Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych sulfonyloaminopirymidyn o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza dwupierscieniowa grupe zawierajaca tlen lub siarke, ewentualnie podstawiona atomami chlorowców, rodnikami alkilowymi albo alkoksylowymi o 1-3 atomach wegla, Y oznacza nizszy rodnik alkilenowy o 1—3 atomach wegla, ewentualnie rozgaleziony, Rx oznacza atom wodoru lub razem z Y tworzy mostek o 3 lub 4 atomach wegla, R2 oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy, cykloalkilowy, cykloalkiloalkilowy, alkoksylowy, cykloalkoksylowy, alkoksyalkilowy, alkoksyalkoksylowy, alkilomerkapto lub alkilomerkaptoalkilowy albo rodnik fenylowy lub benzylowy, a Ra oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, przy czym R2 i R3 razem moga tez tworzyc mostek o 3—5 rodnikach metylenowych oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli.Z opisu patentowego RFN nr 1301817 znane sa 2-(furoilo- lub tenoilo-aminoalkilobenzenosulfonamido)-pi- rymidyny o zdolnosci zmniejszania zawartosci cukru we krwi.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze 2-(acyloaminoalkilobenzenosulfonamido)-pirymidyny, które w grupie acy- lowej maja dwupierscieniowa grupe zawierajaca tleri lub siarke, maja zdolnosc zmniejszania zawartosci cukru we krwi jeszcze wieksza niz wyzej wspomniane znane zwiazki.Najcenniejsze wlasciwosci maja te zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupe benzenofurany- lowa, 2,3-dwuwodorobenzofuranylowa, chromanylowa lub homochromanylowa albo odpowiadajace im grupy, zawierajace siarke, np. grupe 2,3-dwuwodorobenzotienylowa.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1, wytwarza sie przez reakcje sulfonamidu o wzorze ogólnym 2, w którym A, Y i Rx maja wyzej podane znaczenie, z pochodna pirymidyny o wzorze ogólnym 3, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie i T oznacza reaktywna grupe estrowa lub niskoczasteczkowa grupe trójalkiloamoniowa i ewentualnie przeprowadzenie otrzymanego zwiazku o wzorze 1 w jego sól.Kondensacje acyloaminoalkilobenzenosulfonamidu o wzorze 2 z zwiazkiem o wzorze 3 korzystnie prowa¬ dzi sie w obecnosci zasady, takiej jak weglan potasowy.Jako zwiazki wyjsciowe o wzorze 3 stosuje sie w szczegóJnosci 2-chlorowcopirymidyny. Otrzymuje sieje,2 92 392 np. przez reakcje 2-hydroksypirymidyny z nadmiarem tlenochlorku fosforu. Zamiast 2-chJorowco-pirymidyn mozna stosowac odpowiednie zwiazki pirymidynotrójalkiloambniowe, poddajac je reakcji z sulfonamidem, przy czym odszczepia sie trójalkiloamina i powstaje acyloaminoalkilobenzenosulfonyloaminopirymidyna.Jako fizjologicznie dopuszczalne sole zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku, wytwarza sie zwlaszcza sole metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych lub sole amonowe, a takze sole z zasadowymi zwiazkami, majacymi zdolnosc zmniejszania zawartosci cukru we krwi. Wytwarzanie tych soli nastepuje w znany Sposób, np. przez dzialanie wodorotlenkiem metalu alkalicznego, metalu ziem alaklicznych lub amonowym lub odpowiednim weglanem. ¦ Zwiazki o wzorze ogólnym 1 oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole mozna stosowac w postaci cieklej lub stalej dojelitowo lub pozajelitowo. Jako srodowisko do wytwarzania preparatów do injekcji stosuje sie zwlaszcza wode, zawierajaca znane dodatki, takie jak stabilizatory, srodki ulatwiajace rozpuszczanie i/lub substanqe buforowe. Takimi dodatkami sa, np. roztwory buforowe, winianowe lub boranowe, etanol, substancje tworzace zwiazki kompleksowe, np. ester kwasu czterooctowego z etylenodwuamina, a równiez ich nietoksyczne sole, jak równiez wielkoczasteczkowe polimery, np. ciekly tlenek polietylenu, sluzace do regulowania lepkosci roztworu. Jako stale nosniki stosuje sie, np. skrobie, cukier mlekowy, mannit, metyloceluloze, talk, silnie zdyspergowana krzemionke, wyzsze kwasy tluszczowe, np. kwas stearynowy, zelatyne, agar-agar, fosforan wapniowy, stearynian magnezowy, oleje zwierzece lub roslinne lub stale polimery wielkoczasteczkowe, np. glikole polietylenowe. Preparaty do stosowania doustnego moga zawierac jeszcze substancje smakowe i slodzace. « Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynalazek.Przyklad I. [5-izobutylopirymidynylo-(2) ]-amid kwasu 4-[2- (5-chloro-2-metylo-2,3-dwuwodoroben- zeno[b] furoilo-7-amino)-etylo] -benzenosulfonowego.Z amidu kwasu 4-[2-(5-chloro-2-metylo-2,3-dwuwodorobenzeno[b] furoilo-7-amino) -etyloj-benzenosulfo- nowego) (temperatura topnienia 240—243°C) wytwarza sie przez dzialanie równowazna iloscia roztworu metanolami sodowego w etanolu sól sodowa tego amidu i suszy ja starannie. Oddzielnie roztwór 2-chloro-5-izobu- tylopirymidyny w benzenie traktuje sie w temperaturze pokojowej nadmiarem trójmetyloaminy, otrzymujac chlorek 5-izobutylopirymidyno-2-trójmetyloamoniowy, który topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 165°C (rozklad). 4,2 g soli sodowej amidu kwasu 4-([2-(5-chloro-2- metylo-2,3-dwuwodorobenzo [b]furoilo-7-amino)-etylo ]-benzenosulfonowego i 2,3 g chlorku 5-izobutylopirymidyho-2-trójmetyloamoniowego w 15 ml N,N-dwumetylo- acetamidu miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 8 godzin, pozostawia na noc, po czym rozciencza woda do objetosci okolo 100 ml. Nastepnie odsacza sie osad i wytrawia go cieplym rozcienczonym roztworem weglanu sodowego, przy czym nie przereagowany amid kwasu 4-[-(5-chloro-2- metylo-2,3,-dwuwodorobenzo [b]furoilo-7-amino)-etylo ]-benzenosulfonowego pozostaje nierozpuszczony i odzyskuje sie go przez odsaczenie. « Wyciag w weglanie sodowym zakwasza sie rozcienczonym kwasem solnym, przy czym wytraca sie [5-izobutylo- pirymidynylo-(2)]-amid kwasu 4-[2-(5-chloro-2-metylo-2,3- dwuwodorobenzo[b]furoilo-7- amino(-etylo]- benze¬ nosulfonowego, który po przekrystalizowaniu z etanolu topnieje w temperaturze 168-169°C.Nastepujace zwiazki wytwarza sie w analogiczny sposób: [5-cykloheksylometylo)-pirymidynylo-(2) ]-amid kwasu 4- [2- (5*netoksy-2-metylo-2,3-dwuwodorobenzo- [b] furoilo-(7)-aminoetylo] -benzenosulfonowego, [5-propylopirymidynylo-(2) ]-amid kwasu 4-[2- (2,4-dwumetylo-2,3-dwuwodorobenzo[b ]furoilo-7-amino)- etylo]-benzenosulfonowego, który po przekrystalizowaniu znitrometanu topnieje w temperaturze 169—172°C, [5-benzylopirymidynylo-/2)]-amid kwasu 4-[2- (2,5-dwumetylo-2,3-dwuwodorobenzo [b]furoilo-7- amino- )-etylo]-benzenosulfonowego, który po przekrystalizowaniu z nitropropanu topnieje w temperaturze 182—184°C, [5-(2-metoksyetoksy)-pirymidynylo -(2)]-amid kwasu 4-[2- (2,5-dwumetylo-2,3-dwuwodorobenzo[b] furo- ilo)-etylo]-benzenosulfonowego, który po przekrystalizowaniu z etanolu topnieje w temperaturze 157—159°C, [5-fenylopirymidynylo-(2) ]-amid kwasu 4-[2- (2,5-dwumetylo-2,3-dwuwodorobenzo [b]furoilo-7-amino)-e- tylo ]-benzenosulfonowego, który po przekrystalizowaniu z nitropropanu topnieje w temperaturze 183-185°C, [5-izobutylopirymidynylo-(2) ]-amid kwasu 4-[2- (5-chloro-2-metylobenzo [b]furoilo-7-amino)- etylo]-ben- zenosulfonowego, o temperaturze topnienia 181-182°C, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu i chlorku metylenu, a nastepnie z acetonu, zawiera 1/2 mola krystalizacyjnego acetonu, [5-(etylomerkaptometylo)-pirymidynylo-(2) ]-amid kwasu 4-[2-(5- chloro-2-metylo-2,3-dwuwodorobenzo [2]furoilo-7-amino) -etylo]-benzenosulfonowego, który po przekrystalizowaniu z etanolu topnieje w temperatu¬ rze 168-170°C, [5-izobutylopirymidynylo-(2)] -amid kwasu 2-[5-chloro-2- metylo-2,3-dwuwodorobenzo[b] furoilo-7-ami- no]-indanosulfonowego-5, który po przekrystalizowaniu z nitrometanu topnieje w temperaturze 241-244°C,92 392 3 [5-izopropylomerkaptopirymidynylo-(2) ]-amid kwasu 2-[chromanylo-8- karbonyloamino] -1,2,3,4-cztero- wodoronaftalenosulfonowego-7, o temperaturze topnienia 118-120°C, przy czym w celu oczyszczenia sól sodowa tego kwasu przekrystalizowuje sie z woda i nastepnie za pomoca rozcienczonego kwasu solnego ponownie przeprowadza w wolny zwiazek, [5,6,7,8-czterowodorochinozolinylo-(2) ]-amid kwasu 4-[2-homochromanylo-9-karbonyloamino-etylo] -benzenosulfonowego, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny benzenu z izopropanolem topnieje w tempera¬ turze 221-223°C, [5-izobutylopirymidynylo-(2) ]-amid kwasu 4-[2-(2-metylo-2,3-dwuwodorobenzo [b]tenoilo-7-amino) -ety- lo]-benzenosulfonowego, o temperaturze topnienia 168—170°C, [5-izobutoksypirymidynylo-(2) ]-amid kwasu 4-[2-(5- chloro-2-metylobenzo [b]furoilo-7-amino) -etylo]- -benzenosulfonowego, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny etanolu z dwumetyloformamidem topnieje w temperaturze 198-199°C, [5-cykloheksylopirymidynylo-(2) ]-amid kwasu 4-[2- (5-chloro-2-metylobenzo[b] furoilo-7-amino)-etylo]- -benzenosulfonowego, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny etanolu z dwumetyloformamidem topnieje w temperaturze 218-220°C, [4-metylo-5-izopropylopirymidynylo-(2) ]-amid kwasu 4-[2-(5- chloro-2-metylobenzeno[b] furoilo-7-amino- )-etylo] -benzenosulfonowego, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny etanolu z dwumetyloformamidem topnieje w temperaturze 190-191°C, [5-izopropoksypirymidynylo-(2) ]-amid kwasu 4-[2-(5- chloro-2-metylo-2,3-dwuwodorobenzo [b]furoilo-7- amino)- etylo]-benzenosulfonpwego, który po przekrystalizowaniu z metanolu z malym dodatkiem chlorku metylenu topnieje w temperaturze 196°C, [5-izobutylopirymidynylo-(2) ]-amid kwasu 4-[2- (5-chloro-2-metylo-2,3-dwuwodorobenzo [b]furoilo-7-a- mino)- etylo]-benzenosulfonowego, który po przekrystalizowaniu z etanolu topnieje w temperaturze 169°C, [5-(etylomerkaptometylo)-pirymidynyio-(2) ]-amid kwasu 4-[2-(5- chloro-2-metylo-2,3-dwuwodorobenzo [b]furoilo-7-amino)- etylo]-benzenosulfonowego, który po przekrystalizowaniu z etanolu topnieje w temperatu¬ rze 168-170°C, [4-metylo-5-etylomerkaptopitymidynylo-(2) ]-amid kwasu 4-[2-(5- chloro-2-metylo-2,3-dwuwodorobenzo [b]furoilo-7- amino)-etylo]-benzenosulfonowego, który po przekrystalizowaniu z metanolu topnieje w temperatu¬ rze 160-162°C, [5-(metoksymetylo)-pirymidynylo-(2) ]-amid kwasu 4-[2- (6-chloro-chromanylo-8-karbonyloamino)-etylo] -benzenosulfonowego, który po przekrystalizowaniu z benzenu, a nastepnie z metanolu topnieje w temperaturze 116-118°C.Przyklad II. Sól l-(2-fenyloetylo)-dwuguanidowa [5- (2-metoksyetoksy)-pirymidynylo-(2) ]-amid kwasu 4-[2-(2,5- dwumetylo-2,3-dwuwodorobenzo[b] furoilo-7-amino)-etylo]- benzenosulfonowego, 1/75 g [5-(2-metoksyetoksy)-pirymidynylo-(2)]- amid kwasu 4-[2- (2,5-dwumetylo-2,3-dwuwodorobenzo [b]furoilo-7-amino) -etylo]-benzenosulfonowego i 0,63 ml 30% roztworu metanolanu sodowego w 50 ml bezwod¬ nego etanolu ogrzewa sie, po czym dodaje sie 03 g chlorowodorku l-(2-fenyloetylo)-dwuguanidu i mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 4 godziny. Nastepnie mieszanine schladza sie, odsacza wytracony chlorek sodowy i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 10 ml, traktuje okolo 30 ml bezwodnego eteru i odsacza produkt, który topnieje w temperaturze 108—110°C. i R3 razem moga tez tworzyc mostek o 3—5 rodnikach metylenowych oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze sulfonamid o wzorze ogólnym 2, w którym A, Y iRi maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji4 92 392 z pochodna pirymidyny o wzorze ogólnym 3, w którym Rj i R3 maja wyzej podane znaczenie i T oznacza reaktywna grupe estrowa lub niskoczasteczkowa grupe trójalkiloamoniowa i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w sól fizjologicznie dopuszczalna. < "i. 4-CO-NH -Y-Q-S02-NH-( 3"R R3 Wzór 1 A-CO-NH-YhQh SC^-NH; Wzór 2 R 3 Wzór 3 Prac.Poligraf.UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl PL