PT97762B - Processo para a preparacao de pirido {3,4-b} pirrolo-{1,2-e} {1,4,5} oxadiazepinas e de analogos relacionados e de composicoes farmaeuticas que os contem - Google Patents

Description

1 em que λ representa um átomo de hidrogénio ou de haloglneo ou um gra po alquilo inferior; Y representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior ou trifluoro-meti-lo; representa um átomo de hidrogénio ou um grupo inferior alquilo, arilo, aril-alqullo inferior, (dialquil inferior )--amino-alquilo inferior ou um grupo de fórmula

em que o radical representa o átono de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou aril-alquilo inferior; e I:0 representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo infe-rior ou aril-alquilo inferior; sendo esses compostos úteis como agentes analgésicos.

Salvo quando especificado ou indicado de outro modo* as definições que se seguem deverão ser aplicadas em toda a memória descritiva e reivindicações anexas· 0 termo "alquilo inferior" refere-se a iii.i grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada que possua entre 1 e 6 átomos de carbono; como Exemplos desses grupos alquilo inferior refere-se os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo e os grupos pentilo e hexilo de cadeia linear ou ramificada. 0 termo "halogéneo" significa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo* 0 termo "arilo" significa um grupo fenilo insubstituido ou um grupo fenilo substituido com 1, 2 ou 3 grupos substituintes representando cada um deles indivi-. dual e independentemente alquilo inferior, halogéneo, nitro, * alcoxi inferior, hidroxi ou trifluoro-metilo* - 2

I

Os compostos da presente invenção são preparados utilizando o esquema de síntese adiante descrito* m

λτ* J.JXI

SÍNTESE

Na descrição dos passos de síntese descritos, as definições dos símbolos λ, Y, e são ms anteriormente referidas salvo quando especificado ou in dieaúo ãe outro modo.

Paz-se reagir um composto de fórmula II com <-cloro-3-fluoro~piridina para proporcionar um composto QG j.llict UI. X·

Cl

P '1!' +

P / \

Rr

I (II) (III) A referida reacção efectua-se tipica mente em solventes alcoólicos tais como o metanol, o etanol, o isopropanol, etc., ou em solventes aprótieos polares tais como a diraetil-formamida, a dimetil-acetamida, a hexametil-fosfora-mida ou o dimetil-sulfóxido a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 20° C e 150° C. • .YJiO.OU ...>

Paz-se reagir um composto de fórmula ί

III com oxioloreto de fósforo e com dimetil-formamida para proporcionar um composto de fórmula IV ί

\ lí ^ \ CIÍO + ΪΤ - R2 (III) + PO 013 + (0II5)21Í0H0

(IV) A referida reaeção pode ser efectuade sob condições normalmente utilizadas para realizar as reaeções de Vilsmeier* Tipicamente, efectua-se a reaeção num solvente adequado tal como um hidrocarboneto iialogenado a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 20 e 100° C.

«:- J'.»U ‘~J faz-se a redução de um composto de fórmula IV com boro-hidreto de sódio por um processo babitual na especialidade para proporcionar um composto de fórmula V. X-[- | S^XOHgOIÍ

F

A f PASSO 3)

Paz-se reagir um compoato de formula IV coiii um reagente de Gregnard de fórmula E^~!'g-Hal em que Hal re-rcmita cloro ou bromo por um processo habitual na especialidade para proporcionar um composto de fórmula vi. λ

CH(CII )K1 > .. - Kg

Xi (IV) + ftj-Iig-Iial (¥1) (E^H) ""a * rv-rif·-. t-ι?

Procede-se à eielização de um composto de fórmula V ou VI com o auxílio de uma base forte tal como c midreto de sódio para proporcionar um composto de fórmula I. fisicamente efectua-se essa reacção num solvente adequado tal co-.o a dimetil-formanida a uma temperatura compreendida aproximai ar-ente entre 25 e 130° C. (I) (V) ou (VI) também

Os compostos da presente invenção são úteis como agentes analgésicos devido à sua eapaci- ς - ί dade õara aliviar a dor em mamíferos, Demonstra-se a actividade dos compostos da presente invenção através do ensaio da contor-sao induzida pelo composto 2-fenil-l,4-*ben2oquinona (CFQ) efec-tuacíO murganhos» o qual constitui um ensaio normalizado para analgésicos /froo, ííoc, Sxptl. Biol, Med., 95, 729 (1957)J. -lo da gontorsão Induzida nos IvlurganLos pela fenil-quinona 'r \

Administrou-se aos murganhos (10 mi/hg, ij) o comoposto fenil-p-benzoquinona segundo uma concen-tri.plo ue 0»125l/S em solução aquosa de álcool etílico a Isto oi-i; ina uma "çontorsão11 caraeteristica que se define por uma i-otí-.*jão orientada para o interior, de uma ou mais patas com tor çao e rotação do tronco, estiramento a parede abdominal, lordo-ec- £ arqueamento dorsal, para se obter uma resposta temporal utilizou-se um total de 28 murganhos macho da estirpe CD-I Charles hiver (18-30 g). Oolocou-se água e alimentos à disposição dos animais ad libitum durante a sua permanência nos seus alojamentos antes do ensaio. Os compostos foram testados na pro porção de 20 mg/l:g (sc) e foram preparados com água destilada e nos casos dos compostos insolúveis adicionou-se uma gota de a.^c-rts tensio-activo "íV/een 80", 08 compostos foram administra-dos segundo uma dosagem em volume correspondente a 10 ml/kg*

Administrou-se o composto de ensaio a vi^te murganhos (cinco por grupo) em momentos diferentes antes do tratamento (por exemplo, 15» 30, 45 e 60 minutos) com a in-jjccçdo do fenil-quinona. 08 animais de controlo (dois por grupo) receberam igual volume de veículo. Após a administração da fenil-quinona os murganhos foram colocados separadamente em prc vetas com a capacidade de 1 litro e esperou-se que decorressem 5 minutos. Depois proeedeu-se à observação dos animais durante um período de 10 minutos e registou-se para cada animal o número de contorsdes. A fórmula para calcular a percentagem de inibição é a seguintej X lOO^e . contorsoes no grupo de controlo)-- (x contorsSes no grupo dos fármacos) d contorsoes no grupo de controlo 0 período de tempo com a percentagem mdrima de inibição é considerado o intervalo de pico. Estabele-ce-sc u^a função de tipo dose/resposta por um processo idêntico a;· função tempo/resposta com a excepçao de se utilizar dez a:.i .:.:1: por grupo de ensaio no intervalo de pico da aetividade dv ^ -l.co1 3?oram utilizados cinquenta animais divididos em qiu trc grupo de administração de fármaco e- um grupo de controlo ai. -.,0.:.1 >;,:e administrou apenas veículo. Os murganhos foram trata u‘.r. ror uimente com quatro doses de fármaco sendo cada uma dele ;; constituída por uma quantidade dupla da dose precedente. Os VmiOre-ú Kn são calculados por análise de regressão linear prseiusuua em computador.

Os resultados para esse ensaio no caso uu alciiB3 compostos da presente invenção e para um composto de referência encontram-se representados no fuadro 1. QUADRO 1 oomposto $o de Inibição de contorsões para doses de 20 mg/kg. s.c. 5-: til-3'- 1 10H-pirido^5,4-^7- -;i rrclo/ϊ,2-e^/l,4,57-oxadiazepina 53% 5-^etix-lC-(l-metil-4-piperidinil)- *3.' ,-pirido/3,4-b7pirrolo^E,2-ej--£Ϊ,4,Pjoxadiazepina 47# Pentarceina 50# - 7 - 1 para a dose de 1,3 mg/kg, s.c.

As quantidades eficazes dos compostos da presente invenção podem ser administradas a um paciente re-| correndo a qualquer dos diversos métodos, por exemplo, oralmen-• te sob a forma de cápsulas ou pastilhas, parenteralmente sob a forma de soluções ou suspensões estéreis e em alguns casos intravenosamente sob a forma de soluções estéreis. Os produtos fi nais de base livre, apesar de eficazes por si próprios, podem ser formulados e administrados sob a forma dos seus sais por adição de ácido farmaceutieamente aceitáveis por razões de estabilidade, conveniência de cristalização, solubilidade acresci da o semelhantes ·

Os ácidos úteis para a preparação dosl sais por adição de ácido farmaceutieamente aceitáveis da presen te- invenção englobam os ácidos inorgânicos tais como os ácidos cluríãrióc·, bromídrieo, sulfurico, nítrico, fosfórico e perclé-ricc e também os ácidos orgânicos tais como os ácidos tartári-co:-, cítrico acético, suceínico, maleieo, fumárico e oxélieo.

Os compostos activos da presente invenção podem ser administrados oralmente, por exemplo, com um diluOiite inerte ou com um veículo comestível, ou podem ser encerrados em cápsulas de gelatina, ou podem ser comprimidos em pastilhas. Para efeitos de administração terapêutica, os compostos activos da presente invenção podem ser incorporados com exeipiertes e utilizados sob a forma de pastilhas, comprimidos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, goma de mascar e semelhantes* ósseas preparações deverão conter pelo menos 0,1p. de compostos activos, mas essa quantidade pode variar consoante a forma particular e convenientemente pode estar compreendida entre 4$ e 70.;; em peso da unidade, a quantidade de ingre diexte activo nessas composições é tal que se obtenha uma dose adequada, ts composições e preparações preferenciais de acordo coi-, a presente invenção são preparadas de tal modo que uma forma unitária de dosagem oral contenha entre 1,0 e %Q miligramas de ir rearente activo.

As pastilhas, as pílulas, as cápsulas os comprimidos e semelhantes podem conter também os ingredientes seguintes: um ligante tal como a celulose microcristalina, a goma de alcântira ou a gelatina; um excipiente tal como o arnica ou e lactose, um agente desintegrador tal como o ácido al gínico, primogel, amido de milho e semelhantes; um agente lubri • ficante tal como o estearato de magnésio ou o Sterotex; um fi - agente deslizante tal como dióxido do silício coloidal; e é possível adicionar também um agente eduleorante tal como a sacarose ou a sacarina ou um agente aromatizante tal como a hortelã-pimenta, o salieilato de metilo ou o aroma de laranja. No caso ue a forma unitária de dosagem ser uma cápsula, pode conter para além dos materiais de tipo anterior um veículo líquido tal como um óleo gordo. As outras formas unitárias de dosagem podem conter materiais diversos que modifiquem a forma í!i-oica da unidade de dosagem, por exemplo, sob a forma de revestimentos* peste modo, as pastilhas ou as pílulas podem ser revestidas com açúcar, goma-laca ou com outros agentes de revestimento entéricos» Um xarope pode conter para além dos ingredi entes activos, sacarose que constitui o agente eduleorante e diversos conservantes, colorantes, corantes e aromas* Os materiais utilizados para a preparação das diversas composições deverão ser farmaceuticamente puros e não tóxicos nas quantidades utilizadas* para efeitos de administração terapêutica parenteral, os ingredientes activos da presente invenção podem ser incorporados numa solução ou numa suspensão. Essas preparações deverão conter pelo menos 0,¾¾ de ingrediente activo. mas essa quantidade pode variar entre 0,5 e 30$ apro-xiinadamente do seu peso, a quantidade de ingrediente activo nessas condições é tal que se obtenha uma dose adequada. Aa composições e preparações preferenciais de acordo com a presen te invenção aão preparadas de tal modo que uma unidade de dosagem parenteral contenha entre 0,5 e 100 miligramas de ingrediente activo..

As soluções ou suspensões podem conter também os componentes seguintes; um diluente estéril tal como a água para injeeções, uma solução salina, óleos estáveis polietileno-glicóis, glicerina, propileno-glicol ou outros solventes sintéticos; agentes anti-bacterianos tais como o álcool benzilico ou metil-parabeno; agentes anti-oxldantes tais como o ácido ascórbico ou o bissulfito de sódio; agentes que-líferos tais como o ácido etileno-diamina-tetra-acético; tampões tais como os acetatos, os citratos ou os fosfato© e agentes para ajustar a tonicidade tais como o cloreto de sódio ou «t«K Ç Mk a dextrose, A preparação parenteral pode ser encerrada em seringas descartáveis ou em frascos de doses múltiplas feitos de vidro ou de plástico.

Os exemplos dos compostos da presente invenção englobam: 5' ,»1C' -nirido</3,4-b7pirrolo^X»2-e7^t4»57oxaciia2:epina| 5-uo·t il-Sií * 10H-pirid o^* 4-]^pirrolo/X, 2-e/^I ,4,jj/oxadiazepina$ 5-metil-10- (1-me t il-4-piper id inil )-511, 10Ii-pirid ο β>, 4-t>7pirrolo-/1,2-e//l,4 »5/oxadiazepinaj 5-noiil-lO- (4-piperidinil )-5HTÍ0Ii-pirid o fé, 4-b^pirrolo/I, 2-eJ- t r f J/ 5-metil-10- (1-b enz i 1-4-pip er i d inil )-5H,lQíi-pirião/3,4-b7pirro;k> ^I,2-e7^T»4*57oxadiazepina; _ L-.uetil-lO-(1-f enil-etil-4-piperidinil )-51£* lOil-pirid o/3,4-b7~ pirrolo^I*,4,5/oxaãiazepina; 5-nietil~10-(E*N-dimetil-amino-propil)-5ii*l0ií-pirido^3,4-b7pir-rolo/1,2-e7/I«4,S/oxadiazepina; e !i“ííietil-10-fenil-5H,10H-pirido^5#4-b7pirrolo^,2-e7^Cf4#57oxadj azepina.

Qs exemplos que se seguem sao apresentados apenas com o objeetivo de ilustrar a presente invenção. EXEIgPLO 1 !T—( 5-f laoro-4-pirid inil )-II~metil-lH-pirrol-l~amina A 25 ml de isopropanol adicionou-se sequencialmente 4-cloro-3-fluoro-piridina (4*0 g)* algumas gotas de uma solução etérea de HC1 e uma solução de K-metil-ami-no-pirrol (3*0 g) em 20 ml de isopropanol*

Agitou-se a mistura ao refluxo (100° 0) durante quatro horas, verteu-se em 100 ml de água e agitou-se durante mais alguns minutos. Ajustou-se o pE para o valor 10 com Ha^CO^ e extraiu-se a mistura com éter (2 x), lavou-se a solução etérea com água e secou-se (solução saturada de HaCl, MgSO^ anidro)* . Após a filtração removeu-se o sol- | vente por evaporação para proporcionar 7 g de um óleo e subme- _ IA - teu-se a eromatografia (CLEP) (cromatografia em líquido de elevada pressão) em coluna de gel de silica utilizando como eluen-te uma mistura de lG>a de acetato de etilo/dicloro-metano. Eez--se a combinação das fracçães desejadas e concentrou-se até se oi/fcer um óleo espesso (2,6 g) o qual foi dissolvido em éter e acidificado para o valor ρΗ 1 utilizando uma solução etérea de ácido rmleico. Recolheu-se o precipitado resultante e secou-se para proporcionar 3,5 g de produto, p*f» 155-158°C (decomposição). I,ste material recristalizou a partir de etanol/éter (lílO) para proporcionar 2,3 g de produto, p.f. 157-158°C (de-Cv >içao)*

ál:Ali3E 54,72#! 4,595¾¾ 13,68# 54,65# 4,58# 13,62#

Calculado para Giq%0'F?t3*g4íí404í Encontrado: EXEI.1PL0 2 1-(3-fluoro-4-piridinil-metil-amino)-lH-pirrol-2-carboxaldeido A uma quantidade de 14 ml de dimetil--formamida arrefecida adicionou-se oxieloreto de fósforo (18 m$ gota a gota, durante 15 minutos. Agitou-se a pasta resultante à temperatura ambiente durante 10 minutos e depois adieionou--se-lhe uma solução de N-( 3-fluoro-4-piridinil )-lí-metil-lH-pir-rol-l-amina (15,8 g) em 100 ml de dicloro-etano.

Depois de se ter agitado à temperatura de 90° 0 durante duas horas verteu-se a mistura numa solução de llaOGOOHv* iHgO (50 g) em 150 ml de água* Após agitação durante cinco minutos ajustou-se o pH para o valor 8 utilizando !Ta2C0^ e extraiu-se a mistura oom acetato de etilo (3 x). Lavou -se a camada orgânica com água (2 x) e secou-se (solução satura da de :~ad, EgSO^ anidro).

Após a filtração procedeu-se à remoção dos solventes por evaporação para proporcionar 16 g de um óleo que foi submetido a CLEP em coluna de gel de silica fazendo-se a eluição com acetato de etilo. Procedeu-se à combinação . das fraoçães desejadas e concentrou-se até se obter um óleo es- f pesso o qual solidificou ao arrefecer proporcionando 12,8 g de u.:.. sólido, p«f. 69-70° 0. ÁNÃLISBi

rulculauo para Gj^H^qEÍStiO! 60,27; 0 4,óO/Mi 19§17^N líicontrado 60,C8po 4,59$í 19,12$í EXEMPLO 5 l-( 3-f luoro-4-piridinil-metil-amÍno )-lIi-pii‘rol-2-metanol

Preparou-se uma solução arrefecida de 1- {5-f luoro-4-piridinil-metil-amino )-lH-pirrol-2-carboxaldeido (51 20 g) em 100 ml de etanol e adicionou-se-lhe JíaBH^ (2,0 g). i&pois de se ter agitado à temperatura de 5° o durante uma hora e seguidamente à temperatura ambiente durante mais uma hora, concentrou-se a mistura ate se obter um óleo o qual foi agitado com ICO ml de água durante cinno minutos e depois extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-êe a camada orgânica com água e secou- o o (solução saturada de UaCl, MgSO^ anidro).

Após a filtração procedeu-se à remoção do solvente por evaporação para proporcionar um óleo o qual foi submetido a CLEP em coluna de gel de silica utilizando como eluente acetato de etilo. procedeu-se à combinação das fracções desejadas e concentrou-se para proporcionar um óleo que solidificou em repouso para proporcionar 4,0 g de produto, p.f. 84-86°0. AK&I-ISE:

Calculado para 59,72^0 5247#H 18,99/oM

Encontrado t 59,92y°C 5»51#H 18,87$lí EXEMPLO 4 5-metil-5II,lOH-piriâo^, 4-3^1^010,/1, 2“S7Z?·2 4 »57“Oxadiazepina - το _ 1 A uma solução de 1-(3-fluoro-4-piridi nil-netil-amino)-lii-pirrol-2-metanol (4,4 g) em 75 ml de dime- 2 til-foraamida (DM3?) adicionou-se iMí (0,92 g). . Depois de se ter agitado à temperatu- 1 ra de 80° C durante duas horas arrefeceu-se a mistura» verteu- -se em 200 ml de gelo/água, agitou-se durante cinco minutos e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e secou-se (solução sadurada de Hacl, fgSO^ anidro)·

Após a filtração removeu-se o solvente por evaporação para proporcionar um sólido (4,0 g), p*f. 1’;· ;ν u, o qual foi submetido a CLEP em coluna de silica tendo--oe leito a eluição com acetato de etilo· Goncentrou-se a frac-ção desejada até se obter 3,0 g de um sólido (p.í* 138-139° 0), o v-ual reeristalizou a partir de éter/hexanos (líl) para propor eionar 2,3 g de cristais, p.f. 138-139° C.

Calculado para s 65*65^0 5,5¾¾ 20,88-111

Encontrado i 65,53^0 5»52>iH 20»88$$N BXEI.iPLO 3 /1- (3-i'iuoro-4-piridinil-metil-amino )-a~(l-metil-4-piperidi- níÍ)^-lii-pirrõl-2-metanol A uma suspensão de aparas de magnésio (1,7 g) em 25 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se uma solução de 4-eloro-l-metil-piperidina (9*5 g) em 30 ml de tetra-hidro-furano. (A reacção foi iniciada com algumas gotas de dibromo--etano e sob aquecimento)* Depois de se ter agitado ao refluxo durante uma hora arrefeceu-se a mistura e a seguir adieionou--se-lhe uma solução de 1-(3-fluoro-4-pirid inil-metil-aminoJ-l --pirrol-2-carboxaldeido (7,3 g) em 50 ml de tetra-hidrofurano sob vigorosa agitação*

Após agitação à temperatura ambiente durante mais uma hora verteu-se a mistura numa solução arrefecida de gelo/ΝΗφΟΙ, agitou-se durante 5 minutos e extraiu-se com acetato de etilo (3 x)· Lavou-se a camada orgânica com água (2 x) e secou-se (solução eadurada de HaGl, IvigSO^ anidro).

Após a filtração removeu-se o solvente por evaporação para proporcionar 7,0 g de um óleo espesso o . qual foi submetido a CLEP em coluna de gel de silica tendo-se 9 feito a eluição com 5Q$ de metanol/dlcloro-metano. procedeu-se à combinação das fracç8es desejadas e coacentrou-ee para proporcionar 4,0 g de um sólido» p.f # 138-140° C* Este material recristalipou a partir de hexanos/éter (1*1) para proporcionar 3,3 g de um sólido* p*f, 147-148° C. ANÁLISE*

Calculado para c17h23hí4o« Encontrado* 64,13^0 7,28$H 17,6θ$Τ 63,83^0 7,25#K 17»27$í EXEMPLO 6 5-metil-I0-(l-metil-4-plperidlnil )-5H, lOH-pigido/5*4-b7~ plrrolo/1,2-e//l 14 * g/oxadiazepina A uma suspensão de NaH (1*0 g) em 2$ ml de dimetil-formamida adicionou-se uma solução de ^E-(3-fluo-ro-4-pÍridinil-metil-amino )-a- (1-met il-4-piperid inil ^-iH-pir-rol-2-metanol (6,0 g) e» 80 ml de dimetil-formamida*

Depois de se ter agitado à temperatura de 80° C durante dez horas arrefeceu-se a mistura, verteu-si 3m 200 ml de gelo/água, agitou-se durante cinco minutos e extraiu-se com acetato de etilo· Lavou-se a camada orgânica com água (2 x) e secou-se (solução saturada de Nacl, MgSO^ anidro).

Após a filtração removeu-se o solvente por evaporação para proporcionar 5,2 g de um óleo o qual foi. submetido a CLEP em coluna de gel de silica utilizando como eluente 30fo de metanol/dicloro-metano. Procedeu-se à combinação das fracçães desejadas e cpncentrou-ee para proporcionar 2,6 g de um óleo cuja eluição foi feita com acetato de etilo eit coluna de alumina* Procedeu-se à combinação das fracçdes desejadas e concentrou-se para proporcionar 2,1 g de um óleo o qual solidificou em repouso, p.f. 38-40° C. ANÁLISE*

Calculado para 68,43^0 7,43$H 18,78#N

Encontrado* 68,0Y$C 7,64$H 18,36$? 14 - ssitihbicacSes - lfi -

Processo para a preparação de um com

posto da fórmula I

em que X é hidrogénio, halogeneo ou alquilo inferior} Y é hidrogénio, halogeneo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou trlfluorometilo * R1 é hidrogénio, alquilo inferior, arilo, aril-alquil© inferior, di-alquil inferior-amino-alquilo inferior ou

sendo hidrogénio, alquilo inferior ou aril-alquilo inferior, t Hg é hidrogénio, alquilo inferior ou aril -alquilo inferior} oaracterizado por

se cielizar um composto da fórmula VI - 15

Claims (2)

1. (VI) X CH(OH)E1 (VI) X

   em que R^, e X eão como definido anteriormente, na presença de uma base forte.
2. - 2* - drogénio ou Processo de acordo com a reivindicação 1, earacterizado por cada X e Y ser hidrogénio, R^ ser hi-

   sendo alquilo inferior e r2 ser alçuilo inferior* - 3* - Processo de acordo com a reivindicação 2, oaracterizado por cada R2 e R^ ser me tilo* - 4e - Processo de acordo com a reivindica ção 2, caracterizado por se preparar 5~metil-5H*lOH~pirido^5,4--bjpirrolo^l, 2-«^^*4,57oxadÍazepina ou um sal 4· adição 4a ácido farmacêuticamente aceitável* - 5* - Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por se preparar 5-metil-lO- (l~metil--4-pi-peridinil )-5H,lOH-pirido/5*4-b7pirrolo^T,2-e7</I,4*57oxadiazepi-na, ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceita*» vel. — 6§ — Processo para a preparação de uma composição farmacêutica» caracterizado por se incorporar como ingrediente aotivo um composto de fórmula I quando preparado de acordo com a reivindicação 1· A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente norte-americano apresentado em 25 de Maio de 1990» sob o numero de série 529*Q8s* Lisboa, 24 de Maio de 1991

   _ vr - V BBSU MO "PROCESSO PARA A PREPABAÇXO PE PIRIDO^, é-h/PIRROLO^I,2-e%I,-41570XAPIAZEPIKAS E PE ARllOGOS RELACIONADOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QtJE OS CONTÊM" A invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto da fórmula I I

   K 2 (I) em que X é hidrogénio, halogeneo ou alquilo inferior; I é hidrogénio, halogeneo, alquilo inferior, aleoxi inferior ou trifluorometilo; R^ é hidrogénio, alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, di-alquil inferior-amino-alquilo inferior ou

   sendo hidrogénio, alquilo inferior ou aril-alquilo inferior; e Rg é hidrogénio, alquilo inferior ou aril--alquilo inferior que compreende ciolizar-ee um composto da fórmula VI

   K ^ \ CHÍOH)^ H-R2 (71) A' kA ea çtue R^, l2 e X sSo como definido anteriormente, na presença de uma base forte*