PL72562B1 - Substd oxazoles and thiazoles[CH528531A] - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: John Wyeth and Brother Limited, Taplow (Wiel¬ ka Brytania) Sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych zwiazków aromatycznych Przedmiotem Wynalazku jest sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych zwiazków aromatycz¬ nych.Dobrze znanym lekiem antyzapalnym jest fe- nylobutazon, który posiada jednak wiele wad, np. powoduje owrzodzenia. Innym lekiem stosowanym przy stanach zapalnych jest aspiryna, która wyma¬ ga jednak duzych dawek, a poza tym ma dzialanie wysoko owrzadzajace. Wady te eliminuja zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowa grupe trójpodstawionych heterocyklicznych zwiaz¬ ków aromatycznych o ogólnym wzorze 1 ewentual¬ nie w postaci zaakceptowanych pod wzgledem far¬ makologicznym ich soli addycyjnych z kwasami, w których X oznacza atom tlenu lub siarki, R1 i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja niepodsta- wiony rodnik fenyIowy, rodnik fenyIowy podsta¬ wiony jednym lub kilkoma chlorowcami, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, nitro¬ wa, aminowa, podstawione rodniki aminowe lub nizsze chlorowco-alkilowe, lub niepodstawiony rod¬ nik naftylowy lub heteroaryIowy, a R8 oznacza prostolancuchowy lub rozgaleziony rodnik kwasu alifatycznego o 2—6 atomach wegla, korzystnie od 2^-4 atomach wegla w lancuchu, lub jego pochod¬ ne, przy czym jeden z rodników R1, R2 i R8 znaj¬ duje sie w pozycji 2-, 4- i 5-, co oznacza, ze jeden z podanych rodników znajduje sie we wzorze 1 W pozycji 2-, drugi z rodników w pozycji 4- i trze¬ ci 2 podanych fodników w pozyGji 5*. Okreslenie „nizszy" oznacza rodnik zawierajacy 1—6, korzyst¬ nie 1—4 atomów wegla.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku 5 wykazuja aktywnosc farmakologiczna, na przyklad dzialalnosc antyzapalna przewaznie z mala lub w zasadzie zadna aktywnoscia w kierunku powodo¬ wania owrzodzen, co wykazaly testy na zwierze¬ tach i/lub dzialalnosc antybakteryjna, lub sa pól- io produktami do otrzymywania innych podstawionych heterocyklicznych zwiazków aromatycznych. Przy¬ klady testów swiadczacych o tym, ze zwiazek wy¬ kazuje dzialalnosc antyzapalna opisane sa przez Wintera i innych w Proc. Sco. Bio. Med. 111, 544 w (1962), Buttle i inni Nature 179, 629 (1957), Konzett i Rossler, Aren. Path. Pharmac. 195, 71 (1940) i New- bould, Brit. Jour. Pharm. ChemotlL 21, 127—137 (1963).Przykladami rodników R1 i R2 sa: niepodstawio- 20 ny fenyl lub fenyl podstawiony fluorem, chlorem, bromem, metylem, etylem, propylem, izopropylem,/ n-butylem lub izobutylem, grupa metoksylowa, gru¬ pa aminowa szczególnie dwualkiloaminowa taka jak dwumetyloaminowa, trójfluorometylowa, grupa 25 metoksylowa i chlorowcem, lub rodnikiem metylo¬ wym i chlorowcem (chociaz w zasadzie zwykle naj¬ wyzej jeden tylko podstawnik znajduje sie w kaz¬ dym pierscieniu fenylowym 1- i 2-naftyl, 2- i 3-fu- ryl, 2- i 3-tienyi i 2-, 3-, 4-pirydyL Przykladami 30 rodników R8 sa rodniki kwasu n-propionowego, izo- TZMt72562 propionowego, n-maslowego i izomaslowego lub nie¬ nasycone kwasy etylenowe takie, jak kwas akrylo¬ wy, lub sól, ester, amid, 'tioamid lub pochodna kwasu hydroksamowego.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 otrzymuje sie meto¬ dami znanymi dla syntezy takich aromatycznych pierscieni heterocyklicznych.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1 ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwasami, w których X oznacza tlen lub siarke, R1 i R2 sa takie same lub rózne a kaz¬ dy oznacza, niepodstawiony rodnik fenylowy, rod¬ nik fenylowy podstawiony jednym lub kilkoma chlorowcami, nizszym alkilem, nizsza grupa alko- ksylowa, podstawiony amino- lub chlorowco-nizszy rodnik alkilowy lub niepodstawiony rodnik nafty¬ lowy, tienylowy lub pirydylowy, a R3 oznacza rod¬ nik prostolancuchowego lub rozgalezionego kwasu alifatycznego zawierajacego 2—6 atomów wegla w lancuchu lub jego pochodnej takiej, jak sól, ester, amid lub pochodna kwasu hydroksamowego, przy czym jeden z rodników R1, R2 i Rs znajduje sie w pozycji 2-, 4- i 5 wzoru 1 i ze okreslenie „nizszy" oznacza rodniki zawierajace 1—6 atomów wegla polega na tym, ze chlorowcoketon o ogól¬ nym wzorze 29, w którym Hal oznacza atom chlo¬ rowca poddaje sie reakcji z tioamidem o ogólnym wzorze 30 lub amidem o ogólnym wzorze 31 lub jego sola, w srodowisku obojetnym, kwasnym lub zasadowym w obecnosci lub nieobecnosci rozpusz¬ czalnika, lub cyklizuje sie ketoamid o ogólnym wzo¬ rze 32 lub jego izomeru iminowego o wzorze 33 lub 34 przez dzialanie srodkiem cyklizujacym be¬ dacym donorem tlenu lub siarki takim, jak kwas siarkowy, pieciochlorek fosforu, siarkowodór, pie- ciosiarczek fosforu, chlorek fosforylu lub pieciotle¬ nek fosforu, w srodowisku kwasowym w obecnosci lub nieobecnosci rozpuszczalnika, lub ketoester o ogólnym wzorze 35 podidaje sie reakcji z amo¬ niakiem mocznikiem lub sola amoniowa w.srodo¬ wisku obojetnym, kwasnym lub zasadowym w obec¬ nosci lub nieobecnosci, rozpuszczalnika, lub mono- oksym dwuketonu o ogólnym wzorze 36 poddaje sie reakcji w aldehydem Rc-CHO w srodowisku kwa¬ snym otrzymujac nitron o wzorze ogólnym 37, któ¬ ry nastepnie redukuje sie np. przez dzialanie trój¬ chlorkiem fosforu w obecnosci lub nieobecnosci rozpuszczalnika lub hydroksyketonu o ogólnym wzorze 38 poddaje sie reakcji z nitrylem o ogól¬ nym wzorze RC-CN w obecnosci kwasu mineral¬ nego, takiego jak kwas siarkowy, lub a-aminoketon o ogólnym wzorze 39 lub jego sól poddaje sie reakcji z iminoeterem o ogólnym wzorze 40 w sro¬ dowisku kwasu. W wystepujacych tu wzorach pod¬ stawniki Ra, Rb i Rc w kazdym przypadku wy¬ brane sa sposród R1, R2 i R4, przy czym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie a R4 ma takie same znaczenie jak R3 lub jest prekursorem rodnika, który-latwo mozna przeksztalcic znanymi metoda¬ mi w R3, takim jak cyjanoalkil, ester malonowy, hydroksya]kil, grupa alkilokarbonamidowa,. alkano- karboksylanoalkilowa, dwuazoketon, chlorowcoalkil, formyl, karboksy-, karboksyalkil, alkil podstawiony metalem alkalicznym lub reszta kwasu akrylowego i jesli to konieczne gdy R4 ma inne znaczenie niz R3 przeprowadza sie R4 w R3 lub jedna grUpQr R3 w inna grupe R3 ogólnie znanymi metodainf takimi, jak hydroksamowanie, esteryfikaeja, amido- wanie, hydroliza, alkoholiza,. rozszerzenie lancucha, 5 odszczepienie CO2 lub redukcja i jesli to pozadane przeprowadza zwiazek o wzorze 1 w farmaceuty¬ cznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.Gdy R4 nie jest takie samo jak R8 le&z jest pre¬ kursorem R3, to moze on reagowac z odczynnikiem 10 dla przeksztalcenia prekursora grupy w Rs okre¬ slony poprzednio, lub grupa R3 mó£e byc prze¬ ksztalcona w inna grupe jednym z nastepujacych sposobów: grupa chlorowcoalkilowa np. grupe chlo- rometylowa poddaje sie reakcji z cyjankiem metalu 15 alkalicznego np. cyjankiem sodowym' lufa ^potaso¬ wym i otrzymany nitryl zhydrolizuje otrzymujac grupe karboksyalkilowa lub alkilokarbonamidowa R3 (rozszerzenie lancucha i hydroliza); grupa chlo¬ rowcoalkilowa reaguje z dwuestrem podstawionym 20 metalem alkalicznym, jak dwuester kwasu malono- wego i po hydrolizie zostaje odszczepiony dwutle¬ nek wegla dajac grupe karboksyalkilowa R3 (roz¬ szczepienie lancucha, hydroliza i odszczepienie dwu¬ tlenku wegla; grupa COOH reaguje kolejno z czyn- 25 nikiem chlorowcujacym, dwuazometanem i woda lub alkoholem, amoniakiem lub amina w obecnosci katalizatora np. koloidalnego srebra lub tlenku sre¬ bra (reakcja Arndt-Eistera) dajac rodnik R3 kar- boksyalkilowy, alkanokarboksylanoalkilowy (odpo- 30 wiednio (rozszerzenie lancucha); grupa nitrowa, estrowa lub amidowa reaguje z czynnikiem hydro- lizujacym dajac grupe karboksyalkilowa R3 (hy¬ droliza); grupa kwasowa jest estryfikowana alko¬ holem dajac rodnik alkanokarboksylanoalkilowy 35 (estryfikacja); grupa estrowa reaguje z hydroksy¬ loamina dajac kwas hydroksamowy (hydroksamo¬ wanie); grupa kwasowa lub jej sól, np. metalu al¬ kalicznego lub sól aminy reaguje z chlorkiem acy- loksymetylu np. chlorkiem acetoksymetylu dajac 40 ester acyloksymetylowy grupy karboksyalkilowej R3 (estryfikacja); grupa nitrowa jest hydrolizowana lub alkoholizowana dajac kwasowa, amidowa lub estrowa grupe R3 (hydroliza lub alkoholiza); grupa kwasowa : lub jej funkcyjna pochodna reaguje 45 z amoniakiem lub sola amonowa w wyniki; ogrze¬ wania dajac grupe alkilokarbonamidowa R3 (ami- dowanie); grupa nitrowa reaguje z siarkowodorem dajac grupe alkilotiokarbonamidowa (tioamidowa- nie).; rodnik hydroksymetyIowy reaguje z czynni.-. 50 kiem chlorowcujacym dajac rodnik halometylowy, który stosuje sie w pewnych dwóch etapach albo rodnik hydroksymetylowy jest utleniany do rodnika formylowego, który jest kondensowany z kwasem malonowym lub estrem malonowym w reakcji 55 Knoevenagela, przez co nastepuje odszczepienie dwutlenku wegla dajac kwas akrylowy lub grupe,/ estrowa R3 (rozszerzenie lancucha i odszczepienie C02); grupa CnH2n-M, w której M oznacza, atom metalu alkalicznego reaguje z estrem chlorowco 60 kwasu alifatycznego dajac grupe alkano-karboks/y- lanoalkilowa R3, która moze byc hydrolizpwana do grupy karboksyalkilowej R3 (rozszerzenie lancucha i hydroliza); grupa metylowa jest chlorowcowana np. N-bromobursztynoimidem i grupe chlorpwcome- 65' tylowa stosuje w pewnych dwóch etapach albo72562 6 jest utleniona do grupy formylowej w reakcji Som- meleta i rodnik formylowy jest kondensowany z kwasem malonowym lub estrem w reakcji Kno- evenagla, przez co nastepuje odszczepienie dwu¬ tlenku wegla i powstaje grupa kwasu akrylowego lub, grupa estrowa R8 (rozszerzenie lancucha i od¬ szczepienie C02); redukuje sie kwas akrylowy lub grupe estrowa do kwasu propionowego lub grupy estrowej R8 na drodze uwadarniania katalitycznego (redukcja).Szczególnie wazna grupa zwiazków otrzymywa¬ nych sposobem wedlug wynalazku sa te zwiazki, w których X oznacza siarke, R1 znajduje sie w po¬ zycji 2-, R2 w pozycji 4-, a R8 jest w pozycji 5- i oznacza rodnik nasyconego kwasu alifatycznego zawierajacy 2—6, korzystnie 2—4 atomów wegla.Grupa ta obejmuje tiazole o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 sa takie same lub rózne i kazdy oznacza niepodstawiony fenyl, chlorowcofenyl, niz¬ szy alkilofenyl, nizszy alkoksyfenyl, trójchlorowco- metylofenyl, naftyl, tienyl lub rodnik furylowy, a R8 oznacza rodnik nasyconego kwasu alifatycz¬ nego zawierajacego 2—6 atomów wegla lub jego pochodna. Korzystnie jest gdy R1 i R2 oznaczaja fenyl, chloro- lub bromofenyl, metylofenyl, meto- ksyfenyl, trójfluorometylofenyl, 1-naftyl, 2- lub 3-tienyl i 2- lub 3-furyl i R8 oznacza kwas octowy, n-pfopionowy lub izopropionowy lub jego sól, ester lub amid.Zwiazki o ogólnym wzorze 2 korzystnie otrzymuje sie przez reakcje alfa-chlorowcoketonu o ogólnym wzorze 3 z tioamidem o ogólnym wzorze 4 lub 5, w których R1, R2 i R4 maja wyzej podane znacze¬ nia a Hal oznacza atom chlorowca, na przyklad chloru lub bromu i jesli to jest konieczne prze¬ ksztalca uzyskany tiazol w inny tiazol o ogólnym wzorze 2.Stwierdzono, ze szczególnie korzystne jest pro¬ wadzenie reakcji kwasu o ogólnym wzorze 3 (tj. gdy.R4 zawiera grupe COOH, a zwlaszcza kwasu octowego lub n-propionowego), w którym Hal oznacza atom bromu, z odpowiednim tioamidem.Reakcje prowadzi sie korzystnie w rozpuszczalniku, w temperaturze pokojowej lub powyzej, np. az do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Gdy reakcje prowadzi sie w nieobecnosci zasady, a w obecnosci alkoholu, na przyklad etanolu, uzyskuje sie zazwy¬ czaj ester, który jesli to jest konieczne hydrolizuje sie do kwasu. Z drugiej strony, jesli uzyje sie in¬ nego rozpuszczalnika, lub jesli stosuje sie jako roz¬ puszczalnik alkohol i(zwlaszcza izopropanol) w obec¬ nosci zasady (np. weglanu metalu alkalicznego) uzyskuje sie grupe kwasowa R8 bezposrednio i w ten sposób unika sie koniecznosci prowadzenia hydrolizy jesli wymagany jest kwas. W obydwu przypadkach po zakonczeniu reakcji wskazane jest dodawanie do mieszaniny reakcyjnej zasady (na przyklad wodnego roztworu weglanu sodowego) po zakonczeniu reakcji, aby ulatwic wydzielenie otrzy¬ manego produktu.Alfa-chlorowcoketony o ogólnym wzorze 3 otrzy¬ muje sie znanym sposobem, na przyklad przez chlorowcowanie (np. bromowanie) produktów re¬ akcji Friedel-Crafta'a miedzy dowolnie podstawio¬ nymi weglowodorami aromatycznymi (lub hetero- aromatycznymi) i odpowiednimi bezwodnikami, n$; bezwodnikiem bursztynowym, glutanowym lub me- tylobursztynowym.Jako rozpuszczalnik do chlorowcowania korzystnie 5' stosuje sie eter. Tioamidy o ogólnym wzorze 4 i 5 zwykle mozna otrzymywac zazwyczaj sposobem Fairfura i innych (Journal of the Chemical Socie- ty 1952, 742), z odpowiednich nitrylów.Alternatywnie, do cyklizacji zwiazku alfa-acylo- io amino-karbonylowego o ogólnym wzorze 6, w któ¬ rym R1, R2 i R4 maja wyzej podane znaczenia, przy czym jesli to jest konieczne rodnik R4 po cyklizacji wymienia sie na rodnik R3, stosuje sie pieciosiarczek fosforu. Reakcje cyklizacji prowadzi is sie zazwyczaj w temperaturze pokojowej lub po¬ wyzej, np. stosuje sie temperatury o 15°C nizsze od= temperatury wrzenia rozpuszczalnika.Zwiazki o ogólnym wzorze 6 otrzymuje sie przez reakcje zwiazku o wzorze 7 (który moze byc uzy- 20 skany przez reakcje kwasu arylo-octowego w for^ mie estru z estrem octowym w obecnosci zasady i przez chlorowcowanie produktu) z amidem o ogól^ nym wzorze 8 w formie soli sodowej, w której R1, R2, Hal i R4 maja wyzej podane znaczenia. 25 Gdy we wzorze 3 lub 7 R4 jest rodnikiem -COOH lub jego pochodna lub rodnikiem chlorowcomety¬ lowym, poczatkowo uzyskiwany produkt jest tiazo- lem o ogólnym wzorze 1, lecz R3 jest w nim zastap piony rodnikiem- R*. W takich przypadkach, aby 30 otrzymac zwiazek o ogólnym wzorze 1, rodnik R* nalezy wymienic na rodnik R3, przeksztalcajac uzyskany zwliazek w zwiazek homologiczny, jak powyzej omówiono.Po otrzymaniu tiazolu o ogólnym wzorze 2, rod- 35 nik R8 przeprowadza sie w inny rodnik R3 dowol¬ nie znanym sposobem. Na przyklad jesli R8 jest rodnikiem estru kwasu alifatycznego, nitrylem lub amidem, mozna, jesli jest to wymagane otrzymac z niego przez hydrolize kwas. Ester mozna uzyskac 40 z kwasu przez reakcje z alkoholem, a pochodna kwasu hydroksamowego mozna uzyskac z estru przez reakcje z hydroksyloamina. Ester acyloksy- metylowy uzyskuje sie przez reakcje kwasu lub jego soli (np. soli metalu alkalicznego lub aminy) 45 z chlorowcopochodna acyloksymetylowa taka jak chlorowcopochodna acetoksymetylu. Amid otrzymu¬ je sie z nitrylu przez hydrolize, z kwasu lub funk¬ cjonalnej jego pochodnej przez reakcje z amonia¬ kiem lub z soli amonowej przez ogrzewanie. 50 Tioamidy otrzymuje sie z nitrylów przez reakcje z siarkowodorem.Inna grupa zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom siarki sa tiazole o ogól¬ nym wzorze 9 i 10, w których R1 i R2 sa takie 55 same lub rózne i kazdy z nich oznacza niepodsta¬ wiony rodnik fenylowy, chlorowcofenylowy, nisko- alkilofenylowy, niskoalkoksyfenylowy, nitrofenylo- wy, trójchlorowcometylofenyIowy, naftyIowy, tieny- lowy lub furylowy, a R8 ma wyzej podane zna- 60 czenie. Korzystnymi rodnikami sa takie same jak dla tiazoli o ogólnym wzorze 2.Tiazole o ogólnym wzorze 9 i 10 otrzymuje sie sposobami znanymi dla wytwarzania tiazoli, a ko- rzystnym jest sposób analogiczny do opisanego wy- 65 zej dla zwiazków o ogólnym wzorze 2. W ten spo-725 8 sób poddaje sie reakcji alfa-chlorowcoketon o ogól¬ nym wzorze 7 lub 11 z tioamidem o ogólnym wzo¬ rze 12 lub 13 (w których R1, R2 i R4 maja wyzej podane znaczenia) i jesli to jest konieczne wy¬ mienia sde irodnik R4 na rodnik R*.Chlorowcoketóny o ogólnym wzorze 7 lub 11 otrzymuje sie przez chlorowcowanie odpowiedniego ketoestru lub dezoksybenzoiny. Tioamidy o ogól¬ nym wzorze 12 lub 13 sa zwiazkami znanymi lub otrzymuje sie je w osposób analogiczny do tego, który stosuje sie do otrzymywania tego typu zna¬ nych zwiazków.Zwiazek o ogólnym wzorze 9 korzystnie otrzy¬ muje sie powyzszym sposobem stosujac alfa-chlo¬ rowcoketon, w którym R4 jest rodnikiem estrowym (np. rodnikiem estru kwasu octowego lub kwasu propionowego, podczas gdy zwiazek o ogólnym wzorze 10 otrzymuje sie korzystnie powyzszym sposobem stosujac tioamid, w którym R4 jest rod¬ nikiem estrowym (np. estrem etylowym). Jezeli R4 we wzorze 13 jest rodnikiem benzoiloksymetylo- wym, utworzony przy tiazolu rodnik mozna prze¬ ksztalcic w rodnik hydroksymetylowy i nastepnie albo w rodnik chlorowcometylowy, który mozna poddawac reakcji z estrem kwasu malonowego i hy- drolizowac, albo w rodnik formylowy i nastepnie za pomoca reakcji Knoevenagera w rodnik akrylilowy.Wszystkie te nastepne przejscia sa znane.Inna grupe o ogólnym wzorze 1 stanowia zwiaz¬ ki, w których X oznacza atom tlenu, a korzystna grupa tych zwiazków sa oksazole o ogólnym wzo¬ rze 14, w którym R1 i R2 sa takie same lub rózne i kazdy z nich oznacza niepodstawiony rodnik fe- nylowy, chlorowcofenylowy, niskoalkilofenylowy, niskoalkoksyfenylowy, trójfluorometylofenylowy, nafJylowy- tionylowy lub furyIowy a R1 ma wyzej podane znaczenie.Korzystnie R1 i R2 sa fenylem, chloro- lub bro- mofenylem, metylofenylem, metoksyfenylem, trój- fluorometylofenylem, 1-naftylem, 2- lub 3-tienylem i 2- lub 3-furylem, a Rs jest rodnikiem kwasu n-propionowego lub n-maslówego lub jego sola, estrem lub amidem.Zwiazki o ogólnym wzorze 14 Otrzymuje sie od¬ powiednimi ogólnie znanymi sposobami stosowany¬ mi przy tworzeniu odpowiednio podstawionego pier¬ scienia oksazolu. Takie metody sa dobrze znane, patrz na przyklad „Zwiazki heterocykliczne" tom 5, Robert* a E. Elderfield, 1957, wydany przez Wiley and Sons, strony od 302 do 323.Ogólnie znana metoda otrzymywania oksazoli o ogólnym wzorze 14 opiera sie na I)avidson*ow- skiej syntezie oksazoli i dotyczy reakcji ketono- estru o ogólnym wzorze 15 z amoniakiem lub jego sola, lub z mocznikiem (w którym R1, R2 i R1 po¬ siadaja znaczenia jak podano we wzorze 14) i jesli konieczne na wymianie R4 na R*. Reakcje mozna prowadzic z ropuszczalnikiem lub bez rozpuszczal¬ nika. Jezeli stosuje sie rozpuszczalnik wskazanym jest ogrzewanie roztworu w celu podniesienia tem¬ peratury do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, na przyklad pod chlodnica zwrotna. Mozna tez ogrzewac reagenty w zatopionej rurce. Zastosowa¬ nie mocznika jest zazwyczaj korzystniejsze niz sto¬ sowanie soli amonowej (np. octanu amonowego), 10 15 w lodowatym kwasie octowym, poniewaz produkt jest latwiejszy do przerobu. ~ Nowe ketoestry o ogólnym wzorze 15, otrzymuje sie przez estryfikowanie alfa-hydroksyketonow o ogólnym wzorze 16 lub odpowiednich zwiazków, w których grupe OH wymienia sie na chloro¬ wiec (np. brom) z czynnikiem estryfikujacym zdol¬ nym do przeksztalcenia* grupy alfa-hydroksy lub grupy alfa-chlorowcowej w grupe alfa-Ó-CO-R4 lub w grupe samoistnie przeksztalcajaca sie w grupe alfa-COO-R4. Na przyklad, estryfikacje grupy ÓH mozna przeprowadzic odpowiednim bezwodnikiem, kwasem, halogenkiem kwasowym lub innym czyn¬ nikiem estryfikujacym, lub grupe chlorowcowa mozna poddac reakcji z sola metalu jednozasado- wego tego kwasu.Do acylowania grupy hydroksy jest bardzo wska¬ zane stosowanie bezwodników kwasowych (na przy¬ klad bezwodnika bursztynowego lub glutarowego) 20 lub odpowiadajacych im chlorków kwasowych.Estryfikacje mozna przeprowadzic przez wspólne ogrzanie reagentów w podwyzszonej temperaturze w roztworze lub w zatopionej rurce. Temperatury az do 180°C sa zazwyczaj wlasciwe, na przyklad 25 100—140°C. Kiedy stosuje sie obojetny rozpuszczal¬ nik ograniczny (np. weglowodór) estryfikacje nale¬ zy prowadzic pod chlodnica zwrotna.Mniej korzystny sposób otrzymywania zwiazków o ogólnym wzorze 14, w którym R* jest nasyconym 30 kwasem alifatycznym dotyczy utworzenia znanym sposobem oksazolu o ogólnym wzorze 17 lub 18 (w których R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, n jest liczba calkowita Od 1—5, a M oznacza atom metalu alkalicznego) i wymiany podstawnika w po- 35 zycji 2 na wymagany kwas, np. przez reakcje zwiazku o wzorze 17 z estrem kwasu chlorowcoali- fatycznego, a nastepnie hydrolize lub przez chlo¬ rowcowanie zwiazku o wzorze 18, a nastepnie reakcje z nitrylem lub estrem kwasu malonowego i wreszcie hydrolize.Zwiazek o ogólnym wzorze 18 mozna tez prze¬ ksztalcic w aldehyd za pomoca reakcji Sommelefa, a nastepnie przez reakcje Knoevenagera z estrem kwasu malonowego otrzymuje sie pochodna kWa- su akrylowego, która mozna zredukowac do po¬ chodnej kwasu propionowego. ' Mniej korzystne metody znane dla otrzymywania oksazoli moga byc, jesli to jest konieczne, stoso¬ wane takze do otrzymywania nowych oksazoli o ogólnym wzorze 14, w którym R1, R2 i R1 maja wyzej podane znaczenie.Metody te obejmuja takie procesy jak synteza Robinson-Gabriera: alfa-acyloaminoketon 0 ogól¬ nym wzorze 19 cyklizuje sie, na przyklad za pomo¬ ca czynnika cyklizujacego takiego jak kwas siar¬ kowy, pieciochlorek fosforu, chlorek fosfonylu lub pieciotlenek fosforu.Substancje wyjsciowa o ogólnym wzorze 19 otrzy¬ muje sie z aminodezoksybenzoiny i odpowiedniego chlorku kwasowego, lub z chlorowcodezoksybenzoi- ny i soli sodowej amidu.Synteza Japp'a: hydroksyketon o wzorze i0 pod¬ daje sie reakcji z odpowiednim nitrylem o wzorze R4CN; Imino eter o ogólnym wzorze 20 poddaje sie reakcji z alfa-aminoketonem lub jego sola, 40 509 72562 10 o ogólnym wzorze NH2CHR1-CO-R*, np. w gora¬ cym kwasie octowym. Substancje wyjsciowe o ogól¬ nym wzorze NH2-CHR1-CO-R* otrzymuje sie przez utworzenie iminoeteru nitrylu benzoiloksymetylo- wegp. ¦ t Nastepna grupe zwiazków oksazolowych o ogól¬ nym wzorze 1 stanowia zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 21, -w którym R1 i Rf sa takie same lub rózne i kazdy z nich oznacza rodniki: niepodstawiony fe¬ nyl, chlorowcofenyl, niskoalkilofenyl, niskoalkoksy- io fenyl, nitrofenyl, chlorowconiskoalkilofenyl, naftyl, JhienyU lub furyl, a R8 i nizsze maja znaczenie podane przy wzorze 1. Korzystnymi rodnikami R1 i Rf sa te, które zostaly podane przy wzorze 2.Oksazole o ogólnym wzorze 21 korzystnie otrzy- 15 muje sie przez reakcje ketonu o ogólnym wzorze 22 z amidem o ogólnym wzorze 23 lub jego sola (w których R4 oznacza rodnik dajacy sie wymieniac na rodnik R8, Hal oznacza atom chlorowca, a R1, Rf i R8 maja znaczenie podane przy wzorze 21) ao i jesli to jest konieczne przez wymiane rodnika R4 na R8. W tej reakcji korzystnym jest, gdy R4 jest estrem (np. octanem etylu).W celu uzyskania R4 w pozycji 5, amid o ogól¬ nym wzorze 23 przeksztalca sie najpierw w sól » metalu alkalicznego a nastepnie sól te poddaje sie reakcji z zwiazkiem o ogólnym wzorze 22, korzy¬ stnie przez ogrzewanie jego roztworu w rozpu¬ szczalniku. Przy zachowaniu duzej ostroznosci moz¬ liwe jest wyizolowanie pólproduktu o ogólnym 30 wzorze 24 i zamkniecie pierscienia tego zwiazku przy uzyciu reagenta cyklizujacego, takiego jak: kwas siarkowy, pieciochlorek fosfonylu lub piecio¬ tlenek fosforu.Aby uzyskac R4 w pozycji 4, amid o ogólnym * wzorze 23 ogrzewa sie bezposrednio ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 22. Jezeli ogrzewanie prowadzi sie w obecnosci akceptora kwasu, na przyklad we¬ glanu metalu ziem alkalicznych, takiego jak weglan wapnia, tworzy sie zwiazek o ogólnym wzorze 21, *° równoczesnie z pólproduktem, który mozna przypu¬ szczac, ze jest zwiazkiem o ogólnym wzorze 25.Surowy produkt mozna traktowac kwasem, na przyklad kwasem siarkowym, w celu scyklizowania uzyskanego pólproduktu. Nastepny sposób otrzy- ^ mywania obejmuje hydrolize odpowiednich nitryli (które moga, ale nie musza byc uzyskane powyz¬ szym sposobem) korzystnie w obecnosci alkoholu.Wedlug wynalazku bardzo wygodny sposób prze¬ prowadzenia tego przeksztalcenia obejmuje cykli- w zacje zwiazku o ogólnym wzorze 26 ze zwiazkiem o ogólnymi wzorze R1-CHO (w których R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R6 oznacza rodnik alki¬ lowy taki jak rodnik metylowy lub rodnik hydro- ksyalkilowy) i wymiane R5 na R8. Uzyskany oksa- w zol jest zwiazkiem o ogólnym wzorze 21 w formie N-tlenku z rodnikiem R5 wymieniajacym rodnik R8, zwiazek ten moze byc chlorowcowany i redukowa¬ ny (np. trójchlorkiem fosforu) w celu otrzymania zwiazku o ogólnym wzorze 21, w którym R8 ozna- w cza rodnik chlorowcoalkilowy. Zwiazek tego typu mozna takze uzyskac przez reakcje zwiazku o ogól¬ nym wzorze 21, lecz w którym R8 jest wymieniony przez rodnik metylowy i poddaniu tego zwiazku reakcji z N-bromoimidem kwasu bursztynowego. W W obydwu przypadkach, utworzony zwiazek chlo¬ rowcoalkilowy mozna poddac reakcji z cyjankiem metalu alkalicznego i snydrolizowac.Oksazol o ogólnym wzorze 21 mozna otrzymac takze przez reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 27, w którym R4 oznacza atom chlorowca z estrem malonowym i scyklizowaniu przez potraktowanie kwasem lub przez scyklizowanie zwiazku o ogól¬ nym wzorze 28 z amoniakiem, sola amonowa lub mocznikiem. R4 mozna nastepnie wymienic na R8.Pochodne zawierajace w lancuchu rodnika R8 trzy atomy wegla Otrzymuje sie przez redukcje odpowiednich pochodnych arylowych. Na przyklad 4- lub 5-formylóoksazole mozna uzyskac z chlo- rowcometyloksazoli znanymi sposobami, przez ich ogrzewanie z estrem malonowym w suchej pirydy¬ nie i wlanie mieszaniny do rozcienczonego kwasu (np. HC1). W ten sposób uzyskuje sie podstawiony w pozycji 4 lub 5 kwas akrylowy, który mozna nastepnie zredukowac, np. katalitycznie przy uzyciu wodoru.Ponadto, jesli to jest wymagane, mozna przepro¬ wadzic reakcje Arndt-Eistertfa z odpowiednim kar- bonylooksazolem, przez utworzenie chlorku kwaso¬ wego, poddanie tego chlorku reakcji z dwuazome- tanem oraz obróbke utworzonego w znanych wa¬ runkach dwuazoketonu, otrzymujac kwas octowy, jego amid lub ester (np. traktowanie woda i kata¬ lizatorem takim jak koloidalne srebro daje kwas octowy). Jesli wymagana jest seria zwiazków ho¬ mologicznych mozna powtórzyc wymiane jednej grupy na grupe pokrewna.Produkty wyjsciowe w wyzej omówionych re¬ akcjach sa znane lub moga byc otrzymywane spo¬ sobem analogicznym do sposobów stosowanych do otrzymywania podobnych zwiazków.Jesli po przeprowadzeniu reakcji chemicznej uzy¬ skany produkt nie jest wymaganym produktem lecz jego pochodna, nalezy przeksztalcic go znanym spo¬ sobem w wymagany zwiazek.Jest oczywiste, ze w kazdej z powyzszych reakcji podstawniki wystepujace w pierscieniach fenylo- wych, musza byc obojetne w warunkach reakcji, a jesli to jest niezbedne, podczas prowadzenia reakcji stosuje sie blokade, a nastepnie przeksztal¬ ca produkt w zwiazek o ogólnym wzorze 1.Poniewaz zwiazki o ogólnym wzorze 1 zawieraja zasadowy atom azotu moga one tworzyc sole z far¬ maceutycznie dopuszczalnymi kwasami (chociaz latwo hydrolizuja one z powrotem w wolne zasa¬ dy), to sposób wedlug wynalazku obejmuje równiez wytwarzanie takich soli.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosowane sa w preparacie farmaceutycznym, za¬ wierajacym takze nietoksyczny nosnik. Farmaceu¬ tycznie aktywna odmiana zwiazku o ogólnym wzo¬ rze X, jest zwiazek, w którym R8 oznacza grupe kwasu karbpksylowego, która moze wystepowac w formie soli lub estru.Ponizsze przyklady ilustruja wynalazek nie ogra¬ niczajac jego zakresu.Przyklad I. Kwas 3-bromo-3-benzoilopropio- nowy (40 mg) i tiobenzamid (21,3 g) ogrzewa sie razem pod chlodnica zwrotna we wrzacym eta¬ nolu <500 nil) przez 8 godzin, Nastepnie odparowuje11 sie wiekszosc etanolu i dodaje sie roztworu wegla¬ nu sodowego (10 g) w wodzie (300 ml). Mieszanine ekstrahuje sie eterem i zebrane ekstrakty eterowe przemywa sie woda, suszy nad Na2S04 i odparo¬ wuje aby otrzymac jasno zólte krysztaly w ksztal¬ cie igiel (46,1 g) o temperaturze topnienia 85—91°C.Rekrystalizacja z etanolu daje czysty eter etylowy kwasu 2,4-dwufenylotiazolilo-5-octowego w formie bezbarwnych igiel. Wydajnosc 35,2 g (70°/o), tempe¬ ratura topnienia 95—96°C.Analiza. Oznaczono: C, 70,6; H, 5,2; N, 4,3; S10,l.Gi9H17N02S powinien zawierac: C, 70,6; H, 5,3; N, 4,3; S, 9,9%.Pewna czesc tego estru shydrolizowano do kwasu jak podano ponizej w przykladzie IV.Przyklad II. Stosujac sposób postepowania podany w przykladzie I, poddaje sie reakcji kwas 34)romo-3-(4'-metoksybenzoilo) propionowy (11 g) oraz tiobenzamid (5,25 g) i otrzymuje ester etylowy kwasu 2-fenylo-4-(4'-metoksyfenylo)tiazolilo-5-octo- wego, który rekrystalizuje z etanolu w formie bez¬ barwnych igiel. Wydajnosc: 8,2 g (62°/o), tempera¬ tura topnienia 67,5—68,5°C.Analiza: Oznaczono: C, 68,0; H, 5,4; N, 3,9; S, 9,2.C20H19NO3S powinien zawierac: C, 68,0; H, 5,4; N, 4,0; S, 9,1%.Pewna czesc tego estru shydrolizowano do kwasu jak podano ponizej w przykladzie V.Przyklad III. Stosujac sposób postepowania podany w przykladzie I, poddaje sie reakcji kwas 3-bromo-3-(4'-chlorobenzoilo)propionowy (29,2 g) oraz tiobenzamid (13,7 g) i otrzymuje ester etylo¬ wy kwasu 2-fenylo-4-(4'-chlorofenylo)tiazolilo-5-oc- towego, który rekrystalizuje z etanolu w formie bezbarwnych igiel. Wydajnosc 19,9 g (56%), tempe¬ ratura topnienia 69—70°C.Analiza: Oznaczono: C, 63, 8; H, 4,7; N, 3,8; S, 9,1; Ci9H16ClN02S powinien zawierac: C, 63,7; H, 4,5; N, 3,9; S, 9,0%.Pewna czesc tego estru shydrolizowano do kwa¬ su jak podano ponizej w przykladzie VI.Przyklad IV. Ester etylowy kwasu 2,4-dwu- fenylotiazolilo-5-octowego (15 g) rozpuszcza sie w goracym etanolu (150 ml) i dodaje wodorotlenku potasowego (10 g) i wody (20 ml). Po 1 godzinie wiekszosc etanolu odparowuje sie i roztwór roz¬ ciencza sie woda. Dodaje sie nastepnie stezonego kwasu solnego az do momentu gdy odczyn miesza¬ niny staje sie kwasny i oleiste cialo stale ekstra¬ huje sie eterem. Ekstrakty eterowe laczy sie prze¬ mywa woda, suszy nad Na2S04 i odparowuje, otrzymujac olej o duzej lepkosci (13,5 g), który po¬ woli krystalizuje. Rekrystalizacja z benzenu daje bezbarwne iglaste krysztaly kwasu 2,4-dwufenylo- tiazolilo-5-octowego. Wydajnosc 12,2 g (89%), tem¬ peratura topnienia 152—153°C.Analiza. Oznaczono: C, 69,4; H, 4,2; N, 4,7; S, 10,8. C17H13N02S powinien zawierac: C, 69,2; H, 4,4; N, 4,7; S, 10,9%.Przyklad V. Stosujac sposób postepowania . podany w przykladzie IV ester etylowy z przykladu II (5 g) hydrolizuje sie do kwasu 2-fenylo-4-(4'-me- toksyfenylo)tiazolilo-5-octowego, który rekrystalizu¬ je z benzenu W formie bezbarwnych igiel. Wydaj- 72562 12 nosc 3,9 g (85%), temperatura topnienia 178,5— —179,5°C.Analiza. Oznaczono: C, 66,5; H, 4,5; N, 4,3; S, 10,0.Ci8H15N03S powinien zawierac: C, 66,5; H, 4,6; N, 5 4,3; S, 9,9%.Przyklad VI. Stosujac sposób postepowania podany w przykladzie IV, ester etylowy z przykla¬ du III (10 g) hydrolizuje sie do kwasu 2-fenylo- -4-(4'-chlorofenylo)tiazolilo-5-octowego, który rekry- 10 stalizuje z benzenu w formie bezbarwnych igiel.Wydajnosc 4,9 g (63%), temperatura topnienia 161—162°C.Analiza. Oznaczono: C, 62,0; H, 3,7; N, 4,2; S, 9,8; Cl, 10,7. Ci7H12ClN02S powinien zawierac: C, 62,0; 15 H, 3,7; N, 4,2; S, 9,7; Cl, 10,7%.Przyklad VII. Kwas 3-bromo-3-benzoiloizoma- slowy (13,6 g) i tiobenzamid (6,9 g) ogrzewa sie w izopropanolu (75 ml) w 60°C przez 30 minut.Dodaje sie nastepnie weglanu sodowego (2,5 g) 20 i kontynuuje ogrzewanie przez dalsze 10 minut.Po odstawieniu na noc mieszanine przemywa sie woda, a nastepnie dekantuje sie roztwór wodny z otrzymanego oleju. Olej pochlania sie eterem i ekstrahuje rozcienczonym wodnym roztworem we- 25 glanu sodowego.Zasadowy ekstrakt przemywa sie eterem zakwa¬ sza kwasem solnym do pH4 i otrzymany olej ek¬ strahuje sie nastepnie eterem. Ekstrakt eterowy przemywa sie woda, suszy nad N2SO4 i odparowuje 30 w celu otrzymania jasno zóltego oleju o duzej lep¬ kosci, który wolno krystalizuje. Rekrystalizacja z lodowatego kwasu octowego (wody, daje kry¬ sztaly kwasu alfa-(2,4-dwufenylotiazolilo-5) propio- nowego w formie slupków. Wydajnosc 8,6 g (55%), 35 temperatura topnienia 142—144°C.Analiza. Oznaczono: C, 69,9; H, 4,9; N, 4,7; S, 10,3; C18H15NO2S powinien zawierac: C, 69,9; H, 4,9; N, 4,7; S, 10,3%.Przyklad VIII. Stosujac sposób postepowania 4o podany w przykladzie VII, kwas 3-bromo-3-(2'-tie- nylo)propionowy(13,2 g) poddaje sie reakcji z tioben- zamidem (6,9 g) i otrzymuje krysztaly kwasu 2-feny- lo-4-(2'-tienylo)tiazolilo-5-octowego w formie igiel.Wydajnosc 7,2 g (48%), temperatura topnienia « 134,5—135,0°C.Analiza: Oznaczono: C, 59,9; H, 3,7; N, 4,5; S, 21,0.Ci5H11N02S2 powinien zawierac: C, 59,9; H, 3,7; N, 4,65; S, 21,3%.Przyklad IX. Stosujac sposób postepowania 50 podany w przykladzie VII, kwas 3-bromo-3-(4-mety- lobenzoilo) propionowy (27,1 g) poddaje sie reak'cji z tiobenzamidem (13,7 g) i otrzymuje kwas 2-fe- nylo-4-(4'-metylofenylo)-tiazolilo-5-octowy. Wydaj¬ nosc 9,6 g (31%), temperatura topnienia 168—169ÓC 55 z benzenu.Analiza. Oznaczono: C, 70,0; H, 5,1; N, 4,6; S, 10,6.C18H15NO2S powinien zawierac: C, 69,9; H, 4,&; N, 4,5; S, 10,3%.Przyklad X. 4-metoksytiobenzamid (4,2 g) 60 i kwas 3-benzoilo-3-bromopropionowy (6,4 g) utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w etanolu (50 ml) przez 1 1/2 godziny. Po odsta¬ wieniu na noc w temperaturze pokojowej oddziela sie krystaliczne cialo stale. Cala mieszanine reakcyj- $5 na mieszajac wlewa sie do wody i wydziela war-13 72562 14 stwe oleista. Warstwe wodna przemywa sie ete¬ rem (3 X 200 ml) i ekstrakty laczy sie z olejem, ftorfcwór eterowy przemywa sie weglanem sodowym suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i od¬ parowuje do suchosci. W rezultacie uzyskuje sie zólty olej szybko krystalizujacy w formie jasno zóltego stalego ciala krystalicznego. Rekrystalizacja z przemyslowego, skazonego (alkoholem metylo¬ wym), spirytusu daje ester etylowy kwasu 2-(4'-me- toksyfenyk)-4-fenylotiozolilo-5-octowego w formie jasno zólto-biajego osadu o temperaturze topnienia 60,5—32°C. Wydajnosc 3,8 g (43°/o).Analiza. Oznaczono: C, 67,7; H, 5,3; N,3,8; S, 9,0.C20H19NO3S powinien zawierac: C, 68,1; H, 5,4; N, 4,0; S, 9,l°/o.Przyklad XI. 2-metylotiobenzamid (5,7 g), kwas 3-bromo-3-<2'-tienoilo)propionowy (10 g) i bez¬ wodny weglan sodowy (1,8 g) ogrzewa sie razem mieszajac w izpopropanolu (55 ml) w temperaturze 60°C przez 30 minut. Mieszanine ochladza sie na¬ stepnie do 40°C i miesza przez dalsze 60 minut.Po schlodzeniu do temperatury pokojowej miesza¬ nine odstawia sie na noc i wlewa powoli do zimnej wody (1 litr). W celu zakwaszenia mieszaniny do¬ daje sie kilka kropli stezonego kwasu solnego i po odstawieniu na dalsze 30 minut odsacza uzyskane cialo stale. Faze wodna ekstrahuje sie eterem i ze¬ brane ekstrakty laczy sie cialem stalym. Roztwór eterowy ekstrahuje sie dokladnie wodnym, nasyco¬ nym roztworem kwasnego weglanu sodowego i ekstrakt wodny zakwasza sie stezonym kwasem solnym. Wytracony z fazy wodnej olej szybko kry¬ stalizuje i po wysuszeniu i rekrystalizacji z ben¬ zenu uzyskuje sie kwas 4-(2'-tienylo)-2-(2'-metylo- feriylo) tiazolilo-5 octowy. Wydajnosc 6,7 g (46,2°/o), temperatura topnienia 136—138°C.Analiza. Znaleziono: C, 61,0; H, 4,2; N, 4,3; S, 20,3.C16H13NO2S2 powinien zawierac: C, 60,9; H, 4,2; N, 4,4; S, 20,3%.Przyklad XII. Powtarzajac sposób postepowa¬ nia jak w przykladze XI, poddaje sie reakcji 4-chlo- rotiobenzamid (6,25 g) z kwasem 3-bromo-3-(4'-me- toksybenzoilo) propionowym (10,3 g) w izopropanolu (50 ml) w obecnosci weglanu sodowego (1,8 g). Po wykonaniu czynnosci w sposób opisany w tamtym (XI) przykladzie i rekrystalizacji z lodowatego kwa¬ su, octowego (wody uzyskuje sie kwas 2-(4'-chloro- fenylo)-4-(4/-metoksyfenylo) tiazolilo-5-octowy. Wy¬ dajnosc 7,5 g (57,1%), temperatura topnienia 199—201°C.;Analiza., Znaleziono: C, 60,0; H, 4,2; N, 3,7; S, 9,0; Cl, 9,7. CigHi4ClNS02 powinien zawierac: C, 60,1; H, 3,9; N,3,9; S,. 8,9; Cl, 9,9%.Przyklad XIII. Stosujac sposób postepowania jak w przykladzie XI poddaje sie reakcji 4-chloro- tiobenzamid (14,6 g) z kwasem 3-benzoilo-3-bromo- propionowy (21,8 g) w izopropanolu (127 ml) w obecnosci "weglanu sodowego (4,3 g). Po wyko¬ naniu czynnosci w sposób opisany w tamtym przy¬ kladzie i rekrystalizacji z benzenu uzyskuje sie kwas 2-<4/-chlorofenylo)-4-fenylotiazolilo-5-octowy.Wydajnosc: 12,4 g (44,2%), temperatura topnienia 153—5°C. s 10 15 20 30 35 40 45 55 60 Cl, 10,8. C17H12C1N02S powinien zawierac C, 61,9; H, 3,7; N, 4,3; S, 9,7; Cl, 10,8%.Przyklad XIV. Powtarzajac sposób postepo¬ wania jak w przykladzie XI poddaje sie reakcji 4-chlorotiobenzamid (6,3 g) i kwas 3*bromo-3-{2'- tienoilo)propionowy (10 g) w izopropanolu (55 ml) w obecnosci weglanu sodowego (1,8 g). Po wyko¬ naniu czynnosci w sposób opisany w tamtym (3£I) przykladzie i rekrystalizacji z benzenu uzyskuje sie kwas 2-(4'-chlorofenylo)-4-(2'-tienylo) tiazolilo-5- octowy. Wydajnosc 4,8 g (31,2%), temperatura to¬ pnienia 137—9°C.Analiza. Oznaczono: C, 53,6; H, 3,2; N, 4,0; S, 19,0, Cl, 10,5. Ci5H10ClNO2S2 powinien zawierac: C, 53,6; H, 3,0; N, 4,2; S, 19,1; Cl, 10,6%.Przyklad XV. Powtarzajac sposób postepowa¬ nia jak w przykladzie XI poddaje sie reakcji 4-me- toksytiobenzamid (6,0 g) i kwas 3-bromo-3-(4'-me- toksybenzoilo) propionowy (10,3 g) w izopropanolu (50 ml) w obecnosci weglanu sodowego (1,8 g).Po wykonaniu czynnosci w sposób opisany w przy¬ kladzie XI i rekrystalizacji z lodowatego kwasu octowego, wody uzyskuje sie kwas 2,4-dwu-(4'-me- toksyfenylo)tiazolilo-5 octowy. Wydajnosc 8,0 g (56,3%), temperatura topnienia 176—8°C.Analiza. Oznaczono: C, 64,3; H, 5,0; N, 3,9; S, 9,1.Ci9H17NS04 powinien zawierac: C, 64,2; H, 4,8; N, 3,9; S, 9,0%.Przyklad XVI. Powtarzajac sposób postepo¬ wania jak. w przykladzie XI poddaje sie reakcji 2-metylotiobenzamid (5,4 g) oraz kwas 3-bromo-3- -(4'-metoksybenzoilo)propionowy (10,3 g) w izopro¬ panolu (50 ml) w obecnosci weglanu sodowego (1,8 g). Po wykonaniu czynnosci w sposób opisany w tamtym (XI) przykladzie uzyskuje sie kwas 4- (4'-metoksy£enylo)-2 - (2/-metylofenylo)tiazolilO'-5- octowy. Wydajnosc 5,4 „g (44,6%), temperatura to¬ pnienia 140—1°C.Analiza. Oznaczono: C, 67,2; H,5,l; N, 4,3; S, 9,4; Ci9H17NS03 powinien zawierac: C, 67,2; H, 5,1; N, 4,1; S, 9,5%.Przyklad XVII. 2-metylotiobenzamid (7,5 g), kwas 3^benzoilo-3-bromopropionowy (12, 85 g) i izo- propanol (75 ml) ogrzewa sie mieszajac przez 30 mi¬ nut w temperaturze 60°C. Po schlodzeniu do 40°C dodaje sie, do pomaranczowo zabarwionego roztwo¬ ru, bezwodnego weglanu sodowego (2,5 g) i miesza¬ nine utrzymuje sie w temperaturze 40°C przez dalsze 60 minut. Po odstawieniu na noc mieszanine reakcyjna mieszajac wlewa sie powoli do zimnej wody (1 litr) i dodaje kilka kropli stezonego kwasu solnego w celu jej zakwaszenia. Po odstawieniu na 30 minut, oddziela sie otrzymana pólstala warstwe olejowa. Faze wodna ekstrahuje sie eterem i otrzy¬ mane ekstrakty laczy sie z warstwa olejowa.Uzyskany roztwór eterowy ekstrahuje sie do¬ kladnie nasyconym wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego i zakwasza sie wodne ekstrakty stezonym kwasem solnym.- Uzyskany oleisty, szybko krystalizujacy osad po wysuszeniu rekrystali- zuje sie z benzenu — eteru naftowego (60—80°C) w celu otrzymania kwasu 2-(2'-metylofenylo)-4-fe- ^ nylotiazolilo-5-octowego. Wydajnosc: 3,0 g (19,4%), temperatura topnienia 165—7°C.Analiza. Oznaczono: C, 62,1; H, 3,8; N, 4,1; S, 9,8; * Analiza. Oznaczono: C, 69,7; H, 5,0; N, 4,4; S, 10,5;72562 15 zawierac: C, 69,9; H, 4,9; ¦cj-g-iHisNÓ^S powinien N, 4,5; S, 10,4%.- Pr z y k l a d XVIII. Powtarza sie sposób poste¬ powania podany w przykladzie XVII, stosujac 3-metylotiobenzamid (7,5 ,g), kwas 3-benzoilo-3-bro- mópropionowy (12,85 g), izopropanol (75 ml) i we¬ glan sodowy (2,5 g).i uzyskuje sie kwas 2-(3'-me- tylofenylo)-4-fenylotiazolilo-5-octowego, który re¬ krystalizuje sie z eteru benzeno-naftowego.. Wydaj¬ nosc 2^3 g (15%), temperatura topnienia 123—.5°C.Analiza. Oznaczono: C, 69,7; H, 4,9; N, 4,5; S, 10,3.C18H15N02S powinien zawierac: C, 69,9; H,. 4,9; N, 4,5; S, 10,3%.Przyklad XIX. Powtarza sie sposób postepo¬ wania podany w przykladzie XVII, stosujac 4-mer toksytiobenzamid (8,35 g), kwas 3-benzoilo-3-bromo- propionowy (12,85 g), izopropanol (75 ml) i weglan sodowy (2,5 g) i uzyskuje sie kwas 2-(4'-metoksy- fenylo)-4-feny!otiazolilo-5 octowy, który rekrysta¬ lizuje sie z benzenu. Wydajnosc Qf6 g (40,6%), temperatura topnienia 149—152°C.Analiza. Oznaczono: C, 66,4; H, 4,6; N, 4,2; S, 9,7; C18H15N03S powinien zawierac: C, 66,4; H, 4,7; N, 4,3; S, 9,9%.Przyklad XX, Powtarza sie sposób postepo¬ wania podany w przykladzie XVII, stosujac 2-chlo- rotiobenzamid (8,60 g) kwas 3-benzoilo-3-bromo- propionowy (12,85 g), izopropanol (75 ml) r weglan sodowy (2,5 g) i uzyskuje sie kwas 2-(2'-chlorofe- nylo)-4-fenylotiazolilo-5 octowy, który rekrystalizuje sie z benzenu. Wydajnosc 4,6 g (27,6%), tempera¬ tura topnienia 168—71°C.Analiza. Oznaczono: C, 62,0; H, 3,7; N, 4,2; S,9,9; Cl,"- 10,8. C17H12N02SC1 powinien zawierac; C, 61,9; H, 3,7; N, 4,3; S, 9,7; Cl, 10,8%.Przylala d XXI. Powtarza sie sposób postepo- wania"pódany w przykladzie XVII, stosujac 4-me- tylotipbenzamid (7,5 g), kwas 3-benzoilo-3-bromo- propionowy (12,85 g), izopropanol (75 ml) i weglan sodowy (2,5 g) i uzyskuje sie kwas 2-(4'-metylo- fenylo)-4-fenylotiazoililo-5 octowy, który rekrysta¬ lizuje sie z benzenu. Wydajnosc 7,9 g (51,2%), temperatura topnienia 170—171°C.Analiza. Oznaczono: C, 70,0; H, 5,0; N, 4,3; S, 10,5.C13H15N02S powinien zawierac: C, 69,9; H, 4,9; N, 4,5; S, 10,4%.. Przyklad XXII. Powtarza sie sposób postepo¬ wania podany w przykladzie XVII, stosujac 1-tio- naftamid (14,1 g), kwas 3-benzoilo-3-bromopropio- nowy (19,3 ,g), izopropanol (115 ml) i weglan sodo¬ wy (3,75 g). i uzyskuje sie kwas 2-(l'-naftylo)-4-fe- nylotiazolilo-5 octowy, który rekrystalizuje sie z benzenu/eteru naftowego. Wydajnosc 8,6 g (29,7%), temperatura topnienia. 145—8°C.Analiza. Oznaczono: G, 73,1; H,4,4; N, 4,1; S, 9,3.C21H13N02S powinien zawierac: C, 73,2; H, 4,4; N, 4,0-; S, 9,3%.Przyklad XXIII. Powtarza sie sposób postepo¬ wania podany w przykladzie XVII, stosujac 3-trój- fluorometylotiobenzamid (15,3 g), kwas 3-benzoilo- -3-bromoprópionowy (19,3 g); izopropanol (115 ml) i weglan-sodowy (3;75 g) i uzyskuje se kwas 2-(3'- trójfluprometylofenyló)-4-fenylotiazolilo-5 octowy, który''rekrystalizuje' sie z benzenu/eteru naftowego. 6,4 g 16 (23,4%), temperatura topnienia 15 25 30 35 40 50 55 60 Wydajnosc 143—5°C.Analiza. Oznaczono: C, 59,6; H, 3,7; N, 3,8; F, 15,6; S, 8,6. Ci8H12N02SF3 powinien zawierac: C, 59,6; H, 3,3; N, 3,9; F, 15,7; S, 8,8%.Przyklad XXIV. Powtarza sie sposób poste¬ powania podany w przykladzie XVII, stosujac 4-metoksytiobenzamid (6,3 g), kwas 3-bromo-3-(2'- tienoilo)propionowy (10,0 g), izopropanol (55 ml) 1 i weglan sodowy (1,8 g) i uzyskuje sie kwas 4-(2'- tienylo2-(4'-metoksyfenylo)tiazolilo-5 octowy, któ¬ ry rekrystalizuje sie z benzenu. Wydajnosc 1,9.;g (13,3%), temperatura topnienia 149—151°C.Analiza. Oznaczono: C, 58,0; H, 3,9; N,4,3; S, 19,5.C16H13N03S2 powinien zawierac: C, 58,0; H? 4,0; N, 4,2; S, 19,4%.Przyklad XXV. Powtarza sie sposób postepo¬ wania podany w przykladzie XVII, stosujac 2-tio- naftamid (14,1 g), kwas 3-benzoilo-3-bfomopropió- nowy (19,3 g), izopropanol (115 ml) i, weglan sodo¬ wy (3,75 g) i uzyskuje sie kwas 2-(2'-naftyio)-4-fe- nylotiazolilo-5 octowy, który rekrystalizuje sie z benzenu. Wydajnosc: 14,0 g (50,6%), temperatura topnienia 171—2°C.Analiza. Oznaczono: C, 72,9; H, 4,6; N, 3,9; S, 9,2.C21H15N02S powinien zawierac: C, 73,2; H, 4,4; N, 4,0; S, 9,3%.Przyklad XXVI. Powtarza sie sposób poste¬ powania podany w przykladzie XVII, stosujac 4-me¬ toksytiobenzamid (22,5 g), kwas 3-bromo-3-(2'-naf- toilo)propionowy (40,5 g), izopropanol (200 ml) i we¬ glan sodowy (6,6 g) i uzyskuje sie kwas 2-(4'-me- toksyfenylo)-4-(2'-naftylo)tiazolilo-5 octowy, który rekrystalizuje sie z lodowatego kwasu octowe¬ go/wody. Wydajnosc 22,4 g (44,4%), temperatura topnienia 160—162°C.Analiza. Oznaczono: C, 70,3; H, 4,5; N, 3,7; S, 8,4.C22H17NS03 powinien zawierac: C, 70,4; H, 4,6; N, 3,7; S, 8,5%.Przyklad XXVII. Kwas 4-benzoilo-4-bromo- maslowy (26,5 g) i 4-chlorotiobenzamid (16,7 g), utrzymuje sie pod .chlodnica zwrotna w stanie wrze¬ nia w etanolu (80 ml) przez 3 1/2 godziny. Po ostudzeniu, odparowuje sie rozpuszczalnik i pozo¬ stalosc ekstrahuje sie benzenem. Roztwór benzeno¬ wy przemywa sie 2n roztworem weglanu sodowe¬ go, woda o potem suszy (MgS04) i odparowuje, aby otrzymac ester etylowy kwasu beta-i[2-(4'-chloro~- fenylo)-4-fenylotiazolilo-5] propionowego w postaci zóltego oleju. Ester ten rozpuszcza sie w goracym etanolu (50 ml) i poddaje dzialaniu roztworu wo¬ dorotlenku potasowego (5,7 g) w etanolu (50 ml).Po jednej godzinie odparowuje sie wiekszosc' roz¬ puszczalnika i dodaje wode, nastepnie przez doda¬ wanie 2n- kwasu octowego reguluje sie pH do 4.Mieszanine ekstrahuje sie eterem i razem, zebra¬ ne ekstrakty przemywa sie roztworem 2n weglanu sodowego. Alkaliczny roztwór zakwasza sie nastep^ nie i ekstrahuje eterem. Roztwór eterowy przemy* wa sie woda, suszy (MgS04) i odparowuje, • aby otrzymac kwas beta-i[2-(4,chlorofenylo)-4-fenylotia- zolilo-5] propionowy w postaci ciala stalego. .Re* krystalizacja z- benzenu daje iglaste krysztal temperatura topnienia 177—178°C. ~ --c.-^ Analiza. Oznaczono: Cj 63,0; H^ 4,2$ N,- 4,0;. S,9,4;» 72562 U Cl, 1Ó,L Gfgli^GlNOiS powinien zawierac: C, 6&9; H, 4,1; N, 4,1; S, 9,*; Cl, 10,3#fc .-¦ Fr^rjrtrf dany .w przekladzie XXVII, kwas 3-bromo-3-(l'- rnaltylo)propionowy (30,7. g) poddaje sie reakcji 5 z tiobenzamidem, (13,7 g) w etanolu i uzyskuje sie 34,2 g surowego estru etylowego kwasu 4-(l'-nafty- lo)-*2HfenylOtiazolilo-5 octowego, ktory hydrolizuje sie do kwasu. Kwas ten rekrystalizuje sie nastepnie z^benzenu aby uzyskac 4,2 g (12%) kwasu 4-(l'- *< naftyIó)-2-fenylatiazolilo-5-octowego o temperaturze topnienia 166—167°C.: Analiza. Oznaczono: C, 73,0; H, 4,6; N, 4,0; Si 9,4; C2iH15NS02 powinien zawiera6: C, 73,1; H, 4,4; ^N, 4,1; S, 9,3%.: 15 ,¦¦ Pr z y k l a d XXIX. Postepujac w sposób podany w przykladzie XXVII, ester metylowy kwasu 3-lbromo^3-(2,-naftylo). propionowego (29,6 g) poddaje sie reakeji z tiobenzamidem (12,6 g) w etanolu i uzyskuje sie surowy ester metylowy kwasu 20 4r(2^naftylo)-2-fenylotiazolilo-5 octowego (31,8 g), który hydrolizuje sie nastepnie do kwasu. Rekry- stalizujac z benzenu uzyskuje sie 9,9 g (31%) (ww zwiazku) o temperaturze topnienia 168—169°C.Analiza. Oznaczono: C, 73,0; H, 4,4; N, 4,0; S, 9,4. 29 CJ21H15NSO2 powinien zawierac: C, 73,1; H, 4,4; N,. 4,1; .S, 9,3%.Przyklad XXX. Postepujac w sposób podany w ppzykladzie XXVII, kwas 4-benzylo-4-bromo- maslowy (27,1 g) poddaje sie reakcji z 4-metoksy- 30 tiobenzamidem (16,7 g) w etanolu i uzyskuje sie surowy ¦- ester. etylowy kwasu beta-|[2-(4'-metoksy- fenylo)-4-fenylotiazolilo-51 propionowego (39,5 g), który hydrolizuje sie nastepnie do kwasu. Rekry- stalizujac. z benzenu uzyskuje sie 6,9 g (21%) (ww ^ zwiazku) o temperaturze topnienia 174—175°C.Analiza. Oznaczono: C, 67,1; H, 5,0; N, 4,0; S, 9,6; CigHjfNOaS powinien zawierac; C, 67,2; H, 5,1; N, 4,1; S, 9,4%.Przyklad XXXI. Postepujac, w sposób podany *o w przykladzie XVII, kwas 4-benzoilo-4-bromoma- slowy (27,1 g) poddaje sie reakcji z 2-metylotioben- zamidem (15,1 g) w etanolu i uzyskuje surowy ester etylowy kwasu betai[2-(2'-metylofenylo)-4-fenylo- tiazolilo-5] propionowego (375 g), który hydrolizuje « sie nastepnie do kwasu. Rekrystalizujac z benze¬ nu uzyskuje sie 5,7 g (18%) (ww zwiazku) o tem¬ peraturze topnienia 107^109^C.Analiza Oznaczono: C, 70,6; H,: 5,4; N,4, 2; S, 9,8.C19H17NO2S powinien zawierac: C, 70,0; II, 5,3; 50 IST, 4,3; ^ 9,9%., Przyklad XXXII. Kwsas 3-benzoiljo-3-bromo- prppionowy (29,5 g i tiobenzamid (15,7 g) ogrzewa sie razem pod chlodnica zwrotna w wrzacym meta¬ nolu (300, ml) przez 5 godzin. Przy ochladzaniu 55 wydzielaja sie iglaste krysztaly estru metylowego kwasu 2,4^dwufenylotiaz*lilo-5 octowego. Wydaj¬ nosci^ g (70%), temperatura topnienia ,122—123°C.Analiza. Oznaczono: N, 4,5; S, 10,6; tCi8Hi5N025 poi^inten zawierac^ N,( 4,5; S, 10,3%. ; «• :,;. I£ r %y k-1 a d 3£XXm. Kwas 3-benzoilo-4-bromo- maslowy (27,1 g) i tiobenzamid ogrzewa sie, razem pod ^Wodnica zwrotna warzacym etanolu (300 ml) pr^e^z 6 godzin. Nastepnie wieksza czesc metanolu odparowuje sie i dodaje wody. Uzyskana mieszani- & ne ekstrahuje sie eterem i polaczone ekstrakty przemywa sie roztworem weglanu sodowego, woda a potem suszy (Na2S04). Odparowanie rozpuszczal¬ nika daje ester metylowy kwasu beta-(2,4-dwufe- nylotiazolilo-5) propionowego (23,3 g) w postaci zól¬ tego oleju* Ester rozpuszcza- sie w goracym etanolu (200 ml) i poddaje dzialaniu roztworu wodorotlenku potaso¬ wego (10 g) w wodzie (20 ml). Po 1 1/2 godziny roztwór czesciowo odparowuje sie i wtedy wlewa sie go do wody. Zakwaszenie stezonym kwasem solnym daje olej, który ekstrahuje sie eterem.Polaczone ekstrakty przemywa sie woda, suszy (Na2S04) i odparowuje w celu uzyskania oleju, który powoli zestala sie. Wydajnosc 15,6 g (50%).Rekrystalizacja z etanolu daje kwas beta-(2,4-dwu- fenylotiazolilo-5) propionowy w formie dlugich, bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 150°C.Analiza. Oznaczono: C, 69,6; H, 5,0; N, 4,4; S, 10,2.C18H15N02S powinien zawierac: C, 69,9; H, 4,9; N, 4,5; S, 10,3%.Przyklad XXXIV. Ester metylowy kwasu 2,4-dwufenylotiazolilo-5 octowego (1,9 g) w meta¬ nolu (25 ml) i 0,88 wodorotlenku amonowego w roz¬ tworze (25 ml) ogrzewa sie w zatopionej rurce w temperaturze 90°C przez 5 godzin. Po ochlodze¬ niu odsacza sie iglaste krysztaly amidu kwasu 2,4-dwufenylotiazolilo-5 octowego. Wydajnosc 0,6 g (33%). Rekrystalizacja z benzenu daje dlugie igly o temperaturze topnienia 209—210°C.Analiza. Oznaczono: C, 69,1; H, 4,9; N, 9,7; S, 11,0.C17H14N2SO powinien zawierac: C, 69,5; H, 4,8; N, 9,5; S, 10,9%.Przyklad XXXV. Kwas 4-(4'-chlorofenylo)- -2-fenylotiazolilo-5 octowy (2,0 g) w suchym cztero- wodprofuranie (50 ml) ochladza sie do temperatury 0QC i wtedy wkrapla sie sucha trójetyloamine (0,68 g), a nastepnie chloromrówczan etylu (0,73 g) aby otrzymac zmieszany bezwodnik temperature reakcji utrzymuje sie pomiedzy 0—5°C. Po 0,5 go¬ dzinie wkrapla sie ciekly amoniak (0,35 g c.wL 0,88).Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej przez noc (14 godzin) i wtedy odparowuje sie do suchosci. Do uzyskanego ciala stalego dodaje sie wody i octanu etylu i oddziela sie warstwe octanu etylu, odparowuje i suszy w celu otrzymania ciala stalego. Cialo stale przemywa sie dokladnie benze¬ nem aby pozostaly iglaste krysztaly amicju kwasu 4-(4'-chiorofenylo)-2-fenylotiazolilo-5 octowego. Wy¬ dajnosc 0,32 g (15%), temperatura topnienia 223—4°C.Przyklad XXXVI A. Benzoine (21,2 g) i bez¬ wodnik kwasu bursztynowego (10,0 g) ogrzewa sie razem w temperaturze 120°C przez 6 godzin. Po ostudzeniu wytworzone szkliste cialo stale rozpusz¬ cza sie w eterze i ekstrahuje rozcienczonym wod¬ nym roztworem weglanu sodowego. Zasadowy eks,^ trakt przemywa sie jeden raz eterem i wtedy za¬ kwasza kwasem solnym. Uzyskany olej ektrahuje sie eterem i ekstrakt przemywa woda, suszy nad Na2S04 i odparowuje w celu uzyskania oleju,/który zestala sie i formuje slupkowe krysztaly jedno- bursztynianu benzoiny (27 g 87%) o temperaturze topnienia 86—88°C. Próbke do analizy wykrystalir72562 19 zuje sie z uwodnionego acetonu w celu uzyskania slupków o temperaturze topnienia 88,5—89,5°G.Przyklad XXXVI B. Jednobursztynian benr zodny (15 :.g). i octan amonowy. (30 g) ogrzewa; sie pod chlodnica zwrotna w wrzacym lodowatym kwasie octowym (100 ml) przez 1 1/2 godziny. Po ostudzeniu, roztwór wlewa sie do wody i uzyskany wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i re- krystalizuje z metanolu aby uzyskac- krysztaly kwasu beta-(4,5-dwufenylooksazolilo-2), propionowe- go w formie igiel (11,7 g, 83%) o temperaturze top¬ nienia 160,5—161,5°C.Analiza. Oznaczono: C, 73,9; H, 5,4; N, 5*0.C16S45NO3 powinien zawierac: C, 73,8; H„ 5,2; N, 48°/o, PrzyklacJ X;XXVIL A., Anizoine (13,6, g), bezr wodnik,kwasu bursztynowego (5,5 g) i tpluen (3 ml) ogrzewa sie, mieszajac przez 5 godzin tak,, aby wewnatrz mieszaniny reakcyjnej temperatura utrzy¬ mywala sie. miedzy 135^140°C.Mieszaninie pozwala sie ostygnac, dodaje sie eter ru (100 ml) i nierozpuszczony bezwodnik kwasu bursztynowego oddziela sie przez filtracje. Filtrat dodaje sie do mieszanego 0,5 n roztworu kwasnego, weglanu sodowego (250 ml), warstwe organiczna oddziela sie i ekstrahuje ponownie roztworem Q,5 n NaHC03 (2X50 ml). Polaczone warstwy wodne ekstrahuje sie jeden raz eterem (250 ml) i zakwasza, stezonym HC1..Wydzielony olej ekstrahuje sie octanem etylu. (1 X 100, 2 X 50 ml) i polaczone fazy organiczne przemywa sie dokladnie woda, suszy (MgSC4) i odparowuje pod próznia w celu otrzymania jednobursztynianu anizoiny w postaci pianki. Wydajnosc 8,28 g (44,4%).Przyklad XXXVII B. Jednobursztynian ani¬ zoiny (5,52 g) oraz mocznik (2,05 g) w lodowatym kwasie octowym (30 ml) ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny. Mieszanine ochladza sie i wlewa do lodu/wódy (500 ml). Wydzielony olej ekstrahuje sie octanem etylu (3 X 150 ml). Pola¬ czone fazy organiczne przemywa sie woda az do momentu gdy ciecz stosowana do przemywania jest calkowicie obojetna i wtedy ekstrahuje roztwo¬ rem 0,5 n kwasnego weglanu sodowego (3 X 75 ml).Polaczone'ekstrakty wodne ekstrahuje sie octanem etylu (100 ml), zakwasza stezonym HC1, a uzyskany olej ekstrahuje sie octanem etylu (3 X 100 ml). Po przemyciu Woda, wysuszeniu (MgSC4) i usunieciu rozpuszczalnika uzyskuje sie lepkie cialo stale (3,96 g). Rekrystalizacja z benzenu/benzyny (60—80)' daje zólto-brunatne krysztaly kwasu beta-i[4,5-dwu (4'-meftoksyfe;nylo)oksazoiilo-2] propionowego. Wy¬ dajnosc 2,65 g (50,7%), temperatura topnienia 78—82PC. Rekrystalizowana do analizy próbka (z benzenu) miala temperature topnienia 81,5—84°C.Analiza. Oznaczono: C,67,8; H, 5,8; N, 4,0%.C20H19NO5 powinien zawierac: C, 68,0; H, 5;4; N, 4,0%. Nastepna próbke zamieniono W sól sodowa przez rieiitTalizacje wodorotlenkiem sodowym. * ¦ jPf zy kla d XXXVIII. Powtarzajac sposób po¬ stepowania podany w przykladzie XXXVII A, lecz z * 4^metoksybehzoina' (12,1 g), która poddaje sie przez 5 godzin reakcji z bezwodnikiem kwasu bursztynowego ('5,5 g) w temperaturze 135—140°C 20 10 15 30 25 30 35 4* 45 50 55 00 65 uzyskuje sie jednobursztynian 4-metoksybenzoiny.Wydajnosc 10 g (58,3%).Powtarza sie nastepnie sposób postepowania po¬ dany w przykladzie XXXVIII B, lecz, stosujac otrzymany, jednobursztynian (8,6 g), .mocznik ;(3,6,g) i lodowaty.kwas octowy (25 ml) i otrzymuje. sie kwas beta-i[4-(4f-metoksyfenylo)-5-fenylooksazqlilo- -2] propionowy. Wydajnosc 64 g (75,1%),. temperar tura topnienia 118—120°C.Analiza. Oznaczono: C, 70,5; U, 5,4; N, 4,5.CigHijNOi powinien zawierac: C, 70,7; H 5,3; N, 4,3%.Przyklad XXXIX. Powtarzajac sposób poste¬ powania podany w przykladzie XX^CVII A, lecz poddajac reakcji 4'-chloro-4-metoksybenzoine (13,8 g z. bezwodnikiem kwasu bursztynowego (5,5 g) przez 7 godzin, w temperaturze 135—140°C uzyskuje sie jednobursztynian 4-chloro-4-metoksybenzoiny.Powtarza sie nastepnie sposób postepowania po¬ dany w przykladzie XXXVII B., lecz stosujac otrzy¬ many jednobursztynian (9,4 g), mocznik. (3,6 g) i lodowaty kwas octowy (25 ml) i, otrzymuje sie kwas beta-[4-(4'-metoksyfenylo)-5-{4'-chlorofenylo)- -oksazolilo-2] propionowy. Wydajnosc 6,7 g (75*2%),, temperatura topnienia 130,5—132,5°C..Analiza. Oznaczono: C, 63,75; H, 4,5; N,. 3,8; Cl, 9,9. Ci9H16ClN04 powinien zawierac: C, 63,$ H, 4,5; N, 3,9;; Cl, 10,1%.Przyklad XL A. Benzoine (21,2 g) poddaje, sie reakcji z bezwodnikiem kwasu* glutarowego (11,4 g) zgodnie ze. sposobem opisanym w przykladzie XXXVI i uzyskuje jednoester kwasu glutanowego benzoiny (18,3 g, 56%) jako olej. Posiada on widmo w podczerwieni zgodne z jego budowa.Przyklad XL B. Jednoester kwasu glutaro¬ wego benzoiny (18,3 g) i octan amonowy (30 g) utrzymuje sie pod chlodnica zwrotna w stanie wrzenia w lodowatym kwasie octowym (100 ml) przez 2 1/2 godziny. Oddzielenie, jak w przykla^ dzie XXXVI daje kwas gamma-(4,5-dwufenylo¬ oksazolilo-2) maslowy (15,4 g, 89%) w formie igla¬ stych krysztalów o temperaturze topnienia 125— 126°C.Analiza. Oznaczono: C, 75,4; H, 6,0; N,- 4,5.C19H17N03 powinien zawierac: C, 74; H, 5,6; N, 4,6%; Przyklad XLI. Kwas z przykladu XXXVI (5 g) w bezwodnym (100%) etanolu ogrzewa sia pod chlodnica zwrotna ze stezonym H2SO4 (1 ml) przez 16 godzin. Mieszanine chlodzi sie, odparowuje pod próznia do okolo 50 ml i wlewa do wody (200 ml).Otrzymane cialo stale odsacza sie, przemywa woda; kwasnym weglanem sodowym i jeszcze raz woda (5,32 g); Cialo stale rekrystalizuje sie z etanolu i otrzymuje bezbarwne igly estru etylowego kwasu beta-(4,5-dwufenylooksazolilo-2) propionowego. Wy¬ dajnosc 4,4 g. Po odstawieniu wykrystalizowalo jeszcze z roztworu macierzystego dodatkowo 0,21 g ww substancji. Calkowita wydajnosc 4,61 g (84,3%), temperatura topnienia 69,5—71°C.Analiza. Oznaczono: C, 74,7; H, 6,1; N, 4,4.C20H19NO3 powinien zawierac: C, 74,8; H, 6,0; N, 4,4%.Przyki a d XLII. Chloromrówczan izobutylu (1,23 g) dodaje sie do mieszanej zawiesiny kwasu beta-(4,5-dwufenylooksazolilo-2-propionowego (2;5 g)21 w mieszaninie z suchym czterohydrofuranem (10 ml), suchym dioksanem (10 ml) i trójetyloamina (0,85 ml, 9 m. moli) chlodzonej lodem. Mieszanin^ miesza sie w lodzie przez 30 minut i nastepnie w temperaturze pokojowej przez 1 godzine. Mie- 5 szanine ochladza sie lodem, dodaje jednorazowo amoniaku (c. wl. 880, 1 ml) i miesza przez 16 go¬ dzin. Mieszanine wlewa sle do wody (150 ml) i od¬ dziela uzyskany, staly amid kwasu beta-(4,5-dwu- fenylooksazolilo-2) propionowego. Wydajnosc lr7 g io (72%), temperatura topnienia 146—7°C po rekry¬ stalizacji z etanolu.Analiza. Oznaczono: C,74,2; H, 5,6; N, 9,6: Ci8H16N202 powinien zawierac: C, 74,0; H, 5,5; N,9,6. 15 Przyklad XLIII. Powtarzajac sposób postepo¬ wania podany w przykladzie XXXVII A, lecz pod¬ dajac reakcji 4'-chlorobenzoine (6,2 g) (pierscien fenylowy przy grupie hydroksy jest podstawiony) z bezwodnikiem kwasu bursztynowego (2,75 g) 20 w temperaturze 135—140°C przez 6 godzin i uzy¬ skuje sie jednobursztynian 4'-chlorobenzoiny. Wy¬ dajnosc 6,24 g (69,7%).Powtarza sie nastepnie sposób postepowania po¬ dany w pirzykladzie XXXVII B, lecz stosujac wy- 25 zej otrzymany ester (6,24 g), mocznik (3,0 g) oraz lodowaty kwas octowy (20 ml) i uzyskuje sie kwas beta-|[5(4'-chlorofenylo)-4-fenylooksazolilo-2]propio^ nowy.. Wydajnosc 3,52 g (61,7°/o), temperatura to¬ pnienia 180—182°C. 30 Analiza. Oznaczono: C, 66,1; H, 4,3; N,4,l; Cl, 10,7.C18H14CINO3 powinien zawierac: C, 66,0; H, 4,3; N, 4,3; Cl, 10,8°/o.Przyklad XLIV. Powtarzajac sposób postepo¬ wania podany w przykladzie XXXVII A, lecz pod- 35 dajac reakcji 4'-metylobenzoine (11,3 g) z bezwod¬ nikiem kwasu bursztynowego w temperaturze 135—140°C przez 5 godzin, uzyskuje sie jedno¬ bursztynian 4'-metylobenzóiny. Wydajnosc 11,0 g (67,2%). 40 Powtarza sie nastepnie sposób postepowania po¬ dany w przykladzie XXXVII B, lecz stosujac wyzej otrzymany ester (7,5 g), mocznik (4,1 g) oraz lodo¬ waty kwas octowy (20 ml) i uzyskuje sie kwas beta-i[4 - fenylo - 5 - (4'-metylofenylo)oksazolilo-2]pro- 45 pionowy. Wydajnosc 4,1 g (63%), temperatura to¬ pnienia 169—170°C.Analiza. Oznaczono: C, 74,3; H, 5,7; N, 4,6.Ci9H!7N03 powinien zawierac: C, 74,3; H, 5,6; N,4,6%. 50 Przyklad XLV. Powtarzajac sposób postepo¬ wania podany w przykladzie XXXVII A, lecz pod¬ dajac reakcji 4-chlorobenzoine (9,9 g) z bezwodni¬ kiem kwasu bursztynowego (4,5 g) przez 5 godzin w temperaturze 135—140°C, uzyskuje sie jedno- 55 bursztynian 4-chlorobenzoiny. Wydajnosc 10,5 g (76%).Powtarza sie nastepnie sposób postepowania podany w przykladzie XXXVII B, lecz stosujac wyzej otrzymany ester (7,8 g), mocznik (3,75 g) i lodowaty kwas octowy (20 ml) i uzyskuje sie W kwas beta-|[4-(4'-chlorofenylo)-5-fenylooksazolilo-2] propionowy. Wydajnosc (56,4%), temperatura to¬ pnienia 155—7°C.Analiza, Oznaczono: C, 65,9; H, 4,3; Cl, 11,4, es 22 C18H14CINO3 powinien zawierac: C, 66,0; H, 4,3; Cl, 10,8%.Przyklad XLVI. Powtarzajac sposób, postepo¬ wania podany w przykladzie XXXVII A, lecz pod¬ dajac reakcji 4-chlc z: bezwodnikiem kwasu bursztynowego (4,05 g) W temperaturze 135—140°C przez 5 godzin, uzysku¬ je sie jednobursztynian 4-chloro-L4'-"metoksybenzói- ny.; Wydajnosc 9,8 g (67%). , Powtarza sie nastepnie sposób postepowania po¬ darty w przykladzie XXXVII B, lecz stosujac wy¬ zej otrzymany ester (9,2 g), i uzyskuje sie kwas beta-|[4^(4'^hlorofenylo)-5-(4%metoksyfenylo)oksazo- lilo-2]propionowy. Wydajnosc 5,0 g (55,5%), tempeL ratura topnienia 126—8°C.Analiza. Oznaczono: C, 63,7; H, 4,6; Cl, 10,05. Obli¬ czono dla Ci9H16CLN04; C,63,8; H, 4,5; N, 3;9; Cl, 10,1%.Przyklad XLVII. Kwas beta-4,5-dWufenylo- óksazólilo-2)prap!ionowy (5,8 g)' poddaje sie W obec¬ nosci trójetyloaminy (2,8 g), reakcji z bromkiem acetoksyimetylu (1,84 ml) w dwumetyloformamidzie (50 ml). Mieszanine pozostawia sie na "noc W tem¬ peraturze pokojowej i potem wlewa do wody. Mie¬ szanine reakcyjna ekstrahuje sie eterem, przemywa woda, kwasnym weglanem sodowym i nastepnie przed suszeniem (MgSO^) ponownie woda i odpa¬ rowuje aby otrzymac cialo stale. Wydajnosc 6,2 g.Nastepna 1,1 g ww produktu uzyskano po prze¬ prowadzeniu drugiej ekstrakcji.1 Produkt rekrysta- lizuje sie z octanu etylu i uzyskuje 5 g esitru acetoksymetylowego kwasu beta-(4,5-dWufenylo- oksazolilo-2) propionowego 5,0 g (68,1%), tempera- tury topnienia 86—86,5°C.Analiza. Oznaczono: C, 69,2; H, 5,35; N, 4,05.C2iH19N05 powinien zawierac: C, 69,0; H, 5;2; N, 3,8%.Przyklad XLVIII. 2-metoksytiobenzamid (4,20 g), kwas 3-benzoilo-3-bromopropiOnowy (6,40 g) i bezwodny weglan sodowy (1,2.5 g) dodaje sie do izopropanolu (40 ml) i mieszanine miesza sie utrzy¬ mujac temperature 60°C przez 30 minut, a potem przez nastepna 1 godzine miesza sie w temperatu¬ rze 40°C. Mieszanine chlodzi sie do temperatury pokojowej i wlewa do wody (500 ml). Mieszanine zakwasza sie przez dodanie kilku kropli stezonego kwasu solnego i oddziela gesty olej. Faze wodna ekstrahuje se eterem (2 X 100 ml) i uzyskane eks¬ trakty laczy sie z olejem. Uzyskany roztwór ekstrahuje sie nasyconym roztworem kwasnego we¬ glanu sodowego (3 X 100 ml) i ekstrakty zakwasza sie stezonym kwasem solnym. Uzyskany jasno-zólty staly kwas 2-(2'-metoksyfenylo)-4-fenylotiazolilo-5 octowy odsacza sie, suszy i rekrystalizuje z bez¬ wodnego kwasu octowego/wody. Wydajnosc 6,4 g (78,3%), temperatura topnienia 179—180,5°C.Analiza. Oznaczono: C, 66,4; H, 4,6; N, 4,5; S, 9,8, C18H15NO3S powinien zawierac: C, 66,45; H, 4,65; N, 4,3; S. 9,85%.Przyklad XLIX A. Powtarzajac sposób po¬ stepowania podany w przykladzie XLVIII, lecz sto¬ sujac 4-chloro-2-metoksytiobenzamid (50 g), kwas 3-benzoilo-3-bromopropionowy (6,4 g) bezwodny weglan sodowy (1,25 g) i izopropanol (40 ml) otrzy¬ muje sie kwas 2-(4'-chloro-2,-metoksyfenylo)-4-fe- /•72562 nylotiazolilo-5 octowy* Wydajnosc 4,5 g (64,6Vt), temperatura topnienia 204—5°C.Analiza. Oznaczono: C, 58,9; H, 3,9; N, 3,8; Cl, 10,1; S, 9,2 . CisH^ClNOsS powinien zawierac: C, 60,1; H^ 3,9*, N, 3,9; Cl, 9,85; S, 8,9°/o. , * Przyklad XLIX ,B, 4-chloró-2-metoksyitóoben- zaniid przygotowuje sie w sposób nastepujacy.(Metoda ta jest ogólnie stosowana do otrzymywac nia tioamidów). 4-chloro-2«-metoksybenzonitryl (26,5 g) rozpuszcza sie w roztworze . suchej pirydyny » (22 ml) i trójetyloaminy (21 ml) i przepuszcza przez mieszanine siarkowodór az do momentu, gdy nitryl zostanie calkowicie zamieniony w tióamid (okolo 15 godzin). Mieszanine reakcyjna wlewa sia do wody (500 ml) i odsacza uzyskany, wytracony osad. » Po wysuszeniu w powietrzu produkt rekrystalizuje sie z benzenu. Wydajnosc 24,1 g (75,7*/o), tempera¬ tura topnienia 149—150°C.-Przyklad L A. Powtarzajac sposób postepowa¬ nia podany w przykladzie XLVIII, lecz stosujac 2* 2-chloro-6-metylotiobenzamid (4,65 g) kwas 3-ben- zoiIo-3-bromopropionowy (6,4 g), bezwodny weglan sodowy (1,25 g) i izopropanol otrzymuje sie kwas 2-(2/-chloro-6/HmetylOfenylo)-4-fenylotiazolilo-5 octo¬ wy. Wydajnosó 5,4 g (63tyo), temperatura topnienia » 217—219QC.Analiza. Oznaczono: C,62,8; H, 4,2; N, 3,9; Cl, 10,3.Ci8Hi4ClN02S powinien zawierac: C, 62,9; H, 4,1; N, 4,1; Cl, 10,3Vo.Przyklad L B. 2-chloro-6-metylotiobenzamid 30 otrzymuje sie sposobem opisanym dla odpowied¬ niego tioamidu w przykladzie XLIX B, lecz sto¬ sujac 2-chloro-6-metylobenzonitryl (58 g), sucha pirydyne (54 ml) i trójetyloamine (53 ml) i prze¬ puszczajac siarkowodór przez 10 godzin. Wydajnosc » 59,1 g (83°/o), temperatura topnienia 126—129°C.Przyklad LI A. Powtarzajac sposób postepo¬ wania podany w przykladzie XLVIII, lecz stosujac 4-metoksy-2-metylptiobenzamid (2,7 g), kwas 3-ben- zoilo-3^bromopropionowy (3,85 g),, bezwodny weglan 40 sodowy (0,75 g) i izopropanol (22,5 ml) otrzymuje sie kwas 2-(4'-metoksy-2'-metylofenylo)-4-fenylotia- zolilo-5 octowy. Wydajnosc 1,4 g (27,5%), tempera¬ tura topnienia 136—138°C.Analiza. Oznaczono: C, 67,1; Hr 5,0; N, 3,9; S, 9,3. 45 C19H17NO3S powinien zawierac: C, 67,2; II, 5,05; N, 4*1; S, 9,45°/o.Przyklad LI B. 4-metoksy-2-metylotiobenza- mid otrzymuje sie sposobem opisanym w przykla¬ dzie XLIX B, lecz stosujac 4-metoksy-2-metyloben- to zonitryl (68,2 g), sucha pirydyne (65;ml) i trójetylo¬ amine (64,2 g) i przepuszczajac siarkowodór przez 15 godzin. Wydajnosc 60,3 g (71°/«), temperatura top¬ nienia 124—126°C.Przyklad LII A. Powtarzajac sposób ppstepo- M wania podany w przykladzie XLVIIIA lecz stosu* }'ac 4-chloro-2-metylotiobenzamid (4,65 g), kwas 3-benzoilo-3-bromopropionowy (6,4 g), bezwodny weglan sodowy (1,25 g) i izopropanol (40 ml) otrzy¬ muje: sie kwas 2-(4'-chloro-2'metylofenylo)-4-feny- 00 lotiazolilo-5 octowy. Wydajnosc 5,3 g (58§/o), tempe¬ ratura topnienia 175—177°C.Analiza. Oznaczono: C, 63,05; H, 4,1; N, 4*1; Cl 10,3.C18H14CINO2S powinien zawierac; C, 62,9; H, 4,1; N, 4,1; Cl,10,3°/t. « Przyklad LUB. 4-chloro-2-metylotioben2amid otrzymuje sie sposobem opisanym w przykladne XLIXB, lecz stosujac 4-chlopro-»2-metyloben«ojiitt3d 26 g),4 sucha pirydyne (25,5 ml) i tróje$yloara4n$: (25 ml) i przepuszczajac siarkowodór przez 15-gor dzin. Wydajnosc 22 g (69Vt)* temperatura topnienie 86-^88°C. , _.' ¦ ¦, '¦¦¦ i;:T..-"r-l?-:- Przyklad LIII. 4-chlorometylor2,5-fdwufenylo^ oksazol otrzymuje sie sposobem K;: Bodenddrft i H. Tówliate, Arch. Pharm. 298 (1965) str0ftaf 293; Ten zwiazek chlorometylowy (14~g) utaymujeSie pod chlodnica zwrotna z cyJankiem?9 potasowym; (Tg) w stanie wrzenia w etanolu-?(80.ml).d wodzie (10 ml) przez 5 godzin przed odsaczeniem przepro¬ wadzanym na goraco. Po usunieciu pewnej czesci etanolu dodaje sie wode i odsacza .krystaliczne cialo stale. Rekrystalizacja z etanolu daje 9,6 g iglastych krysztalów. Wydajnosc 72%; temperatura* topnienia- 137—138°C. .»¦ /.Otrzymany cyjanozwiazek (9 g) otrzymuje sie^ w stanie wrzenia z 6n HC1 przez 90 minut. ^Po ochlodzeniu, oddziela sie krysztaly i\ ekstrahuje ete¬ rem. Warstwe eterowa przemywa* sie woda, suszfr (MgS04 i odparowuje w celu otrzymania * 8,4: g krystalicznego ciala stalego. Rekrystalizacja z ben* zenu daje 4,2 g bialych, iglastych krysztalów kwa¬ su 2,5-dwufenylooksazolUo-i4-octowego. Uzyskuje sie: krysztaly drugiego rzutu K (2,9 g) l i tetaystylizuje z benzenu (eteru naftowego (80—100°C. Wydajnosc 74*/o, temperatura topnienia 177—I78QC.Przyklad UVi Powtarzajac sposób postepo¬ wania podany w przykladzie XLVIII, lecz stosujac 2-metylofenylotiobenzamid (20 g) kwas 3-bromo-3^ ^(2'-naftoilo)propionowy (40,5 g), bezwodny weglan sodowy (6,6 g) i izopropanol (200 ml) otrzymuje sie kwas 4-(2'-naftylo)-2-(2'-metylofenylo)tiazolilo-5 ocv towy, o temperaturze topnienia 171—172PC. ; Przyklad LV.A. Powtarzajac sposób postepo¬ wania podany w przykladzie XLVIII, lecz stosujac 2,4-dwumetoksytiobenzamid (2,5 g), kwas 3Aen- zoilo-3-bromopropionowy (3,2 g), bezwodny .weglan sodowy (0,6 g) i izopropanol (19 ml) otrzymuje sie kwas 2-(2/,4'-dwumetoksyfenylo)-4-fenylotiazolilo-a octowy. Wydajnosc 2,0 g (44,4°/©), temperatura topr nienia 157—159°C. ;- Przyklad LV. B. 2,4-dwumetoksyttobenzamid otrzymuje sie sposobem podanym w przykladzie XLIXB, lecz stosujac 2,4-dwumetoksybenzpnitsryl (7,7 g) Sucha pirydyne (7 ml) i trójetyloamine.(7 ml) i przepuszczajac siarkowodór przez 8 godzin Wy¬ dajnosc 6,3 g (68%), - Przyklad LVIA. Powtarzajac sposób postepo¬ wania podany w przykladzie XLVIII, lecz stosujac 4-(N,N-dwumetyloamino)tiobenzamid (9,0 g) kwas 3^benzoilO'3-bromopropionowy (12,9. g), bezwodny weglan sodowy (2,5 g) i izopropanol <75t4 ml) otrzy¬ muje sie kwas 2-(4'-N,N-dwumetyloaminofenyloM- -fenylotiazolilo-5. octowy. Wydajnosc 2,1 g <-.(12,4#o), po czterokrotnej rekrystalizacji z benzenu, tempera¬ tura* topnienia 144—146?C.Przyklad LVIB.,4-(N,N-dwumetyloamino)tio- benzamid Otrzymuje sie sposobem podanym w przy¬ kladzie XLIXB; lecz stosujac 4-(N,N-dwumetylo) benzonitryl (25 g), sucha pirydyne (23,8 ml) i trój¬ etyloamine (23,5 ml) i przepuszczajac siarkowodór25 przez 7 godzin/Wydajnosc 27 g (87,6%), temperatura topnienia 218°C.^Przyklad LVII. A. Powtarzajac sposób poste¬ powania podany w przykladzie XLVIII, lecz stosu¬ jac 2,3-dwumetylotiobenzamid (2,5 g), kwas 3-ben- zbilo-3-bromopropionówy (3,85 g), bezwodny weglan sodowy (ff,75 gj i izopropanol (22,5 ml) otrzymuje sie' kwas 2-(2',3'-dwumetylofenylo)-4-fenylótiazóli- 16-5 octowy. Wydajnosc 3,2 g (64,2%), temperatura topnienia 143^-14'5°C.; Przyklad LVII. B. 2,3-dwumetylotiobenzaniid otrzymuje sie sposobem opisanym w przykladzie 2tLIX!B, lecz stosujac 2,3-dwumetylobenzonitryl (100 fg), sucha pirydyne (117 ml) i trójetyloamine (114 g) i przepuszczajac siarkowodór przez 15 go¬ dzin. Wydajnosc 116,2 g (92%), temperatura topnie¬ nia 137—13e°C.Przyklad LVIII. A. Powtarzajac sposób 'po¬ stepowania podany w przykladzie XLVIII, lecz sto¬ sujac 2,4-dwuchlorotiobenzamid (5,2 g), kwas 3-ben- zoilo-3-bromopropionowy (6,4 g), bezwodny weglan sodowy (1,25 g) ¦ i izopropanol (40 ml) otrzymuje siekwas2-(2',4'-dwuchlorofenylo)-4nfenylotiazolilo-5- -otcowy 0 temperaturze topnienia 158—160°C.Przyk l a d LVIII. B. 2,4-dwuchlóroferiylotioben^ zamid otrzymuje sie sposobem opisanym w przy¬ kladzie XLIXB, lecz stosujac 2,4-dwuchloróbenzo^ nitryl (12,5 g), sucha pirydyne (11 ml) i trójmetylo¬ amine {10 ml) i przepuszczajac siarkowodór przez 16 godzin; Przyklad LIX. Powtarzajac sposób postepo¬ wania podany w przykladzie XLVIII lecz stosujac 4^chlorotiobenzamid (3,85 g), kwas 3-(4'-chloroben- zoilo)-3-bromopropionowy <6,6 g), bezwodny weglan sodowy (1,4 g) i izopropanol (35 ml) otrzymuje sie kwas 2,4-dwu-(4'-chlo]X)fenylo))-tiazolilo-5 octowy.Wydajnosc 2,5 g (30,6%), temperatura topnienia 194-h196°C.Pr z y k l a d LX. 3-(2'-chlorofenylo)propionian nietylu otrzymuje sie jak opisano w JOC: 15,785 (1950) i bromuje w celu otrzymania 3-bromo-3-(2'- -chlorobenzoilo) propionianu metylu. Pochodna te poddaje sie reakcji z tiobenzamidem powtarzajac sposób postepowania podany w przykladzie XLVIII, a uzyskany ester metylowy hydrolizuje sie i otrzy¬ muje kwas 4j(2/-chlorofenylo)-2-fenylotiazolilo-5 octowy.Przyk l a d LXI. 4-fenyloacetooctan etylu (5,15 g) bromuje sie -(4 g) w bezwodnym eterze. Po odsta¬ wieniu ni 18 godzin w temperaturze pokojowej do¬ daje sie ostroznie wode. Aby otrzymac 4-bromo- -4-fenylo-acetooctan etylu warstwe eterowa prze¬ mywa sie, suszy i odparowuje. Wydajnosc 7,14 g.Ester ten (7,14 g) w acetonie (20 ml) poddaje sie dzialaniu roztworu tiobenzamidu (3,4 £) w acetonie (30 ml) w temperaturze pokojowej i potem utrzyj muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny. Po odparowaniu do suchosci do¬ daje sie wode i eter i ekstrakt eterowy przemywa sie roztworem kwasnego weglanu sodowego oraz wod^, suszy (MgSC4) i odparowuje w :celu otrzy¬ mania estru etylowego kwasu 2,5-dwufenylotiazo- lilo^4 octowego. Wydajnosc 8,07 g (zblizona do 100%).Ester ten (8,07 g) w etanolu (50 ml) poddaje sie 72562 10 15 24 30 35 40 45 5S 55 60 65 dzialaniu wodnego roztworu wodorotlenku potaso¬ wego (2 g w' 10 ml). Po ogrzewaniu przez 15 mi¬ nut na lazni parowej roztwór pozostawia sie wrtem¬ peraturze pokojowej przez 1 godzine. Roztwór od¬ parowuje sie do sucha i dodaje * eter i wode: Po oczyszczeniu za pomoca wegla drzewnego przesacza sie,' zakwasza, odsacza surowy kwas 2,5-dWufeny- lotiazoIilo-4 octowy (&,2 g)'i skrystalizuje z benze¬ nu. Wydajnosc 2,5 g (33,5%), temperatura' topnie¬ nia 171°C/ :¦.¦'¦ Przyklad LXII. alfa-bromodezoksybenzoine (68,8 g) i tioamid kwasu benzyloksyoctowego (68,3 g); poddaje sie wspólnej reakcji, postepujac wedlug ogólnej zasady podanej dla' 2-benzdilo oksymety- lo-4-fenylotiazolu w JACS 53, 1470 (1931). W w^M niku tej reakcji otrzymuje sie 2-benzoiloksymetyló- -4,5-dwufenylotiazol. Wydajnosc 58,5 g, temperatu¬ ra topnienia 157—160°C.l Benzoesan (58,5 g) ogrzewa sie na lazni parowej przez 30 minut z wodorotlenkiem potasowym (10 g) w etanolu a potem wlewa do lodowatej wody. Ole^, iste cialo stale ekstrahuje sie eterem i roztwót ete¬ rowy odparowuje sie aby otrzymac 2-hydroksyme^- tylo-4,5-dwufenylotiazol. Wydajnosc 41,6 g (98,5%), temperatura topnienia 113—111°C. Zwiazek ten 12,9 g poddaje sie nastepnie dzialaniu tlenochlorku fosforowego (20 ml) i otrzymuje 2Jchlorametyló-4,5-- -dwufenylotiazol. Wydajnosc 13,7 g (88,4%), temper ratura topnienia 76—78°C. '"' ' f Goracy roztwór zwiazku chlorometylowego (12;9g) w bezwodnym etanolu (100 ml) dodaje sie db znaj¬ dujacego sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrót^ na etanolowegó roztworu dwumetylomalonianU só-J dowego (z 1,55 g sodu i 10,7 g dwuetylomalonia*M)*f Po dwóch godzinach utrzymywania w stanie wfrze*- nia pod chlodnica zwrotna uzyskuje sie surowy ester dwuetylowy kwasu 4,5-dwufenylotiazolild-2 malonowego (18 g). Zwiazek ten poddaje sie nastep¬ nie hydrolizie wodorotlenkiem potasowym (20 g) w wodzie (20 ml) aby otrzymac kwas w postaci zól¬ tej pianki (12,8 g). Uzyskuje sie z niej kwas 4,5- -dwufenylotiazolilo-2 propionowy przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine w suchym formamidzie dwumetylowym (25 ml). Widmo w iod<- czerwieni potwierdza budowie zwiazku, temperatura topnienia 52—58QC. ",,.¦•.Przykl ad LXIII. Beinzamid (3,02 gj dodaje:'sia do zawiesiny wodorotlenku sodowego (1,2 g, 50% w oleju) w benzenie (200 ml) i mieszanine ogrzewa mieszajac pod chlodnica zwrotna przez V* godziny. 4-brómo-4-fenylooctan etylu (7,14 g) otrzymany'jak podano w przykladzie LXI, w benzenie'¦" (30 ml) dodaje sie nastepnie kroplami przez 0,5 godziny i kontynuuje ogrzewanie przez' dalsze W2 godziny^ Dodaje sie Wode, warstwa benzenowa przemywa woda, nasyconym roztworem"-'NaCl, suszy : MgSO* i odparowuje aby otrzymac brazowe 'cialo stale (6,6 g)7 Rozpuszcza sie go w stezonym kwasie siar¬ kowym (25 ml) 1 roztwór pozostawia sie przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór ten wle¬ wa sie do nadmiaru wody i dodaje sie eter.Warstwe eterowa przemywa' sie nasyconym" roz¬ tworem NaHC03, woda, suszy sie (MgS04) ir odpa¬ rowuje w celu otrzymania surowego estru ¦ kwasil 2,4-dwufenylooksazolilo-5 octowego. Surowy ester27 72562 28 (1,2 g) rozpuszcza sie w etanolu (20 ml) i dodaje wodorotlenku potasowego (1 g) rozpuszczonego w wodzie (5 ml). Roztwór ogrzewa sie na lazni pa¬ rowej przez 5 minut i pozostawia w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Roztwór odparowuje sie w celu otrzymania oleju, do oleju dodaje sie wode oraz eter i warstwe wodna poddaje sie dzialaniu wegla drzewnego, odsacza i zakwasza aby otrzymac kwas 2,4-dwufenyloksazolilo-5 octowy, którego bu¬ dowe potwierdza widmo w podczerwieni.Przepis 1. Kwas 2-(4'-chlorofenylo)-4-fenylotia- zolilo-5 octowy 125 mg, laktoza 120 mg, stearynian magnezowy 5 mg.Z powyzszego wykonuje sie kapsulki przez do¬ kladne wymieszanie skladników zestawu i wypel¬ nianie ta mieszanina 250 mg twarde kapsulki zela¬ tynowe.Przepis 2. Kwas 2-(4'-chlorofenylo)-4-fenylotiazo- lilo-5-octowy 125 mg, laktoza 100 mg, awicel 30 mg, suchy krochmal z kukurydzy 40 mg, stearynian ma¬ gnezowy 5 mg.Tabletki z powyzszego zestawu wykonuje sie roz¬ drabniajac skladnik aktywny do wielkosci czaste¬ czek zblizonej do przechodzacych przez sito Nr 40 (wedlug Normy Brytyjskiej), przesiewajac przez sito Nr 40 (wedlug Normy Brytyjskiej), mieszajac zmielony material z pozostalymi skladnikami i pra¬ sujac w celu uformowania tabletki.Substancje aktywna z przykladu LXIV i LXV mozna zastapic innymi nowymi zwiazkami objetymi niniejszym wynalazkiem, np. kwasem beta-(2,5-dwu- fenylooksazolilo-2) propionowym, kwasem 4-(2'-trój- etylO)-2H2,-metylofenylo)tiazolilo-5 octowym lub kwasem 2-(2'-chlo*ofenylo)-4-fenylotiazolilo-5 octo¬ wym, i Przyklad LXIV. Kwas ^-(4,5-dwufenylooksa- zolilo-2)propionowy, a) Chlorowodorek dezyloamin (20,0 g) w chloroformie (200 ml) miesza sie z roz¬ tworem kwasnego weglanu sodowego, warstwe wod¬ na oddziela i powtórnie ekstrahuje dalszymi ilos¬ ciami chloroformu. Polaczone i wysuszone (MgS04) ekstrakty chloroformowe ogrzewa sie do wrzenia przez 20 minut bezwodnikiem bursztynowym (8,1 g), oziebia i bezbarwny krystaliczny material odsacza i przekrystalizowuje z wodnego etanolu otrzymujac 11,0 g kwasu (N-(l,2-dwufenylo-2-etyloksy)burszty- nowego o temperaturze topnienia 180—182° (Ana¬ liza: Znaleziono: C = 69,5, H — 5,5, N — 4,5 obliczo¬ no dla C18H17NO C = 69,45, H = 5,5 N = 4,$Vo). b) Powyzszy kwas bursztynowy (1,0 g) miesza sie ze stezowym kwasem siarkowym (20 ml) w tempe¬ raturze 50°C przez 3 godziny, poczym oziebia, wle¬ wa do wody (250 ml) i ekstrahuje octanem etylu.Przemyty i wysuszony (MgSO^ ekstrakt organicz¬ ny odparowuje do sucha a pozostalosc przekrysta¬ lizowuje z wodnego metanolu otrzymujac kwas za¬ dany o temperaturze topnienia 160—162°C.Analiza: znaleziono C — 73,95, H = 5,3, N = 4,8 obliczono dla Ci8Hj5N08, C=73,7, H=5,15, N=4,8Vo.Przyklad LXV. Kwas 3-(2,4-dwufenylotiazo- lilo-5)propionowy, a) Mieszanine 2,4Tdwufenylo-5-formylotiazolu (13— —27 g), kwasu malonowego (5,2 g) i pirydyny (5,0 ml) w absolutnym alkoholu (50 ml) ogrzewa sie do wrzenia przez 2 godziny i nastepnie pozosta¬ wia w temperaturze pokojowej na 18 godzin. Ma¬ terial staly odsacza sie przemywa alkoholem i ete¬ rem a nastepnie suszy otrzymujac 7,84 g, 3^2,4- -dwufenylotiazolilo-5)akrylowy kwas* 5 b) Mieszanine powyzszego kwasu akrylowego (3*07 g) i wstepnie redukowanego palladu na weglu drzewnym (5,0 g 10*/o-owego) w etanolu (100 ml) wstrzasa sie w atmosferze wodoru przez 1 godz.Pod koniec tego czasu dodaje sie dalsza ilosc wstep- w nie zredukowanego palladu na weglu drzewnym (5,0 g 10°/«-owego) i mieszanine znowu wstrzasa przez 1 godzine. Po dodaniu trzeciej porcji wstep¬ nie-zredukowanego palladu na weglu drzewnym (5,0 lOtyo-owego) wstrzasanie kontynuuje sie znowu 15 przez godzine. Po usunieciu katalizatora przez od¬ saczenie i odparowanie przesaczu otrzymuje sie 0,9 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 150°C po przekrystalizowaniu z etanolu, który byl identycznym produktem jak produkt z przykla- 20 du 33. 2,4-dwufenylo-5-formylotiazolu stosowanego w czesci a) poddaje sie reakcji z tiobenzamidem i -bromobenzoilooctanem etylu otrzymujac ester etylowy kwasu 2,4-dwufenylotiazolilo-5-karboksylo- 25 wego, który redukuje sie wodorkiem litowo-glino- wym w tetrahydrofuranie otrzymujac odpowiedni zwiazek 5-hydroksymetylo-, który z kolei reaguje z pieciochlorkiem fosforu i zwiazkiem chloromety- lowym otrzymanym w reakcji z szescaometyle- 30 notrójamina w alkoholu, a nastepnie dodajac wo¬ dy (reakcja Sommoeleta) otrzymuje sie zwiazek 5-formylo.Przyklad LXVI. Kwas 3-(2,4-dwufenyktiazo- lilo-5)propionowy. 35 a) Kwas 2,4-dwufenylotiazolilo-5-octowy (5,0 g) rozpuszcza sie w minimalnej objetosci etanolu, roz¬ twór silnie zakwasza etanolowym chlorowodorem i dodaje nastepnie eteru celem spowodowania kry¬ stalizacji chlorowodorku wyjsciowego materialu. 40 Chlorowodorek ten rozpuszcza sie w chlorku tionylu (2,0 ml), miesza sie w temperaturze pokojowej przez 15 minut i nastepnie ogrzewa w lazni wod¬ nej w temperaturze 45°C przez Vi godziny. Roztwór odparowue sie do sucha otrzymujac chlorowodorek ** chlorku kwasowego materialu wyjsciowego w po¬ staci ciemnej smoly. b) Mieszana i oziebiona zawiesine powyzszego chlorowodorku chlorku kwasowego w eterze (25 ml) traktuje sie roztworem dwuazometanu (1,42 g) w i trójetyloaminy (3,4 g) w eterze (75 ml). F© 16 go¬ dzinach mieszania wytracony chlorowodorek aminy odsacza sie i przesacz odparowuje do sucha otrzy- muac surowy dwuazoketon. Roztwór tego dwuazo- ketonu w dioksanie (30 ml) powoli dodaje sie do 55 mieszanego roztworu weglanu sodowego (1,1 g), tio¬ siarczanu sodu (0,67 g) i tlenku srebra (0,45 g) w wodzie (50 ml) w temperaturze 50—60°C. Miesza¬ nie kontynuuje sie nastepnie przez 1 godzine i tem¬ peratura wzrasta do 90—100°C, Po oziebieniu mie- * szaniny reakcyjnej, zakwasza sie ja rozcienczonym kwasem azotowym celem wytracenia surowego zwiazku tytulowego. Dwukrotna krystalizacja z eta¬ nolu daje zwiazek tytulowy (1,3 g) o temperaturze topnienia 150°C identyczny ze zwiazkiem z przy- 35 kladu 33.29 72562 3Ó P r z yk l a d LXVII. Kwas ^-(4,5-dwufenylooksa- zolilo-2)propiohydroksamowy. Roztwór chlorowo¬ dorku hydroksaminy (0,382 g) w alkoholu metylo¬ wym (5,0 ml) dodaje sie do mieszanego roztworu sodu (0,243 g) w alkoholu metylowym (5,0 ml).Mieszanine umieszcza sie w lodówce na 1,5 godzi- ny chlorek sodu usuwa przez odsaczanie i przesacz dodaje do mieszanego roztworu estru z przykla¬ du 41. Po 16 godzinach w temperaturze pokojowej, mieszanine wlewa sie do roztworu 2N kwasu sol¬ nego (5,0 ml) w wodzie (150 ml). Bezbarwne cialo stale odsacza sie, s,uszy, przekrystalizowuje z octa¬ nu etylu otrzymujac 1,07 g tytulowego kwasu o temperaturze topnienia 148°C (z rozkladem).Analiza: Znaleziono: C = 70,0, H = 5,4, N = 9,1.Obliczono dla Ci8H16N203 C=70,l, H=5,2 N=9,l%.Przyklad IJXVTII. 4-{p-chlorofenylo)-2-feny- lotiazolilo-5-octan .n-butylu. Mieszanine kwasu 4- (p-chlorofenylo)-2-fenylOtiazolilo-5-octowego (5,43 g), alkoholu n-butylowego (50 ml) i stezonego kwasu siarkowego (1,0 ml) ogrzewa sie do wrzenia przez 16 godzin, po czym traktuje równa iloscia wody i odparowuje do malej objetosci. Do mieszaniny do¬ daje sie 200 ml wody i olej ekstrahuje eterem.Ekstrakt organiczny przemywa sie woda, roztworem kwasnego weglanu sodowego, woda, suszy (MgSO^ i odparowuje otrzymujac zólty olej, który desty¬ luje sie pod próznia otrzymujac 4,95 g tytulowego estru o temperaturze wrzenia 205—218°C (0,1— —0,15 mm, który krzepnie w staly produkt o tem¬ peraturze topnienia 43—44°C po pewnym czasie.Analiza: obliczono dla C21H20NO2S C = 65,3, H = 5,2, N = 3,6°/o znaleziono C = 65,4, H = 5,2, N = 3,8§/o.Przyklad LXIX. Kwas 2,4-dwufenylooksazo- lilo-5-octowy. a) Mieszanine benzonitrylu (3,18 g) i 2-hydroksy- propiofenonu (4,2 g) pozostawia sie na 24 godziny w temperaturze pokojowej, poczym dodaje stezo¬ nego kwasu siarkowego (13,0 ml) i miesza w tem¬ peraturze pokojowej przez 20 godzin. Nastepnie mieszanine wlewa sie do wody i po 1 godzinie wod¬ ny roztwór dekantuje znad smolistego osadu. Smole przemywa sie 2N roztworem weglanu sodowego i, ekstrahuje benzenem. Suchy ekstrakt benzenowy odparowuje otrzymujac czerwona oleista pozosta¬ losc, która poddaje sie destylacji frakcjonowanej .pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac frakcje o , temperaturze wrzenia 142—155°C/0,5 mm, która stojac powoli krystalizuje i jest przekrystalizowa- na z frakcji ropy naftowej o temperaturze wrze¬ nia 40—60°C, otrzymujac 1,41 g 2,4—dwufenylo-5- -metylooksazolu o temperaturze topnienia 69,5— —70°C.Analiza: znaleziono: C = 81,3, H = 5,7, N = 5,9, obliczono dla C16H18NO C = 81,7, H = 5,6, N = 6,0%. b) Powyzszy zwiazek 5-metylo (6,83a/o) w cztero¬ chlorku wegla (60 ml) traktuje sie N-bromoburszty- noimidem (5,2 g) i kilkoma krysztalkami nadtlen¬ ku benzoilu i otrzymana mieszanine ogrzewa sie do temperatury wrzenia az ciezki N-bromobursztynoi- mid zaniknie a lzejszy bursztynoimid plywa na po¬ wierzchni. Nastepnie mieszanine przesacza sie i od¬ parowuje do sucha otrzymujac ciemnooleista pozo¬ stalosc, Te pozostalosc ekstrahuje sie wrzacym ete¬ rem naftowym o temperaturze wrzenia 80—100°C i ekstrakt odparowuje otrzymujac zadany 2,4-dwu- fenylo-5-bromometyIooksazol (8,7 g) w postaci bez¬ barwnego oleju, który krystalizuje po staniu w tem- 5 peraturze pokojowej. c) Do mieszanej zawiesiny cyjanku sodu (1,55 g) w dwumetylosulfotlenku (70 ml) dodaje sie zwiaz¬ ku 5-bromometylo-(8,7 g) z przepisu (b) w dwume¬ tylosulfotlenku (110 ml) o temperaturze pokojowej io i miesza przez 2 dni. Mieszanine wlewa sie dó wody (750 ml), ekstrahuje eterem i ekstrakt suszy odparowujac do sucha. Pozostaly nitryl ogrzewa przez 16 godzin w temperaturze wrzenia z 20f/o- -owym roztworem wodorotlenku potasu w wodzie. 15 Oziebiony roztwór przemywa sie eterem i zakwasza do pH 7 przez dodanie stezonego kwasu solnego otrzymujac 1,0 g tytulowego zwiazku.Przyklad LXX. Kwas 2,5-dwufenylooksazo- lilo-4-octowy. 20 a) Do mieszanego roztworu chlorowodorku a-ami- nobenzoilooctanu etylu w lodowatym kwasie octo¬ wym dodaje sie eter benzimidometylowy o tempera¬ turze 100°C. Po 30 minutach mieszania w tempera¬ turze pokojowej mieszanine chlodzi sie w lodzie, 25 rozciencza woda i ekstrahuje kilkakrotnie eterem.Ekstrakt eterowy przemywa sie rozcienczonym kwa¬ sem solnym, rozcienczonym roztworem wodorotlen¬ ku sodowego, suszy MgS04 i odparowuje otrzymu¬ jac ester etylowy kwasu 2,5-dwufenylooksazolilo- 30 -4-karboksylowego. b) Ester powyzszy (6,8 g) w eterze suszonym so¬ dem (60 ml) dodaje sie kroplami do mieszanej za¬ wiesiny wodorku litowo-glinowego (0,5 g) w ete¬ rze (60 ml) z taka szybkoscia, aby utrzymac stan 35 stalego wrzenia. Po calkowitym dodaniu mieszanine ogrzewa sie do wrzenia przez 1 godzine oziebia i zwiazek kompleksowy rozklada przez dodanie me¬ tanolu (2 ml), nastepnie wody (10 ml) i wreszcie 2N kwasu solnego. Warstwe eterowa oddziela sie, 40 przemywa woda, suszy i odparowuje otrzymujac jacko pozostalosc 2,5-dwufenylo-4-hydróksymetylo- oksazol. c) Zawiesine powyzszego zwiazku hydroksymety- lowego (5,7 g) w suchym chlorku metylenu (50 ml) 45 traktuje sie chlorkiem tionylu (2,0 ml). Po 15 mi¬ nutach w temperaturze pokojowej nadmiar rozpusz¬ czalnika i chlorku tionylu odparowuje sie otrzy¬ mujac pozostalosc jako 2,5-dwufenylo-4-chlorome- tylooksazol. 50 d) Powyzszy zwiazek chlorometylowy wg prze¬ pisu (c) (14 g) ogrzewa sie z cyjankiem potasu (7 g) we wrzacym etanolu (80 ml) i woda (10 ml) przez 6 godzin i przesacza na goraco. Po usunieciu czesci etanolu dodaje sie wody i krystaliczne cialo stale 55 odsacza. Powtórna krystalizacja z etanolu daje 9,8 g krysztalów w ksztalcie igiel 2,5-dwufenylo-4-cyja- nometylooksazolu o temperaturze topnienia 137— —138°C. e) Cyjano zwiazek wg iprzepisu (d) (9 g) ogrzewa 60 sie do wrzenia z 6N kwasem solnym przez 90 mi¬ nut. Po oziebieniu, krysztaly oddziela sie i eks¬ trahuje eterem. Warstwe eterowa przemywa sie woda, suszy MgSC4 i odparowuje, Otrzymujac 8,4 g krystalicznego produktu. Krystalizacja z benzenu 05 daje 4,2 krysztalów w ksztalcie bialych igiel beda-72562 31 cych zwiazkiem tytulowym o temperaturze topnie¬ nia- 177—178°. Drugi rzut otrzymuje sie (2,9 g) i przekrystalizowuje sie go z benzenu i eteru naf¬ towego (temperatura wrzenia 80—100°C).Przyklad LXXI. Kwas 2,4-dwufenylotiazolilo- -5-octowy.Roztwór acetamidu (5,3 g) z przykladu 34 w mie¬ szaninie etanolu (49 ml) i: wody (21 ml) zawiera¬ jacej wodorotlenek sodowy (5,3 g) ogrzewa sie do wrzenia przez 4 godziny. 'Rozpuszczalnik odparowu¬ je sie i poozstalosc rozpuszcza w wodzie, przemywa eterem i zakwasza'stezonym kwasem solnym. Ma¬ terial oleisty ekstrahuje eterem, polaczone ekstrak¬ ty eterowe przemywa woda, suszy nad MgS04 i od¬ parowuje, otrzymujac lepki olej, który powoli kry¬ stalizuje. Krystalizacja powtórna z benzenu daje tytulowy zwiazek (3,0 g). o temperaturze topnienia 151—153°C. ¦ ¦ ¦ ' Przyklad LXXII. Kwas /?-(4,5-dwufenylotia- zolilo-2)propionowy.Roztwór kwasu bursztynowego (7,0 g) otrzymany w przykladzie 66 i bezwodny chlorek cynowy (12,0 g) w chloroformie (500 ml) traktuje sie suchym chlorowodorem przez 1 minute, a nastepnie chloro¬ wodór i siarkowodór wprowadza jednoczesnie przez 2 godziny. Mieszanine pozostawiono w temperatu¬ rze pokojowej na 16 godzin po czym przemywa sie ja woda i ekstrahuje roztworem 2N weglanu sodu.Zasadowy ekstrakt zakwasza 2N kwasem solnym, ekstrahuje chloroformem, ekstrakt suszy MgS04 i odparowuje, otrzymujac pozadany produkt, który jest identyczny z produktem otrzymanym w przy¬ kladzie 62.Przyklad LXXIII. Ester dwumetyloaminoety- lowy kwasu 4-(p-chloro)-2-fenylotiazolilo-5-octo- wego. ¦¦¦¦.' Ester etylowy kwasu 4-(p-chlorofenylo)-2-fenyIo- tiazolilo-5-octowego (14,32 g) i N,N-dwumetyloami- noetanol (50 ml) w suchym benzenie (300 ml) ogrze¬ wa do wrzenia stosujac oddzielacz azeotropowy.Dodaje sie dwa male kawalki sodu metalicznego i azeotrop zbiera az do osiagniecia temperatury 81°C (okolo 2,5 godz.). Mieszanine nastepnie ogrze¬ wa sie do wrzenia przez 1 godzine. Oziebiony roz¬ twór odparowuje sie pod próznia i przepompowuje w temperaturze 50°C pod wysoka próznia celem usuniecia nadmiaru etanolu. Pozostaly brazowy olej rozpuszcza sie w rozcienczonym kwasie solnym i przemywa 3 razy eterem.Faze wodna zalkalizowiije sie ekstrahuje eterem trzykrotnie. Polaczone ekstrakty eterowe przemywa •sie woda, siiszy MgS04, odparowuje pod próznia i przepompowuje pod wysoka próznia w tempe¬ raturze 50°C do stalej wagi. Jasno brazowy olej (13,4 g) rozpuszcza w suchym eterze, dodaje eterowy roztwór chlorowodoru i zbiera sie lepki zólty staly produkt.Po krystalizacji z alkoholu izopropylowego otrzy¬ muje sie 9,36 g estru dwumetyloaminoetylowego jako chlorowodorku w postaci bezbarwnych ma¬ lenkich igiel o temperaturze topnienia 176—178°C (z rozkladem).Analiza: Znaleziono: C = 57,7, H = 5,0, * N = 6,2.Obliczono dla C2iH21ClN202S. HC1; C = 57,7, H = = 5,1, N = 6,4%, 32 Przyklad LXXIV. Ester dwumetylóaminoety- lowy kwasu /?-(4,5-dwufenylooksazolilo-2)propiono* nowego. ,.Mieszanine estru z przykladu 41 (48,2 g), alko- 5 holu dwumetyloaminoetylowego (200 ml) 1 suche¬ go benzenu (1000 ml) ogrzewa sie do wrzenia sto-1 sujac oddzielacz azeotropowy. Azeotrop (1-50 ml) zbiera sie az temperatura destylacji osiagnie-819C; Dodaje sie 2 male kawalki metalicznego sodu i mie- io szanine znowu ogrzewa do wrzenia zbierajac azeo¬ trop. Gdy temperatura destylatu znowu osiagnie 81°C, ogrzewanie do wrzenia kontynuuje sie --'je-* szcze 2 godziny i mieszanine odparowuje na-lazni w temperaturze 50°C i pod cisnieniem 0,5 mm 15 celem usuniecia nadmiaru benzenu i zasadowego alkoholu. Pozostaly olej rozpuszcza sie w eterze (250 ml), ekstrahuje 2N kwasem solnym (2 razy po 150 ml) i ekstrakt eterowy alkalizuje sie 2N roztworem wodorotlenku sodowego celem wytra- 20 cenia estru zasadowego w postaci oleju (394 g). r Ester rozpuszcza sie w absolutnym alkoholu ety¬ lowym (150 ml), traktuje etanolowym chlorowodo¬ rem (75 ml 1,5 N) i nastepnie dodaje suchego eteru dla zapoczatkowania krystalizacji. Powtórna 25 krystalizacja lepkiego produktu stalego z •miesza^ niny alkohol etylowy-eter i suszenie do stalej .wagi pod wysoka próznia daje 26,2 g tytulowego-zwiaze ku w postaci chlorowodorku pólwodzianu o tempe¬ raturze topnienia 118—124°C. 30 Analiza. Znaleziono: C = 64,3, H = 6,3, N = 6,8, Obliczono dla C24H24N2O3HCI. 1/2 H2C G = 64,4, H = 6,4, N =6,8°/o. .-.-*.Przyklad LXXV. Kwas 2-(p-bromofenylo)-4- -(p-fluoro-fenylo)tiazolilo-5-octowy. Mieszanine kwa- 35 su /?-bromo-/?-(p-fluorobenzoilo)propionowego (13,75 g) i p-bromotiobenzamidu (10,8 g) w dwiimetylo- formamidzie (13,75 g) i p-bromotiobenzómidu (10,8 g) w dwumetylofofmamidzie (12,5 ml)'ogrze¬ wa sie w 70° przez 2 godziny wlewa do wody 40 (500 ml) i mieszanine pozostawia na noc." Staly produkt odsacza, przemywa dobrze woda i po wysuszeniu przekrystalizowuje z benzenu Otrzymu¬ jac 17,3 g tytulowego zwiazku o temperaturze tops nienia 192—193°C. 45 Analiza. Znaleziono: C = 52,3, H = 2,8, N- 3,6.Obliczono dla C17HnBrFN02S. C =52,0, H = 2,8, N =3,6°/o. ' [""¦ Przyklad LXXVI. Ester etylowy kwasu ^-(5-)p-chlorofenylo(-4 - fenylooksazolilo - 2)propiono- wego. a) 4'-chlorobenzoina (6,17 g). i bezwodnik bur¬ sztynowy (2,8 g) reaguje sie wedlug metody jak: w przykladzie 37 (a) dajac 5,76 g hernibursztyruanu 55 4'-chlorobenzoiny w postaci oleju. b) W reakcji hemibursztynianu 4'-ehlorobenzoiny (5,76 g) i mocznika (2,5 g) w lodowatym kwasie octowym (20 ml) wedlug metody jak w przykla¬ dzie 37 (b) otrzymuje sie 2,13 g tytulowego estru 60 o temperaturze topnienia 105—106°C po krystali¬ zacji z mieszaniny alkoholu etylowego i eteru naf¬ towego.Analiza. Znaleziono: C = 67,4, H'=5,2, N = 3,9, Cl = 9,9. Obliczono dla G2oHi8ClN03, C = 67,5, H =- 65 = 5,1, N = 3,9, Cl2 = 10,0%. 5033 72562 34 Przyklad LXXVII. Kwas 0-(5-)o-chlorofenylo (-4-)3,4-dwumetoksyfenylo(oksazolilo-2)propionowy. a) 2'-chloro-3,4-dwumetoksybenzoine (15,35 g) i bezwodnik bursztynowy (5,5 g) reaguje sie we¬ dlug metody z przykladu 37 (a) dajac 12,93 g he- mibursztynianu 2'-chloro-3,4-dwumetoksybenzoiny. (b) W reakcji hemibursztynianu 2'-chloro-3,4-dwu- metoksybenzoiny (8,73 g) i mocznika (3,0 g) w lodo¬ watym kwasie octowym (25,0 ml) wedlug metody jak w przykladzie 37 (b) otrzymuje sie 5,1 g tytu¬ lowego kwasu o temperaturze topnienia 118—120°C, po krystalizacji z benzenu.Analiza. Znaleziono: C = 61,9, H = 4,8, N = 3,6, Cl = 9,2. Obliczono dla C2oH18ClN03, C = 61,9, H = = 4,7, N = 3,6, Cl = 9,4%.Przyklad LXXVIII. Kwas 2-(p-izoprópylofeny- lo)-4-fenylotiazolilo-5-octowy. Mieszanine /?-kwasu bromo ^-benzoilo-propionowego (10,04 g) i p-izopro- pylotiobenzamidu (6,99 g) w dwumetyloformamidzie (10,0 ml) ogrzewa sie w 80°C przez 1,25 godziny a nastepnie wlewa do wody (500 ml). Staly produkt odsacza, przemywa dobrze woda i po wysuszeniu przekrystalizowuje z benzenu otrzymujac 13,1 g ty¬ tulowego kwasu o temperaturze topnienia 146— —147°C.Analiza. Znaleziono: C = 71,1, H = 5,7, N = 4,1.Obliczono dla C2oH19N02S, C = 71,3, H = 57, N = = 4,2%.Przyklad LXXIX. Kwas 4-(p-chlorofenylo)-2- -(2'-pirydylo) tiazolilo-5-octowy. Mieszanine pirydy- no-2-tiokarboksamidu (2,36 g) i kwasu /?-bromo- -/?-(p-chlorobenzoilo)propionowego (5,0 g) w dwu¬ metyloformamidzie (5 ml) ogrzewa w 70°C przez 1 godzine a nastepnie wlewa do wody (20 ml). Po 0,5 godziny staly produkt odsacza, suszy i przekry¬ stalizowuje z alkoholu etylowego otrzymujac 2,7 g tytulowego kwasu o temperaturze topnienia 202°C (z rozkladem). y Analiza. Znaleziono: C = 58,0, H = 3,3, N = 8,4.Obliczono dla C16HnClN202S, C = 58,0, H = 3,4, N = 3,5%.Przyklad LXXX. Kwas 4-(p-chlorofenylo)-2- -(3'-pirydylo)tiazolilo-5-octowy. Mieszanine pirydy- no-3-tiokarboksamidu (2,76 g) i kwasu /?-bromo -/?-(p-chlorobenzoilo) propionowego (5,83 g) w dwu¬ metyloformamidzie (5 ml) ogrzewa sie przez 1 go¬ dzine w temperaturze 70PC i 15 minut w tempera¬ turze 100°C. Po wlaniu mieszaniny do wody (400 ml) staly produkt-odsacza sie, suszy i dwukrotnie kry¬ stalizuje z mieszaniny dwumetyloformamidu i eta¬ nolu otrzymujac 1,5 g tytulowego kwasu o tempe¬ raturze topnienia 238—239°C (z rozkladem).Analiza. Znaleziono: C = 57,8, H = 3,3, N¦= 8,4.Obliczono . dla C16H11C1N202S, C = 58,0, H = 3,4, N = 8,5%.Przyklad LXXXI. Kwas 4-(p-chlorofenylo)-2- -(4'-pirydylo)tiazolilo-5-octowy. Mieszanine pirydy- no-4-tiokarboksamidu (2,76 g) i kwasu jj-bromo-/3- -(p-chlorobenzoilo)propionowego (5,83 g) w dwume¬ tyloformamidzie (5 ml) ogrzewa sie przez 1 godzine w temperaturze 70°C a nastepnie wlewa do wody (400 ml). Staly produkt odsacza sie, przemywa dobrze woda, suszy i nastepnie przekrystalizowuje kilka¬ krotnie z mieszaniny dwumetyloformamidu i alko¬ holu etylowego otrzymujac 0,49 g tytulowego kwasu o temperaturze topnienia 215—216°C (z rozkladu).Analiza. Znaleziono: C = 58,2, H = 3,2, N = 8,3. 5 Obliczono: dla C16HnClN202S, C = 58,0, H = 3,4; N = 8,5%.Przyklad LXXXII. Kwas 2-(p-bromofehylo)-4- -fenylotiazolilo-5-octowy. Mieszanine kwasu /?-bro- mo-/?-benzoilopropionowego (6,4 g) i p-bromotio- 10 benzamidu (5,4 g) w dwumetyloformamidzie (10 ml) ogrzewa sie 70°C przez 2 godziny, wlewa do wody (500 ml) i pozostawia mieszanine przez noc. Staly produkt odsacza sie przemywa dobrze woda i po wysuszeniu przekrystalizowuje z benzenu otrzy- 15 mujac 7,5 g tytulowego kwasu o temperaturze to¬ pnienia 173,5—174,5°C.Analiza. Znaleziono: C = 54,7, H = 3,2, N =• 3,7.Obliczono dla Ci7H12BrN02S, C = 54,6, H = 3,2, N = 38%. 20 Przyklad LXXXIII. Kwas 2-(p-bromofenylo) -4-(p-chlorofenylo)tiazolilo-5-octowy. Mieszanine kwasu /?-bromo-/?-(p-chlorobenzoilo)propionowego (7,28 g) i p-bromotiobenzamidu (5,4 g) w dwume¬ tyloformamidzie (10 ml) ogrzewa sie w temperatu- 25 rze 70°C przez 2 godziny wylewa do wody (500 ml) i mieszanine pozostawia przez noc. Staly produkt odsacza sie, przemywa dobrze woda i po wysusze¬ niu przekrystalizowuje z benzenu otrzymujac 8,16 g tytulowego kwasu o temperaturze topnienia 202— 30 _203°C.Analiza. Znaleziono: C = 49,9, H = 2,7, N = 3,5, Obliczono dla CijHuBrClNOaS, C = 50,0, H = 2,7, N = 3,4%.Przyklad LXXXIV. Kwas 2-(p-chlorofenylo)- 35 -5-fenylotiazolilo-4-octowy. Mieszanine 4-bromo-3- -oksp-4-fenylomaslanu etylu (10,0 g) i p-chlorotip- benzamidu (6,0 g) w alkoholu etylowym (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny.Roztwór wodorotlenku sodowego (8,0 g) w alko¬ holu etylowym (15 ml) dodaje sie do oziebionego 40 roztworu i otrzymany roztwór ogrzewano w lazni parowej przez 5 minut.Czerwony roztwór odparowuje sie do sucha, po¬ zostalosc powtórnie rozpuszcza w wodzie, przemy¬ wa eterem i nastepnie zakwasza stezonym kwasem 45 solnym otrzymujac biale cialo stale/krystalizacja z benzenu daje 5,3 g tytulowego kwasu o tempe¬ raturze topnienia 200—201°C.Analiza. Znaleziono: C = 61,8, H = 3,6, N = 4,3%.Obliczono dla C17H12C:iN02S, C = 61,9, H = 37,' 50 n =4,2%. ' Przyklad LXXXV. Kwas 4-(p-ehloroferiyio)- -2-fenylotiazolilo-5-ipropionowy. Mieszanine kwasu /?-bromo-/?-(p-ehlorobenzoilo)maslowego (14,2 g) i tiobenzamidu (7,1 g) w dwumetyloformamidzie 55 (10 ml) ogrzewa sie w temperaturze 70°C przez 2 godziny, wlewa do wody (500 ml) i mieszanine pozostawia przez noc. Produkt staly odsacza sie przemywa dobrze woda i po wysuszeniu przekry¬ stalizowuje z benzenu otrzymujac 6,45 g tytulo- 60 wego kwasu o temperaturze topnienia 143—144°G.Analiza. Znaleziono: C = 63,0, H = 4,1, N — 3,9.Obliczono: C18H14C1N02S, C = 62,9, H = 4,1, N = = 4,1%.Przyklad LXXXVI. Kwas 4-(p-fluorofenylo)- 55 -2-fenylotiazQlilo-5-octowy. Mieszanine kwasu /?-72562 35 36 -bromo-^-(p-fluorobenzoilo)propionowego (10,0 g i tiobenzamidu (5,0 g) w dwumetyloformamidzie (10 ml) ogrzewa sie w temperaturze 70°C przez 2 godziny wlewa do wody (500 ml) i mieszanine pozostawia przez noc. Staly produkt odsacza, prze¬ mywa dobrze woda i po wysuszeniu przekrystali¬ zowuje z benzenu otrzymujac 7,49 g tytulowego kwasu o temperaturze topnienia 173—174°C.Analiza. Znaleziono: C = 65,1, H = 3,8, N = 4,8, S = 10,l. Obliczono dla C17H12FN02S, C = 65,2, H *=¦ 3,9, N = 4,5, S = 10,2%.Przyklad LXXXVII. Kwas 2-(p-chlorofenylo)- -4-(p-fluorófenyl6)tia,zolilo-5-octowy. Mieszanine kwasu ^-bromo-^-(p-fluorobenzoilo)propionowego (10,0 g) i p-chlorotiobenzamidu (6,25 g) w dwume- tyloformamidzie (10 ml U ogrzewa sie w tempera¬ turze 70°C przez 2 godziny, wlewa do wody (500 ml) i mieszanine pozostawia przez noc. Staly produkt odsacza sie przemywa dobrze woda i po wysuszeniu przekrystalizowuje z benzenu otrzymujac 4,3 g tytulowego kwasu o temperaturze topnienia 196— —197°£.Analiza. Znaleziono: C = 38,85, H = 3,3, Cl = 9,9, N = 4,2, S = 9,2. Obliczono dla C17H11CirN02S, C = 58,7, H = 3,2, Cl = 10,2, N = 4,0, S = 9,2%.Przyklad LXXXVIII. Kwas 4-(p-bromofenylo) -2-(p-chlorofenylo)-tiazolilo-5-octowy. Mieszanine kwasu ^^bromo-^-(p-bromobenzoilo)propionowego (5, 04 g) i p-chlorotiobenzamidu (1,67 g) w dwume¬ tyloformamidzie (10 ml) ogrzewa sie w tempera¬ turze 70°C przez 2 godziny, wlewa do wody (500 ml) i mieszanine pozostawia na noc. Staly produkt od¬ sacza sie, przemywa dobrze woda i po wysuszeniu przekrystalizowuje z benzenu otrzymujac 1,42 g ty¬ tulowego kwasu o temperaturze topnienia 206— —207°C.Analiza. Znaleziono: C = 49,7, H = 2,7, N = 3,5.Obliczono dla C17H11BrClN02S. C = 50,0, H = 2,7, N = 3,4%.Przyklad LXXXIX. Kwas 4-(p-chlorofenylo)- -2-(p-metoksyfenylo)-tiazolilo-5-octowy. Mieszanine p-metoksytiobenzamidu (8,4 g) i kwasu ^-bromo- -jMp-chlorobenzoilo)propionowego (14,6 g) w dwu¬ metyloformamidzie (30 ml) ogrzewa sie w tempe¬ raturze 70°C przez 2 godziny. Wlewa nastepnie roztwór do wody z lodem otrzymujac zólty pro¬ dukt staly, który rozpuszcza sie w nadmiarze roz¬ tworu weglanu sodu. Zakwaszenie stezonym kwa¬ sem solnym powoduje wytracenie osadu, który od¬ sacza sie, suszy i przekrystalizowuje z alkoholu ety¬ lowego, otrzymujac produkt o temperaturze topnie¬ nia 173—174°C (13,0 g).Analiza. Znaleziono: C = 60,0, H = 3,8, N = 3,8.Obliczono dla Ci8H14ClN03S. C = 60,1, H = 3,9, N = 3,9%.Przyklad XC. Kwas 4-(p-chlorofenylo)-2-(p- -dwumetyloaminofenylotiazolilo-5-octowy. Miesza¬ nine kwasu /ff-bromo-jff-(p-chlorobenzoilo)propiono- wego (5,8 g) i p-dwumetyloaminotiobenzamidu (3,6 g) w dwumetyloformamidzie (5,0 ml) ogrzewa sie w temperaturze 80°C przez 1 godzine po czym wlewa do wody i mieszanine pozostawia na noc.Staly produkt odsacza sie, przemywa dobrze woda i po wysuszeniu przekrystalizowuje z alkoholu ety¬ lowego otrzymujac tytulowy kwas (2,8 g) o tempe¬ raturze topnienia 205—207°C.Analiza. Znaleziono: C — 61,3, H = 4,7, N = 7,4.Obliczono dla Ci9H17ClN202S. C = 61,2, H = 4,6, 5 N = 7,5%.Przyklad XCI. Kwas 4-(p-bromofenylo)-2-fe- nylotiazolilo-5-octowy. Mieszanine tiobenzamidu (3,43 g) w dwumetyloformamidzie (10 ml) oraz kwa* su ^-bromo-^-(p-bromobenzoilo)propionowego (8,4 g) 10 ogrzewa sie w temperaturze 80°C przez 1 godzine po czym wlewa do wody i pozostawia na noc. Staly produkt odsacza sie, przemywa dobrze woda isu^ szy otrzymujac 1,86 g tytulowego kwasu o tem¬ peraturze topnienia 178—180°C. 15 Analiza. Znaleziono: C = 54,9, H = 3,1, N = 3,9, S = 8,7, Br = 20,3. Obliczono dla C17H12BrN02S.C = 54,55, H = 3,2, N = 3,75, S = 8,75, B = 21,35%.Przyklad XCII. Kwas 2,4-dwu-(p-chlorofenyL lo)-tiazolilo-5-propionowy. Mieszanine kwasu 4*bro- 20 mo-4-(p-chlorobenzoilo)maslowego (5,9 g) i p-chló- rotioibenzamidu (3,4 g) w dwumetyloformamidzie (10 ml) ogrzewano w temperaturze 95°C przez 18 godzin ipo czym wylewa do wody i mieszanine po~ zostawia na noc. Staly produkt odsacza sie, prze- 25 mywa dobrze woda, suszy i przekrystalizowuje z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego (tem¬ peratura wrzenia 60—80°C) otrzymujac 3,3 g tytu¬ lowego kwasu o temperaturze topnienia 179—181°C.Analiza. Znaleziono: C = 57,1, H = 3,3, N = 3,4. 30 Obliczono dla C18H13C1zN02S, C = 57,2, H = 3,5 N = 3,7%.Przyklad XCIII. Ester etylowy kwasu 5-(p- -chlorofenylo)-2-fenylotiazolilo-4-octowego. Miesza¬ nine kwasu 4-bromo-4-(p-chlorofenylo)-3-okso-ma- 35 slowego (15,5 g) 0,048 mola), tiobenzamidu (6,6 g, 0,048 mola) i bezwodnego weglanu sodu (2,6 g) 0,048 równowaznika) w alkoholu etylowym (60 ml) ogrzewa sie do wrzenia przez 3 godziny a nastepnie odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. 40 Pozostalosc przenosi sie do octanu etylu, przemywa woda, suszy (MgSO^ i odparowuje pod próznia otrzymujac 10,3 g estru tiazolu o temperaturze topnienia 112—114°C (z alkoholu etylowego).Analiza. Znaleziono: C = 64,1, H = 4,5, N = 3,8. 45 Obliczono dla C19H16C1N02S. C = 63,75, H = 4,5, N = 3,9%.Przyklad XCIV. Kwas 5-(p-chlorofenylo)-2- -fenylotiazolilo-4-octowy. Roztwór estru etylowego kwasu 5-(p-chlorofenylo)-2-fenylotiazolilo-4-octowe- 50 go (5,0 g, 0,014 mola) w goracym alkoholu etylo¬ wym (30 ml) traktuje sie jedna porcja roztworu wodorotlenku potasu (5,0 g, 0,09 mol) w wodzie (5 ml) i pozostawia w temperaturze pokojowej na 16 godzin. Po rozcienczeniu woda (50 ml) i zakwa- 55 szeniu stezonym kwasem solnym otrzymuje, sie osad o zabarwieniu lekko-zóltym, który odsacza sie, prze¬ mywa woda, suszy i przekrystalizowuje z ben¬ zenu otrzymujac 2,3 g kwasu tiazolu o tempera¬ turze topnienia 202,5—204,5°C. 60 Analiza. Znaleziono: 62,1, H 3,6, N = 4,3. Obli¬ czono dla C17H12C1N02S. C = 61,9, H = 3,7, N = = 4,25%.Przyklad XCV. Kwas 3-(4,5-dwu-)ip-chlórofe- nylo(oksazolilo-2)propionowy. Mieszanine 4,4'-dwu- 65 chlorobenzoiny (3,85 feg) (otrzymana metoda opisana72562 sft przez R. E. Lutz i R. S. Murphey, J. Am. Chem.Soc. (1949), 71, 478) i bezwodnika bursztynowego (4,0 kg) zawiesza sie w dwumetyloformamidzie (6,1) i,ogrzewa w temperaturze 110—120°C pod azotem przez 2 godziny. Roztwór wylewa sie do goracego 2N roztworu kwasu solnego i po schlodzeniu war¬ stwe wodna dekantuje sie, a pozostalosc organi¬ czna rozpuszcza w eterze etylowym i przesacza.Przesacz eterowy przemyto woda ,ekstrahuje roz¬ tworem 5N weglanu sodowego. Ekstrakt weglano¬ wy przemywa eterem i nastepnie zakwasza stezo- Brzesacz eterowy przemyto woda, ekstrahuje roz¬ puszcza w swiezym eterze, przemywa woda, solan¬ ka, suszy MgSO* i odparowuje otrzymujac hemi- -ester kwasu 4,4'-dwuchlorobenzoinobursztynowego w postaci oleju (4,13 kg).Hemi-ester (4,13 kg) i octan amonu (2 kg) ogrze¬ wa sie razem w lodowatym kwasie octowym (5,1) w temperaturze 100°C pod azotem przez 2 godziny.Do goracego roztworu kwasu octowego dodaje sie goraca wode (1,7 1) i pozostawia roztwór do schlo¬ dzenia pod azotem, przez noc (17 godz.). Utworzone krysztaly odsacza sie i przekrystalizowuje z wod¬ nego kwasu octowego, pod azotem, otrzymujac kwas 3-(4,5-dwu-)-p-chlorQfenylo(-oksazolilo-2) pro- pionowy w postaci bezbarwnych krysztalów (1,70 kg) o temperaturze topnienia 192°C.Analiza. Znaleziono: C = 59,8, H = 3,6, N = 3,9.Obliczono dla C18H13C12N03. C = 59,7, H = 3,6, N =* 3,9%.Roztwór macierzysty po reakcji odparowuje sie pozostalosc rozpuszcza w eterze i ekstrakt eterowy ekstrahuje sie normalnym N roztworem wodoro¬ tlenku sodu. Roztwór zasadowy przemywa eterem a nastepnie zakwasza stezonym kwasem solnym otrzymujac biale cialo stale, które przekrystalizo¬ wuje sie z mieszaniny benzenu i nafty o tempe¬ raturze wrzenia 60—80°C otrzymujac bezbarwne igly monoamidu kwasu N-(l,2-dwu-)p-chlorofenylo (etanonoT2)bursztynowego (1,25 kg) o temperaturze topnienia 161—162°C.Analiza. Znaleziono: C = 57,0, H = 4,0, N 3,9. Obli¬ czono dla C18H15C12N04. C = 56,9, H = 4,0, N = = 3,7%. Powyzszy kwas jff-karbamylopropionowy 50 g) rozpuszcza sie w stezonym kwasie siarkowym i roztwór miesza w temperaturze 40—50°C przez 2 godziny. Nastepnie roztwór wylewa sie na lód, powstaly staly produkt odsacza i przekrystalizowu¬ je z wodnego roztworu kwasu octowego otrzymujac bezbarwne igly kwasu 3-»(4,5-dwu-)p-chlorofenylo- (-oksazolilo-2)propionowego (19,3 g) o temperaturze topnienia 192°C.Przyklad XCVI. 3-(4,5-dwu-)p-chlorofenylo- (oksazolilo-2)propiamid. Do roztworu kwasu pro- pionowego bedacego produktem z przykladu 97 (19,0 g). w mieszaninie trójetyloaminy (8 ml), su¬ chego tetrahydrofuranu (170 ml) i suchego dioksa¬ nu (170 ml) w temperaturze 0°C dodaje sie kropla¬ mi 5,7 g chloromrówczanu etylu. Mieszanine mie¬ sza, sie przez 30 minut w temperaturze 0°C a na¬ stepnie pozostawia do ogrzania sie do temperatury pokojowej na 1 godzine. Dodaje sie nastepnie 10,0 ml 0,980 roztworu amoniaku i mieszanine miesza w temperaturze pokojowej przez 17 godzin, po¬ czym-wlewa ja do wody otrzymujac bialy produkt staly. Produkt staly rozpuszcza sie w octanie etylu i przemywa nasyconym roztworem kwasnego we¬ glanu sodu, solanka, suszy MgS04 i odparowuje otrzymujac staly produkt. Po krystalizacij z wod- 5 nego etanolu otrzymuje sie biale krysztaly amidu (8,8 g) o temperaturze topnienia 161—162°C.Analiza. Znaleziono: C = 59,9, H = 3,9, N = 7,6.Obliczono dla C18H14Cl2N202. C = 59,9, H = 3,9, N = 7,8%. 10 Przyklad XCVII. Sól amonowa kwasu 3-(4,5- -dwu)p-chlorofenylQ(oksazolilo-2)propionowegb. 5 g kwasu 3-{4,5-dwu-)p-chlorofenylo(oksazolilo-2- propionowego rozpuszcza sie w goracym absolut¬ nym etanolu (200 ml) i dodaje nadmiaru 0,880 roz- 15 tworu amoniaku. Po 10 minutach mieszania bialy osad odsacza sie, przemywa etanolem i suszy. Staly produkt krystalizuje z etanolu zawierajacego 0,8^0 amoniak otrzymujac bezbarwne krysztaly soli amo¬ nowej (2,80 g) o temperaturze topnienia 192°C. 20 Analiza. Znaleziono: C = 57,3, H = 4,1, N = 7,0.Obliczono dla C18H16C12N203, C = 57,0, H = 4,25, N = 7,4%.Przyklad XCVIII. Sól sodowa kwasu 3-<4,5- -dwu-)p-chlorofenylo(oksazolilo-2)propionowego. 25 Mieszanine kwasu 3-(4,5-dwu-)p-chlorofenylo(ok- sazolilo-2)propionowego (20,0 g), eteru dwuetylowe- go (400 ml) i wodorotlenku sodu (3,0 g) w wodzie (40 ml) miesza sie przez 5 minut, po czym staly produkt odsacza sie, przemywa eterem i krystalizu- 30 je z goracej wody otrzymujac bezbarwny proszek (20,2 g) o temperaturze topnienia 301—303°C.Analiza. Znaleziono: C = 54,7, H = 3,2, N = 3,6.Obliczono dla C18H12Cl2NNa03. 1/2 H20. C = 55,0, H = 3,3, N = 3,6%. 35 Przyklad XCIX. Sól etanoloaminy i kwasu 3-(4,5-dwu-)p-chlorofenylo(oksazolilo-2)propionowe- go. 20,0 g kwasu 3-(4,5-dwu-)p-chlorofenylo(oksazoli- lo-2)propionowego rozpuszcza sie w chlorku mety- 40 lenu (100 ml) i dodaje 3,4 g etanoloaminy. Roz-* twór miesza sie w temperaturze pokojowej przez 3 minuty i otrzymany bialy produkt staly odsacza i krystalizuje dwukrotnie z mieszaniny chloro- form-eter naftowy (temperaturze wrzenia 40—60°C 45 zawierajacy slady etanoloaminy i otrzymuje sie bezbarwny staly produkt o temperaturze topnienia 115°C.Analiza. Znaleziono: C = 56,6, H = 4,7, N = 6,4.Obliczono dla C20H20Cl2N2O2. C = 56,75, H = 4,8, 50 N = 6,6%. PL PL

Claims (13)

1. Zastrzezenia patentowe 55 1. Sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych zwiazków aromatycznych o ogólnym wzorze 1 ewentualnie w postaci dopuszczalnych pod wzgle¬ dem farmaceutycznym soli addycyjnych tych zwiaz¬ ków z kwasami, w którym to wzorze X oznacza 60 atom tlenu lub siarki, R1 i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja niepodstawiony rodnik feny Io¬ wy, rodnik fenylowy podstawiony jednym lub kil¬ koma chlorowcami, nizszym alkilem, nizsza grupe alkóksylowa, podstawione rodniki aminowe lub niz- 65 sze chlorowco-alkilowe lub niepodstawiony naftyl,# m& tljanyi albo rofdnik pirydylowy, a R8 oznacza rod- tipfy prcetolancucnpwege lub rozgalezionego kwasu alifatycznego zawierajacego 2^6,. atomów wegla w, lancuclui lub ich *ROchqdnych, takich jak sól, esjer^ amj&Juk pochodna kwasu hydroksamowego, przy czym.jecjen \ rodrnkówH1, „R2 i R8 znajduje sje w pozycjach ,2, A codnikii, zawierajace 1^6-atomów, wegla, znamienny tym, ze prowadzi sie reakcje chlorowcdketoriu o og^lnyrn wzorze: 29, ;w.którym Hal.oznacza atom chlorowca^ z, tjoamidem. o ogólnym wzorze 3% lub amlelem.o.iogólnym wzpeze 31 lubjegi* $ola, w wa- rujikAck obojetnych alkalicznych lub kwasnych w. obecnosci.; lub. ,nie©be$Aosci, rozpuszczalnika; lub cy&Uzijje sie. k€lj*|invd. .0 ogólnym .wzorze 32 lub jego izomery iminpwe p wzorze 33 lub 34 przez teih^ranie. srodkiern cyklizujacym ^oddajacym tlen i\xb.s^ke,: Jakim, jak kwas. siarkowy, pieciochlo- rek fosfpru, siarkowodór, fosforu pieciosiarczek, cjijorek: fpsforylu lub. pieciotlenek fosforu w wa- lunjsaclj; kwasowych w obecnosci lub bez rozpu¬ szczalnika, lub prowadzi sie reakcje ketóestru oTpgólnyrn wzprze, 35 z amoniakiem, mocznikiem lub soja anionowa w srodowisku obojetnym, kwa¬ snym lub zasadowym^ obecnosci lub nieobecnosci rozpuszczalnika lub - .prowadzi sie reakcje mono- ol^ymu 4wuke.tonu o ogólnym wzorze 36 z aldehy¬ dem a wzorze RC.TCHQ w; srodowisku kwasnym, otrzymujac snitron o ogólnym wzorze 37, który na¬ stepnie redukuje sie przez dzialanie trójchlorkiem fosforu, w obecnosci lub nieobecnosci rozpuszczal¬ nika; -lub prowadzi sie reakcje bydroksyketonu ovagólnym wzorze 38 z, nitrylem o ogólnym wzo¬ rze RC-CN w obecnosci kwasu mineralnego takiego, 1. Jak rkwas ;siarkowy;: lub prowadzi sie reakcje a-annnoketonu o ogólnym wzorze 38 lub, jego soli, z iminoeterem o ogólnym wzorze 40 w srodowisku kwasnym,, przy czym podstawniki Ra, BP i Rc wy¬ brana sa sposród Rl, R* i R4, gdzie R* i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R4 ma takie samo zna¬ czenie jak R8 lub jest,prekursorem rodnika, który jest latwo, .przeksztalcany znanymi metodami w R3 takjnvjak cyjanoalkil, ester malonowy, hydroksy- alkiL gfcupa alkilokarbonainidowa, alkanokarboksy- lanoalleilowa, dwuazoketon, chlorowcoalkil, formyl, grupa s karboksylowa/ karboksyalkil, alkil podsta¬ wiony metalem alkalicznym lub reszta kwasu akry¬ lowego i jesli to konieczne, gdy ft4 nie jest taki sam jak R8 przeksztalca sie jedna grupe R8 w inna grupe R8 znanymi ogólnie metodami takimi, jak hydroksamowanie, estryfikacja, amidowanie, hydro¬ liza, alkoholiza, rozszerzenie lancucha, utlenianie, odszczepienie dwutlenku wegla lub redukcja i jesli to pozadane przeksztalca sie zwiazek o wzorze 1 w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.

2. Sposób wedlug zastrz. lr znamienny tym, ze w.przypadku wytwarzania tiazolu o ogólnym wzo¬ rze;! ewentualnie w postaci farmaceutycznie do¬ puszczalnych jego soli addycyjnych z kwasami, w którym to wzorze X oznacza siarke, a R1, RM R8 znajduja sie odpowiednio w pozycjach 2f 4 i 5, to jestitfazolu ov ogólnym, wzorze 2, w którym R1 i R2 sa:Jakie same lub rózne, a kazdy oznacza nie- i* W 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Iowy, podstawionym, jednym lub dwoma chlorow*- cami, grupami metylowa,, metóksylowa, 4mmiety- loaminowa i lub reszta trójfluorometylowa albó; rod¬ nikiem tienylowym, a R8 oznacza rodnife -kwasii octowego lub4 Jswasu n-propionowego prowadzi; sa*£ reakcje chlorowco-ketonu o ogólayac; nJiftiiie £9, wi, którym. R* oznacza ,R*v m~H^ nznacza-R4, pffzy czym R4.ma taki**samo znaczenie jak-R* lub oana- cza ro cym chlorowcoketon p ogólnym wzorze 3 z tioarai-- dem o iogólnym wzorze 30, w którym Rc oznacza R1 stanowiacy, tioamid o wzorze ogólnym 4 lub 5, w którym R4 jest inny niz rodnik kwasu octowego lub kwasu; nypropionowegp i przeksztalcajac go w taki rodnik znanym * sposobem, t • • •

3. Sposób wedlug zastrzk 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania oksazolu ó ogólnym Wzo¬ rze li ewentualnie-w postaci farmaceutycznie do¬ puszczalnych jego soli -addycyjnych ' z kwasami, w którym to wzorze X oznacza atom tlenu a-R1, R8 i R8 znajduja sie odpowiednio w pozycjach 4, $-12, to jest oksazolu o wzorze ogólnym' 14, w którym R1 i R2 sa takie same lub rózne1 i oznaczaja nie^ podstawiony rodnik fenyIowy lub podstawiony rod¬ nik fenyIowy jednym lub dwoma atomami chlo¬ rowca, grupa. metylowa, metóksylowa, dwumetyid- aminowa lub reszte trójfluorometylowa lub' rodnik tienylowy, a R8 oznacza rodnik kwasu octowego lub kwasii n-propionowego, prowadzi sie reakcje ketóestru o ogólnym wzorze 35, w którym" Ra i r£ sa takie same lub rózne i oznaczaja odpowiednio R2 i R1. a Rc oznacza R4, które ma takie samo ^na* czenie jak R8 lub oznacza rodnik mogacy byc prze-* ksztalcony w R8, stanowiacego zwiazek o ogólnym wzorze 41, w którym R4 jest inny niz rodnik-kwasa octowego i n-propionowego i przeksztalcajac go w taki rodnik,znanym sposobem. •-¦'-"

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym,'ze w przypadku wytwarzania oksazolu o ogólnym1 wz©^ rze 1 i ewentualnie w postaci farmaceutycznie do¬ puszczalnych jego soli addycyjnych z kwasami; w którym; to wzorze X oznacza atom tlenu, R1, R2 i R8 sa odpowiednio w pozycjach 4, 5 i -2,- to j^t oksazolu o ogólnym wzorze 14, w którym R1 i R* sa takie same lub rózne i oznaczaja niepodstawiony rodnik fenylowy lub rodnik fenyIowy podstawiony jednym lub dwoma chlorowcami, grupami1 metyle^- wa, metóksylowa, dwumetyloaminowa lub resztami trójfluorometylowymi albo rodnik tienylowy a R* oznacza rodnik kwasu octowego lub kwasu' n-£ro^ pionowego, prowadzi sie reakcje hydroksyketbmi o ogólnym wzorze 38, w którym Ra i Rb:sa takic same lub rózne i oznaczaja odpowiednio R2 V-^Rl stanowiacego hydroksyketon o ogólnym wzorze :W z nitrylem o wzorze RC-CN, w którym Rc oznacza R4, które ma tafcie samo znaczenie jak R8 lub jest rodnikiem, który moze byc przeksztalcony w R8,*tO jest nitrylem o wzorze R4-CN, przy czym gdy K4 oznacza inny rodnik niz rodnik kwasu octowego lub n-propionowego przeksztalca sie go w taki rodnik znanym sposobem. - --l :".?'¦•

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym; ze w przypadku wytwarzania oksazolu o ógómym wzorze 1 i ewentualnie^ w postaci dopuszczalnyeh poidstawipiny ndaai!k fenyIowy luto rodnik feny- w pod wzgledem farmaceutycznym jego soli addycyj-725SZ 41 nych z kwasami, w którym to wzorze X oznacza atom tlenu,. R1, R2 i R3 sa odpowiednio w pozy¬ cjach.4-, 5- i 2-, to jest oksazolu o ogólnym wzorze 14, w którym R1 i R2 sa takie same lub rózne a Kazdy oznacza niepodstawiony rodnik fenylowy lub rodnik fenylowy podstawiony jednym lub dwoma chlorowcami, grupa metylowa, grupa metoksylowa, dwujnetyloamiinowa lub resztami trójfluoromety¬ lowymi albo rodnik tienylowy, a R3 oznacza rodnik kwasu octowego lub kwasu n-propionowego pro¬ wadzi sie reakcje a-aminoketonu o ogólnym wzo¬ rze 39, w którym Ra i Rb sa takie same lub rózne i oznaczaja odpowiednio z R2 i R1, to jest a-amino- keton o ogólnym k wzorze 42 z iminoeterem o ogól¬ nym wzorze 40, w którym Rc oznacza R4, które ma takie znaczenie jak R3 lub jest rodnikiem mogacym byc przeksztalconym w R3, to jest iminoeterem o wzorze 20, przy czym gdy R4 jest inny niz rod¬ nik kwasu octowego lub n-propionowego prze¬ ksztalca sie go w taki rodnik znanym sposobem.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze W przypadku wytwarzania oksazolu o ogólnym wzorze 1 i ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych jego soli addycyjnych z kwasami, w którym to wzorze X oznacza atom tlenu, R1, R2 i R8 sa odpowiednio w pozycjach 4-, 5- i 2-, to jest oksazolu o ogólnym wzorze 14, w którym R1 i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja niepodstawiony rodnik fenylowy lub rodnik fenylowy podstawiony jednym lub dwoma chlorowcami, grupa metylowa, metoksylowa, dwumetyloaminowa lub resztami trójfluorometylowymi albo rodnik tienylowy a R3 oznacza rodnik kwasu octowego lub n-propionowe¬ go" prowadzi sie reakcje cyklizacji tlenowego do- norowego srodka cyklizujacego i zwiazku o ogól¬ nym wzorze 32, w którym Ra i Rb sa takie same lub rózne i oznaczaja odpowiednio R2 i R1 a Rc oznacza R4, który ma takie samo znaczenie jak R3 lub jest rodnikiem zdolnym do przeksztalcenia w R3, to jest zwiazku o ogólnym wzorze 19, przy czym gdy R4 jest inny niz rodnik kwasu octowego lub n-propionowego, i przeksztalca sie go w taki rodnik znanym sposobem.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania oksazolu o ogólnym wzorze 1 i ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych jego soli addycyjnych z kwasami, w którym to wzorze X oznacza atom siarki, R1, R2 i R3 sa w pozycjach 2-, 4- i 5- odpowiednio, to jest tiazolu o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja niepodstawiony rodnik fenylowy lub rodnik fenylowy podstawiony jednym lub dwoma chlorowcami, grupa metylowa, metoksylowa, dwumetyloaminowa lub resztami trójfluorometylowymi lub rodnik tienylowy, a R3 oznacza rodnik kwasu octowego lub n-propionowe¬ go prowadzi sie reakcje cyklizacji stosujap siarko¬ wy donorowy srodek cyklizujacy i zwiazek o ogól¬ nym wzorze 32, w którym Rc i Rb sa takie same lub rózne i oznaczaja odpowiednio R1 i R2, a Ra oznacza R4, który ma takie samo znaczenie jak R3 lub jest rodnikiem przeksztalcalnym w R3, to jest zwiazek o ogólnym wzorze 43, przy czym gdy R4 jest inny niz rodnik kwasu octowego lub n-propio- 42 10 15 20 25 30 35 40 50 55 nowego, przeksztalca sie go w taki rodnik znanym sposobem.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania tiazolu o ogómym wzo¬ rze 1 i ewentualnie w posiaci farmaceutycznie do¬ puszczalnych jego soli addycyjnych z kwasami, w którym to wzorze X oznacza atom siarki, RJ, R2 i R3 sa,w pozycjach 2-, 5- i 4- odpowiednio, to jest tiazolu o ogólnym wzorze 9, w którym R1 i R2 sa takie sarne lub rózne i oznaczaja niepodstawiony rodnik fenylowy lub rodnik fenylowy podstawiony jednym lub dwoma chlorowcami, grupami metylo¬ wa, metoksylowa, dwumetyloaminowa lub reszta¬ mi trójfluorometylowymi lub rodnik tienylowy R3 oznacza rodnik kwasu, octowego lub n-propionowe¬ go prowadzi sie reakcje chlorowcoketonu o ogólnym wzorze 29, w którym Ra oznacza R2 a Rb oznacza R4, który ma takie znaczenie jak R3 lub jest rod¬ nikiem przeksztalcalnym w R3 to jest chlorowco¬ ketonu o wzorze 7 z tioamidem o ogólnym wzorze 30, w którym Rc oznacza R1, to jest tioamidem o wzorze 12, przy czym, gdy R4 jest inny niz rod¬ nik kwasu octowego lub n-propionowego, prze¬ ksztalca sie go w taki rodnik znanym sposobem.

9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1 i ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych jego soli addycyjnych z kwasami, w którym to wzorze X oznacza atom siarki, R1, R2 i R3 sa w pozycjach 4-, 5- i 2- odpowiednio, to jest tiazolu o ogólnym wzorze 10, w którym R1 i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja niepodstawiony rodnik fenylowy lub rodnik fenylowy podstawiony jednym lub dwoma chlorowcami, grupami metylo¬ wa, metoksylowa, dwumetyloaminowa lub reszta¬ mi trójfluorometylowymi albo rodnik tienylowy a R3 oznacza rodnik kwasu octowego lub n-propio¬ nowego prowadzi sie w reakcji chlorowcoketonu o ogólnyrn wzorze 29, w którym Ra i Rb, które mo¬ ga' byc takie same lub rózne i oznaczaja odpowied¬ nio R2 i R1 to jest chlorowcoketonu o ogólnym wzorze 11 z tioamidem o ogólnym wzorze 30, w któ¬ rym Rc oznacza R4, które ma takie samo znaczenie jak R3 lub jest rodnikiem przeksztalcalnym w R3, to jest tioamidem o ogólnym wzorze 44, przy czym gdy R4 jest inny niz rodnik kwasu octowego lub n-propionowego, przeksztalca sie go w taki rodnik znanym sposobem.

10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o ogólnym Wzorze 1 i ewentualnie w postaci dopuszczalnych pod wzgledem farmakologicznym soli addycyjnych z kwasem, w którym to wzorze X oznacza atom tlenu a R1 znajduje sie w pozycji 2, R2 w pozycji 5, R3 w pozycji 4 przy czym R1 i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja niepodstawiony rodnik fenylowy lub rodnik fenylowy podstawiony jednym lub dwoma atomami chlorowca, grupa metylowa, meto¬ ksylowa, reszta dwumetyloaminowa lub trójfluoro- metylowa lub rodnik tienylowy, a R3 jest rodni¬ kiem kwasu octowego lub n-propionowego, zwiazek o wzorze 29, w którym Ra i Rb oznaczaja R2 i R4 przy czym R4 ma to samo znaczenie co R3 albo jest rodnikiem dajacym R3, to jest zwiazek o wzorze 7 poddaje sie reakcji z amidem o ogólnym wzorze 3172S6Z 44 lub jego sola, w którym Rc oznacza R1, to jest ami¬ dem o wzorze 8, w którym jezeli R4 jest inny niz rodnik kwasu octowego lub n-propionowego mozna go przeprowadzic w taki rodnik w znany sposób.

11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o ogólnym wzorze 1 i ewentualnie w postaci dopuszczalnych pod wzgledem farmakologicznym soli addycyjnych z kwasem, w którym to wzorze X oznacza atom tlenu, R1 znajduje sie w pozycji 2, R2 w pozycji 4, a Rs w pozycji 5 przy czym R1 i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja niepodstawiony rodnik feny- lowy lub rodnik fenyIowy podstawiony jednym lub dwoma atomami chlorowca, grupa metylowa lub metoksylowa, reszta dwumetyloaminowa lub trój- fluorometylowa lub rodnikiem tienylowym a R3 oznacza rodnik kwasu octowego lub n-propionowe¬ go, haloketon o ogólnym wzorze 29, w którym Ra i Rb oznaczaja odpowiednio R2 i R4 przy czym R4 ma to samo znaczenie co R3 lub oznacza rodnik mogacy przejsc w Rs to jest zwiazek o wzorze 3, poddaje sie reakcji z amidem o ogólnym wzorze 31 lub jego sola, w którym Rc oznacza R1, to znaczy z amidem o wzorze 8 i gdy R4 jest inne niz rodnik kwasu octowego lub propionowego, przeprowadza sie go w taki rodnik w znany sposób.

12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1 i ewentualnie w postaci jego farmakologiczinie do¬ puszczalnych soli addycyjnych z kwasem, w któ¬ rym to wzorze X oznacza atom tlenu, a R1 znajduje sie w pozycji 2, R2 w pozycji 5, a Rs w pozycji 4, przy czym R1 i R2 sa takie same lub rózne i ozna¬ czaja niepodstawiony rodnik fenyIowy lub rodnik 10 15 20 25 30 35 fenyIowy podstawiony jednym lub dwoma atomami chlorowca, grupa metylowa lub metoksylowa, reszta dwumetyloaminowa lub trójfluorometylowa lub rodnik tienylowy a R8 oznacza rodnik kwasu octowego lub n-propionowego, zwiazek o ogólnym wzorze 32, w którym Ra i Rb oznaczaja odpowied¬ nio R4 i R2 przy czym R4 ma to samo znaczenie, co R3 lub oznacza rodnik, który mozna przeprowadzic w rodnik R3 a Rc oznacza R1, to jest zwiazek o ogólnym wzorze 6, przy czym jezeli R4 ma inne znaczenie niz rodnik kwasu octowego lub n-propio¬ nowego, przeprowadza sie go w ten rodnik w zna¬ ny sposób.

13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o ogólnym wzo¬ rze 1 i ewentualnie w postaci jego dopuszczalnych pod wzgledem farmakologicznym soli addycyjnych z kwasem, w którym to wzorze X oznacza atom tlenu, a R1 znajduje sie w pozycji 2, R2 wpozycjiS, R3 w pozycji 4 przy czym R1 i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja niepodstawiony rodnik fenyIowy lub rodnik fenylowy podstawiony jednym lub dwoma chlorowcami, grupa metylowa lub metoksy¬ lowa, reszta dwumetyloaminowa lub trójfluoro- metylowa, a R3 oznacza rodnik kwasu octowego lub n-propionowego, poddaje sie reakcji czynnik cyklizujacy dajacy tlen ze zwiazkiem o wzorze 33, w którym Ra i Rc sa takie same lub rózne, i ozna¬ czaja odpowiednio R2 lub R1, a Rb oznacza R4, które ma to samo znaczenie co R3 lub oznacza rodnik, który moze byc przeprowadzony w taki rodnik, to jest ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 25 i jezeli R4 nie oznacza rodnika kwasu octowego lub n-propio¬ nowego, przeprowadza go w taki rodnik w znany sposób. ® R* Hzór { R* R* Hxir& R^-CH-C-R* Na o Hzór 3 s i I Vzor4 SH Rf-C— nh 4 Hzór 5 R*-« CH-R* Hzir 6m. i2p,3 72562 MKP C07d 91/32 •Ul O Hzór 7 '- l-HH, Hzor 8 Hzor 9 U R* Hzór 40 Rl-CH-C -R* I I H*l o Uzir U c ^* ^ c R4 R1 Hzor U SH JW 6 yNH4 Uzir 45 n R5 Hzor t4 R - CH - C - R I U OH O Hzor 46 O R* O / li I II i R^-C-O-CH — C — R* Hz6r /?KI. 12p,3 72562 MKP C07d 91/32 O^^M Hzór ii CH5 H*6r {8 R — C — CH —R* II i 0 NH i CO //zoV tf 4 S R —C NH ^OoUil Hzór 20 V-Bor Zl R C NH2 R^—C — CH—R* I) I O H«l Wior 2Z ¦*ls. OH R, C^NH R* C CH Rz 0V NH V V WZÓR 23 R? CH C R4 0 NH R' WZÓR 24 WZÓR 25 R*- C C R« 0 NOH WZÓR 26KI. 12p,3 72562 MKP C07d 91/32 R* CH C R* NH V R2 C CH R4 R' WZÓR 27 R, WZÓR 28 R- CH C R k Hal O WZÓR 29 R-—c; NH, =5=Re c R« c^ *HH WZÓR 30 WZÓR 31 Ra C CH Rb O NH / / c \ WZÓR 32 R- CH C Rb O NH Ra CH C Rb O O \ C^=NH WZÓR 33 CH C Rb O O \- Re WZÓR 34 WZÓR 35KI. 12p,3 72562 MKP C07d 91/32 R° C C Rb O NOH WZÓR 36 rt-—ch c r" OH O O ,N. WZÓR 37 WZÓR 38 R- C CH Rb O NH, p--c^ NH "O Alkyl WZÓR 39 WZÓR 40 r*—ch——c—r' o o WZÓR 41 R* C CH R' O NHi WZÓR 42 R4 C -CH R* O NH / \, R1 WZÓR 43 .SH R4 C X ^R«—C^ NH NHZ WZÓR 44 PL PL