем, что А представляет собой 9 или 10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, которое замещено R⁴ и которое также необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, C_1-6галогеналкила, -OR^t, -C(O)R^t, -CO₂R^t, -OC(O)R^t, -N(R^t)₂ и карбоциклила.

29. Применение по п. 1, отличающееся тем, что А представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, которое замещено R⁴ и которое также необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, C_1-6галогеналкила, -OR^t, -C(O)R^t, -CO₂R^t, -OC(O)R^t, -N(R^t)₂ и карбоциклила.

30. Применение по п. 1, отличающееся тем, что А представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 атома азота, где указанное кольцо замещено R⁴ и также необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, C_1-6галогеналкила, -OR^t, -C(O)R^t, -CO₂R^t, -OC(O)R^t, -N(R^t)₂ и карбоциклила.

31. Применение по п. 1, отличающееся тем, что А представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1 гетероатом, где кольцо замещено R⁴ и где кольцо также необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, C_1-6галогеналкила, -OR^t, -C(O)R^t, -CO₂R^t, -ОС(О)R^t, -N(R^t)₂ и карбоциклила.

32. Применение по п. 1, отличающееся тем, что А представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 2 гетероатома, где указанное кольцо замещено R⁴ и также необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, C_1-6галогеналкила, -OR^t, -C(O)R^t, -CO₂R^t, -OC(O)R^t, -N(R^t)₂ и карбоциклила.

33. Применение по п. 1, отличающееся тем, что А представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 3 гетероатома, где указанное кольцо замещено R⁴ и также необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, C_1-6галогеналкила, -OR^t, -C(O)R^t, -CO₂R^t, -OC(O)R^t, -N(R^t)₂ и карбоциклила.

34. Применение по п. 1, отличающееся тем, что А представляет собой пиразольное, имидазольное, оксадиазольное или изоксазольное кольцо, где указанное пиразольное, имидазольное, оксадиазольное или изоксазольное кольцо замещено R⁴ и указанное пиразольное, имидазольное, оксадиазольное или изоксазольное кольцо также необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, C_1-6галогеналкила, C_1-6алкокси, С_1-6алканоила, C_1-6алканоилокси, С_1-6алкоксикарбонила, карбоциклила и -N(R^t)₂.

35. Применение по п. 1, отличающееся тем, что А представляет собой пиразольное кольцо, которое замещено R⁴ и которое также необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, C_1-6галогеналкила, C_1-6алкокси, С_1-6алканоила, С_1-6алканоилокси, C_1-6алкоксикарбонила, С_3-8карбоциклила и -N(R^t)₂.

36. Применение по п. 1, отличающееся тем, что А представляет собой имидазольное кольцо, которое замещено R⁴ и которое также необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, C_1-6галогеналкила, C_1-6алкокси, С_1-6алканоила, C_1-6алканоилокси, C_1-6алкоксикарбонила, С_3-8карбоциклила и -N(R^t)₂.

37. Применение по п. 1, отличающееся тем, что А представляет собой оксадиазольное кольцо, которое замещено R⁴ и которое также необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_1-6галогеналкила, С_1-6алкокси, С_1-6алканоила, C_1-6алканоилокси, С_1-6алкоксикарбонила, С_3-8карбоциклила и -N(R^t)₂.

38. Применение по п. 1, отличающееся тем, что А представляет собой изоксазольное кольцо, которое замещено R⁴ и которое также необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, C_1-6галогеналкила, C_1-6алкокси, С_1-6алканоила, C_1-6алканоилокси, C_1-6алкоксикарбонила, С_3-8карбоциклила и -N(R^t)₂.

39. Применение по п. 1, отличающееся тем, что R⁴ представляет собой Н, C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, карбоциклил, гетероциклил, -C(O)R^g, -CO₂R^g или -C(O)N(R^g)₂, где каждый С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, карбоциклил и гетероциклил R⁴ необязательно замещен одной или более группами R^x.

40. Применение по п. 1, отличающееся тем, что R⁴ представляет собой гетероарил, который необязательно замещен одной или более группами R^x.

41. Применение по п. 1, отличающееся тем, что R⁴ представляет собой гетероарил, который необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из C_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, карбоциклила, -F, -Cl, -Br, -I, -NO₂, -N(R^v)₂, -CN, -C(O)-N(R^v)₂, -O-R^v, -O-C(O)-R^v, -C(O)-R^v, -C(O)-O-R^v, -C(O)-N(R^v)₂ и -N(R^v)-C(O)-R^v.

42. Применение по п. 1, отличающееся тем, что R⁴ представляет собой пиримидиновое, тиазольное, пиридиновое, изохинолиновое или пиридазиновое кольцо, где кольцо необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из С_1-6алкила, карбоциклила, -F, -Cl, -Br, -I, -N(R^v)₂, -O-R^v и -C(O)-O-R^v.

43. Применение по п. 1, отличающееся тем, что -A-R⁴ взятые вместе, выбраны из:

и

.

44. Применение по п. 1, отличающееся тем, что соединение выбрано из:

и

.

и его фармацевтически приемлемые соли.

45. Соединение формулы (I), описанное в п. 1, или его соль, при условии, что:

если -A-R⁴ представляет собой 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиперидино-3-пиридил, 4-гидрокси-3-пиридил, 4-метокси-3-пиридил, 4-морфолино-3-пиридил, 4-пирролидино-3-пиридил, 6-фтор-2-пиридил, и R³ представляет собой водород, метил, этил или метокси, то R¹ не является Н; и

если -A-R⁴ представляет собой 2-тиенил и R³ представляет собой трифторметил, то R¹ не является Н; и

если R¹ и R² вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членный карбоциклил, и -A-R⁴ представляет собой 1-нафтил, то R³ не является метилом;

если R¹ представляет собой 2-гидроксиэтил, R² представляет собой метил, и R³ представляет собой метил, то -A-R⁴ не является 6-(N,N-диметиламино)-4-метил-3-пиридилом; и

если R¹ представляет собой 3-тиенил, R² представляет собой водород, R³ представляет собой водород, то -A-R⁴ не является 2-пиридилом или 3-пиридилом; и

если R¹ представляет собой водород, R² представляет собой 3-нитрофенил или 2,3,4,5-тетрафторфенил, и R³ представляет собой трифторметил, то -A-R⁴ не является 2-тиенилом; и

если и R³ представляет собой метилтио, то -A-R⁴ не является 1,2,4-оксадиазол-5-илом, замещенным 4-метилфенилом, 4-хлорфенилом, фенилом, 3,4-метилендиоксифенилом или 2-тиенилом; и

если R² представляет собой H, R³ представляет собой H, и -A-R⁴ представляет собой 3-тиенил, то R¹ не является фенилом, 3-тиенилом, 2-тиенилом, 1Н-пиразол-3-илом, 1-метил-1Н-пиразол-3-илом, 1-метил-1Н-пиразол-5-илом, 1-этил-1Н-пиразол-3-илом или 1-этил-1Н-пиразол-5-илом.

46. Композиция, содержащая соединение формулы (I), описанное в любом из пп. 1-45, или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый адъювант, носитель или основу.

47. Композиция по п. 46, в комбинации с дополнительным терапевтическим агентом.

48. Композиция по п. 47, отличающаяся тем, что указанный дополнительный терапевтический агент представляет собой химиотерапевтический агент.

49. Способ повышения эффективности лечения рака, включающего цитотоксический агент для индивидуума, включающий введение индивидууму (а) эффективного количества соединения формулы (I), описанного в п. 1, или его фармацевтически приемлемой соли, и (b) эффективного количества цитотоксического агента.

50. Способ лечения индивидуума с раком, для которого существует повышенная вероятность развития резистентности к цитотоксическому агенту, включающий введение индивидууму (а) эффективного количества соединения формулы (I), описанного в п. 1, или его фармацевтически приемлемой соли, и (b) эффективного количества цитотоксического агента.

51. Способ лечения рака у индивидуума, включающий введение индивидууму (а) соединения формулы (I), описанного в п. 1, или его фармацевтически приемлемой соли, и (b) цитотоксического агента.

52. Способ по п. 51, отличающийся тем, что соответствующие количества соединения формулы (I), описанного в п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли и цитотоксических агентов являются эффективными для увеличения периода чувствительности рака и/или задержки развития резистентности клеток к цитотоксическому агенту.

53. Способ повышения эффективности лечения рака, включающего цитотоксический агент для индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества соединения формулы (I), описанного в п. 1, или его фармацевтически приемлемой соли.

54. Способ лечения рака у индивидуума, в котором лечение рака включает введение индивидууму (а) эффективного количества соединения формулы (I), описанного в п. 1, или его фармацевтически приемлемой соли, и (b) цитотоксического агента, при этом указанное лечение рака имеет повышенную эффективность по сравнению со стандартным лечением, включающим введение эффективного количества цитотоксического агента без (в отсутствии) соединения формулы (I), описанного в п. 1, или его фармацевтически приемлемой соли.

55. Способ задержки и/или предотвращения развития устойчивости рака к цитотоксическому агенту у индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества соединения формулы (I), описанного в п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.

56. Способ повышения чувствительности к цитотоксическому агенту у индивидуума с раком, включающий введение индивидууму эффективного количества соединения формулы (I), описанного в п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.

57. Способ продления периода чувствительности к агенту для лечения рака у индивидуума с раком, включающий введение индивидууму эффективного количества соединения формулы (I), описанного в п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.

58. Способ продления периода ответа к агенту для лечения рака у индивидуума с раком, включающий введение индивидууму эффективного количества соединения формулы (I), описанного в п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.

59. Способ по любому из пп. 52, 53, 55 и 56, отличающийся тем, что указанный способ дополнительно включает (b) введение индивидууму эффективного количества цитотоксического агента.

60. Способ по любому из пп. 49-51 и 54, отличающийся тем, что указанный цитотоксический агент представляет собой химиотерапевтический агент.

61. Способ по п. 60, отличающийся тем, что указанный химиотерапевтический агент представляет собой таксан.

62. Способ по п. 61, отличающийся тем, что указанный таксан представляет собой паклитаксел или доцетаксел.

63. Способ по п. 60, отличающийся тем, что указанный химиотерапевтический агент представляет собой платиновый агент.

64. Способ по любому из пп. 49-51 или 54, отличающийся тем, что цитотоксический агент выбран из антимикротрубочковых агентов, координационных комплексов платины, алкилирующих агентов, антибиотических агентов, ингибиторов топоизомеразы II, антиметаболитов, ингибиторов топоизомеразы I, гормонов и аналогов гормонов, ингибиторов сигнальной трансдукции, ингибиторов ангиогенеза нерецепторной тирозинкиназы, иммунотерапевтических агентов, проапоптотических агентов, ингибиторов ЛДГ-А; ингибиторов биосинтеза жирных кислот, ингибиторов передачи сигнала в клеточном цикле, ингибиторов гистондеацетилазы (HDAC), ингибиторов протеасом и ингибиторов метаболизма рака.

65. Способ по п. 60, отличающийся тем, что указанный химиотерапевтический агент представляет собой антагонист EGFR.

66. Способ по п. 65, отличающийся тем, что указанный антагонист EGFR представляет собой N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин или его фармацевтически приемлемую соль (например, эрлотиниб).

67. Способ по п. 60, отличающийся тем, что указанный химиотерапевтический агент представляет собой ингибитор RAF.

68. Способ по п. 67, отличающийся тем, что указанный ингибитор RAF представляет собой ингибитор BRAF и/или CRAF.

69. Способ по п. 67, отличающийся тем, что указанный ингибитор RAF представляет собой вемурафениб.

70. Способ по п. 60, отличающийся тем, что указанный химиотерапевтический агент представляет собой ингибитор PI3K.

71. Способ лечения пролиферативного расстройства у индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества соединения формулы (I), описанного в п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.

72. Способ по любому из пп. 49-58, отличающийся тем, что указанный рак представляет собой рак легких, меланому, колоректальный рак, рак поджелудочной железы и/или рак молочной железы.

73. Способ по п. 71, отличающийся тем, что указанное пролиферативное расстройство представляет собой рак легких, меланому, колоректальный рак, рак поджелудочной железы и/или рак молочной железы.

74. Способ по п. 59, где цитотоксическим агентом является химиотерапевтический агент.

75. Способ по п. 74, где химиотерапевтическим агентом является таксан.

76. Способ по п. 74, где таксаном является паклитаксел или доцетаксел.

77. Способ по п. 74, где химиотерапевтическим агентом является агент на основе платины.

78. Способ по п. 59, где цитотоксический агент выбран из выбран из антимикротрубочковых агентов, координационных комплексов платины, алкилирующих агентов, антибиотических агентов, ингибиторов топоизомеразы II, антиметаболитов, ингибиторов топоизомеразы I, гормонов и аналогов гормонов, ингибиторов сигнальной трансдукции, ингибиторов ангиогенеза нерецепторной тирозинкиназы, иммунотерапевтических агентов, проапоптотических агентов, ингибиторов лактатдегидрогеназы А (ЛДГ-А), ингибиторов биосинтеза жирных кислот, ингибиторов передачи сигнала в клеточном цикле, ингибиторов гистондеацетилазы (HDAC), ингибиторов протеасом и ингибиторов метаболизма рака.

79. Способ по п. 74, отличающееся тем, что указанный химиотерапевтический агент представляет собой антагонист рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).

80. Способ по п. 79, отличающееся тем, что указанный антагонист EGFR представляет собой N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин или его фармацевтически приемлемую соль (например, эрлотиниб).

81. Способ по п. 74, отличающееся тем, что указанный химиотерапевтический агент представляет собой ингибитор RAF.

82. Способ по п. 81, отличающееся тем, что указанный ингибитор RAF представляет собой ингибитор BRAF и/или CRAF.

83. Способ по п. 81, отличающееся тем, что указанный ингибитор RAF представляет собой вемурафениб.

84. Способ по п. 74, отличающееся тем, что указанный химиотерапевтический агент представляет собой ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K).