PL92969B1 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
PL92969B1
PL92969B1 PL1973163783A PL16378373A PL92969B1 PL 92969 B1 PL92969 B1 PL 92969B1 PL 1973163783 A PL1973163783 A PL 1973163783A PL 16378373 A PL16378373 A PL 16378373A PL 92969 B1 PL92969 B1 PL 92969B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
penicillin
sulfobenzyl
salt
arginine
pain
Prior art date
Application number
PL1973163783A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of PL92969B1 publication Critical patent/PL92969B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych soli dwuaminowych penicyliny a-sulfoben- zylowej.
Jest faktem na ogól znanym, ze wiele penicylin podawanych domiesniowo lub podskórnie powoduje powstawanie lokalnych reakcji, w czasie dokonywa¬ nia injekcji i bezposrednio pózniej (jak np. silny ból, zaczerwienienie, obrzmienie, stwardnienie itd.) w miejscu dokonania injekcji.
Chociaz penicylina a-sulfobenzylowa jest dosko¬ nala pólsyntetyczna penicylina o szerokim spektrum bakteriobójczym, skuteczna nie tylko w zwalczaniu bakterii gramdodatnich, lecz takze efektywnie dzialajaca przeciwko bakteriom gram-ujemnym, szczególnie przeciwko paleczkom ropy blekitnej (Pseudomónas aeruginosa), to jednak podobnie jak wiele innych penicylin powoduje ona powstawanie lokalnych reakcji w czasie i bezposrednio po in¬ jekcji.
Praktykowano stosowanie lokalnego znieczulenia w polaczeniu z injekcja antybiotyku w celu zmniej¬ szenia bólu przy wstrzykiwaniu, lecz taki sposób postepowania nie dawal radykalnego rozwiazania.
Metoda ta nie usuwala ubocznych reakcji leku w organizmie po wstrzyknieciu, jak np. zaczerwienie¬ nia, stwardnienia i obrzmienia, które utrzymywaly sie równiez po ustaniu dzialania lokalnego znieczu¬ lenia.
Dlatego tez pozadane bylo takie ulepszenie leku, aby jego stosowanie nie dawalo lokalnych reakcji podczas i po wstrzyknieciu.
Poczatkowo wytworzono dwumetaliczne sole pe¬ nicyliny a-sulfobenzylowej, mieszane sole amino- -metaliczn-e penicyiliny a-sulfobenzylowej, w któ¬ rych stosowano wiele róznych amin, w tym rów¬ niez lizyne, arginine i N-metyloglukamine. Stwier¬ dzono jednak, ze sole te posiadaly omówione wcze¬ sniej wady.
Nasitepnie wytworzono dwuaminowe sole a-sulfo- benzylo-penicyliny, w których amine stanowila ar- ginina, lizyna lub N-metyloglukamina i wówczas nieoczekiwanie stwierdzono, ze podczas podawania tych soli zasadniczo nie odczuwa sie bólu w wy¬ niku injekcji, jak równiez prawie nie odczuwa sie. bólu dluzej trwajacego. Nie obserwowano równiez innych reakcji lokalnych (np. zaczerwienienia, stwardnienia, obrzmienia itp), jak równiez nie stwier¬ dzono obnizenia specyficznej aktywnosci bakterio¬ bójczej a-sulfobenzylopenicyliny.
Stwierdzono równiez, ze omówione sole aminowe sa bardziej stabilne termicznie i mniej higroskopij- ne niz sama a-sulfobenzylopenicylina lub jej sole dwumetaliczne (np. sól dwusodowa penicyliny a-sulfobenzylowej.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania nowych soli a-sulfobenzylopenicyliny, które przy podawaniu na drodze injekcji nie po¬ woduja lokalnych reakcji (np. silny ból, zaczerwie¬ nienie, stwardnienie, obrzmienie itp.) 9296992969 3 4 Dodatkowym aspektem wynalazku jest fakt, ze nowe sole a-sulfobenzylopenicyliny posiadaja do¬ skonale wlasnosci bakteriobójcze oraz sa bardziej trwale i mniej higroskopijne.
Sposób wedlug wynalazku umozliwia latwe prze¬ myslowe wytwarzanie omawianych dwuaminowych soli penicyliny a-sulfobenzylowej.
Czasteczka arginin^ lub lizyny zawiera niesyme¬ tryczny atom wegla, zatem te aminokwasy moga wystepowac w postaci izomeru prawoskretnego, le- woskretmego lub mieszaniny tych izomerów. Dla niniejszego wynalazku korzystniejsze sa aminokwa¬ sy w postac} izomeru lewoskretnego.
Dwuamiinowa sól penicyliny a-sulfobenzylowej zgodnie z niniejszym wynalazkiem wytwarza sie metoda polegajaca na reakcji* a-sulfobenzylopenicy¬ liny lub jej soli z arginina, lizyna lub N-metylo- . glukamina badz tez solami tych zwiazków.
Arginina i lizyna moga wystepowac w postaci izomerów prawo-lewoskretnych, badz tez ich mie¬ szaniny. W sposobie wedlug wynalazku sól penicy- ilizyny a-sulfobenzylowej oznacza sól tego zwiazku zasada rózna od argininy-lizyny i N-nietyloglukami- ny, przy czym korzystnymi przykladami takich zasad sa wodorotlenki metali ziem alkalicznych (np. baru, wapnia, magnetu itp). Natomiast sole argininy, li¬ zyny lub NHmetyloglukaminy sa solami tych zwiaz¬ ków z klwasami róznymi od ^penicyliny a-sulfoben¬ zylowej w postaci wolnego kwasu, przy czym ko¬ rzystnymi przykladami takich kwasów sa kwasy nieorganiczne (np. kwas siarkowy, weglowy itp).
Ze wzgledu na swa prostote najkorzystniejsza jest bezposrednia reakcja wolnej penicyliny a-sul¬ fobenzylowej w postaci wolnego kwasu z wolna amina tj. wolna arginina, lizyna lub N-metyloglu- kamina.
Wspomniana wyzej penicylina a-sulfobenzylowa w postaci wolnego kwasu moze byc wolnym zwiaz¬ kiem wytworzonym jako taki, lub tez mozna ja otrzymac przez przepuszczenie soli dwusodowej lub dwu-trójmetyloaminowej penicyliny a-sulfobenzy¬ lowej przez silnie kwasowa zywice jonowymienna.
Mozliwe jest równiez wytworzenie wolnego zwiaz¬ ku przez doprowadzenie pH roztworu soli do war¬ tosci 1-1,5 za pomoca np. 1 normalnego roztworu HCL i nastepna ekstrakcje wolnego zwiazku za pomoca n-butanolu. Sole argininy, lizyny lub N- -metyloglukaminy, jak np. ich chlorowodorki, mo¬ zna przeprowadzic w wolne zwiazki kontaktujac je np. z silnie zasadowa zywica jonowymienna.
Reakcje prowadzi sie zwykle w temperaturze od okolo — 10°C do okolo 50°C. Mozna ja zadawa¬ lajaco prowadzic w temperaturze pokojowej (10— °C), lecz najkorzystniejsze warunki prowadzenia reakcji istnieja w temperaturze ponizej temperatu¬ ry pokojowej, np. w zakresie okolo 0 do okolo 3°C.
Ilosc uzytej lizyny, argininy lub N-metylogluka- miny ibadz tez soli wzgledem ansulfobenzylopenicy- limy luib jej soli wynosi zwykle 2 mole, lub nie¬ wiele mniej badz wiecej, na 1 mol a-sulfobenzylo¬ penicyliny, czy jej soli. Ilosc wieksza od okolo 2 moli jest nadmierna do wytworzenia soli dwuami- nowej, a ilosc mniejsza od okolo 2 moli nie jest wystarczajaca do wytworzenia soli dwuaminowej.
Reakcje prowadzi sie zwykle w rozpuszczalniku, korzystnie, np. w wodzie lub mieszaninie wody z mieszajacym sie z nia rozpuszczalnikiem (np. me¬ tanolem, etanolem, acetonem, dwumetyloformami- dem, dwumetyloacetamidem itp).
Reakcje zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku . prowadzi sie znanymi samo przez sie metodami.
Tak wiec reakcje mozna wywolac np. przez bez¬ posrednie zmieszanie a-sulfobenzylopenicyliny z li¬ zyna, arginina lub N-anetyloglukamina w odpowied¬ nich proporcjach lub tez metoda miareczkowego dodawania reagentów z jednoczesnym mierzeniem pH, przy czym dodawanie reagentów przerywa sie przy uzyskaniu pH odpowiadajacemu punktowi równowaznikowemu. Innym- sposobem jest adsor- bowanie na silnie kwasowym wymieniaczu jono¬ wym lizyny, argininy lub N-metyloglukaminy badz tez ich soli, a nastepnie przepuszczanie przez zy¬ wice wolnej penicyliny a-sulfobenzylowej lub jej soli.
Pozadana sól penicyliny wydziela sie z mieszani¬ ny reakcyjnej znanymi metodami np. przez zateza- nie mieszaniny reakcyjnej, liofilizowanie mieszani¬ ny reakcyjnej lub dodawanie organicznego rozpu¬ szczalnika mieszajacego sie z woda, w którym wy¬ twarzana sól dwuaminowa jest nierozpuszczalna lub rozpuszcza sie w niewielkim stopniu. Przykla¬ dami takich rozpuszczalników sa aceton, wody z dioksanem, badz z alkoholu.
Doswiadczenie I — badanie reakcji lokalnych.
Badano nastepujace zwiazki: A) Sól dwusodowa penicyliny a-sulfobenzylowej; B) Mieszanine soli dwusodowej penicyliny a-sulfo¬ benzylowej z l-metylo-2', e^pipekoloksylidyna (doskonaly srodek do znieczulan miejscowych — dodany w ilosci 0,5% wagowego w stosunku do calej mieszaniny), C) monosodowo-mono-L-airgininowa sól penicyliny a-sulfobenzylowej, D) dwu-L-argininowa sól a-sulfobenzylopenicyliny, E) dwu-L-lizynowa sól a-sulfobenzylopenicyliny, F) dwu-N-metyloglukaminowa sól a-sulfobenzylo¬ penicyliny, G) dwu-L-ornitynowa sól a-sulfobenzylopenicyliny.
Pierwsza metoda badawcza polegala na podskór¬ nym wstrzykiwaniu kazdego z badanych zwiazków pieciu królikom w ilosci 30 mg (w przeliczeniu na wolna penicyline a-sulfobenzylowa), i obserwowa¬ niu zachowania sie królików celem okreslenia bólu przy wstrzykiwaniu. Intensywnosc bólu wyrazono w umownej skali od _ do +++.
Druga metoda oceny pozostalych reakcji lokal¬ nych (zaczerwienienie, stwardnienie i obrzmienie) bylo wstrzykiwanie kazdego z badanych zwiazków domiesniowo do rozleglego miesnia bocznego (po¬ przecznego) pieciu królikom. Dawka wynosila 300 mg (w przeliczeniu na wolna a-sulfobenzylopeni- cyline). Injekcje powtarzano trzykrotnie w odste¬ pach dobowych, a nastepnie po uplywie 96 godz. od pierwszej injekcji okreslano reakcje lokalna na podstawie autopsji.
Wyniki przedstawiono w tablicy 1.
Doswiadczenie 2 — badanie reakcja lokalnych. 1 g (w przeliczeniu na wolna penicyline a-sulfo¬ benzylowa) badanego zwiazku rozpuszczono w 3 ml 40 45 50 55 605 92969 6 wody destylowanej i ten wodny roztwór wstrzyki¬ wano domiesniowo w miesien naramienny do¬ swiadczalnych pacjentów, a nastepnie badano reak¬ cje lokalne. Wyniki doswiadczenia zestawiono w tablicy 2.
Ponizej podano przyklady ilustrujace sposób we¬ dlug wynalazku.
Przyklad I. 45,8 g dwusodowej soli penicyli¬ ny a-sulfobenzylowej rozpuszczono w wodzie i prze¬ prowadzono w wolny kwas za pomoca silnie kwa¬ sowej zywicy jonowymiennej (Amberlite IR-200 z firmy Rotom i Haas Co., USA), fw temperaturze od 0 do 3°C. W miedzyczasie rozpuszczono 42,1 g chlorowodorku L-argininy i przeprowadzono w za¬ sade przy uzyciu zasadowej zywicy jonowymien¬ nej (Amberlit IR-411 z firmy Rohm i Haas Co., USA).
Tablica 1 Badany zwiazek A.
B C D E F G Sól fizjologiczna woda destylo¬ wana Reakcja na ból +++ + +++ — — — ± ¦ - +++ Inne reakcje lokalne dodatnia dodatnia dodatnia ujemna ujemna ujemna nieznacznie dodatnia ujemna ujemna Skala oceny bólu: — bezbolesne ± watpliwy ból + bardzo slaby ból ++ wyrazny ból +++ silny ból Tablica 2 Badany zwiazek A - B D E F Ocena Gwaltowny ból odczuwany w czasie injekcji Ból odczuwany w czasie in¬ jekcji, trwajacy okolo 10 go¬ dzin po injekcji.
Ból samoistny trwajacy przez dodatkowe 4—5 godz. oraz utrzymujacy sie ból przy naciskaniu, odczuwany przez okolo 12 godzin.
Zasadniczo brak boli bezpo¬ srednio po injekcji. Prawie brak bólu trwalego Zasadniczo brak bólu bez¬ posrednio po injekcji. Pra¬ wie brak bólu trwalego Zasadniczo brak bólu bez¬ posrednio po injekcji. Pra¬ wie brak bólu trwalego.
Liczba < przy¬ padków 2 Otrzymany wodny roztwór L-argininy dodano bezposrednio do opisanego wyzej wodnego roztwo¬ ru penicyliny a-sulfobenzylowej. Mieszanine reak¬ cyjna liofilizowano i wysuszono otrzymujac w po- staci proszku dwu-L-argininowa sól penicyliny a- -sulfobenzylowej. Wydajnosc produkttu, wyrazona w mocy antybiotyku wynosila 229°C.
Analiza elementarna produktu dala nastepujace wyniki: c — 43,94%; H-6,13%; N — 18,86%. Wartosci ob¬ liczone dla wzoru C^sH^ioOtA wynosza: C — 44,08%; N — 18,36%.
KBr Widmo absorpcyjne w podczerwieni — Yn^cm^1): 3860 <-OH,iNH), 3150 do 2300 1770 (p-laktamowe -C=0), 1660 do 1580 (-CONH-, NH8+, -COO-), 1500, 1390, 1320, 1200, 1050 (-S08-), 700.
Przyklad II. 4,58 g dwusodowej sali penicyliny a-sulfobenzylowej rozpuszczono w wodzie i prze¬ prowadzono w wolny kwas sposobem opisanym w przykladzie I.
Do tego roztworu dodano roztwór 2,92 g L-lizyny w 10 ml wody. Mieszanine reakcyjna zatezono pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 10 ml, a nastepnie wkroplono stopniowo do 500 ml aceto¬ nu, stale mieszajac, po czym dwu-L-lizynowa sól a-isoifltfobenzylopenicyiliny wydzielila slie krystalicznego osadu. Krysztaly oddzielono na dro- dze filtracji, przemyto acetonem i wysuszono. Wy¬ dajnosc, wyrazona w mocy antybiotyku wynosila 78%. Temperatura rozkladu zwiazku wynosila 227°C.
Analiza elementarna produktu dala nastepujace wyniki: C — 47,46%; H — 6,63%; N — 11,97%; wartosci ob¬ liczone dla wzoru C28H4tfN6011S2 wynosza: C — 47,58%; H — 6,56%; N — 11,89%. Widmo atosorjpcyij- ne w podczerwieni — ySSc (cm-1): 3400 (-OH, -NH), 40 3000 do 2300 (C^-CH, NH,+), 2050, 1760 (0-lakta- mowe -C=0), 1660 do 1570 (-CONH-, NH8+, -COO"), 1500, 1400, 1320, 1200, 1040 (-SO,"), 700.
Przyklad III. 4,58 g soli dwusodowej penicyli¬ ny a-sulfobenzylowej przeprowadzono w wolny 4g kwas sposobem podobnym do opisanego w przy¬ kladzie I.
Do otrzymanego roztworu dodano wodny roztwór 3,90 g N-metylogilukaminy i produkt reakcji lifili- zowano. Wydajnosc wyrazona w mocy antybiotyku 50 wynosila 93%. Temperatura rozkladu zwiazku wy¬ nosila 202°C.
Analiza elementarna produktu dala nastepujace wyniki: C — 44,73%, H — 6,65%; N — 6,01%. Wartosci olb- 55 liczone dla wzoru CaoH5zN401TS2 wynosza: C — 44,77%; H — 6,51%, N — 6,96%. Widmo absorpcyj¬ ne w podczerwieni — y™ (cm"i): 3370 (-OH, NH), 3000 do 2300 (CeH5-CH, -NH,+) 2050, 1760 (0-lakta- mowe, C=0), 1660 (-OONH-)^ 1600 (-COO~), 1520, 60 1460, 1395, 1320, 1200, 1080 (alkohol -C-O-), 1040 (-SO,-), 700.
Przyklad IV. Wodny roztwór chlorowodorku L-argininy przepuszczano nad silnie kwasowa zy¬ wica jonowymienna (Amberlit IR-120 z firmy Rohm es i Haas Co., USA), w sposób umozliwiajacy reakcje92969 7 8 zasady L-argininowej z jonitem. Nastepnie w tern-

Claims (3)

Zastrzezenia patentowe peraturze od 0 do 3°C wolna penicyline a-sulfo- benzylowa otrzymana sposobem opisanym w przy¬ kladzie I przepuszczono nad zywica. Frakcje odpo¬ wiadajace wartosci pH od 6 do 6,5 zebrano i liofili- 5 zowano, otrzymujac sól dwu-L-argininowa penicy¬ liny a-sulfobenzylowej. Widmo absorpcyjne w podczerwieni otrzymanego produktu odpowiadalo danym widmowym dla pro¬ duktu otrzymanego w przykladzie I.
1. Sposób wytwarzania soli dwuaminowych peni¬ cyliny a-sulfobenzylowej, znamienny tym, ze a- -sulfobenzylcpenicyline, lub jej sól poddaje sie re¬ akcji z amina taka jak arginina, lizyna lub N-me- tyloglukamina, badz solami tych amin.
2. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze jako amine stosuje sie L-arginine.
3. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze jako amine stosuje sie L-Lizyne. 5 10 Drukarnia Narodowa Zaklad Nr 6, zam. 475/77 Cena 10 zl
PL1973163783A 1972-07-01 1973-07-02 PL92969B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6630172A JPS5512435B2 (pl) 1972-07-01 1972-07-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL92969B1 true PL92969B1 (pl) 1977-04-30

Family

ID=13311838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1973163783A PL92969B1 (pl) 1972-07-01 1973-07-02

Country Status (15)

Country Link
US (1) US3925357A (pl)
JP (1) JPS5512435B2 (pl)
AT (1) AT325206B (pl)
AU (1) AU469986B2 (pl)
BE (1) BE801588A (pl)
CA (1) CA996548A (pl)
CH (1) CH573435A5 (pl)
CS (1) CS168036B2 (pl)
DE (1) DE2332840A1 (pl)
FR (1) FR2190414B1 (pl)
GB (1) GB1386566A (pl)
HU (1) HU166029B (pl)
NL (1) NL7308048A (pl)
PL (1) PL92969B1 (pl)
SE (1) SE402916B (pl)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522148U (pl) * 1978-07-29 1980-02-13
EE05735B1 (et) * 2001-02-24 2015-01-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ksantiini derivaadid, nende valmistamine ja kasutamine ravimina
US20030171424A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-11 Lin Ai J. Intravenous formulation of artelinic acid for treatment of severe and complicated malaria
US7407955B2 (en) * 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20110235A1 (es) * 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
KR101541791B1 (ko) 2006-05-04 2015-08-04 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 다형태
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
AU2008290582B2 (en) * 2007-08-17 2014-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
EA031225B1 (ru) * 2008-08-15 2018-12-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Ингибиторы дпп-4 для заживления ран
AU2009290911A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
NZ592924A (en) 2008-12-23 2014-05-30 Boehringer Ingelheim Int Salt forms of a xanthine derivative
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
CA2782179C (en) 2009-11-27 2020-06-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
NZ602921A (en) 2010-05-05 2016-01-29 Boehringer Ingelheim Int Combination therapy comprising the administration of a glp-1 receptor agonist and a ddp-4 inhibitor
JP5843855B2 (ja) 2010-06-24 2016-01-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病療法
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
ES2713566T3 (es) 2011-07-15 2019-05-22 Boehringer Ingelheim Int Derivado de quinazolina dimérico sustituido, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la diabetes de tipo I y II
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
CN109310697A (zh) 2016-06-10 2019-02-05 勃林格殷格翰国际有限公司 利格列汀和二甲双胍的组合

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1026793A (fr) * 1949-08-02 1953-05-04 American Cyanamid Co Procédé de préparation de sels de pénicilline
NL6803062A (pl) * 1967-03-10 1968-09-11
US3557094A (en) * 1968-01-05 1971-01-19 Pfizer & Co C Substituted alkyl esters of alpha-carboxy aryl penicillins
AT290728B (de) * 1968-09-28 1971-05-15 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung neuer penicilline

Also Published As

Publication number Publication date
FR2190414A1 (pl) 1974-02-01
AU5760073A (en) 1975-01-09
JPS4925121A (pl) 1974-03-06
GB1386566A (en) 1975-03-12
AT325206B (de) 1975-10-10
SE402916B (sv) 1978-07-24
CH573435A5 (pl) 1976-03-15
AU469986B2 (en) 1976-02-26
CS168036B2 (pl) 1976-05-28
NL7308048A (pl) 1974-01-03
US3925357A (en) 1975-12-09
DE2332840A1 (de) 1974-01-17
FR2190414B1 (pl) 1976-07-02
BE801588A (fr) 1973-12-28
HU166029B (pl) 1974-12-28
JPS5512435B2 (pl) 1980-04-02
CA996548A (en) 1976-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL92969B1 (pl)
JP2537502B2 (ja) 1−置換−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンおよび類縁体
JP7277113B2 (ja) Psma結合剤及びその使用
Shinobu et al. Sodium N‐methyl‐D‐glucamine dithiocarbamate and cadmium intoxication
DE69018615T2 (de) Heterocyclische chelatbildende wirkstoffe.
Bradshaw et al. Proton‐ionizable crown compounds. 4. New macrocyclic polyether ligands containing a triazole subcyclic unit
JPS6121479B2 (pl)
JPS5820954B2 (ja) フエニルスルフイニルユウドウタイ ノ セイゾウホウホウ
EP0426759B1 (en) Novel tc-99m complexes
DE69620582T2 (de) Verwendung von WISMUTVERBINDUNGEN zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Magenverstimmungen, die durch Helicobacter pylori verursacht werden
Moreau et al. Synthesis, radiolabeling, and preliminary evaluation in mice of some (N-diethylaminoethyl)-4-iodobenzamide derivatives as melanoma imaging agents
IE33644L (en) Imidazoles
KR900006127B1 (ko) 아미노알카디엔 유도체의 제조방법
Soloway Synthesis of Aromatic Diboronic Acids1
CA2552027A1 (en) Multi-nuclear metal complexes partially encapsulated by cucurbit[7-12]urils
JPS6072894A (ja) 錯体
JPS62221659A (ja) アミノ置換安息香酸
US3553241A (en) Azacycloalkylferrocene
Lamberton et al. 355. Studies on nitroamines. Part V. Some properties of hydroxymethyl-and aminomethyl-nitroamines
JP2006520768A (ja) 金属イオンのキレート化剤として有用な窒素含有多環式誘導体およびそれらの用途
KR970009042B1 (ko) 1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자씨클로옥타데칸 유도체와 상기 유도체를 함유한 약제학적 조성물
KR810001025B1 (ko) 리신 p-이소부틸 페닐프로피온산 유도체의 제조방법
CH651820A5 (de) Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in pharmazeutika.
Dolak et al. The synthesis of nitrosofungin, a new antibiotic
RU95106464A (ru) 3- и 5-замещенные 1,2,3,4-оксатриазол-5-иминовые соединения, способ их получения, фармацевтическая композиция, содержащая названные соединения