PL185723B1 - Nowe heterocykliczne pochodne azetydynyloalkilowe, sposób ich wytwarzania, nowe pochodne formyloalkilenowe, nowe pochodne heterocykliczne, środek farmaceutyczny zawierający nowe heterocyklicze pochodne azetydynyloalkilowe i zastosowanie nowych heterocyklicznych pochodnych azetydynyloalkilowych - Google Patents

Nowe heterocykliczne pochodne azetydynyloalkilowe, sposób ich wytwarzania, nowe pochodne formyloalkilenowe, nowe pochodne heterocykliczne, środek farmaceutyczny zawierający nowe heterocyklicze pochodne azetydynyloalkilowe i zastosowanie nowych heterocyklicznych pochodnych azetydynyloalkilowych

Info

Publication number
PL185723B1
PL185723B1 PL96327665A PL32766596A PL185723B1 PL 185723 B1 PL185723 B1 PL 185723B1 PL 96327665 A PL96327665 A PL 96327665A PL 32766596 A PL32766596 A PL 32766596A PL 185723 B1 PL185723 B1 PL 185723B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
dichlorophenyl
solution
substituted
phenyl
Prior art date
Application number
PL96327665A
Other languages
English (en)
Other versions
PL327665A1 (en
Inventor
Alexander R. Mackenzie
Allan P. Marchington
Donald S. Middleton
Sandra D. Meadows
Original Assignee
Pfizer Res & Dev
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Res & Dev filed Critical Pfizer Res & Dev
Publication of PL327665A1 publication Critical patent/PL327665A1/xx
Publication of PL185723B1 publication Critical patent/PL185723B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/12—Mucolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1. Nowe heterocykliczne pochodne azetydynyloalkilowe o ogólnym wzorze I (I) w którym R oznacza fenyl ewentualnie podstawiony C1 -C4-alkoksylem, C1 -C6 -alkil podstawiony C3-C7-cykloalkilem lub C3-C7-cykloalkil, A oznacza CO lub SO2; R1 oznacza fenyl podstawiony 2 atomami chlorowca; R oznacza morfolinyl lub piperazynyl podsta- wiony SO2NH2 lub S02(C1 -C4-alkilem), X oznacza C1 -C4-alkilen; zas m oznacza 0 lub 1, a takze ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe heterocykliczne pochodne azetydynyloalkilowe, sposób ich wytwarzania, nowe pochodne formyloałkilenowe, nowe pochodne heterocykliczne, środek farmaceutyczny zawierający nowe heterocykliczne pochodne azetydynyloalkilowe i zastosowanie nowych heterocyklicznych pochodnych azetydynyloalkilowych. Nowe pochodne formyloałkilenowe oraz nowe pochodne heterocykliczne są użyteczne w syntezie nowych heterocyklicznych pochodnych azetydynyloalkilowych.
W publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 96/05193 ujawniono różne (azetydyn-l-yloalkilo)laktamy jako antagonistów tachykinin.
Istnieje zapotrzebowanie na opracowanie takich antagonistów tachykinin, które wykazywałyby szerokie spektrum działania i korzystne właściwości jako leki.
185 723
Nieoczekiwanie okazało się, że takie zalety mają nowe heterocykliczne pochodne azetydynyloalkilowe o ogólnym wzorze I
R^n^ccha,
A (I) w którym R oznacza fenyl ewentualnie podstawiony Ci-C4-alkoksylem, Ci-Cg-alkil podstawiony C3-C7-cykloalkilem lub Cj-Ci-cykloalkil, A oznacza CO lub SO2; Rr oznacza fenyl podstawiony 2 atomami chlorowca; R2 oznacza morfolinyl lub piperazynyl podstawiony SO2NH2 lub SO2(Ci-C4-alkilem), X oznacza Ci-C4-alkilen; zaś m oznacza 0 lub 1, a także ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Przedmiotem
I, w którym R, R1, puszczalnych soli, który polega na tym, że a) związek o ogólnym wzorze II wynalazku jest również sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze R , A, X i m mają wyżej podane znaczenie, oraz ich farmaceutycznie do-
Co -C3 alkilenojCHO R-a-N
(CH2)m (II) w którym R, R1, A i m mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji redukcyjnego aminowania ze związkiem o ogólnym wzorze III
(III) w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, lub jego solą addycyjną z kwasem; lub b) związek o ogólnym wzorze XXIII
R\
A (XXIII) w którym R, R1, A, X i m mają wyżej podane znaczenie, a Z3 oznacza odpowiednią grupę odszczepiającą się, korzystnie atom chloru, atom bromu, atom jodu, metanosulfonyloksyl, trifluorometanosulfonyloksyl lub p-toluenosulfonyloksyl, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze ΠΙ
HN >---R2 (III) w którym R2 ma wyżej podane znaczenie.
185 723
Wynalazek dotyczy ponadto nowych pochodnych formyloalkilenowych o ogólnym wzorze Ila
1\^.(CI-C3 alkileno)CHO
O (Ha) w którym R oznacza fenyl ewentualnie podstawiony Ci-C4-alkoksylem, Ci-Cg-alkil podstawiony Cj-Cycykloalkilem lub Cj-Cj-cykloalkil, R1 oznacza fenyl podstawiony 2 atomami chlorowca, am oznacza 0 lub 1, oraz nowych pochodnych heterocyklicznych o ogólnym wzorze XXIII
(XXIII) w którym X oznacza Ci-C4-alkilen, R oznacza fenyl ewentualnie podstawiony Ci-C4-alkoksylem, A oznacza CO lub SO2, R1 oznacza fenyl podstawiony 2 atomami chlorowca, a Z3 oznacza grupę odszczepiającą się, korzystnie metanosulfonyłoksyl.
Związki o wzorach Ila i XXIII są użyteczne jako związki pośrednie w wytwarzaniu związków o ogólnym wzorze I.
Zgodny z wynalazkiem środek farmaceutyczny zawiera substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik, a charakteryzuje się tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze I, w którym R, R , R2, A, X i m mają wyżej podane znaczenie, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Zakresem wynalazku objęty jest również związek o ogólnym wzorze I, w którym R, R1, R2, A, X i m mają wyżej podane znaczenie, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do stosowania jako lek, zwłaszcza do leczenia chorób wymienionych w dalszej części opisu.
Ponadto wynalazek swoim zakresem obejmuje również zastosowanie związku o ogólnym wzorze I, w którym R, R1, R2, A, X i m mają wyżej podane znaczenie, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania środka do leczenia chorób wymienionych w dalszej części opisu.
Korzystne są związki o wzorze I, w którym R oznacza fenyl. Ponadto korzystne są związki, w których R oznacza 2-metoksyfenyl, cyklopropyl, cykloheksyl lub cyklopropylometyl.
Korzystne są również związki o wzorze I, w którym A oznacza CO.
Korzystnie X oznacza etylen lub propylen.
Ponadto korzystne są związki o wzorze I, w którym R1 oznacza fenyl podstawiony 2 atomami chlorowca niezależnie wybranymi spośród atomu fluoru i atomu chloru. Korzystniej R1 oznacza 3,4-difluorofenyl lub 3, 4-dichlorofenyl, najkorzystniej zaś 3,4-dichlorofenyl. Korzystne są ponadto związki o wzorze I, w którym R“ oznacza 4-metanosulfonylopiperazyn-l-yl.
Korzystny związek o wzorze I i jego sole mają konfigurację przedstawioną ogólnym wzorem la
R^N^cą), ,2 (la)
Korzystnymi konkretnymi związkami według wynalazku są związki o ogólnym wzorze I, w którym (i) R oznacza fenyl, A oznacza CO, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznaczą grupę morfolinową X oznacza propylen, a m oznacza 1;
185 723 (ii) R oznacza fenyl, A oznacza CO, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza 4-aminosulfonylopiperazyn-l-yl, X oznacza propylen, a m oznacza 1;
(iii) R oznacza cykloheksyl, A oznacza CO, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza grupę morfolinową, X oznacza propylen, a m oznacza 1;
(iv) R oznacza cykloheksyl, A oznacza CO, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza 4-aminosulfonylopiperazyn-l-yl, X oznacza propylen, a m oznacza 1;
(v) R oznacza cyklopropyl, A oznacza CO, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza grupę morfolinową, X oznacza propylen, a m oznacza 1;
(vi) R oznacza cyklopropyl, A oznacza CO, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza 4-aminosulfonylopiperazyn-l-yl, X oznacza propylen, a m oznacza 1;
(vii) R oznacza fenyl, A oznacza CO, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza grupę morfolinową, X oznacza etylen, a m oznacza 0;
(viii) R oznacza 2-metoksyfenyl, A oznacza CO, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza grupę morfolinową, X oznacza etylen, a m oznacza 0;
(ix) R oznacza fenyl, A oznacza CO, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza grupę morfolinową, X oznacza etylen, a m oznacza 1;
(x) R oznacza 2-metoksyfenyl, A oznacza CO, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza grupę morfolinową, X oznacza etylen, a m oznacza 1;
(xi) R oznacza fenyl, A oznacza SO2, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza grupę morfolinową, X oznacza etylen, a m oznacza 1;
(xii) R oznacza cyklopropylometyl, A oznacza CO, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza grupę morfolinową, X oznacza etylen, a m oznacza 1 · lub (xiii) R oznacza cykloropylometyl, A oznacza CO, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza 4-metanosulfonylopiperazyn-l-yl, X oznacza etylen, a m oznacza 1.
W powyższych definicjach określenie „atom chlorowca” oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, alkil, alkilen i alkoksyl o trzech lub większej liczbie atomów węgla mogą być prostymi lub rozgałęzionymi łańcuchami.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze I obejmują ich sole addycyjne z kwasami i zasadami.
Odpowiednie sole addycyjne z kwasami wytwarza się z kwasów tworzących nietoksyczne sole, np. chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan, wodorosiarczan, azotan, fosforan, wodorofosforan, octan, maleinian, fumaran, mleczan, winian, cytrynian, glukonian, bursztynian, benzoesan, metanosulfonian, benzenosulfonian i p-toluenosulfonian.
Odpowiednie sole addycyjne z zasadami wytwarza się z zasad tworzących nietoksyczne sole, np. sole glinu, wapnia, litu, magnezu, potasu, sodu, cynku i dietanoloaminy. Przegląd odpowiednich soli znajduje się w Berge i inni, J. Pharm. Sci., 66,1-19 (1977).
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne związku o wzorze I z kwasami i zasadami można łatwo wytworzyć poprzez zmieszanie roztworów związku o wzorze I i odpowiednio żądanego kwasu lub zasady. Sól może wytrącić się z roztworu i można ją odsączyć lub uzyskać poprzez odparowanie rozpuszczalnika.
Związki o wzorze I mogą zawierać jeden lub większą liczbę asymetrycznych atomów węgla, a zatem mogą istnieć w dwóch lub większej liczbie postaci stereoizomerycznych. Zakresem niniejszego wynalazku są objęte poszczególne stereoizomery związków o wzorze I i ich mieszaniny.
Rozdzielanie diastereoizomerów można prowadzić znanymi sposobami, np. drogą krystalizacji frakcjonowanej, chromatografii lub HPLC mieszaniny stereoizomerycznęj związku o wzorze I lub jego odpowiedniej soli lub pochodnej. Poszczególny enancjomer związku o wzorze I można również wytworzyć z odpowiedniego optycznie czynnego związku pośredniego lub drogą rozdziału, np. metodą HPLC., odpowiedniego racematu z użyciem odpowiedniego chirałnego nośnika lub drogą krystalizacji frakcjonowanej diastereoizomerycznych soli wytworzonych drogą reakcji odpowiedniego racematu z odpowiednim optycznie czynnym kwasem lub zasadą.
Związki o wzorze I według wynalazku można wytworzyć wieloma sposobami.
Zgodnie z zastrzeganym sposobem wytwarzania związków o wzorze I, w którym R, R1, R2, A, X i m mają wyżej podane znaczenie, reakcję aminowania redukcyjnego korzystnie
185 723 prowadzi się w obecności odpowiedniego kwasu, np. kwasu octowego. Reakcja ta przebiega z wytworzeniem związku pośredniego w postaci soli iminiowej o wzorze Ilia
(Ula) która może być trwała i można ją wyodrębnić. Korzystnie tę reakcję prowadzi się bez wyodrębniania związku pośredniego o wzorze Ilia, w którym to przypadku redukuje się go in situ z wytworzeniem związku o wzorze I.
Zgodne z typową procedurą aldehyd o wzorze II poddaje się reakcji z azetydyną o wzorze III w odpowiednim rozpuszczalniku, np. tetrahydrofuranie, po czym na mieszaninę działa się odpowiednim środkiem redukującym, np. triacetoksyborowodorkiem sodu lub cyjanoborowodorkiem sodu w obecności odpowiedniego kwasu, np. kwasu octowego, z wytworzeniem żądanego związku. Gdy jako związek wyjściowy stosuje się sól addycyjną azetydyny o wzorze ΙΠ z kwasem, to wówczas przed dodaniem środka redukującego można dodać odpowiedniego akceptora kwasu, np. trietyloaminy. Reakcję tę zwykle prowadzi się w temperaturze pokojowej.
Wyjściowe aldehydy o wzorze II można wytworzyć sposobem przedstawionym na schemacie I.
Schemat I r'ch2cn
1) Zasada
2) Z (Co-C3 a!kileno)CH
(V)
1) Zasada
2) Z CH,(CH2)mCO2 (C,-C4 alkil) ▼ (VI) (VII)
Redukcja (VIII)
185 723
Redukcja
(X) (XI)
H +
I r\^^C0-C3 alkileno)CH2OH
R\ /N ,(CH2)m A
Utlenianie I
R^>^^ alkileno)CHO
R\ /N ,(CH2)m A (XII) (II) gdzie R, A, R1 i m mają wyżej podane znaczenie, Z i Z1 oznaczają grupę odszczepiającą się, np. atom chloru, atom bromu, atom jodu, metanosulfonyloksyl, p-toluenosulfonyloksyl lub trifluorometylosulfonyloksyl, a R-A-Ż2 oznacza RCO2H lub jego pochodną odpowiednią do acylowania amin lub RSO2Z2 odpowiedni do sulfonylowania amin. Przykładowo Z2 oznacza atom chloru, bromu i jodu.
Zgodnie z typową procedurą pochodną acetonitrylową o wzorze IV odprotonowuje się z użyciem odpowiedniej zasady, np. wodorku sodu, a następnie alkiluje in situ środkiem al
185 723 kilującym o wzorze V, w którym Z korzystnie oznacza atom bromu. Reakcję tę zwykle prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, np. tetrahydrofuranie, w około 0°C w celu odprotonowania i w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej w celu alkilowania. Reakcję tę można również prowadzić w warunkach przenoszenia fazowego z użyciem odpowiedniej zasady, np. wodorotlenku sodu, odpowiedniego katalizatora działającego na granicy faz, np. chlorku tetra-n-butyloamoniowego i odpowiedniego rozpuszczalnika, np. cykloheksanu, n-pentanu lub toluenu.
Tak wytworzoną pochodną acetonitrylową o wzorze VI poddaj e się następnie odprotonowaniu z użyciem odpowiedniej zasady, np. diizopropyloamidku litu, a następnie alkiluje in situ związkiem o wzorze VII, w którym 7/ oznacza korzystnie atom bromu. Reakcję tę zwykle prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, np. tetrahydrofuranie w około -70°C, ogrzewając do temperatury pokojowej w celu zajścia reakcji. Dla zwiększenia szybkości reakcji można ewentualnie dodać jodku tetra-n-butyloamoniowego, a następnie związku o wzorze VII.
Wytworzony związek o wzorze VIII następnie redukuje się i poddaje cyklizacji z wytworzeniem laktamu o wzorze IX w odpowiednich warunkach, np. z użyciem niklu Ranę/a w atmosferze wodoru, pod ciśnieniem atmosferycznym i w temperaturze pokojowej z użyciem jako rozpuszczalnika amoniakalnego roztworu etanolu.
Laktam o wzorze IX następnie redukuje się z użyciem odpowiedniego środka redukującego, np. wodorku metalu, takiego jak wodorek litowo-glinowy, w odpowiednich warunkach, takich jak w atmosferze azotu i w odpowiednim rozpuszczalniku, takimjak tetrahydrofuran.
Tak wytworzoną cykliczną aminę o wzorze X następnie redukuje się z użyciem RSO2Z2 albo kwasu lub kwasowej pochodnej RCOZ2. W typowej procedurze, w przypadku gdy A oznacza CO, chlorek kwasowy, RCOC1 dodaje się do mieszaniny odpowiedniej zasady, takiej jak trietyloamina, aminy o wzorze X i odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak dichlorometan. W typowej procedurze, w przypadku gdy A oznacza SO2, chlorek sulfonylu, RSO2CI, dodaje się do mieszaniny odpowiedniej zasady, takiej jak trietyloamina, aminy o wzorze X i odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak dichlorometan.
Tak wytworzony (sulfono)amid o wzorze XI poddaje się działaniu nasyconego roztworu chlorowodoru w odpowiednim Ci-Cj-alkoholu, np. metanolu, w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej w celu usunięcia tetrahydropiranowej grupy zabezpieczającej. Odbezpieczanie prowadzi się również z użyciem odpowiedniej żywicy jonowymiennej, np. Amberlyst 15 (nazwa handlowa) i w odpowiednim rozpuszczalniku, np. metanolu.
Tak wytworzony alkohol o wzorze XII utlenia się do aldehydu o wzorze II w odpowiednich warunkach, np. w warunkach utleniania Swema (chlorek oksalilu, dimetylosulfotlenek, trietyloamina i z użyciem dichlorometanu jako rozpuszczalnika).
Schemat II przedstawia alternatywny sposób wytwarzania aldehydu o wzorze Π.
Schemat II
NC— 1 R m / (Co-C3 alkileno)-CH\ 0 (XIII) Redukcja φ (CH2)m ,χχ. / i*(C0-C3 aMeno)—CH R 0 (XIV)
185 723
Redukcja
(Co-C3 alkileno)—CH^ 0 (XV)
R-A-Z ▼
m /
(Co-C3 alkileno)—CH^ ° (XVI) + H związek o wzorze Π
9 gdzie R, A, R im mają wyżej podane znaczenie, a R-A-Z ma wyżej podane znaczenie w odniesieniu do powyżej podanego schematu I.
Wyjściowe cyjano-kwasy o wzorze XIII można wytworzyć znanymi sposobami.
Zgodnie z typową procedurą grupę nitrylową cyjano-kwasu o wzorze XIII redukuje się i poddaje cyklizacji z użyciem odpowiedniego układu, np. drogą uwodorniania katalitycznego. Reakcję tę zwykle prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, np. lodowatym kwasie octowym, w temperaturze pokojowej i pod zwiększonym ciśnieniem oraz w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak tlenek platyny.
Tak wytworzony laktam o wzorze XIV redukuje się następnie z wytworzeniem cyklicznej aminy o wzorze XV. W typowej procedurze roztwór laktamu o wzorze XIV dodaj e się do odpowiedniego układu redukującego, takiego jak wodorek litowo-glinowy w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran.
Tak wytworzoną cykliczną aminę o wzorze XV poddaje się następnie reakcji z R-A-Z2, gdzie R-A-Z2 ma wyżej podane znaczenie w odniesieniu do schematu I. W typowej procedurze, w przypadku gdy A oznacza CO, aminę oworze XV i kwas RCO2H kondensuje się z wytworzeniem amidu, związku o wzorze XVI, w którym A oznacza CO zużyciem układu sprzęgającego, takiego jak N-metylomorfolina/hydrat 1-hydroksybenzotriazolu/chlorowodorek 1(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan.
Tak wytworzony (sulfono)amid o wzorze XVI poddaje się następnie działaniu odpowiedniego kwasu, takiego jak kwas solny, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. tetrahydrofuranie, w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej, w celu usunięcia acetalowej grupy zabezpieczającej. Odbezpieczanie można również prowadzić z użyciem Amberlystu 15 (TM) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak aceton/woda. Inne odpowiednie sposoby odbezpieczania dla acetali podano w „Protective Groups in Organie Syntkesis”, TW Greene i PGM Wuts (drugie wydanie, Wiley Interscience).
Schemat III przedstawia jeszcze inny alternatywny sposób wytwarzania aldehydów o wzorze II, w którym m oznacza 1
185 723
Schemat III
R^CN (i) zasada (ii) Z—(Co-C3 alkileno)-CH=:CH2 v (Co-C3 alkileno)-CH=CH2
R,X^CN (i) zasada (ii) ^Co2r3 v (iii)NaOH(aq)
HO,C
X—^/(C0-C3-alkileno)-CH=CH2
R1 CN (IV) (XVII) (XVIII) (XIX)
Redukcja
(Co-C3 alkileno)-CH=CH2
R (XX)
R-A-Z ▼
(Co-C3 alkileno)-CH=CH2 (XXI)
(związek o wzorze Π, w którym m oznacza 1) gdzie R1, R3, Z, R, A i Z2 mają wyżej podane znaczenie.
185 723
W typowej procedurze nitryl o wzorze IV poddaj e się działaniu odpowiedniej zasady, takiej jak wodorek sodu, a następnie alkiluje się in situ związkiem o wzorze XVII, w którym Z ma wyżej podane znaczenie. Związki o wzorze XVII można wytworzyć znanymi sposobami. Z korzystnie oznacza atom chloru, atom bromu, atom jodu lub metanosulfonyloksyl. Reakcję tę zazwyczaj prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid.
Tak wytworzony nitryl o wzorze XVIII można następnie poddać odprotonowaniu z użyciem odpowiedniej zasady, takiej jak t-butanolan potasu, po czym poddać go reakcji z odpowiednim akrylanem, takim jak akrylan etylu. Tak wytworzony związek pośredni, ester, można następnie poddać hydrolizie z wytworzeniem cyjano-kwasu o wzorze XIX z użyciem odpowiedniego układu hydrolizującego, takiego jak 2N wodny roztwór wodorotlenku sodu z użyciem odpowiednich warunków, takich jak mieszanie w temperaturze pokojowej.
Tak wytworzony nitryl o wzorze XIX można następnie przekształcić na drodze redukcji z użyciem odpowiedniego środka redukującego, takiego jak wodorek litowo-glinowy w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, lub na drodze uwodornienia, a następnie tak wytworzony amid podaj e się redukcji borowodorem.
Tak wytworzoną piperydynę o wzorze XX poddaje się następnie reakcji zgodnie ze sposobem podobnym do tego opisanego dla powyższych przemian (X) —> (XI) (schemat I) i (XV) —> (XVI) (schemat II).
Tak wytworzone pochodne aminy o wzorze XXI następnie utlenia się, np. drogą ozonolizy w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak metanol, po czym działa się odpowiednim środkiem redukującym, takim jak siarczek dimetylowy, z wytworzeniem aldehydów o wzorze Π, w którym m oznacza 1.
Azetydyny o wzorze III, stosowane jako związki wyjściowe, można wytworzyć znanymi sposobami.
Alternatywnie związki o wzorze I, w którym R, R1, R2, A, X i m mają powyżej podane znaczenie, można wytworzyć drogą reakcji związku o wzorze XXII
w którym R1, R2, X i m mają wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze R-A-Z2, w którym R, A i Z2 mają wyżej podane znaczenie, przy czym reakcję tę prowadzi się podobnym sposobem to tego opisanego wyżej dla przemian związków (X) —> (XI) oraz, gdy A oznacza CO, dla przemian związków (XV) —>(XVI).
Związki wyjściowe o wzorze XXII i R-A-Z2 można wytworzyć znanymi sposobami, np. przystosowując przepisy opisane w „Advanced Organie Chemistry” przez J. Marcha (wyd. 3cie, Wiley Interscience) i w podanych tam źródłach literaturowych.
Zgodnie z drugim zastrzeganym sposobem wytwarzania związków o wzorze I, w którym R, R1, R2 A, X im mają-wyżej podane znaczenie, związek o wzorze XXIII, w którym X, R, A, R1 i m mają powyżej podane znaczenie, a Z3 oznacza odpowiednią grupę odszczepiającą się, korzystnie atom chloru, atom bromu, atom jodu, metanosulfonyloksyl, trifluorometanosulfonyloksyl lub p-toluenosulfonyloksyl, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze III, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie.
W typowej procedurze związek o wzorze XXIII, w którym Z3 korzystnie oznacza metanosulfonyloksyl, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ΙΠ w obecności odpowiedniego akceptora kwasu, np. trietyloaminy lub węglanu potasu albo ich mieszaniny, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. acetonitrylu i w temperaturze zbliżonej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.
Związek o wzorze ΠΙ można wytworzyć in situ z jego soli addycyjnej z kwasem z użyciem molowego nadmiaru akceptora kwasu.
Związki wyjściowe o wzorze XXIII można wytworzyć znanymi sposobami, takimi jak przeprowadzenie funkcyjnej grupy hydroksylowej alkoholi o wzorze o wzorze XII, np. w którym
185 723
Z3 oznacza metanosulfonyloksyl, drogą reakcji alkoholu o wzorze XII z chlorkiem metanosulfonylu w obecności odpowiedniego akceptora kwasu, takiego jak trietyloamina.
Związki o wzorze (I), w którym R, R1, R2, A, X i m mają powyżej podane znaczenie, można również wytworzyć drogą reakcji związku o wzorze:
i 7
R\ ,X~N )--Z (XXIV) w którym X, R, A, R im mają wyżej podane znaczenie dla związku o wzorze (I), a Z oznacza odpowiednią grupę odszczepiającą się, np. metanosulfonyloksyl lub p-toluenosulfonyloksyl, z morfolinąlub piperazyną podstawioną SO2NH2 lub SO2(Ci-C4-alkilem).
W typowej procedurze reakcję prowadzi się z użyciem nadmiaru aminy i w odpowiednim rozpuszczalniku, np. acetonitrylu lub dichlorometanie oraz w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin. Alternatywnie do mieszaniny reakcyjnej można dodać odpowiedni akceptor kwasowy, np. węglan potasowy.
Związki wyjściowe, aminy, można wytworzyć znanymi sposobami.
Związki wyjściowe o wzorze (XXIV) można także wytworzyć znanymi sposobami, tak jak drogą aminowania redukcyjnego zużyciem jako związków wyjściowych związku o wzorze (II) i amoniaku z wytworzeniem odpowiedniej pierwszorzędowej aminy, reakcji tej aminy z epichlorohydryną lub l,3-dichloropropan-2-olem z wytworzeniem odpowiedniej pochodnej azetydyn-3-olu, po czym przeprowadza się przemianę grupy funkcyjnej hydroksylowej z wytworzeniem związku o wzorze (XXIV).
Związki o wzorze (I), w którym R, R1, R2, A, X i m mają powyżej podane znaczenie, można ponadto wytworzyć drogą aminowania redukcyjnego z użyciem jako związków wyjściowych związku o wzorze:
R\A/N\^(CH2)ra A (XXV) w którym X, R, A, R1 i m mają wyżej podane znaczenie dla związku o wzorze (I) i morfoliny albo piperazyny podstawionej SO2NH2 lub SO2(Ci-C4-alkilem), lub ich soli addycyjnej z kwasem. Reakcję tę korzystnie prowadzi się w obecności odpowiedniego kwasu, np. kwasu octowego.
W opisanym jako pierwszy sposobie podano typową procedurę, którą można również przeprowadzić.
Związki wyjściowe o wzorze (XXV) można wytworzyć drogą utleniania odpowiednich pochodnych azetydyn-3-olu sposób wytwarzania opisany w wytwarzaniu związków wyjściowych powyżej opisanym sposobem w typowych warunkach, np. z użyciem chloromrówczanu pirydyniowego lub nadrutenianu tetrapropyloamoniowego jako środka utleniającego.
Związki o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę morfolinową a R, Rl, A, X i m mają wyżej podane znaczenie, można wytworzyć drogą reakcji związku o wzorze I, w którym R2 oznacza -NH2, a R, R1, A, X i m mają wyżej podane znaczenie, z eterem bis(2-chloroetylowym).
W typowej procedurze związek o wzorze I, w którym R2 oznacza -NH2, poddąje się reakcji z eterem bis(2-chloroetylowym) w obecności odpowiedniego akceptora kwasu, np. trietyloaminy, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. dichlorometanie.
Pewne związki wyjściowe, pochodne aminowe takie jak pochodne 3-aminoazetydyny, można wytworzyć drogą reakcji związku o wzorze (XXIV), w którym Z7 oznacza odpowied
185 723 nią grupę odszczepiającą się, np. metanosulfonyloksyl, z odpowiednim azydkiem, np. z azydkiem sodowym lub azydkiem trimetylosililowym, z wytworzeniem odpowiedniej pochodnej 3-azydoazetydyny, a następnie redukuje się tę pochodną, np. zużyciem borowodorku sodowego, z wytworzeniem żądanej pochodnej 3-aminoazetydyny.
Niektóre związki o wzorze I można otrzymać na drodze derywatyzacji pewnych pochodnych amin o wzorze I. Przykładowo związki o ogólnym wzorze I, w którym R2 oznacza piperazynyl podstawiony SO2NH2 lub SO2(Ci-C4-alkilem), a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenie, można wytworzyć drogą reakcji związku o wzorze I, w którym R2 oznacza piperazynyl, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenie, z chlorkiem lub bromkiem Ci-C4-alkanosulfonylu albo z bezwodnikiem kwasu Ci-C4-alkanosulfonowego, ewentualnie w obecności odpowiedniego akceptora kwasu, np. trietyloaminy. Reakcję tę zwykle prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np. w dichlorometanie, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej.
Związki o wzorze I, w którym R2 oznacza piperazynyl podstawiony SO2NH2, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenie, można wytworzyć drogą reakcji związku o wzorze I, w którym R2 oznacza piperazynyl, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenie, drogą reakcji ze związkiem H2NSO2NH2. Reakcję tę zwykle prowadzi się w podwyższonej temperaturze w odpowiednim rozpuszczalniku, np. 1,4-dioksanie.
Wszystkie związki o wzorze I można wytworzyć drogą cyklizacji wewnątrzcząsteczkowej związku o wzorze XXVI cąz9 κ'^^Χ-ΝΗσΗ^Η--R2 R^N^(CH2)m (XXVI) w którym R, R1, R2, A, X i m mają wyżej podane znaczenie, a Z9 oznacza odpowiednią grupę odszczepiającą się, np. atom chlorowca (korzystnie atom chloru lub atom bromu), metanosulfonyloksyl lub p-toluenosulfonyloksyl, ewentualnie w obecności odpowiedniego akceptora kwasu, np. trietyloaminy. Reakcję tę zazwyczaj prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np. dichlorometanie.
Związki o wzorze I, w którym A oznacza CO, można wytworzyć drogą cyklizacji wewnątrzcząsteczkowej związku o wzorze XXVII
R-A-NH W
Z9 (XXVII) w którym R, R1, R2, A, X i m mają wyżej podane znaczenie, a Z9 oznacza odpowiednią grupę odszczepiającą się, np. atom chlorowca (korzystnie atom chloru lub atom bromu), metanosulfonyloksyl lub p-toluenosulfonyloksyl, przy czym reakcję tę prowadzi się poprzez podziałanie odpowiednią zasadą, taką jak n-butylolit.
Wszystkie z powyższych reakcji i przepisy wytwarzania nowych związków wyjściowych stosowanych w poprzednich sposobach są typowe, a warunki reakcji dla ich realizacji
185 723 lub wytwarzania oraz procedury wyodrębniania żądanych związków są dobrze znane fachowcom z powołaniem się na źródła literaturowe oraz przykłady i przepisy.
Związki heterocykliczne według wynalazku są antagonistami tachykinin, w tym neurokininy A (NKA), neurokininy Β (NKB) i substancji P, oddziaływujących na ludzki receptor neurokininy-l(NKi), neurokininy-2(NK2) lub neurokininy-3(NK3) albo połączenie dwóch lub większej ich liczby.
Nowe heterocykliczne pochodne azetydynyloalkilowe według wynalazku są zatem użyteczne w profilaktyce lub leczeniu stanu zapalnego, takiego jak zapalenie stawów, łuszczyca, astma lub stan zapalny jelit, zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN), takiego jak stan lękowy, depresja, otępienie lub psychoza, zaburzenia układu żołądkowejelitowego (ŻJ), takiego jak czynnościowa choroba jelit, zespół nadwrażliwości jelita grubego, zapalenie przełyku z zarzucaniem treści żołądkowej, nietrzymanie kału, zapalenie okrężnicy lub choroba Crohna, choroby wywołanej Helicobacter pylori i innymi Gram-dodatnimi i Gram-ujemnymi bakteriami, w których występuje ureaza, zaburzenia układu moczowopłciowego, takiego jak nietrzymanie moczu, hiperrefleksja, impotencja lub zapalenie pęcherza, choroby płuc, takiej jak przewlekła choroba obturacyjna dróg oddechowych, alergii, takiej jak wyprysk, zapalenie skóry kontaktowe, zapalenie skóry atopowe, pokrzywka, zapalenie skóry egzemowe lub nieżyt nosa, zaburzenie na tle nadwrażliwości, takie reakcja na zetknięcie z sumakiem jadowitym, choroby związanej ze skurczem naczyń, takiej jak duszsna, choroba Reynauda, zaburzenia proliferacyjnego, takiego jak rak lub choroby związanej z rozrostem włóknistej tkanki łącznej, zwłóknienie lub kolagenozy, takie jak twardzina skóry lub motylica kwasochłonna, dystrofii odruchowej, takiej jak zespół bark/ręka, choroby na tle uzależnienia, takiej jak alkoholizm, choroba somatyczna związana ze stresem, choroby obwodowego układu nerwowego, takiej jak neuropatia cukrzycowa, nerwoból, kauzalgia, neuropatia bolesna, oparzenie, neurałgia opryszczkowa lub neuralgia poopryszczkowa, choroby neuropatologicznej, takiej jak choroba Alzheimera lub stwardnienie rozsiane, choroby związanej z wzmocnieniem lub osłabieniem odpornościowym, takiej jak liszaj rumieniowaty układowy, choroby reumatycznej, takiej jak gościec mięśniowo-ścięgnisty, wymiotów, kaszlu, ostrego lub przewlekłego bólu, migreny, choroby oczu, takiej jak retynopatia rozrostowa, grypy i przeziębienia.
Nowe heterocykliczne pochodne azetydynyloalkilowe są szczególnie silnymi i selektywnym antagonistami tachykinin, w tym NKA, NKB i substancji P, oddziaływującymi na ludzkie receptory NKi, NK2 i NK3, oraz na połączenia dwóch lub większej ich liczby. Są one szczególnie użyteczne w leczeniu lub profilaktyce stanów zapalnych, zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (OUN), chorób układu żołądkowo-jelitowego, chorób układu moczowopłciowego, chorób płuc, alergii, zaburzeń na tle nadwrażliwości, chorób obwodowego układu nerwowego, kaszlu oraz ostrego lub przewlekłego bólu.
W celu zastosowania u człowieka związki o wzorze I i ich sole można podawać same, przy czym zazwyczaj podaje się je w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem wybranym zgodnie z zamierzoną drogą podawania i z praktyką farmaceutyczną. Przykładowo można je podawać doustnie, w tym podjęzykowo, w postaci tabletek zawierających takie zarobki jak skrobia lub laktoza oraz w postaci kapsułek czy owulek zarówno same jak i w połączeniu z zarobkami, albo w postaci eliksirów, roztworów lub zawiesin zawierających środki smakowo-zapachowe. Można je podawać drogą iniekcji pozajelitowo, np. dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. W celu podawania pozajelitowego najlepiej stosować je w postaci sterylnego roztworu, który może zawierać inne substancje, np. sole lub glukozę w ilości wystarczającej, by uzyskać roztwór izotoniczny z krwią.
W celu podawania doustnego i pozajelitowego ludziom poziom dawek dziennych związków o wzorze I i ich soli wynosi 0,001 - 20, korzystnie 0,01 - 20, korzystniej 0,1 - 10, a najkorzystniej 0,5-5 mg/kg (w dawkach pojedynczych lub podzielonych). Zatem tabletki lub kapsułki zawierające związki będą zawierać 0,1 - 500, korzystnie 50 - 200 mg substancji czynnej dla podawania odpowiednio raz albo dwa lub więcej razy. Lekarz w każdym przypadku określi rzeczywistą dawkę najbardziej odpowiednią dla poszczególnego pacjenta, przy czym jest ona różna w zależności od wieku, wagi i reakcji poszczególnego pacjenta. Powyż
185 723 sze dawki są przykładowymi dawkami dla średniego przypadku, mogą być oczywiście indywidualne przypadki, gdy jest wskazany wyższy lub niższy zakres poziomu dawek, co również jest objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Alternatywnie związki o wzorze I można podawać drogą inhalacji albo w postaci czopków lub globulek dopochwowych, jak również można je stosować miejscowo w postaci płynu, roztworu, kremu, maści lub zasypki. Alternatywnym sposobem podawania transdermalnego jest nakładanie plastra na skórę. Przykładowo można je wprowadzać do kremu zawierającego wodną emulsję glikoli polietylenowych lub ciekłą parafinę; albo można je wprowadzać w stężeniu 1 - 10% do maści na bazie białego wosku lub białej miękkiej parafiny razem z takimi stabilizatorami i środkami konserwującymi jakie są wymagane.
Należy wziąć pod uwagę, że określenie leczenie obejmuje profilaktykę, jak również łagodzenie określonych objawów choroby.
Powinowactwo związków o wzorze I i ich soli względem ludzkiego receptora NKi można badać in vitro drogą określenia ich zdolności do hamowania wiązania [3H]-substancji P do błon uzyskanych z ludzkiej linii komórek IM9 wrażliwych na ludzki receptor NKi sposobem opisanym przez S. McLeana i innych w J. Pharm. Exp. Ther., 267, 472-9 (1993), w którym stosowano całe komórki.
Powinowactwo związków o wzorze I i ich soli względem ludzkiego receptora NKi można badać in vitro poprzez określenie ich zdolności do współzawodnictwa w wiązaniu [3H] lub [125I]NKA (neurokininy A) do błon uzyskanych z komórek jajnika chomika chińskiego wrażliwych na klonowany ludzki receptor NK2. W tym sposobie przemyte błony komórkowe jajnika chomika chińskiego uzyskano jak opisano dla poprzedniego sposobu, w którym natomiast użyto komórek IM9. Błony inkubowano (90 min, 25°C) z [I]NKA i w zakresie stężenia badanego związku. W obecności 10 μΜ NKA określono niespecyficzne wiązanie.
Działanie antagonistyczne związków o wzorze I na receptor NK2 można badać in vitro poprzez określenie ich zdolności do antagonizowania działania selektywnego agonisty receptora NK2 [pAla8]NKA(4-io) wywołującego skurcz tętnicy płucnej królika sposobem opisanym przez Patacchiniego i Maggi'ego wEur. J. Pharmacol., 236, 31-37 (1993).
Działanie antagonistyczne związków o wzorze I i ich soli na receptor NK2 można badać in vivo poprzez określenie ich zdolności do hamowania zwężenia oskrzeli wywołanego [PAla8]NKA(4-io) u uśpionej świnki morskiej sposobem opisanym przez Murai'ego i innych w J. Pharm. Exp. Ther., 262, 403-408 (1992) oraz Metcalfego i innych w Br. J. Pharmacol., 112, 563P (1994).
Działanie antagonistyczne związków o wzorze I i ich soli na receptor NK3 można badać in vitro poprzez określenie ich zdolności do antagonizowania działania selektywnego agonisty receptora NK3 senktide wywołującego skurcz jelita krętego świnki morskiej sposobem opisanym przez Maggi'ego i innych w Br. J. Pharmacol., 101, 996-1000 (1990).
Związek z przykładu 2, tj. l-benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-[3-(4-aminosulfonylopiperazyn-l-ylo)azetydyn-l-ylo]-propylo]piperydynę, przebadano pod względem działania na receptor NK3 z zastosowaniem powyżej opisanego sposobu. W próbie tej uzyskano wartość pICso 8,4.
Przykłady 1-14 ilustrują wytwarzanie związków o wzorze I, w tym również zastrzegane sposoby syntezy tych związków. Przepisy 1-54 ilustrują wytwarzanie związków wyjściowych i pośrednich użytecznych w syntezie związków według wynalazku, przy czym przepisy 7-9, 36, 37 i 42 ilustrują wytwarzanie związków o wzorze Ha, zaś przepisy 24, 25, 45 i 54 wytwarzanie związków o wzorze XXIII.
185 723
Przykład 1 l-Benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-(3-[3-morfolino-azetydyn-l-ilo]propylo)piperydyna
Cl
W atmosferze azotu do roztworu aldehydu (patrz przepis 7) (0,48 g, 1,23 mmola) i dichlorowodorku 3-morfolino-azetydyny (patrz przepis 13) (0,291 g, 1,1 równoważnika molowego) w tetrahydrofuranie (20 ml) dodano trietyloaminy (0,38 ml, 2,2 równoważnika molowego). Po 30 minutach dodano triacetoksyborowodorku sodu (0,391 g, 1,5 równoważnika molowego), po czym natychmiast lodowatego kwasu octowego (0,07 ml) i mieszaninę mieszano przez 18 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielono pomiędzy 10% wodny roztwór węglanu potasowego (20 ml) i octan etylu (20 ml). Fazę organiczną następnie wyekstrahowano ponownie octanem etylu (2 x 20 ml) i połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodowym. Roztwór następnie przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość następnie poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z wymyciem dichlorometanem:metanolem (9:1 objętościowo), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (166 mg).
TLC Rf = 0,25 (krzemionka, dichlorometan:metanol, 9:1 objętościowo).
LRMS m/z=516 (m+l)+. Stwierdzono C, 61,07; H, 6,18; N, 8,04. C28H35N3O2CI2 · O,5CH2C12 obliczono C, 61,23; H, 4,49; N, 7,52%.
‘H-NMR (CDCI3): δ = 0,95-1,1 (m), 1,2-1,5 (m), 1,55-1,9 (m), 2,0-2,1 (m), 2,25-2,3 (m), 2,4-2,6 (m), 2,9-3,0 (m), 3,25-3,4 (m), 3,6-3,7 (m), 7,2-7,4 (m).
Przykłady 2-8
Związki z poniższej tabeli o ogólnym wzorze:
Cl wytworzono sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 1 z użyciem odpowiedniego aldehydu (patrz przepis 7, 8, 9, 36 i 37) i albo chlorowodorku 3-morfolinoazetydyny (przepis 13) albo bistrifluorooctanu 3-(4-aminosulfonylopiperazyn-l-ylo)azetydyny (przepis 16).
185 723
185 723
Przykład 9 l-Benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-(2-[3-morfolino-azetydyn-l-ylo]etylo)piperydyna
Do roztworu mesyłanu (patrz przepis 24) (137 mg, 0,3 mmola) dodano dichlorowodorku 3-morfolinoazetydyny (przepis 13) (160 mg, 3 równoważniki molowe), trietyloaminy (0,125 ml, 3 równoważniki molowe) i węglanu potasowego (83 mg, 2 równoważniki molowe) w acetonitrylu (5 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano wody (2 ml) i acetonitryl usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego (20 ml) i octanu etylu (20 ml) i fazę organiczną wyekstrahowano octanem etylu (3 x 20 ml). Połączone warstwy organiczne następnie wysuszono z użyciem bezwodnego siarczanu magnezowego, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii z użyciem żelu krzemionkowego z wymyciem gradientem rozpuszczalnika dichlorometan:metanol (9:1 - 4:1 objętościowo), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (45 mg).
Rf = 0,16 (krzemionką dichlorometan:metanol, 19:1 objętościowo).
LRMS m/z 502 (m+l)+.
’Η-NMR (CDC13): δ - 1,35-1,95 (m, 6H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,25-2,4 (m, 4H), 2,72,95 (m, 3H), 3,3-3,6 (m, 5H), 3,65-3,75 (m, 4H), 4,35-4,5 (m, 1H), 7,2-7,5 (m, 5H).
Przykład 10
3-(3,4-Dichlorofenylo)-l-(2-metoksybenzoilo)-3-(2-[3-morfolinoazetydyn-l-ylo]etylo)piperydyna
185 723
Związek ten wytworzono podobnym sposobem jak ten zastosowany w przykładzie 9 z użyciem mesylanu wytworzonego w przepisie 25 i dichlorowodorku 3-morfolinoazetydyny (przepis 13).
LRMS (m/z) 532 (m+l)+.
'Η-NMR (CDCI3): δ = 1,3-2,15 (m, 8H), 2,2-2,4 (m, 5H), 2,7-3,1 (m, 3H), 3,15-4,0 (m, 11H), 4,65-4,7 (m, 1H), 6,8-7,1 (m, 3H), 7,1-7,5 (m, 4H).
Przykład 11
-(3,4-Dichlorofenyło)-3 -(2- [3 -morfolinoazetydyn-1 -ylo] etylo)-1 -fenylosulfonylopiperydyna
Cl
Związek ten wytworzono podobnym sposobem jak ten zastosowany w przykładzie 9 z użyciem mesylanu wytworzonego w przepisie 45.
LRMS (m/z) 538 (m+l)+.
Stwierdzono: C, 57,26; H, 6,01; N, 7,97. Dla C26H33CI2N3O3S · O,1CH2C12 obliczono C, 57,31· H, 6,11; N, 7,68.
Ή-NMR (CDCI3): δ = 1,5-1,9 (m, 6H), 1,95-2,1 (m, 1H), 2,15-2,3 (m, 5H), 2,7-3,0 (m, 5H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,55-3,75 (m, 5H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,5-7,65 (m, 3H), 7,7-7,8 (m, 2H).
Przykład 12
3(S)-l-Cyklopropyloacetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-(2-[3-morfolinoazetydyn-l-ylo]etylo)piperydyna
Cl
Cl
Do roztworu związku z przepisu 42 (0,319, 0,88 mmola), dichlorowodorku 3-morfołinoazetydyny (0,187 g, 1 równoważnik molowy) (przepis 13) i trietyloaminy (0,122 ml,
185 723 równoważnik molowy) w tetrahydrofuranie (10 ml) dodano triacetoksyborowodorku sodowego (251 mg, 1,35 równoważnika molowego) i lodowatego kwasu octowego (0,053 ml, 1 równoważnik molowy). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 64 godziny. Następnie mieszaninę zatężono do około 5 ml i rozdzielono pomiędzy octan etylu (30 ml) i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego (20 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą kolumnowej chromatografii rzutowej zużyciem żelu krzemionkowego, z wymyciem gradientem rozpuszczalnika dichlorometan:metanol (92:8 - 9:1 objętościowo), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (220 mg).
TLC Rf = 0,2 (krzemionka, metanol dichlorometan 8:92 objętościowo).
LRMS m/z = 480 (m+l)+.
Stwierdzono: C, 60,78; H, 7,13; N, 7,31. Dla C25H35N3CI2O2, 0,25CH2Cl2 obliczono C, 60,45; H, 7,3; N, 8,38 %.
‘H-NMR(CDC13): δ = 0,1-0,2 (m, 2H), 0,5-0,55 (m, 2H), 0,85-0,95 (m, 1H), 1,35-2,3 (m, 14H), 2,65-2,8 (m, 2H), 2,85-2,95 (m, 1H), 3,2-4,4 (m, 10H), 7,2-7,4 (m, 3H).
Przykład 13 (S)-1 -Cyklopropyloacetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-(2-[3- {4-metanosulfonylopiperazyn-1 -ylo} azetydyn-1 -ylo]-etylo)piperydyna
NaBH(OAc)3, AcOH
Do roztworu związku z przepisu 42 (0,31 g, 0,88 mmola), bis-trifluorooctanu 3-(4metanosulfonylopiperazyn-l-ylo)azetydyny (0,39 g, 1 równoważnik molowy) (przepis 46) i trietyloaminy (0,122 ml, 1 równoważnik molowy) w tetrahydrofuranie (10 ml) dodano triacetoksyborowodorku sodowego (186 mg, 1 równoważnik molowy) i lodowatego kwasu octowego (0,053 ml, 1,05 równoważnik molowego). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono do około 3 ml i rozdzielono pomiędzy octan etylu (30 ml) i nasycony roztwór wodny wodorowęglanu sodowego (30 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i przesączono. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano pozostałość, którą oczyszczono drogą kolumnowej chromatografii rzutowej z użyciem żelu krzemionkowego z wymyciem dichlorometanem:metanolem, 10:1 objętościowo), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (375 mg).
TLC Rf = 0,35 (krzemionka, dichlorometan:metanol 10:1 objętościowo). LRMS m/z = 557 (m+l)+.
185 723
Stwierdzono: C, 54,98; H, 6,80; N, 9,40. Dla C28H38CI2N4O3S · 0,25CH2C12 obliczono: C, 54,63; H, 6,72; N, 9,70%.
lH-NMR (CDCI3): δ - 0,05-0,15 (m, 2H), 0,45-0,55 (m, 2H), 0,9-1,0 (m, 1H), 1,4-2,4 (m, 14H), 2,7-3,0 (m, 6H), 3,2-4,4 (m, 10H), 7,2-7,4 (m, 3H).
Przykład 14
3(R)-3-(3-[3-(4-Aminosulfonylopiperazyn-1 -ylo)-azetydyn-1 -ylo]propylo)-1 -benzoilo3 -(3,4-dichlorofenylo)piperydyna
K2CO3 NEt, ,CH3CN
N—SO,NH2
Cl
Mieszaninę związku z przepisu 54 (190 mg, 0,404 mmola), bistrifluorooctanu 1-aminosulfonylo-4-(azetydyn-3-ylo)piperazyny (przepis 16) (542 mg, 3 równoważniki molowe), węglanu potasowego (334 mg, 6 równoważników molowych) i trietyloaminy (0,335 ml, 6 równoważników molowych) w acetonitrylu (15 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 8 godzin.
Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano dichlorometanu (50 ml) i mieszaninę przemyto wodą (100 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego uzyskano pozostałość, którą poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z wymyciem gradientem rozpuszczalnika octan etylu:metanol (9:1 - 3:2 objętościowo) i otrzymano związek tytułowy (19 mg).
LRMS (m/z) 515 (m-SO2NH2)+.
'Η-NMR (CDCI3): δ = 1,6-1,9 (m, 5H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,25-2,45 (m, 8H), 2,7-2,8 (m, 2H), 2,9-3,0 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 7H), 3,35-3,5 (m, 6H), 4,3-4,4 (m, 1H), 7,25-7,5 (m, 5H).
Poniższe przepisy ilustrują wytwarzanie pewnych związków wyjściowych użytych w powyższych przykładach.
185 723
Przepis 1
2-(3,4-Dichlorofenylo)heks-5-enonitryl
W atmosferze azotu w 0°C do roztworu wodorku sodowego (14,8 g, 370,4 mmola, 60% dyspersja woleju mineralnym) w dimetyloformamidzie (150 ml) dodano roztworu 3,4-dichlorofenyloacetonitrylu (68,9 g, 1 równoważnik molowy) w dimetyloformamidzie (300 ml) i mieszaninę mieszano przez 3 godziny. Następnie dodano roztworu 4-bromobut-l-enu (50 g, 1 równoważnik molowy) w dimetyloformamidzie (100 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym ogrzewano ją w 60°C przez 5 godzin.
Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono i dodano wody (1 1). Następnie mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (2 x 500 ml). Połączone warstwy organiczne następnie przemyto wodą (2 x 1 1), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość następnie oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej z użyciem żelu krzemionkowego, z wymyciem gradientem rozpuszczalnika octan etylu:heksan (1:19 - 1:6 objętościowo), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (51,5 g).
TLC Rf = 0,47 (krzemionka, heksan:octan etylu, 6:1 objętościowo);
’H-NMR (CDC13): δ = 1,85-2,1 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 3,75-3,8 (m, 1H), 5,05-5,1 (m, 2H), 5,7-5,8 (m, 1H), 7,15-7,2 (m, 1H), 7,4-7,45 (m, 2H).
Przepis 2
Kwas 4-cyjano-4-(3,4-dichlorofenylo)okt-7-enowy
CN
Cl Cl
W atmosferze azotu w0°C do roztworu związku z przepisu 1 (50,5 g, 210,4 mmola) w dioksanie (150 ml) dodano t-butanolanu potasowego (1,5 g, 0,06 równoważnika molowego) i akrylan etylu (25,4 ml, 1,11 równoważnika molowego) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Następnie dodano wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (2N, 150 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 70 minut, po czym dodano eteru metylowo-t-butylowego (300 ml) i mieszaninę zakwaszono do pH 2 z użyciem 2N wodnego roztworu kwasu solnego. Następnie roztwór wyekstrahowano eterem metylowo-t-butylowym (2 x 300 ml), po czym połączone warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i przesączono. W wyniku usunięcia rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano związek tytułowy (68,12 g), który użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
*H-NMR (CDC13): δ = 1,8-2,6 (m, 9H), 4,9-5,0 (m, 2H), 5,65-5,75 (m, 1H), 7,2-7,25 (m, 1H), 7,45-7,5 (m, 2H).
185 723
Przepis 3
3-(But-l-en-4-ylo)-3-(3,4-dichlorofenylo)piperydyna
CM.
Cl
W atmosferze azotu w 0°C do roztworu wodorku litowo-glinowego (16,6 g, 2 równoważniki molowe) w tetrahydrofuranie (300 ml) powoli dodano roztworu związku z przepisu 2 (68,12 g) w tetrahydrofuranie (300 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny.
Następnie ostrożnie dodano wody (60 ml), po czym wodny roztwór wodorotlenku sodowego (2N, 300 ml). Mieszaninę następnie przesączono i pozostałość przemyto eterem metylowo-tbutylowym (300 ml). Następnie ciecz organiczną z przemywania połączono z przesączem, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość następnie poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z wymyciem gradientem rozpuszczalnika metanokoctan etylu (1:19 - 2:5 objętościowo), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci mieszaniny z niescyklizowanym amino-alkoholem (19,6 g), który użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Przepis 4
3-(But-l-en-4-ylo)-l-benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)piperydyna
W atmosferze azotu w 0°C do roztworu związku z przepisu 3 (6,02 g) w dichlorometanie (70 ml) dodano chlorku benzoilu (9,37 ml, 4 równoważniki molowe) i trietyloaminy (13,8 ml, 5 równoważników molowych) i mieszaninę mieszano przez 45 minut.
185 723
Następnie dodano dichlorometanu (50 ml) i mieszaninę przemyto 2N wodnym roztworem kwasu solnego (2 x 100 ml). Fazę organiczną następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie dodano 4% roztworu wodorotlenku sodowego w metanolu (100 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 50 minuk po czym dodano dichlorometanu (200 ml) i mieszaninę przemyto wodą (2 x 200 ml). Fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, po czym przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego uzyskano pozostałość. W wyniku chromatografii z użyciem żelu krzemionkowego i z wymyciem gradientem rozpuszczalnika octan etylu:heksan (1:4 - 3:5 objętościowo) otrzymano związek tytułowy (3,37 g).
TLC Rf = 0,67 (krzemionka, heksan:octan etylu, 3:5 objętościowo).
LRMS m/z 388 (m+l)+.
!H-NMR (CDC13): δ= 1,3-2,2 (m, 8H), 3,1-3,6 (m, 3H), 1,5-1,7 (m, 1H), 4,85-4,95 (m, 2H), 5,55-5,7 (m, 1H), 7,2-7,55 (m, 8H).
Przepis 5
-(But-1 -en-4-ylo)-1 -cykloheksanoilo-3 -(3,4-dichlorofenylo)piperydyna
ci
Związek ten wytworzono takim samym sposobem jak opisany w przepisie 4 z użyciem chlorku cykloheksanoilu zamiast chlorku benzoilu.
'Η-NMR (CDCI3): δ - 1,1-1,9 (m, 19H), 2,05-2,15 (m, 1H), 2,35-2,5 (m, 1H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,5-3,65 (m, 1H), 4,45-4,5 (m, 1H), 4,8-4,9 (m, 2H), 5,55-5,7 (m, 1H), 7,1-7,1 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H).
Przepis 6
3-(But-1 -en-4-ylo)-1 -cyklopropanoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)piperydyna
Cl
Związek ten wytworzono takim samym sposobem jak opisany w przepisie 4 z użyciem chlorku cyklopropanoilu zamiast chlorku benzoilu.
LRMS m/z 352 (m+l)+.
‘Η-NMR (CDCI3): δ = 0,65-1,1 (m, 4H), 1,4-2,15 (m, 8H), 3,15-3,45 (m, 2H), 3,7-3,9 (m, 2H), 4,35-4,45 (m, 1H), 4,8-4,95 (m, 2H), 5,55-5,7 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 3H).
185 723
Przepis 7
1-Benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-(2-formyloetylo)piperydyna
W atmosferze azotu w -78°C przez roztwór związku z przepisu 4 (3,37 g, 8,7 mmola) w metanolu (110 ml) przepuszczano ozon z prędkością 50 ml/min (z użyciem ładunku 1,5 A w celu wytworzenia ozonu z tlenu) przez 10 minut. Po tym czasie natężenie zmniejszono do 0 i przepuszczano przez mieszaninę reakcyjną tlen przy szybkości przepływu 5 ml/min przez 10 minut. Następnie usunięto źródło tlenu i mieszaninę przedmuchiwano azotem przez 20 minut Po tym czasie wkroplono roztwór siarczku dimetylowego (6,4 ml, 14 równoważników molowych) w metanolu (15 ml) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej wciągu 18 godzin. Następnie usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy octan etylu (20 ml) i wodę (15 ml). Warstwę organiczną oddzielono i wodną fazę dalej wyekstrahowano octanem etylu (2 x 20 ml). Warstwy organiczne następnie połączono, wysuszono z użyciem siarczanu magnezowego, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (3,18 g), który użyto bez dalszego oczyszczania.
‘H-NMR (CDC13): 8= 1,3-2,1 (m, 6H), 3,15-3,25 (m, 4H), 3,35-3,55 (m, 2H), 7,2-7,45 (m, 8H), 9,6 (s, br., 1H).
Przepisy 8, 9
Związki o ogólnym wzorze:
Cl
Wytworzono podobnym sposobem do tego zastosowanego w przepisie 7 zużyciem związków z przepisu 5 i 6 odpowiednio.
Numer przepisu R LRMS m/z ‘Η-NMR (CDC13)
8 396 (m+l)+ δ = 1,15-1,9 (m, 17H), 1,95-2,1 (m, 1H), 2,3-2,45 (m, 1H), 3,3-3,55 (m, 3H), 4,14,3 (m, 1H), 7,15-7,2 (m, 1H), 7,35-7,4 (m, 2H), 9,6 (s, 1H).
9 354 (m+l)+ δ = 0,7-0,85 (m, 2H), 0,9-1,05 (m, 2H), 1,45-2,1 (m, 8H), 2,25-2,4 (m, 1H), 3,43,7 (m, 3H), 4,05-4,2 (m, 1H), 7,15-7,2 (m, 1H), 7,35-7,45 (m, 2H), 9,6 (s, 1H).
185 723
Przepis 10
-Difenylometyloazetydyn-3 -ol
OH
Roztwór benzhydryloaminy (200 ml, 1,16 mola) i epichlorohydryny (186 ml, 1 równoważnik molowy) w metanolu (600 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 dni, po czym ogrzewano go w 40°C przez 2 dni. Następnie usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w alkoholu izopropylowym (500 ml) i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej, a osad odsączono. Substancje stałą rozdzielono pomiędzy dichlorometan (400 ml) i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego (500 ml). Fazę organiczną wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 400 ml) i połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym, po czym roztwór przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (86 g) w postaci krystalicznej substancji stałej.
'H-NMR (CDC13): δ = 1,8-2,3 (s, br, 1H), 2,85-2,9 (m, 2H), 3,5-3,55 (m, 2H), 4,35 (s, 1H), 4,4-4,5 (m, 1H), 7,15-7,4 (m, 10H).
Przepis 11
-Difenylometylo-3 -metanosulfonyloksyazetydyna
W atmosferze azotu w 0°C do roztworu l-difenylometyloazetydyn-3-olu (patrz przepis 10) (65,9 g, 275,7 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (700 ml) dodano trietyloaminy (57 ml, 1,2 równoważnika molowego). Po 5 minutach dodano chlorku metanosulfonylu (25,6 ml, 1,5 równoważnika molowego) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Następnie dodano wodę (300 ml) i mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem (3 x 300 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym, po czym roztwór przesączono i rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii zużyciem żelu krzemionkowego z wymyciem metanolem: dichlorometanem (1:49, objętościowo), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (73,4 g) w postaci substangi stałej.
’Η-NMR (CDCI3): δ = 2,95 (s, 3H), 3,15-3,25 (m, 2H), 3,6-3,65 (m, 2H), 4,4 (s, 1H), 5,05-5,15 (m, 1H), 7,15-7,4 (m,.10H).
Przepis 12
-Difenylometylo-3 -morfolinoazetydyna
Roztwór l-difenylometylo-3-metanosulfonyloksyazetydyny (patrz przepis 11 (24,46 g, 7,72 mmola), węglanu potasowego (32 g, 3 równoważniki molowe) i morfoliny (7,34 ml,
185 723
1,09 równoważnika molowego) w acetonitrylu (200 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Następnie roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano wodę (50 ml) i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu (400 ml) i wodę (400 ml) i fazę organiczną oddzielono i przemyto wodą (2 x 400 ml). Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z wymyciem heksanem: eterem dietylowym (1:1, objętościowo), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (16,5 g).
1H-NMR (CDC13): δ = 2,25-2,3 (m, 4H), 2,85-3,05 (m, 3H), 3,35-3,4 (m, 2H), 3,7-3,75 (m, 4H), 4,45 (s, 1H), 7,15-7,45 (m, 10H).
Przepis 13
Dichloro wodorek 3 -morfolinoazetydyny
Mieszaninę l-difenylometylo-3-morfolinoazetydyny (patrz przepis 12) (18,6 g, 60,4 mmola), wodorotlenku palladu (2 g), etanolu (200 ml) i IN wodnego roztworu kwasu solnego (52 ml) mieszano w atmosferze wodoru przy 345kPa (50 funtów/cal2) przez 3 dni. Następnie katalizator odsączono i przesącz odparowano do sucha. W wyniku dodania dichlorometanu (100 ml) do pozostałość i utarcia uzyskano substancję stałą, którą poddano rekrystalizacji z metanolu, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (10,2 g) postaci krystalicznej substancji stałej.
LRMS m/z 179 (m+l)+.
(Uwaga: monochlorowodorek użyty zamiast dichlorowodorku w niektórych reakcjach można wytworzyć podobnym sposobem z użyciem jednego równoważnika molowego chlorowodoru).
Przepis 14
-(t-Butoksykarbonylo)-3 -(piperazyn-1 -ylo)azetydyna
Piperazynę (149,2 g, 8 równoważników molowych) ogrzewano do stopienia i następnie dodano l-(t-butoksykarbonylo)-3-metanosulfonyloksyazetydyny (patrz publikacja międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr W093/19059) (54,5 g, 217 mmoli). Mieszaninę ogrzewano w 115°C przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i nadmiar piperazyny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą kolumnowej chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowymi zużyciem metanolu:dichlorometanu (5:95, objętościowo) jako eluenta, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (51 g).
LRMS m/z = 242 (m+l)+.
’Η-NMR (CDCI3): δ = 1,4 (m, 9H), 2,5-2,6 (m, 4H), 3,1-3,25 (m, 5H), 3,7-3,8 (m, 2H), 3,9-3,95 (m, 2H), 4,6 (br. s, 1H).
Przepis 15
3-(4-Aminosulofonylopiperazyn-1 -ylo)-1 -(t-butoksykarbonylo)azetydyna
185 723
Roztwór związku z przepisu 14 (50 g, 132,6 mmola) i sulfoamid (88 g, 6,9 równoważnika molowego) w 1,4-dioksanie (1300 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 55 godzin. Roztwór ochłodzono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą kolumnowej chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z użyciem metanolu:dichlorometanu (5:95, objętościowo) jako eluenta, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (50 g).
*H-NMR (CDC13): δ = 1,45 (s, 9H), 2,4-2,5 (m, 4H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,25-3,3 (m, 4H), 3,75-3,8 (m, 2H), 3,85-3,9 (m, 2H), 4,3 (br, s, 2H).
Przepis 16
Bistrifluorooctan 3 -(4-aminosulofonylopiperazyn-1 -ylo)azetydyna
HN^\—SO2NH2x2CF3CO2H
W atmosferze azotu w 0°C do roztworu związku z przepisu 15 (364 mg, 1,14 mmola) w dichlorometanie (6 ml) dodano powoli kwasu trifluorooctowego (3 ml, 35 równoważników molowych) i pozwolono mieszaninie reakcyjnej ogrzać się do temperatury pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalnik następnie usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano destylacji azeotropowej z dichlorometanem (3x10 ml). Uzyskany olej roztarto z eterem dietylowym, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (379 mg), który użyto bez dalszego oczyszczania.
*H-NMR (CDCI3): δ= 2,4-2,6 (m, 4H), 2,95-3,15 (m, 4H), 3,35-3,5 (m, 1H), 3,8-4,1 (m, 4H), 6,6-6,8 (m, 2H), 8,6-8,85 (m, 3H).
Przepis 17
2-(3,4-Dichlorofenyło)-4-(tetrahydropiran-2-yloksy)butanonitryl
Cl
W atmosferze azotu w 0°C do mieszaniny 60% wag./wag. wodorku sodowego w postaci dyspersji w oleju (19,24 g, 1,05 równoważnika molowego) w bezwodnym tetrahydrofuranie (450 ml) wkroplono roztwór 3,4-dichlorofenyloacetonitrylu (89,5 g, 1 równoważnik molowy) w bezwodnym tetrahydrofuranie (450 ml) w ciągu 40 minut. Po dalszych 30 minutach dodano roztworu 2-bromoetoksytetrahydropiranu (100 g, 1 równoważnik molowy) w tetrahydrofuranie (100 ml) i pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszano ją przez 14 godzin. Dodano 30% wodnego roztworu chlorku amoniowego (500 ml) i mieszaninę wyekstrahowano eterem dietylowym (2 x 400 ml). Warstwy organiczne połączono i przemyto wodą (2 x 400 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość następnie poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z wymyciem gradientem rozpuszczalnika eter dietylowy/heksan (1:9 - 1:1, objętościowo), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (51 g).
TLC Rf= 0,55 (krzemionka, eter metylowo-t-butylowy:heksan, 1:1 objętościowo).
LRMS m/z = 333 (m+NH4y.
‘Η-NMR (CDCI3): δ = 1,5-1,9 (m, 6H), 2,05-2,3 (m, 2H), 2,4-2,65 (m, 2H), 2,8-2,95 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 1H), 4,5-4,6 (m, 1H), 7,2-7,25 (m, 1H), 7,25-7,5 (m, 2H).
185 723
Przepis 18
4-Cyjano-4-(3,4-dichlorofenylo)-6-(tetrahydropiran-2-yloksy)heksanian etylu
CO2C2H5
Cl
Cl
W atmosferze azotu w -78°C do roztworu diizopropyloaminy (15 ml, 0,77 równoważnika molowego) w tetrahydrofuranie (80 ml) dodano n-butylolitu (77,3 ml 2,5M roztworu w heksanie, 1,4 równoważnika molowego), po czym roztwór pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej w ciągu 2 godzin. Roztwór ochłodzono do -78°C i dodano powoli roztworu związku z przepisu 17 (43,9 g, 138 mmoli) w tetrahydrofuranie (180 ml). Pozwolono, by uzyskany roztwór ogrzał się powoli do temperatury pokojowej przez 2 godziny. Następnie roztwór ochłodzono do -78°C i wkroplono roztwór 3-bromopropanianu etylu (22,36 ml, 1,3 równoważnika molowego) w tetrahydrofuranie (70 ml). Następnie dodano jodku tetra-nbutyloamoniowego (50 g, 1 równoważnik molowy) i pozwolono mieszaninie ogrzać się do temperatury pokojowej i całość mieszano przez 14 godzin. Następnie dodano wodę (10 ml) i roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodę (400 ml) i solankę (400 ml) i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (2 x 500 ml). Połączone warstwy oiganiczne przemyto wodą (2 x 300 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym z wymyciem eterem dietylowym/heksanem (1:1, objętościowo) otrzymano związek tytułowy (35 g).
TLC Rf = 0,30 (krzemionka, eter dietylowy:heksan, 1:1, objętościowo).
'H-NMR (CDCI3): δ = 1,25 (t, 3H), 1,35-1,8 (m, 6H), 2,0-2,55 (m, 6H), 3,3-3,45 (m, 2H), 3,65-3,8 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,4-4,5 (m, 1H), 7,2-7,55 (m, 3H).
Przepis 19
5-(3,4-Dichlorofenyło)-5 -(2-[tetrahydropiran-2 -yloksy] etylo)-2( 1 H)piperydon
Cl
Cl
Związek z przepisu 18 (18,7 g, 45,2 mmola) rozpuszczono w nasyconym amoniakalnym roztworze etanolu (500 ml), który zawierał nikiel Raney'a (3,5 g). Mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru przy ciśnieniu atmosferycznym przez 7 godzin. Następnie katalizator odsączono i usunięto etanol pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano chromatografii z u-życiem żelu krzemionkowego z wymyciem początkowo eterem dietylowym, a następnie metanolem:dichlorometanem (1:9, objętościowo), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (10,4 g).
185 723
TLC Rf = 0,45 (krzemionka, metanokdichlorometan, 1:9, objętościowo).
LRMS m/z= 372 (m+l)+.
Ή-NMR (CDC13): δ = 1,4-1,8 (m, 6H), 1,9-2,1 (m, 5H), 2,3-2,45 (m, 1H), 3,0-3,2 (m, 1H), 3,35-3,85 (m, 4H), 4,35-4,4 (m, 1H), 6,05), (s, br., 1H), 7,15-7,45 (m, 3H).
Przepisy 20 i 21 (3,4-Dichlorofenylo)-3-(2-hydroksyetylo)piperydyna (przepis 20) i 3-(3,4-dichlorofenylo)-3-(2-[tetrahydro-piran-2-yloksy]etylo)piperydyna (przepis 21)
(21)
W atmosferze azotu w 0°C do roztworu 5-(3,4-dichlorofenylo)-5-(2-[tetrahydropiran-2yloksy]etylo)-2-(lH)-piperydonu (przepis 19) (1,75 g, 4,7 mmola) w tetrahydroforanie wkroplono roztwór kompleksu boran-siarczek dimetylowy (2,36 ml, 5 równoważników molowych, 10M roztwór). Następnie roztwór powoli ogrzano do temperatury pokojowej, po czym ogrzewano go w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość następnie rozdzielono pomiędzy dichlorometan (30 ml) i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego (30 ml). Fazę wodną wyekstrahowano następną porcją dichlorometanu (30 ml) i połączone warstwy organiczne wysuszono z użyciem bezwodnego siarczanu magnezowego. Roztwór następnie przesączono, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej z użyciem żelu krzemionkowego i z wymyciem metanolem:dichlorometanem (1:19, objętościowo), w wyniku czego uzyskano pierwszy związek, alkohol (20) w postaci kompleksu boran/siarczek dimetylowy i drugi związek, zabezpieczony alkohol (21) (132 mg). Frakcje zawierające kompleks boranowy związku (20) odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w metanolu (10 ml) i 2N wodnym roztworze kwasu solnego (10 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Następnie roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy alkohol (20) (424 mg).
Dane spektralne dla związku (20):
LRMS m/z 274 (m+l)+;
Ή-NMR (CDCh): δ = 1,45-2,0 (m, 6H), 2,3 (s, br., 2H), 2,7-2,8 (m, 1H), 2,85-2,95 (m, 1H), 3,1 (s, br., 2H), 3,35-3,55 (m, 2H), 7,1-7,2 (m, 1H), 7,35-7,4 (m, 2H).
185 723
Dane spektralne dla związku (21):
LRMS m/z 358 (m+l)+;
*H-NMR (CDC13): δ = 1,4-2,1 (m, 12H), 2,8-3,6 (m, 8H), 3,65-3,85 (m, 1H), 4,35 (s, br., 1H), 7,15-7,2 (m, 1H), 7,35-7,5 (m, 2H).
Przepis 22
-Benzoilo-3 -(3,4-dichlorofenylo)-3 -(2-hydroksyetylo)piperydyna
W atmosferze azotu wO°C do roztworu związku z przepisu 20 (150 mg, 0,55 mmola) w dichlorometanie (5 ml) dodano trietyloaminy (0,114 ml, 1,5 równoważnika molowego) i chlorku benzoilu (0,076 ml, 1,2 równoważnika molowego) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Dodano wody (30 ml) i nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego (30 ml) i mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem (3 x 40 ml). Połączone warstwy organiczne następnie wysuszono z użyciem bezwodnego siarczanu magnezowego, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (187 mg), który użyto bez dalszego oczyszczania.
TLC Rf = 0,34 (krzemionka, dichlorometan:metanol, 19:1 objętościowo).
LRMS 378 m/z (m+l)+.
'H-NMR (CDCI3): δ = 1,4-2,3 (m, 7H), 3,25-4,3 (m, 6H), 7,15-7,6 (m, 5H).
Przepis 23
1-(2-Metoksybenzoilo)-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-(2-hydroksyetylo)piperydyna
Cl
Związek ten wytworzono podobnym sposobem do tego zastosowanego w przepisie 22 z użyciem związku wytworzonego w przepisie 20, lecz zamiast chlorku benzoilu użyto chlorek 2-metoksybenzolilu. Związek oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionką wymycie gradientowe, dichlorometan:metanol (49:1 - 24:1 objętościowo).
LRMS 410 m/z (m+l)+.
'H-NMR (CDCI3): δ = 1,35-2,2 (m, 8H), 3,1-4,5 (m, 8H), 6,8-7,1 (m, 2H), 7,2-7,55 (m, 5H).
Przepis 24 l-Benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-(2-metanosulfonyloksyetylo)piperydyna
Cl Cl
185 723
W atmosferze azotu do roztworu związku z przepisu 22 (170 mg, 0,45 mmola) w dichlorometanie (4 ml) dodano trietyloaminy (0,094 ml, 1,5 równoważnika molowego) i roztwór ochłodzono do 0°C. Następnie dodano chlorku metanosulfonylu (0,042 ml, 1,2 równoważnika molowego) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Dodano wody (20 ml) i fazę organiczną wyekstrahowano dichlorometanem (20 ml). Połączone warstwy organiczne następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie pozostałość poddano chromatografii z użyciem żelu krzemionkowego z wymyciem dichlorometanem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (145 mg).
TLC Rf = 0,39 (krzemionka, dichlorometan:metanol, 19:1 objętościowo).
LRMS 456 m/z (m+l)+.
‘Η-NMR (CDC13): δ = 1,65 (s, br., IH), 1,9-2,0 (m, 2H), 2,1 (s, br., 2H), 2,9 (s, br., 2H), 3,35 (s, br., 2H), 3,6-3,75 (m, IH), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,1 (s, br., IH), 4,3 (s, br., IH), 7,3-7,5 (m, 5H).
Przepis 25 l-(2-Metoksybenzoilo)-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-(2-metanosulfonyloksyetylo)piperydyna
Cl
Związek ten wytworzono podobnym sposobem do tego zastosowanego w przepisie 24 z użyciem związku opisanego w przepisie 23.
LRMS 486 m/z (m+l)+.
!H-NMR (CDCI3): δ = 1,4-2,4 (m, 6H), 2,9-4,6 (m, 12H), 6,75-7,6 (7H).
Przepis 27 l-(Fenylosulfonylo)-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-([tetrahydropiran-2-yloksy]etylo)piperydyna
ci
W atmosferze azotu w 0°C do roztworu związku z przepisu 21 (123 mg, 0,34 mmola) w dichlorometanie (3 ml) dodano trietyloaminy (0,06 ml, 1,5 równoważnika molowego) i chlorku benzenosulfonylu (0,07 ml, 1,2 równoważnika molowego). Mieszaninę reakcyjną mieszano 1 godzinę. Następnie dodano wody (10 ml) i nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego (10 ml) i mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem (3 x 10 ml). Połączone warstwy organiczne następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego uzyskano żywicę, którą poddano chromatografii z użyciem żelu krzemionkowego z wymyciem dichlorometanem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (131 mg).
TLC Rf = 0,92 (krzemionka, dichlorometan:metanol, 19:1 objętościowo).
185 723
LRMS m/z 515 (m+NH4)+.
‘H-NMR (CDC13): δ = 1,45-2,05 (m, 12H), 2,55-2,65 (m, 2H), 2,95-3,1 (m, 1H), 3,33,55 (m, 3H), 3,7-3,8 (m, 1H), 3,9-4,05 (m, 1H), 4,3-4,4 (m, 1H), 7,3-7,8 (m, 8H).
Przepis 28
-(Fenylosulfonylo)-3 -(3,4-dichlorofenylo)-3 -(2-hydroksyetylo)piperydyna
W temperaturze pokojowej do nasyconego roztworu chlorowodoru w metanolu (5 ml) dodano związku z przepisu 27 (125 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie dodano nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego (30 ml) i fazę organiczną wyekstrahowano octanem etylu (3 x 30 ml). Połączone warstwy organiczne następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (155 mg), który użyto bez dalszego oczyszczania.
TLC Rf = 0,45 (krzemionka, dichlorometan:metanol, 19:1 objętościowo).
LRMS m/z 414 (m+l)+.
‘H-NMR (CDC13): δ = 1,45-2,5 (m, 12H), 2,55-2,65 (m, 2H), 2,95-3,1 (m, 1H), 3,3-3,55 (m, 3H), 3,7-3,8 (m, 1H), 3,9-4,05 (m, 1H), 4,3-4,4 (m, 1H), 7,3-7,8 (m, 8H).
Przepis 29
3-Cyjano-3(3,4-dichlorofenylo)-5-(tetrahydropiran-2-yloksy)pentanian etylu
CN O CN
W atmosferze azotu w-78°C do roztworu diizopropyloaminy (25,9 ml, 1 równoważnik molowy) w tetrahydrofuranie (200 ml) dodano n-butylolit (73,9 ml 2,5M roztworu, 1 równoważnik molowy). Pozwolono, by roztwór ogrzał się do temperatury pokojowej ciągu 2 godzin. Następnie dodano roztwór 2-(3,4-dichlorofenjdo)-4-(tetrahydropiran-2-yloksy)butanonitrylu (przepis 17) (58 g, 158 mmole) w tetrahydrofuranie (200 ml) i roztwór mieszano 1 godzinę, po czym dodano roztworu 2-bromooctanu etylu (20,5 ml, 1 równoważnik molowy) w tetrahydrofuranie (50 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Następnie dodano wody (10 ml) i roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodę (300 ml) i solanki (300 ml) i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (2 x 300 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (2 x 300 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii z użyciem żelu krzemionkowego z wymyciem eterem dietylowym/heksanem stosując wymycie gradientowe (4:1 -1:1 objętościowo) otrzymano związek tytułowy.
LRMS m/z 417 (m+NH4)+.
185 723 'Η-NMR (CDC13): δ= 0,85-0,9 (m, 1H), 1,1-1,75 (m, 10H), 2,1-2,3 (m, 1H), 2,35-2,45 (m, 1H), 2,95-3,3 (m, 2H), 3,4-3,55 (m, 1H), 3,7-3,8 (m, 1H), 4,05-4,15 (m, 2H), 4,45 (s, br., 1H), 7,3-7,55 (m, 3H).
Przepis 30
4-(3,4-Dichlorofenylo)-4-(2-[tetrahydropiran-2-yloksy]etylo)-2-(lH)pirolidon
Cl
Związek z przepisu 29 (9,0 g, 22,5 mmola) rozpuszczono w nasyconym amoniakalnym roztworze etanolu (100 ml), który zawierał nikiel Ranę/a (1,0 g). Mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru przy 345 kPa (50 funtów/cal2) i w 50°C przez 2 godziny, po czym odstawiono ją do postania w atmosferze wodoru na 14 godzin. Następnie dodano następną porcję niklu Ranę ν'a (0,2 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze wodoru przy 345 kPa (50 funtów/cal2) i w 50°C przez następnie 3 godziny. Katalizator odsączono i etanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano chromatografii z użyciem żelu krzemionkowego z wymyciem gradientem rozpuszczalników metanol dichlorometan (1:19 to 1:9, objętościowo), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (6,0 g).
LRMS m/z 358 (m+l)+.
’Η-NMR (CDCI3): δ = 1,4-1,8 (m, 6H), 2,05-2,2 (m, 2H), 2,7-2,75 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,55-3,7 (m, 4H), 4,4 (s, br., 1H), 5,9 (s, br., 1H), 7,0-7,05 (m, 1H), 7,25-7,4 (m, 2H).
Przepis 31
4-(3,4-Dichłorofenylo)-3-(2-[tetrahydropiran-2-yloksy]etylo)pirolidyna
W atmosferze azotu w 0°C do roztworu wodorku litowo-glinowego (100 mg, 2 równoważniki molowe) w bezwodnym eterze dietylowym (20 ml) dodano roztwór związku z przepisu 30 (0,5 g, 1,4 mmola) w eterze dietylowym (20 ml) i mieszaninę mieszano przez 24 godziny. Następnie dodano następną porcję wodorku litowo-glinowego (50 mg, 1 równoważnik molowy) i mieszaninę reakcyjną mieszano dalsze 2 godziny. Dodano eteru (0,1 ml), po czym 15% wodny roztwór wodorotlenku sodowego (0,1 ml) i wodę (0,3 ml). Substancję stałą odsączono. Przesącz następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem oleju. W wyniku chromatografii z użyciem żelu krzemionkowego i z wymyciem dichlorometanem:metanolem:amoniakiem (94:5:1, objętościowo) otrzymano związek tytułowy (200 mg).
TLC Rf = 0,42 (krzemionka, dichlorometan:metanol:amoniak 90:9:1 objętościowo.
’Η-NMR (CDCI3): δ = 1,45-1,85 (m, 6H), 1,9-2,25 (m, 6H), 2,95-3,2 (m, 4H), 3,2-3,65 (m, 2H), 3,7-3,8 (m, 1H), 4,35-4,45 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 3H).
185 723
Przepis 32 l-Benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-(2-[tetrahydropiran-2-yloksy]etylo)pirolidyna
Cl
Do roztworu związku z przepisu 31 (1,4 g, 4,06 mmola) w dichlorometanie (20 ml) dodano trietyloaminy (0,57 ml, 1 równoważnik molowy). Następnie roztwór ochłodzono do 0°C. Wkroplono chlorek benzoilu (0,47 ml, 1 równoważnik molowy) i roztwór mieszano w 0°C przez 30 minut, po czym w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Surową mieszaninę reakcyjną przemyto wodą (50 ml), po czym nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (50 ml). Warstwę organiczną wysuszono z użyciem bezwodnego siarczanu magnezowego, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem oleju. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym z wymyciem gradientem rozpuszczalników metanol dichlorometan (1:19-1:9, objętościowo) otrzymano związek tytułowy (1,5 g).
LRMS m/z 448 (m+l)+.
'Η-NMR (CDC13): δ = 1,25-2,4 (m, 10H), 3,0-4,4 (m, 9H), 6,9-7,6 (m, 8H).
Przepis 33
-(2-Metoksybenzoilo)-3 -(3,4-dichlorofenylo)-3 -(2-[tetrahydropiran-2-yloksy] etylo)pirolidyna
och3 o
Cl
Związek ten wytworzono podobnym sposobem do tego zastosowanego w przepisie 32 z użyciem związku wytworzonego w przepisie 31, lecz zamiast chlorku benzoilu użyto chlorek 2-metoksybenzolilu.
'Η-NMR (CDC13): δ = 1,2-2,25 (m, 10H), 3,05-4,45 (m, 11H), 6,9-7,45 (m, 7H).
Przepis 34 '
-Benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-(2-hydroksyetylo) pirolidyna
Cl
185 723
Roztwór związku z przepisu 32 (1,5 g, 3,34 mmola) w metanolu nasyconym chlorowodorem (50 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy, który użyto bez dalszego oczyszczania.
TLC Rf = 0,61 (krzemionka, dichlorometan metanol, 9:1 objętościowo).
LRMS m/z 364 (m+l)+.
Ή-NMR (CDC13): δ = 1,9-2,4 (m, br., 4H), 3,3-4,1 (m, br, 6H), 5,5-5,9 (m, br., 2H), 7,0-7,6 (m, br., 7H).
Przepis 35
-(2-Metoksybenzoilo-3 -(3,4-dichlorofenylo)-3 -(2-hydroksyetylo)pirolidyna
Cl
Związek ten wytworzono podobnym sposobem do tego zastosowanego w przepisie 34 z użyciem związku wytworzonego w przepisie 33.
LRMS, m/z 394 (m+l)+.
'Η-NMR (CDC13): δ= 1,85-2,3 (m, 4H), 3,15-3,65 (m, 4H), 3,8-4,0 (m, 6H), 6,9-7,45 (m, 7H).
Przepis 36 l-Benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-(2-formylometylo)pirolidyna
W atmosferze azotu w -78°C do roztworu chlorku oksalilu (0,13 ml, 1,1 równoważnika molowego) w dichlorometanie (10 ml) dodano dimetylosulfotlenek (0,23 ml, 2,4 równoważnika molowego) i roztwór mieszano w -78°C przez 45 minut. Dodano roztworu związku z przepisu 34 (0,5 g, 1,37 mmola) w dichorometanie (10 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 1,75 godziny. Dodano trietyloaminy (0,95 ml, 5 równoważników molowych) i pozwolono mieszaninie reakcyjnej ogrzać się do temperatury pokojowej i mieszano ją przez 1 godzinę. Mieszaninę przemyto nasyconym wodnym roztworem węglanu sodowego (50 ml) i wysuszono nad siarczanem magnezowym. Roztwór przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii z użyciem żelu krzemionkowego i z wymyciem octanem etylu:metanolem (19:1, objętościowo), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (300 mg).
LRMS 362 m/z (m+l)+.
Ή-NMR (CDC13): δ= 2,25-2,45 (m), 2,65-2,9 (m), 3,4-4,1 (m), 9,45-9,6 (m).
185 723
Przepis 37
-(2-Metoksybenzoilo-3 -(3,4-dichlorofenylo)-3 -(formylometylo)pirolidyna
Cl
Związek ten wytworzono podobnym sposobem do tego zastosowanego w przepisie 36 z użyciem związku wytworzonego w przepisie 35.
LRMS m/z 392 (m+l)+.
’Η-NMR (CDC13): δ= 2,15-2,35 (m, 2H), 2,7-2,95 (m, 2H), 3,15-3,7 (m, 3H), 3,75-3,9 (m, 3H), 3,95-4,1 (m, 1H), 6,9-7,5 (m, 7H), 9,45-9,55 (m, 1H).
Przepis 38
Kwas 4 (S)-4-cyjano-4-(3,4-dichlorofenylo)-5-( 1,3-dioksolan-2-ylo)pentan-1 -owy
W atmosferze azotu w5°C do l,0M roztworu heksametylodisililoazydku litu wtetrahydrofuranie (4,69 1) wkroplono roztwór 3,4-dichlorofenyloacetonitrylu (750 g, 4,28 mola) w tetrahydrofuranie (750 ml) w ciągu 45 minut. Pozwolono, by mieszanina reakcyjna mieszała się 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ponownie ochłodzono do 5°C i wkroplono roztwór 2-bromometylo-l,3-dioksolanu (782 g) w tetrahydrofuranie (780 ml) przez 50 minut. Dodano porcjami jodek tetra-n-butyloamoniowy (75 g) i pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej, po czym mieszano ją przez 14 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 5°C i wkroplono roztwór heksametylodisililoazydku litu w tetrahydrofuranie (l,0M, 4,691). Mieszaninę mieszano 5 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór ochłodzono do 5°C i wkroplono roztwór 3-bromopropanian etylu (840,5 g) w tetrahydrofuranie (840 ml) w ciągu 50 minut. Pozwolono mieszaninie mieszać się przez 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 5°C i dodano 1,5M wodny roztwór wodorotlenku sodowego (4,251, zawierający 255 g wodorotlenku sodowego) i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (2x3 1). Połączone organiczne warstwy przemyto wodą (2x5 1). Fazy organiczne połączono i zakwaszono do pH 1 z użyciem 5N wodnego roztworu kwasu solnego, po czym wyekstrahowano octanem etylu (2x3 1).
Połączone organiczne ekstrakty zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania stężenia w przybliżeniu 3 ml/g w przeliczeniu na wydajność teoretyczną związku. Następnie dodano dichlorometan (50 ml) i roztwór przemyto wodą (100 ml). Fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (390 mg), który użyto bez dalszego oczyszczania.
TLC Rf = 0,28 (krzemionka, heksanroctan etylu, 2:3 objętościowo).
'Η-NMR (CDCI3): δ - 1,25-4,4 (m, 17H), 7,25-7,55 (m, 8H).
185 723
Powyższą procedurę następnie powtórzono w identycznej skali.
Do połączonych organicznych roztworów z obu reakcji dodano (S)-(-)-a-metylobenzyloaminę (1,13 kg) i mieszaninę mieszano przez 14 godzin. Następnie gęstą zawiesinę mieszano w trakcie chłodzenia w łaźni lodowej przez 2 godziny, przesączono, substancję stałą przemyto octanem etylu (2x11), po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 35°C, w wyniku czego uzyskano 1,85 kg związku. Część tego związku (1,34 kg) rozpuszczono w mieszaninie butanonu (2 1) i wody (503 ml), którą ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Dodano następną porcję butanonu (4,7 1) i pozwolono, by roztwór powoli ochłodził się do temperatury pokojowej przez całą noc. Uzyskaną substancję stałą odsączono, przemyto butanonem (2x1 1) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 35°C przez 10 godzin z wytworzeniem 563 g związku (93,8% e.e.). W wyniku dalszej rekrystalizacji z butanonu/wody otrzymano związek tytułowy w postaci soli (S)-(-)-a-metylo-benzyloaminy z 99,8% e.e. W trakcie mieszania do roztworu tg soli w octanie etylu i wodzie dodawano 5N wodny roztwór kwasu solnego, aż do osiągnięcia pH 1. Mieszaninę mieszano przez dalsze 30 minut, warstwy oddzielono i fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i, rozpuszczalnik usunięto drogą odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy.
'Η-NMR (CDC13): δ= 2,05-2,35 (m, 4H), 2,4-2,65 (m, 2H), 3,7-4,0 (m, 4H), 4,75-4,85 (m, 1H), 7,25-7,55 (m, 3H), 9,9 (s, br., 1H, kwas).
Przepis 39
5(S)-5-(3,4-Dichlorofenylo)-5-( 1,3-dioksolan-2-ylo-metylo)-2(l H)piperydon
CO2H
Cl Cl
Do roztworu związku z przepisu 38 (13,5 g, 39,22 mmola) w lodowatym kwasie octowym (130 ml) dodano tlenku platyny (1,21 g) i mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru przy 414 kPa (60 funtów/cal2) i w temperaturze pokojowej przez 17 godzin. Katalizator odsączono i dodano następną porcję tlenku platyny (1,21 g). Mieszaninę reakcyjną następnie mieszano w atmosferze wodoru przy 414 kPa (60 fbntów/cal2) i w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Katalizator odsączono i roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (80 ml) i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (2 x 75 ml). Fazę organiczną następnie oddzielono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną substancję stałą mieszano w roztworze heksanu (20 ml) i octanu etylu (20 ml) przez 2 godziny w 0°C, po czym odsączono ją, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (8,15 g).
lH-NMR (CDCI3): δ = 1,85-1,95 (m, 1H), 2,0-2,25 (m, 4H), 2,35-2,4 (m, 1H), 3,45-3,55 (m, 1H), 3,65-3,75 (m, 2H), 3,8-3,9 (m, 3H), 4,35-4,4 (m, 1H), 6,15 (s, br., 1H), 7,2-7,45 (m, 3H) ppm.
Przepis 40
3(S)-3-(3,4-Dichlorofenylo)-3-(l,3-dioksolan-2-ylo-metylo)piperydyna
185 723
W atmosferze azotu w trakcie mieszania do roztworu wodorku litowo-glinowego (12,7 ml, IM roztwór w tetrahydrofuranie, 2,1 równoważnika molowego) w tetrahydrofuranie (60 ml) dodano 5(S)-5-(3,4-dichlorofenylo)-5-(l,3-dioksolan-2-ylometylo)-2(lH)piperydonu (2 g, 6,06 mmola) (przepis 39) w 3 porcjach i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin.
Wkroplono wodę (0,48 ml) w ciągu 20 minut, po czym wodny roztwór wodorotlenku sodowego (0,48 ml, 15% roztwór wag./wag.). Po 5 minutach dodano wodę (2 x 0,48 ml) i mieszaninę mieszano przez 30 minut.
Mieszaninę przesączono i rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem i rozdzielono pomiędzy octan etylu (100 ml) i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego (100 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, w wyniku czego uzyskano olej, który poddano oczyszczeniu drogą kolumnowej chromatografii rzutowej z użyciem żelu krzemionkowego z wymyciem dichlorometanem:metanolem (9:1) z wytworzeniem związku tytułowego (1,3 g).
‘H-NMR (CDC13): δ = 1,4-1,5 (m, 1H), 1,55-1,7 (m, 1H), 1,8-1,9 (m, 1H), 1,95-2,0 (m, 2H), 2,05-2,1 (m, 1H), 2,3 (s, br., 1H), 2,8-2,9 (m, 2H), 3,0-3,1 (m, 1H), 3,3-3,35 (m, 1H), 3,6-3,7 (m, 2H), 3,8-3,9 (m, 2H), 4,3-4,4 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H).
Przepis 41
3(S)-l-Cyklopropyloacetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-((l,3-dioksolan-2-ylo)metylo)piperydyna
W atmosferze azotu w temperaturze pokojowej do roztworu związku z przepisu 40 (0,65 g, 2,06 mmola) w dichlorometanie (20 ml) dodano kwasu cyklopropylooctowego (206 mg, 1 równoważnik molowy), N-metylomorfoliny (0,23 ml, 1 równoważnik molowy), hydratu 1hydroksybenzotriazolu (0,316 g, 1 równoważnik molowy) i chlorowodorku l-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokaibodiimidu (0,546 g, 1,4 równoważnika molowego). Mieszaninę mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę następnie wlano do octanu etylu (50 ml) i nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i fazę organiczną oddzielono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Roztwór przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano chromatografii zużyciem żelu krzemionkowego z wymyciem octanem etylu:heksanem (1:1 objętościowo), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (0,7 g).
TLC Rf = 0,25 (krzemionka, octan etylu:heksan, 1:1, objętościowo).
LRMS m/z= 398 (m+l)+.
'H-NMR (CDCI3): δ = 0,05-0,2 (m, 2H), 0,4-0,5 (m, 2H), 0,85-0,95 (m, 1H), 1,35-2,4 (m, 8H), 3,1-4,2 (m, 9H), 4,7-4,75 (m, 1H), 7,2-7,5 (m, 3H).
Przepis 42
3(S)-l-Cyklopropyloacetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-formylometylopiperydyna
185 723
Do roztworu związku z przepisu 41 (0,7 g, 1,76 mmola) w tetrahydrofuranie (10 ml) dodano kwasu solnego (10 ml, 5N roztwór) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Następnie mieszaninę rozdzielono pomiędzy octan etylu (30 ml) i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego (30 ml), fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (0,62 g), który użyto bez dalszego oczyszczenia.
‘H-NMR (CDC13): δ = 0,1-0,2 (m, 2H), 0,5-0,6 (m, 2H), 0,9-1,0 (m, 1H), 1,6-2,3 (m, 6H), 2,65-2,7 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,8 (d, 1H), 4,05 (d, 1H), 7,3-7,5 (m, 3H), 9,5 (s, 1H).
Przepis 43
-(t-Butoksykarbonylo)-3 -(1 -piperazynylo)azetydyna
O
Piperazynę (23,69 g, 8 równoważników molowych) stopiono i dodano l-(t-butoksykarbonylo)-3-metanosulfonyloksyazetydynę (patrz publikacja międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO93/19059) (8,64 g, 34,4 mmola). Mieszaninę ogrzewano w 120°C przez 15 godzin w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i nadmiar piperazyny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z wymyciem gradientowym (metanol :dichlorometan 1:19 zmieniające się 1:4, objętościowo), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (6,32 g).
LRMS m/z= 242 (m+l)+.
‘H-NMR (dć-DMSO): δ = 1,35 (s, 9H), 2,4-2,5 (m, 4H), 3,0-3,1 (m, 5H), 3,2-4,2 (m, br., 5H).
Przepis 44
-(t-Butoksykarbonylo)-3 -(4-metylosulfonylopiperazyn-1 -ylo)azetydyna
O
Do roztworu związku z przepisu 43 (8,06 g, 21,3 mmola) w dichlorometanie (160 ml) dodano trietyloaminy (13,4 ml). Roztwór trzymano w atmosferze azotu i ochłodzono do 0°C. Wkroplono w ciągu 30 minut chlorek metanosulfonylu (5,25 ml, 7,77 g, 3 równoważniki molowe). Pozwolono mieszaninie reakcyjnej ogrzać się do temperatury pokojowej w ciągu 2,5 godziny, po czym mieszano ją przez dalsze 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą (3 x 50 ml), a następnie solanką (2 x 30 ml). Warstwę organiczną wysuszono z użyciem bezwodnego siarczanu magnezowego. Następnie mieszaninę przesączono i rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z wymyciem stężonym wodnym roztworem amoniaku:metanolu:dichlorometanu (1:10:89, objętościowo). Produkt z etapu chromatografii ponownie poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z wymyciem metanolem:octanem etylu (1:10, objętościowo), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (0,9 g).
TLC Rf = 0,6 (krzemionką stężony wodny roztwór amoniaku:metanol dichlorometan 1:10:89 objętościowo).
LRMS m/z = 320 (m+l)+.
'H-NMR (CDCI3): δ = 1,4 (s, 9H), 2,45 (t, 4H), 3,8 (s, 3H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 4H), 3,75-3,8 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 2H).
185 723
Przepis 45
3-(3,4-Dichlorofenylo)-3-(2-metanosulfonyloksyetylo)-l-fenylosulfonylopiperydyna
W atmosferze azotu wO°C do roztworu związku z przepisu 28 (109 mg, 0,29 mmola) w dichlorometanie (4 ml) dodano chlorku metanosulfonylu (0,026 ml, 1,2 równoważnika molowego). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Dodano wody (30 ml) i nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego (30 ml) i mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem (3 x 40 ml). Połączone warstwy organiczne następnie wysuszono zużyciem bezwodnego siarczanu magnezowego, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (106 mg) w postaci żywicy, którą użyto bez dalszego oczyszczenia.
TLC Rf = 0,89 (krzemionką metanokdichlorometan 1:19 objętościowo).
Przepis 46
Bistrifluorooctan 3-(4-metylosulfonylopiperazyn-1 -ylo)azetydyny
HN
NSO2CH3 ZCF-CO-FI
W atmosferze azotu w0°C do roztworu związku z przepisu 44 (1,4 g, 5,8 mmola) w dichlorometanie (10 ml) wkroplono kwas trifluorooctowy (5 ml). Pozwolono, by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszano ją przez 1 godzinę. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskaną żywicę przemyto eterem dietylowym, po czym roztarto z eterem dietylowym i przesączono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy.
LRMS m/z 220 (m +1)+.
’Η-NMR (dó-DMSO): δ = 2,4-2,5 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 3,1-3,2 (m, 4H), 3,3-3,5 (m, 1H), 3,8-4,0 (m, 4H), 8,7-8,9 (m, 3H).
Przepis 47
2-(3,4-Dichlorofenylo)pent-4-enonitryl
W temperaturze pokojowej w trakcie mieszania do roztworu 3,4-dichlorofenyloacetonitrylu (800 g, 4,3 mola) w cykloheksanie (16 1) ostrożnie dodano wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (1600 g wodorotlenku sodowego w 8 1 wody). Dodanie tego roztworu spowodowało wzrost temperatury reakcji do 50°C. Następnie dodano bromku allilu (572 g, 1,1 równoważnika molowego) i hydratu chlorku tetra-n-butyloamoniowego (40 g, 0,03 równoważnika molowego) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w 50°C. Fazę wodną usunięto i warstwę organiczną przemyto wodą (10 1). Fazę organiczną przesączono przez żel
185 723 krzemionkowy (1 kg) pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego uzyskano żółty roztwór. Rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci oleju (960 g) o czystości 70%, który użyto bez dalszego oczyszczenia.
TLC Rf = 0,71 (krzemionka, eter dietylowy:heksan, 1:1, objętościowo).
LRMS m/z= 226 (m+l)+.
]H-NMR (CDC13): δ = 2,6-2,75 (m, 2H), 3,85 (t, IH), 5,1-5,25 (m, 2H), 5,7-5,9 (m, IH), 7,2-7,25 (m, IH), 7,5-7,55 (m, 2H).
Przepis 48
Kwas 4-cyjano-4-(3,4-dichlorofenylo)hept-6-enowy
W atmosferze azotu w -10°C w trakcie mieszania do 60% wag./wag. dyspersji wodorku sodowego (231 g) w tetrahydrofuranie (17 1) wkroplono roztwór kwasu 3-bromoprapanowego (806,5 g) w tetrahydrofuranie (6 1) w ciągu 3 godzin. Pozwolono, by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej przez 22 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -1Ó°C. W atmosferze azotu w-10°C w trakcie mieszania do suspensji wtetrahydrofuranie (2,5 1) 60% wagAwag. dyspersji wodorku sodowego woleju (221 g) w tetrahydrofuranie (2,5 1) wkroplono natychmiast roztwór związku tytułowego z przepisu 47 (1633,5 G) w tetrahydrofuranie (2,5 1) w ciągu 2 godzin. Po skończeniu dodawania roztworu pozwolono, by ten drugi roztwór ogrzał się do temperatury pokojowej w ciągu 18 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -10°C i za pomocą kannuli dodano do powyższej mieszaniny soli sodowej kwasu 3-bromopropanowego wciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 50°C przez 5 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono, dodano wody (8 1) i zakwaszono do pH 9,3 z użyciem wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego. Tę mieszaninę przemyto dichlorometanem (5 x 2,5 1) i warstwę wodną zakwaszono do pH 1,0 z użyciem stężonego roztworu kwasu solnego. Roztwór wodny wyekstrahowano dichlorometanem (4 x 2,5 1) i warstwy organiczne połączono i wysuszono z użyciem bezwodnego siarczanu magnezowego, przesączono, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego uzyskano żółty olej. Olej ten następnie roztarto z heksanem (1,5 1) z wytworzeniem związku tytułowego w postaci kremowej substancji stałej (1153,3 g), którą użyto bez dalszego oczyszczenia.
TLC Rf = 0,42 (krzemionka, metanol dichlorometan, 1:9, objętościowo).
LRMS m/z 316 (m+NH4)+.
*H-NMR (CDC13): δ = 2,15-2,8 (m, 6H), 5,1-5,25 (m, 2H), 5,55-5,7 (m, IH), 7,2-7,25 (m, IH), 7,5-7,55 (m, 2H) ppm.
Przepis 49
Sól kwasu 4(S)-4-cyjano-4-(3,4-dichlorofenylo)hept-6-enowego i (R)-(+)-l-(l-naftylo)etyloaminy
Do roztworu związku z przepisu 48 (16 g) w octanie etylu (50 ml) dodano R-(+)-l-(l-naftylo)etyloaminy (4,8 g). Roztwór mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego uzyskano ży
185 723 wicę. Tę żywicę częściowo rozpuszczono w heksanie:eterze dietylowym (4:1, objętościowo, 150 ml) i w celu zainicjowania krystalizacji zarysowano ścianki kolby. Białą substancję stałą, która wytworzyła się odsączono i poddano krystalizacji trzykrotnie z octanu etylu, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (4,9 g).
Tt.: 153-154°C
[]25589-7,l°(c = 0,0012)
Ή-NMR (CDC13): δ= 1,6 (d, 3H), 2,0-2,2 (m, 2H), 2,25-2,5 (m, 2H), 2,5-2,7 (m, 2H), 3,8-4,1 (s br, 3H), 5,0-5,2 (m, 3H), 5,5-5,7 (m, 1H), 7,15-7,25 (m, 1H), 7,4-7,6 (m, 6H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,1 (d, 1H).
Przepis 50
Kwas 4(S)-4-cyjano-4-(3,4-dichlorofenylo)hept-6-enowy
W trakcie mieszania do roztworu związku z przepisu 49 (5,5 g) w dichlorometanie (100 ml) dodano IN wodnego roztworu kwasu solnego (100 ml). Następnie warstwę wodną usunięto i organiczną warstwę przemyto IN wodnym roztworem kwasu solnego (70 ml). Warstwę organiczną wysuszono z użyciem bezwodnego siarczanu magnezowego, przesączono i przesącz odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (3,6 g).
LRMS m/z= 316 (m+NH4)+.
*H-NMR (CDCI3): δ= 2,15-2,8 (m, 6H), 5,1-5,25 (m, 2H), 5,55-5,7 (m, 1H), 7,2-7,25 (m, 1H), 7,5-7,55 (m, 2H).
Przepis 51 (S)-3-(3,4-Dichlorofenylo)-3 -allilopiperydyna
W atmosferze azotu w 0°C do mieszaniny wodorku litowo-glinowego (867 mg, 2 równoważniki molowe) w tetrahydrofuranie (30 ml) wkroplono roztwór kwasu 4(S)-4-cyjano-4-(3,4dichlorofenylo)hept-6-enowego (3,4 g, 11,41 mola) (przepis 50) w tetrahydrofuranie (30 ml). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Dodano ostrożnie wody (20 ml), po czym wodny roztwór wodorotlenku sodowego (2 x 20 ml). Substancję stałą odsączono, a placek filtracyjny przemyto eterem metylowo-t-butylowym (100 ml). Fazę organiczną następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą kolumnowej chromatografii rzutowej zużyciem żelu krzemionkowego i wymycia gradientowego (98:2, 19:1, 9:1 octan etylu: metanol, objętościowo), w wyniku czego otrzymano (a) związek tytułowy zanieczyszczony (b) (S)-4-(aminometylo)-4-(3,4-dichlorofenylo)-hept-6-en-l-olem (2,55 g), który użyto bez dalszego oczyszczenia.
LRMS m/z 270 (m+l)+.
185 723
Przepis 52 (S)-1 -Benzoilo-3 -(3,4-dichlorofenylo)-3-allilo-piperydyna
W atmosferze azotu wO°C do roztworu związku z przepisu 51 (2,55 g) w dichlorometanie (70 ml) dodano trietyloaminy (3,9 ml) i chlorku benzoilu (1,43 ml). Mieszaninę mieszano przez 15 minut.
Dodano dichlorometanu (50 ml), roztwór przemyto kwasem solnym (2N, 2 x 200 ml) i fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Roztwór przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego uzyskano pozostałość, którą poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z wymyciem gradientem rozpuszczalnika heksan:octan etylu (9:1-1:4, objętościowo).
Produkt ten następnie (2,02 g) mieszano razem z 2% wodorotlenkiem sodowym w metanolu (60 ml) przez 1 godzinę. Dodano dichlorometanu (60 ml), mieszaninę przemyto wodą (100 ml) i fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Roztwór przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego uzyskano pozostałość, którą poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z wymyciem gradientem rozpuszczalnika heksan:octan etylu (4:1 - 2:3, objętościowo), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (1,24 g).
LRMS m/z 374 (m+l)+.
TLC Rf = 0,59 (krzemionka, heksan.octan etylu, 1:1 objętościowo).
‘H-NMR (CDC13): δ = 1,35-1,7 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,3-2,5 (m, 2H), 3,2-3,8 (m, 2H), 4,5-4,6 (m, 1H), 4,9-5,1 (m, 2H), 5,4-5,5 (m, 1H), 7,2-7,6 (m, 8H).
Przepis 53
3(S)-1 -Benzoiło-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-(3-hydroksy-propylo)piperydyna
Do 9-boracyklo[3.3.1]nonanu (22,06 ml, 0,5M roztwór w tetrahydrofuranie) dodano roztworu związku z przepisu 52 (825 mg, 2,21 mmola) w tetrahydrofuranie (15 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 90 minut. Następnie dodano wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (3,7 ml, 3M roztwór) i etanol (7 ml) i mieszaninę ochłodzono w łaźni lodowej, po czym wkroplono nadtlenek wodoru (3,7 ml, 30% wagAwag. roztwór wodny) i roztwór mieszano przez 1 godzinę.
Dodano octanu etylu (50 ml), roztwór przemyto wodą (2 x 50 ml) i fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Roztwór przesączono i rozpuszczalnik
185 723 usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (20 ml) i roztwór ochłodzono w łaźni lodowej. Dodano trietyloaminy (1,5 ml, 5 równoważników molowych) i chlorku benzoilu (0,65 ml, 2,5 równoważnika molowego) i mieszaninę mieszano przez 40 minut.
Dodano dichlorometanu (50 ml) i mieszaninę przemyto wodnym roztworem kwasu solnego (2 x 50 ml, 2M roztwór). Fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość mieszano razem z 4% roztworem wodorotlenku sodowego w metanolu (50 ml) przez 1 godzinę. Dodano dichlorometanu (60 ml) i mieszaninę przemyto wodą (100 ml). Fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Roztwór przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego uzyskano pozostałość, którą poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z wymyciem gradientem rozpuszczalnika heksan:octan etylu (4:1-1:3, objętościowo), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (320 mg).
LRMS m/z= 392 (m+l)+.
TLC Rf = 0,22 (krzemionka, heksan:octan etylu, 2:3 objętościowo).
Ή-NMR (CDC13): δ = 1,1-1,3 (m, 1H), 1,4-1,55 (m, 2H), 1,6-1,95 (m, 6H), 2,1-2,2 (m, 1H), 3,3-3,85 (m, 4H), 4,25-4,35 (m, 1H), 7,25-7,5 (m, 5H).
Przepis 54 (R)-1-Benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-(3-metanosulfonyloksypropylo)piperydyna
W atmosferze azotu do roztworu związku z przepisu 53 (320 mg, 0,82 mola) w dichlorometanie (10 ml), ochłodzonego w łaźni lodowej, dodano trietyloaminy (0,34 ml, 3 równoważniki molowe) i chlorku metanosulfonylu (0,096 ml, 1,5 równoważnika molowego). Mieszaninę mieszano przez 15 minut.
Następnie dodano dichlorometanu (50 ml) i roztwór przemyto wodą (100 ml). Fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (390 mg), który użyto bez dalszego oczyszczania.
TLC Rf = 0,28 (krzemionka, heksan:octan etylu, 2:3, objętościowo).
Ή-NMR (CDC13): δ = 1,25-4,4 (m, 17H), 7,25-7,55 (m, 8H).
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (13)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe heterocykliczne pochodne azetydynyloalkilowe o ogólnym wzorze I
    A (I) w którym R oznacza fenyl ewentualnie podstawiony Ci-Cą-alkoksylem, Ci-Cg-alkil podstawiony C3-C7-cykloalkilem lub C3-C7-cykloalkil, A oznacza CO lub SO2; R1 oznacza fenyl podstawiony 2 atomami chlorowca; R2 oznacza morfolinyl lub piperazynyl podstawiony SO2NH2 lub SO2(Ci-C4-alkilem), X oznacza Ci-C4-alkilen; zaś m oznacza 0 lub 1, a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R oznacza fenyl.
  3. 3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym A oznacza CO.
  4. 4. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym X oznacza etylen lub propylen.
  5. 5. Związek według zastrz. 3, w którym X oznacza etylen lub propylen.
  6. 6. Związek według zastrz. 1 o konfiguracji przedstawionej ogólnym wzorem la
    (la)
  7. 7. Związek według zastrz. 1, w którym (i) R oznacza fenyl, A oznacza CO, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza grupę morfolinową, X oznacza propylen, a m oznacza 1;
    (ii) R oznacza fenyl, A oznacza CO, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza 4-aminosulfonylopiperazyn-l-yl, X oznacza propylen, a m oznacza 1;
    (iii) R oznacza cykloheksyl, A oznacza CO, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza grupę morfolinową, X oznacza propylen, a m oznacza 1;
    (iv) R oznacza cykloheksyl, A oznacza CO, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza 4-aminosulfonylopiperazyn-l-yl, X oznacza propylen, a m oznacza 1;
    (v) R oznacza cyklopropyl, A oznacza CO, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza grupę morfolinową, X oznacza propylen, a m oznacza 1;
    (vi) R oznacza cyklopropyl, A oznacza CO, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza 4-aminosulfonylopiperazyn-l-yl, X oznacza propylen, a m oznacza 1;
    (vii) R oznacza fenyl, A oznacza CO, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza grupę morfolinową, X oznacza etylen, a m oznacza 0;
    185 723
    1 9 (viii) R oznacza 2-metoksyfenyl, A oznacza CO, R oznacza 3,4-dichlorofenyl, R oznacza grupę morfolinową, X oznacza etylen, a m oznacza 0;
    (ix) R oznacza fenyl, A oznacza CO, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza grupę morfolinową X oznacza etylen, a m oznacza 1;
    (x) R oznacza 2-metoksyfenyl, A oznacza CO, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza grupę morfolinową X oznacza etylen, a m oznacza 1;
    (xi) R oznacza fenyl, A oznacza SO2, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza grupę morfolinową X oznacza etylen, a m oznacza 1;
    (xii) R oznacza cyklopropylometyl, A oznacza CO, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza grupę morfolinową X oznaczą etylen, a m oznacza 1; lub (xiii) R oznacza cyklopropylometyl, A oznacza CO, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza 4-metanosulfonylo-piperazyn-l-yl, X oznacza etylen, a m oznacza 1.
  8. 8. Sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych pochodnych azetydynyloalkilowych o ogólnym wzorze I
    A (I) w którym R oznacza fenyl ewentualnie podstawiony Ci-C4-alkoksylem, Cj-Cń-alkil podstawiony Ca-Cj-cykloalkilem lub Cj-Ci-cykloalkil, A oznacza CO lub SO2; R1 oznacza fenyl podstawiony 2 atomami chlorowca; R2 oznacza morfolinyl lub piperazynyl podstawiony SO2NH2 lub SO2(Ci-C4-alkilem), X oznacza Ci-C4-alkilen; zaś m oznacza 0 lub 1, a także ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że
    a) związek o ogólnym wzorze II
    R\^^C0 -C3 alkile no)CH O (II) w którym R, A, R1 i m mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji redukcyjnego aminowania ze związkiem o ogólnym wzorze III / \ „2
    HN )--R (III) w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, lub jego solą addycyjną z kwasem; lub b) związek o ogólnym wzorze XXIII
    (XXIII)
    185 723 w którym X, R, A, Rl i m mają wyżej podane znaczenie, a Z3 oznacza odpowiednią grupę odszczepiającą się, korzystnie atom chloru, atom bromu, atom jodu, metanosulfonyloksyl, trifluorometanosulfonyloksyl lub p-toluenosulfonyloksyl, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze III
    (III) w którym R ma wyżej podane znaczenie.
  9. 9. Nowe pochodne fonnyloalkilenowe o ogólnym wzorze Ila
    R1\/(C1-C3 alkileno)CHO
    N^(cą)m (Ila) w którym R oznacza fenyl ewentualnie podstawiony Ci-C4-alkoksylem, Cj-Có-alkil podstawiony C3-C7-cykloalkilem lub C3-C7-cykloalkil, R1 oznacza fenyl podstawiony 2 atomami chlorowca, a m oznacza 0 lub 1.
  10. 10. Nowe pochodne heterocykliczne o ogólnym wzorze XXIII
    (CH2)m (XXIII) w którym X oznacza Ci-C4-alkilen, R oznacza fenyl ewentualnie podstawiony Ci-C4-alkoksylem, A oznacza CO lub SO2, R1 oznacza fenyl podstawiony 2 atomami chlorowca, a Z3 oznacza grupę odszczepiającą się, korzystnie metanosulfonyloksyl.
  11. 11. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze I
    w którym R oznacza fenyl ewentualnie podstawiony Ci-C4-alkoksylem, Ci-Cć-alkil podstawiony C3-C7-cykloalkilem lub C3-C7-cykloalkil, A oznacza CO lub SO2; Rr oznacza fenyl podstawiony 2 atomami chlorowca; R2 oznacza morfolinyl lub piperazynyl podstawiony SO2NH2 lub SO2(Ci-C4-alkilem), X oznacza Ci-C4-alkilen; zaś m oznacza 0 lub 1, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
    185 723
  12. 12. Nowe heterocykliczne pochodne azetydynyloalkilowe o ogólnym wzorze I
    A (I) w którym R oznacza fenyl ewentualnie podstawiony Ci-C4-alkoksylem, Ci-Có-alkil podstawiony Ca-Cj-cykloalkilem lub C3-C7-cykloalkil, A oznacza CO lub SO2; R1 oznacza fenyl podstawiony 2 atomami chlorowca; R2 oznacza morfolinyl lub piperazynyl podstawiony SO2NH2 lub SO2 (Ci-C4-alkilem), X oznacza Ci-C4-alkilen; zaś m oznacza 0 lub 1, a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, do stosowania jako lek.
  13. 13. Zastosowanie nowych heterocyklicznych pochodnych azetydynyloalkilowych o ogólnym wzorze I
    A (I) w którym R oznacza fenyl ewentualnie podstawiony Ci-C4-alkoksylem, Cj-Cć-alkil podstawiony Ca-Cy-cykloalkilem lub C3-C7-cykloalkil, A oznacza CO lub SO2; R1 oznacza fenyl podstawiony 2 atomami chlorowca; R2 oznacza morfolinyl lub piperazynyl podstawiony SO2NH2 lub SO2(Ci-C4-alkilem), X oznacza Ci-C4-alkilen; zaś m oznacza 0 lub 1, a także ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania środka do leczenia choroby wybranej z grupy obejmującej stan zapalny, taki jak zapalenie stawów, łuszczycę, astmę lub stan zapalny jelit, zaburzenie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), takie jak stan lękowy, depresja, otępienie lub psychoza, zaburzenie układu żołądkowo-jelitowego (ZJ), takie jak czynnościowa choroba jelit, zespół nadwrażliwości jelita grubego, zapalenie przełyku z zarzucaniem treści żołądkowej, nietrzymanie kału, zapalenie okrężnicy lub choroba Crohna, zaburzenie układu moczowo-płciowego, takie jak nietrzymanie moczu, hiperrefleksja lub zapalenie pęcherza, chorobę płuc, taką jak przewlekła choroba obturacyjna dróg oddechowych, alergię, taką jak wyprysk, zapalenie skóry kontaktowe lub nieżyt nosa, zaburzenie na tle nadwrażliwości, takie jak reakcja na zetknięcie z sumakiem jadowitym, chorobę obwodowego układu nerwowego, taką jak neuropatia cukrzycowa, nerwoból, kauzalgia, neuropatia bolesna, oparzenie, neuralgia opryszczkowa lub neuralgia poopryszczkowa, kaszel oraz ostry lub przewlekły ból.
    * * *
PL96327665A 1996-01-05 1996-12-09 Nowe heterocykliczne pochodne azetydynyloalkilowe, sposób ich wytwarzania, nowe pochodne formyloalkilenowe, nowe pochodne heterocykliczne, środek farmaceutyczny zawierający nowe heterocyklicze pochodne azetydynyloalkilowe i zastosowanie nowych heterocyklicznych pochodnych azetydynyloalkilowych PL185723B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9600235.7A GB9600235D0 (en) 1996-01-05 1996-01-05 Therapeutic agents
PCT/EP1996/005613 WO1997025322A1 (en) 1996-01-05 1996-12-09 3-azetidinylalkylpiperidines or -pyrrolidines as tachykinin antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL327665A1 PL327665A1 (en) 1998-12-21
PL185723B1 true PL185723B1 (pl) 2003-07-31

Family

ID=10786682

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96327665A PL185723B1 (pl) 1996-01-05 1996-12-09 Nowe heterocykliczne pochodne azetydynyloalkilowe, sposób ich wytwarzania, nowe pochodne formyloalkilenowe, nowe pochodne heterocykliczne, środek farmaceutyczny zawierający nowe heterocyklicze pochodne azetydynyloalkilowe i zastosowanie nowych heterocyklicznych pochodnych azetydynyloalkilowych

Country Status (38)

Country Link
US (1) US6242438B1 (pl)
EP (1) EP0871623B1 (pl)
JP (2) JP3123611B2 (pl)
KR (1) KR100275402B1 (pl)
AP (1) AP709A (pl)
AR (2) AR005339A1 (pl)
AT (1) ATE232526T1 (pl)
AU (1) AU708282B2 (pl)
BG (1) BG102589A (pl)
BR (1) BR9612412A (pl)
CA (1) CA2237189C (pl)
CO (1) CO4750815A1 (pl)
CZ (1) CZ209398A3 (pl)
DE (1) DE69626220T2 (pl)
DK (1) DK0871623T3 (pl)
DZ (1) DZ2155A1 (pl)
ES (1) ES2190486T3 (pl)
GB (1) GB9600235D0 (pl)
HR (1) HRP970006A2 (pl)
HU (1) HUP9903590A3 (pl)
IL (2) IL124309A (pl)
IS (1) IS1876B (pl)
MA (1) MA26417A1 (pl)
NO (1) NO311838B1 (pl)
NZ (1) NZ324712A (pl)
OA (1) OA10863A (pl)
PE (1) PE29798A1 (pl)
PL (1) PL185723B1 (pl)
RU (1) RU2158264C2 (pl)
SI (1) SI0871623T1 (pl)
SK (1) SK89598A3 (pl)
TN (1) TNSN96174A1 (pl)
TR (1) TR199801268T2 (pl)
TW (1) TW472054B (pl)
UY (1) UY24429A1 (pl)
WO (1) WO1997025322A1 (pl)
YU (1) YU71496A (pl)
ZA (1) ZA9747B (pl)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9714129D0 (en) 1997-07-04 1997-09-10 Pfizer Ltd Azetidines
AU1089599A (en) * 1997-10-15 1999-05-03 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
CA2312770A1 (en) * 1997-12-04 1999-06-10 Takahide Nishi Alicyclic acylated heterocyclic derivatives
GB9821898D0 (en) * 1998-10-08 1998-12-02 Pfizer Ltd Heterocycles
EP1299100B1 (en) * 2000-06-12 2007-07-25 The University Of Rochester Method of treating hot flashes, using tachykinin receptor antagonist
US6642226B2 (en) * 2001-02-06 2003-11-04 Hoffman-La Roche Inc. Substituted phenyl-piperidine methanone compounds
GB0130261D0 (en) * 2001-12-18 2002-02-06 Pfizer Ltd Lactams as tachykinin antagonists
US7674783B2 (en) * 2002-11-22 2010-03-09 Dimera Inc. Estrogen beta receptor agonists to prevent or reduce the severity of cardiovascular disease
AU2003299249B2 (en) * 2002-12-23 2010-05-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 1-piperidin-4-yl-4-azetidin-3-yl-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists
TW200508221A (en) 2003-06-13 2005-03-01 Astrazeneca Ab New azetidine compounds
CA2589565A1 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
CA2570637A1 (en) 2004-06-24 2006-02-02 Wenqing Yao N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
MX2007011079A (es) 2005-03-08 2007-10-08 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de diaza-espiro-[4-4]-nonano como antagonistas de la neurocinina (nk1).
AR057828A1 (es) 2005-09-29 2007-12-19 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de azetidina, su preparacion y composicion farmaceuutica
US8106208B2 (en) 2006-05-18 2012-01-31 Albireo Ab Benzamide compounds that act as NK receptor antagonists
CN101641099A (zh) 2007-01-24 2010-02-03 葛兰素集团有限公司 包含3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪或r(-)-2,4-二氨基-5-(2,3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶和nk1的药物组合物
WO2010071575A1 (en) * 2008-12-16 2010-06-24 Astrazeneca Ab Quaternary piperidine derivatives and uses thereof
SI2421825T1 (sl) * 2009-04-22 2014-04-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Azetidinil diamidi kot inhibitorji monoacilglicerol lipaze

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2676055B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
AU678023B2 (en) * 1993-05-06 1997-05-15 Aventis Inc. Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines useful as tachykinin antagonists
FR2719311B1 (fr) * 1994-03-18 1998-06-26 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
TW432061B (en) * 1994-08-09 2001-05-01 Pfizer Res & Dev Lactams
GB9601202D0 (en) * 1996-01-22 1996-03-20 Pfizer Ltd Piperidones
GB9812037D0 (en) * 1998-06-04 1998-07-29 Pfizer Ltd Piperidones
GB9821898D0 (en) * 1998-10-08 1998-12-02 Pfizer Ltd Heterocycles

Also Published As

Publication number Publication date
PL327665A1 (en) 1998-12-21
SI0871623T1 (en) 2003-08-31
OA10863A (en) 2001-09-27
AP709A (en) 1998-12-22
KR19990077027A (ko) 1999-10-25
DZ2155A1 (fr) 2002-10-26
JPH11501667A (ja) 1999-02-09
IS1876B (is) 2003-05-28
IL145324A0 (en) 2002-06-30
AR005338A1 (es) 1999-04-28
ATE232526T1 (de) 2003-02-15
IL124309A0 (en) 1998-12-06
YU71496A (en) 1999-11-22
AU708282B2 (en) 1999-07-29
GB9600235D0 (en) 1996-03-06
HUP9903590A3 (en) 2002-01-28
TW472054B (en) 2002-01-11
ZA9747B (en) 1998-09-30
WO1997025322A1 (en) 1997-07-17
HUP9903590A2 (hu) 2000-05-28
TR199801268T2 (xx) 1998-10-21
AR005339A1 (es) 1999-04-28
SK89598A3 (en) 2000-02-14
CO4750815A1 (es) 1999-03-31
UY24429A1 (es) 2001-08-27
AP9600901A0 (en) 1997-01-31
HRP970006A2 (en) 1998-06-30
NZ324712A (en) 1999-05-28
NO982651L (no) 1998-06-09
BG102589A (en) 1999-09-30
JP3123611B2 (ja) 2001-01-15
PE29798A1 (es) 1998-06-11
RU2158264C2 (ru) 2000-10-27
NO311838B1 (no) 2002-02-04
JP2000344741A (ja) 2000-12-12
JP3254205B2 (ja) 2002-02-04
BR9612412A (pt) 1999-07-13
ES2190486T3 (es) 2003-08-01
DE69626220T2 (de) 2003-08-28
KR100275402B1 (ko) 2000-12-15
DE69626220D1 (de) 2003-03-20
NO982651D0 (no) 1998-06-09
MA26417A1 (fr) 2004-12-20
AU1195097A (en) 1997-08-01
IS4760A (is) 1998-05-28
EP0871623B1 (en) 2003-02-12
US6242438B1 (en) 2001-06-05
TNSN96174A1 (fr) 2005-03-15
IL124309A (en) 2002-11-10
DK0871623T3 (da) 2003-03-31
EP0871623A1 (en) 1998-10-21
CA2237189C (en) 2002-09-03
CA2237189A1 (en) 1997-07-17
CZ209398A3 (cs) 1999-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2150468C1 (ru) Производные (азетидин-1-илалкил)лактамов, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения человека, при котором заболевание лечат посредством продуцирования антагонистического действия на тахикинин, действующий в человеческом nк1-, nк2- и nк3-рецепторе или в их сочетании
PL185723B1 (pl) Nowe heterocykliczne pochodne azetydynyloalkilowe, sposób ich wytwarzania, nowe pochodne formyloalkilenowe, nowe pochodne heterocykliczne, środek farmaceutyczny zawierający nowe heterocyklicze pochodne azetydynyloalkilowe i zastosowanie nowych heterocyklicznych pochodnych azetydynyloalkilowych
EP0862567B1 (en) 5-azabicyclo(3.1.0)hexylalkyl-2-piperidones and -glutarimides as neurokinin receptor antagonists
CA2195924C (en) 3-aza and 3-oxa-piperidone tachykinin antagonists
EA002773B1 (ru) Производные азетидинилпропилпиперидина, промежуточные соединения и применение в качестве антагонистов тахикинина
JP2918508B2 (ja) アゼチジン類
EP1773823A1 (fr) Derives de 4-arylmorpholin-3-one, leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20041209