PT97422A - Metodo para a utilizacao de acidos hidroxamicos e n-hidroxi-ureias como anti-inflamatorios e metodo para a sua producao - Google Patents

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Masami Nakane
Rodney W Stevens
Takafumi Ikeda
Hiroaki Wakabayashi
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Pfizer
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Description

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rundamentos do Invento
Este invento relaciona-se com novos derivados do ácido hidroxãmico e da hidroxiureia e com a. sua utilização. Os compostos do presente invento inibem a arção da enzima lipoxigenase e são úteis no tratamento de doenças ou situações irif lamatórias em geral, por exemplo., alergias e doenças cardiovasculares em mamíferos, incluindo os seres humanos» Este invento também se relaciona com composições farmacêuticas compreendendo esses compostos, métodos para a produção desses compostos e métodos para a utilização desses compostos s composições no tratamento das doenças e condições anteriormente referidas. ê sabido que o âcítio araquidènicQ s um precursor biológico de vários grupos de metabolitos endógenas, prostaglan-dinas incluindo prostaciclinas, tromboxanos e leucotrienos. 0 primeiro passo do metabolismo do ácido araquídónico compreende a libertação de ácido araquídónico esterifiçado e de ácidos gordos não saturados afins a partir dos fosfolipidos da membrana pela arção da fosfolipase. Os ácidos gordos são então metabolieados quer pela cicloxiçenase para produzir as prostaglandinas e
tromboxanos quer -ácidos gordos leucotrienos. Os pela lipoxigena.se para dar origem a hidroperoxi-que podem posteriormente ser convertidos em leucotrienos foram implicados na fisiopatologia de doenças inflamatórias, incluindo a artrite rsumatoide, a gota. asma, lesão por reperfusão is tória do intestino. ú espera lipoxiganase proporcione uma condições inflamatórias quer quémica, psoríase do que qualquer nova teraptutica agudas quer cróni e doença inflama-droga que iniba a significativa para
sobre os ns e L.S
Recente-mente, foram referidos vários artigos inibidores da lipoxigenase. Ver, por exemplo.
Mel vi? ar em ftnnual Reports in Medicinal de revista H. Masamu-Chemistry 4
24, 71—80 ÍAcademic Press, 1989) e B« ú. Fitzsimmons e <J» Rokach em Leukotrienes and Lipgxigenases427--5¾¾2 (Eisevier, 1989). Além disso, EP 279,263 A2, EF' 196,184 A2, JP 63502179 e Patente das E.U.A. Na» 4,822.809 apresentam inibidores da 1ipoxi~ qenase. com
Os presentes inventores trabalharam para prepararas capazes de inibir a acçlo da lipoKigena.se e, após íèrie de .compostos extensa pesquisa, conseguiram sintetizar uma tal como é aqui apresentado detalhadamente,
Sumário do Invento
Cf presente invento zação de novos derivados dos ureia da fórmulas proporciona a preparação s a utili-ácidos hidroxSniicos s da M-hidroxi-
Z
i r4o
Formula I onde RA é hidrogénio, Cl a 04 alquilo, C2 a C4 alquenilo, J*y «JJ. alqu.iltioalquile, alcoxialquilo ou -NR^R^s
u4 alquilo. s: ão cada um de les inds pendent emente hi d Γ uQ lénio Cl a h id ΓΟΧ .1. lo 5 ar i lo ou arilo substituido em n o - ou substi tu int s a o s elsccio nados de entr e d gru PO em Hs 1 o *t ni tro 5 CÍ ano, Cl a C12 alqui 1 o, Cl a C 12 : C 12 alqui lo BU bsti iuid U L_ cJífl halo. Cl „ f-· s •zA w 1 . ^ S 1 qui 1 t-, Λ W substituido com hidroxi, Cí a C12 aicoxicarbonilo, amirtocarboni-1d, Cl a C12 alquilaminocarbonilo, Cl a C12 diaiqui laminocarbo--nilo e Cl a C12 alquilsuiionilo, com a condição de que R"1" e R'~‘ não sejam ambos nidroxilo; R** é hidrogénio? um caiião farmactuticamente aceitável, aroilo ou Cl a CÍ2 alcanoilog X é uma ligação química, oxigénio, enxofre ou NR"p
Ft R~ é hidrogénio, Cl a C6 alquilo, C-3 a Uè alquenilo. Cl a C6 alcanoilo, arilo, arilalquilo ou. aroilo; m é Ô ou 1 g n é 1 s T* 1 \Ά ·-.* 3 A é rv ·ι » p ? w * CÍ UU alquilideno; cada Y é irií ciano, Cl a C12 substitui do com h
Li ou. C1 cada Y é inaependsntemenie hidrogénio, halogénio, hidroxi, :iano, Cl a C12 alquilo, alquilo substituído com halo, alquilo substituido com hidroxi, 02 a C12 alquenilo, Cl a C12 alcoxi, C3 a C12 alqu.eniloxi, C3 a CS cicloalquilo. Cl a CS tioalquilo, Cl a C12 alcoKicarbonilo, Cl a C12 arilalcoxicarbonilo, Cl a C12 aminocarbori 11 o, Cl a C12 alquiaminocarbonilo, Cl a Cí2 dialquil-aminocarbonilo, Cl a C12 arilalquilamino, Cl a C12 arilalquil-aminocarbonilo, alcoxialquilo, arilo, ariloxi, aroilo. Cl a C12 arilalquilo, C2 a C12 arilalquenilo, Cl a C12 arilalcoxi ou. Cl a CÍ2 ariltioslcoxi em que o referida ariio, ariloxi, araila;í arilalquila, arilalquenilo, arilslcoxi e ariltioalcoxi podem ser substituídos facultativamente com um substituinte ou substituin-tes seleccionados de entre o grupo consistindo em halo, nitro, ciano, Cl a C12 alquila, alquilo substituído com halo e Cl a C12 a 1 c ο κ i s e Z é oxigénio ou enxofre» 0<s) substituinteís) Y e o grupo de ligação A podem ser ligados em qualquer posição disponível em qualquer anel»
Descrleão DetaIhada do Invento f 1 u.orí:
Tal corno é aqui usada, a expressão “halo” significa loro, bromo ou iodo» aqui usada significa heterociclícos não piridilo, furilo e A expressão “ariio" tal como é quaiquer grupos aromáticos carbocíclicos substituídos tais corno fenilo, naftilo, pirimidinilo» Os substituintes C12 alquila. Cl a C'i2 alcoxi, alquilo substituído com halo, C bani. lo, Cl a C12 alquilaminocar do com halo. Cl a C12 dialquil podem ser halo, nitro, cí C3 a Cl2 alquenxloxi, í a Cl2 slcoxicsrbonilo, bonilo. Cl a C12 alcoxi s asninacarbonilo e Cl a C12 anu, Cl a Cl a Cl2 ammocar— O* tu j. ~~ alquil— sulfanilo» sign A fica um expressão “cicloalquilo" tal como grupo cíclico de 3 a 8 carbonos, tal é aqui usada c orno c i c 1 o p ra - pilo, ciclobutilo, ciclopentílo e ciclo—hexilo. A expressão “alquilo" cadeia linear ou ramificada» sign i f ica facultativamente uma
/ -- A expressão "aroilo" tal como é aqui usada significa bensoilo, naftoilo e os seus derivados substituídos com hidroxi, halo, nitro, ciano, Cl a C12 alquilo, alcoxi, alquilo substituído com hidroxi e alquilo substituído com halo» A expressão "catião farmacêuticamente aceitável'5 tal como é aqui usada significa catiSes não tóxicos5 incluindo os de metais alcalinos e alcalino-terrosos tais como sódio, lítio, potássio, cálcio e magnésio, e catiSes orgânicos à base de amónios e amimas»
Alguns dos compostos da Fórmula 1 podem formar sais de adição de ácidos-., Os sais da adição de ácidos farmacfuticamente aceitáveis são os formados a partir de ácidas que formam sais de adição de ácidos não tóxicos, por exemplo, os sais hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato ou bissulfato, fosfato ou fosfato ácido, acetato, citrato, fumarato, gluconato, lactato, maleato, succi-nato,, tartarato, metanossulfonato, bsnsenassulfanato, toluenos-sulfonato s formato»
Este invento inclui composições farmacêuticas para o tratamento de doenças inflamatórias, alergias e doenças cardiovasculares em mamíferos que compreendem um veículo ou diiuente farmaCêuticamente aceitável e um composto da Fórmula Ϊ ou um seu sal farmacêuticamente aceitável„
Este invento também inclui composições farmacêuticas piara a inibição da acçSo da enzima lipoxigenass num mamífero que compreende um veículo farmacêuticamente aceitável e um compjosto da Fórmula I ou um seu sal farmacêuticamente aceitável»
Este invento inclui ainda processos para sintetizar compostos da Fórmula I»
Este invento inclui ainda métodos para a utilização de novos compostos e composições no tratamento de condições e doenças em que foi implicada a actividada da lipoMigenase, por exemplo, condições e doenças inflamatórias. sér i&t íj
Os compostos da Fórmula I podem ser de métodos sintéticos, Nas Fórmulas 3 Q é preparados por II, III, IV e uífla V a
Y, m e n slo tal como foram definidos préviamente !“·' nos Esquemas de reacção í e 2 respectivamente, e Z é oxigénio, e Z sao tal como foram definidos
Contudo a seguir, R* é meti lo e Ntu compostos da Fórmula I em que R" préviamente podem ser preparados de um modo análoga.
Num modelo de realisaçMo, compostos da Fórmula IV sao preparados de acordo com os passos de reacçSo indicados no Esquema 1, a seguir» 9 Es
r!H Τ
OH
Passo 1 OAc
Passo 2
OH
Q—(AlL-NH-► Q—(A^—N
V CH,
- Q-CA^-H
Formula II
0 Formula III
Formula IV i
No passo 1, u LijiripOistu dia<_etilo tl-II) è preparado por métodos padrão conhecidos na técnica. Por exemplo,, a hidro— ui lamina. (II) é feita reagir com clorato da acetilo ou anidrido acético num solvente inerte è reacçSo na presença de uma base apropriada. Bases preferidas são trietilamina e piridina. Solventes inertes à reacçlo apropriados incluem cloreto de meti leno, clorofórmÍD3 tetra-hidrofurano, benzsno b tolueno. A reacçSo é usualmente rsalizada a uma temperatura variando entre &°C & a temperatura ambiente» Os tempos de reacção de 3Θ minutos a a1gamas horas são comuns. 0 produto pode ser isolado e purificado por meio de processos convencionais, por exemplo, recristalizaçlo ou. c roraa toq r a fia. O passo 2 envolve a hidrólise selectiva do composto diacetilo (III) com uma base apropriada. As bases apropriadamente utilizarias nesta reacção incluem amoníaco, hidróxido de amónio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de litio, 10 de preferência em metanol, etanol, álcool isopropilico ou. água, embora possam ser utilisados sistemas solventes binários tais coroo álcool-água, tetra-hidrofurano-água, etc. As temperaturas de reacção variam usualmente entre -10*C e a temperatura ambiente e a reacção fica usualmente completa no espaço de alguns minutos a várias horas» 0 produto5 tendo a estrutura indicada na Fórmula. ÍVS é isolado por métodos padrão e a purificação pode ser realizada por meios convencionais, por exemplo recristalisação e cromatoqrafia. são ψ Numa outra apresentação» compostos da Fórmula preparados tal coroo é ilustrado no Esquema de Reacção seguir»
ESQUEMA
OH
OH
Q-(A^-NH
Q—( A )l·—M
Formula II NH2
0 / Formula V
Neste passo a hidroxilamina (II) é tratada com isacia-nato de trimetilsililo num solvente de reacção inerte, usualmente a uma temperatura da ambiente até á de refluxo» Solventes apropriadas que nlo reagem com os reagentes e/ou produtos, incluem ? por exemplo, tetra-hidrofurano, dioxano, cloreto de metilena e faenzeno» Um processo alternativo utiliza tratamento da hidrcxilamina íll) com cloreto de hidrogénio gasoso num solvente inerte à reacçSo inerte tal como benzsno ou tolueno seguindo-se tratamento subsequente com fosgénio. As temperaturas d© reacçSEo variam usualmente entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente. 0 cloreto de carbamoilo intermediário não é isolado mas é submetido a reacçSo (por exemplo in situ) com amoníaco aquoso. D produto assim obtido, tendo a estrutura indicada na Fórmula V, é isolado por métodos padrão e a purificação pode ser realizada por meios convencionais, tais como recris— talicação e cromatoqrafia. A hidroxilamina (II) anteriormente referida έ fácilmente preparada por processos sintéticos padrão a. partir de compostos carbonilo facilmente disponíveis, por exemplo cetonas ou aldeídos, ou a partir de álcoois ou de compostos com halogénio. Por exemplo, um composto carbonilo apropriado é convertido na sua oxima sendo então reduzido para dar origem à hidroxilamina (II) requerida com um agente de redução apropriado, ver R. F. Borch, et al, J. Am„ Chem. Soe.. 93 , 2897 (1971)). Os agentes redutores preferidos incluem cianoboro-hidreto de sódio e complexos de boro tais como boro-piridina, boro-trietilamina e boro-sulfureto de dimetilo. Podem também ser utilizado tristilsilano em ácido t r i f '1 u o r oa c é t i c o,
Alternativamente, a rada tratando o álcool corres -carbonil>hidroxilamina em co seguindo-se hidrólise catai is gido em W50 (ver >!r 1Θ45344> M,O-diacetilo (III) pode ser hidroxilamina (II) pode ser prepa-pondente com N,Q—bis(terc—butiloxi-ndiçSes tíe reacçSo do tipo Hitsunobu ada do produto intermediário prote-. É também de notar que o composto preparado utilizando N,O-diaceti1 hidroxilamina em vez de N ? 0- b i s C terc-bu t i I o>: i ~c a r bon i 1) h .1 d ro ;·; i 1 -amina5 proporcionando assim uma via conveniente para o produto da Fórmula IV» A hidroxilamina anteriormente referida <II> pode também ser preparada a partir de um composto haleto apropriado por reacção com hidroxilamina protegida em 0 e subsequente desprotec-çao (ver W« P. Jackson, et al»? J» Hed» Chem»,, 51, 499 (1988)). Hidroxilamina protegidas em 0 preferidas incluem 0-1etrahidrορi.-ranil-, Q-trimetilsilil-» e G-benzilhidroxilamina. A hidroxilamina da Fórmula II assim obtida pelos processos representativos anteriormente indicados à isolada par métodos normalizados e a purificação pode ser realizada por meios :rama togra f ia. convencionais, tais como reurxsta.xi^acão
Os sais farmaceuticamenie aceitáveis dos novos compostos do presente inventa são facilmente preparados fazendo contactar os referidos compostos com uma quantidade estequiométrica de um ácido mineral ou orgânico apropriado em solução aquosa ou num solvente orgânico apropriado» 0 sal pode então ser obtido por precipitação ou por evaporação do solvente.
Os compostos deste invento inibem a activida.de da enzima lipoxigenase» Esta inibição foi demonstrada por meio de um ensaio usando células residentes da cavidade peritoneal de ratazanas o qual determina α efeito dos referidos compostos sobre o metabolismo do ácido araquidónico. Π T... hai xn·· 5w refere
Neste teste alguns compostos preferidos indicam valores 5, variando entre Q51 e 30 M, no que se refere à inibição da lipoxigenase» Tal como é aqui usado, 01=·^ refere—se á 13
concentração do composto testado necessária para efectuar um® inibição de da lipoxigenase. A capacidade dos compostos do presente invento para inibirem a enzima lipoxigenase torna-os úteis para o controlo dos sintomas induzidos pelos metabolitos endógenos proouzidos partir do ácido araquidónico em mamíferos. Os compostos são asse® importantes na prevenção e tratamento desssas condições e estados patológicos em que a acumulação de metabolitos do ácido araquidó" n.i.ca constitui um factar causativo. Exemplos desses estado® patolóqicos incluem asma bronquica alérgica, perturbações da pele, artrite reumatoide, ostsoartrite e trombose»
Assim, os compostos da Fórmula I e os seus sais farma." cêuticamente aceitáveis são de particular interesse no tratamento ou alívio das doenças inflamatórias, alergias, doenças card iova®“" cu lares em seres numanos assim como na. inibição da enzima iipoxi gena.se,
Para tratamento de várias situações descritas anterior*-mente, os compostos da. Fórmula. I e os seus sais farmaceuticament© aceitáveis podem ser administrados a um ser humano quer isolada** menta quer, de preferência, em combinação com veículos ou diluen-
te® í&rmaceuticaments aceitáveis numa composição farmacêutica, de acordo com a técnica, farmacêutica padrão» Um composto pode ser administrado por uma série de vias de administração convencionais incluindo a via oral, parentérica e por inalação. Quando os compostos são administrados por via oral, ,¾ dosagem variará qera1mente entre cerca de 0, indivíduo a ser tratado, por ©,i e 1,0 mg/kg/dia em doses fazer a administração parenté geralmente entre cerca de 0, i e 2© mg/kg do peso corporal do dia, de preferência entre cerca de únicas ou divididas. Se se desejar rica, então uma dose eficaz variará 1 e 1,© mg/kg do peso corporal do 14 indivídua a ser tratado, por dia, Nalguns casos pods ser necessário utilizar dosagens para além destes limites, visto a dosagem variar necessáriamente de acordo com a idade, peso e resposta de um determinado paciente assim como com a gravidade dos sintomas do paciente e com a potfncia do composto particular a ser administrado.
Para administração oral, os compostos da Fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados, por exemplo, sob a forma de comprimidos, pés, pastilhas, xaropes ou cápsulas, ou sob a forma de uma solução ou. suspensão aquosa. No caso de comprimidos para utilização por via oral, os veículos habitualmente usados incluem lactose e amido de milho, Além disso, agentes de lubrificação, tais como estearato de magnésio, são habitualmente adicionados. No caso de cápsulas, diluentes úteis são lactose e amido de milho seco. Quando são requeridas suspensões aquosas para utilização por via oral, o ingrediente activo é combinado com agentes de emulsificação e suspensão. Se desejada, podem ser adicionados certos agentes edulcorantes e/ou aromatizantes· Para utilização intramuscular, intraperitoneal, subcutânea e intravenosa, são usualmente preparadas soluções .injectâveis estéreis do ingrediente activo, e o pH das soluções deve ser ajustado e tamponado apropriadamente. Para utilização intravenosa, a concentração total do soluto deve ser controlada, para tornar a preparação isotónica. 0 presente invento ê ilustrado pelos exemplos que se seguem. Contudo, deve ser tomado em consideração que o invento não é limitado pelos detalhes específicos destes exemplos. Os espectros de ressonância magnética nuclear de protões foram medidos a 27® MHz a não ser que indicado de um modo diferente, para soluções em perdeu.terodimetil sulfóxido (DNSO-d, } e as em posições de piuo são expressas partes por milhão (ppm) a
partir de tetr-ametxlsilano. As coírq se segues s, singeleto; d,, ta5 quiri t, quintetos m5 mui tiple
farmas dubleta to; br. dos picos sSo ; t5 tripleto; q 1srgo« ino iuadas quarte- 16 -
EXEMPLOS
Exemplo 1 N~íHidrcxi)~U~{indsn-I-i1)ureia i-Indanona i 4 , 66 q, 36 , 3 mmol) e hidracloreta de hidroKilamina (5,26 g, 75,7 trono 1) foram dissolvidos numa mistura, de metanol í46 ml) e piridina <16 ml) s agitados durante 3 horas è. temperatura ambiente» A mistura da reacçio foi concentrada in vácuo e o resíduo resultante foi diluida com HC1 1 Μ (1ΘΘ ml) e extra ida tr'§s vezes com cloreto de metiieno» A camada orgânica foi seca sobre MgSO^ e concentrada in vácuo para proporcionar 4»13 g (rendimento 93%) da í-indanona-oxima desejada sob a forma de agulhas brancas» A oxima (4,08 g, 27,7 mraol) preparada no passo anterior, foi dissolvida em ácido acético (50 ml) e foi adicionado, em porções, cianoborohidreto de sódio (9,40 g, 63 mmol) durante 1 hora» Depois da reacção ficar completa, a mistura da reacçSo foi vertida cuidadosamente dentro de Na^CO^ aquoso arrefecido por gelo de modo a ajustar o pH para 9» A mistura foi extraída com cloreto de metiieno, seca sobre MgSO^ e concentrada in vácuo para proporcionar 3,6 g de 1—indano—hidrcxilamina (rendimento 87%) sob a forma de um pó castanho» A hidroxilamina (1,26 g, 8,4 mmol) preparada no passo anterior foi agitada durante 1 hora com isocianato de trimetilsi-lilo (1,65 g, 16,8 mmol) era tetra-hidrofurano. A mistura da reacção foi concentrada in vácuo e o resíduo recristalizou a partir de acetato de atilo para dar origem a O,78 g (rendimento 48%) do produto sob a forma de um pó branco fino» 158, 159 , 4 °C , 3190, 166 1654, |J I IV (KBr)s 3465 RHM (CDCl^) O Si 7,34-7,21 < m, 4H 5,3 / Kp* c *. |JÍ lt t{ JJ 2H) , 5,16 ( s, 1H), 1H), 2,46-2, 35 (m, 1H) , z' , Zít>~2,
5 / o , / 5V , /41 cm i,92 Cdd, J=5,8 e 8,1 Hz, ÍH) , ,Θώ Cm, 1H> fTsCT._O i .· U jl» a *_·»_.· UH,
Exemplo H-Hid γοκ i-N— C indan— 1—i 1 > acetamida
l-Indano-hidroÍíilafflina <2,33 q, Í5,6 mmol), preparada tal como no Exemplo 1, e trietilamina. (3,48' g, 34,3 mmol) foram dissolvidas em cloreto de metileno í40 ml), arrefecidas até Θ°C e adicionou-se cloreto de acetilo (2,33 ml, 32,8 mmol). ft mistura foi agitada durante trinta minutos e vertida dentro de HC1 1 N« A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO„ e concentrada in vacus para proporcionar 3,58 g (rendimento 98%) de N-acetoxi—N-~\indan-i-il)acetamida*
A acetamida (3,56 g, 1.5,3 mmol) foi dissolvida numa mistura de metanol (20 ml) e água com amoniaco (10 ml) -à temperatura ambiente· Após trinta minutos a mistura foi concentrada in vacuo s o resíduo foi dividida entre água e cloreto de metileno. A fase orgânica foi seca sobre MgSO^ e concentrada in vacuo, 0 resíduo resultante foi recristalizado a partir de benzeno para. proporcionar 2,ô6 g (rendimento 7ΘΖ) da produto sob a forma de um p ó bran c o fino. p-f- ; 13/,9 - 139,5 °C IV < KBr)s 3Θ 90, 2925, 1615 (br. ), /57 cm ^ RMN (DHSO-d- (3 ) Sπ 9,46 (s, í H ) S í í , 7,22-7,12 C m, 4H >, 5,96 (br.. t, J--8 Hz, 1H), 3,Θ5-2,9β (m, 1H) , 2,85-2,70 í m, 1H), 2,25-2,05 (m, 2H>, 2,06 ís, 3H), 18
Ex em π 1 ο 3 N-hid rox i -M-C 2- (2 i h A d r o -1H - i n d en -1 - i 1 i d en e > e t i i 3 s.cetamiaa 94 g) em tolueno seco de '2- í 2«3-d i-hidro- N«0—diacetiI-hidroxi1a mi na
Azodicarboxilato de distilo ( 10 ml 5 foi adicion ado a uma so 1 u cão . — i ri indsn· -1—ilideno) etanol (2,41 9 \ a, 85 g) e trifeni 1fosfina (5,94 9 y —"70 °u sob atmosfera de azoto A m is tu: ambiente sob atmosf era de az oto tíur an f il trada e o resíd uo foi 1 avado L. ui: eti lo e hexano (1s1 ). 0 filt rado & pr. for am concentrados sob prss são r ... IrfU Li ‘/li, gel de sílica coíií eluição com he xa no o ri αειΐί a M-acetoxi- i*i E V ji tj O - —di—hidro—ÍH—inden—1—ilideno>etIIlacetamids (1,34 g)„ 0 diacetato foi dissolvido em metanol (1Θ ml), adicionou-se íMHEOH concentrada, e a mistura foi agitada á temperatura ambiente durante 1 hora e concentrada, sob pressão reduzida. D óleo amarelo claro resultante foi extraído com acetato de atila e lavado com solução
salina. A solução foi seca sobre MqBO^ e concentrada para dar origem a um óleo amarelo claro. A cromatografia sobre gel de sílica fazendo-se a sluição com hexano—acetato de etilo (lsl) seguida por cristalização a partir de éter isopropílico proporcionou o composto desejado, um sólido branco < Θ, 46 g)« p.f. 5 96,0 -96,6 °C IV ÍKBr) vs 1650, 161Θ RMN (270 HHs, i CDCl^j) Ss 8,30 s 6,40 < br ** ? f 1H), 7,44 1H) 5 7,16-7,31 (m, 3H5 , 6,<òl 3—6,18 í íFí, 1H> 5 4,40 (d, : Hz), 3,Θ0-3,Θ9 (οι, 2H), 2,78- -2,87 C m, 2H 16 (s, 3H) 19
Εκ emola 4 N-Hici ro κ i. ~N~ í 1 •1,2 „ 3, 4~tetr.2~hidroqu.lnal in- -è-il>etiijureia hen z i 1 - i , 2,3.4 -1 e t r a - h .i d roq u. i η o 1 ϊ n -mmol), BocNH-OBoc (2,48 g, 11,1 g, 13,8 ífimol) em fcolueno (2Θ ml) de distilo (2,40 g, 13,8 mmol) a A mistura foi agitada a de ~78°C até à temperatura ambiente durante 3Θ minutos. A mistura foi > A uma mistura de 1· -6-iletan-i-ol (2,82 g, 10,6 mmol) e trifenilfosfina (3,62 adieionou-se azodic.arboxi 1 ato —78°C aob atmosfera de azoto concentrada in vácuo para dar origem a um óleo castanha avermelhado (11,87 g >, A cromatografia sobre gel de sílica fazendo-se a
eluição com N,0—dibutoK hexano-acetata de etilo icarbonil-N—Cl-(1-bsnzil—1,2 (15sl) para proporcionou ,3,4—tetra-hidroquinolin— 6.11 >etilIhidroxilamina < g, 53,8% de rendimento). RMN CCDC1 ) Si .j 7 17—7 "4 5 C m, 5H) ,9 PI q vJ* q .· J. -7,05 ( m. 2H), 6,43 (d. J-8,1 Hz, 1H), 5 3 'cl 4 í Q h 0=6,8 Hz 1 M *« , -· : í ·- , 4,45 ( <=. 2H), 3,34 Ct, 0=5,5 Hz, 2H), 7 70 / f Jl- =. / / \ L· ç 0=5,9 Hz, 2H) , J Λ 92-2 q 05 (m, 2H), 1 ,21- -1,63 ím, 21H). A uma solução de iM,0-dibutoKicarbonil--M-Ci~< 1-benzi 1- 1,2,3,4-tetra-hidroquinol in-6-i 1 > eti 11 hidrox i 1 amina
5,70 mmol) em CH.-.Ci._ (30 ml) adicionou—se ácido trifluoroacêtico (9 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada â temperatura ambiente durante 1 hora, concentrada, in vácuo para proporcionar um óleo viscoso que foi extraído com acetato de etilo e lavado com água e solução salina, A solução foi seca sobre ligSO& e concentrada para dar origem a um óleo amarelo (1,38 g). Sem purificação, o produto bruto foi dissolvido em tetra-hidrofuranc (5 ml) e tratado com isocianato de trimetilsililo a 90% (1,1 ml, 7,,33 mmol) durante 1 hora à temperatura ambiente. Adicionou-se água (1 ml) resíduo foi à mistura a qual foi dissolvido em acetato então concentrada in vácuo. 0 de etilo e o material insolúvel foi cri dar rSiTíOvi.do talizada origem a por filtração. 0 filtrado foi concentrado a partir de éter isopropílicc-acetato de uns sé lido branco. A recristal izaçSo a acetato de eti1o-éter isopropílico do título sob a forma de um sólido < 4 sí> proporcionou branco (0 , 22r q ,
In vácuo s etilo para partir de o composto rend imento 12%) P n f : b n JL j-, / q C* _ 128,2°C <dec«) IV (KBr) s 33Θ0,, 3460, 1645 RMN < DMSQ) S: 8 584 < s ? 1H), 7 , la-' / j 7 ( ffi y 5H) ,, £3 5 87 1HÍ, 6,84 Ctí, J=8,8 H Z y 1 H), 6,15 (s, 2! H) y ! 5,1 1 (q, J=7 Hz, 1H>. , 4,45 <e, 2H) "T ΟΛμΤ ? ·-* $ -b" -l ,56 C 2H) , 2;,7Θ <t, J=· 6 ? 2 hz, 2H) 5 15 B0—1 ,97 í m, 2Ή9, i,3< 3 (d, J~ 7,0 Hz, 3H> * Este pico f ic ou oculto por H,0 em DMSO- •d,.
Por métodos análogos, foram preparados os compostos que se seguem
Exemplo 5 N-Hidroxi—N-(indan-2—i1)aceiamidi
CH3
138,S - 14®,2°C (KBr)2 2S@5, í5a® Cbr.), /36 cm RMN i [CDCU) «s 8,45 (br, s, 1H) 7,16 ím, 1H)„ 3,4® (br 2H > , 3,17 - 3 ;i ®8 (m ? 2H) 4H), ·, 3H)
J
Eternalq à N-HidroK i-N~<indan
p IV 5
ÍKBr >! 3195, 1627 EHN i 2H> , 5,01 \auinl. 9,13 ÍSj 1H) 7, ,18-7 ΛΟ r, VW í m J=8Hz , 1H>? 3 »©5·- *' j£m it d%J (ffip 41 4H) ti i
*7
t.XSiTíPlO N-HidroKi-N- fenxi- d ihi d r0”2H-ben 2opi ran-ò-i1)me— tilacetamida
0
p.. f .. ;i 121
:’C T V >
Ktír cm -1
3430 1611 1584 1490
RnM í CDCl-?) <270 MH: 75 26—7? 45 < m, 5H) 7,Θ2 (br ss 2H) ó590 <d5 1Hy 3-~BHz )
Φ IP. to < dd s 1H ? J“ 3, 4 3 / ·> (5, 2H> rj í*·, 'Tr jL tj 3,06 < m s 1H9 2,,74- X. i{ Cm, 1H) 2^3- 2 , 30 Cm, 2H> V VM élM 1J X.. v <5, 3H)
i
Enemcio 8 M“HiclraKÍ~N-“C2~< indan-i-ii > st.il lacstamid;
n.COCH3
ÒH p«f =; é1aa ... 1 IVs (pelicula, cm 5 nu 31 òvJ., 1 fa 1 0
J RMNs C 27 Θ mH z r.nr· 1 % ·“. 5 L/i/í-/ X J O £>,30 Cj tt \ Lj Γ ÍZ7 5 1H ) f /,10-/,28 ·. ifí £ 4ΗΪ , 73 (t, 2H, J=7,3 Hz)? 5 13-3.,27 Cm, ÍH), ,-¾ —í« —J* Λ«Ϋ 7 o , v.J._·· Cm? 2H > 5 25—2 s 4Θ ( ffl 2H)? 2 s10 íb. 3H) p 15'70— 1 3 ά C ííf it ΞΗ)
ο £.κείηρ.ια M“hidroKi-M-(3,4-di~hidrD-2H-i-benzopiran-3-iI )acetamida
OH N^CH,
O ρ * f 163, 163,9
IV RHN s
J í27® MHz, DMSO-d,> ' Γ) S s O -70 { & ·? U \ i tf .* w \ ÍU jj Á { i / , 7,1 2- / , 04 (m, 2H), 6,86 / Ji. , J - 1 e 8 Hz, 1H>, & tJ / j 1 __ r> .·’ uí % U « U ·— Hz, 1H), 4,68 C í___ Li f ií n p 2H) , 4,1 7-4,11 (m, 1H),, 3,92 it 5 J = 1® Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 11 e 16 Hz, 1H > p 2,8® ídd, J = 4 s 16 Hz, 1H>, 2,04 < s , 3H)
v i
Exemplo 10 N-HidroKÍ-N-íS-metDxiindan-l-i1)acetamida
CHjO S HO A>
OT p« f. : 153,5 -·· 154,3°C • U > ~í (ΚΒγ)ϊ 3300, 1604, 1589, 1577 cm RMN ϊ
MHz, DMSO-d,) Ò
y.Q 1ΗΪ , í d,
8 H 1H> , t ΓΎ / „1 -T Í3 >1 Cj'·:.! \ u ;S tl — 2 Hz, ÍH) , £j tj / -3 ( dd , 3 ~ 2 e 8 Hz, 1H) , 5,rd9 \br, 5, ÍH), 3,72 <s, 3H) , 3,0 - 2,89 Cm 5 1H>, 2,79 3 / ·-? í ír , 1H) , 2,24 - Ξ,θ Cm5 2H) , 2,0 C5j 3H > *1
Exemplo il N-Hidroxi-N- metDKilndâri" .1 íurexa i CH30
S HO
159,3 - 159, IV; (KBr)3 346Θ, 3200, 1654, 157Θ cm '•1
J RHN 5 270 MH2, DMSO-d ! . } β ò a ç fer 7 C Γ5- :j 1H), 7,05 < d, J = 8 Hz, ÍH) , Ò i] / Ò Cd.. J = 2 Hz, 1H> , 6,71 í dd , j = 2 e 8 Hz s 1H), 6,35 <5, 2H>, 5,59 (t, J = 7 Hz, 1H) , 3,71 í c: “ Tí-f 1 V W_ % ZZ· i{ :« í b o» tj .· 2,86 Cm, ÍH) _, 2,74 9 71 íiiis 1H) , 252 ·£. 1| 0 C m.. 2H) 29
Exemplo N-Hidroxi-N- . d i - πια r o-2ti-1 -oen zopx ran~c·- ; ureia
NHj
p«f.s 167,9 - 163,5°C IV: CKBr5; 343Θ, 3145, 1668 cm
RMN: Í270 MHz , DMSQ-d.) £* u 9 , 3€> i s 5 1H9, 7,12-7 ,04 C m, 2 :H), '~'j , ;J4 C dt , J = í e 8 Hz , 1H), L· 5 / a CÍ 1, u = 8 Hz, 1H), 6 y 49 1-5, 2H>, 4 , *i· 1 ~'4 , 37 ísij 1H)? 4,17- 4 5 11 ira, 1H ) 5 3 ,87 <t, J = 10 Hz, 1H), 3,,®5 Cdd, J = 11 b 16 Hz 5 1H>, 2,68 í dd , ϋ = 4 s 16 Hz, 1H) 1 Λ. / igfflplu 15 Ν~ (1 -Ben ϊ 1—1 53,, 4--tetra-hidroquinDl i η--6--1 I)meti Γ--Μ- “hidroK iacetamida
V
J
OH 0
p. f . s 166— 167 °C (dec) IVs {KBr» cm"1) 3125 2920 285Ô 1604 1510 '0MHz, CDC1 3} 8 5 30 < br jj 1H) 7 ji -*£.0*“’ -7,33 ? (m , 3 H) 6 ,91 (br s, 2H) è ,46 (d, 1H, 0* 8Hz) 4 ,64 (s. 2H) 4 ,47 ÍS, 2H) "V ,37 ít. 2H, 6 Hz)
J ,81 Ct, 2H, ,17 í e, 3H > ,01 Cquin, 2H, 6Hz) 6Η:
Exempla 14 N~HidrcK i-N— i 3,, 4—d i-hid ro—2H- 1 -ben zopiran—2~i 1 í meti 1 ureia
NH2 i·». *4» *·. p elas
124,4 - 125,4°C
IV (KBr): 3465, 3200, 1663, 1631, 1583 RMNs
ϊ27Θ MHz 5 DMSO-d,) Q 1 Ci d çj i = 1 e S Hz, 4 5 22 i :n?5 1H), 3 5 64 $·. 9,47 ts, 1H), 1H >? 6,72 C d, J = <dd, J = 6 e 14 H
14. >' +· .1 = 0 Mt« OU *5 £. 7D *T . L. t( v-r i-f s ^ α,Π í tj 4 f tZí
He, 1H) = 6.,34 (br« s, 2H) 1ΗΪ .
Exemplo 15 N-H i d r ο κ i -N- ( 3,
di-hi dro-2H-i-ben 2opi ran i1)meti1acetamida
0 II N CH, OH P-t 1 '20.
12Θ, S °C !«·“*
Vs í KBr ? •J» i. UW *t j£.í
RMN
C 27& MH2, CDC1 Ss 8,45 (br. s, iH), 7,12 — ‘7,04 í íti , 2H) , &, 8S 6,75 (m, 2H), 4,42 · 1,5 íffl, 11 -í), 4,0-3,75 (m, 2H), 2,95 — 2, < cn,, 2H j, 2 5 20 <s, 3H), 2,15 - 1 , E'5 (iTs, 1H) , 1, fcí5 — 1,75 i m, 1H)
Exemplo 16 N-Hi d rο κ í ~N~ C 2-in dan -1-i1eti1)ureia NCONH2
ÓH p. f 8' 0
S9,9°C
IV X » CKBr) nu
RMN s <27 € ? MHz, CDC1 Ύ > 5' 7,12-7,25 ( sr , 4H) , 5,26 í br s, 2H>, 3,55-3,76 < ff! , 2H), : 3,07- 3,21 (m, 1H), 2,76-2,97 Cm, 2H), 2,14-2,3B Cm, 2H>, 1 í-1,79 (í!, 3H) . i
Exemplo 17 N-Hidroxi-N-(2~feni1-3 54~di-hidro~2H“benzapiran-6-i1> meti1u.rei;
NH2 p, f 163,8-164,5*0 Ídfií 1 L s n c 68,44 % H« ui 5 bb r« Μ V, 39 Enc u z c 68 3 68 % Η » A ‘71 V l·—· S J. N 9, í & IVií Ci<Br, cm •i, 3415 1647 149© RMNs
'0 MH DMSO-d-) & 9,25 C 5, 1H> 7,31--7,46 (m, 5H) 8 6 - Λ
7 ,02 í br s, 2 H) 6 , 7 6 (d, 1H, J= 6! ά?29 (br s, 2H) 5,1 ® (dd, ÍH, J=2 4,41 ís, 2H) 2, SS- •*r a »r í — *·, l/i ·% Ϊ íTi 1 H, ? *~3 Λ T J Ο·.* λΪ. s / Ò \ ÍTÍ *( 1H) 2,11· ..y-J ^ •W SJ UmtW Λ Hl U 1H) í , V i -2 ? 07 (ffl, 1H)
J >
Exemplo 18 N— H i d r o x i. ·- 1M-- í 6-ffletoxi-indan- l-i 1) tire ia
OCH
p.f.s 160,0 - 160,4°C
IV (KBr 5 s 3465, 3190, 1653, 1572, 1489, 1451 cm
J <270 MHz , BMSQ-d,) & 8 8, 95 <5, 1H>, / ,Θ8 (d, J — S Hz, 1H3, 6,75 \ dei , u* “ 2 e 8 Hz , 1H) , o,/2 \ d, T u = 2 Hz , 1H > , 6,42 ís, 2H), 5,62 < t, J = 7 Hz, ÍH3 , 3,71 (s, 3H) •"7 C3 5 3 í* *70 <£. sj .· W Cm, 1H9, 2,7 - 2,6 i m, !H>, 2,2 - 2,9 ím, 2H>.
Exempla 19 N-Hidroxi-M~<6-meto
indan-í 1)acetamida n*
OCH
154
IV (KBr)s 16í €' h 1586 cm
RHN; (27@ MHs« DMSQ -d, > 5 9=,45 (s, Í3 1 H } ;; / , 1 £> \ d, J '·-· 8 Hz, 1H) „ 6, /8 \ d D ií d “ 2 e 8 Hz, ÍH), 6,64 íd, 3 - 2 Hs, 1H>, 5590 ít, 7 Hz, 1H), 3,71 (s, •3H), 2,95 — 2,82 (m, ÍH), 2,76 -·· 2,64 (m,, 1H) , — li, V í si i, 2H> , 2,06 ís, 3H >
in d an -1 - i 1) s cstamid a Ν-HidroK i-N-< 5-ben2 i1dk i
p«f» 5 14o , 5 ~ 144 , %?" L- τ u - (KBr) s 32€?θ, í 6Θ3 cm Rí‘1N s i (27@ nHz , ___.-I \ 1/ ibu U .· ) ‘ & Ss 9 Cs, 1H). "7 45 ~ 7,31 Cm Ή) , 7,01 < d, Ύ _____ CJ u — Hz, I H } $ ÍTf q Sfcí í d? ϋ » 2 Hz, 1H) tf ô >; d X Cdd, J **· ju~ 0 0 Hz, 1H) , 5,89 (t, J = 7 Hz, 1 uc \ in / 5 5 ? Θ8 (s. 2Ή > 5 3, 00 — 86 Cm? 1H) , 2 , 82 _ O 66 C m,, 1H > - 2?@ (ms i 2H >5 2,04 i c 3H> 40 Exemplo 21
N-Hidroxi-M ben z i 1 o x i " i n d a.o ~ 1 - i 1) u r s i a
165,0 - Í66,5°U TU X v -i í KBr > s 3455, 3260, 1651, 1617, 1573, 141?,, 734 cm RMNs í 2/ 0 HHz , DMBO—d,- > *:: * Ò 8,90 ís, 1H), / , 4 D - 7,3 i fft, 5H), 7,06 i U J « 8Hz, 1H), 6,85 íd 3 ϋ -- 2Hz, 1H> , 6,8Θ <dd, J - jd e? tíHz 3 í H) 6,3 6 (s, 2H), 5,59 (t , J = 7Hz, ÍH) , 5, Θ6 (sr 2H), 2,96 - 2,8 í m 1H) 5 -=- Í5 e* 6 — 2,62 í m,, 1H) , 2 •“V** __ H -4-·^- A. g 04 í m, 2H> 41 fc-Heropia
Μ- í 3 , 4-Di-hitíro· )
O
nh2 :H~ben zopi ran-6- i 1) meti 1 -M-hi d ro>; iu reia
p.f«: 14Θ -· 14v--'C 3440 1639 1497 i ------------------------------ RMN; (270 MHz, DMSQ-d, > Q i Η 4«4η· (s, 1H9 6,94 97 (m, 2H) 6,65 td, 1H, J = 9Hz> / ·~“7 UjjIí (far 5, 2H) 4,37 í s, 2H) 4,09 < t, 2H, ã = 5Hz> 2,70 (t,, 2H, J ***· 6-H s) 1 ,S6 1,94 Cm, 2H)
i ?/nqIa 23
N-HidrcK ί-~U- < ó~met i 1 indarv-1 -i 1) acetamida
IVs ( KBr, RMN:
(27Θ MHz, DMSO-d,) Bw 9,44 (s, 1H) ΰ K d ;i J ~ ( Hz 2 r, 84 í cn 3 í H)
Ml (d, J = 8 Hz, 1H>, 7,62 Q ' ’ ... 1H), 6,92 ts, 1H), 5,93 (t, J = 7 Hz, 1H), 2,96 -2,8 — 2,65 (fi), 1H)« i
Exesr 24 W- , 4~Di-hidra-2H- ?nzDpiran-
.i ) metii"-N-hidrcíKiscetamida •v
p.f*s 115 ··· 118*0 IV; < KBr, cm-1} 3435 1499 2935 1251 1619 1599
I 4! RHM ι (270 ΜΗ CDCI )
i 8,34 (br *? 1H) 6,94 - 7 , 0A (ÍR , 2H ) 6 5 78 í d, ÍH, J = 8H: 4,7β <s, ΞΉ) 4,18 (t, 2H, J = 5H: 2,78 < t, 2H, J 6H <j£<, 18 3H) 1,94 {"i ***** , 06 Cm, 2H) i 46Eaemolo
N-Hid γοκi--N-C 5—meti1indan—í-i1>ureia Εϋ 1kUTUkA«
OH,N^NH2 p « t . s
172,9 - 174,è°C IVs nu (KBr)s 34άβ, 1660, 1570, 146Θ cm — 1 '*Ί
RMMs 5 < DMSO—d,)s 6 8,89 (s? 4 { Ç \ In) = “/ ?7; C‘ .w 6.. 93 (m, -.;*H ) ij -j«? '.ju; í nu ji } if wí sj J = 7,7Hz, 1H) ? *^· * 95-2,80 í m, 1H) ? “ 4'“7 í Λ1 1Ut .u. J} ^ i_í .t_ ·. Hl e J, ] | .· t{ ·£ *| ,s£.Í> í s. .ϊϊΊ í 5 .»£ ς λi·-!*’" !l 5 "7 C!í ím? 2H) t. ;; smp j. a
W-Hidroxi-W- iloroindan-i-ii)ureia ESTRUTURA;
Cl ?H n^nh2 o
170,S*C IV; nu (KKr); cm ·! i RMNs δiDMSO—d,):
Q 9,Φ1 (s, 1H> 5 7,,28-7 , í 1 írn? 3H) , 6,,43 is,, ÍH), 2997-2383 Cm, 1H), 2,82-2,59 <m, 1H) 3 -_r h £?*-? ’·. t ? 28-2,04 (Π)i J=7,5Hz, 2H) » i
Exemplo N—HId roK i-M—í 1 - i 3-mstDK i benzi 1)-1,2,3,4- tslrahi d roquino lin--6--i 13-meti lacetamida ESTRUTURA: çcnVy" o Λ CH, p.f.s 96,3 - 96,5°C/dec. IV: U<Br) cm * % i61θ, 16ΘΘ RMÍ4 (D«SO>S: 9,70 <s, 1H>, 7,19-7,27 <m, 1H), 6,75-6,84 tm, 5H>, 6,38 íd, 0= 8,2 Hz, 1H>, 4,45 (s, 2H), 4,43 (s, 2H> , 3,72 ís, 3H), 3,25-3,53* <2H), 2,66-2,73 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,84-1,97 {m, 2H) * Este pico ficou oculto por H^.O em DMSG—d,, 49
L\-l b;·; emola M---C í - (4—C1 oroben ?.i 1> ~ i 3 2,3,4—tetra~h.id rcqu inol in—6~ i 1 -meti1“N-hid raxiacetemida ESTRUTURAs
O
p«f, 163-166 °C <dec) IV CKBr> dd 1s 3145, 294®, 2875, 1612, 16β2, 15Θ9 cm
RMM<CD €13} & 5 8331 íhc s, 1H) 3 2H, u ! 1,5 •Hz > , 6?91 (br, '3 3 2H) 2H) , 4 • 5 42 ( ™í g 2H), 3?35 {t, 2H, 2,17 ( s, 3 H)3 23Θ3 Cquin, 2H, ϋ~ 3 j££i Cd, 2H, J— 1,5Hz)5 7,19 Cd és 4® Cd3 1H, J-8H2)5 4,64 C s J = 6Hz) 5 2,8® (t, 2H, J~ 6Hz) 6Ho / ? ** £.Kfc?fftolu ‘70 / N-Hidroxi-N- ESTRUTURA;;
•quinolilmetoxi) ind; -uj-ureiã
pe t 184,1' IV (KBr) c 114Θ, 92© 348©, 20©. 1650, 1570, 1490, 1430, 133Θ, 1280,
RMN fDHSQ-d.)8 O 8 , í s 5 1H9 f 8 5 40 < H » *-I tj T« t-í *~* 8,43Hs,, '1H > , 8 5 00 ( t 5 3~ 8;i 4 •vt a όπζ 5 2H > ? / ? 78 Cm , 1H9 ? -7 / ’· 9 *-· 2 í m ? •*5U \ 4.Π / 5 7, ©7 (d, J= 8, 43H :H J? 1H) ? 6,87 (m, 2H‘ 9, W sj 35 C s, '7UP a.,2 1 ; j| nr cr. o w i: / <IR? 1H >,, 5, w*—* <s, 2H> •í Ww \ iTí u 1H) „ V iO .1. £ W ? (n x 5 1H> O 1 *=ζ B Am. H ã. *-.* íffl3 2H) 51
?mpxQ c.® 1? 2,3 ?4~tetra~hidroqui- M-HidrQKi~N~í l-ÍS-metoKibenzil )~b-clorc nol in-6—i 1 3-me ti 1 ace temida ESTRUTURAs
TiOrf o IV íKBr) cm 161®,
Ji **v ΚΜΙΜ CCDCl_j êi 7,7Hz), 7,®8-7,13 Cm, 7 *3 \ \Ξ· · 1H) 7,28 í cid , 1H, J — H L· qc=: !·-' 5 * w Cd? 1H, J= í ji 8H z % / 3 á,] ksS ( dd 3 1H, J~8?l5 1 ‘"V ^ 1 Z* Cs, 2H) —r ? '*“* ;í -*Tr“ » / ,J *. s, 3H), 2 s 82- -2,86 í m ? 2H > 2 y 03 \ s ? 3H> , 1 3 73™ 1 s 79 ( ΟΓ 3 2H), 2H), 2,74-2„79 C m, 3H)2H) 2H) ΕΓ*“ϊ .ι ν
E>teiT;pIa 4·1 buten—2-i13- M-HidΓοκχ-Ν- L 4—C (3,4-di~-hidrο-ΞΗ--ban zopi rsn) 6-1 I acstamida ESTRUTURAs
CH9 p . f . 5
9Θ-93°C IVs nu. CNu.jol) s 97Ô, 820 cm-1 1610, 1590, 1240, 1170, 1060 1005, RMN s $ (CDC1 DMSQ—d, ) •i 6 8 5 95(s 5 1H> , 7,10 (d, J- = 8,4Hz, 1H), 7,05 c ^« 1H) , 6,70 í d, J = 8,4Hs 5 1ΗΪ, 6,42 < d, ã= 15,7Hz, 1H), 6,12 (d d, õ 6,6, 15, 7Hz, 1H), 5, 29 ( ffl, 1H) g 4 5 1 O ít, J= 5,1Hz, 2H) JJ Xm ς 75 (t, J= Ò ? .t_ l 1 íi. ^ 2H) ,, 2, 14 ( a, 3H>, 15 99 (m, 2H), 1,37 íbr d , 3H>
fc-K-SfliplO
M~HidroKÍ~-M"-\ 4-~í enoxi-indan-l-il íacetamida ESTRUTURAb
p. f« 141,4 1 Jl. * Oj · IV: nu <KBr>: 285Θ, 1245, 7/Θ cm
J RMN: £<Di ISO- d.), 9.51 { s , iH) , 7 , 36 (t. J ™ O Hz, 2H), 7,22 Ct, J — B Hz, 1H), / 5 10 < t, J = 8 Hz, 1H) , ò *95 ( d , J =8 Hz, 3H) ? 6. s79 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6,0 1 ( t , t; í = 7 Hz , 1H i) , 2 ,9 - 2,76 Cm, 1H> . , 2,6tí — 2,56 11-0 , - 2,0 ( iTi , 2H) 3 5 Θ7 < s, 3H)
NH-lidraxx \o- -indan-l-i I lacetansida v.
I
ESTRUTURAS
CH, p. f . 5
111,0 — 111,3'•HJ IV nu (KBr)s 345Θ, 315ã, 27©0, 16*35, 159Θ, 1485, 125Θ, /8€i, 695 “1 cm KMW a è* ( DH8Q'""d t f n ò 9,48 í s, 1H) ? 7 j 38 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 8 Hz, 2H> ô h 90 Ctíd, J : & 2 Hz , 2H) , 6$85 (s, ÍH) , 6,83 (d, J = S Hz 1 M \ X i l s tj RT. O m i 4. w* 5 / T \ U , j = 7 Hz , 1H) , 3;,© ·· 2, 9 i m, 1H) t; jll ^ wv) “ji q / í m í H) ? *“? Λ. »j '«· Λ. ,Θ5 í m, 2H) r? J Λ. , VI.· (s, 3H)
b. .·; giTip lu 54 N-H i d r ο κ i -U~ í 1 - < 4 - f 1 uo r o ben ?. i 1 -x 1 > --meti lure ia ESTRUTURAs 44—tetra—hidroquinolirs—6—
J
1/4H20
141,4 - 14i,6°C IVs nu (KBr)s 35©Ô, 1645
DMSO)s 9514 <s, 1H), 73 23-7, 32 (m, 2 H) , 7 ,©9~7,18 Cm, 2H) , 6,77-6,85 Cm, 2H>, 6,39 (d. J = 8,1 Hz, 1H \ i tt 6,2© (s, 2H9, 4,44 C ίΞ· ji ^Η’·>Γ ^ 4 ,29 f = 9U % "7 C"7, -3,37 C 2Ή >, 2,7© (t, J = 6,2 Hz, 2H), I?85-1?95 Cffl, 2H)
Este pico ficou oculto por Í-U.O em DHSQ-d
Exemplo 55 N~Hidroxi-W~-CÍ-£ 1-benzi 1-1,2,3,4-tetra-hidraquinalin -6-i1> etiI>ureia ESTRUTURAϊ
p.f 18θ,7 - 101,0°C/d»ec IV; nu £ KBr): 345Θ, 1670, 1610
mm (DMSO) Ò1 \ Ϊ» 3 1H>, Ϊ “Pí«. "í Λ "t· / ? / , a·,:· i *11 3 5H) „ 7,15 (s, 1H), 3 o, 84 6 3 99 ( it! 3 1H) 3 75-6,81 i m. 1H>, 6,26 Cs 3 2H) 3 5,20 (q, J- = 7,0 Hz, 1 H ) , 3,71 . ij U "·* u? 3 2 Hz .SW»I \ * J / o 3 *..? » * »f *- 3 * e í t, 3 J = 6,6 Hz, 2H >, 1,S6-Í,99 £ m, 2H> 3 1,34 (d5 J= 7,0 Hz, 3H) 57
>
J
Exemplo 56 N-HidroKi~N~C 1 - <1 -faenzoi 1-1,2,3, 4-tetra-hidroquino1 in -7-i 1 > eti 1 Jureis. ESTRUTURA s
p.f.s 161,4 - 161,7°C/dec IVs nu (KBr); 3500, 1652, 161© RMNs $íDMSO); 8.} 85 \ 3 , 1H), 7,26-7,43 (m, 5H >, 7, \ d , J= 8,1 Hz, 1H), 6,9 Cdd, 0= 7,7 Hz, .1,5 Hz, 1H), 6,69 í3, 1H), 6,16 (s , 2H), 4,84 < q 3= 7,0 Hz, 1H>, 3,64-3 j; Bò \ n), 2H), 2,78 ít, 0= 6,6 Hz, 2H> 1,8S--2,0 '1 ím, 2H) , 0,91 í d, J = 7, 0 Hz, 3H) 58
Ε!κemolo 3/ N-Hidroxi-N- CI~sli1-1,2,3,4-tetra-hidroquinol in- --6--Ϊ1) meti 1 ureia tSTRUTURA;
O
114,3 - 114,6*0/ΰεο p .1 T i> !! IV: nu (KBr)
RliN s S (DMbO) s 9,14 (s, 1H>, 6385 <d, J~ 8,4 Hz, 1H), 6,81 (s, 1Ή), 6,45 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,21 <s, 2H), 5,73-5,89 <m, 1H), 5,05-5,19 <m, 2H), 3,21 It, J= 5,7 Hz, 2H) 4,30 (s, 2H), 3,79-3,88 tm, 2H), <t, J= 6,2 Hz, ΞΗ), 1,8Θ-1,91 (m,
cr 9 —
Exemple N-HidroKÍ-N-ΐ 1 - < 4-meti 1 bens i 1) ~ 1,2 , 3, 4-tetra-hi d ro-quinol in-6-i 13· ma t i I ureia ESTRUTURA:
O
p ,8c'C/dsc, IV; nu C KBr)
, I
N
RMN5 S(DMSQ)> 9,13 (5, ÍH) 7,12 (s, 4H), 6,82 (s, 1H), 6 ,73 Cd, 3~ 3,4 Hz, 1H>, 6s38 Cd, J~ 8,4 H z, 1H>, 6,19 (s, 2H) , 4,4® C s, 2H>, 4,28 C s, 2H)5 3,25- •3,414 C 2H1 , 2,/8 í t «j õ & , 2 Hz, 2H> , 2,26 C s, 3H >, 1,85-1,96 Cm, 2H) t Este pico foi oculto por H-Q em DÍ1B0- jL· d6
60 — A
- ÍFíQ 1 i N-Hid rei-:i.~H~ C1-bensi Γ-l , 2,, 33 4-tetrs-hidroquinaIdin--6—i 1) me ti I ureia ESTRUTURAs
nh2
P 141,8 - 142,l°C/dec
IV nu í KBr >s
jl m uí 1 *_J RMNs 5 <DMSO) 9.1 3 ís, 1H) « 7 , 17—7 5 36 Cm, bH), 6,87 Cs, 1H) , 6,76 Cd , J* 8,4 H2, ÍH) „ Cd, J~ 854 Hz» ÍH)j 6,19 Cs, 2HÍ , 4.47 Cd , J= 5,1 Hz , 2H) , 4,2Ci 3 (s, 2H>, 3, 50-3 5 65 Cm, í H > , 2 ,58-2,90 Cm, 2H) , 1 j 7 1-2500 ' C ÍTI 3 2H)5 1,11 í d 5 J— 6, ò He , 3H) 61
b.KeiHplo 4& P4~HidroKÍ-W"-í i~ í t-ísniletil )-1,2,3,,4-tstra-hidra-auinDlin~6“í 1 J-meti lureis ESTRUTURA;
Μ- H i d r Cf κ i - M~ -Γ. í (V- f en i 1 e t i 1) — i , Ξ , 3 , 4 1 e t r a - h i d r esquinai in-â-i 1 >írisfci 1 ureia ESTRUTURA?
nh2 ;‘C/dí 348® * 1 641 IVs nu <KBr) RMN s .5 (DMSO) s Q '/A / = , -i-O * =· j iH) , 7,14-7,33 < m, 5H ) , 6, 9í Cd, >3— S, 4 Hz , 1H) , 6, S® (s ? 1H í , w ^ ϋύ (d, T —* O U ·_? r. “ l Hz, 1H), 6,2Θ (s, 2H), 4,31 ís, 2H> , 3,34-3,45 i Cm, 2H), 3,14 (t, 3- 5,3 Hz, 2H>, 2,69-2,80 Cm, 2H), 2,6® (t, J= 6, 2 Hz, 2H), I , 66“ í ,83 C ffl, 2N).
fc.xempÍQ 42 N-Hidroxi-N-fl-ídi-metoxibenzil )--1 í2,3?4’"tBtra-hi· droquinolin-ó-il 3-metilureia HC1 2/3H.-.0
ESTRUTURAS
0
HCl>2/3HjO ΟΜθ p.f«s 9 / „ 4 Í00s2°U/dec. . 6b0 IV s nu (KBR5 s RMN: S(DMSO)a 7,24 ít5 u= 8 ,i Hz, IH), 6,77--6,9Θ (m, 5H> 5 6,43-6,53 < IH) , 4 , 4b (s . 2H) 3 om i ·:·- 7'y ( +. 4..S 1 f n A- «{ / A.. % w «$ 4,32 i J= 5,9 s, 2H>, 3,7Í ( Hz, 2H), I,85-í s, 3H)? 3,33 <t, J= ? 99 (m, 2H> ppm 5?5 Hz, $ Este pico ficou ocu ií to por H.-.G síii DMSO-d,
Exempla 45 N-H i d r ο κ i ~N~í i ·' i 3—me to κ í bsn z i 1) ~ 15 2,, 3, 4-1 e t r a- h i -draquinalin—6—i1Jmetilureia ί-_·. α l· i FRUTURAs
OMe 120,7 - 121,0°C/dec, IVs nu <KBr 3500, 1640 RMNs * < DMSO)í 9,13 ís, 1H), 7% 16-7,24 Cffi, 1H) 6,83 (ms 5H), 6534 íd? u·-;i i.ni s 4527 (s3 2H) , 3568 Í3? 3H), 3,17-3,46*Í2H) 68 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 1,80-1,95 tm, 2H)
Este pico ficou oculto por H,?0 em DMSO~d4
E a síd D1 o 44 N-HidroKiHM“-r i~ (2~oetOKibenziI)-~1,2,3,4~tetra--hi-droquinol in-ó-i 13· meti lure ia
ESTRUTURAS
nh2 104,
104,8 °C/dec » 3420, 1670 RMM; SíDMSOJs 9,14 (B, 1H) , 7,22 (t, 0= 7,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J= ; 7 ,7 Hz, 2H3 6 5 32- -6,89 < m, 2H3, 6,77 (d, J= 8,1 Hz, 1H>, 6 j, 15“ 24 (m, 3H5 4 ? f (s, 2H) , 4,29 <s, 21 -i), 3,83 '· 5 3H 3 , 3 ^ ji» •«j***’ j ,45 tC2H>, ( i 5 J= õ ? 0 Hz , 2H) , 1, 36— í ? RS í m, 2H) t Este picd ficou oculto cor H.-,D e<n DMSO-d, 2 áj
Exemolo 45 M-H i d r o x i -Μ- í 1 ~ í 3-trif luorometi 1 bonsi 1) -1 „2,3,· -tetra-hidraquinol in~6~i 13· leti lureia ESTRUTURA i
nh2 CF,
133, i , b - !_/ tíec IVs nu CKBr); 1648 RMN s ò' í DMSO); '? s 16 C s ;i 1H) 5 7 5 5Θ-7 ? 63 (m 5 4H) » 6,85 Ηξ 3 1H) 3 ò j -37 (d,3 u“ 8,4 Hz s 4 p3β Cs* 2H3 3 3^*27-3f 46$ (2H) „ C <n, 2H3 1H>9 6580 íd, J= 894 ÍH>3 é52í (s5 2H)9 4956 (s, 2H>, H), í,Sò—1,99 $ Este pico -ficou oculto por H.-.0 em DiiHU-d, 6'
6' I
Exempla 46 N-H i d ro i-N- í í - < 3 , 5~d i me to κ i ben ;·: i 1) ·~ 1,2,3,4-tet r a~ hidraquinolin-ò-iϊ)metilureia ESTRUTURA í?
,16 ( S ? 1H) , 6,83 (s, 1H), 6,8Ô (d, >j— 8,1 Hz, 1H) , 6,33 .-6,41 ííi ? 4H), 6 5 20 (s, 2H), 4,38 <s, 2H), 4 ,29 <s, 2H), : ·-' , 7t- ( , 6H5 , “3,5 Κ2Η) , , 2,71 <t, J= 6 , <5 Hz , 2H) , 1.83-: L, 96 C m, 2H) t Este pico ficou, oculto por 1~U0 em DMSO-d, 68
Exemplo 4/ N-Hidroxi~N--í' í·- (3-c 1 croben z i 1) -1, 2,3 , 4-tetra-hidro~ quinolI)meti lureia ESTRUTURfi
V
ΊΓ
NH2 1/4H20
Cl -121 P-f IV* nu (RBr RMWs T (DlvIBO 5 (7: B 15 (s, 1H> , 7,3b (t, J = 7,3 Hz, 1H), ·“? S-rCT / t* 2L. -7,32 í m,, 2H ) , 7,2Θ íd , J= 7 3 *~s !~1 4Í ς l.H), 6,84 {s, 1Η), 6,81 (d, J·· = 8,4 U·? Πώ, ^ ÍH> , l. T4-=: (d , U“ 8 ,4 Hz, 1H) , 6,21 (s, 2H), 4,47 C s, 2HÍ, /" “7 f 3 ♦-· 0 ( S , 2H), '*•7 j 2ò—3j 4 5*<2H) ,-n 9 *·£. ji / ·«£. < t, ã— 6,2 Hz, \>14 *«i » f » 1 *-—? K. «St ]) MM1 *Mt7 -1,93 <ÍISS 2H) % Este pico ficou oculto por H.-,Ο em DMSO-d <_
hidroquinolin—6—i13-ínet.i1ureia ESTRUTURA:
O
131,8-=1 dec. IV: nu (!<8r) ΪΦΘ, 1640 i RMN: i DMSO); 9 ,, í 4 ís, 1H), 7 j17~ / tj ( m, 1H) 6 , 74--6,65 <m, 5H> , & J| ’ 8 s 1 1 iz s 1H5 , 6,2® ' s, 2H) , 4,41 <s, 'H \ 4 ~v (s , 2H % *" 5 2H) , 3,,91 (t, ã~ 6? 4 Hz, 2H) , 3,,26-3 , 5Θ (2H) ,, 2, 71 (t, 3- 2H), 1,85-1,96 <m, 2H), 1,61-1,74 <m, 2H), 1 , 26“* 1, 44 0 , 88 ít, 3= 7,3 Hz, 3H) _,4-ί 7 (d. ·?... , u- 4,29 Cs, 6,2 Hz, ím. 4H> , t Este pico ficou oculta por H.-,0 em DMSQ-u, JU. £?
fc-xemplo 49 tluorooen- M—Hid rqhi—M—€ i-( * 4-tetrahidroqui-
nclin-6-i 13-meti lureia ESTRUTURA 5
NH2
123?5 - 123,9°C/dec« IV; nu ÍKBr) : 342©? 1662, 1615 \~\ -f r_· xi 1 1-í a I as -RMN s V < DíiSQ / 15 1H 3 5 7 g --- -- 7 5 42 \ iíi 3 1H) 4. OD_7 Ί O /m TU\ 5 u/ 5 / s / » a .v-, \ Ji! 5 -.*“1 / 3 6,. 84 C 5 3 1H 8Φ (d 3 J- 8 ,4 Hz, 1H> 3 6 3 "?*cr •JU Cd? 8?4 Hz? 1H)5 63 20 í s 3 2H 47 2H> , 4 5 d— .* (s Λ 2! H9, *? 7A~.·^ *7 77 .U t '-f JJ w*»{ ·Τ· . 4».t ! .· x| 4. i; aSi·· (t, J-- 6,2 H: 2H) j 1 a 86-16''d (ifl >t 2H) ti * Este pico ficou oculto por Η.-,ϋ em DMSO-d 71
fc.Kgffiola 50 ,4-tetrs-hi- N-HidroK i-N—í i — í 2~fluorobena droquinolin-ò-113-rnsti lursia ESTRUTUkAs
NH2
η Ί" j l34,9°C/dec, TU” m! 1615
RMN: SiDMSO) 9,14 ts, IH3 , 7,08-7,35 (m, 4H), 6,84 1H», 6,81 (d, J= .4 íTt w 9 Hz, 3 L· ? 37 <d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,2 1 ( s, 2H 3, 4,50 <s, 2H3 4,29 (s-, 2H) , 3,28-3,38 <m, 2H), 2,72 (I, J= 6,2 Hz, 2H), 1 ,86 -í,97 im 5 2H) v
Exempla 51 N-HidroK i-N·- C1 —C 3-- (2-•hidraquinol in-ό-χ 13· meti 1 ureia ESTRUTURA;
NH2
'pr"OpDK X ) bSfs Z X 1 J"~ í ,2 134,4 - 134,5°C/dec =, Τ-'Τ-/ .c. 3,4-tetra IV s nu (KBr) RMN s SÍDMSO·) 9, 13 f c 1 [{ ^ 4 "· fi *· * * * ç T 1Q (4* J= 7,/ Hz, ÍH>, 6 ,72-6,85 iro, 5H), 6,3tí (d = 8,1Hz, 1 £4 ’| A O íf J, 3 I / n w n ·..* is. 2H) , 4,49—4, is 1 (m, 1HJ, 4,41 is , 2H), is, 2H>, *7* Π / "j* “7* w* r «A W *»* 1} *4* J.4 (ffl5 2H), 2,71 ít, J= 6,® Hz, 2H), 1,84- -•1 ,93 íffi, 2H) , 1,23 (d, J= 6,2 Hz, 6H)
M~H i d rο κ i -N-ií ~(3-í1iIο κ i ben z i1)-i, 2 , 3,4-1etr shi-droquinοIiπ -6-i1)meti1uraia
ESTRUTURAS
2
H . =5 of ;/ dec,
r JL
V C !<Br 163€* RMN: $<DMSQ)s 6,76-6,85 (tn, 5H), 6,37 (d, 3- ddt, J= 1 ·“! * fl *4“ Hz, 10,2 Hz, 5,1 ,8 Hz, 1H) j —! n 23 {dtt ·· J — 10,2 U iS ***“ ϋ *} Í. Hz, 1,5 Hz, 1,5 Hz. 71 Ct, 6,4 S p í Hz, ÍH), 6,2® i s, 2H), 6,i·
Hz, 1H>, 5,36 (dtt, J= 17,2 Hz,
Hz, 1,8 Hz, i,8 Hz, 1H), 4,52 íddd, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,24-3,41*<2H) Hz, 2145, 1,85-1,97 ím, 2H) $ Este· pico ficou oculto por H^O em DMSO-d^ 74 E>;emelo 53 Ν-Η i d γοκ :i. -M~ i i quinei in-é-i 1 3· meti 1 ureia :~ffietoKÍfeniieiil )~'I ;!2, 4~teira-hidro- ESTRUTURA:
O
OMe e»f = IV; nu < KBr); RMNs S CDHSO); 9,13 C s ? 1H) , CL •Jl C-Í í! 9,2 Hz {--X -7M S t{ .c.; * >f 3,77 ”* 1 ? VI Cm, 2H) 126,0 ~ 126,7'‘C/dec, 3500, 3450, 32Θ0, 167Θ, Í640, Í615 1H), 6,7/-6,91 Cm, 5H), i i ώ. rj , 63 C q, J= 6,5 He, 1H), 4,30 iô7—2,71 Cm, 2H), l,ô3~ 2H), 3,25~3,44*C2B>, t Este pico ficou oculto por H.-,Ο em DMSu-d..
j-2 D
b. S ;T; p 1Q 54· 1,2,3, 4-tetra-hidro- N-H i d r ο κ i - N” ·[ 1- <3~c i anoben z i Quxnol .χπ~δ 1*1 j'íns:bi* 1 u. r~ o1.3. ESTRUTURAs
~0
nh2
14Θ, 141 I/dee IV1 nu KBr) ; 3430,, 3340. 640
KliN s CDMSO)s ) 9,14 ( = 1H>, 7,71 (ddd, J~ 7,7 Hz, 1,4 Hz, 1,4 Hz, 1H), 7, 1H), 7 r , 59 (ddd , ,J= / , / Hz, 1, ** Hz, 1,4 Hz, 1H), 7,53 (t, J Hz, 1H) r, 6,84 (D, J= 2,2 Hz, íH: >, 6, , 80 (dd, J= 8,1 Hz, 1H),
< d, ii Tj 6,1 Hz, 1H), 6,21 (s. 2H), 4,52 í s, 2H), 4,29 (s, OU S i í t{ «J» 5 aí. 4-3 ,43¾ í2H >, 2,66 —2,78 2H), 1,87-1,98 (m, 2H) & •T· 1.... '3* Utí pica ficou, oc' u 1 ia por H,-,0 síii DMSQ-d, O 76 -
E*emola 55 N-HidroKl-M-~Γ í-- (3~f en11 propi I)- 1 ,2,3 H 4-tetre-hidro~ quinoli-é-i 1 3-meti lureia ESTRUTURA;
nh2
» j _j „ U· / Ute'C IVs nu (KBr) s 1635
RMNs «<DMSO-)s
J 9,13 (s, 1H.3, 7,14-7,33 (m, 5H3, 6, 83 <dd, J= 8,2 Hz, 1.9 Hz 1H)3 6s78 (d. J=f 1,9 Hz 5 1H), 6, 39 (d, J= 8,2 Hz 5 1H) 5 632€ϊ C s 2H), 4,29 < s, 2ΗΪ, 3 =, 15· -328 (m ,j 4H ) , 2,56-2,69 (íTi, 4H) , 1 ,71 ~ 1,9@ ( ítí ,, 4H)
fc.xe»mlo 56 N-HidroKi-M—£ i~<4-cianobenzi1 >-~i52,3,,4-tetra—hidro-quinol in-6-i 1 ímeti lureia ESTRUTURA;
0.4H2O p.f.s 141.,7 — Í43s2°C/dsc. IV; nu (!<Br) s 350θ? 222Θ, 164Θ RMNs 8íDMSO); "7 JJ X Ê2 ( 'XZr R 1H> 7 ς 78 td, ã ZZ M ij. Hz, 2H>, 73 43 C d 5 J= = 8, Jí 1-4*7 „ 2H) , 6 ? 85 í d ? J = 1 ,8 -Hzs 1H), A 7Ω W JJ .* w Cdd. J= 8,4 Hz, í ,s U-F ! i»- 1¾ 1H) , 6,29 j; íj "" 0 | , 4 Hz , 1H) A “ Ç \mÍ 1$ .1 \ i$ v i-· > 4 ~,ς í s, 2H > 5 4,2 O —· 7 \ ’Tt 5 2H>, •-1 t{ <&» tmí «.' 5 W·,! b*<2H } -7 7 2 ít, J™ ά ? 4 Hz. 2H). 1 ,87-1, QO ím. 2H) t Este pico fie ou. oculto por H._,Q ssn DMSU—d^ 6 70 — 1
;,Ξ: (ί\ J '1 U 5 / N-HidroKi-N-(1,2.3,4-tetrahidroquinoIin-ò-il)-metilureia STRUTURA:
NH2
P
IV 1,0 — 12x , ó'-‘L.-/dec a nu (KBr) RMNs 5 <DMSO); 9,11 (s «s, 2H5 3 1H), 6,7 3-6,79 (m, 2H>, ? 5,51 <s, ΓΗ5 , 4,27 (s, 2! Hz , 2h: >, 1 ,7Θ~1,82 im , 2H) i), 6,34 (d, J~ 8,8 Hz, 1H), 6,19 18 (fli. H) L. a i 79
Ν-HidroKÍ-W—CÍ — í3--metDííicarbani Ibenzi 1 ϊ —1 ,2,3,4~ -tetra-hidroquinolin-6—i1>metilursia ESTRUTURA; çcnv"9 COOCH3 ϊ·» ·!· P» I 1 146.5 - 147,3°C/dec. IVs nu (KBr)s 3490, 3390* 1720, 1710, 165Θ, 1630 RMNs Ô(DMSO); 9,14 (s, 1H), 7,36 ís, 1H> >( / ς S^""" / j; 3 i m i{ 1H) , —/ nr. -s__"7 / 3 J. / f 7,47 Ct, J= 7,5 -Hz, 1H) , Ò j Ou1 í d q ΐΐ"” 1 q i Hz, 1H), 6j 8,1 Hz, 1,1 Hz, 1H), ò,36 id,i S?i Hz 9 1 H), 6 , 2 0 i 5 „ 5** w ^ ~f J! <s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,8 3 <3, 3H)? 3,26* 3,40 (m, 2H) >£> \ m , 1H> , '9 (d d , J= 2H), 4 53 2,63-2,78 UIl. 2H), 1,87-1,98 Cm, 2H> 80 -
Exemplo 59 N—Hidroxi—N-C i —<·[2-(3-metoxifeni 1 )eti 1 >—1 ,2,3,4--tetra-hidroquinolin-6-i13meti 1ureia
ESTRUTURAS
O
nh2 ΌΜθ ρ. f í %>8,7 ‘"‘C / d te:C « IVs nu CKBr) ·"*· ft .“·> Λ —Λ jj 15 lá .640,
Cii vJ RMN s *<DH80)s 9 1 ^ / 5 Λ W ts, 1H>, 7,21 (t, J= 8,1 Hz, ÍH), 6,92 (dd, J— 8,4 Hz, 1,8 Hz, 1 H), á, 8u ”6 j,86 5- ffl, -3H), 6, '77 (dd, 3= 8, 1 Hz, 2,2 Mv ; lia ^ 1H 5 , á, 59 td, 3= 8,4 Hz, 1H) , 6,21 (s, 2H) , 4,32 (s, 2H), 3,74 ts, 3H) 5 -r "q·· 7-3,48 (m, 2H> , 3,14-3,22 Cm, 2H) , 2,70-2,79 (ffl. 2H> , ? "f q W*.r •J~ 6,2 Hz , 2H) , 1,*75—1,86 í m5 2H)
Bi
bxeíTiulu b% M~HidTDK i-N—C í —(3-me to κi meti1benzil)—l,2,3,4--tetra-hidraquinalin-6-il>metilureia ESTRUTURAS O11 Yn nh, COO. k|^j^oMe ·,/3(ΟΗ3)200·1/6Εΐ20 P»f« s 94 «9 - 95,2 °C/de* IV s nu. (KBr) s 342Θ, 1645 RMWs $ C DMSO) s 9,13 (β, 1H>, 7,29 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,12- (d, J- 1,9 Hz , 1.H) , 6,79 < dd, J- e3 4 Hz, 1,9 H 8,4 Hz, 1H), 6,20 (s ? 2H) 5 4,45 (s , 2H Ί s 4 5 5tf 2H)5 4,29 (3, 2H), 3,28-3, 39¾(2H), 3,27 (s, 3H Hz, 2H> , 1,85-1,96 (m, 2H) < —- 5 *·
- 5 - i / 5 T * » jr { « '* O TI í* 4- 7 ~ Â, β \ \Zf ti •-‘Π i Z q / i. \ *™s U — U||T
Stsfce pico ficou oculto por H.-T;0 em uMSO-d, .tf. fc
-meti 1ureia ESTRUTURA a
nh2 NC'
Ι4Θ 14Θ,, 6 °C/dec, IVí nu <KBr)s 0400, lo/ 1640, 1615 RMWs &(DMSU) (s, 1H) , 7,86 < d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,64 ( td, J= 7,7 Hz, 1 ,0 Hz, 1H), 7,44 C t, J— 7,7 Hs, 1H), 7,37 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 6,87 ts, 1H) , 6,8Φ (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 6 , 27 (d, J= 8,5 Hz, IH), 6,21 Cs, 2H), 4,63 C s, 2H), 4,30 < s, 2H) , 5,24-3„43 *(2H), 2,74 íi , J~ 6,0 Hz, 2H>, 1,87-2,00 Cm, 2H) t este pico ficou, oculto por H^O em DMSO-d^
Ejíemolo 62 H~H i ti ro κ i ·~Ν·~ f. 1 - í 3 ~c arhamoi 1 fcen 2 i 1) -1 ? 2, 3,4- te t ra-hid roqu i no 1 i n-è-—i 13-mefci lureia ESTRUTURAs
O u
N NHZ ÓH p. f. ϊ
CONH 2 117,6 - uSl « 49'0 ; 318Θ, 167Ô, Í626 RMNs o ? DHSO)
9,13 ís, li H), 7, 95 1H), ά 3 84 <d. _ -31 n Hz, 1H) ? £*9 <d, ã = 8 ,4 Hz? 1H) ? 20 ( 3,44* (2H) ? 2 5 7 2 <t , j= $Este pico f ic OU oc ulto por ' 5 6 * Hr>0 em DHSD-d/ A- W 7,68-7„8β (m, 2H), 7,3Θ-7,43 {m, 2H )j 4 s 49 (s, 2H), 4 ·, 29' (s, : Hz, 2H)η 1,87-1,98 (m, 2H) 3H) 2H)
J «
b.Kenmío 6ò Ν'- (1 ~teni 1 - í 5 2 f 3 , 4-tetra-hidrDquinoI in-6-iI) -meti 1 -N-hxd rακ iureia ESTRUTURAs
nh2 P-
89 - 9ô°C IVs nu (KBr); 344Θ, 1646, 1595, 1566, 1498, 149Θ cm
RMNs T(CDCl^)5 7 3 06- ‘7,38 ím , 5ΗΪ, 7,04 < br s, 1H)6?Vl í dd, 1H, J 6 y 69 (d. ÍHS J" 8H ;z), 5,92 (br β,ΙΗ), 5,2? ? < br s, 2H) 2H) , 3,61 í t , 2H, J= 6Hz), 2,84 (t, 2H, J= 6Hz > , 2,04 Τ 6Ηξ ) 8, 2Hz>, 4,56 í s, uin,, 2H, Ι
I fcxemplo 64 W-Hxd roK i-N— < 3-nse tox i~ 1 -f en -metilureia 4—tetra-hidroquinolin-ò-iI)-
ÍTRUTURAs
NHZ
132,1-132,5°C/dec. 3480, 1652 IV; nu <KBr);
RMNs ÔíDMSO); O 99 <5, 1H> , 7 ? 33 (t, J= 7 Hz ít, J= 7 Hz, 1H)„ é 5 98 (s 3 1H) J= 8 HZ 3 ΓΗ) ;! 6 f 25 ts, 2H > 5 4, í tid 3 J= 9 Hz, 1H> ? T iX-{ f ·-* í| W J. 1 dd 5 J 3,04 Cdd *T ,M 16 Hz, . 4 Hz, 1H) , 2H> » 720 C i -u* 1— o t* iJ ' Imf Hz 5 2H > 3 7,06 6 ? 84 <d 5 J= £> LJ-» O ri 21 ^ 1H), 6,6Θ (d, is, 2H), ,J{ J- “7 í. QCT / O ·-.* j{ D*J \m, ÍH9, 3,70 13 Hz, 6 Hz 3 1H) 3 3,26 í s 3 3H) , , 7 -,j i d d „ ã— 16 H 2, 6 HZj 1H) 86 Exempla 65 W-Hidroxi-N· —/ne ti lurei a s. 111 ox.i— 1 -tsni 1
,, 4~tetrsi“hidroquinol in-è-i 1 > ~
OH 0
nh2 1/2H20 p«f»; (sólido amorfo) IV; nu (KEr)í 35 @@, 1650 i
RMM! S{DMSO)s IH), 7,34 Ct,
Hz, 2H) s 7,19 Cd, -3= 7,3 Hz , 2H) ís, 1H), 6,84 (d, J= 8,4 Hz, ii-i> , 06 ( t n J = / 5 V S i ώ. ç 1H) 6, 6 1 Cd, 3 ~ 8,4 Hz, 1H9, 6,26 ís, 2H9, 5,84 Cddt, J~ 1 5,4 Hz, 10,3 Hz 5 5,1. Hz, 1H) , 5,1 9 Cdti, 3= 15,4 Hz, 1,5 Hz , 1H), 5, €*8 Cd, 3= 10,3 Hz, 1H), 4,36 ís, 2Ή), 3,87-4,07 < m, 3H) 3 *—* 3 71 Cdd, J~ 13 Hz, 4 Hz, 1H9, ídd, J= 13 Hz, 6 Hz, 1H) , 3 5 --7 w Cdd , J- 15 Hz , 4 Hz y 1H> ? Λ*. 3 76 Cdd , 3- 15 Hz, 6 Hz, 1H) 88 L- ;·' SíTí D1O 66
Isl—H i d Γοκ i-N—i 7-sne tc<K i- í - (3-me f-οκ i beni 1 > ·- i , 2,3,4- te t ra-hid roqu in-alin-6-i1)metilureia
— .c P· ' 124,2 - 126,8 °C/dec, IVs nu <K'Br)s 0*000, 1θ/40, 1 o20
RMN 5 < DMSO) s 9,11 <s, 1H>, 7,24 (t, J~- B,6 Hs 3 1H)3 6, /4-6,89 (m, 4H>, 6,20 2H), 6,,09 Cs, 1H)? 4,46 ís. 2H)j 4,34 ( s, 2H), *»* j$ / 4u» \ 23 ς 3H) , r? nr"7 e _ *-» ? ^ to ? 3H) , 3, 27-3 3 35 (m, 2H) , 2,62 (t, G* 2,6 ! Hz, 2H), í ,82- -1,94 (m, 2H) 89
Exemplo 67 - i , 2 , 3 .i 4- t e t ra h i d r oq u ino- Μ·--H i d r d κ i --M— -t 7—cloro—1— < 3—me 1 d 1 in-é~i 13-me ti 1 ureia ESTRUTURA;
OMe í 57,© - 15S,l°C/dec, IV: nu (KBr) 3όΦ0η 165Θ, ί61β RMNs £<DMSO) ζ- ^-y / Ç .* <S, 1H>, 7,25 (t, J* 8, 1H), 6,93 f »* 1H) , 6,76-6,64 < ffl ? 3 :hí , 6?38 ísy 1H), 6,32 < s5 2H9 5 “4- ·.; 45 í 5 , 2H) , 4,44 (s, 2H >, ·-* *» 'v *4~ Í 5 .-. 3H), 3,25-3,41*(2H>, 2 69 ít, J* 6,2 Hz, 2H) , 1,S4-1,96 ( m 3 2H) t Este pico ficou oculto por H.?D em BMSD-d^ 90
Exemplo 68 N-Hidroxi~N~í 1-í3-dif luorometoxibensil )-i ,2,3,4“tetra~hidroquinD-1 in-6-i 13-me ti 1 —N' -sti Iureia ESTRUTURA; çcr 8«; N^N^CHa ochf2 Γ5 *f » 1-5 η I a * 113,9 - 114,2°C/dec. IV; nu. (KBr)s RMN; 6' í DMSO ?; ΓΛ / 05 (s , 1H> -y "T“7 /a. t _ 5 ? i. g ϋ — 8, 1 Hz, 1H) “7 Ol « tj jC. X (t, J= 74 ,2 Hz, 1H) ,, "7 ,11 < d , J= S,1 Hz 3 1H), 7 ? 00 -7, 06 C ffi 3 2H5 1 , 6,76-6, 85 C m, 3H) , 6 .,36 < d , J= 8.,4 Hz r, 1H9 »1 4, 47 Cs, 2H3 ,, *t , iO '.Sj 2H) , *-> tj .d / 3 y 39 $ ( 2H) ? 3,06 Cquint, a = 6,3 Hz 2H >, ·“< ,47-7 7 5 W 7 A.. 5 -* 7 C /n 3 2H), 1 ,86-- ·! Λ y 97 Cm , 2H> Ow { t, "f ___ d — / «* 1 Hz 3H) Este pico ficou aculta por H [2° em D M S0-d6 bKeaíolu 69 , 3,4-tetra-h.idroquino- N-HidroKÍ-N—C 1~<3—dif luorometoxibenzil )--i , 1 in-6-i I 3· meti lureia ESTRUTURAs
P-f 115,3 IVs nu íKBrís 3410 1640, 1ò20 RMWs d(DKSO)s 9,1 4 <s, 1H) 5 —? "τ··η / η o / < t, ií 8,4 Hz, 1H), 7,21 (t, J= 74, r? |4 1H) , “7 ·* *' 5 X •1 X <d 3 J= 7 7 H*7 1H) j *l , 00—7 , tíé ( Bi , 2H> *i 3 84 (d, 7 — o W j x*. Hz, 1H) H 6 5 80 í dd , j= e ,4 H :Z5 IHj, 6,36 (d, ã- 8,4 Hz, 1H) , 6,21 ís. 2H) 5 4 5 47 < s, 2H), 4 5 29 (s ·, 2H), 3,28-3 ,39* {2H) o *r i 3 .£» >| / X C t, J ·— ó , 0 Hz, k:Hí , 1,85· ~ 15 98 (ffi. 2H)
t Este pico ficou oculto por R-,0 em DMSD-cL
Exemplo 70
η -£ P* 14* i 4é °Q(dec) IV O cm -i cm RMN (CDC1-.) '7 **7p (d, 2H, J = i,5 H z>, 7, i 8 (d, 2H, 3= 1, 5 Hz ) , é>, {74~ 1 , && (m 2H) 5 8 Hz) , 5,53 <br s, ÍH ), 5,Í7 <br s ? 2H) 4,54 <s, 2H), 4,42 <s ? 2H), 3,35 (15 2H, 3~ 6 Hz), 2,80 tt, 2H d ·“ 6 Hz), 2,JS3 (quiri. 2H, J - é Hz) 7-½ * & h.HgmniQ 7i M™( í-(4-;istdxibeηziI )-i ,2,3,4-tBtra~hidroquinalin-6-i1 >metil-N-—h i d ro x i u re i a ESTRUTURA!
NH2
ΌΜβ p . f . ! 140-143 °C < dec) IV (KBD cflt li 3515« 33-90, 164 7 5 '1 ò 13 ·;! 1554, 1512, 1458, 1256 -1 cm
I RMN < DMSO) 6: 9,,1 3 íbr s, 1H), 7 517 (d 5 2H? -J= 1, ,5 Hz] i 3 6?87 í d 5 21 Hz) , 6578-6584 {fl}, 2H) 5 O ,3 - 12 íd 5 ÍH3 J= 8 Hz), 4,38 <s5 ís. 2H)5 3531 ts, 3H) 5 *-e ? -« 3Θ íbr s. 2H) 5 2,69 ít, 2H, 1,89 (qu.in , 2H, J= 6 Hz) 6Rz> 94
Exemplo 72 M-HirirDKi-N—11 - (3”·trif 1 uorometi 1 foenzi I)-8-f 1 uoro-l, 2 , 3,4-~tetra--—hidraauinol in-è-il 3fi>eti lureis ESTRUTURA;
148 = IVs nu 149,5*0 1325, 113Θ cm ^ RMM s í‘ (DHSO) 31 (s, 1H) ,, 7,56.7,72 (cn, 4H)5 6, 83 (dd y ÍHy li 13,9, 1,8 /8 i br, 1H) *i έ# ^ · J/ C ‘i» ^ / ç 4 9 *->S **· ~· 4 O jl.' H) y 4 9 34 <sy 2H)y ,01 írn, 2H> "?*? í f vM 0 O i; Hz) , 1 ,74-1 ? 83 í br, 2H)
-hidroquinolχπ-ά-il>matiXureia ESTRUTURA s
i
109 - 110°C IV! nu (KBr> :4’?5 45 16
L. '.J 1115 cm h'MN: 5‘ÍDMSQ) : 3 *«* A í s , 1H > , 7 , 4& Cdd, 1H, J= 7,9, 7,9 Hz) *7 v"1—T **?A 3 í Q atm «W— / Jmm m) i in, 1H) 3 Í.A. Ci, ÍH, J= 7 4,2 Hz >, 7,17 Cbr, 1H), 7,05-7,09 Cm, 1H) ~r « / *” •6,95 (m, 2H), W j$ .^s.«Í* \5i: 2H), 4,33 <5, 2H), 4,23 is. 2H) wq~ 3 *-U 3,02 <2H) , 2,7: © (t, 2H, J= 6,2 Hz), 1,7 7 < hr, 2H) 96
ΕΜ5ιΤ;Ρ 10 74 ΙΜ--Η idrcKÍ -Μ- ί 3-ί1 ·-- ί 3-me to κ i ben i 13 ---1,2,3, 4-- te t F' a—hi d roqu i η o 1 i n— -6-il 3-prop.i.I 3ureia ESTRUTURfts
nh2
MeO
96 °C IVϊ nu ÍKBr)s 3465, 163Θ, 1515 cm' RMNs 8< DM80}i (m, 1H> 1H>, 7,19- = 8,0 H X ) L· -“7·"7 st O ? i s ^ 2H3 3 4 4H>, 2, 7Θ U J = é;i4 Hz m, 2H3, 1 ,65-13 7 1 · <! m, 2H) 4,4e (s5 2H3 s 3,71 <s, 3H5, , 2,36 <t, 2H, J= 7,5 Hz > *7J" / __ *η· *^r* .-j •~5 ** y Oi 1,88—1,93 > *·
b.KSiTiPlo 75 N-HidroKi-N—dl- (3-c lanchem: i 1) --8-f lucro-1,2,3,4-tetra~h.idroqu3.no-1in-6-i1>metilureia
ESTRUTURAS
P- f 141 - 142°0 IV: nu í KBr) 500, 2230, 1640, 1630. 149 cm RMN; (DMSO) ; jU \ 7X> fj 1H), 7,71--7,79 ini, 3H) H ·- 4 -·' ídd X. n*“*l f < m, 2Ή), 6,33 ís, 2H), 4,38 C s. 2H}, * 5, 3 Hz), 2,71 <t, 2H, li w r. 2- Hz > , 1,
Hz), 4,31 (s, 2H), 3,00
Em emole? 76 ii—H i d r o x i -N- C1 -c i cl o he' -meti1ureia ESTRUTURA;
O
p»f»s
lii - í Í2’:‘C nu ÍKBí 49Ô, Ϊ15 cm 1 RMN % Ò \ DMSO)s O 1 -* j 3 C '3* , 1H>, 6,85 Cdd j 1H, J- 8,4, 2, ,2 He)s 6, 78 <d, 1H, J= *-y Hs) jj í* ti 40 < d f 1H, J = 8, 4 He ) , 6?20 ís ;, 2H). , 4 5 29 (s , 2H), 3,24 < t , J- 5,: 5 He /, 3,00 (d. j·*. H, u “ ô =i ,6 He), jí , 64 (t, ΞΗ, J= Q g *M. He ) , 1, 66-· 1,03 (m 3 8H) 5 1,10 -1 ϊϊ jC-ϋ \ ϊ"Π >{ 3H), Ô. a ÍUívJ ~0j 95 C m, 2H) 99
E>íemolo 77 N-HidrDííi-N-ί 1-(piridin-3-il Ϊmeti 1-1 ,2,3,4-tetrahidroquinDlin-6--i 13· me ti lureia ESTRUTURA:
O
p, f 62 68 °U <amorfo) IV: nu KBr) π 5490, 1655, 1650, ;i5, /05 cm RMN s 8CuMSu); 9,15 Cs, IHí, 8,48 Cd, 1H, J= í,8 He) , 8,44 Cdd, J= 4,8, 1,5 He), 7,63 C d d d, 1H, il ~ / * ** J 1, 8, 1,5 Hz), 7,33 Cdd, 1H, J= 7,7, 4,8 Hz), 6,79-6,84 Cm, 2H) j =-1 ,43 Cd, 1H, J= 8,4 He) , 6,21 Cs, 2H), 4,51 Cs, 2H), 4,29 Cs, 2H> *·?· *-· **r —r , -· , o» o , ·.:· 7 <2H), 2,71 Ct, 2H, J= 6,2 He ) , 1,87-1,96 Cm, 2H> i
Exemplo 78 N-Hid rox ΐ~Ν~·ΐ 1 -· C 3-metwKÍbenzi 1 > 1 in-è-il >ínet.i lurei a ) ESTRUTURA;
NHg
> ,,4-istr l&õ úclroquino- u Í4 14
C IV; nu <KBi··
0=í3V 1516, 1484 -1 CiTi i RMNs 8í DMSO)s 11 ís, 1H>, 7,20 -7,26 (íTí, !H>, 6, 78-6,« 2Θ <2-, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,33 C bs , 2H), H9, 2,6=6 C fTí, 2H) , 2,0S (s, 3H), , 1 ,Sé™I,
6,28 ís, 1H) ÍM \ T _ OO-T T 2H) 101
Exemplo 79 N-HidroKÍ“N—í i~ {3-metoxi benzi 1/-5-me ti T~1,2 5 3 5 4- te t ra-hid roqu. i no-1in-6-i1>metilureia ESTRUTURA*
p. f,
125 °C 1455 cm IV: nu (KBr)s 349©, 164©, 157 RMN: SiDMSO) 9,.02 (s, 1H> 1 W—T ‘~cr •l ; / tj a’.%/ 1H) t. 6,75-6,83 Cm.. 4H) J= 8,4 Hz), 6,1ti is 5 3H> 5 3,27-3,31 <2H) íbr s 2H)u 2H)5 4,41 ís. ^ i_/^2cí \cfjj 2H9, 3.,71 1H. i . 2H>, 2,1© (s, 3H), 1,92-1,96
Εκemolo 8Θ 4-tetra-hidroquino- N-H i d roK i -N- í 1 ” < 3-me to κ i faen ;·: i 1) -B-me tií-i ,2, 1 in-ó-i 13-uie ti 1 ureia
ESTRUTURAS
IV: nu CKB :Γ) : 35Φ5, ?0, 1 òò0, 1 v ~i 60 cm RMN: S ÍDMSO): “ “ mm»*»· — “ 9,24 is , 1 H > , 7 ,29 < dd. ÍH, U“ 7,9 , 7,9 Hz) , 7,Θ5~7 ,08 ^ m >! 2H> , 8 n 8 jí. é) tg 89 íffi, 3 Η), 6 í, Zd (5, 2H), 4, 38 \s, 2H \ T ΟΛ / 5 ? e T (S, 2H) , 3,7 à (s, 3H) *í Z. 5 84 2,87 (m. 2H >, 2, 7Θ- 2,75 (ffi, 2H3, 2 -y-n (5, 3H9, 1„7-1, 76 íbr, 2H3. Λ.
1Θ3 -
Exemplo 81 N-Hidroa i-N”-L1-(3-metoxi benzi1)-7-f1uoro-1,2,3,4-tetra-hidroqui-nal in-ê-i I Jnseti lureia ESTRUTURAs
I ^N^NH2 COO-
MeO p.f,
130 1 ·_ι '1 '"'L -1 IV; nu <KBr); 3490, 3200, 1645, 1520, 1280 cm
RMMπ β(DM8U); ',20 (s, 1H), 7,21-7,27 <m, 1H), w,Bd Cd, 1H, 3 — 8,3 Hz), 6 ,79· •6,81 (m, 3H), 6,26 «s, 2H>, 6,15 íd, 1H, J~ 13, 6 Hz > , 4,44 (s :H), !H) , 4 ií -3D í Έ.· ς 2H ) íj ô i{ / .cí \ HS 4 1,87-1,92 íffl, 2H>. 3H 5 , 3,29-3,37 C2H) , 2,65-2,69 í m 104
hMemplo 82 4- M-Hid γοκ i ~N-€ i - í 3-íRetoK i ben 2 i 1) -8~f 1 uoro~ 1 , tetrahidroquinolin-6-i1Ihmetilureia
ESTRUTURAS
p.f.s 14Í - 142°C IV; nu (KBr)s 35Θ5, 339®, 166®, 1494, 126® cm" RMNs S< DMSQ);
I 3® C 5 , 1H> , τ '~ycr.‘ / ÍJ Vi} Cdd, 1H, J= 8,1, 7 ,7 ’r +2 }, 6,9®-6 r*L λ ,¾ / « C m, 2H) 6, 76-6, 84 í ui, 3H> , »* *7.*} 1 *í λ! 2H), 4,37 ís. 2H) , 4,25 (s. 2H) , T *7' *~l 5 4 · (s , 3H) r, 2,98- •35®2 (IR 2Hí 5 2,66-2,71 (m. 2H) η 1 , / 1,77 iro, 2H> TV *
Exemplo 85 N-Hidroxi-N—C I- í 3-meben z i 1) -8-c 1 oro-1 , 2 , 3 ;t 4-tetrahidroquino-1in-ò-i13-me ti 1ureia ESTRUTURA»
p.f.s 95 - 9/°C (amorfo) IV; nu (KBr); 3496, 165Θ, 1470 cm RMNϊ SiDMSO > Z, /ò 9,36 % 5 , 1H> , / 5 28 (d d ;i 1H, J= 3 (d, 1H, J= i?8 Hz), , 6,85 (dd 4,41 (5, 2H> Ct, 2H, J= 656 Hz), i ,73—1. , 77 (br ? 7 Hz), J= 8,1 (s, 3H) , 2H) i w (m, 3H5 * 3 Ò n 36 (s t? Sc5 i m 2H) τ> *
Exemplo 84 Ν ·~ Η i d r ο κ 1 - Ν - ί 1- (tiofen-2-i1 > meti 1-1 , 2„ 3,, 4-tetrahiriroquinol i η--6-- i 1 > me til u rei. a » n
STRUTURA
0
p«f« IV í ou (KBr) 3470, 1625, 1515 cr RMNs fi(DM ISO) * 9,,16 í H> , 7?35 í tíd„ ΊΗ, J= 4,S, 1 >=, 14~ \ ~7 ÉS 1 ·*. «J w lu ; t) Í Ç V A C br, 1H)5 L· Qt w i| ; \Jf <dd. ÍHj J= 4,8, 3,7 Hz) , 6 ,82---6,87 (m, 2H), 6,64 id, ÍH, J= 8,4 Hz), L· * W tf +C— JL (s , 2H9, 4 ,62 { W , 2H>, 4 ,3Θ í5, 2H >, "T Γ: "? "7* ».»* 1$ .2» w' 8 *..C.C, (2H9, 2 , 66 (t. 2H, J= 6,7 Hz), 1 S5~1,90 (br, 21-1) * * *
Exemplo 85 ?4-~tetra-hidroquj N-HiclroKi-N-í 1- (3-metOKibenzi 1) —5—f luoro-i , nolin-6-i1Jmetilureia
I
ESTRUTURA;
nh2 P * f 1 141
142 °C IVs nu <KBr)s :<45, 1635 n cm RMNs &íDMSO)s 9,19 ts , 1H), 7,2 0-7,26 (m, 1H), 6,87 ídd. 1H, 3= 8,6, 8,6 Hz} , 6 5 78-6, 32 im, 3H) , 6,27 <d. , 1H, J— 8,ó Hz ), 6 ,24 (s, 2H), 4,45 í8, 2H) , 4,38 <s, 2H), 3,71 ts, “ÍU Ϊ *? 7Q_T '-** * - 4 -* ti A» 7 ,34 C2H ), 2,67 (t , 2H, J= 6,2 Hz), 1,88-1,93 <m, 2H) Εκemola Sé N~Hidrosíi-M--C2” (trans-indan·-!—i 1 idenp)eti 13-ursia ESTRUTURA s
ρ. f „ ; 134--· 1 36 °C IV; nu. s Cnujol) 1615, 1570, 117*3, 1130, 86Θ RMNs δ' (CDCU -DMSO-d. ) 9,17 (s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,23 Cm, 1H ), 7,18 Cm 1H> , 5,49 (s, 2H > , 4, Ξ9 í d = 3- 7,3· Hz, 2H), 2S ,99 « *
Exemplo 87 'N-Hidrox i-N- (5-f enox i-indan— 1—i 1) ureia ESTRUTURAs
D „ t ,
163,1 - 164,Ô*C TU» Λ V « nu < KBr) ΐ. 34bft, -iSfeifc?, 1 éòtí , 1655, 1485, 1245 cm 1 RMN: S(DMSO-d^)s η ^{’ w l \li r. I Η } ç /* ( .J? / í t, u = 3 Hz, 2H) , 7,13 í t, J = 8 Hz, 1H), 7,11 (t, J = S Hz, 1H), 6,97 í d , u - S Hz, 2H), 6,82 is. 1H> , D |i '0 1 id, õ = 8 Hz, •1 rí } Cí ^ 41 w* (s, 2H> , 5,64 ( h 5 J - 7 Hz, 1H> , 2,95-2,85 (m, 1H), 2,76-2,65 <m, 1H>, 2,25-2,©5 <m, 2H) I *
Exemplo 88 N-HidroKÍ-N--< 6—f enoxi-indan— l~i 1) ureia
ESTRUTURAS
OHO.X
N NH, p»f. s IVs nu <KBr)s 147,7*0 3495, 3320, 1650, 1638, 1485, 1248, 69Θ cm RMNs 5<DMS0-d6)s 9,,01 isf 1H)? 7,33 t t , J = 8 Hz, 2H) ? / ,21 \t, J ··= S H tL t( 1B3, 7,09 (t. J = 8 Hz, 1H>, 6,94 ( d, J - O — o ri 2 , 2H9, 6,86 (tíd, 3 = S e 2 Hz, 1H> , 6,78 \d. J = O 14-, .ti. Π ti η iH> b C/>*4*4* C s,, 2H), 5,71 (t , J = 8 Hz, 1H), ο νς-.? q4 ím, iH3, 2, ? 68 (m? 1H), 2,25-2,05 ím, 2H3 ι ι
Exemplo 8?
N-Hidroxi-N-(7~fenaκ i ~ iη daη-1-i1)urs i a ESTRUTURAS
NH2 p« f 157, 6 ,s°c IVs nu <KBR ~-l i- lil 55ΘΘ, 50, 319®, 1465, 125®, O ;
Ci’-~ Ί RMN s δ (DMSO-d 6) s 0,87 ts, 1H; , 7,35 C d t, ã -Se 2 H $ 2H) jf / ^1/ C t, J = 8 Hz, 1H>, 7,1 (t, J - 8 Hz, 1H) , 7,01 Cdd, 3 ss O 0 v Hz, 2H) , 6,98 Ct, J ·- 7 m , 1H), 6,53 CD, J = S Hz, 1H> 3 ítí ji i ·4· *· S .i 2H> cr ? w ? S2 Cdd, J = 8 e 2 Hz, 1H), 3,1-2,95 (m, 1H) 3 A. 85 -2 s 7 Cm, 1H) --¾ ? ií 3-2,15 Cm, 1H> , 2,08-1,96 Cm, 1H) - 112
EríempΙο 90 N-HidroKÍ-Ν—ί 4—fenoKÍ-indan—1—i1)ureia ESTRUTURA:
O
HO. Λ n^nh2
£3 >f i ! IVs nu ÍKBr) j ~ J. cm í68,1*0 348Θ, 3330, 320Θ, 1660, 1570, 1470, 1245, 780, 745 RMNs 6(BMSO—D,); 6 9,0 ís, 1H), 7,38 ít, J = 8 Hz, 2H), / ;> 19 ít, J = 8 Hz , 1H), 7,07 ít, J = 8 Hz, 1H) , 6,9 7 ít, J = Q Hz, ÍH), 6,86 íd. J * 8 Hz, 2H), 6,79 <d, J = 8 Hz , 1H), 6,41 ís. 2H) , 5,64 í t, ã = 7 Hz, 1H), 2,85· -2,72 Cm, 1H) , Λ,ί=;„ο « f m •b, » WW Ah l| W \ J|{ R 1H 5 ^ 0J * fíl *j 2H) » *· Εκemolo 91
M~Hidγοκi—N-14- , 4 ·- d i h i d r o~-2H-~ hsn z d p i r an} 6—i 1 >3buten- 113- Lí ΓΕ X 3. ESTRUTURA; V,
ch3 o
^Ν^ΝΗΖ 0.2 H20
OH P»f «
13S — í 4€? *C IV; nu ínujal)
Ciíi 1
S (DMSO-d,); £jt V » D '(s, 1B) , /,76 ítn. 2H> , 7,34 (d. ú~ 8, tf Hz , 1H) , 7,Θ2 C d, J 15, 1 Hz, 1H) , 6,99 í s, 2H) , 6,78 (d d, J ~ 6,6 Hz, 1ΗΪ, 5,45 Cm 1H) g 4,79 tt, J ò ^ ^ H 2, 2H / i| O a (t, J— 6,2 Hz,, 2H), 2,57 C m 2H) 5 1, fcfS (d, J= 7,Φ H z, 3H )
i 14 -
Eae/nqla 92 N-H i d r o κ i -N~[ 5- (3—me to κ i f en o x i ) indarr- i—i 1) ureia EBTRUTURAs
143,1 - 144, 6 C'C IV; nu (KSr): 343Θ, 33©0, 3200, 29@0, 166Θ, 1580, 1360, 1340, 125@, 870 cm * RMNs $ (DMSO-d,}s o 8,97 ts, 1H), 7 ít, 0 = 8, 43 Hz, IHí , 7,14 íd. 0= 8, 43 Hz, 1H) 6,83 (br,s, 1 H), 6, 82 íd. 0= 6 , Ò<à Hz, 1 U \ Á. Λ.Ο Í. 5 £ J 5 U s íd, 9, 16 Hz, 1HÍ fc , ZíjZ < ra, 2H>, é, 4Θ (br,s, 2H ;) 3 5,64 ít , 0=7,33 H !z, 1H) '7. 7Tt 5 H 1 í s 3H), 2 5 S7 ( ÍTl , ÍH5 5 ".1 7? « / i. ^ / T \ ÍTl , 1H), 2,16 (m 5 2H) i ► 4
Exemple? 93 M-Hidroxi—Ν~ΐ5— (3-f luprof snoxi > indan-i -i 13-ureia r—r~· ”F‘ Γ"· * >t*s ir-, Λ lio i rCU 1 urvH ;i
15Ô,: '0 IVs nu (KBr) ?. 3450, 114Θ, 9ó0 cm * 5000—34Θ0 , ^ RMN; .5’ í DMSG-d &) : 8,99 ís, iH> , 7,39 (m, 1H3 , 7,18 (d, 5H3, 6,41 (br.s, 2H3, 5,65 (t, J= 7,33 Hz, 2,74 \íTi„ TH) , 2,17 Cm, 2H3 :-í ” 8,γΊ?γ. , ,i H j i: &/,87 \ In * 1H 3 , 2, b‘7 Cm, 1H) . 116 - V *
Exemplo 94 M-HidrOKi-W—[5—Í4—f ertilf enoxi ) inda.n-í-i 1>ureia
167,9 - 169,2*C IVs nu <KBγ)ϊ 35©«, 33ΘΘ, 2900, 1630, 155Θ, 1490, 125Θ, 1010, 98Θ, 690 cm * RMNs &(DMSQ—d 6' 00 ís, 1H) , 7,65 C íís, 4H), , 7,45 C m, 2H), 7,34 Cm, 1H) , 7,18 Cd : 8, 42 Hz, 1H>, 7 ,65 Cm, 2H), 6,87 C m, 2H) , 6, 42 C br .s, 2H) 66 (t, 4” 7,36 Hz Jt 1H) , 2,91 Cm, IH), 2,76 Cm, 1H) , 2,17 Cm 2H) 'i 117 -
ΕκemdIα 9b N-HidroKi-N—f.5~<3,4-dimetilenedioKifenoKi)indan-i iI Jureis EBTRU "l URA í
v T .. * J3»
173,2 - 174,0°C 2900, 1650, 1570, 1480» 1240, 1040. IV; nu ÍKBr); 3450, 3200. 920 cíií ^ •Jl RMN s 8 (. DMSO—d , ); & O oc* ís5 1H), 7, i ϊ í iB 5 1 ri) , 6589 (d, J~ 8 t[ HíÍ j 1H), ò, 7 6 < £Ώ s 2H), 6 9 68 (d, J* O *·=£ L· L-l ** i £ i{ 'Jw f i jL. q i H> 3 6 r, 45 <dd3 J = 2 h 20« ·*— *t ·*—►«*1 o,06 Hz, IH) , .·» *-.«· c*> O '.«‘U i hr ·= * * S — 3 2H) .4 ( (*«!’* u W i| v v % w j a s, 2H), 5362 (t, -! Q4 Hz, 1H) , 2,87 ·. Ui » 1H) \ fll, IH) , (m, 2H) 118
Exemplo 96 Ívi-H i d r dk i ~N“ ·£ 5~ \ 4 ~ τ 1 uo r o f sn oh Dindan-l-il > u rs i a
ESTRUTURAS
p* f 176,6-0 IV s nu CKBr>s •“1 3460,
Λ— / U I 168Θ, í 500, 1430 S 3 RHN S δ (DMS0~d Λ> ” C3 O l| 97 (s, 1H) f 3 i 8 i m ;i 3H >,, 7 5 02 C m, 2H >, 6 s 79 < m ? 2H >, 6,39 < br 2H) , 5 ? 63 < tj J= 7,32 Ηξ 5 1H)3 2,87 ím5 1H>5 2S72 (m, 1H) *"3 2- h 15 (sn. 2H)
I *·*
Eyemplc? 97 .xlJureis W-Hidroxi-N-
ESTRUTURAS
μ n f 1 66 , 3
i 67 3 j°C 126Θ, IV n nu ÍKfcjr)?, 3200—3500, 2950, 1660, •1 1150, 970 csTi RMni; 8 (DMSO—d , ) s 6 8,97 í35 1H>, 7,14 im, 2H) 5 ájeV/ (dd, J- 2,57, 12,09 Hz, 1H), 6,79 (ns, 3H), 6,39 (br« s, 2H>, 5, 62 ít, J= 7,33 Hz, 1H), 3,81 t s, 3H) , 2,86 í íTi , 1H), 2, /3 im, 1H> , 2,14 <m, 2H) V* Exemplo 99
-W- í-trif luorometi Iíenoxi ) indan—i—i I >ureia v.
EBTRUTURAs
p. f , jf
I
164,Θ - 165,1 °C nu. CKBr): 345Θ, 3300, Ξ9Θ0 , 1650, 1630, 1320, 8ΦΘ cm RMNs $iDMSQ-d,); 9,ΘΘ <s, 1H>, 7,00 (t, J 7Θ Hz, 1H> 5 7,46 íd, 7,70 Hz, 1H), 7,23 (m, 3H) 5 6 , 90 < m ? 2H) , L· Ά O / — ·—5j ·>. ípt / U !j n-i. \ tj «il.Ss / ς *—í }j Oí-? (t, -3= 7,33 Hz, ÍH>, 2?89 (m, 1H), 2,76 C ííi , 1H), 2, iB (m, 2H) V*
ET: emola 99 M~H i d fo ;·; i --N-- [ 5- i 3—meti 1 f βποκϊ ) indsn—l~i 1 Jure ia ESTRUTURA? V.
p. f«; i 63 < 165,4*0 IV? nu ÍKBr): 345Ô, 3ÔÔÔ-34®©. 115®, 950 cm'”1 2ο5θ, 166Θ, 157Θ,
RflN? fiíDMSO-d h’ 97 (s, 1H) , 7, 24 í t, o= 7,70 Hz, 1H>, 7,14 íd, J — 8,79 Hz, 93 (d, “7 '7" ‘J t ^ ‘míXm Hz , li -\), 6,78 ím, 4H), 6,40 C far B ^ n 2H)5 5,64 8 5 06 Hz, 1H) , Bb ( ffi , ÍH), 2,73 Cm, ΪΗ), Λ- 5 - ~ r-j iO Cs, 3H), 1H> í. o, im, 2H) 14 V*
Exempla 1Θ& M-HidrDXi“N“í5™\ 4-mstDMifisnoKi > indan-r-il Jureia ESTRUTURA;;
p « f „ 2 159,0 - 16* íVs nu <KBr): 3450, Í2405 1 030, 920, 910 J rmn i s í DHSQ~d,)s Ò n 5 «*- cm €
! 8 θ Θ—3 Θ 0 0 3 1 580 , 1 500 s 8,94 C s« 1H) , 7,10 íd, 1“7 *J — i ij /0 Hz , 1H), 6,95 (m, 4H>, 6,71 \ iTi *1 2H), 3 *-s 8 Cbr . s, 2H), 5,61 ít„ J= 6,96 Hz, 1H), 3,74 (s. 3H) , O L A- >| ww \ fl)? 1H), 2,71 Cm, 1H>, 2 , 1 \ iif IJ 2H> yí fc-xemplG 101
M-Hid -fiuGrD-4-metilfsnoHÍ)indan-lilíureia TI !RAs
:'C p.f.s 156, IVs nu <KBr)s 3450, 530, 1450, 128© 1150, 11003 960, 910 cm ' ^ RMN: 6 i DMSO-d &) 3 O Q7 W J| ff Í55 1H>, / , iô {τ' .*1« Ώ 79 U? 1 ΜΊ 1. j w w IJ í / Í IJU. 3 *JIÍ g / £ 1 w \ 0 >í o 8,79 Hz, 1H>3 6,77 ím5 4H), &, 40 < br»s 5 2H) 3 5 3 64 (t, d — è?96 Hsj 1H>3 2,87 (m, 1H) s 2, / 4 \ m, 1H> 3 O 1 A i m Ή4 > A« i| U. W 1 Hf Ç λ.1 11
Exempla 102 N-HidroKi—N—£5--(3,4-difluorofenosã)indan—1-ilJureia ESTRUTURA:
P . f « Ϊ 167 IV: nu (K Sr >; 960, 940 -1 Cffi
167,9 - 169,1°C ' ^ RMN: ff(DMSQ-d6): 8,99 (5, 1H>, 7,43 tm, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,83 ím, 3H), 6,41 íbr.s, 2H), 5,64 ( t, 7,33 Hz, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,75 (m, ÍH), ,u·, 1 £? (m, *·:Η) &
Exemplo Í03 M—H i d r d κ i - Ν'— í 5~ c i n sm i 1 ο κ i - i n d an -1 - i 1 > u r © i a ESTRUTURA s
NHZ ρ«f«; i7ô ;450. 1 i V; nu (KBr)s 1156 s 97Θ cm”
S<DKSO-d,)s
O RMNs 3,90 < bs, 1H) , 7,50 {m.. 2H), 7,3ò iin2-H) , / ,% j6 (d,, J= 8,43 Hz ÍH) 3 6 3 77 (i, 3H) P 6j65 (inj ÍH) 6?35 (br,s, 2H > , 5 ;i ‘ 59 (t, J 6 59 H 2, 1H) , 4,69 i T;~ E=; 0 4 M-y vM 'i o o ’· UI « \J W ç Ww Hi- * í / q jj / (ffl? 1H) ? / B y Cm 1H) , 2,14 (m, 2H)
Exemplo 104 N-Hidro i—N— ·[ 5~ (5-trif I uoromet i 1 -
piridlIoKi)indan- >ureia
156,3°C IV; nu (KBr)s 3450, 320®, 29Θ®, Ié7®, 161®, 158®, 1490, 142®, 139®, 1130, i®8®, 94® cm’“l RMNs S(DMSO-dè)s r~* í , v?5 i s, 1H), 0 (iiíj 1H) , 8,2® <dd, J* 2,56, 8, ©6 Hz, '1H), 7,2® d, J= 8, 43 H z, 2H) ? 6,98 ( íTí , 2H) , 6,43 C br. s, 2H), 5,67 (t, J= , 33 Hz .·, 1H ’> , 2,9® i ííí ij 1H) , 2,76 Cm, 1H)5 2,14 (a, 2H>
Exempla iô5
N-HidroK i~N~C5·-- í 3-c 1 ΟΓΟ-Ξ-ρχ rid i 1 ok i ) indan-í-i 1 lurei a TRUTURAs
ν4 Exemplo 10ò N“HidroKi-~N“Cb-<4-cIoroferiOKÍ) indarv-1 ii)ureia EBTRUTURAs
Í2B "7
Cl
nh2 p, f, 178.
179,0°C nu <KBr)s 34/0, 3270, 1660. 1420, 1256 cm -.1
RMNs 8< DMSQ-d,)s O 95 (nu 2H) 7,37-7.,45 ífflj 2H> „ 6,88—6,82 (m, 2H)
Hz, ΊΗ), 2,96-2,85 Cm, 1H>, 2,80-2,66 Cm, ú- ' ? ÍH) , 7,7 Hz PT i jn TM T í jÍk*T jL·. tt / / l Ul tj ai.fi Í* >4
Exemplo 107 M--H i d r οχ i ~N— ·£ 5~ ( 2-p i rid i 1 αχ i ESTRUTURAn ndan—i—iI3-ureia
1/8H20
p«f ! 161,6— 1 62 , 3 °C IVsnu (KEr)s 3490, 3200, 1665, 1470, 1430 cm \
RMN: δ(DMSO~d,): ò 8,17 (s, 1H>, 7 ,30 IBW 7 /CTj (m, 1H), 7,01· -6,92 í íTi, 1H) , 6,3· 2H) , Í-* q 1 q < sTi 5 3H) , 5 3 56 < =-, 2H) , 4,31 <t, -J= 7,5 1 =;·-«*- 3 ·- w -2,01 (m, 1 H), 1,96- 1,83 <m, 1H>, 1,44-1 ,20 Cm, 2H) Hz, :0 (iit, 1H) . i ►*
v
b^emplo 1 &d N-HidroKi—N—€5” í 4-tnetil fenoKi ) indan~i—il>ureia ESTRUTURA!:
OH
Me'
NHZ
O P » f s 5 ~7 ? / :·η w IVs nu íNujal) 460, 3190, 166;
i L
Cifl 1 ) V,
J RMN: aCDMSO™dA)s O C50 Í.J tt 7 w C 5, 1H) , 7,18 (d, J ~ 8 3 5 U -f OU \ 7 ·ί7 i «Λ* JJ A. f 1 ( l{ / »J J. ·„· Cd, d— V;tí HZ, IH) 3 6,89 íd? J= 8,5 Hzs 2H)9 6 5 77 ( d 3 *J“ ò 3 0 Hs 3 2H), 6«. 40 í s , 2H), b y 63 tt, J= 75Hz , 1H ) >j 2,94— 2,83 íir·, 1H) , •-j -y~y --n h <’ í- 4!· ç Liw V iíí jj 1H>, r> oq A- J{ ,lL,W Cs? 3H) O 07_*"·> λες* ? ul. » Λ-*-? ? OU tffl, 2H) · i V* - ι:
t.ta; ΓΗ D1Q 1 09 N-HidroKi-N—f.5-(3-fenilpropiloKi) indan-l-il )ureia ESTRUTURfts
NH2 1/4H20 p«f»s i62,0*0 IV; nu (Nujal): 346$* 32ββ, 1670, 1244, 1Θ39 cm" RMN s S <DMSQ—d ):
I 90 ( 5, 1H> j» r~ 5 '-*·*£ ^ ? 1 5 \ iTí , 5H), 7;, Θ4 í d, Õ:~ 8,0 ' Hz, 1 i < } , £> , /5“ ι,7θ (m , 2H >, 6,3 KZ 1 imi i £r 2H), 5,59 íi, J- 7 *=*. LI 5 5 Í íz. 1H) , 3,92 (t, 5 Ηκ 2H), 2 s 89- .O A- 1 ,83 i Em, 1H), 2 , 76··" 2,67 κ m ? 3H> 3 /. j λ 2-.1-1,94 V 111 ^ 4H) 13: va
EKempla 11®
N-HidroKi-M~-S:5~C2—tiazoliIdkí ) inda.n-i-i 1 >ureia ESTRUTURAS
nh2 p„ f 138,1 € IV; nu ÍKBr); 345®, 116®, 94® cnf1 3400 167®, 157®, 144®, 124®, RMNs S(mSÚ-á,) 9,4® Cs, IH) ? / y / Cd, -J= 3,66 2H) 5 5 , 6 7 C t * J= 7 5 69 Hz, IH), Cm, 2H)»
Hz, IH), 7,15 C m, 4H >, 6,44 Cbr.s, 2,91 Cm, ÍH) , 2,79 Cm , ÍH), 2,18
I
Exemplo 111 N-H i d rox i--14--1 5™ < 4-- te t ra.~h.ld rop i r , n i 1 o x i) i n d an ~ 1 i 1Ϊ u. r eia ESTRUTURAs
nh2
p ? ρ B I K .4
'U IV; nu ÍKBr 1240, 1140, ; 3456, 320Θ, 2950, 2850, 1150, 109©, 1©70, 99©, 86®, 167©, 158®, 149®, 81& cm. * 145®,
RMNs ííDMSO-d 6 \ 89 ts, 1H), 7,39 <d, J~ B,Θ6 Hz , 1H), : 8, 43 Hz, 1H3, 6,35 < br.s, 2H3, -ul , i, 1 H) , 3,83 í m, 2H >, 3,43 (m, 2 H>, 2,1 1 í (m, 2H3, 1,94 (m, 2H> , 1,55 C m, 2H Ò p 0¾) Ct, J= 87 ím, ( br a s, 1H) , Ó , 6,96 Hz, 1H), 1H>, 2,7Θ Cm, 4 (d, 4, h© 1H) ,
I V*
Ί } - í l. b.j j SíTlO i.
N-HídrcKi-N—C5- (fe-me t ο χ i ·- 2- p i r i d i 1 d k i) indan-i-í 1 Jurei a ESTRUTURAS
NH2 1 *”>p *7 or IV (Mu. j d 1 ) 3460, 3190, 143, 037
J 9 „ Θ3 Cs, 1H) , 7,70 3 — 8, 0 Hz, 1H>, **? 18 (d. J= 8,0 Hz, 1H) , 6 , 97 <s5 1H>, 6 , 93 (d d, J= 2 5 0 e 8,0 Hz, 1H ) 6,52 (d, J* 8,Θ Hz, 1H), 6,, 42 (s, 2H>, 6, 37 ( r[ , J= 8,0 Hz, 1H) , 5,67 ( t 5 U “ 7,5 Hz,
E>;aiTip Ια 113 N~HitíroKi-N”í5”<3ç4-dinietoKifenos<i ) indan-i-ii /ureia ESTRUTURA;
p« f „; 148.1
149,3 °C IV (KBr) cm li 3450, 320@, 2850 123Θ, 1150, 1110, 1020, 960 1670, 1530, Í450,
RMN (DMSO-dr) Ss 894 ts, 1H), 7,11 <d, =3= B ,06 Hz , 1H) ? C3 5 93 (d, J= 8,79 Hz. 1H> 6,74 íu , aH 13 6? 94 <dd , J= v o-:/ *- 3 * *» 5 8,79 Hz ;í 1H/, 6,38 (br»5, 2H) 5,62 i br, s j 2!· \^ 5^ A2 (t, 3 = 6,96 Hz, 3,73 (s, 3H), 3,72 ( s 3H >, 2.84 (m 3 1H), 2,7 1 < ffl , 1H) , ·*·? i .g. \ ÍTÍ Q 2H > "7
Exemplo 114_ N-Hidroxi-N-/~1 - ^3-(3-metoxifenil)propil )-1.2,3,4-tetra-hídroquinolin-6-il7metilureia ESTRUTURA:
O
nmnh OH 2 OMe 105.5-106.2 °C/dec. IV:nu(KBr): 3500, 1630 •RMN ,:5(DMSO): 9j12 (s, 1H), 7,19 (t. J= 7,9 Hz, 1H), 6,86-6,66 (m, 5H), 6,40 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6^20 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,73 (s. 3H), 3,26-3,15 (rn. 4H), 2,68-2,54 (m, 4H), 1,88-1,71 (m, 4H)
Exemplo 115 N- Hidroxi-N-(tiocroman-6-il)metilureia I ESTRUTURA: O ksjy óh p.f.: 129,1-131,5 eC/dcc. IVinií^Br); 3490, 3450, 1655, 1540 rmn .:5(DMSO): 9,27 (s, 1H), 6,97 (s, 3H), 6r31 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 3;04-2f97 (m, 2H), 2,73 (t, J= 6 Hz, 2H), 2,04-1,94 (m, 2H) **
«Exemçlo N-Hidroxi-N-/ (_1-metil-2-fenil-1,2,3,^-tetrahidroquinolin-116 _ · -6-il)metil7ui?eia ESTRUTURA: t y
i
.ft: 135-136eC (dec.) XV (KBr) cm‘1: 3420, 1670, 1640, 1510, 1450, 1325 RMN (DMSO-d6) δ: 9,18 (s,1H), 7,20-7,34 (m, 3H), 7,10-7,14 (m, 2H), 6,99 (dd, 1H, J=8,4, 1,8Hz), 6,84 (d, 1H, J-1.8HZ), 6,58 (d, 1H, J«8.4Hz), 6,23 (s, 2H), 4,52 (dd, 1H, J=4,4, 4,4Hz), 4,35 (s, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,45 -2,6 (1H), 2,31 -2,58 (m, 1H), 2,02-2,12 (m, 1H), 1,.89-1,96 (m, 1H) ¥
>
·*
_ . N-Hidroxi-N-r/-1-(3-metilsulfinil)benzil-1,2,3,4-tetrahidro-·. Elt0"pl° quinoUn-6-n7netil>reia 118__1 ESTRUTURA: O MeS
,p.f.d30-134eC (dec.)IV (KBr) cm'1: 3450, 1650, 1518, 1033 RMN (DMSO-d6) δ; 9,15 (s, 1H), 7,58 (br s, 1H), 7,51-7,53 (m, 2H), 7,37-7,40 (m, 1H), 6,84 (br s, 1H), 6,80 (d, 1H, J«8.1Hz), 6,38 (d, 1H, J-8.0Hz), 6,20 (s, 2H). 4,54 (s, 2H), 4,.29 (s, 2H), 3,31-3(.38 (2H), 2-71-2,75 (m, 5H), 1,90-1,95 (m, 2H) *
Exemplo 119 N-(1-benzil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)metil-N-hidroxiureia
Estrutura:
O ccr«
p.f. 135-136 °C (dcc) IV (KBr) cm'1: 3395· 1645> 1611· 1555· 1511 RMN (DMSO-dg) δ: 9,13 (s, 1H), 7r18-7r37 (ra, 5H), 6,82 (s, 1H), 6,79 (d, 1H, J= 8Hz) 6,38 (d, 1H, J= 8Hz), 6,19 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,29 (s, 2H) 3,24-3,37 (m, 2H), 2r71 (t, 2H, J= 6Hz), 1.91 (quin, 2H, J= 6Hz)

Claims (1)

142 - * F*!£r. 1V J IMO 1L.* AOíifwS 5 íâ„ ~ Método para rias nusn mamífero, caracteri ) ao referido mamífero de uma fórmula;
d tratamento de condiçSe* zado por compreender a quantidade eficaz de um inflamató-dmin istração composto da R‘°nA(A) R
em que R " r C4 alquilo, C2 a 04 alquenilo. alquiltiaalquilo, âlcaxiâlquilo ou -MR' R'~ R·*- e R'~ são cada um deles indepsndentemsnte hidrogénio. Cl a C4 alquilo, hidrojíilo, arilo ou. arilo substituído em que o substituints ou substituintes são seleccionados de entre o grupo consistindo em halo, nitro, ciano, Cl a CI2 alquilo, Cl s C12 sIcdkí, Cí a C12 alquilo substituído com halo. Cl a Cl2 alquile? substituída com hidroxi,, Cl a C12 alcDKicarbonilo, aminocarbonilo, Ci a C12 alquilaminocarbo— nilo, Cl a C12 dialquilaminocarbonilo e Ci a C12 a 1 qui 1 su 1 -~ fonilo, com a condição de que R"' e R'~ não sejam ambos hidroKilo; > '<s
i R' 4 é hidr Dy ã?D 4 Γ"ι um c _ Λ. ei L. aroi Ia ou Cl a C12 alc anoi lo X é u;na 1 igaç: So q ui mi ca R b é hidr oqén XO tj Cl a Ci a Cé ·& 1 cano x lo 5 ar ilos ari la m é 0 ou í 5 π á .* “T i «A O : P A é Cl a Cè a Iqui lene ; 5 aiqu il ideno^ a ada Y é i ndep onde fs f hxdr o>t .1 .·* ciana i 5 Cl a w X ^ al· Ha 1 o n alq u i 1 o subs ti tu ;ÍdO la la·" C1 a 1 * 4 j. u·:. a í cox Jl. fj 1™· 3 -is w I -S1; Γ1 -í L.· i a. C8 tical quil Oj Ci B. 1
a i o u sn x j. en o dl? ΠΙΟ hidroqén iohaloqén io, niQroKi, L-Z a Líz siqueruio, íSIíIokí, Q3 a CS cicloa 1 quilo, ; a l c ο κ i c a r bon i 1 o, Ci a Cl 2: arilaJcoxicarhonilo, Cl a C12 aminocarbonilo5 Cl a CÍ2 alquiaminocarbonilc, Cl a C12 dialquilaminocarbonilo, Cl a C12 arilalquilaiiiino5 Cl a C12 arilalquilaminocarbonilo5 alcoxialquilo,, arilc, ari 1 dki , aroilo* Cl a Cl2 ari. 1 -a 1 qu..11d, C2 a C12 ariialquenilo. a Cl2 arilal< ou Cl a Cl2 s.ril tioalcoxi em que o referido arilo, ari 1 oκi , aroilo, arilalquiloj arilalqusnilor> ariialcoxi s ariltioalcoxi podem ser substituídos facultativamente com um substituinte ou substituintes se1sccionsdos de entre α grupo consistindo sm halOj, nitro., c.iano, Cl a C12 alquilo, alquilo substituído com halo e Cl a Cl2 aicoxis e Z é oxigénio ou enxofre; Β. sendo a gama de dosagem de componente activo de 0,1 a ΖΦ mg por quilograma, de peso corporal por dia, 2~, - Método ds acordo com a Reivindicação 1, c5r3.ct.5- rizado por o referido composto ter a estruturas
NH e RJ ser arilo ou arilalquilo. :arac te- 3â. ~ Método de acordo com a Reivindicação 1 rizado por o referido composto ter a estruturas
e Y ser ariloxi, 1 ipoKiqe· 4s„ — Método para a inibição da actividade da Ιϊροκί genase num mamífera, caracterizado por compreender a administra cão ao referido animal de uma quantidade inibidora da nass da um composto da fórmula; 145 Ζ
que ,., 1
é hidrogénio, UJ alduiio. s 04 -31 qusn 11 u. aiqu.il tioalquilo, alcaxialquilo ou -NR^R'”' a Li2 alquilo subí :ituido com hi drox. . o, Clã C12 ab jcarfaonilo e i Cl a >—ί cy nu& R,u 0 R*~ não R""' e R'-’ sSo cada um deles independentemente hidrogénio, Cí a C4 alquilo, hidroxilo, arilo ou arilo substituído em que o substituinte ou substituintes são seleccionados de entre o grupo consistindo em halo, nitro, ciana, Cl a C12 alquilo. Cl a C12 alcoxi, Cl halo. Cl a C12 alquilo subs' alcoxicarbonilo, aminocarbonilo. Cl a C12 alquilaminocar a Cl2 alquil ‘5 ‘...wiíi ts 1.Uiiuiipau ue gu= n, tr r\ nãO SS j affl a.iTíbOS
hidroKilop 4 R é hidrogénio, um catião farmactuticamente aceitável, aroilo ou Cl a CÍ2 alcanoilo; X é uma ligação química, oxigénio, enxofre ou. NRJ; é hidrogénio. Cl a Cé> alquilo, C3 a C6 alquenilo, Cl a ΐ_·ώ alcanoilo, arilo, ari.laJ.quilo ou aroiiop m é Θ ou 15 >
n é ί a 3| A é Cí a C6 alquileno5 02 a 06 aIquanileno ou 02 a alquilideno» cada Y è independsntstisente hidrogénio» hidroxi, ciano, Cí a C12 alquilo, alquilo substituído com ' -1 O. ci x qu1 lj -·-r—,L uui<i>dxj wit'i ϊ OX i: Oxi a. ο X .~i a 1 CjLlufi íX 1 ϋ tf quilo, arilo. Cl a Cí 2 alcoxi y C3 s. Cl2 -a 1 queni 1 o;-;.1 , 03 a 00 cicloalquilo, L-i a t;8 txoaIquxlD5 Cí a Cí2 alcDK.icarbonilos Cl a L-Í2 arilalcoxicarbonilo, aminocarbonilo, Cí a 012 alqu.iamino--carbonilo,; Cí a CÍ2 dialquilaminocarbonilo. Cl a Cí2 aril~ alquilamino, Cí a CÍ2 arilalqu.ilaminocarbonilo, alcoxial--ariloxi, aroilo, Cí a CÍ2 arilalquilo, C2 a CÍ2 arilalquenilo, Cl a 012 arilalcoxi ou Cí a 012 ari1 tio-sIcdkí bíti que o referido arilo, ariloni, aroilo, srilalqui- lo s ari lalqu.en.ilo 5 ΒΛ' -il çq 1C Γ1X e ariltioal coxi podam s ar subs tit ui dos f acu I tat; ivsiíssnts c Dm u m su bs t i t uinte ou subst J. tuin tes selsccion í5J dos de entre o grupo eonsi stindc ‘ am ha í 3 nitr w »| ciano f L-l cí Clí ?: a Iquilo ? alquilo subs tituid io com ha I ju w e Cí B. C12 a 1 c .ri ‘-s » Z è oxigénio ou enxofrai; sendo a gama de dosagem de componente activo de θ =1 a 2Θ mg por quilograma de peso corporal por dia» Sã. - Método de acordo com a Reivindicação 4, csracfs risado por o referido composto ter a estruturas
V
ser arilo ou arilalquilo. 6ϋ. ·· Método de acordo com riza.do por o referido composto ter a Reivindicação 4S caracte-•t ruturas
e Y ser ariloxi»
Método para a produção de um composto da fórmulas I n
X I pm que Fr é CH. R é hidrogénios
i4í Λ Ο X s uma Iigaçao química, Qxiyèniu ou snssutre ou NH" FF é hidrogénio, Cí a C6 aiquilo, C3 a U& alquenilo, C'i C6 alcanoilo, -arilo, arilalquilo ou arcilo;
m e v ou Is alQuilidsno! cada Y á independente-mente hidrogénio, halogénio, hidroxi, ciano, Cl a C12 alquilo, alquilo substituído com halo, alquilo substituído com hidroxi, C2 a CÍ2 alquenilo. Cl a C12 alcoxi, C3 a C12 alqueniloxi, C-3 a CS cicloalquilo. Cl CS tioalquilo, a C12 alcoxicarbonilo, Cl a C12 1 arilalcoxicarbonilo, aminocarbonilo, Cl a Ci2 alquiaminocar— banilo, Cl s Cí2 dialquilaminocarbonilo. Cl a C12 arilal-quilamirjo, Cl a C12 arilalquilaminocarbonilo, alcaxxalquilo, w-1' ilun a; -i.λ wi'.x , aroxlo, ux a cIj^ arxlalquixo, oc a cíxl arilalquenilo, Cl a CÍ2 arilalcoxi ou. Cl a CÍ2 ariltioalcoxi em que o referido arilo, ariioxi, aroilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalcoxi e ariltioalcoxi podem ser substituídos facultativamente coai um substituinte ou substituintes seleccionados de entre o qrupo consistindo em halo, nitro, 1
dano, Cl a Cl2 alquilci5 alquilo substituído com halo e Cl a (— 1 ãT. í?, j. ο Ο λ 3. 5 O raracterizado por compreender os passost ( h ) preparação de um diacetilo da fórcnul 0 A c Q-( Λ N -CH, OH H J em que U represersias Y n
X *
1D0 fazendo reagir a referida hidroxilamina com cloreto de acetilo ou anidrido acético com uma base num solvente não reactivo; <B> isolamento do aiacetilo; íf;} sujeição do di-acetilo a hidrólise selectiva por rsacção com uma base para produzir o referido composto; e ÍD) isolamento do referido composto» --· Método de acordo com a Reivindicação 7, caracts-rizado por a base do passo (A) ser seleccionada. de entre trietil— .-I ílí 1 Γ? e piridina; entre cloreto de so 1 v e-i st e metileno. não reaclivo c1orofórmio, ser seleccionada de t e t ra—hidrofuraη o« henzeno e tolueno? e a base do passo <C) ser seleccionada de entre amoníaco, hidróxido de amónio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de litio., ?§.« - Método para a produção de um composto da. fórmulas
1 .¾ MU fc? i.-, m que R Ί
R ' é hidroqénic X é uffia ligação química, oxigénio ou enxofre· ou NR ; R é hidrogénio, Uí a cê alquilo, 03 a Cé alquenilo, Cl a C6 alcanoilo, arilo, ari la lqu.il o ou arai lo s m é 0 ou 1 A è Ci a Cê alquileno, C2 a Cê alquenileno ou C2 a Cê a1quxi xdeno, cada independentemente hidrogénio haloqénio, I , clano, Cl a C12 alquxlo, lqu.il o s u bs t i t ui do com hidr 2 alcoxi , C3 a C12 alquenilo alquilo substituído com :<kí, C2 a CI2 alquenilo, ;i, C3 a CS cicloalquilo, Cl a CS tioalquilo, Cl a C12 alcoxicarhonilo, Ci a C12 an.Ia1coxícarbomíd5 sainocarbon11o5 Cl a C12 alquiamino™ carbonilo. Cl a C12 dialquilaminoca.rbonilo. Cl a C12 aril — aIquilamino, Ci a Cí2 arilalquilaminocarbonilo, alcoxial-quilo, arilo, ariloxi, aroilo, Ci a C12 arilalquilo, C2 a Ci.2 arilalquenilo, Ci a C12 arilalcoxi ou Cí a C3.2 ariltio-alcoxi em que o referido arilo, ariloxi, aroilo, arilalqui— lo, arilalquenilo, arilalcoxi e ariltioalcoxi podem ser substituídos facultativaments com um substituinte ou substi-fcuintes seleccionados de entre o grupo consistindo em halo, nitro, ciano, Cí a C12 alquilo, alquilo substituído com halo e Cí a Cl2 alcoxis a 2 é OídqéniD, X caracierizado par compreender a da fórmula π ' J
tratamento de uma d i d r o x i 1 a m i n a OH I em que Q representas 's
com isocianato de trimetilsililo num solvente não reactivo e o xsa 1 aiiisnto do referido composto· 10â. — Método de acordo com a Reivindicação 9, ca.ra.cte~· rizado por α solvente não reactivo ser selsccionado de entre tet ra-h.id rof urano ? dioxano? cloreto de meti leno e -henzeno. llã, - Método para a produção de um composta de acorda com a Reivindicação 9, carcaterizado por compreender os passos; <ft) tratamento de uma hidroxilamina da fórmula; OH Q —C A Xi-NH em que Q representa; 1
coiii ul are to de bid rooèr> xo gasosa jju»í sul vente uSu eactivo a 5 amoníaco (h) tratamento subsequente1 com fosçjénio aquoso; e
CC) isolamento do referido composto» arac- entre 12â« - Método de acordo com a Reivindicação 11, terizado por o referido solvente ser seleccionado di ben seno e tolueno. .sboa, 19 de Abril de 1991
J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industriei RUA VtCTOR CORDON, 10-A 3* 1200 USBQA
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
WO1991014674A2 (en) * 1990-03-27 1991-10-03 Smithkline Beecham Corporation 5-lipoxygenase inhibitors
US5334600A (en) * 1991-07-30 1994-08-02 Ciba-Geigy Corporation Isoquinolyl substituted hydroxylamine derivatives
US5350761A (en) * 1991-07-30 1994-09-27 Ciba-Geigy Corporation Indolyl substituted hydroxylamine derivatives
US5260316A (en) * 1991-07-30 1993-11-09 Ciba-Geigy Corporation Isoquinolyl substituted hydroxylamine derivatives
AU675784B2 (en) * 1992-04-07 1997-02-20 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Hydrazide derivatives of 3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans
JP2661841B2 (ja) * 1992-07-23 1997-10-08 ファイザー製薬株式会社 インドリン誘導体
DK0850215T3 (da) 1995-07-26 2000-11-20 Pfizer N-(aroyl)glycinhydroxamsyrederivater og beslægtede forbindelser
WO2001087834A1 (fr) * 2000-05-16 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antagoniste de l'hormone de concentration de la melanine
CN101437524B (zh) * 2004-09-14 2012-01-11 法莫赛特股份有限公司 2＇-氟-2＇-烷基-取代的或其它任选取代的呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
WO2006046915A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-04 Astrazeneca Ab Use of unsaturated quionoline or naphtalene derivatives as medicaments
FR2881137B1 (fr) * 2005-01-27 2007-03-02 Servier Lab Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7655695B2 (en) * 2005-08-03 2010-02-02 The Regents Of The University Of California Illudin analogs useful as anticancer agents
US8512464B2 (en) 2009-12-02 2013-08-20 3M Innovative Properties Company Functionalized zirconia nanoparticles and high index films made therefrom
AU2011255627A1 (en) * 2010-05-18 2012-12-06 Eastern Virginia Medical School Inhibitors of human 12-lipoxygenase
BR112013017060A2 (pt) * 2011-01-05 2016-09-20 Syngenta Participations Ag derivados de pirasol-4-il carboxamida como microbiocidas
RU2720237C2 (ru) 2013-11-18 2020-04-28 Форма Терапеутикс, Инк. Композиции, содержащие бензопиперазин, в качестве ингибиторов бромодоменов вет
DK3071203T3 (da) 2013-11-18 2021-03-15 Forma Therapeutics Inc Tetrahydroquinolinsammensætninger som bet-bromdomæne-inhibitorer
EP3448519A4 (en) * 2016-04-29 2020-01-22 Board Of Regents, The University Of Texas System SIGMA RECEIVER BINDERS

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE80611T1 (de) * 1985-03-16 1992-10-15 Wellcome Found Aryl-derivate.
US4728670A (en) * 1986-06-04 1988-03-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. Biphenyl hydroxamic acids
EP0279263B1 (en) * 1987-02-10 1993-08-04 Abbott Laboratories Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds
US4897422A (en) * 1987-02-10 1990-01-30 Abbott Laboratories Lipoxygenase inhibiting compounds
DE3888574T2 (de) * 1987-04-24 1994-06-30 Abbott Lab Harnstoff-Derivate mit lipoxygenasehemmender Wirkung.
US4822809A (en) * 1987-11-13 1989-04-18 Abbott Laboratories Benzazole lipoxygenase inhibiting compounds
DK418289A (da) * 1989-08-24 1991-02-25 Micro Matic As Sikringssystem for anstikker

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Publication number Publication date
KR900016822A (ko) 1990-11-14
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