PT96952A - Processo para a preparacao de derivados de 4-(aminometil)-piperidina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de 4-(aminometil)-piperidina e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE 4-(AMINOMETIL)--PIPERIDINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM" A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de derivados de 4-(aminometil)-piperidina e à sua aplicação em terapêutica.
Os compostos de acordo com a presente invenção correspondem à fórmula geral I do esquema reaccional dado a seguir, fórmula em que o símbolo n representa o número 1 ou 2, e o símbolo R representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada C^-C^, e o símbolo X representa um ou vários substituíntes escolhidos entre os átomos de hidrogénio e de halogéneo e os grupos alquilo C-^-Cg e alcoxi C^-Cg.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem apresentar-se no estado de bases livres ou de sais de adição com ácidos.
Um processo para a preparação de compostos de acordo com a -2-
presente invenção é ilustrado pelo esquema reaccional dado a seguir.
Faz-se reagir inicialmente uma amina primária de fórmula geral II (na qual o símbolo n tem o significado definido antes), eventualmente sob a forma de sal de adição com um ácido, quer (a) com um cloroformato de alquilo ou de benzilo, no seio de um dissolvente aprótico inerte tal como o tolueno, o tetra-hidro-furano, ou um dissolvente halogenado, por exemplo o diclorometano, e na presença de uma base orgânica tal como uma amina terciária, por exemplo a trietilamina, quer (b) com um cloreto de ácido em Cg ou Cg, no seio do mesmo tipo de dissolventes e na presença do mesmo tipo de bases.
No primeiro caso (a) obtém-se um carbamato de alquilo ou de benzilo que se reduz, por exemplo, com hidreto de lítio e de alumínio, no seio de um dissolvente etéreo tal como o tetra-hidro-furano, para se obter uma amina secundária de fórmula geral III na qual o símbolo R representa um grupo metilo.
No segundo caso (b) obtêm-se uma amida que se reduz, por exemplo, com hidreto de lítio e de alumínio, no seio de um dissolvente etéreo tal como a tetra-hidrofurano, para se obter uma amina secundária de fórmula geral III na qual 0 símbolo R representa um grupo alquilo em Cg ou Cg.
ESQUEMA REACCIONAL
(II)
(III)
(IV)
X (I) c *
Faz-se em seguida reagir a amina secundária com um tosilato de fórmula geral IV (na qual Ts representa um grupo [4-metil-fenil)-sulfonilo], quer na ausência, quer na presença de um dissolvente inerte tal como a dimetilformamida, o tolueno ou o xileno, a uma temperatura compreendida entre 20°C e 150°C, e eventualmente na presença de uma base orgânica, tal como uma amina terciária, ou inorgânica, tal como um carbonato ou hidrogeno carbonato alcalino. A amina inicial de fórmula geral II, na qual o símbolo n representa o numero 1 está disponível no comércio (indano-2--amina); a amina inicial de fórmula geral II na qual o símbolo n representa o número 2 pode preparar-se de acordo com métodos conhecidos, a partir de 3,4-di-hidro (1H)-2-naftalenona, disponível no comércio, mediante reacção com o cloridrato de hidroxil-amina na presença de acetato de sódio, seguida de hidrogenação catalítica da óxima intermediária. 0 tosilato de fórmula geral IV pode preparar-se por exemplo, de acordo com o processo descrito no pedido de patente de invenção europeia EP-0306375.
Os exemplos seguintes ilustram em pormenor a preparação de alguns compostos de acordo com a presente invenção.
As microanálises elementares e os espectros de IV e RMN confirmam as estruturas dos compostos obtidos. EXEMPLO 1
Cloridrato de N-(2-indanil)-N-metil-l-benzoíl-piperidina-4--metanamina. a) Indano-2-carbamato de etilo. A 5 g (29,5 mmoles) de cloridrato de indano-2-amina, adicio nam-se 200 ml de diclorometano e depois 10 ml, ou seja 7,26 g (71,7 mmoles) de trietilamina. Agita-se a mistura reaccional durante 30 minutos e adiciona-se depois, gota a gota, 3,4 ml, ou seja 3,84 g (35,4 mmoles) de cloroformato de etilo. Agita-se a mistura reaccional durante 30 minutos e adiciona-se depois água gelada e um excesso de ácido clorídrico 1 N. Filtra-se o precipitado, lava-se, seca-se e purifica-se mediante cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com uma mistura a 80/20 de diclorometano/ acetato de etilo. Obtém-se deste modo 4,25 g de sólido amorfo.
Ponto de fusão : 68°-68,5° C. b) N-metilindano-2-amina A uma suspensão de 1,13 g (30 mmoles) de hidreto de lítio
e de alumínio anidro em 150 ml de tetra-hidrofurano adiciona-se uma solução de 2,2 g de indano-2-carbamato de etilo em 50 ml do mesmo dissolvente. Aquece-se a mistura reaccional a refluxo, deixa-se arrefecer, hidrolisa-se com um excesso de hidróxido de sodio aquoso 1 N, filtra-se a mistura reaccional, concentra-se e destila-se sob cerca de 100 Pa a 150°C. Obtém-se deste modo 3,5 g de um óleo. c) cloridrato de N-(2-indanil)-N-metil-l-benzoílpiperi-dino-4-metanamina.
Em um balão de 50 ml colocado sob atmosfera de azoto, aquece-se, em banho de óleo a 150°C, uma mistura de 1,13 g (7,7 mmoles) de N-metilindano-2-amina e 2,9 g (7,7 mmoles) de 4-metilfenil-sulfonato de (l-benzoíl-4-piperidinil)-metilo durante 3 horas. Deixa-se a mistura reaccional voltar à temperatura ambiente, e adiciona-se diclorometano e um excesso de hidróxido de sódio aquoso 1 N. Após dissolução completa do meio reaccional, separa-se a fase orgânica, evapora-se o dissolvente e purifica-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de gel de sílica eluíndo com uma mistura a 97/3 de diclorometano/metanol. Obtém-se 1,3 g de amida â qual se adicionam 3 ml de ácido clorídrico 1,7 M em etanol, agita-se a mistura reaccional durante 15 minutos, evapora-se até ã secura e recristaliza-se o composto sólido em acetonitrilo e depois em acetona. Obtém-se deste modo 0,95 g de cloridrato.
Ponto de fusão : 212°-213°C.
EXEMPLO 2
Cloridrato de N-(2-indanil)-N-propil-l-benzoíl-piperidina-4--metanamida. a) N-(2-indani1)-propionamida. A 5 g (29,5 mmoles) de cloridrato de 2-indanamina adiciona-se 200 ml de diclorometano e depois 15 ml, ou seja 10,9 g (107,6 mmoles) de trietilamina. Agita-se a mistura reaccional, adicionam-se depois 2,6 ml (29,5 mmoles) de cloreto de propionil e mantém-se a agitação durante 12 horas à temperatura ambiente. Adiciona-se ácido clorídrico diluído, filtra-se o precipitado, lava-se, seca-se e purifica-se mediante cromatografia em coluna de gel de sílica eluíndo com uma mistura a 80/20 de diclorometano/ /acetato de etilo. Obtém-se deste modo 4,87 g de um composto solido de cor beje. b) N-propilindano-2-amina.
Procedendo de acordo com as condições descritas a propósito da N-metilindano-2-amina, reduzem-se 4,87 g (25,7 mmoles) de N-(2-indanil)-propionamida em tetra-hidrofurano com 1,95 g (51,4 mmoles) de hidreto de lítio e de alumínio. Após destilação (^ 100 Pa, 135°C) obtém-se 4,22 g da amina. 8-
c) cloridrato de N-(2-indanil)-N-propil-l-benzoíl-piperi-dina- 4 -me tanamina -
Aquece-se a 170°C durante 2 horas uma mistura de 2,28 g (13 mmoles) de N-propilindano-2-amina e 5,0 g (14,4 mmoles) de 4-metilfenilsulfonato de (l-benzoíl-4-piperidinil)-metilo.
Deixa-se a mistura reaccional voltar â temperatura ambiente, adiciona-se diclorometano e um excesso de hidróxido de sódio aquoso 1 N. Após dissolução completa do meio reaccional, separa-se a fase orgânica, evapora-se o dissolvente e purifica-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de gel de sílica eluíndo com uma mistura a 97/3 de diclorometano/metanol. Obtém-se deste modo 1,48 g de um óleo viscoso. Adicionam-se 2,3 ml de ácido clorídrico 1,7 M em etanol, agita-se depois a mistura reaccional durante 30 minutos, evapora-se até à secura e recristaliza-se o composto sólido em acetona. Obtém-se deste modo 0,61 g de cloridrato.
Ponto de fusão : 174°-176°C. EXEMPLO 3
Cloridrato de N-(l,2,3,4—tetra-hidro-2-naftalenil)-N-metil-1--benzoílpiperidina-4-metanamina. a) 3,4-di-hidro-(1H)-naftaleno-2-óxima.
Aquece-se a refluxo durante 1 hora uma mistura de 12,34 g -â
(84,4 mmoles) de 3,4-di-hidro-(lH)— naftalen -2-ona, 15,13 g (184,4 mmoles) de acetato de sódio e 9,97 g (143,5 mmoles) de cloridrato de hidroxilamina em 250 ml de etanol absoluto. Concentra-se a mistura reaccional, adiciona-se água e éter etílico, separa-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se o dissolvente. Obtém-se deste modo 13,45 g de um composto oleoso alaranjado. b) cloridrato de 1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-2-amina. A 13,45 g (83,4 mmoles) de 3,4-di-hidro-(lH)-naftaleno-2--óxima, adicionam-se 55 ml de etanol clorídrico 1,7 M, 5 ml de clorofórmio e 0,3 g de óxido de platina, agita-se a mistura reaccional, submete-se depois a uma hidrogenaçio sob uma pressão de cerca de 0,31 MPa durante 4 horas à temperatura ambiente, depois durante 10 horas a 35°C. Filtra-se a mistura reaccional, evapora-se parcialmente o filtrado e filtra-se o composto sólido branco que precipita. Após secagem obtém-se 3,22 g de cloridrato. c) l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-2-carbamato de fenilmetilo.
Agita-se durante 30 minutos uma mistura de 11,0 g de cloridrato de l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-2-amina, 200 ml de dicloro-metano e 17,6 ml, ou seja 12,8 g (126 mmoles) de trietilamina. Adicionam-se depois, lentamente, 10,3 ml (72,2 mmoles) de cloro-formato de fenilmetilo e continua-se a agitação durante 12 horas.
Adiciona-se água gelada e um excesso de ácido clorídrico 1 N. Filtra-se o precipitado, lava-se, seca-se e purifica-se mediante cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com uma mistura a 80/20 de diclorometano/acetato de etilo. Obtém-se deste modo 12,3 g de carbamato. d) N-metil-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-2-amina.
Adicionam-se por porções 7,43 g (26,4 mmoles) de 1,2,3,4--tetra-hidronaftaleno-2-carbamato de fenilmetilo a uma suspensão de 4,5 g (26,4 mmoles) de hidreto de lítio e de alumínio em 200 ml de tetra-hidrofurano e aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 3 horas e 30 minutos, deixa-se arrefecer, hidrolisa-se com um excesso de hidróxido de sódio aquoso 1 N, filtra-se a mistura reaccional, concentra-se e destila-se sob cerca de 80 Pa entre 140°G e 240°G. Obtém-se deste modo 4,78 g de óleo impuro que se utiliza tal e qual na etapa seguinte. e) cloridrato de N-(1,2,3,4-tetra-hidro-2-naftalenil)-N--metil-l-benzoílpiperidina-4-metanamina. A 4,78 g da amina obtida anteriormente adicionam-se 10,7 g (32 mmoles) de 4-metilfenilsulfonato de (l-benzoíl-4-piperidinil)--metilo e aquece-se a mistura em banho de óleo a 140°C durante 3 horas. Deixa-se a mistura reaccional voltar à temperatura ambiente, adiciona-se diclorometano e um excesso de hidróxido de
sódio aquoso 1 N. Após dissolução completa do meio reaccional separa-se a fase orgânica, evapora-se o dissolvente e purifica-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de gel de sílica eluíndo com uma mistura a 97/3 de diclorometano/metanol. Obtém-se deste modo 4,02 g de composto ainda impuro a que se adicionam 7 ml de ácido clorídrico 1,7 M em etanol, agita-se a mistura reaccional durante 30 minutos, evapora-se até â secura e recris-taliza-se o composto sólido em uma mistura de tolueno e de acetonitrilo e depois em acetona. Obtém-se deste modo 0,84 g de cloridrato cristalino branco.
Ponto de fusão : 223°-225°C. EXEMPLO 4
Cloridrato de N-(1,2,3,4-tetra-hidro-2-naftalenil)-N-propil-1--benzoílpiperidina-4-metanamina.
Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 3, mas utilizando a N-propil-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-2-amina como amina de fórmula geral III (preparada a partir do cloridrato de 1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-2-amina, de acordo com o método descrito no Exemplo 2, a) e b), obtém-se o cloridrato de N-(l,2, 3,4- tetra-hidro-2-naftalenil)-N-propil-l-benzoílpiperidina-4--metanamina.
Ponto de fusão : 200°-202°C.
*
No quadro que se segue ilustra-se as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção.
N9. n R X Sal P.F. (°C) 1 1 CH3 H HCl 212-213 2 1 nCgHy H HC1 174-176 3 2 CH3 H HCl 223-225 4 2 —C3H7 H HCl 200-202 5 1 nC^Hy 4-F HCl 190-192 6 1 —C3H7 3-C1 HCl 151-154 7 1 —C3H7 3-CH3 HCl 147-148 8 1 —C3H7 3-OCH3 HCl 188-190 9 1 -C3H7 3-0C2H5 HCl 200-203 NOTA : na coluna "R", "nC^Hy" designa um grupo n-propilo; na coluna "Sal", "HC1" designa um cloridrato.
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção foram submetidos a uma série de ensaios farmacológicos que demonstraram o seu interesse como substâncias com actividades terapêuticas.
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção foram assim objecto de um estudo quanto â sua afinidade para os receptores serotoninérgicos do tipo 5-HT^ presentes no hipocampo do rato.
Os compostos que deslocam a ligação de um ligando especifica 3 mente marcado, a [ H]-8-hidroxi-di-n-propilamino-2-tetralina 3 [designada adiante por "[ H]-8-0H-DPATM e descrita por Gozlan e colab., Nature, (1983), 305, 104-142] sobre os receptores 5-HT-j^.
Os animais utilizados sao ratos machos Sprague-Dawley de 160 a 200 g. Após decapitação colhe-se o cérebro e extrai-se o hipocampo. Tritura-se o tecido em um aparelho Ultra-Turrax Polytron'^' durante 30 segundos a metade da velocidade máxima em 10 volumes de tampão Tris 50 mM de um pH ajustado a 7,4 com ácido clorídrico (ou seja 100 mg de tecido fresco por ml). Lavam-se os tecidos homogeneizados duas vezes a 4°C, centrifugando-os de cada vez durante 10 minutos a 48 000 x g e suspende-se o sedimento em tampão fresco arrefecido. Finalmente, suspende-se o último sedimento em tampão para se obter uma concentração de 50 mg de tecido inicial por ml de tampão a 50 mM. Deixa-se em seguida -14-
incubar a 37 C durante 10 minutos. A ligação com a [JH]-8-OH-DPAT (1 mM) é determinada mediante incubação de 50jUÀ de suspensão de membranas em um volume final de 250 j\X de tampão contendo 10jx,M de pargilina e 3ji,M de paroxetina. Após uma incubação durante 15 minutos a 37°C recupe-ram-se as membranas mediante filtração sobre filtros Whatman GF/B® que se lavam três vezes com quantidades aliquotas de 5 ml de tampão gelado. Extrai-se os filtros no liquido de cintilação e mede-se a radioactividade mediante cintigrafia líquida. A ligação específica da [ H]-8-OH-DPTA define-se como a quantidade radioactiva retida sobre os filtros e que pode ser inibida por co-incubação em 5-bidroxi-triptamina a 10JlM.. A uma concentração de 1 nM de [ H]-8-OH-DPAT a ligaçao específica representa 90% da radioactividade total recuperada sobre o filtro.
Para cada concentração de composto estudado determina-se a _ o percentagem de inibição da ligaçao com a [ H]-8-OH-DPAT, e a concentração CI^q, concentração que inibe 50% da ligação.
Para os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção as CI^q estão compreendidas entre 0,001 e 0,1
A actividade central dos compostos de acordo com a presente invenção foi determinada pelos seus efeitos sobre os "pontos PGO" -15-
(ponto-geniculo-occipitais) induzidos pela reserpina no rato, de acordo com o método descrito por H. Depoortere em Sleep 1976, 3r<^ Europ. Congr. Sleep Res., Montpellier 1976, 358-361 (Karger,
Basel 1977).
Administram-se doses cumulativas de compostos a estudar (entre 0,001 e 3 mg/kg por via intravenosa) com intervalos de tempo de 30 minutos, 4 horas depois da injecção intraperitoneal de uma dose de 0,75 mg/kg de reserpina, a gatos curarizados, sob ventilação artificial. Recolhem-se as actividades electroencefalo-gráfica e fásica (pontos PGO-R) com a ajuda de eléctrodos corticais e profundos (articulação lateral). Para cada dose de composto estudado determina-se a percentagem de diminuição do número de pontos PGO, depois a DA^q, dose activa que diminui em 50% este número de pontos
Para os compostos de acordo com a presente invenção as DAçjq estão compreendidas entre 0,001 e 1 mg/kg por via intravenosa.
Os resultados dos ensaios demonstram que os compostos de fórmula geral I possuem, "in vitro", uma grande afinidade e selectividade para os receptores seretoninirgicos do tipo 5-HT-^. "In vivo" demonstram uma actividade agonista, agonista parcial, ou antagonista, ao nível destes receptores.
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a χ. % presente invenção podem, por conseguinte, ser utilizados para o tratamento das doenças e afecções que implicam os receptores serotoninérgicos do tipo 5-HT^ de modo directo ou indirecto, particularmente para o tratamento dos estados depressivos, dos estados de ansiedade, dos distúrbios do sono, para a regulação do apetite, para o tratamento ou a prevenção dos vómitos e dos enjoos dos transportes, e igualmente para o tratamento de desordens vasculares ou cardiovasculares tais como a enxaqueca e a hipertensão.
Para este efeito os compostos de acordo com a presente invenção podem apresentar-se sobe qualquer forma apropriada para a sua administração por via oral ou parenteral, associados a qualquer excipiente conveniente, e doseados para permitir uma posologia diária compreendida entre 1 e 1000 mg.

Claims (2)

  1. 7- REIVINDICAÇÕE
    na qual n representa o número 1 ou 2; R representa um grupo alquili de cadeia linear ou ramificada C^-C^; e X representa um ou mais substituintes escolhidos entre átomos de hidrogénio e de halogéneo e grupos alquilo C.|-C3 e alcoxi C^-C^ caracterizado pelo facto de se fazer reagir primeiro uma amina primária de fórmula geral
    (II) na qual n tem o significado definido antes, ou (a) com um cloroformiato de alquilo ou de benzilo, ou (b) com um cloreto de ácido C3 ou C^, e de, em seguida se reduzir o carbamato (a) ou a amida (b) assim obtido, para se obter uma amina secundária de fórmula geral
    (III) na qual R tem o significado definido antes, e, finalmente, se fazer reagir esta amina com um tosilato de (IV) fórmula geral
    na qual T representa um grupo (4-metilfenil)-sulfonilo e s X tem o significado definido antes.
  2. 2.- Processo para a preparação de composições farma cêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo pro cesso de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo, com um excipiente apropriado aceitável sob o ponto de vista far macêutico. O Agsnte Oficial da Propriedade Industriai ^ I -U /
PT96952A 1990-03-07 1991-03-06 Processo para a preparacao de derivados de 4-(aminometil)-piperidina e de composicoes farmaceuticas que os contem PT96952A (pt)

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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2681320B1 (fr) * 1991-09-12 1994-01-14 Synthelabo Derives de n-(4,7dimethoxyindan-2-yl)-1-(phenylcarbonyl)-n-propyl-piperidine-4-methanamine, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2681325B1 (fr) * 1991-09-16 1993-12-17 Fabre Medicament Pierre Derives de l'aminomethyl-4 piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2701479B1 (fr) * 1993-02-11 1995-05-12 Pf Medicament Nouveaux dérivés hétérocycliques de l'aminométhyl-4 pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
UA58476C2 (uk) 1997-10-09 2003-08-15 Санофі-Сентелябо Похідні 8-азабіцикло[3.2.1]октан-3-метанаміну, фармацевтична композиція та лікарський засіб
FR2769628B1 (fr) * 1997-10-09 1999-11-12 Synthelabo Derives de n-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-n-propyl-8- azabicyclo[3.2.1.]octane-3-methanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
US6777554B2 (en) 2001-02-05 2004-08-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of N-methylparoxetine and related intermediate compounds
MXPA04005313A (es) 2001-12-03 2004-09-13 Hoffmann La Roche Derivados de aminotetralin como antagonistas del receptor muscarinico.
ATE492535T1 (de) 2001-12-03 2011-01-15 Hoffmann La Roche 4-piperidinylalkylamin-derivate, antagonisten von muscarinrezeptoren
AU2002345266B2 (en) * 2002-07-08 2009-07-02 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
US7488748B2 (en) * 2003-01-28 2009-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
EP1618091A1 (en) * 2003-04-09 2006-01-25 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
CN100436414C (zh) * 2003-04-11 2008-11-26 兰贝克赛实验室有限公司 作为毒蕈碱受体拮抗剂的氮杂双环衍生物
WO2006054162A1 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Ranbaxy Laboratories Limited Azabicyclic muscarinic receptor antagonists
WO2006064304A1 (en) * 2004-12-15 2006-06-22 Ranbaxy Laboratories Limited Acid addition salts of muscarinic receptor antagonists
US20080319043A1 (en) * 2005-05-03 2008-12-25 Mohammad Salman 3,6-Disubstituted Azabicyclo (3.1.0) Hexane Derivatives as Muscarinic Receptor Antagonists

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1250719A (pt) * 1969-03-19 1971-10-20
FR2484415A1 (fr) * 1980-06-13 1981-12-18 Pharmindustrie Nouveaux derives de l'indene, procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments
US4564628A (en) * 1983-01-03 1986-01-14 Nelson Research & Development Co. Substituted 2-aminotetralins
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi

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