PL216539B1 - Związki fenylosulfonylowe i zastosowanie związków fenylosulfonylowych - Google Patents

Związki fenylosulfonylowe i zastosowanie związków fenylosulfonylowych

Info

Publication number
PL216539B1
PL216539B1 PL370801A PL37080102A PL216539B1 PL 216539 B1 PL216539 B1 PL 216539B1 PL 370801 A PL370801 A PL 370801A PL 37080102 A PL37080102 A PL 37080102A PL 216539 B1 PL216539 B1 PL 216539B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
amino
hydroxy
propyl
methylpropyl
phenylsulfonyl
Prior art date
Application number
PL370801A
Other languages
English (en)
Other versions
PL370801A1 (pl
Inventor
Sandrine Marie Helene Vendeville
Wim Gaston Verschueren
Abdellah Tahri
Samuel Leo Christiaan Moors
Sola Montserrat Erra
Original Assignee
Tibotec Pharm Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tibotec Pharm Ltd filed Critical Tibotec Pharm Ltd
Publication of PL370801A1 publication Critical patent/PL370801A1/pl
Publication of PL216539B1 publication Critical patent/PL216539B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są związki fenylosulfonylowe i zastosowanie związków fenylosulfonylowych.
Wirus wywołujący zespół nabytego braku odporności (AIDS) znany jest pod różnymi nazwami, obejmującymi wirus limfocytów T III (HTLV-III) lub wirus powiązany z uogólnionym powiększeniem węzłów chłonnych (LAV), lub pokrewny wirus AIDS (ARV), lub ludzki wirus niedoboru odporności (HIV). Zidentyfikowano różne rodziny, takie jak HIV-1 i HIV-2. Wirusy te będzie oznaczał stosowany poniżej termin HIV.
Jednym spośród podstawowych szlaków w cyklu życiowym retrowirusa jest przetwarzanie prekursorów poliproteinowych przez proteazę aspartylową. Przykładowo, w wirusie HIV proteaza HIV poddaje obróbce białko gag-pol. Prawidłowe przetwarzanie prekursorów poliproteinowych przez proteazę aspartylową jest niezbędne dla dojrzewania zakaźnych wirionów, co powoduje, że proteaza aspartylowa jest atrakcyjnym celem dla terapii przeciwwirusowej. W szczególności proteaza HIV jest atrakcyjnym celem w zwalczaniu HIV.
Inhibitory proteazy HIV (PI) podaje się powszechnie pacjentom cierpiącym na AIDS w połączeniu z innymi związkami przeciwko HIV, takimi jak na przykład nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI), nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI), nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NtRTI) lub inne inhibitory proteazy. Pomimo faktu, że te środki przeciwretrowirusowe są bardzo przydatne, występuje w ich przypadku typowe ograniczenie, mianowicie docelowe enzymy wirusa HIV są zdolne do mutacji w taki sposób, że znane leki stają się mniej skuteczne, a nawet nieskuteczne względem tych zmutowanych wirusów HIV. Innymi słowy, wirus HIV uzyskuje coraz większą oporność przeciwko dostępnym lekom.
Oporność retrowirusów, a w szczególności wirusa HIV, na inhibitory jest główną przyczyną niepowodzenia leczenia. Przykładowo, połowa pacjentów otrzymujących kombinację leków przeciwko HIV nie reaguje całkowicie na leczenie, głównie ze względu na oporność wirusa na jeden lub więcej zastosowanych leków. Ponadto wykazano, że oporny wirus atakuje ostatnio zainfekowane osoby, prowadząc w efekcie do poważnego ograniczenia możliwości leczenia u tych, nie otrzymujących wcześniej lekarstw pacjentów. Występuje zatem w dziedzinie zapotrzebowanie na nowe związki do terapii przeciwretrowirusowej, dokładniej do leczenia AIDS. W dziedzinie występuje szczególnie silne zapotrzebowanie na związki, które wykazują aktywność nie tylko względem wirusa HIV typu dzikiego, lecz także względem wzrastającej liczby bardziej opornych wirusów HIV.
Jak stwierdzono powyżej, znane środki przeciwretrowirusowe podawane często w leczeniu skojarzonym, doprowadzą ostatecznie do oporności. Fakt ten może często zmusić lekarza do podwyższenie stężenia aktywnych leków w osoczu w celu odzyskania przez te środki przeciwretrowirusowe efektywności względem zmutowanych wirusów HIV. Konsekwencją jest bardzo niepożądane zwiększenie liczby przyjmowanych tabletek. Zwiększenie stężenia leków w osoczu może prowadzić także do zwiększonego ryzyka niepodatności na przepisany lek. Zatem, ważne jest nie jest tylko posiadanie związków o aktywności względem szerokiego spektrum mutantów HIV, lecz także ważne jest, aby występowała mała lub żadna różnica w stosunku pomiędzy aktywnością przeciwko mutantowi wirusa HIV i aktywności przeciwko wirusowi HIV typu dzikiego (określonej również jako krotność oporności lub FR) względem szerokiego spektrum zmutowanych szczepów HIV. Pacjent może wówczas pozostawać w takim samym reżimie leczenia skojarzonego przez dłuższy okres czasu ponieważ szansa, że zmutowany wirus HIV będzie wrażliwy na substancje czynne będzie zwiększona.
Znalezienie związków o dużym potencjale względem typu dzikiego i szerokiego spektrum mutantów ma również znaczenie, ponieważ można zmniejszyć liczbę przyjmowanych tabletek, jeśli stężenie terapeutyczne utrzyma się na poziomie minimalnym. Jednym sposobem zmniejszenia liczby przyjmowanych tabletek jest znalezienie związków przeciwko HIV o dobrej dostępności biologicznej, tj. o korzystnym profilu farmakokinetycznym i metabolicznym tak, aby można było zmniejszyć do minimum dzienną dawkę, a w konsekwencji również liczbę przyjmowanych pigułek.
Inną ważną cechą dobrego związku przeciwko HIV jest to, że wiązanie inhibitora przez białko osocza ma minimalny lub nawet żaden wpływ na jego moc.
Zatem, w lecznictwie istnieje duże zapotrzebowanie na inhibitory proteazy zdolne do zwalczania szerokiego spektrum mutantów wirusa HIV z małym zróżnicowaniem w krotności oporności, dobrej dostępności biologicznej i w przypadku których wiązanie przez białko osocza będzie miało mały lub
PL 216 539 B1 żaden wpływ na ich moc. Ponadto, występuje ciągłe zapotrzebowanie na związki o ulepszonym wskaźniku terapeutycznym.
Aż do chwili obecnej, na rynku można znaleźć kilka inhibitorów proteaz lub są one w trakcie opracowywania. W literaturze, np. zgłoszenie WO nr 95/06030, WO nr 96/22287, WO nr 96/28418, WO nr 96/28463, WO nr 96/28464, WO nr 96/28465 i WO nr 97/18205 ujawniono jedną szczególną strukturę szkieletową (przedstawioną poniżej). Związki tu ujawnione opisano jako inhibitory proteazy retrowirusowej.
Zgłoszenie WO nr 99/67254 ujawnia 4-podstawione fenylosulfonamidy zdolne do hamowania wielolekoopornych proteaz retrowirusowych.
•ft
W japońskim opisie patentowym nr 9 124 630 i zgłoszeniu WO nr 96/33184 również ujawniono podstawione fenylosulfonamidy jako inhibitory proteazy HIV.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki fenylosulfonylowe według wynalazku wykazują korzystny profil farmakologiczny i farmakokinetyczny. Są nie tylko aktywne przeciwko wirusowi HIV typu dzikiego, lecz także wykazują szerokie spektrum aktywności względem różnych zmutowanych wirusów HIV wykazujących odporność na znane inhibitory proteaz.
Przedmiotem wynalazku jest związek wybrany z grupy obejmującej:
ester [(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowy] kwasu [(1S,1R)-2-hydroksy-3-[N-[4-(2-metyloaminotiazol-4-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metyIopropyIo)amino]-1-fenyIometylo)propylo]karbaminowego;
ester [(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowy] kwasu [(1S,1R)-2-hydroksy-3-[N-[4-(2-aminotiazol-4-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-1-(fenyIometylo)propylo]karbaminowego;
ester [(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowy] kwasu [(1S,1R)-2-hydroksy-3-[N-[4-(2-acetyloamino-tiazol-4-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego;
ester [(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yIowy] kwasu [(1S,1R)-2-hydroksy-3-[N-[4-(2-(pirydyn-4-yloamino)tiazol-4-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-1-(fenyIometylo)propylo]karbaminowego;
ester [(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowy] kwasu [(1S,1R)-2-hydroksy-3-[N-[4-(2-(3-dimetyloaminopropyloamino)tiazol-4-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego;
ester [(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowy] kwasu [(1S,2R)-3-[N-[4-(2-(acetyloamino)-imidazol-4-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego;
PL 216 539 B1 ester [(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowy] kwasu 4-[4-[N-(2-metylopropylo)-N-[(2R,3S)-2-hydroksy-3-[[heksahydro-furo[2,3-b]furan-3-ylo]oksykarbonyloamino]-4-fenylobutylo]aminosulfonylo]fenylo]imidazol-2-ilokarbaminowego;
ester [(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowy] kwasu [(1S,2R)-2-hydroksy-3-[N-[4-(2-metylooksazol-4-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego;
ester [(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowy] kwasu [(1S,1R)-3-[N-[4-(5-(furan-2-ylo)-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenyIometylo)-propylo]karbaminowego;
ester [(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowy] kwasu [(1S,2R)-3-[N-[4-(5-benzyloksymetylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego;
ester [(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowy] kwasu [(1S,1R)-3-[N-[4-(5-propylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego;
ester [(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowy] kwasu [(1S,2R)-3-[N-[4-(5-(etoksykarbonyloetylo)-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metyIopropyIo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego;
ester [(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowy] kwasu [(1S,2R)-3-[N-[4-(5-(4-nitrofenyIo)-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego;
ester [(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yIowy] kwasu [(1S,2R)-3-[N-[4-(5-(3-metoksyfenylo)-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego;
ester [(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowy] kwasu [(1S,2R)-3-[N-[4-(5-(5-metyloizoksazol-3-ilo)-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metyIopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenyIometylo)propylo]karbaminowego;
ester [(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yIowy] kwasu [(1S,1R)-3-[N-[4-(5-[(metylokarbonyloksy)fenylometyIo]-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego;
ester [(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yIowy] kwasu [(1S,2R)-3-[N-[4-(5-izobutylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego;
ester [(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowy] kwasu [(1S,1R)-3-[N-[4-(5-(tiofen-2-ylo)-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometylo)-propylo]karbaminowego;
ester [(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowy] kwasu [(1S,2R)-3-[N-[4-(5-(4-bromofenylo)-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometylo)-propylo]karbaminowego;
ester [(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowy] kwasu [(1S,1R)-3-[N-[4-(5-(4-cyjanofenylo)-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego.
Korzystnie, związek według wynalazku jest do zastosowania jako lek.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku według wynalazku do wytwarzania leku do inhibicji replikacji retrowirusowej, w której retrowirusem jest ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV).
Kompozycji farmaceutyczna, która składa się ze stałej dyspersji zawierającej: (a) związek według wynalazku, (b) jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych, rozpuszczalnych w wodzie polimerów, jest korzystna. Dogodnie, rozpuszczalnym w wodzie polimerem jest hydroksypropylometyloceluloza, kopolimer poliwinylopirolidon-octan winylu (PVP-VA).
Wynalazek dotyczy związku do wytwarzania leków do leczenia, zapobiegania lub zwalczania infekcji lub choroby związanej z zakażeniem retrowirusem u ssaków, korzystnie u ludzi.
Interesujące właściwości farmakokinetyczne mają związki według wynalazku.
Związki według wynalazku można na ogół wytwarzać stosując metody analogiczne do opisanych w zgłoszeniach nr nr WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 i WO 97/18205.
PL 216 539 B1
Poniżej opisano poszczególne metody prowadzenia reakcji w celu wytworzenia związków według wynalazku. W opisanych poniżej przepisach preparatywnych, produkty reakcji można wydzielać ze środowiska poreakcyjnego oraz, jeśli to potrzebne, oczyszczać następnie metodą znaną na ogół w dziedzinie, taką jak np. ekstrakcja, krystalizacja, rozcieranie z rozpuszczalnikiem i chromatografia.
Reakcja α-podstawionego-a-bromoacetofenonu z tiomocznikiem lub podstawionym tiomocznikiem, w podwyższonych temperaturach daje związek pośredni G1. Odpowiednio, tę reakcję można prowadzić w temperaturze refluksu w obecności DMF (dimetyloformamid). Ten związek pośredni (G1) można poddać reakcji z kwasem chlorosulfonowym z wytworzeniem chlorku sulfonylu B-1. Np. 2-bromopropiofenon można poddać reakcji z tiomocznikiem z wytworzeniem 2-amino-5-metylo-4-fenylotiazolu, który można następnie przeprowadzić w chlorek 4-(2-amino-5-metylotiazol-4-ilo)fenylosulfonylu.
Gdy stosuje się bromek fenyloacetylu do wytworzenia związku pośredniego G1, to ten drugi najpierw poddaje się bromowaniu znanymi w dziedzinie technikami, przed reakcja z kwasem chlorosulfonowym, uzyskując np. chlorek 4-(2-amino-5-bromotiazol-4-ilo)fenylosulfonylu. Ra, Rb i Rc niezależnie od siebie oznaczają Haryl.
Schemat 2
i D
PL 216 539 B1
Związek pośredni C można wytworzyć poprzez poddanie związku pośredniego A, otrzymanego według procedury opisanej w opisie patentowym WO nr 97/18205, reakcji w niskiej temperaturze ze związkiem pośrednim B w obojętnym rozpuszczalniku w obecności zasady. Np. reakcję można prowadzić w temperaturze 0°C w dichlorometanie w obecności trietyloaminy (Et3N).
Grupę zabezpieczającą krańcową grupę aminową w związkach pośrednich może stanowić grupa zabezpieczająca (PG) znana w dziedzinie jako tert-butyloksykarbonyl. Tę grupę zabezpieczającą można dogodnie zastąpić inną odpowiednią grupą zabezpieczającą, taką jak ftalimidowa, dibenzylowa lub benzyloksykarbonylowa. Związek pośredni C można odbezpieczyć stosując kwas, taki jak kwas trifluorooctowy, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, uzyskując związek pośredni D. W pewnym rozwiązaniu, pochodną C - 4-(2-podstawiony-amino-5-bromotiazol-4-ilo)fenylosulfonoamidu można poddać odbromowaniu metodą katalitycznego uwodornienia, np. przed usunięciem grupy zabezpieczającej. Krańcową grupę aminową związku pośredniego D można później podstawić znanymi w dziedzinie metodami w celu wytworzenia związku E. Alternatywnie, związki pośrednie można odbezpieczać stosując mocny kwas, taki jak kwas chlorowodorowy w izopropanolu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak mieszanina etanolu i dioksanu. W korzystnym rozwiązaniu grupa zabezpieczająca może być wybierana spośród takich jak Fmoc, acetyl, tert-butyloksykarbonyl, benzyIoksykarbonyl i dibenzyl.
Związek pośredni A można wytwarzać jak opisano dla syntezy 2. Związek A można poddać reakcji z chlorkiem 4-acetylofenylosulfonylu w celu wytworzenia związku H. Odpowiednie warunki dla tej reakcji stwarza polarny rozpuszczalnik aprotonowy, taki jak dichlormetan i zastosowanie zasady, takiej jak Et3N. Grupę zabezpieczającą można usunąć i wymienić na inną grupę zabezpieczającą, a grupę acetylową pierścienia fenylowego poddaje się fIuorowcowaniu znanymi w dziedzinie metodami, takimi jak działanie Br2. Wymianę grupy zabezpieczającej może poprawić reakcja bromowania. Heterocykl można wprowadzić do grupy fenylowej stosując reakcje opisane dla syntezy 1. Po tej reakcji wprowadzenia heterocyklu krańcową grupę aminową można odbezpieczyć w warunkach znanych w dziedzinie i wolną grupę aminową można później poddać reakcji podstawienia znanymi w dziedzinie metodami.
Schemat syntezy 3,1
OH FU
PL 216 539 B1
Przykłady tej reakcji dotyczą fenylopodstawionych tiazoli. Tiomocznik lub ewentualnie podstawiony tiomocznik można poddać reakcji ze związkiem pośrednim K w celu wytworzenia 2-aminopodstawionych pochodnych tiazolu. Reakcję można prowadzić W organicznych rozpuszczalnikach w podwyższonych temperaturach. Np. warunki reakcji może zapewnić etanol w temperaturze refluksu. Ra i Rb niezależnie od siebie oznaczają Haryl. Według innego przykładu tioamidy można poddać reakcji ze związkiem K z wytworzeniem 2-podstawionych tiazoli.
Oksazole można wytworzyć wychodząc ze związku K, który można poddać reakcji z mocznikiem lub podstawionym mocznikiem z wytworzeniem 2-aminopodstawionych oksazoli. Reakcję można prowadzić w organicznych rozpuszczalnikach w podwyższonych temperaturach. Np. warunki reakcji zapewnia etanol w temperaturze refluksu. Ra i Rb niezależnie od siebie oznaczają Haryl. 2-alkilopodstawione oksazole wytwarza się na drodze reakcji związku K z amidami o wzorze R-C(=O)-NH2, w którym R oznacza Haryl.
Schemat syntezy 3,3
Imidazole można wytworzyć na drodze reakcji pochodnych guanidynowych ze związkiem pośrednim K. W wyniku tej reakcji otrzymuje się pochodne 2-aminopodstawionego imidazolu. Inaczej, związek K można poddać reakcji z amidynami w celu wytworzenia 2-podstawionych imidazoli. Reakcję można prowadzić w organicznych rozpuszczalnikach w podwyższonych temperaturach, np. w obecności THF (tetrahydrofuran) w temperaturze refluksu.
W pewnym rozwiązaniu funkcyjną grupę iminową pochodnej guanidyny można wprowadzić do pierścienia, takiego jak 2-aminotiazol. Może to prowadzić do np. imidazo[2,1-b]-tiazolu. W innym rozwiązaniu związek pośredni K można poddać reakcji z solami kwasu alkilokarboksylowego z wytworzeniem podstawników acetylooksykarbonylowych. Tę reakcję można prowadzić W podwyższonych temperaturach w organicznych rozpuszczalnikach, np. w temperaturze 60°C w DMF (dimetyloformamid).
PL 216 539 B1
Otrzymany związek pośredni można następnie poddać reakcji z octanem amoniowym z wytworzeniem 2-podstawionych imidazoli. R, Ra i Rb niezależnie od siebie oznaczają Haryl.
Schemat syntezy 3,4
Związek pośredni H można poddać reakcji z acetalem dimetylowym N,N-dimetyloformamidu, w organicznym rozpuszczalniku, takim jak toluen. Tę reakcję można prowadzić w podwyższonych temperaturach, z wytworzeniem związku pośredniego w postaci mieszaniny izomerów cis i trans. Ten drugi związek pośredni można następnie poddać reakcji z hydrazyną lub podstawioną hydrazyną. Reakcję można prowadzić w podwyższonych temperaturach w organicznym rozpuszczalniku w obecności zasady. Np. reakcję można prowadzić w obecności zasady, takiej jak węglan potasu, z etanolem jako rozpuszczalnikiem, w temperaturze refluksu. Uzyskany produkt jest mieszaniną izomerów. R oznacza Haryl.
PL 216 539 B1
Związek A można poddać reakcji z chlorkiem 4-cyjanofenylosulfonylu z wytworzeniem związku pośredniego K-5. Reakcję można prowadzić w niższych temperaturach w organicznych rozpuszczalnikach w warunkach alkalicznych. Np. reagenty można mieszać w temperaturze 0°C w dichlorometanie (DCM) W obecności trietyloaminy. Mieszaninę można następnie pozostawić do ogrzania do temperatury zbliżonej do pokojowej. Związek pośredni K-5 można następnie poddać reakcji z hydroksyaminą w celu wytworzenia związku pośredniego L. Np. związek pośredni K-5 można poddać reakcji z hydroksyaminą w etanolu w obecności zasady, takiej jak węglan potasu w podwyższonych temperaturach. Można stosować temperaturę refluksu. Pochodne (5-R-oksadiazol-3-ilo)fenylosulfonoamidu można otrzymać w wyniku reakcji związku pośredniego L z chlorkiem acylu o wzorze RC(=O)Cl. W pewnym rozwiązaniu, tę drugą reakcję można prowadzić w pirydynie jako rozpuszczalniku w podwyższonych temperaturach, np. w temperaturze 110°C. R oznacza Haryl. Grupą zabezpieczającą grupę aminową można usunąć po utworzeniu grupy heterocyklofenylowej stosując warunki znane w dziedzinie. Potem, grupę aminową można podstawić innymi grupami stosując warunki znane w dziedzinie. Korzystnym podstawnikiem grupy aminowej może być grupa estrowa bis-THF.
Schemat syntezy 5
i) usunięcie PG, ii) wprowadzenie PG2
Związek pośredni A można poddać reakcji z chlorkiem 4-bromofenylosuifonyiu z wytworzeniem związku pośredniego M. Reakcję można prowadzić w niższych temperaturach w organicznych rozpuszczalnikach w warunkach alkalicznych. Np. reagenty można mieszać w temperaturze 0°C w dichlorometanie w obecności trietyloaminy. Mieszaninę można następnie pozostawić do ogrzania do temperatury zbliżonej do pokojowej. Grupę zabezpieczającą związku pośredniego M można następnie zastąpić inną grupą zabezpieczającą. Np. PG1 oznacza BOC i PG2 oznacza grupę bis-tetrahydrofuranową. Związek pośredni M można następnie poddać reakcji z pochodną tributylocyny o wzorze RSn(nBu)3, w organicznych rozpuszczalnikach w obecności zasady i katalizatora w podwyższonej temperaturze. Np. reakcję można prowadzić w dioksanie, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina i katalizatora, takiego jak addukt [1,1'-bis(difenyIofosfino)ferroceno]pallad(II)-dichlorometan, w temperaturze 85°C. R oznacza Haryl, ewentualnie podstawiony jak zdefiniowano powyżej.
W pewnym rozwiązaniu, grupa zabezpieczająca może być zastąpiona inną grupą, korzystnie grupą estrową bis-THF, przed reakcją z pochodną tributylocyny.
PL 216 539 B1
Związek pośredni A można wytworzyć na drodze reakcji ze związku F z aminą, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak izopropanol. Jak wynika jasno ze schematu 6, konfiguracja stereochemiczna związku pośredniego F, określa konfigurację stereochemiczną związku pośredniego A.
Związki według wynalazku można także poddać konwersji do odpowiednich form N-tlenkowych, stosując znane w dziedzinie metody konwersji trójwartościowego atomu azotu do jego formy N tlenkowej. Taką reakcję N-utleniania można na ogół prowadzić działając na substancję wyjściową odpowiednim organicznym lub nieorganicznym nadtlenkiem. Odpowiednimi nieorganicznymi nadtlenkami są np. nadtlenek wodoru, nadtlenki metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, jak np. nadtlenek sodu, potasu; odpowiednie nadtlenki organiczne mogą obejmować nadtlenokwasy, takie jak np. kwas nadbenzoesowy lub fluorowco podstawiony kwas nadbenzoesowy, jak np. kwas 3-chloronadbenzoesowy, nadtlenokwasy alkanokarboksylowe, np. kwas nadoctowy, nadtlenki alkilu, np. nadtlenek tert-butylu. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są np. woda, niższe alkanole, np. etanol itp., węglowodory, np. toluen, ketony, np. 2-butanon, fIuorowcowane węglowodory, np. dichlorometan i mieszaniny takich rozpuszczalników.
Związki te można zatem stosować u zwierząt, korzystnie u ssaków, a w szczególności u ludzi, jako środki farmaceutyczne jako takie, w mieszaninach z innym związkiem lub w postaci preparatów farmaceutycznych.
Preparaty farmaceutyczne zawierają jako substancje czynne co najmniej jeden spośród związków według wynalazku w skutecznej dawce, oprócz typowych nieszkodliwych farmaceutycznie rozczynników i środków wspomagających. Preparaty farmaceutyczne zawierają zazwyczaj 0,1 do 90% wagowych związku według wynalazku. Preparaty farmaceutyczne można wytworzyć w sposób znany fachowcom w dziedzinie. Do tego celu, co najmniej jeden spośród związków według wynalazku, razem z jednym lub więcej, stałymi lub płynnymi rozczynnikami farmaceutycznymi i/lub środkami wspomagającymi i, jeśli to pożądane, w połączeniu z innymi farmaceutycznie aktywnymi związkami formułuje się w odpowiednią postać do podawania lub postać dawkowania, które można następnie stosować jako środek farmaceutyczny w medycynie lub weterynarii.
Środki farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku można podawać doustnie, pozajelitowo, np. dożylnie, doodbytniczo, inhalacyjnie lub miejscowo, korzystny sposób podawania zależy od konkretnego przypadku, np. szczególnego przebiegu leczonego zaburzenia. Korzystne jest podawanie doustne.
Fachowiec w dziedzinie wie na podstawie swojej wiedzy, które środki wspomagające są odpowiednie dla pożądanego preparatu farmaceutycznego. Oprócz rozpuszczalników, środków żelotwórczych, podłoży do czopków, środków wspomagających stosowanych w tabletkach i innych nośników substancji czynnych, przydatne są także przeciwutleniacze, środki dyspergujące, emulgatory, środki przeciwpieniące, środki poprawiające zapach i smak, środki konserwujące, solubilizatory, środki dające efekt depotu, substancje buforujące lub barwniki.
Z uwagi na swoje korzystne właściwości farmakologiczne, w szczególności na aktywność przeciwko wielolekoopornym proteazom HIV, związki według wynalazku są przydatne w leczeniu osób zakażonych HIV i w profilaktyce u takich osób. Na ogół, związki według wynalazku mogą być przydatne w leczeniu zwierząt ciepłokrwistych zakażonych wirusami, w cyklu rozwojowym, który pośredniczy lub który zależny jest od proteazy. Stany, którym można zapobiegać lub które można leczyć związkami według wynalazku, szczególnie stany związane z HIV i innymi patogennymi retrowirusami, obejmują AIDS, zespół schorzeń związanych z AIDS (ARC), postępujące uogólnione powiększenie węzłów chłonnych (PGL), zespół Kaposi'ego, plamica małopłytkowa, jak również przewlekłe choroby OUN spowodowane przez retrowirusy, takie jak np. otępienie związane z HIV i stwardnienie rozsiane. Związki według wynalazku są także przydatne w przypadku faktycznego lub potencjalnego narażenia na HIV, paraparezy tropikalnej, a także stanów z obecnością przeciwciał anty-HIV i stanów z obecnością wirusa HIV, obejmujących takie stany u pacjentów bezobjawowych.
Związki według wynalazku lub ich dowolną podgrupę można zatem stosować jako leki przeciwko wymienionym powyżej stanom. Wspomniane zastosowanie jako lek lub sposób leczenia obejmuje podawanie systemowe pacjentom zarażonym HIV związku w ilości skutecznej do zwalczania stanów związanych z HIV i innymi patogennymi retrowirusami, takimi jak HIV-1. W konsekwencji, związki według wynalazku można stosować do wytwarzania lekarstw przydatnych do leczenia stanów związanych z HIV i innymi patogennymi retrowirusami, W szczególności, jako lekarstwa przydatne do leczenia pacjentów zakażonych wielolekoopornym wirusem HIV.
PL 216 539 B1
Związki według wynalazku można stosować w typowy sposób do zwalczania wirusów, takich jak HIV i HTLV, których cykl życiowy zależy od proteaz aspartylowych. Chociaż wynalazek ten skupia się na zastosowaniu ujawnionych tu związków do zapobiegania i leczenia zakażenia HIV, związki według wynalazku można także stosować jako inhibitory innych wirusów, których cykl życiowy zależy od proteaz aspartylowych. Wirusy te obejmują inne retrowirusy wywołujące choroby podobne do AIDS, takie jak wirusy małpiego niedoboru odporności, HTLV-I i HTLV-II. Ponadto, związki według wynalazku można także stosować do hamowania innych proteaz aspartylowych, a w szczególności, innych ludzkich proteaz aspartylowych, obejmujących reninę i proteazy aspartylowe poddające obróbce prekursory endoteliny.
W innym rozwiązaniu, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku według wynalazku lub jego dowolnej podgrupy do wytwarzania lekarstw do hamowania proteazy wielolekoopornego retrowirusa u ssaków zakażonych tym retrowirusem, w szczególności retrowirusem HIV-1.
W innym rozwiązaniu, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku według wynalazku lub jego dowolnej podgrupy do wytwarzania lekarstw do hamowania wielolekoopornej replikacji retrowirusowej, w szczególności replikacji HIV-1.
Związki według wynalazku mogą znaleźć także zastosowanie w hamowaniu ex vivo próbek zawierających HIV lub przypuszczalnie narażonych na kontakt z HIV. Zatem, związki te można stosować do hamowania HIV występującego w próbce płynu ustrojowego lub przypuszczalnie narażonego na kontakt lub narażonego na kontakt z HIV.
Także, jako lek można zastosować kombinację związku przeciwretrowirusowego i związku według wynalazku. Produkt obejmujący (a) związek według wynalazku i (b) inny związek przeciwretrowirusowy stosuje się jako preparat połączony w celu jednoczesnego, oddzielnego lub kolejnego zapobiegania lub leczenia zakażeń retrowirusowych, w szczególności, w leczeniu zakażeń retrowirusami wielolekoopornymi. Zatem, w celu zwalczania, zapobiegania lub leczenia zakażeń HIV lub zakażenia i choroby związanej z zakażeniami HIV, takiej jak nabyty zespół braku odporności (AIDS) lub zespół schorzeń związanych z AIDS (ARC), związki według wynalazku można podawać w połączeniu z np.
inhibitorami wiązania, takimi jak np. siarczan dekstranu, suramina, polianiony, rozpuszczalny CD4, PRO-542, BMS-806; inhibitorami fuzji, takimi jak np. T20, T1249, RPR 103611, YK-FH312,1C 9564, 5-Helix, peptyd D ADS-J1; inhibitorami wiązania koreceptora, takimi jak np. AMD 3100, AMD-3465, AMD7049, AMD3451 (Bicyklamy), TAK 779, T-22, ALX40-4C; SHC- C (SCH351125), SHC-D, PRO140, RPR103611; inhibitorami RT, takimi jak np. foskarnet i proleki; nukleozydowymi RTI, takimi jak np. AZT, 3TC, DDC, DDI, D4T, Abacawir, FTC, DAPD (Amdoksowir), dOTC (BCH-10652), fozywudyna, DPC 817; nukleotydowymi RTI, takimi jak np. PMEA, PMPA (tenofowir); NNRTI, takimi jak np. newirapina, delawirdyna, efawirenz, 8 i 9-Cl TIBO (tivirapina), lovirid, TMC-125, dapivirine, MKC-442, UC 781, UC 782, Capravirine, QM96521, GW420867X, DPC 961, DPC963, DPC082, DPC083, TMC125, calanolid A, SJ-3366, TSAO, 4-deaminowany TSAO, MV150, MV026048, PNU-142721; inhibitorami RNAzy H, takimi jak np. SP1093V, PD126338; inhibitorami TAT, takimi jak np. RO-5-3335, K12, K37; inhibitorami integrazy, takimi jak np. L 708906, L 731988, S-1360; inhibitorami proteazy, takimi jak np. amprenawir i prolek GW908 (fosamprenawir), ritonavir, nelfinawir, sakinawir, indinawir, lopinawir, palinawir, BMS 186316, atazanawir, DPC 681, DPC 684, tipranawir, AG1776, mozenawir, DMP323, GS3333, KNI-413, KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD161374, PD173606, PD177298,
PD178390, PD178392, PNU 140135, TMC-114, kwas 2-a,3-e-dihydroksyoleano-12-en-28-owy, U-140690; inhibitorami glikozylacji, takimi jak np. castanospermina, deoksynojirimycyna; inhibitory wejścia CGP64222.
Związki według wynalazku można podawać jako pojedyncze środki lub w połączeniu z innymi środkami. Leczenie skojarzone w hamowaniu HIV replikacji może mieć działanie addytywne lub synergistyczne, ponieważ każdy związek kombinacji może działać na różne miejsca replikacji HIV lub może działać na różne miejsca białka docelowego. Zastosowanie takiego leczenia skojarzonego może także korzystnie zmniejszać dawkowanie danego typowego środka przeciwretrowirusowego, który byłby wymagany w celu uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego lub profilaktycznego, w porównaniu, gdy środek ten podaje się sam. Takie kombinacje mogą powodować zmniejszenie lub usunięcie działań niepożądanych wywoływanych przy zastosowaniu typowego pojedynczego środka przeciwretrowirusowego, nie upośledzając przeciwretrowirusowej aktywności tych środków. Kombinacje te zmniejszają możliwość rozwinięcia się oporności na pojedynczy środek, ograniczając do minimum jakąkolwiek towarzyszącą mu toksyczność. Kombinacje te mogą także zwiększać skuteczność typowego środka bez zwiększenia towarzyszącej mu toksyczności. Przykłady kombinacji obejmują kombinacje
PL 216 539 B1 wieloskładnikowe zawierające od 2 do 6 środków. W jednym rozwiązaniu, kombinacja może dawać efekt synergistyczny, dzięki czemu można zapobiegać, znacznie ograniczać lub usuwać całkowicie zdolność wirusa do infekcji i związanych z nią objawów. Dla każdej kombinacji można określić współczynnik kombinacji (C1) zgodnie z metodą opisaną przez Chou i Talalay'a (Adv. Enzyme Reguł. 22: 27-55, 1984). Wartość C1 od 0,8 do 1,2 świadczy o addytywnym hamowaniu połączonych związków, wartość poniżej 0,8 wskazuje na synergizm pomiędzy dwiema cząsteczkami, podczas gdy wartość powyżej 1,2 wskazuje na antagonizm.
W celu złagodzenia, zwalczania lub usunięcia zakażenia HIV i jego objawów związki według wynalazku można podawać również w połączeniu ze środkami modulującymi działanie układu odpornościowego (np. bropirimina, przeciwciało przeciwko ludzkiemu interferonowi alfa, IL-2, metenkefalina, interferon alfa, HE-2000 i naltrekson), przeciwciała (np. przeciwciało monoklonalne Hu-5A8), szczepionki (np. AG-1661, Aidsvax B/B), antybiotyki (np. izotionian pentamidyny), cytokiny (np. Th2), modulatory cytokin, chemokiny lub ich receptory (np. CCR5) lub hormony (np. hormon wzrostu, filgrastym). W takim leczeniu skojarzonym z zastosowaniem różnych preparatów, można je podawać jednocześnie, oddzielnie lub kolejno. Alternatywnie, taką kombinację można podawać jako preparat pojedynczy, dzięki czemu substancje czynne uwalniane są z preparatu jednocześnie lub oddzielenie.
Związki według wynalazku można też podawać w połączeniu ze środkami modulującymi metabolizowanie leku po podaniu leku pacjentowi. Takie środki modulujące obejmują związki upośledzające metabolizowanie na poziomie cytochromów, takich jak cytochrom P450. Pewne środki modulujące hamują cytochrom P450. Wiadomo, że istnieje kilka izoenzymów cytochromu Ρ450, jednym z nich jest cytochrom P450 3A4. Ritonavir jest przykładem środka modulującego metabolizację poprzez cytochrom P450. Inne przydatne inhibitory cytochromu P450 obejmują takie, jak ketokonazol, cimetydyna lub bergamottin. Inna grupa inhibitorów cytochromu P450 obejmuje takie jak itrakonazol, klarytromycyna, erytromycyna, nefazodon, delawirdyna lub troleandomycyna. Wspommiany środek modulujący może być także inhibitorem proteazy HIV i wybrany jest spośród grupy obejmującej np. indinawir, nelfinawir, sakinawir, amprenawir, lopinawir, lasinawir, palinawir, telinawir, tipranawir, mozenawir, atazanawir. W takim leczeniu skojarzonym różne preparaty można podawać jednocześnie, oddzielnie lub kolejno. Alternatywnie, taką kombinację można podawać w postaci pojedynczego preparatu, dzięki czemu substancje czynne są uwalniane z preparatu jednocześnie lub oddzielnie.
Taki środek modulujący można podawać w proporcji takiej samej, jak związek według wynalazku lub różnej. Korzystnie, stosunek wagowy takiego środka modulującego względem związku według wynalazku (środek modulujący:związek według wynalazku) wynosi 1:1 lub mniej, bardziej korzystny jest stosunek 1:3 lub niższy, odpowiednio stosunek 1:10 lub niższy, bardziej odpowiednio stosunek jest 1:30 lub niższy.
W celu otrzymania doustnej postaci podawania, związki według wynalazku miesza się z odpowiednimi dodatkami, takimi jak rozczynniki, stabilizatory lub obojętne rozcieńczalniki i uzyskuje się za pomocą typowych metod odpowiednie postacie podawania, takie jak tabletki, tabletki powlekane, twarde kapsułki, roztwory wodne, alkoholowe lub olejowe. Przykłady odpowiednich obojętnych nośników obejmują, takie jak guma arabska, magnezja, węglan magnezu, fosforan potasu, laktoza, glukoza lub skrobia, w szczególności, skrobia kukurydziana. W tym przypadku można wytwarzać zarówno suche, jak i wilgotne granulki. Odpowiednie rozczynniki olejowe lub rozpuszczalniki obejmują oleje roślinne lub zwierzęce, takie jak olej słonecznikowy lub olej dorszowy. Odpowiednie rozpuszczalniki dla roztworów wodnych lub alkoholowych obejmują wodę, etanol, roztwory cukru lub ich mieszaniny. Jako dodatkowe środki wspomagające w innych postaciach podawania przydatne są także glikole polietylenowe i glikole polipropylenowe.
W przypadku podawania podskórnego lub dożylnego, substancje czynne, jeśli to pożądane wraz z substancjami zazwyczaj z nimi stosowanymi, takimi jak solubilizatory, emulgatory lub dodatkowe środki wspomagające, przeprowadza się w roztwór, zawiesinę lub emulsję. Związki według wynalazku można także liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować np. do wytwarzania preparatów do iniekcji lub wlewu. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują np. wodę, roztwór fizjologiczny solanki lub alkohole, np. etanol, propanol, glicerol, a dodatkowo także roztwory cukru, takie jak roztwory glukozy lub mannitolu lub alternatywnie mieszaniny różnych wymienionych rozpuszczalników.
Odpowiednie preparaty farmaceutyczne do podawania w postaci aerozoli lub sprejów obejmują np. roztwory, zawiesiny lub emulsje związków według wynalazku lub ich fizjologicznie tolerowanych soli w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku, takim jak etanol lub woda lub mieszaninę takich rozpuszczalników. Jeśli to wymagane, preparat może także ponadto zawierać inne farmaceuPL 216 539 B1 tyczne środki wspomagające, takie jak środki powierzchniowo czynne, emulgatory i stabilizatory, jak również propelent. Taki preparat zawiera zazwyczaj substancję czynną w stężeniu od 0,1 do 50%, w szczególności od 0,3 do 3% wagowych.
W celu zwiększenia rozpuszczalności i/lub trwałości związków według wynalazku w kompozycjach farmaceutycznych, korzystne może być zastosowanie α-, β- lub γ-cyklodekstryn lub ich pochodnych. Rozpuszczalność i/lub trwałość związków według wynalazku w kompozycjach farmaceutycznych mogą zwiększyć również współrozpuszczalniki, takie jak alkohole. W wytwarzaniu kompozycji wodnych, oczywiście bardziej odpowiednie są sole addycyjne tych związków z uwagi na ich zwiększoną rozpuszczalność w wodzie.
Odpowiednie cyklodekstryny obejmują α-, β- lub γ-cyklodekstryny (CD) lub etery i ich mieszane etery, przy czym jedna lub więcej grup hydroksylowych jednostek anhydroglukozy cyklodekstryny podstawionych jest przez C1-C6alkil, szczególnie metyl, etyl lub izopropyl, np. losowo metylenowany β-CD; hydroksy C1-C6alkil, szczególnie hydroksyetyl, hydroksypropyl lub hydroksybutyl; karboksy C1-C6alkil, szczególnie karboksymetyl lub karboksyetyl; C1-C6alkilokarbonyl, szczególnie acetyl; C1-C6alkilooksykarbonyloC1-C6alkil lub karboksyC1-C6alkilooksyC1-C6alkil, szczególnie karboksymetoksypropyl lub karboksyetoksypropyl; C1-C6alkilokarbonylooksyC1-C6alkil, szczególnie 2-acetyIoksypropyl. Szczególnie korzystne jako środki kompleksujące i/lub solubilizatory są β-CD, losowo metylenowany β-CD, 2,β-dimetylo-β-CD, 2-hydroksyetylo-β-CD, 2-hydroksyetylo-γ-CD, 2-hydroksypropylo-γ-CD i (2-karboksymetoksy)propylo-β-CD, a w szczególności 2-hydroksypropylo-β-CD (2-HP^-CD).
Termin mieszany eter oznacza pochodne cyklodekstryny, w których co najmniej dwie grupy hydroksylowe cyklodekstryny poddane są eteryfikacji różnymi grupami, takimi jak np. hydroksypropyl i hydroksyetyl.
Interesujący sposób formulacji związków w połączeniu z cyklodekstryną lub jej pochodną ujawniono w europejskim opisie patentowym A-721 331. Chociaż ujawnione tam preparaty zawierają substancje czynne o działaniu przeciwgrzybiczym, są one równie interesujące dla formulacji związków według wynalazku. Preparaty tam ujawnione są szczególnie odpowiednie do podawania doustnego i zawierają jako substancję czynną środek przeciwgrzybiczy, wystarczającą ilość cyklodekstryny lub jej pochodną jako solubilizator, wodne medium kwasowe jako ciekły nośnik nadający objętość oraz alkoholowy współrozpuszczalnik, znacznie ułatwiający przygotowanie kompozycji. Preparaty te mogą także być bardziej apetyczne dzięki dodaniu farmaceutycznie dopuszczalnych środków słodzących i/lub środków smakowych.
Inne dogodne sposoby zwiększania rozpuszczalności związków według wynalazku w kompozycjach farmaceutycznych ujawniono w zgłoszeniu WO nr 94/05 263, EP nr 98/01 773, EP nr A-499 299 i WO nr 97/44 014.
Dokładniej, związki można komponować w kompozycję farmaceutyczną zawierającą w terapeutycznie skutecznej ilości cząstki składające się na stałą dyspersję zawierającą (a) związek według wynalazku i (b) jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalnych w wodzie polimerów.
Termin „stała dyspersja określa układ w stanie stałym (w przeciwieństwie do stanu płynnego lub gazowego), obejmujący co najmniej dwa składniki, przy czym jeden składnik rozprasza się bardziej lub mniej równomiernie w innym składniku lub składnikach. Gdy dyspersja składników charakteryzuje się tym, że układ jest chemicznie i fizycznie jednorodny lub homogeniczny lub składa się z jednej fazy, jak zdefiniowano w termodynamice, wówczas taka stała dyspersja nazywana jest „roztworem stałym. Roztwory stałe są korzystnymi układami fizycznymi, ponieważ ich składniki są zazwyczaj łatwo dostępne dla organizmów, którym się je podaje.
Termin „stała dyspersja obejmuje także dyspersje mniej homogeniczne niż roztwory stałe. Takie dyspersje nie są chemicznie i fizycznie jednorodne lub składają się z więcej niż jednej fazy.
Rozpuszczalny w wodzie polimer w cząstkach jest dogodnie polimerem o pozornej lepkości 1 do 100 mPa po rozpuszczeniu w 2% wodnym roztworze w temperaturze roztworu równej 20°C.
Korzystne rozpuszczalne w wodzie polimery obejmują hydroksypropylometylocelulozy lub HPMC. Na ogół rozpuszczalne w wodzie są HPMC o stopniu podstawienia grupami metoksy od 0,8 do 2,5 i molowym stopniu podstawieniu grupami hydroksypropylowymi od 0,05 do 3,0. Stopnień podstawienia grupami metoksy odnosi się do średniej liczby grup eteru metylowego na jednostkę anhydroglukozy cząsteczki celulozy. Molowy stopień podstawienia grupami hydroksypropylowymi odnosi się do średniej liczby moli tlenku propylenu poddanych reakcji z każdą jednostką anhydroglukozy cząsteczki celulozy.
PL 216 539 B1
Cząstki, jak zdefiniowano powyżej, można wytworzyć przygotowując stałą dyspersję składników, a następnie ewentualnie rozdrabniając lub mieląc tę dyspersję. Stałe dyspersje można przygotować przy zastosowaniu różnych technik obejmujących topienie i wytłaczanie, suszenie rozpryskowe i odparowanie roztworu, korzystne jest topienie i wytłaczanie.
Dogodna może być ponadto formulacja związków do postaci nanocząstek, z zaadsorbowanym na ich powierzchni modyfikatorem powierzchniowym w ilości wystarczającej do utrzymania skutecznego średniego wymiaru cząstki poniżej 1000 nm. Przyjmuje się, że przydatne modyfikatory powierzchniowe obejmują takie, które fizycznie przylegają do powierzchni środka przeciwretrowirusowego, lecz nie wiążą się z nim chemicznie.
Odpowiednie modyfikatory powierzchni korzystnie można wybrać spośród takich jak znane organiczne i nieorganiczne rozczynniki farmaceutyczne. Takie rozczynniki obejmują różne polimery, oligomery o małej masie cząsteczkowej, naturalne produkty i środki powierzchniowo czynne. Korzystne modyfikatory powierzchni obejmują środki powierzchniowo czynne niejonowe i anionowe.
Jeszcze inny interesujący sposób formulacji związków wykorzystuje kompozycję farmaceutyczną, dzięki której związki wprowadza się do hydrofilowych polimerów i powleka się tą mieszaniną wiele małych kulek uzyskując tym samym kompozycję o dobrej dostępności biologicznej, którą można dogodnie produkować i która jest odpowiednia do wytwarzania farmaceutycznych postaci dawkowania do podawania doustnego.
Wspomniane kulki składają się z (a) centralnego, zaokrąglonego lub kulistego rdzenia, (b) otoczki z hydrofilowego polimeru i środka przeciwretrowirusowego i (c) uszczelniającej warstwy polimerowej.
Istnieje wiele substancji odpowiednich do zastosowania jako rdzenie kulek, pod warunkiem, że substancje te są farmaceutycznie dopuszczalne i posiadają odpowiednie wymiary i zwięzłość. Przykłady takich substancji obejmują polimery, substancje nieorganiczne, substancje organiczne oraz sacharydy i ich pochodne.
W zestawie lub pojemniku znajduje się związek według wynalazku w ilości skutecznej do zastosowania jako wzorzec lub odczynnik w teście lub próbie na określenie zdolności potencjalnego farmaceutyku do hamowania proteazy HIV, namnażania HIV lub ich obu. Ten zestaw może znaleźć zastosowanie w farmaceutycznych programach badawczych.
Związki według wynalazku można stosować w testach monitorujących oporność fenotypową, takich jak znane testy z zastosowaniem rekombinantów, w leczeniu chorób z rozwijającą się opornością, takich jak choroby wywołane HIV. Szczególnie przydatnym układem monitorującym oporność jest test z zastosowaniem rekombinantów znany jako Antivirogram™. Antivirogram™ jest silnie zautomatyzowanym, bardzo wydajnym testem drugiej generacji wykorzystującym rekombinanty, dzięki któremu można zmierzyć wrażliwość, szczególnie wrażliwość wirusów na związki według wynalazku (Hertogs K., de Bethune M. P., Miller V. i in. Antimikrob. Agents Chemother., 1998; 42 (2): 269-276).
Interesujące jest to, że związki według wynalazku mogą zawierać chemicznie reaktywne grupy zdolne do tworzenia wiązań kowalencyjnych w określonych miejscach tak, aby związek ten wykazywał zwiększone zatrzymywanie w tkance i dłuższe czasy półtrwania. Stosowany tu termin „chemicznie reaktywna grupa odnosi się do grup chemicznych zdolnych do tworzenia wiązań kowalencyjnych. Reaktywne grupy na ogół będą trwałe w wodnym środowisku i zazwyczaj będzie to grupa karboksylowa, fosforylowa lub dogodna grupa acylowa albo ester lub mieszany bezwodnik, lub imidan, lub imidan kwasu maleinowego zdolny tym samym do tworzenia wiązania kowalencyjnego z grupami funkcyjnymi, takimi jak grupa aminowa, grupa hydroksylowa lub tiol w miejscu docelowym np. składnikach krwi, takich jak albumina. Związki według wynalazku mogą wiązać się z maleimidem lub jego pochodnymi z wytworzeniem koniugatów.
Dawka obecnych związków lub ich fizjologicznie tolerowanej (tolerowanych) soli do podawania zależy od konkretnego przypadku i zazwyczaj, dla uzyskania optymalnego efektu, powinna być przystosowana do warunków konkretnego przypadku. Zatem, zależy ona oczywiście od częstotliwości podawania oraz mocy i czasu działania związków stosowanych w każdym przypadku w leczeniu lub profilaktyce, lecz także od własności I stanu zaawansowania zakażenia oraz objawów i od płci, wieku, masy ciała i konkretnej wrażliwości leczonego człowieka lub zwierzęcia i od tego, czy leczenie jest ostre czy profilaktyczne. Zazwyczaj, dzienna dawka związku według wynalazku w przypadku podawania pacjentowi o masie ciała 75 kg wynosi 1 mg do 1 g, korzystnie 3 mg do 0,5 g.
Dawkę można podawać w postaci dawki pojedynczej lub podzielonej na kilka, np. dwa, trzy lub cztery oddzielne dawki.
PL 216 539 B1
Następujące tabele zawierają związki według wynalazku, które wytworzono według jednego spośród następujących schematów reakcji.
Część doświadczalna
1. Otrzymywanie związków (B) i ich związków pośrednich P r z y k ł a d 1
Mieszaninę 2 g 2-bromopropiofenonu i 0,71 g tiomocznika w 50 ml etanolu ogrzewano w temperaturze refluksu pod chłodnicą zwrotną przez noc. Po odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość ponownie rozpuszczono w 50 ml octanu etylu i potraktowano 50 ml 2% roztworu węglanu sodu w wodzie. Warstwę organiczną osuszono i odparowano uzyskując 1,77 g (99%) związku pośredniego G 5-metylo-4-fenylo-2-tiazolaminy. Widmo masowe: m/z = 191 (M + H).
2,11 g kwasu chlorosulfonowego dodano do 0,77 g związku pośredniego G w 20 ml DCM (dichlorometan). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 50°C przez 1 godzinę. Po oziębieniu do temperatury pokojowej mieszaninę wylano na lód i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono nad MgSO4 i odparowano, uzyskując 0,74 g (63%) związku B - chlorku 4-(2-amino-5-metylotiazol-4-ilo)benzenosulfonylu. Widmo masowe: m/z = 289 (M + H).
P r z y k ł a d 2
Mieszaninę 2 g bromku fenacylu i 0,76 g tiomocznika w 50 ml etanolu ogrzewano w temperaturze refluksu pod chłodnicą zwrotną przez noc. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość ponownie rozpuszczono w 50 ml DCM i potraktowano 50 ml 2% roztworu węglanu sodu w wodzie. Warstwę organiczną osuszono i odparowano uzyskując 1,45 g (82%) 4-fenylo-2-tiazolaminy (związek pośredni G). Widmo masowe: m/z = 177 (M + H).
0,71 g Br2 dodano do 0,77 g związku pośredniego G w 10 ml DCM, w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 30 minut. Następnie dodano 2% roztwór Na2CO3 w wodzie. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono nad MgSO4 i odparowano uzyskując 1,07 g (95%) związku pośredniego N-5-bromo-4-fenylo-2-tiazolaminy. Widmo masowe: m/z = 255 (M + H).
1,2 ml kwasu chlorosulfonowego dodano do 0,75 g związku pośredniego N w 5 ml DCM. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 50°C przez 2 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej mieszaninę wylano na lód i ekstrahowano octanem etylu. Po usunięciu fazy organicznej do fazy wodnej dodano nasycony roztwór Na2CO3 w wodzie i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono nad MgSO4 i odparowano uzyskując 0,67 g związku pośredniego O - chlorku
4-(2-amino-5-bromotiazol-4-ilo)benzenosulfonu. Widmo masowe: m/z = 394 (M + H).
2. Otrzymywanie związków (C) i ich związków pośrednich
PL 216 539 B1
Mieszaninę 0,48 g związku pośredniego A, kwasu [2R- hydroksy-3-[(2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]karbaminowego, estru kwasu 1,1-dimetyloetylowego (PG = Boc) i 0,36 g trietyloaminy w 25 ml dichlorometanu mieszano w temperaturze 0°C. Następnie, dodano 0,67 g związku pośredniego O i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Po przemyciu wodą warstwę organiczną oddzielono, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 1,06 g (100 %) związku pośredniego P - estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu [(1S,1R)-3-[N-[4-(2-amino-5-bromotiazol-4-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego. Widmo masowe: m/z = 653 (M + H).
Do mieszaniny 1,06 g związku pośredniego P w 25 ml metanu dodano Pd/C i wodór. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, następnie przesączono przez dekalit i odparowano uzyskując 0,94 g związku C - estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu [(1S,2R)-3-[N-[4-(2-aminotiazol-4-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego. Widmo masowe: m/z = 575 (M + H).
P r z y k ł a d 3. Otrzymywanie związków (K-1) i ich związków pośrednich
Br
Mieszaninę 20 g związku pośredniego A (PG = Boc) i 5,61 g trietyloaminy w 500 ml dichlorometanu mieszano w temperaturze 0°C.
Następnie, dodano 13,6 g chlorku 4-acetylobenzenosulfonylu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej.
Po przemyciu wodą warstwę organiczną oddzielono, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 30,9 g (100%) związku pośredniego H - estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu [(1S,1R)-3-[N-(4-acetylofenylosulfonylo)-N-(2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego. Widmo masowe: m/z = 519 (M + H).
100 ml HCl (5 do 6N w izopropanolu) dodano do 30,9 g związku pośredniego H w 400 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano związek pośredni 1-chlorowodorek N-[(2R,3S)-3-amino-2-hydroksy-4-fenylobutylo]-N-(2-metylopropylo)-4-acetylofenylosulfonoamidu (26,9 g, 99%) (I). Widmo masowe: m/z = 419 (M + H).
2,85 g chloromrówczanu 9-fIuorenylometylu (Fmoc-Cl) i 2,23 g trietyloaminy dodano do 5 g związku pośredniego I w 150 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, następnie przemyto wodą, osuszono nad MgSO4 i odparowano uzyskując 7,2 g związku pośredniego J-1- estru 9-fIuorenylometylowego kwasu [(1S,2R)-3-[N-(4-acetylofenylosulfonylo)-N-(2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego. Widmo masowe: m/z = 641 (M + H).
6,5 g związku pośredniego J-1 w 200 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, następnie przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 w wodzie, osuszono nad MgSO4 i odparowano.
Surowy produkt oczyszczono na żelu krzemionkowym eluując 20% octanem etylu w heksanie, uzyskując 3,6 g (50%) związku pośredniego K-1 - estru 9-fIuorenylometylowego kwasu [(1S,2R)-3-[N-[(4-bromoacetylofenylo)sulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego. Widmo masowe: m/z = 719 (M + H).
PL 216 539 B1
P r z y k ł a d 4. Otrzymywanie związków (K-2) i ich związków pośrednich
3,33 g trietyloaminy dodano do 5 g związku pośredniego I w 100 ml dichlorometanu. Po oziębieniu do 0°C dodano 0,94 g chlorku acetylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, następnie przemyto wodą, osuszono nad MgSO4 i odparowano uzyskując 5 g (99%) związku pośredniego J - [(1S,2R)-3-[N-(4-acetylofenylosulfonylo)-N-(2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometylo)propylo]acetamidu. Widmo masowe: m/z = 461 (M + H).
Do 10 g związku pośredniego J-2 w 250 ml dichlorometanu dodawano kroplami roztwór bromu (3,78 g w 20 ml dichlorometanu) w czasie jednej godziny. Mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, po czym dodano 1 ml 12N HCl. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 dni, następnie przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 w wodzie, osuszono nad MgSO4 i odparowano. Surowy produkt oczyszczono na żelu krzemionkowym eluując 60% octanem etylu w heksanie, uzyskując 5,9 g (50%) związku pośredniego K-2 - [(1S,1R)-3-[N-[4-(bromoacetylo)fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometylo)propylo]acetamidu. Widmo masowe: m/z = 539 (M + H).
P r z y k ł a d 5. Otrzymywanie związków (K-3) i ich związków pośrednich
Mieszaninę 8,3 g związku pośredniego A (PG = dibenzylo), [(1R,2S)-2-[bis(fenylometylo)amino]-1-[(2-metylopropylo)amino]metylo]benzenpropanolu i 2,12 g trietyloaminy w 200 ml dichorometanu (DCM) mieszano w temperaturze 0°C. Następnie, dodano kroplami 4,5 g chlorku 4-acetylobenzosulfonylu rozpuszczonego w 100 ml DCM i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Po przemyciu wodą warstwę organiczną oddzielono, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 12,07 g (100%) związku pośredniego H - N-(2R,3S)-3-(N',N'-dibenzylo)amino-2-hydroksy-4-fenylobutylo]-N-(2-metylopropylo)-4-acetylofenylosulfonamidu. Widmo masowe: m/z = 599 (M + H).
2,40 g bromu i 0,6 g kwasu octowego dodano do mieszaniny 5 g związku pośredniego H w 100 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin, następnie dodano 0,25 ml bromu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę następnie przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 w wodzie, osuszono nad MgSO4 i odparowano. Surowy produkt oczyszczono na żelu krzemionkowym eluując 20% heksanem w DCM, uzyskując 2,25 g (40%) związku pośredniego K-3 - N-[(2R,3S)-3-(N',N'-dibenzylo)amino-2-hydroksy-4-fenylobutylo]-N-(2-metylopropylo)-4-bromoacetylofenylosulfonamidu. Widmo masowe: m/z = 67 9 (M + H).
P r z y k ł a d 6. Otrzymywanie związków (K-4) I ich związków pośrednich
PL 216 539 B1
2,67 g trietyloaminy, 2,38 g kwasu (2,6-dimetylofenoksy)octowego, 1,78 g 1-hydroksybenzotriazolu i 2,77 g chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu dodano do 6 g związku pośredniego I w 200 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, przemyto wodą, osuszono nad MgSO4 i zatężono uzyskując 7,67 g (100%) pożądanego związku pośredniego H-4 [(1S,1R)-3-[N-(4-acetylofenylosulfonylo)-N-(2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometylo)propylo]-(2,6-dimetylofenoksy)acetamidu. Widmo masowe: m/z = 581 (M + H).
Do mieszaniny 4 g poprzedniego związku pośredniego w 100 ml dichlorometanu dodawano kroplami roztwór bromu (1,66 g w 20 ml dichlorometanu) przez 15 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2,5 godziny, następnie przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 w wodzie, osuszono nad MgSO4 i odparowano. Surowy produkt oczyszczono na żelu krzemionkowym eluując 3% octanem etylu w DCM, uzyskując 2 g (45%) związku pośredniego K-4 - [(1S,1R)-3-[N-(4-bromoacetylofenylosulfonylo)-N-(2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometylo)propylo]-(2,6-dimetylofenoksy)acetamidu.
Widmo masowe: m/z = 659 (M + H).
P r z y k ł a d 7. Synteza pirazoli - wytwarzanie związku 24
Do 2 g związku pośredniego H-4 w 100 ml toluenu dodano 0,45 g acetalu dimetylowego N,N-dimetyloformamidu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze refluksu pod chłodnicą zwrotną przez noc, następnie ponownie dodano 0,2 g acetalu dimetylowego N,N-dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze refluksu pod chłodnicą zwrotną, po czym procedurę powtórzono (dodając 0,2 g reagenta i ogrzewano przez noc w temperaturze refluksu). Następnie, mieszaninę zatężono i surowy produkt oczyszczono na żelu krzemionkowym eluując 40% octanem etylu w heksanie. Frakcje zawierające pożądany związek zebrano i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 100 ml metanolu zawierającego 1,43 g węglanu potasu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i na koniec odparowano uzyskując 1,74 g związku pośredniego I-4, w postaci mieszaniny dwóch izomerów cis i trans - [(1S,1R)-3-[N-[4-(3-(dimetyloamino)-1-okso-2-propenylo)fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometylo)propylo]-(2,6-dimetylofenoksy)acetamidu. Widmo masowe: m/z = 636 (M + H).
Do 95 mg związku pośredniego L4 w 5 ml etanolu dodano 62 mg węglanu potasu i 10 mg chlorowodorku hydrazyny. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze refluksu pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin i odparowano. Surową mieszaninę oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, uzyskując 21 mg (23%) pożądanego pirazolu, [(1S,1R)-2-hydroksy-3-[N-(2-metylopropylo)-N-(4-pirazol-3(5)-ilofenylosulfonylo)amino]-1-(fenylometylo)propylo]-(2,6-dimetylofenoksy)acetamidu. Widmo masowe: m/z = 605 (M + H).
P r z y k ł a d 8. Synteza tiazoli i otrzymywanie związków (L-1)
Do 0,5 g związku pośredniego K-1 w 40 ml etanolu dodano 0,063 g metylotiomocznika. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę i odparowano, uzyskując 0,55 g związku pośredniego L-1 - estru 9-fIuorenylometylowego kwasu [(1S,1R)-2-hydroksy-3-[N-[4-(2-metyloaminotiazoi-4-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego.
Widmo masowe: m/z = 645 (M + H).
PL 216 539 B1
P r z y k ł a d 9. Otrzymywanie związków (M-1) - wytwarzanie związku 9
Do 0,49 g związku pośredniego L-1 w 40 ml DMF dodano 0,59 g piperydyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalnika surowy związek oczyszczono na żelu krzemionkowym eluując 2% metanolem w dichlorometanie aż do 4% metanolu, uzyskując 0,21 g (62%) związku pośredniego M-1 - N-[(2R,3S)-3-amino-2-hydroksy-4-fenylobutylo]-N-(2-metylopropylo)-[4-(2-metyloaminotiazol-4-ilo)fenylo]sulfonoamidu. Widmo masowe: m/z = 489 (M + H).
Do 0,74 ml izotiocyjanianu benzoilu w 30 ml tetrahydrofuranu dodano 0,64 ml N,N-dimetyloaminopropyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie, dodano 0,6 ml 50% roztworu wodorotlenku sodu w wodzie i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc. Mieszaninę reakcyjną następnie przesączono i przesącz odparowano. Otrzymaną pozostałość ponownie rozpuszczono w 30 ml DCM, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu w wodzie, osuszono nad MgSO4 i odparowano uzyskując 0,46 g (57%) związku pośredniego (3-dimetyloaminopropylo)tiomocznika. Widmo masowe: m/z = 162 (M + H).
Do 0,14 g związku pośredniego K-1 w 40 ml etanolu dodano 0,063 g poprzedniego związku pośredniego - tiomocznika. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc i odparowano. Po oczyszczeniu metodą preparatywnej HPLC otrzymano 0,06 g (56%) związku pośredniego L-1 - N-[(2R,3S)-3-amino-2-hydroksy-4-fenylobutylo]-N-(2-metyiopropylo)-[4-[2-(3-dimetyloaminopropyloamino)tiazol-4-ilo)fenylo]sulfonoamidu. Widmo masowe: m/z = 560 (M + H).
Do 0,1 g związku pośredniego K-4 w 2 ml etanolu dodano 13,7 mg metylotiomocznika. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę i odparowano. Surowy związek oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, uzyskując 50 mg związku końcowego - [(1S,1R)-2-hydroksy-3-[N-[4-[2-(metyloamino)tiazol-4-ilo]fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-1-(fenylometylo)propylo]-(2,6-dimetylofenoksy)acetamidu. Widmo masowe: m/z = 651 (M + H).
PL 216 539 B1
P r z y k ł a d 10. Synteza oksazoli - otrzymywanie związków (L-2)
Do 0,2 g związku pośredniego K-2 w 10 ml dimetyloformamidu dodano 0,26 g acetamidu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 140°C przez 2 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalnika, surowy związek oczyszczono na żelu krzemionkowym eluując 5% metanolem W dichlorometanie, uzyskując 0,09 g (45%) związku pośredniego L-2 - [(1S,2R)-2-hydroksy-3-[N-[4-(2-metylooksazol-4-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-1-(fenylometylo)propylo]acetamidu. Widmo masowe: m/z = 500 (M + H).
P r z y k ł a d 11. Otrzymywanie związków (M-2)
0,09 g związku pośredniego L-2 rozpuszczono w 10 ml SN HCl w izopropanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 70°C przez noc. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość ponownie rozpuszczono w 20 ml DCM i przemyto 2% roztworem węglanu sodu w wodzie. Warstwę organiczną osuszono nad MgSO4 i odparowano, uzyskując 0,05 g (62%) związku pośredniego M-2 N-[(2R,3S)-3-amino-2-hydroksy-4-fenylobutylo]-N-(2-metylopropylo)-[4-(2-metylooksazol-4-ilo)fenylo]-sulfonoamidu. Widmo masowe: m/z = 458 (M + H)
P r z y k ł a d 12. Synteza imidazoli - otrzymywanie związków
Do 0,100 g związku pośredniego K-1 w 5 ml DMF dodano 0,015 g octanu potasu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C przez 2 dni, po czym odparowano, uzyskując 98 mg (94%) pożądanego związku pośredniego - estru 9-fIuorenylometylowego kwasu [(1S,1R)-3-[N-[4-(acetyloksyacetylo)fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego.
Widmo masowe: m/z = 699 (M + H).
Do 0,098 g poprzedniego związku pośredniego w 5 ml kwasu octowego dodano 0,043 g octanu amonu. Mieszaninę ogrzewano przez noc w temperaturze 95°C, następnie odparowano i oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, uzyskując 0,015 g związku pośredniego L-3 - estru 9-fIuorenylometylowego kwasu [(1S,1R)-2-hydroksy-3-[N-[4-(2-metyloimidazol-4-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego. Widmo masowe: m/z = 679 (M + H).
PL 216 539 B1
Do 0,215 g związku pośredniego K-1 w 20 ml etanolu dodano 0,040 g 2-aminotiazolu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 90°C przez noc, po czym odparowano, uzyskując 216 mg (100%) pożądanego związku pośredniego - estru 9-fIuorenylometylowego kwasu [(1S,2R)-3-[N-[4-(imidazo[2,1-b]miazol-6-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometylo)propylo]-karbaminowego. Widmo masowe: m/z = 721 (M + H).
P r z y k ł a d 13. Otrzymywanie związków (L-3)
Do 0,5 g związku pośredniego K-3 w 50 ml THF dodano 0,075 g acetyloguanidyny. Mieszaninę ogrzewano przez noc w temperaturze wrzenia, po czym dodano 0,15 g acetyloguanidyny i ogrzewanie kontynuowano przez 3 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w DCM, przemyto wodą, osuszono nad MgSO4 i odparowano. Surowy związek oczyszczono na żelu krzemionkowym eluując 20% octanem etylu w dichlorometanie, uzyskując 0,2 g (45%) związku pośredniego L-3 - N-[(2R,3S)-3-(N,N-dibenzylo)amino-2-hydroksy-4-fenylobutylo]-N-(2-metylopropylo)-4-[2-(acetyloamino)imidazol-4-ilo]fenylosulfonoamidu. Widmo masowe: m/ z = 680 (M + H).
P r z y k ł a d 14. Otrzymywanie związków (M-3)
Do mieszaniny 0,2 g związku pośredniego L-3 w MeOH i octanu potasu dodano 0,1 g 10% Pd/C. Mieszaninę reakcyjną mieszano z zastosowaniem H2 przez noc, następnie ponownie dodano 0,1 g 10% Pd/C. Po wymieszaniu przez noc z zastosowaniem H2 mieszaninę przesączono przez celit i odparowano. Pozostałość ponownie rozpuszczono W DCM, przemyto wodą, osuszono nad MgSO4 i odparowano uzyskując 0,05 g (33%) związku pośredniego M-3 - N-(2R,3S)-3-amino-2-hydroksy-4-fenylobutylo]-N-(2-metylopropylo)-[4-(2-cetyloaminoimidazol-4-ilo)fenylo]sulfonoamidu. Widmo masowe: m/z = 500 (M + H).
P r z y k ł a d 15. Otrzymywanie związków (E) - otrzymywanie związku 1 i związku 36
Do mieszaniny 0,21 g związku pośredniego M-1 w 25 ml DCM dodano 0,248 g 1-[[(3R,3aS,-6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo]oksykarbonylooksy]-2,5-pirolidyndionu (wytworzonego analogicznie do procedury opisanej w WO 9967417) i 0,048 g trietyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i odparowano. Surowy związek oczyszczono na żelu krzemionkowym eluując 2% metanolem w dichlorometanie, uzyskując 0,19 g (68%) pożądanego związku
PL 216 539 B1 końcowego - estru [(3R,3aS,6aR)heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowego] kwasu [(1S,1R)-2-hydroksy-3-[N-[4-(2-metyloaminotiazol-4-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego. Widmo masowe: m/z = 645 (M + H).
Do mieszaniny 0,015 g 5-hydroksymetylotiazolu w 5 ml DCM dodano 0,034 g węglan disukcynimidylu i 0,018 ml trietyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, następnie dodano 0,050 g związku pośredniego M-2 i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Mieszaninę rozcieńczono 5 ml DCM, przemyto 2% roztworem węglanu sodu w wodzie, następnie solanką, osuszono nad MgSO4 i odparowano. Surowy związek oczyszczono na żelu krzemionkowym eluując 5% metanolem w dichlorometanie, uzyskując 0,026 g (36%) pożądanego związku końcowego - estru (tiazol-5-ilometylowego) kwasu [(1S,1R)-2-hydroksy-3-[N-[4-(2-metyloksazol-4-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego. Widmo masowe: m/z = 599 (M + H).
P r z y k ł a d 16. Synteza związku 38
Do mieszaniny 13,44 g związku pośredniego A (PG:Boc) w 400 ml DCM dodano 8,08 g trietyloaminy. Mieszaninę następnie ochłodzono do temperatury 0°C, po czym kroplami dodano 8,87 g sulfonylochlorku 4-cyjanobenzenu rozpuszczonego w 100 ml DCM. Mieszaninę następnie pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, mieszano przez noc i przemyto wodą. Warstwę organiczną osuszono nad MgSO4 i zatężono uzyskując 19,4 g (96%) pożądanego sulfonoamidu - estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu [(1S,1R)-3-[N-(4-cyjanofenylosulfonylo)-N-(2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego.
Do mieszaniny 9 g poprzedniego związku pośredniego w 100 ml DCM dodano kroplami 20,5 g kwasu trifluorooctowego, w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, przemyto nasyconym roztworem węglanu sodu, następnie solanką, osuszono nad MgSO4 i zatężono uzyskując 6,4 g (88%) pożądanej aminy - N-[(2R,3S)-3-amino-2-hydroksy-4-fenylobutylo]-N-(2-metylopropylo)-4-cyjanofenylosulfonoamidu - (K-5).
PL 216 539 B1
Do mieszaniny 6,4 g poprzedniego związku pośredniego w 100 ml DCM dodano 4,75 g 1-[[[[(3R,3aS,6aR)heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo]oksy]karbonylo]oksy]-2,5-pirolidynodionu (wytworzono analogicznie do procedury opisanej w WO nr 9 967 417) i 1,77 g trietyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i odparowano. Surowy związek oczyszczono na żelu krzemionkowym eluując 30% octanem etylu w dichlorometanie, uzyskując 4,86 g (55%) pożądanego związku - estru [(3R,3aS,6aR)heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowego] kwasu [(1S,1R)-3-[N-(4- cyjanofenylosulfonylo)-N-(2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego.
Do mieszaniny 4,8 g poprzedniego związku pośredniego w 100 ml etanolu dodano 7,12 g węglanu potasu i 2,98 g hydratowanej chlorohydroksyaminy. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze refluksu pod chłodnicą zwrotną przez noc i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto wodą, osuszono nad MgSO4 i zatężono uzyskując 4,88 g (96%) pożądanego związku estru [(3R,3aS,6aR)heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowego] kwasu [(1S,1R)-2-hydroksy-3-[N-[4-[(hydroksyimino)aminometylo]fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego.
Do mieszaniny 0,5 g poprzedniego związku pośredniego w 10 ml pirydyny dodano 0,11 g chlorku 2-furanoilu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze refluksu pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodą, osuszono nad MgSO4 i zatężono uzyskując 0,28 g (49%) pożądanej pochodnej oksadiazolu - estru [(3R,3aS,6aR)heksahydrofuro-[2,3-b]furan-3-ylowego] kwasu [(1S,1R)-3-[N-[4-(5-(furan-2-ylo)oksadiazol-3-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego. Widmo masowe: m/z = 667 (M + H).
Związki wskazane w następujących tabelach wytworzono według jednej spośród powyżej ujawnionych metod. W poniższych tabelach kolumna „synteza wskazuje ogólny sposób wytwarzania związku.
PL 216 539 B1
T a b e l a 1
Ν° Ra Rb Synteza pECj 0 Stereochemia (Ra)
1 .0^6^,0 H /N\ · \CH3 3,1 8,5 (3R,3aS,6aR)
3a Κθχ'
2 1 Ł ~nh2 3,1 8,5 (3R,3aS,6aR)
3 Ά„, H 3,1 8,3 (3R,3aS,6aR)
3a 3\0/
5 ............... O L/ ^nX //1 H 3,1 7,6 (3R,3aS,6aR)
3a 3\0^
6 m o w CH3 H «2 | J A A, A C \h3 h2 3,1 7,5 (3R,3aS,6aR)
3a
PL 216 539 B1
T a b e l a 2
T a b e l a 3
PL 216 539 B1
T a b e l a 4
Rb
s° Ra Rb Synteza pEC50 Stereochemia (Rai
38 YrY Y) 4 8,4 (3R, 3aS,6aRi
3a
39 /0. 0 rf \ H2 h2 4 8,1 (3R,3aS,SaR)
3a
40 m -CH2~CH2-CH3 4 8,5 (3R,3aS,6aRi
42 m H2 0 CH3 C '-, c ę^'2 H2 4 7,7 (3R,3aS,6aR)
Xo/-
43 0// ΓΤΊ jX 4 7, 9 (3R, 3aS,6aR)
i Kox
44 m ,0... 4 8,0 (3R,3aS,6aR)
3a
46 G £a,0 X\ /h-( fr' 4 8, 4 (3R, 3aS,6aR)
3a '•'''O''
48 Γ°ΤΊ Cl I 1 4 8, 3 (3R,3aS,6aR)
3a
49 rvr h2 /c----./--'k C»3 4 8,1 (3R, 3aS, 6aR)
3a f
50 ,0. ,0. ΓΥΊ . X) 4 8,0 (3R,3aS, 6aR)
3a 3\0/
51 m XX 4 7,5 (3R,3aS, 6aR)
3a -''''O·'''
52 rff -0...... 4 8,1 (3R, 3aS, SaR)
........3a......... f-O-'
PL 216 539 B1
Testy przeciwwirusowe
Związki według wynalazku badano na aktywność przeciwwirusową w teście komórkowym. Test wykazał, że związki te wykazują silną aktywność przeciwko laboratoryjnemu szczepowi wirusa HIV typu dzikiego (HIV-1 szczep LAI). Test komórkowy przeprowadzono według następującej procedury.
Metoda eksperymentalna testu komórkowego
Komórki MT4 zakażone HIV lub kontrolne inkubowano przez pięć dni z inhibitorem w różnych stężeniach. Pod koniec inkubacji replikujący się wirus zabił wszystkie komórki zakażone wirusem HIV W kulturach kontrolnych bez inhibitora. Żywotność komórek określono mierząc stężenie MTT, żółtego, rozpuszczalnego w wodzie barwnika tetrazolowego, przekształcanego w mitochondriach żywych komórek w purpurowy, nierozpuszczalny w wodzie formazan. Po rozpuszczeniu uzyskanych kryształów formazanu w izopropanolu, zmierzono absorpcję roztworu w 540 nm. Wartość jest wprost proporcjonalna do liczby żywych komórek pozostałych w hodowli po pięciu dniach inkubacji. Aktywność hamującą związku testowano na komórkach zakażonych wirusem i wyrażono jako EC50 i EC90. Wartości te oznaczają ilość związku wymaganą do zabezpieczania, odpowiednio 50% i 90% komórek przed cytopatogennym działaniem wirusa. Toksyczność związku zmierzono na komórkach kontrolnych i wyrażono jako CC50, co oznacza stężenie związku wymagane do zahamowania wzrostu komórek o 50%. Współczynnik selektywności (SI) (stosunek CC50/EC50) jest wskaźnikiem selektywnej aktywności inhibitora przeciwko wirusowi HIV. Gdziekolwiek wyniki podano jako np. wartości PEC50 lub PCC50, wynik wyrażono jako ujemny logarytm wyniku wyrażonego odpowiednio jako EC50 lub CC50.
Spektrum przeciwwirusowe
Ze względu na coraz większą liczbę pojawiających się lekoopornych szczepów wirusa HIV aktywność związków testowano na szczepach wirusa pochodzenia klinicznego, zawierających kilka mutacji (tabele 5 i 6). Mutacje te są związane z opornością na inhibitory proteaz i występują w wirusach wykazujących różny stopień fenotypowej oporności krzyżowej na dostępne obecnie w handlu leki, takie jak na przykład sakinawir, ritonawir, nelfinawir, indinawir i amprenawir.
T a b e l a 5
Lista mutacji występujących w genie proteazy zastosowanych szczepów HIV (A do F)
A V003I, L010I, V032T, L033M, E035D, S037Y, S037D, M046I, R057R/K, Q058E, L063P, K070T, A071V, I072V, I084V, L089V
B V003I, L010I, K020R, E035D, M036I, S037N, Q058E, I062V, L063P, A071V, I072M, G073S, V077I, I084V, I085V, L090M
C V003I, L010I, I015V, L019I, K020M, S037N, R041K, I054V, Q058E, L063P, A071V, I084V, L090M, I093L
D V0031, L010L/I, I013V, L033I, E035D, M036I, M046L, K055R, R057K, L063P, I066F, A071V, I084V, N088D, L090M
E V003I, L010I,V011I, A022V, L024I, E035D, M036I, S037T, R041K, I054V, I062V, L063P, A071V, I084V
F L010F, M046I, M071V, I084V
Wyniki
Jako miarą szerokiego spektrum aktywności obecnych związków posłużono się krotnością oporności (FR), określoną jako FR = EC50 (szczep zmutowany)/EC50 (HFV-1 szczep LAI). W tabeli 6 przedstawiono wyniki testu przeciwwirusowego wyrażone jako krotność oporności. Jak widać, przedstawione w tabeli związki skutecznie hamują szeroki zakres zmutowanych szczepów:
kolumna A: wartość FR względem mutanta A; kolumna B: FR względem mutanta B; kolumna C: FR względem mutanta C; kolumna D: FR względem mutanta D; kolumna E: FR względem mutanta E; kolumna F; FR względem mutanta F.
Toksyczność (Tox) wyrażono jako wartość PCC50 określoną z wykorzystaniem pozornie transfekowanych komórek. Kolumna WT przedstawia wartość PEC50 względem szczepu HIV-LAI typu dzikiego.
PL 216 539 B1
T a b e l a 6
Wyniki testu toksyczności oraz testu oporności względem szczepu A do F (wyrażonej jako FR). NA oznacza brak danych
No A B C D E F Tox WT
1 5,4 2,1 1,2 7,9 5,0 42 4,19 8,5
2 26 10,0 3,0 9,3 8,9 91 4,07 8,5
3 39 8,9 7,4 26 17 151 4,11 8,3
5 22,3 6,3 3,0 NA 13, 5 NA 4,95 7,6
6 6,2 4,7 1,2 3,8 6, 6 79 4,69 7,5
24 1,1 NA NA NA 3,1 NA 4,20 7,1
32 1,3 1,0 0,33 NA 0,95 7,2 < 4,00 7,7
33 0,71 0,66 0,2 NA 0,19 2,6 < 4,00 6,7
35 11 10,5 8,3 6,2 8,3 42 < 4,00 8,4
38 30 23 6,8 14,8 9,5 44,7 < 4,49 8,4
39 36 NA NA NA 52 NA < 4,00 8,1
40 5,0 NA 4,1 12,9 41 219 < 4,49 8,5
42 6,2 7,8 1,7 6,2 6,2 30 < 4,00 7,7
43 54 23 9,1 10,2 6,6 NA < 4,00 7,9
44 39 14 8,1 15 13 77 < 4,49 8,0
46 182 32 9,1 32 9.8 NA < 4,49 8,4
48 89 25 5,8 17 6,9 NA < 4,00 8,3
49 NA 21 4,4 NA 10 NA < 4,49 8,1
50 NA 14 4,3 13 NA NA < 4,49 8,0
51 NA NA 4,8 12 4,8 NA < 4,49 7,5
52 NA 17 6,2 16 11 NA < 4,49 8,1
57 49 23 5,6 27 8,3 NA 4,83 7,7
Dostępność biologiczna
Dostępność biologiczną związków zmierzono u szczurów. Związki podano doustnie lub dootrzewnowo. Zwierzęta uśmiercono w różnych punktach czasowych po podaniu, zebrano całą krew i stosując typowe metody uzyskano osocze. Stężenie związku w osoczu określono miareczkując przeciwko aktywności HIV występującej w próbkach zgodnie z procedurą opisaną powyżej. Stężenia w osoczu zmierzono również metodą HPLC-MS.
Analizy wiązania przez białko
Wiadomo, że białka surowicy ludzkiej, takie jak albumina (HSA) lub kwaśna ałfa-1 glikoproteina (AAG) wiążą wiele leków, prowadząc w efekcie do potencjalnego zmniejszenia skuteczności tych związków. W celu określenia, czy wiązanie to wpłynęłoby negatywnie na te związki, aktywność związków przeciwko HIV zmierzono w osoczu ludzkim, oceniając w ten sposób wpływ wiązania inhibitorów proteaz z tymi białkami.
Preparat
Substancję czynną, w znaczeniu związek według wynalazku, rozpuszczono w rozpuszczalniku organicznym, takim jak etanol, metanol lub chlorek metylenu, korzystnie, mieszanina etanol i chlorek metylenu. Polimery, takie jak kopolimer poliwinylopirolidonu z octanem winylu (PVP-VA) lub hydroksypropylometylocelulozą (HPMC), typowo 5 mPa, rozpuszczono w rozpuszczalnikach organicznych, takich jak etanol, metanol, chlorek metylenu. Odpowiednio polimer rozpuszczono w etanolu. Polimer i roztwory związku mieszano, po czym suszono rozpryskowo. Stosunek związek/polimer wybrano
PL 216 539 B1 spośród takich, jak 1/1 do 1/6. Zakresy związku pośredniego wynosiły 1/1,5 i 1/3. Odpowiedni był stosunek 1/6. Osuszony rozpryskowo proszek, stałą dyspersję, umieszczono następnie w kapsułkach do podawania. Ilość leku w jednej kapsułce mieściła się w zakresie pomiędzy 50 i 100 mg zależnie od zastosowanego rozmiaru kapsułki.
Tabletki powlekane
Wytwarzanie rdzenia tabletki
Mieszaninę 100 g aktywnego składnika, w znaczeniu związek według wynalazku, 570 g laktozy i 200 g skrobi starannie zmieszano, po czym nawilżono z zastosowaniem roztworu 5 g dodecylosiarczanu sodu i 10 g poliwinylopirolidonu w 200 ml wody. Wilgotną mieszaninę proszku przesiano, osuszono i przesiano ponownie. Następnie, dodano 100 g mikrokrystalicznej celulozy i 15 g uwodornionego oleju roślinnego. Całość starannie zmieszano i sprasowano na tabletki, uzyskując 10000 tabletek, zawierających po 10 mg substancji czynnej.
Powlekanie
Do roztworu 10 g metylocelulozy w 75 ml denaturowanego etanolu dodano roztwór 5 g etylocelulozy w 150 ml dichlorometanu. Ponadto, dodano 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml 1,2,3-propanotriolu. Stopiono 10 g glikolu polietylenowego i rozpuszczono w 75 ml dichlorometanu. Do pierwszego roztworu dodano drugi, po czym dodano 2,5 g oktadekanonianu magnezu, 5 g poliwinylopirolidonu i 30 ml zatężonej zawiesiny barwiącej i całość homogenizowano. Rdzenie tabletek powlekano otrzymaną mieszaniną w urządzeniu do powlekania.

Claims (3)

1. Związek wybrany z grupy obejmującej:
ester [(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowy] kwasu [(1S,1R)-2-hydroksy-3-[N-[4-(2-metyloaminotiazol-4-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metyIopropyIo)amino]-1-fenyIometylo)propylo]karbaminowego;
ester [(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowy] kwasu [(1S,1R)-2-hydroksy-3-[N-[4-(2-aminotiazol-4-ilo) fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-1-(fenyIometylo)propylo]karbaminowego;
ester [(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowy] kwasu [(1S,1R)-2-hydroksy-3-[N-[4-(2-acetyloamino-tiazol-4-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego;
ester [(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yIowy] kwasu [(1S,1R)-2-hydroksy-3-[N-[4-(2-(pirydyn-4-yloamino)tiazol-4-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-1-(fenyIometylo)propylo]karbaminowego;
ester [(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowy] kwasu [(1S,1R)-2-hydroksy-3-[N-[4-(2-(3-dimetyloaminopropyloamino)tiazol-4-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego;
ester [(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowy] kwasu [(1S,2R)-3-[N-[4-(2-(acetyloamino)-imidazol-4-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego;
ester [(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowy] kwasu 4-[4-[N-(2-metylopropylo)-N-[(2R,3S)-2-hydroksy-3-[[heksahydro-furo[2,3-b]furan-3-ylo]oksykarbonyloamino]-4-fenylobutylo]aminosulfonylo]fenylo]imidazol-2-ilokarbaminowego;
ester [(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowy] kwasu [(1S,2R)-2-hydroksy-3-[N-[4-(2-metylooksazol-4-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego;
ester [(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowy] kwasu [(1S,1R)-3-[N-[4-(5-(furan-2-ylo)-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenyIometylo)-propylo]karbaminowego;
ester [(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowy] kwasu [(1S,2R)-3-[N-[4-(5-benzyloksymetylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego;
PL 216 539 B1 ester [(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowy] kwasu [(1S,1R)-3-[N-[4-(5-propylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego;
ester [(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowy] kwasu [(1S,2R)-3-[N-[4-(5-(etoksykarbonyloetylo)-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metyIopropyIo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego;
ester [(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowy] kwasu [(1S,2R)-3-[N-[4-(5-(4-nitrofenyIo)-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego;
ester [(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yIowy] kwasu [(1S,2R)-3-[N-[4-(5-(3-metoksyfenylo)-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego;
ester [(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowy] kwasu [(1S,2R)-3-[N-[4-(5-(5-metyloizoksazol-3-ilo)-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metyIopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenyIometylo)propylo]karbaminowego;
ester [(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yIowy] kwasu [(1S,1R)-3-[N-[4-(5-[(metylokarbonyloksy)fenylometyIo]-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego;
ester [(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yIowy] kwasu [(1S,2R)-3-[N-[4-(5-izobutylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego;
ester [(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowy] kwasu [(1S,1R)-3-[N-[4-(5-(tiofen-2-ylo)-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometylo)-propylo]karbaminowego;
ester [(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowy] kwasu [(1S,2R)-3-[N-[4-(5-(4-bromofenylo)-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometylo)-propylo]karbaminowego;
ester [(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowy] kwasu [(1S,1R)-3-[N-[4-(5-(4-cyjanofenylo)-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)fenylosulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego.
2. Związek, jak określono w zastrzeżeniu 1, do zastosowania jako lek.
3. Zastosowanie związku jak określono w zastrzeżeniu 1, do wytwarzania leku do inhibicji replikacji retrowirusowej, w której retrowirusem jest ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV).
PL370801A 2001-12-21 2002-12-20 Związki fenylosulfonylowe i zastosowanie związków fenylosulfonylowych PL216539B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01205115 2001-12-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL370801A1 PL370801A1 (pl) 2005-05-30
PL216539B1 true PL216539B1 (pl) 2014-04-30

Family

ID=8181520

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL370801A PL216539B1 (pl) 2001-12-21 2002-12-20 Związki fenylosulfonylowe i zastosowanie związków fenylosulfonylowych

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7763641B2 (pl)
EP (1) EP1463502B1 (pl)
JP (1) JP4578101B2 (pl)
KR (1) KR100942743B1 (pl)
CN (1) CN100448444C (pl)
AP (1) AP1922A (pl)
AR (1) AR037976A1 (pl)
AT (1) ATE516029T1 (pl)
AU (1) AU2002361235B2 (pl)
BR (1) BR0215260A (pl)
CA (1) CA2470964C (pl)
EA (1) EA009556B1 (pl)
HK (1) HK1070001A1 (pl)
HR (1) HRP20040662B1 (pl)
HU (1) HUP0500164A3 (pl)
IL (2) IL162574A0 (pl)
MX (1) MXPA04006201A (pl)
MY (1) MY138657A (pl)
NO (1) NO328122B1 (pl)
NZ (1) NZ533665A (pl)
PL (1) PL216539B1 (pl)
TW (1) TWI336621B (pl)
WO (1) WO2003053435A1 (pl)
ZA (1) ZA200405784B (pl)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7144876B2 (en) * 2002-12-18 2006-12-05 Cytovia, Inc. 3,5-Disubstituted-[1,2,4]-oxadiazoles and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
ES2297467T3 (es) * 2003-09-30 2008-05-01 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Sulfonamidas de inhibicion de vhc.
US7378441B2 (en) * 2004-05-07 2008-05-27 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Resistance-repellent retroviral protease inhibitors
BRPI0607827B8 (pt) 2005-02-25 2021-05-25 Janssen R & D Ireland composto precursor de inibidor de protease, processo para a produção do referido composto e seu uso
WO2008004100A2 (en) 2006-07-05 2008-01-10 Pfizer Products Inc. Therapeutic compounds
JP2013515692A (ja) 2009-12-23 2013-05-09 カトリック・ユニベルシティト・ルーヴァン 新規抗ウイルス化合物
EP2611295B1 (en) * 2010-09-02 2017-07-19 Purdue Research Foundation Fused tricyclic ether carbamates and their use
RU2013121785A (ru) 2010-11-15 2014-12-27 Католике Универзитайт Лойфен Новые противовирусные соединения
JP5902704B2 (ja) 2010-11-15 2016-04-13 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー リミテッド Ｈｉｖ複製の阻害剤
US20170253607A1 (en) * 2014-09-11 2017-09-07 Shionogi & Co., Ltd. Long-acting hiv protease inhibitor

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
PH30929A (en) 1992-09-03 1997-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Beads having a core coated with an antifungal and a polymer.
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
ES2127938T3 (es) 1993-08-24 1999-05-01 Searle & Co Hidroxietilamino sulfonamidas utiles como inhibidores de proteasas retroviricas.
ATE209903T1 (de) 1993-10-01 2001-12-15 Astrazeneca Ab Verfahren i
AU4700896A (en) 1995-01-20 1996-08-07 G.D. Searle & Co. Bis-sulfonamide hydroxyethylamino retroviral protease inhibitors
US5756533A (en) 1995-03-10 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
CN1149223C (zh) 1995-03-10 2004-05-12 G·D·瑟尔公司 杂环羰基氨基酸羟乙氨基磺酰胺逆转录病毒蛋白酶抑制剂
US6150556A (en) 1995-03-10 2000-11-21 G. D. Dearle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5705500A (en) 1995-03-10 1998-01-06 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
JPH09124630A (ja) 1995-10-26 1997-05-13 Kissei Pharmaceut Co Ltd カルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体の製造方法
CA2236236A1 (en) 1995-11-15 1997-05-22 G.D. Searle & Co. Substituted sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
DK0904060T3 (da) 1996-05-20 2004-04-13 Janssen Pharmaceutica Nv Antifungale præparater med forbedret biotilgængelighed
EE03904B1 (et) 1997-03-26 2002-12-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Graanul, farmatseutiline doseerimisvorm, graanulite valmistamismeetod ja ravimiga kaetud graanulid
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
AU2010299A (en) 1997-12-24 1999-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs os aspartyl protease inhibitors
WO1999033793A2 (en) 1997-12-24 1999-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
AU2012199A (en) 1997-12-24 1999-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
PT1086076E (pt) * 1998-06-19 2005-05-31 Vertex Pharma Inibidores de sulfonamida de aspartil protease
EP1088098B2 (en) 1998-06-23 2015-07-01 THE UNITED STATES OF AMERICA, represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Fitness assay and methods for reducing resistance of hiv to therapy
WO1999067254A2 (en) * 1998-06-23 1999-12-29 The United States Of America Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003053435A1 (en) 2003-07-03
AP1922A (en) 2008-11-21
EA009556B1 (ru) 2008-02-28
JP4578101B2 (ja) 2010-11-10
JP2005513102A (ja) 2005-05-12
AU2002361235B2 (en) 2008-07-24
EA200400828A1 (ru) 2005-02-24
BR0215260A (pt) 2004-12-07
TWI336621B (en) 2011-02-01
AR037976A1 (es) 2004-12-22
CA2470964A1 (en) 2003-07-03
HUP0500164A3 (en) 2009-03-30
HRP20040662B1 (hr) 2013-12-06
HRP20040662A2 (en) 2005-08-31
ATE516029T1 (de) 2011-07-15
EP1463502B1 (en) 2011-07-13
NO20043114L (no) 2004-09-20
CN100448444C (zh) 2009-01-07
NO328122B1 (no) 2009-12-14
AP2004003083A0 (en) 2004-09-30
AU2002361235A1 (en) 2003-07-09
HUP0500164A2 (hu) 2005-05-30
ZA200405784B (en) 2005-11-30
IL162574A0 (en) 2005-11-20
KR100942743B1 (ko) 2010-02-16
EP1463502A1 (en) 2004-10-06
US20050222215A1 (en) 2005-10-06
PL370801A1 (pl) 2005-05-30
CA2470964C (en) 2013-07-02
HK1070001A1 (en) 2005-06-10
US7763641B2 (en) 2010-07-27
MXPA04006201A (es) 2004-12-06
IL162574A (en) 2014-09-30
TW200410673A (en) 2004-07-01
MY138657A (en) 2009-07-31
KR20040077863A (ko) 2004-09-07
NZ533665A (en) 2005-10-28
CN1620292A (zh) 2005-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL213327B1 (pl) Zwiazki 2-(podstawione-amino)-benzotiazolosulfonamidowe, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie
JP2011051999A (ja) 広域スペクトルの置換ベンズイソキサゾールスルホンアミドｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
CA2444895C (en) Broadspectrum 2-amino-benzoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors
PL216539B1 (pl) Związki fenylosulfonylowe i zastosowanie związków fenylosulfonylowych
US8143421B2 (en) Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide HIV protease inhibitors
US7199148B2 (en) Broadspectrum substituted oxindole sulfonamide HIV protease inhibitors
AU2003262561B2 (en) Broadspectrum 2-amino-benzothiazole sulfonamide HIV protease inhibitors
IL163960A (en) Benzimidazoles Sulphonamides are broad-spectrum as vih protease inhibitors and as an overall preparation