PT89814B - Processo para a preparacao de novos derivados do estilbeno e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados do estilbeno e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Peter Mohr
Ekkehard Weiss
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Hoffmann La Roche
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Description

F. HOFFMANN-LA ROCHE & Cie.SOCIÉTÉ ANONYME
Processo para a preparação de novos derivados do estiIbeno e de composições farmacêuticas gue os contêm
MEMÓRIA DESCRITIVA
A presente invenção diz respeito a novos derivados do estϊ1heno de fórmula geral
Na qua 1
R Q R
2 representam, cada um, independentemente , um grupo alquilo inferior ou, considera dos conjuntamente, representam um grupo alquileno de cadeia linear com 3 a 5 átomos de carbono; um dos símbolos Re R$ representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;
R e R,, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;
R e R representam, cada um, um átomo de hidrogénio o
ou de halogêneo ou um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior;
X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, um grupo -SO- ou -SO - ou um grupo de fórmula geral
-NR , na gual R representa um átomo de hidrogénio y y ou um grupo alquilo inferior ou acilo;
Y representa um grupo de fórmula geral -S(0) R,_ - ou m IO
-NHet , em que m representa 0 ou o número inteiro 1 ou 2, Rrepresenta um grupo alquilo inferior e
-NHet representa um heterocido monocíclico eventual.
mente saturado com 5 a 8 membros ligado por via de um átomo de azoto e também um grupo de fórmula geral -N(R^^)2 ou -0Ri2' em due R 2 ]_ e R12 rePresentam cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou acilo quando X representa um átomo de enxofre,um grupo -SO- ou -SO - ou um grupo de fórmula geral -NR - na qual R$ tem o significado definido antes; e
N representa o número inteiro 2, 3 ou 4.
A presente invenção ainda diz respeito a um processo para a preparação dos compostos de fórmula geral I, às composições farmacêuticas que os contêm, à utilização dos compostos de fórmu. la geral I no tratamento e profilaxia de neoplasias, dermatoses e envelhecimento da pele bem como à utilização dos compostos de fórmula geral I para a preparação de composições farmacêuticas uti 1 iza da s no tratamento e profilaxia das perturbações citadas antes.
termo inferior diz respeito a grupos com 1 a 6 átomos de carbono. Os grupos alquilo e alcoxi podem ser de cadeia
linear ou ramificada tal como os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, butilo secundário ou butilo terciário e metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, butoxi secundário e butoxi terciário, respectivamente. Exemplos de grupos aciloxi são grupos alcanoiloxi, de preferência os grupos alcanoiloxi inferior tais como os grupo acetoxi, propioviloxi , butiriloxi.pivaloiloxi e caproiloxi; ou grupos aroiloxi tais como os grupos benzoiloxi, p-vitrobenzoiloxi e toluoiloxi , ou grupos aralcano iloxi tal como um grupo fevilacetoxi . 0 termo halogéneo inclui átomos de fluor, cloro, bromo ou iodo. Os resíduos heterocíclicos preferidos de fórmula geral -NHet são os de fórmula geral -N^ ' na qua 1 Y’ representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, um grupo -CH -, -CH = , -SO-, -SO?-, ou um grupo de fórmula geral na gua 1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou acilo e dispoêm de um total de 3 a 6 átomos de carbono entre o átomo de azoto e o grupo representa do pelo símbolo Y'. Exemplos destes resíduos são os grupos piperidino, pirrolidino, morfolino, piperazino N-metiIpiperazino, tiomorfolino, 4-óxido de tiomorfolino 4,4-dióxido de tiomorfo1ino, bem como imidazolino e pirrolo.
Numa cadeia linear, o resíduo a Iquílico com 3 a 5 átomos de carbono representados pelos símbolos R e R? em conjunto, pode ser ramificado. Exemplos destes resíduos alquilénicos são os grupos 1,3-propileno, 1,4-buti1eno, 1, 5-penti1eno e os derivados alquílicos inferiores substituídos tais como os resíduos de fórmula -C(CH3)2-CH2~C(CH3)2-C(CH)2-CH^CH?-C(CHe C»2CH2-CICH3)2-CH2-C2-.
Os compostos de fórmula geral I podem apresentar-se sob a forma de isómeros trans ou cis ou sob a forma de uma mistura de isómeros cis/trans.Na generalidade preferem-se os compostos de fórmula geral I sob a forma trans.
Os grupos de compostos de fórmula geral I são preferidos aqueles em que os símbolos R^ e R representam, considera, dos conjuntamente, um resíduo de fórmula -C(CH)^-CH^-C(CHou
-C(CH ) -CH -CH -C(CH ) ; os símbolos R , R e R representam,
2 2 2 3 2 4 5o cada umj um átomo de hidrogénio; e o símbolo R^ representa um gru_ po metilo. Além do mais, os compostos de fórmula geral I na qual
R e Ro representam um grupo alquilo inferior, especialmente um grupo butilo terciário são de interesse muito especial. Preferem, -se também os compostos de fórmula geral I na qual X representa um átomo de oxigénio e Y representa um grupo de fórmula geral -NHet tal como a 4-f 2-f p-f (E)-2-(5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenil f-fenoxi f-etil f-morfolina.
Também os compostos de fórmula geral I na qual X repre.
senta um átomo de enxofre ou um grupo -SO- ou SO ou um grupo de fórmula geral -NR e Y representa um grupo de fórmula geral
-S(0) R ou NHet, têm uma importância particular, m 10
Representantes característicos dos compostos de acordo com a presente invenção, são os descritos nos exemplos bem como os que se apresentam na lista seguinte :
4-f 2-f p-f ( E ) - 2-( 5,6 , 7, 8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrameti 1- 2-nafti1) -propen i1 f-ani1ino f-etil f-morfo 1ina ;
4-f 2-f f p-f (E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenil f-f enil f -tio f-etil J-morfo 1ina;
l-metil-4-f 2-f p-f (E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenil J-fenoxí J-etil f-piperaz ina ;
cis-2,6-dimetil-4-f 2f p-f 2-(E)-5,6, 7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrameti1 - 2-nafti1 f -propeni 1 f-fenoxi f-etil f-morfolina j -5-
tetrahidro-4-C 2~CP~F (E)-2-(5, 6, 7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenil J-fenoxi J-etil J-2H-1,4-tiazinina ;
tetrahidro-4-J 2-/p-C (E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-7,7-dimetil-5H-benzociclohepten — 2-il )-propen i 1 J-anilino J-etil J-2H-1,4-tiaz ina ;
1-J 2-C p — J (E)-2-(5,6, 7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrameti1 -2-naftil J-propenil J-fenoxi J-pirro1;
1~C 2-C p-C (E)-2-(5,6,7, 8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil J-propenil J-fenoxi J-etil J-imidazol.
De acordo com a presente invenção os compostos de fórmula geral I podem obter-se:
a) fazendo reagir um composto de fórmula geral
(Q)
II
Na qua 1
R R 2' R3' R5 e R8 ° significado definido antes
Q representa um grupo arilo, e
Ά representa um anião de um ácido orgânico ou inorgânico.
III
na qua 1 ?í, Rç, Ry, X e Y têm os significados definidos antes; o u b) fazendo reagir um composto de fórmula geral
na qual *1' R 2' R3' R5 e R têm o significado definido antes, 8 com um composto de fórmula geral
na qua 1
R R&, R.?, X, Y e n têm o significado definido antes, e R representa um grupo alquilo inferior;
ou
c) fazendo reagir um composto de fórmula geral
VI na qua 1 definido antes,e ou um grupo de tem o s i gn i fica t ião ,
R., R R.,, R „, R, e Ro têm o significado
Z representa um grupo hidroxi ou mercapto fórmula geral -SO M+ ou NHRn em gue R 2 y y ca do definido antes e M+ representa um com um composto de fórmula geral
C
VII na gua 1
R R-, Yen têm o significado definido antes, e 6 7
L representa um grupo elíminável; e oxidando, eventualmente, um grupo sulfureto representado pelos símbolos X e/ou Y em um composto resultante de fórmula geral I, para se obter um grupo sulfoxido ou sulfona.
A reacção da variante a) do processo de acordo com a pre_ sente invenção, pode rea1iza r-se nas condições convencionais de uma reacção de Wittig. Deste modo, faz-se reagir os componentes um
-9la geral RO são de preferência resíduos alcoxi inferior com 1 a 6 átomos de carbono tal como os grupos metoxi e etoxi.
A reacção da variante c) do processo de acordo com a presente invenção pode realizar-se convenientemente no seio de um dissolvente orgânico tal como a dimetilformamida, com aquecimento até à temperatura de refluxo da mistura reaccional. Exemplos de grupos elimináveis representados pelo símbolo I são átomos de halogéneo tal como o átomo de cloro: grupos mesiloxi e tosiloxi. E conveniente que o catiao representado pelo símbolo Μ , num compos.
to de fórmula geral VI, seja um catião metálico alcalino tal como o ião sódico.
A oxidação de um grupo sulfureto representado pelos sím_ bolos X ou Y até à obtenção de um grupo sulfóxido e a oxidação de um grupo su1fóx i do representado pelos símbolos X ou Y até à obten ção de um grupo su1fonilo, pode realizar-se utilizando agentes de oxidação tais como os perácidos, como, por exemplo, o ácido peracético ou o ácido m-cloroperbenzóico. A oxidação de um grupo sulfureto até à obtenção de um grupo sulfóxido pode também realizar-se utilizando periodatos tal como o per ioda to de sódio.
Uma vez que os compostos iniciais de fórmulas gerais de II a VII não são conhecidos nem estão descritos na presente inven. çao, estes podem preparar-se de um modo similar aos conhecidos ou descritos na presente invenção.
Os compostos de fórmulas gerais II e IV e a sua prepara.
ção encontram-se descritos nas patentes de invenção alemãs N°
2.414.619 e 2.819.213 e na memória da patente de invenção europeia
N° 2.742.
Os compostos de fórmula geral III podem preparar-se a partir de benzaldeídos p-hidroxi, p-mercapto-, p-amino-, p-alqui/ -10lamino ou p-a ci lamino substituídos ou de acetofenonas, ou de pro. piofenonas ou dos seus homologos, mediante reacção com um composto de fórmula geral Y(CR,,R-) Cl, na presença de uma base tal co ό / n — mo o hidreto de sódio ou mediante reacção de um benzaldeído p-halogenado com uma amina de fórmula geral NHR ~(CRr,R^) Y ou com y o / n um mercaptano de fórmula geral HS-(CR,R?)^Y na presença de uma base tal como o carbonato de potássio.
Os compostos de fórmula geral V podem preparar-se a partir de ésteres de ácido benzoico p-hidroxi, p-merca pto ou p-amino, alquilamino ou alcilamino-substituídos mediante reação com um com. posto de fórmula geral Y(CR ,R.?) Cl, redução da função éster com Dibal ou hidreto de alumínio e lítio até à obtenção do álcool cor. respondente, substituição do grupo hidroxi pelo átomo de bromo,
Por exemplo, mediante reacção com brometo de fósforo e reacção do brometo com tri-a 1qui1 -fosfito para se obter um fosfonato de fórmula gera 1 V.
Os compostos de fórmula geral VI na qual Z representa um grupo hidroxi podem preparar-se a partir de compostos de fórmula geral II e compostos de fórmula geral
VIII na qua 1
Z’ representa um grupo hidroxi protegido como, por exem.
pio um grupo acetoxi, mediante uma reacção de Wittig e subsequente cisão do grupo pro/ -11tector. Os compostos de fórmula geral VI na qual Z representa um grupo SH podem ser preparados a partir de compostos de fórmula geral II mediante reacção com S-(4-formifeni1)-dimeti1-tiocarbamato (consultar a patente de invenção europeia N? 58.370 Bl) e cisão subsequente do grupo tiocarbamato mediante tratamento com hidreto de alumínio e litio.
Os compostos de fórmula geral VI na qual Z representa um grupo de fórmula geral -NHR^ podem obter - se preparando um composto correspondente ao composto de fórmula geral VI na qual Z representa um grupo NO a partir de um composto de fórmula geral II e p-nitrobenza1 deído mediante uma reacção de Wittig depois do que se reduz o grupo nitro, por exemplo com hidrossu1fito de sódio ou hidrogénio nascente, até à obtenção do grupo amino gue fina lmente se alquila ou acila até à obtenção do grupo de fórmula gera 1 -NHR .
Os compostos de fórmula geral VInaqual Z representa um resíduo de fórmula geral -SO?M+ podem preparar-se de acordo com a técnica descrita na memória descritiva da patente de invenção europeia NS 58.370.
A acção biológica dos compostos de acordo com a presente invenção pode avaliar-se utilizando os ensaios descritos na patente de invenção alemã N° 3.71 5.955. Seguidamente apresentam-se os resultados obtidos com a 4~F 2-F P~F ( E ) - 2-( 5,6, 7, 8,-tetra-hidro - 5 , 5 , 8 , 8-tetramet i 1-2-na ft i 1 ) - pro peni 1 J-fenoxi J-etil J-morfolina, um composto de fórmula geral I, respeitantes à determinação da acçao contra tumores mamários induzidos quimicamente em ratos mediante administração oral de dimetilbenzantraceno :
f-l2-
Dose Ratos com Aumento ou dimi Aumento ou
£mg/Kg / tumores nuição no núme- diminuição
dia £ £ % de con ro médio de tu- do volume
p.o. trolos £ mores por rato tumora1 médio por rato em mm
50 100 + 91 + 5 50
100 50 -7 3 - 77
200 10 -96 - 99
Grupo de controlo - 100 + 242 -714
Os compostos de fórmula geral I podem ser utilizados numa tera pêutica sistémica e tópica de neopla sma s malignos e benignos, de lesões pré-ma1ignas bem como ainda na profilaxia tópica e sistémica destas situações.
Estes compostos são ainda apropriados para utilizar numa terapêutica sistémica e tópica de acne, psoríase e outras dermatoses que se fazem acompanhar de uma corv if icação intensa ou al terada sob o ponto de vista patológico bem como em situações dermatológicas e inflamatórias alérgicas. Os compostos de fórmula geral I podem ainda utilizar-se no controlo de perturbações da membrana mucosa com inflamação ou alterações metaplásicas ou degene1 3rativas. Os compostos de fórmula geral I ainda podem utilizar-se, de preferência em composições tópicas para o tratamento e profilaxia de alterações da pele provocadas pela luz (envelhecimento da pele ) .
Estas composições podem administrar-se por via entérica parentérica ou tópica. As composições apropriadas para administrar por via entérica são por exemplo os comprimidos, as cápsulas, as drageia s, os xaropes, as suspensões, as soluções e os supositórios. As soluções para per fundir ou injectar são as composições apropria, das para administrar por via parentérica.
Estas composições administram-se em doses gue podem variar de acordo com a via utilizada bem como com as necessidades dos doentes. De um modo geral as doses diárias administradas aos adultos estão compreendida s entre 0,1 e 100 mg/Kg, de preferência entre 1 e 50 mg/Kg.
Estas preparações podem conter outros agentes inertes ou aditivos activos sob o ponto de vista farmacológico. Os comprimidos ou os granulados, por exemplo, podem conter uma série de agen. tes de aglutinação, excipientes, substâncias veiculares ou diluen tes. As composições líquidas podem-se apresentar, por exemplo, sob a forma de uma solução estéril miscível com a água. As cápsulas podem conter um ex cipiente ou um agente espessante para além da substância activa. Podem ainda utilizar-se agentes aromatizantes bem como agentes conservantes, agentes estabί1izantes, agentes desumidificadores e agentes emu1sionantes,sais que permitam variar a pressão osmótica, tampões e outros aditivos.
Ex emplo s de substâncias veiculares citadas antes, assim como dos diluentes também já referidos, são substâncias inorgânicas ou orgânicas, como por exemplo a água, a gelatina , a lactose,
-14o amido, ο estearato de magnésio, o talco, a goma a rábica , os po 1 ia 1quilenog1icois e outros similares. Ê condição essencial que nenhum dos adjuvantes utilizados na preparação destas composições seja tóx ico.
Para aplicar tópicamente as substância s activas é conveniente que se incorporem em pomadas, tinturas, cremes, soluções, loções, aerossois, suspensões e outros similares. Pomadas e cremes, bem como as soluções são as formas galénicas preferidas. Estas composições, gue se destinam a aplicai sobre a pele, podem pre.
parar-se misturando os produtos de acordo com a presente invenção, como ingredientes activos, com substância s veiculares líquidas ou sólidas inertes e não tóxicas convencionais e gue são apropriadas para utilizar nestes tratamentos tópicos.
É conveniente gue as soluções apropriadas para aplicar sobre a pele apresentem uma concentra ção compreendida entre 0,1% e 5%, de preferência entre 0,3% e 2% e os cremes ou pomadas apresentem uma concentra çã o entre 0,1% e 5%, de preferência entre 0,3% e
2%.
Eventualmente pode misturar-se com estas composições um agente a nt i-ox i da nte , como por exemplo o tocoferol, a N-metil- r - tocoferamina, assim como o h i drox ia n i so 1 butilado ou o hidroxitolueno butilado.
Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção. As tempera tura s referem-se a graus Celsius.
-ηΕχ em pio 1
Em 1,2 1 de tetrahidrofurano fez-se uma suspensão de 332 g de brometo de 2-/7 ( 5,6,7, 8-tetra-hidro-5,5,8, S-tetiametil-2-naftil j-etil J-tr i f eni 1 fo s fónio . À tempera tura de 0° C e com agitação adicionou-se, gota a gota, 406 ml de uma solução 1,6 molar de butil-lítio em hexano. Agitou-se durante 1 hora à tempera tura de 0°C depois do que se adicionou, gota a gota, à solução vermelha escura, uma solução de 120 g de 4-( 2-mo r foi ino etox i )-benza 1 de í do em 400 ml de tetrahidrofurano . Agitou-se durante 2 horas à temperatura ambien. te depois do gue se verteu a mistura reaccional sobre 3 1 de uma mis. tura de meta no 1 /água (6:4) e se extraiu com hexano. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Recrista1izou-se o residuo cristalino amarelado no seio de uma mistura de acetato de eti lo/hexano, obtendo-se 123 g de 4-F 2-C P~
-(E)- 2-(5,6, 7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenil J-fenoxi 7 - et i í/-mo r f o 1 ina , sob a forma de cristais brancos. P.F. 107°-109°C .
O 4-(2-morfo1inoetoxi)-benza 1deído utilizado como material inicial pode preparar-se do seguinte modo:
Dissolvem-se 92,8 g de 4-hidrox ibenzaIdeído em 8 20 ml de dimetilformamida . Adicionam-se 228 g de 4-(2-cloro eti1)-mor foiina e 415 g de carbonato de potássio em pó finamente pulverizado depois do gue se aquece a mistura rea cciona 1 até à temperatura de 100°C durante toda a noite em uma atmosfera de argon e com agitação enérgica. Verte-se a solução arrefecida sobre 3 1 de água gelada, extrai-se com acetato de etilo, lava-se com água, seca-se e evapora-se. Desti la-se o óleo escuro residual num vácuo intenso obtendo-se 132 g de 4-(2-morfo 1inoetoxi)-benza 1 deído sob a forma de um óleo amarelado.Ρ.Ε. 145°-150°C/33 Pa.
Ex empio 2
Utilizando uma técnica similar à descrita no exemplo 1, obteve-se a partir de 26 g de brometo de trifenil-£ 1-(1,1,3,3-tetramet i 1 - 5 - indeni 1 )-et i 1 ÓJ- fo sf ónio e 10 g de 4-( 2-mor fo 1 inoetox i ) -benzaIdeído, após recristalização no seio de hexano , 13,6 g de 4-£ 2-//J p —(E ) - 2- (1 ,1,3,3 ,-tetramet i 1-5-inden i 1 ) - pro penil 3-fenox i— . o o etil J-morfolma sob a forma de cristais brancos. P.F. 85 -86 C.
Ex empio 3
Em 10 ml de dimetilformamida faz-se uma suspensão de 0,75 de uma suspensão a 50% de hidreto de sódio em óleo mineral. Adiciona-se, gota a gota, uma solução de 5 g de p-£ (E)-2-(5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenil J-fenol em 30 ml de dimetilformamida com agitação e à temperatura de 0°C. Agita -se durante 1 hora à temperatura de 0°C depois do gue se adiciona, gota a gota, uma solução de 3,6 g de N-(2-c1 oroeti1)-pirro1idina em 30 ml de dimetilformamida . Aquece-se depois a mistura reaccional até à temperatura de 70°C durante 2 horas depois do gue se arrefece, se verte sobre agua gelada e se extrai com acetato de etilo. Lava-se a solução orgânica diversas vezes com água, seca-se e evapora-se.
Obtem-se um óleo amarelo acastanhado gue se purifica por filtração sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo e etanol a 10% e se recristaliza no seio de hexano. Obtem-se 4,5 g de l-£ p~J 2-// 2-(5, 6, 7,8-tetrahidro-5,5,8,8- tetramet i 1-2-na f t i 1 )-pro pen i 1 J-fenoxi J-etil J-pirrol idina sob a
-1 7-
forma de cristais brancos. P.F. 8O°-82°C.
Exemplo 4
Utilizando uma técnica similar à descrita no exemplo 3, obtiveram-se a partir de 5 g de p~£ (E)-2-(5,6,7,8-tetra-hidro-5,
5,8,8-tetrametil-2-na ftil ) -propenil J-fenol e de 4,7 g de 1-( 2-cloroetil ) —piper idina , 5,2 g de 1-f 2-£ p ( E)-2-(5,6,7,8-tetra-hidro
- 5,5,8,8-tetrameti1 -2-nafti1)-propeni1 f-fenoxi J-etil J-piper idina sob a forma de cristais brancos. P.F. 91°-93°C.
Ex em pio 5
Durante 20 horas aqueceu-se até à temperatura de 100°C uma mistura de 6 g de p-£ (E)-2-(5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetra_ meti1 -2-nafti1 )-propeni1 J-feno1 e de 4,8 g de 2-cloroetil-metil-sulfuneto e 10,5 g de carbonato de potássio em pó fino em 100 ml de dimetilformamida . Diluiu-se a mistura reaccional arrefecida com água e ex tra íu-se diversas vezes com acetato de etilo. Secou-se e evaporou-se a fase orgânica obtendo-se um resíduo cristalino gue se recristalizou no seio de hexano. Obtiveram-se 5,5 g de 2-£ p-£ ( E ) -2-(5,6 , 7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametil-2-nafti1)-propeni1 J-fenoxi J-etil J-sulfureto de metilo sob a forma de cristais incolores P.F. 94°-96° C.
Exemplo 6
Dissolveram-se 2,1 g do composto obtido no exemplo 5 em ml de clorofórmio e tra ta ram-se lentamente e à temperatura de
0°C com uma solução de 1,2 g de ácido m-cloroperbenzoico a 90% em 10 ml de clorofórmio. Agitou-se durante 20 horas à temperatura de 0°C depois do gue se lavou a mistura com uma solução diluída de hidróxido de sódio e água,se secou e se evaporou. Filtrou-se o óleo amarelo resultante sobre uma pequena coluna contendo gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de hexano/acetato de etilo (1:2) e recrista1izou-se no seio de acetato de etilo. Obtiveram-se 1,7 g de 2-C p-£ (E)-2-(5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetramet i 1 - 2-na f ti 1 )-propen i 1 J-fenoxi /7 - eti1-sulfóxido de metilo.P.F. 134°-136°C.
Exemplo 7
Utilizando uma técnica similar à descrita no ex emplo 6 obtiveram-se, a partir de 2,8 g de 2-á p-f (E)-2-(5,6,7,8-tetra-h i dro - 5 , 5 , 8 , 8-tetrametil-2-naftil ) -propeni1 37-f enox i J-etil-sulfureto de metilo e de 3,1 g de ácido m-cloro per benzoico a 90%, 1,7 g de metil-2/7 p-£ (E)-2-(5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametil-2-nafti 1)-propeni1 J-fenoxi /-eti1 -suIfona após a filtração do produto impuro sobre uma coluna contendo gel de sílica e utilizando como agente de eluição uma mistura de hexano/acetato de etilo (1:1) e r ecr i s ta 1 iza çã o no seio de acetato de etilo. P.F 169°-171°C.
Ex emplo 8
Utilizando uma técnica similar à descrita no exemplo 5, obtiveram-se, a partir de 8,2 g de p-£ (E)-2-(5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenil /-tiofenol, 12 g de 1-cloro-2-dimetilamino-etano e 6,9 g de carbonato de potá ssio, mediante /
19aquecimento até à temperatura de 60°C em dimetilformamida, 3,5 g de Ν,N-dimeti1 -2-f f p-f (E)-2-(5,6, 7, 8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetramet i 1-2-na f t i 1 )-pro peni 1 _7 - f eni 1 J - tio J-eti lamina , após recr talização no seio de hexano. P.F. 57°-59°C.
Ex emplo 9
Uti1izando uma técnica similar à descrita no exemplo 8, obtiveram-se, a partir de 8,2 g de p-f (E)-2-(5,6,7,8-tetra-hidro- 5,5,8,8-tetrameti1-nafti 1)-propeni1 1iofeno1, de 10,6 de éter 2~cioroetί1-metί1ico e de 6,9 g de carbonato de potássio, 5 g de p-£ (E)-2-(5,6, 7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenil J-fenil-sulfureto de 2-metox ietilo, após recristalização no seio de hexano. P.F. 48°-5O°C.
Exemplo 10
Utilizando uma técnica similar à descrita no exemplo 8, obtiveram-se, a partir de 8,2 g de p-f (E)-2-(5,6,7,8-tetra-hidro- 5,5 , 8,8-tetramet i 1-2-na fti 1 ) - pro pen i 1 J-t io f eno 1 12,4 g de sulfu_ reto de 2-cioroeti1-metilo e de 6,9 g de carbonato de potássio, após recristalização no seio de hexano, 3,5 g de p-f ( E ) - 2-( 5,6, 7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-pro pen i1 J-fenil-sulfureto de 2-tiometoxietilo. P.F. 65°-67°C.
Exemplo 11
Faz-se uma suspensão de 3 g de p-f 2-( 5,6, 7, 8-tetra-hidro-5 , 5 , 8 , 8-tetramet i 1 - 2-na f ti 1 ) - pro peni 1 J-fenil-sulfinato de só_ / -20dio em 30 ml de dimetilformamida e trata-se com 1,5 g de éter 2- cioroeti1-metί1ico. Aquece-se a mistura até à temperatura de 90°C durante 20 horas depois do que se dilui com água, se extrai com ace.
tato de etilo, se seca e se evapora . Separa-se o produto impuro numa coluna de gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de hexano/acetato de etilo (4:1), obtendo-se, após recristalização no seio de uma mistura de hexano/éter, 1,8 g de 2-metoxietil-p-2 (E) — 2 — 2 5,6, 7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrameti1-2-nafti1 J-propenil f-fenil-sulfona . P.F. 1O4°-1O6°C.
Ex em pio 12
Uti1izando uma técnica similar à descrita no exemplo 1, obtiveram-se 9,2 g de Ν, Ν, N '-tr imeti 1 -N-£ p-2 (E)-2-5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil-propenil J - f en i 1 / -etil enodiami. na a partir de 38,5 g de brometo de 2 l-(5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil /—etil J-tr i f en i 1 fo sfónio , 45 ml de but i1 -1í t io e 13,7 g de p~2 2 2-(dimetilamino ) - eti1 Jmetilamino (/-benzaldeído . Após filtração sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição primeiro acetato de etilo e depois uma mistura de acetato de etilo/ /etanol (1:1) com a adição de trietilamina a 1% e recristalização no seio de hexano. P.F. 46°-48°C.
p-2 2 2-dimetilamino ) - eti1 J-m et i lam i no J-benza 1 de ido utilizado como composto inicial preparou-se do seguinte modo:
Aqueceu- se durante 16 horas uma mistura de 10 g de 4-f luoro.
benzaldeído, 9,7 g de trimetiletilenodiamida e 13,1 g de carbonato de potássio em 20 ml de dimetilformamida , até à temperatura de 150°C. Arre, feceu-se a mistura depois do que se diluiu com água e se extraiu com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica diversas vezes com água, secou-se e evaporou-se. Obtiveram-se 13,7 g de um óleo acastanhado
que se secou num vazio intenso e se utilizou tal qual.
Exemplo 13
Utilizando uma técnica similar à utilizada no exemplo 12, obtem-se 2 g de n,N-dimeti1-N '-γ p-C (E)-2-(5,6, 7,8-tetra-hidro-5,
5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenil Y~fenil ^-etilenodiamina a partir de 10,4 g de brometo de £ l-(5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetramet i 1 - 2-na f t i 1 ) - et i Ij-tr i f en i 1 fo sfón io , 12,2 ml de butil-lítio e de
3,4 g de p~Y £ 2-(dimetilamino)-eti1 J-amino //-benza Ideído, após re cristalização no seio de uma mistura de hexano/acetato de etilo.
P.F. 102°-104°C.
O p-£ £ 2-(dimetilamino)-eti1 Y-amino Y-benzaldeído utilizado como composto inicial preparou-se de acordo com a técnica descrita no exemplo 12, sob a forma de um óleo acastanhado, a partir de
4-fluorobenzaldeido e de 2-dimetilamíno etilamina .
Exemplo 14
Em 10 ml de tolueno fez-se uma suspensão de 2,1 g de brometo de £ l-(6,7,8,9-tetra-hidro-7,7-dimetil-5H-benzociclohepten-2-il)-etil Y-trifeni1fosfónio e tratou-se, à temperatura de O°C, com 0,5 g de ter-butila to de potássio. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 2 horas depois do que se adicionou, gota a gota, uma solução de 0,94 g de 4-(2-morfo1inoetoxi)-benza1 deído em 5 ml de tolueno e se agitou a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas.
Evaporou-se a maior parte do dissolvente depois do que se verteu o resíduo sobre uma mistura de meta no 1 /agua (6:4) e se extraiu diversas
vezes com hexano. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se e eva_ porou-se. Uma recristalizaçâo do resíduo no seio de hexano, originou 0,4 g de 4-£ 2-£ p-£ (E)-2-(6,7,8,9-tetra-hidro-7,7-dimetil-5H-benzocic1 ohepten-2-i1)-propeni1 J-fenoxiJ-etil J-morfolina. P . F. 78°-79° C.
Exemplo 15
Utilizando uma técnica similar à descrita no exemplo 1, obtiveram-se 7 g de 4-£ 2~£ N-metil-p-£ (E)-2-(5,6, 7,8-tetra-hidro5,5,8,8-tetramet i 1 - 2-na f t i 1 ) -pro pen i 1 J-anil ino J-etil J-morfolina partir de 22 g de brometo de 2-£ (5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrameti1 -2-naftί1)-eti1 J-trifeni1fosfónio e 9,5 g de p-£ £ 2-morfolino )-etil J-metilamino J-benza 1 deído, após recristalizaçâo no seio de hexano e sob a forma de cristais brancos . P.F. 86°-88°C.
O p-£ £ 2-morfolino J-etil J-met i lam ino J-henza Ideído uti_ lizado como composto inicial, preparou-se de acordo com a técnica descrita no exemplo 12, sob a forma de um óleo acastanhado que cris_ taliza mediante arrefecimento, a partir do 4-f1uorobenza 1 deído e de 4-£ 2-(N-metilamino)-etil J-morfo 1ina .
Ex em pio 16
Seguindo a técnica descrita no exemplo 1, e partindo de brometo de 2-£ (5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)- etil J-trifeni1 -fosfónio e de 1 ',1 '-dióxido de 4-£ 2-(tetra-hidro-4 'H-l,4-tiazin-4'-il)-etoxi J-benza 1 de í do, obteve-se o 1,1-díóx ido de tetra -hidro-4-£ 2-£p-£ ( E ) - 2-5,6 , 7, 8-tetr a-hi dro-5 , 5,8,8-tetra. meti 1-2-naftil)-propenil J-fenoxi J-etil J-2H-1,4-tiaz ina após agi/23tação à temperatura ambiente durante 16 horas, prosseguimento da reacção, cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de hex ano / a cetato de etilo (1:2) e crista1ização no seio de uma mistura de acetato de etilo/hexano P.F. 144°-145°C.
O l',l' dióxido de 4f 2 - (tetra-h i dro - 4 ' Η -1,4 - tiaz ina - 4 '-i1)-etox i J-benza Ideído pode ser preparado do seguinte modo:
em uma atmosfera de argon aquece—se durante 2 horas até à temperatura de 1OO°C, 11,6 g de 4-hidroxibenza 1 deído em 160 ml de dimetilformamida com 15,6 g de 1,1-dióxido de 4-(2-cloroetil)~ ~tetra-hidro-2H-l,4-tiazina e 21,6 g de carbonato de potássio em pó.
Arrefece-se a mistura depois do que se verte sobre 150 g de gelo, e se extrai com 3x300 ml de acetato de etilo e se lavam as fases orgânicas com 2x150 ml de água. Seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se no vazio. Obtem-se 22,1 g de um resíduo cristalino de cor beige que se utiliza directamente na reacção de Wittig citada antes. Fez-se uma cromatografia de uma amostra sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/ /hexano (4:1). Obtiveram-se cristais incolores que se recri sta1izaram no seio de acetato de et i lo / hex ano . P.F. 101°-102°C.
A preparação de formas galénicas contendo os compostos de fórmula geral I pode realizar-se com base nas técnicas convencionais, de acordo com os exemplos que se seguem.
Ζ4~
Exemplo
As cápsulas de gela tina dura podem preparar-se do se gu inte modo:
INGREDIENTES
- Pó liofilizado contendo 75% de um composto de fórmula geral I
- Diocti1su1fossuccinato de sódio
- Ca rbox imetil celulose sódica
- Celulose m ícrocr i sta 1 ina
- Talco
- Estea ra to de magnésio
To ta 1 mg/cápsul a
200
0,2
4,8
86,0 , O
1,0
300
Humedece-se o pó liofilizado constituído por substância activa, gelatina e celulose mi cr o cr i sta 1 ina e no gual a dimenão média da partícula da substância activa ê inferior a 1 y (micron) (medida por meio de e spectro s co p ia de auto-cor rela ção ) , com uma solução aquosa de ca rbox imetilcelulose sódica e dioctilsulfossu ccina to sódico e amassa-se. Granula-se a massa resultante, seca-se e calibra-se e mistura-se o granulado obtido com celulose m i cr o cr i s ta 1 ina , talco e estearato de magnésio. Acondiciona-se o pó em cápsulas íD O.
Exemplo B
Os comprimidos podem preparar-se do seguinte modo'.
INGREDIENTES mg /comprimido
- Composto de fórmula geral I sob a forma de pó f inamente moído 500
- lactose em pó 100
- Amido de milho branco 60
- Povidona K30 8
- Amido de milho branco 112
- Ta 1 co 1 6
- Estearato de magnésio 4_
Total 800
Mistura-se a substância finamente moída com lactose e uma porção do amido de milho. Humedece-se a mistura com uma so_ lução aquosa de Povidona K30 e amassa-se. Granula-se a massa resultante, seca-se e calibra-se. Mistura-se o granulado com o res_ tante amido de milho, talco e estea ra to de magnésio e compr ime-se para se obter comprimidos de diâmetro apropriado.
Exemplo C
As cápsulas de gelatina mole podem ser preparadas do
Seguinte modo:
INGREDIENTES mg/cá psula
- Composto de fórmula geral I 50
- Trig1icéridos 450
Total 500
Dissolvem-se 10 g de um composto de fórmula geral I em g de triglicéridos de cadeia média com agitação, em uma atmos_ féra inerte e na ausência de luz. Acondiciona-se esta solução em
cápsulas de gela tina mole cia activa.
que deverão conter 50 mg de substânEx emplo D
Uma loção pode preparar-se do seguinte modo :
INGREDIENTES
1 - Composto de fórmula geral I finamente moído 3,0 9
2 - Carbopol 9 34 9,6 g
3 - Hidróxido de sódio q-b.p. pH
4 - Etanol a 94% 50,0 g
5 - Agua desmineralizada Q .b.p. 100,0 g
Incorpora-se a substância activa na mistura etanol a
94%/água protegendo-a da luz.
Agita-se o carbopol 934até à formação de um gel e ajusta_
-se o pH com hidróxido de sódio.

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1.- Processo para a oreparação de compostos de fórmula geral na qual
    R^ e R2 representam, cada um, independentemente, um grupo alquilo inferior ou, considerados conjuntamente, representam um grupo alquileno de cadeia linear com 3 a 5 átomos de carbono;
    um dos símbolos e ^4 representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;
    Rg e R_, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;
    Rg e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior;
    X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, um grupo -SO- ou -SC^- ou um grupo de fórmula geral -NRg, na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou acilo;
    Y representa um grupo de fórmula geral -Sou -NHet, em que m representa zero ou o numero inteiro 1 ou 2, R^q representa um grupo alquilo inferior e -NHet representa um heterociclo monocíclico eventualmente saturado com 5 a 8 membros ligado via um átomo de azoto e também um grupo de fórmula geral -NÍR^^)^ ou -0rj_2' em ^ue RH e R12 rePresentam' cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou acilo quando X representar um átomo de enxofre, um grupo -SO- ou -S02~ oc grupo de fórmula geral -NRg na qual Rg tem o significado definido antes; e n representa o número inteiro 2, 3 ou 4;
    caracterizado pelo facto (a) de se fazer reagir um composto de fórmula geral
    P+ (q)5
    Α~
    II na qual
    R^, R2, Rg , Rç. e Rg têm o significado definido antes, Q representa um grupo arilo, e A representa um anião de um ãcido orgânico ou inorgânico, com um composto de fórmula geral na qual
    R^, Rg, R? , X, Yen têm o significado definido antes; ou (b) de se fazer reagir um composto de fórmula na qua] com , Rg , Rg , Rg e Rg têm o significado definido antes um composto de fórmula geral ll (H0)2?
    X-rC — v
    R na qual
    R. , R, , Rn, X, Yen têm o significado definido antes, e 4b/
    R representa um grupo alquilo inferior;
    ou (c)
    VI na qual , Rg , Rg, R^, Rg e Rg têm o significado definido antes, e representa um grupo hidroxi ou mercapto ou um grupo de fórmula geral -SOg M+ ou -NHRg em que tem o significa do definido antes e M+ representa um catião, com um composto de fórmula geral
    VII na qual
    R , R-,, Yen têm o significado definido antes, e L representa um grupo eliminãvel;
    e de se oxidar, eventualmente, um grupo sulfureto representado pelos símbolos X e/ou Y em um composto resultante de fórmula geral I para se obter um grupo sulfóxido ou sulfona.
  2. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ e R^ representam, considerados conjuntamente, um grupo -(CH^ ) 2C-CH2CH2~C(CH^) ou -(CH^)^C-CH^-C(CH^)2_t caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  3. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um átomo de oxigénio e Y representa um grupo de fórmula geral -NHet com o significado definido antes, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos
    -324, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual -NHet representa um heterociclo definido na reivindicação 1 de fórmula geral
    -Ν Y1 na qual Y' representa um átomo de enxofre ou de oxigénio, um grupo -CH^-, -CH=, -SO- ou -SC^- ou um grupo de fórmula geral -NR^3 na qual R^^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou acilo e se dispõem um total de 3 a 6 átomos de carbono entre N e Y’, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um átomo de enxofre, um grupo -SO- ou -SO2- ou um grupo de fórmula geral -NR^ na qual Rg tem o significado definido antes e Y represen ta um grupo de fórmula geral -S(Q)mR^Q ou -NHet em 3146 m' Rpo e Het têm o significado definido antes, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    6.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ e Rg representam, cada um, um grupo alquilo inferior, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
    7.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 4-Z'2-/7p-ZT(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrame-33 til-2-naftil)-propenilJ-íenoxi_7-etil_7-morfolina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituidos.
    8.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 4-/ 2-/7 p-// (E)-2-(1,1,3,3-tetrametil-5-indenil)-propenil J7-fenoxi_/-etil._J7-morfolina,
    1-/7 p-Z 2-/3 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naf til)-propenil _7-f enoxi_J7-etil _7-pirrolidina ,
    1-/” 2-/7 p~/7 (E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-te trame ti 1-2-naftil) -propenil__y-fenoxiJ7-etil._7-piperidina,
  4. 4-/3 2-/7 p~/7 (E)—2— (6,7,8,9-tetrahidro-7,7-dimetil-
  5. 5H-benzociclohepten-2-i 1)-propenil^-fenoxi_J7-etil_7~morfolina ,
    1,1-dióxido de 4-/ 2-/“ρ-(E)-2-(5,
  6. 6,
  7. 7,
  8. 8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naf til) -propeni 1_7~fenoxi_J7-etil_J7-2H-l, 4-tiazina,
    4-/”2-/'N-metil-p-/7 (E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrameti 1-2-naf til) -propenil_7~anilino_7-etil__7-morf olina , caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  9. 9.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 2-/~p-/7 (E)-2-(5,6 , 7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrameti 1-2-naf til) -prooil __7-fenoxi _/-etil-sulfureto de metilo,
    2-/7 p~77 (E)-2-(5,6,7,8-tet rahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenil_7-fenoxi _7-etil-sulfóxido de metilo,
    -34 fl.
    meti1-2-/ p-Z (E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrame til-2-naf til) -propeni l._7-f enoxi _/-e ti 1-sulf ona,
    N,N-dimetil-2-/Z’p-ZT (E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil) -propenil__7_fenil_/-tio_7-etilamina, ρ—Z” (E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenil_7-fenil-sulfureto de 2-metoxietilo, p~Z (E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenil)-fenil-sulfureto de 2-tiometoxietilo,
    2-metoxietil-p-Z' (E)-2~Z 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil_7~propenil _7-fenil-sulfona,
    N,N,N *-trimetil-N-Zp-Z (E)—2—(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenil J7-fenil_7-etilenodiamina,
    N,N-dimetil-N1-Z p~Z7(E)-2-(5,6,7,8-1etrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naf til) -propeni l._7-f enil_7-etilenodiamina , caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  10. 10.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas utilizadas no tratamento de neoplasmas, dermatoses ou envelhecimento da pele, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo, com um veículo aceitável em farmácia,
    Lisboa, 23 de Fevereiro de 1989
    O Agente Oficia! da Propriedade Industrie!
    RESUMO
    Processo para a preparação de novos derivados do etilbeno e de composições farmacêuticas que os contêm
    Descreve-se um processo para a preparaçao de compostos de fórmula geral
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