PL92969B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL92969B1 PL92969B1 PL1973163783A PL16378373A PL92969B1 PL 92969 B1 PL92969 B1 PL 92969B1 PL 1973163783 A PL1973163783 A PL 1973163783A PL 16378373 A PL16378373 A PL 16378373A PL 92969 B1 PL92969 B1 PL 92969B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- penicillin
- sulfobenzyl
- salt
- arginine
- pain
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania
nowych soli dwuaminowych penicyliny a-sulfoben-
zylowej.
Jest faktem na ogól znanym, ze wiele penicylin
podawanych domiesniowo lub podskórnie powoduje
powstawanie lokalnych reakcji, w czasie dokonywa¬
nia injekcji i bezposrednio pózniej (jak np. silny
ból, zaczerwienienie, obrzmienie, stwardnienie itd.)
w miejscu dokonania injekcji.
Chociaz penicylina a-sulfobenzylowa jest dosko¬
nala pólsyntetyczna penicylina o szerokim spektrum
bakteriobójczym, skuteczna nie tylko w zwalczaniu
bakterii gramdodatnich, lecz takze efektywnie
dzialajaca przeciwko bakteriom gram-ujemnym,
szczególnie przeciwko paleczkom ropy blekitnej
(Pseudomónas aeruginosa), to jednak podobnie jak
wiele innych penicylin powoduje ona powstawanie
lokalnych reakcji w czasie i bezposrednio po in¬
jekcji.
Praktykowano stosowanie lokalnego znieczulenia
w polaczeniu z injekcja antybiotyku w celu zmniej¬
szenia bólu przy wstrzykiwaniu, lecz taki sposób
postepowania nie dawal radykalnego rozwiazania.
Metoda ta nie usuwala ubocznych reakcji leku w
organizmie po wstrzyknieciu, jak np. zaczerwienie¬
nia, stwardnienia i obrzmienia, które utrzymywaly
sie równiez po ustaniu dzialania lokalnego znieczu¬
lenia.
Dlatego tez pozadane bylo takie ulepszenie leku,
aby jego stosowanie nie dawalo lokalnych reakcji
podczas i po wstrzyknieciu.
Poczatkowo wytworzono dwumetaliczne sole pe¬
nicyliny a-sulfobenzylowej, mieszane sole amino-
-metaliczn-e penicyiliny a-sulfobenzylowej, w któ¬
rych stosowano wiele róznych amin, w tym rów¬
niez lizyne, arginine i N-metyloglukamine. Stwier¬
dzono jednak, ze sole te posiadaly omówione wcze¬
sniej wady.
Nasitepnie wytworzono dwuaminowe sole a-sulfo-
benzylo-penicyliny, w których amine stanowila ar-
ginina, lizyna lub N-metyloglukamina i wówczas
nieoczekiwanie stwierdzono, ze podczas podawania
tych soli zasadniczo nie odczuwa sie bólu w wy¬
niku injekcji, jak równiez prawie nie odczuwa sie.
bólu dluzej trwajacego. Nie obserwowano równiez
innych reakcji lokalnych (np. zaczerwienienia,
stwardnienia, obrzmienia itp), jak równiez nie stwier¬
dzono obnizenia specyficznej aktywnosci bakterio¬
bójczej a-sulfobenzylopenicyliny.
Stwierdzono równiez, ze omówione sole aminowe
sa bardziej stabilne termicznie i mniej higroskopij-
ne niz sama a-sulfobenzylopenicylina lub jej sole
dwumetaliczne (np. sól dwusodowa penicyliny
a-sulfobenzylowej.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób
wytwarzania nowych soli a-sulfobenzylopenicyliny,
które przy podawaniu na drodze injekcji nie po¬
woduja lokalnych reakcji (np. silny ból, zaczerwie¬
nienie, stwardnienie, obrzmienie itp.)
9296992969
3 4
Dodatkowym aspektem wynalazku jest fakt, ze
nowe sole a-sulfobenzylopenicyliny posiadaja do¬
skonale wlasnosci bakteriobójcze oraz sa bardziej
trwale i mniej higroskopijne.
Sposób wedlug wynalazku umozliwia latwe prze¬
myslowe wytwarzanie omawianych dwuaminowych
soli penicyliny a-sulfobenzylowej.
Czasteczka arginin^ lub lizyny zawiera niesyme¬
tryczny atom wegla, zatem te aminokwasy moga
wystepowac w postaci izomeru prawoskretnego, le-
woskretmego lub mieszaniny tych izomerów. Dla
niniejszego wynalazku korzystniejsze sa aminokwa¬
sy w postac} izomeru lewoskretnego.
Dwuamiinowa sól penicyliny a-sulfobenzylowej
zgodnie z niniejszym wynalazkiem wytwarza sie
metoda polegajaca na reakcji* a-sulfobenzylopenicy¬
liny lub jej soli z arginina, lizyna lub N-metylo- .
glukamina badz tez solami tych zwiazków.
Arginina i lizyna moga wystepowac w postaci
izomerów prawo-lewoskretnych, badz tez ich mie¬
szaniny. W sposobie wedlug wynalazku sól penicy-
ilizyny a-sulfobenzylowej oznacza sól tego zwiazku
zasada rózna od argininy-lizyny i N-nietyloglukami-
ny, przy czym korzystnymi przykladami takich zasad
sa wodorotlenki metali ziem alkalicznych (np. baru,
wapnia, magnetu itp). Natomiast sole argininy, li¬
zyny lub NHmetyloglukaminy sa solami tych zwiaz¬
ków z klwasami róznymi od ^penicyliny a-sulfoben¬
zylowej w postaci wolnego kwasu, przy czym ko¬
rzystnymi przykladami takich kwasów sa kwasy
nieorganiczne (np. kwas siarkowy, weglowy itp).
Ze wzgledu na swa prostote najkorzystniejsza
jest bezposrednia reakcja wolnej penicyliny a-sul¬
fobenzylowej w postaci wolnego kwasu z wolna
amina tj. wolna arginina, lizyna lub N-metyloglu-
kamina.
Wspomniana wyzej penicylina a-sulfobenzylowa
w postaci wolnego kwasu moze byc wolnym zwiaz¬
kiem wytworzonym jako taki, lub tez mozna ja
otrzymac przez przepuszczenie soli dwusodowej lub
dwu-trójmetyloaminowej penicyliny a-sulfobenzy¬
lowej przez silnie kwasowa zywice jonowymienna.
Mozliwe jest równiez wytworzenie wolnego zwiaz¬
ku przez doprowadzenie pH roztworu soli do war¬
tosci 1-1,5 za pomoca np. 1 normalnego roztworu
HCL i nastepna ekstrakcje wolnego zwiazku za
pomoca n-butanolu. Sole argininy, lizyny lub N-
-metyloglukaminy, jak np. ich chlorowodorki, mo¬
zna przeprowadzic w wolne zwiazki kontaktujac je
np. z silnie zasadowa zywica jonowymienna.
Reakcje prowadzi sie zwykle w temperaturze od
okolo — 10°C do okolo 50°C. Mozna ja zadawa¬
lajaco prowadzic w temperaturze pokojowej (10—
°C), lecz najkorzystniejsze warunki prowadzenia
reakcji istnieja w temperaturze ponizej temperatu¬
ry pokojowej, np. w zakresie okolo 0 do okolo
3°C.
Ilosc uzytej lizyny, argininy lub N-metylogluka-
miny ibadz tez soli wzgledem ansulfobenzylopenicy-
limy luib jej soli wynosi zwykle 2 mole, lub nie¬
wiele mniej badz wiecej, na 1 mol a-sulfobenzylo¬
penicyliny, czy jej soli. Ilosc wieksza od okolo 2
moli jest nadmierna do wytworzenia soli dwuami-
nowej, a ilosc mniejsza od okolo 2 moli nie jest
wystarczajaca do wytworzenia soli dwuaminowej.
Reakcje prowadzi sie zwykle w rozpuszczalniku,
korzystnie, np. w wodzie lub mieszaninie wody z
mieszajacym sie z nia rozpuszczalnikiem (np. me¬
tanolem, etanolem, acetonem, dwumetyloformami-
dem, dwumetyloacetamidem itp).
Reakcje zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku
. prowadzi sie znanymi samo przez sie metodami.
Tak wiec reakcje mozna wywolac np. przez bez¬
posrednie zmieszanie a-sulfobenzylopenicyliny z li¬
zyna, arginina lub N-anetyloglukamina w odpowied¬
nich proporcjach lub tez metoda miareczkowego
dodawania reagentów z jednoczesnym mierzeniem
pH, przy czym dodawanie reagentów przerywa sie
przy uzyskaniu pH odpowiadajacemu punktowi
równowaznikowemu. Innym- sposobem jest adsor-
bowanie na silnie kwasowym wymieniaczu jono¬
wym lizyny, argininy lub N-metyloglukaminy badz
tez ich soli, a nastepnie przepuszczanie przez zy¬
wice wolnej penicyliny a-sulfobenzylowej lub jej
soli.
Pozadana sól penicyliny wydziela sie z mieszani¬
ny reakcyjnej znanymi metodami np. przez zateza-
nie mieszaniny reakcyjnej, liofilizowanie mieszani¬
ny reakcyjnej lub dodawanie organicznego rozpu¬
szczalnika mieszajacego sie z woda, w którym wy¬
twarzana sól dwuaminowa jest nierozpuszczalna
lub rozpuszcza sie w niewielkim stopniu. Przykla¬
dami takich rozpuszczalników sa aceton, wody z
dioksanem, badz z alkoholu.
Doswiadczenie I — badanie reakcji lokalnych.
Badano nastepujace zwiazki:
A) Sól dwusodowa penicyliny a-sulfobenzylowej;
B) Mieszanine soli dwusodowej penicyliny a-sulfo¬
benzylowej z l-metylo-2', e^pipekoloksylidyna
(doskonaly srodek do znieczulan miejscowych —
dodany w ilosci 0,5% wagowego w stosunku do
calej mieszaniny),
C) monosodowo-mono-L-airgininowa sól penicyliny
a-sulfobenzylowej,
D) dwu-L-argininowa sól a-sulfobenzylopenicyliny,
E) dwu-L-lizynowa sól a-sulfobenzylopenicyliny,
F) dwu-N-metyloglukaminowa sól a-sulfobenzylo¬
penicyliny,
G) dwu-L-ornitynowa sól a-sulfobenzylopenicyliny.
Pierwsza metoda badawcza polegala na podskór¬
nym wstrzykiwaniu kazdego z badanych zwiazków
pieciu królikom w ilosci 30 mg (w przeliczeniu na
wolna penicyline a-sulfobenzylowa), i obserwowa¬
niu zachowania sie królików celem okreslenia bólu
przy wstrzykiwaniu. Intensywnosc bólu wyrazono
w umownej skali od _ do +++.
Druga metoda oceny pozostalych reakcji lokal¬
nych (zaczerwienienie, stwardnienie i obrzmienie)
bylo wstrzykiwanie kazdego z badanych zwiazków
domiesniowo do rozleglego miesnia bocznego (po¬
przecznego) pieciu królikom. Dawka wynosila 300
mg (w przeliczeniu na wolna a-sulfobenzylopeni-
cyline). Injekcje powtarzano trzykrotnie w odste¬
pach dobowych, a nastepnie po uplywie 96 godz. od
pierwszej injekcji okreslano reakcje lokalna na
podstawie autopsji.
Wyniki przedstawiono w tablicy 1.
Doswiadczenie 2 — badanie reakcja lokalnych.
1 g (w przeliczeniu na wolna penicyline a-sulfo¬
benzylowa) badanego zwiazku rozpuszczono w 3 ml
40
45
50
55
605
92969
6
wody destylowanej i ten wodny roztwór wstrzyki¬
wano domiesniowo w miesien naramienny do¬
swiadczalnych pacjentów, a nastepnie badano reak¬
cje lokalne. Wyniki doswiadczenia zestawiono w
tablicy 2.
Ponizej podano przyklady ilustrujace sposób we¬
dlug wynalazku.
Przyklad I. 45,8 g dwusodowej soli penicyli¬
ny a-sulfobenzylowej rozpuszczono w wodzie i prze¬
prowadzono w wolny kwas za pomoca silnie kwa¬
sowej zywicy jonowymiennej (Amberlite IR-200
z firmy Rotom i Haas Co., USA), fw temperaturze
od 0 do 3°C. W miedzyczasie rozpuszczono 42,1 g
chlorowodorku L-argininy i przeprowadzono w za¬
sade przy uzyciu zasadowej zywicy jonowymien¬
nej (Amberlit IR-411 z firmy Rohm i Haas Co.,
USA).
Tablica 1
Badany zwiazek
A.
B
C
D
E
F
G
Sól fizjologiczna
woda destylo¬
wana
Reakcja
na ból
+++
+
+++
—
—
—
±
¦ -
+++
Inne reakcje
lokalne
dodatnia
dodatnia
dodatnia
ujemna
ujemna
ujemna
nieznacznie
dodatnia
ujemna
ujemna
Skala oceny bólu:
— bezbolesne
± watpliwy ból
+ bardzo slaby ból
++ wyrazny ból
+++ silny ból
Tablica 2
Badany
zwiazek
A
- B
D
E
F
Ocena
Gwaltowny ból odczuwany
w czasie injekcji
Ból odczuwany w czasie in¬
jekcji, trwajacy okolo 10 go¬
dzin po injekcji.
Ból samoistny trwajacy
przez dodatkowe 4—5 godz.
oraz utrzymujacy sie ból
przy naciskaniu, odczuwany
przez okolo 12 godzin.
Zasadniczo brak boli bezpo¬
srednio po injekcji. Prawie
brak bólu trwalego
Zasadniczo brak bólu bez¬
posrednio po injekcji. Pra¬
wie brak bólu trwalego
Zasadniczo brak bólu bez¬
posrednio po injekcji. Pra¬
wie brak bólu trwalego.
Liczba <
przy¬
padków
2
Otrzymany wodny roztwór L-argininy dodano
bezposrednio do opisanego wyzej wodnego roztwo¬
ru penicyliny a-sulfobenzylowej. Mieszanine reak¬
cyjna liofilizowano i wysuszono otrzymujac w po-
staci proszku dwu-L-argininowa sól penicyliny a-
-sulfobenzylowej. Wydajnosc produkttu, wyrazona
w mocy antybiotyku wynosila 229°C.
Analiza elementarna produktu dala nastepujace
wyniki:
c — 43,94%; H-6,13%; N — 18,86%. Wartosci ob¬
liczone dla wzoru C^sH^ioOtA wynosza: C —
44,08%; N — 18,36%.
KBr
Widmo absorpcyjne w podczerwieni — Yn^cm^1):
3860 <-OH,iNH), 3150 do 2300
1770 (p-laktamowe -C=0), 1660 do 1580 (-CONH-,
NH8+, -COO-), 1500, 1390, 1320, 1200, 1050 (-S08-),
700.
Przyklad II. 4,58 g dwusodowej sali penicyliny
a-sulfobenzylowej rozpuszczono w wodzie i prze¬
prowadzono w wolny kwas sposobem opisanym w
przykladzie I.
Do tego roztworu dodano roztwór 2,92 g L-lizyny
w 10 ml wody. Mieszanine reakcyjna zatezono pod
zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 10 ml,
a nastepnie wkroplono stopniowo do 500 ml aceto¬
nu, stale mieszajac, po czym dwu-L-lizynowa sól
a-isoifltfobenzylopenicyiliny wydzielila slie
krystalicznego osadu. Krysztaly oddzielono na dro-
dze filtracji, przemyto acetonem i wysuszono. Wy¬
dajnosc, wyrazona w mocy antybiotyku wynosila
78%. Temperatura rozkladu zwiazku wynosila
227°C.
Analiza elementarna produktu dala nastepujace
wyniki:
C — 47,46%; H — 6,63%; N — 11,97%; wartosci ob¬
liczone dla wzoru C28H4tfN6011S2 wynosza: C —
47,58%; H — 6,56%; N — 11,89%. Widmo atosorjpcyij-
ne w podczerwieni — ySSc (cm-1): 3400 (-OH, -NH),
40 3000 do 2300 (C^-CH, NH,+), 2050, 1760 (0-lakta-
mowe -C=0), 1660 do 1570 (-CONH-, NH8+, -COO"),
1500, 1400, 1320, 1200, 1040 (-SO,"), 700.
Przyklad III. 4,58 g soli dwusodowej penicyli¬
ny a-sulfobenzylowej przeprowadzono w wolny
4g kwas sposobem podobnym do opisanego w przy¬
kladzie I.
Do otrzymanego roztworu dodano wodny roztwór
3,90 g N-metylogilukaminy i produkt reakcji lifili-
zowano. Wydajnosc wyrazona w mocy antybiotyku
50 wynosila 93%. Temperatura rozkladu zwiazku wy¬
nosila 202°C.
Analiza elementarna produktu dala nastepujace
wyniki:
C — 44,73%, H — 6,65%; N — 6,01%. Wartosci olb-
55 liczone dla wzoru CaoH5zN401TS2 wynosza: C —
44,77%; H — 6,51%, N — 6,96%. Widmo absorpcyj¬
ne w podczerwieni — y™ (cm"i): 3370 (-OH, NH),
3000 do 2300 (CeH5-CH, -NH,+) 2050, 1760 (0-lakta-
mowe, C=0), 1660 (-OONH-)^ 1600 (-COO~), 1520,
60 1460, 1395, 1320, 1200, 1080 (alkohol -C-O-), 1040
(-SO,-), 700.
Przyklad IV. Wodny roztwór chlorowodorku
L-argininy przepuszczano nad silnie kwasowa zy¬
wica jonowymienna (Amberlit IR-120 z firmy Rohm
es i Haas Co., USA), w sposób umozliwiajacy reakcje92969
7 8
zasady L-argininowej z jonitem. Nastepnie w tern-
Claims (3)
1. Sposób wytwarzania soli dwuaminowych peni¬ cyliny a-sulfobenzylowej, znamienny tym, ze a- -sulfobenzylcpenicyline, lub jej sól poddaje sie re¬ akcji z amina taka jak arginina, lizyna lub N-me- tyloglukamina, badz solami tych amin.
2. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze jako amine stosuje sie L-arginine.
3. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze jako amine stosuje sie L-Lizyne. 5 10 Drukarnia Narodowa Zaklad Nr 6, zam. 475/77 Cena 10 zl
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6630172A JPS5512435B2 (pl) | 1972-07-01 | 1972-07-01 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL92969B1 true PL92969B1 (pl) | 1977-04-30 |
Family
ID=13311838
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1973163783A PL92969B1 (pl) | 1972-07-01 | 1973-07-02 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3925357A (pl) |
JP (1) | JPS5512435B2 (pl) |
AT (1) | AT325206B (pl) |
AU (1) | AU469986B2 (pl) |
BE (1) | BE801588A (pl) |
CA (1) | CA996548A (pl) |
CH (1) | CH573435A5 (pl) |
CS (1) | CS168036B2 (pl) |
DE (1) | DE2332840A1 (pl) |
FR (1) | FR2190414B1 (pl) |
GB (1) | GB1386566A (pl) |
HU (1) | HU166029B (pl) |
NL (1) | NL7308048A (pl) |
PL (1) | PL92969B1 (pl) |
SE (1) | SE402916B (pl) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5522148U (pl) * | 1978-07-29 | 1980-02-13 | ||
EE05735B1 (et) * | 2001-02-24 | 2015-01-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Ksantiini derivaadid, nende valmistamine ja kasutamine ravimina |
US20030171424A1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-09-11 | Lin Ai J. | Intravenous formulation of artelinic acid for treatment of severe and complicated malaria |
US7407955B2 (en) * | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US7501426B2 (en) * | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
PE20110235A1 (es) * | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
KR101541791B1 (ko) | 2006-05-04 | 2015-08-04 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 다형태 |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
AU2008290582B2 (en) * | 2007-08-17 | 2014-08-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases |
PE20140960A1 (es) | 2008-04-03 | 2014-08-15 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
PE20100156A1 (es) * | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
BRPI0916997A2 (pt) | 2008-08-06 | 2020-12-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inibidor de dpp-4 e seu uso |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
EA031225B1 (ru) * | 2008-08-15 | 2018-12-28 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Ингибиторы дпп-4 для заживления ран |
AU2009290911A1 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
NZ592924A (en) | 2008-12-23 | 2014-05-30 | Boehringer Ingelheim Int | Salt forms of a xanthine derivative |
TW201036975A (en) | 2009-01-07 | 2010-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy |
CA2782179C (en) | 2009-11-27 | 2020-06-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin |
NZ602921A (en) | 2010-05-05 | 2016-01-29 | Boehringer Ingelheim Int | Combination therapy comprising the administration of a glp-1 receptor agonist and a ddp-4 inhibitor |
JP5843855B2 (ja) | 2010-06-24 | 2016-01-13 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 糖尿病療法 |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
ES2713566T3 (es) | 2011-07-15 | 2019-05-22 | Boehringer Ingelheim Int | Derivado de quinazolina dimérico sustituido, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la diabetes de tipo I y II |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
EP3685839A1 (en) | 2012-05-14 | 2020-07-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
ES2950384T3 (es) | 2014-02-28 | 2023-10-09 | Boehringer Ingelheim Int | Uso médico de un inhibidor de DPP-4 |
CN109310697A (zh) | 2016-06-10 | 2019-02-05 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 利格列汀和二甲双胍的组合 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1026793A (fr) * | 1949-08-02 | 1953-05-04 | American Cyanamid Co | Procédé de préparation de sels de pénicilline |
NL6803062A (pl) * | 1967-03-10 | 1968-09-11 | ||
US3557094A (en) * | 1968-01-05 | 1971-01-19 | Pfizer & Co C | Substituted alkyl esters of alpha-carboxy aryl penicillins |
AT290728B (de) * | 1968-09-28 | 1971-05-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung neuer penicilline |
-
1972
- 1972-07-01 JP JP6630172A patent/JPS5512435B2/ja not_active Expired
-
1973
- 1973-06-01 HU HUTA1257A patent/HU166029B/hu unknown
- 1973-06-07 FR FR7320833A patent/FR2190414B1/fr not_active Expired
- 1973-06-08 NL NL7308048A patent/NL7308048A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-06-19 US US371528A patent/US3925357A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-06-25 CS CS4540A patent/CS168036B2/cs unknown
- 1973-06-28 DE DE2332840A patent/DE2332840A1/de active Pending
- 1973-06-28 SE SE7309138A patent/SE402916B/xx unknown
- 1973-06-28 BE BE132836A patent/BE801588A/xx unknown
- 1973-06-29 CH CH955873A patent/CH573435A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-06-29 CA CA175,329A patent/CA996548A/en not_active Expired
- 1973-06-29 AT AT576473A patent/AT325206B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-07-02 GB GB3147473A patent/GB1386566A/en not_active Expired
- 1973-07-02 PL PL1973163783A patent/PL92969B1/pl unknown
- 1973-07-02 AU AU57600/73A patent/AU469986B2/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2190414A1 (pl) | 1974-02-01 |
AU5760073A (en) | 1975-01-09 |
JPS4925121A (pl) | 1974-03-06 |
GB1386566A (en) | 1975-03-12 |
AT325206B (de) | 1975-10-10 |
SE402916B (sv) | 1978-07-24 |
CH573435A5 (pl) | 1976-03-15 |
AU469986B2 (en) | 1976-02-26 |
CS168036B2 (pl) | 1976-05-28 |
NL7308048A (pl) | 1974-01-03 |
US3925357A (en) | 1975-12-09 |
DE2332840A1 (de) | 1974-01-17 |
FR2190414B1 (pl) | 1976-07-02 |
BE801588A (fr) | 1973-12-28 |
HU166029B (pl) | 1974-12-28 |
JPS5512435B2 (pl) | 1980-04-02 |
CA996548A (en) | 1976-09-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL92969B1 (pl) | ||
JP2537502B2 (ja) | 1−置換−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンおよび類縁体 | |
JP7277113B2 (ja) | Psma結合剤及びその使用 | |
Shinobu et al. | Sodium N‐methyl‐D‐glucamine dithiocarbamate and cadmium intoxication | |
DE69018615T2 (de) | Heterocyclische chelatbildende wirkstoffe. | |
Bradshaw et al. | Proton‐ionizable crown compounds. 4. New macrocyclic polyether ligands containing a triazole subcyclic unit | |
JPS6121479B2 (pl) | ||
JPS5820954B2 (ja) | フエニルスルフイニルユウドウタイ ノ セイゾウホウホウ | |
EP0426759B1 (en) | Novel tc-99m complexes | |
DE69620582T2 (de) | Verwendung von WISMUTVERBINDUNGEN zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Magenverstimmungen, die durch Helicobacter pylori verursacht werden | |
Moreau et al. | Synthesis, radiolabeling, and preliminary evaluation in mice of some (N-diethylaminoethyl)-4-iodobenzamide derivatives as melanoma imaging agents | |
IE33644L (en) | Imidazoles | |
KR900006127B1 (ko) | 아미노알카디엔 유도체의 제조방법 | |
Soloway | Synthesis of Aromatic Diboronic Acids1 | |
CA2552027A1 (en) | Multi-nuclear metal complexes partially encapsulated by cucurbit[7-12]urils | |
JPS6072894A (ja) | 錯体 | |
JPS62221659A (ja) | アミノ置換安息香酸 | |
US3553241A (en) | Azacycloalkylferrocene | |
Lamberton et al. | 355. Studies on nitroamines. Part V. Some properties of hydroxymethyl-and aminomethyl-nitroamines | |
JP2006520768A (ja) | 金属イオンのキレート化剤として有用な窒素含有多環式誘導体およびそれらの用途 | |
KR970009042B1 (ko) | 1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자씨클로옥타데칸 유도체와 상기 유도체를 함유한 약제학적 조성물 | |
KR810001025B1 (ko) | 리신 p-이소부틸 페닐프로피온산 유도체의 제조방법 | |
CH651820A5 (de) | Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in pharmazeutika. | |
Dolak et al. | The synthesis of nitrosofungin, a new antibiotic | |
RU95106464A (ru) | 3- и 5-замещенные 1,2,3,4-оксатриазол-5-иминовые соединения, способ их получения, фармацевтическая композиция, содержащая названные соединения |