PL174726B1 - Nowe związki fosfonokarboksylanowe i środek farmaceutyczny do leczenia nieprawidłowego metabolizmu wapnia i fosforanów - Google Patents

Nowe związki fosfonokarboksylanowe i środek farmaceutyczny do leczenia nieprawidłowego metabolizmu wapnia i fosforanów

Info

Publication number
PL174726B1
PL174726B1 PL93306383A PL30638393A PL174726B1 PL 174726 B1 PL174726 B1 PL 174726B1 PL 93306383 A PL93306383 A PL 93306383A PL 30638393 A PL30638393 A PL 30638393A PL 174726 B1 PL174726 B1 PL 174726B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
compounds
formula
calcium
bone
Prior art date
Application number
PL93306383A
Other languages
English (en)
Inventor
Frank H. Ebetino
Allan V. Bayless
Susan M. Dansereau
Original Assignee
Procter & Gamble Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Procter & Gamble Pharma filed Critical Procter & Gamble Pharma
Publication of PL174726B1 publication Critical patent/PL174726B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C07F9/3821—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl substituted by B, Si, P or a metal
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3865—Polyphosphonic acids containing sulfur substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/5765—Six-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/60—Quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

1. Nowe zwiazki fosfonokarboksylanowe o wzorze (I) w którym A oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa; B oznacza grupe o wzorze R -1-, w którym L oznacza grupe metylenowa; R oznacza pirydyne lub grupe pirydyniowa, przy czym grupa pirydyniowa jest podstawiona grupa metylowa lub grupa o wzorze HSCH2CH2- albo farmaceutycznie dopuszczalne sole tych zwiazków. 2. Srodek farmaceutyczny do leczenia nieprawidlowego metabolizmu wapnia i fosforanów zawie- rajacy substancje czynna i znane substancje pomocnicze, znamienny tym, ze jako substancje czynna zawiera 0,01-99,9% wagowych fosfonokarboksylanu o wzorze (I): w którym A oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa; B oznacza grupe o wzorze R -1-, w którym L oznacza grupe metylenowa; R oznacza pirydyne lub grupe pirydyniowa, przy czym grupa pirydyniowa jest podstawiona grupa metylowa lub grupa o wzorze HSCH2CH2- albo farmaceutycznie dopuszczalne sole tych zwiazków. PL PL PL PL PL PL

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy nowych związków fosfonokarboksylanowych i środka farmaceutycznego do leczenia nieprawidłowego metabolizmu wapnia i fosforanów. Nowe związki i środki znajdują zastosowanie w sposobach leczenia lub profilaktyce pewnych zaburzeń metabolizmem kości charakteryzujących się niewłaściwym metabolizmem wapnia i fosforanów. W szczególności niniejszy wynalazek znajduje zastosowanie w leczeniu lub profilaktyce osteoporozy i zapalenia stawów, a zwłaszcza reumatoidalnego) zapalenia stawów i zapalenia kości i stawów, z wykorzystaniem związku lub środka farmaceutycznego według niniejszego wynalazku.
Do szeregu patologicznych stanów, które mogą dotknąć ludzi i zwierzęta ciepłokrwiste, należy niewłaściwy metabolizm wapnia i fosforanów. Takie stany można zaliczyć do dwu szerokich kategorii:
174 726 (1) Stany charakteryzujące się nienormalną mobilizacją wapnia i fosforanów prowadzące do ogólnej lub specyficznej utraty kości, takie jak osteoporoza i choroba Pageta, względnie nadmiernie wysokim poziomem wapnia w płynach ustrojowych, takie jak hiperkalcemia związana z nowotworem złośliwym. Takie stany nazywa się tu czasem patologiczną demineralizacją tkanek twardych.
(2) Stany, które powodują nienormalne odkładanie się wapnia i fosforanu w organizmie lub są wynikiem nienormalnego odkładania się wapnia i fosforanu w organizmie, takie jak zapalenia stawów, w tym reumatoidalne zapalenie stawów i zapalenie kości i stawów. Takie stany nazywa się tu czasem patologicznymi zwapnieniami.
Do pierwszej kategorii należy najpowszechniejsze zaburzenie matabolizmu kości, osteoporoza; osteoporoza to stan, w którym utrata twardej tkanki kostnej następuje nieproporcjonalnie do rozwoju nowej twardej tkanki. Osteoporozę można ogólnie zdefiniować jako utratę ilościową kości, względnie zanik tkanki szkieletowej. Przestrzenie szpikowe i kostne powiększają się, utkanie kostne zostaje osłabione, a zwarta kość staje się krucha. Osteoporozę można podzielić na klasy jako menopauzalną, starczą, wywołaną przez leki (np. adrenokortykoidową, która może wystąpić w terapii steroidowej), wywołaną chorobą Iub występującą w przebiegu choroby (przy zapaleniu stawów lub nowotworze), itd., jednak jej objawy są zasadniczo jednakowe.
Ogólnie występują dwa typy osteoporozy: pierwotna i wtórna. Wtórna osteoporoza jest wynikiem odrębnego, dającego się zidentyfikować procesu chorobowego lub czynnika chorobowego. Jednak około 90% wszystkich przypadków osteoporozy to pierwotna osteoporoza. Taką pierwotną osteoporozą jest osteoporoza menopauzalna, osteoporoza związana z unieruchomieniem, osteoporoza starcza (dotykająca większości ludzi wwieku 70-80 lat) i osteoporoza idiopatyczna, dotykająca ludzi w średnim wieku oraz młodszych mężczyzn i młodsze kobiety.
Wprzypadku niektórych osobników z osteoporozą utrata tkanki kostnejjest wystarczająco duża na to, by spowodować utratę wytrzymałości mechanicznej struktury kostnej. Często występują wtedy złamania kości, np. bioder lub kręgosłupa u kobiet cierpiących na osteoporozę menopauzalną. Może także wystąpić kfoza (nienormalnie zwiększona krzywizna kręgosłupa piersiowego.
Uważa się, że mechanizm utraty kości w osteoporozie obejmuje nierównowagę w procesie przebudowy kości. Przebudowa kości 'zachodzi przez całe życie, odnawiając szkielet i utrzymując wytrzymałość kości. Ta przebudowa polega na erozji i wypełnianiu oddzielnych punktów na powierzchni kości przez zorganizowaną grupę komórek zwanych podstawowymi jednostkami wielokomórkowymi lub BMU. BMU składają się głównie z osteoklastów, osteoblastów i ich prekursorów komórkowych. W cyklu przebudowy kość ulega resorpcji w miejscu występowania BMU zaktywowanego przez osteoklast, tworząc ubytek resor pcyjny. Ten ubytek jest następnie wypełniany kością przez osteoblast.
Normalnie u ludzi dorosłych wynikiem cyklu przebudowy jest niewielka utrata kości występująca ze względu na niecałkowite wypełnienie ubytku resorpcyjnego. Tak więc nawet u zdrowych dorosłych ludzi występuje utrata kości związana z wiekiem. Jednak u cierpiących na osteoporozę może nastąpić zwiększenie liczby zaktywowanych BMU. Ta zwiększona aktywacja przyspiesza przebudowę kości, prowadząc do nienormalnie dużej utraty kości.
Jakkolwiek etiologia osteoporozy nie jest w pełni zrozumiała, istnieje wiele czynników ryzyka, z którymi można ją powiązać. Należą do nich niska waga ciała, niski pobór wapnia, brak aktywności fizycznej i niedobór estrogenów.
Obecnie stosowane leczenie osteoporozy polega w głównej mierze na podawaniu wapnia i estrogenów.
Oprócz osteoporozy powodem ubytku kości mogą być reumatoidalne zapalenie stawów oraz zapalenie kości i stawów. Reumatoidalne zapalenie stawów to przewlekły, ogólnoustrojowy i występujący w stawach stan zapalny objawiający się osłabieniem torebek i wiązadeł stawowych, po którym następuje zniszczenie chrząstek, wiązadeł, ścięgien i kości, a także obniżenie lepkości płynu maziowego i inne jego zmiany. Do objawów reumatoidalnego zapalenia stawów należą osłabienie ogólnoustrojowe, zmęczenie, umiejscowiony ból, zesztywnienie oraz osłabienie , puchnięcie i zniekształcenie stawów ciała. Reumatoidalne zapalenie stawów występuje najczęściej u kobiet między czwartą i szóstą dekadą życia.
174 726
Zapalenie kości i stawów jest nie związaną ze stanem zapalnym chorobą ruchomych stawów charakteryzują się niszczeniem chrząstki stawowej i tarciem w chrząstce stawowej, a także powstawaniem nowej kości na powierzchni stawów. W miarę postępowania zapalenia kości i stawów powierzchnia chrząstki stawowej ulega przerwaniu i starte cząstki uzyskują dostęp do płynu maziowego, który z kolei stymuluje fagocytozę z udziałem komórek makrofagowych. Tak więc w zapaleniu kości i stawów występuje w końcu reakcja zapalna. Zwykłe objawy kliniczne zapalenia kości i stawów to powiększenie chrząstki i kości w stawach palców i sztywność po przebudzeniu, a także ból przy poruszaniu.
Zaproponowano zastosowanie szeregu pochodnych kwasu fosfonowego w leczeniu i profilaktyce chorób związanych z nieprawidłowym metabolizmem wapnia i fosforanów. Przykładowo liczne publikacje, wszystkie przytoczone tu jako źródła literaturowe, ujawniają środki zawierające polifosfoniany, a zwłaszcza bisfosfoniany, takie jak kwas etano-1-hydroksy-1,1-difosfonowy (EHDP), oraz ich zastosowanie w hamowaniu nienormalnego osadzania się i mobilizacji wapnia i fosforanów w tkankach zwierzęcych: opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3683080 wydany 8 sierpnia 1972 r. i opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4230700 wydany 28 października 1980 r. (Francis) oraz opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4868164 wydany 19 września 1989 r. (Ebetino). Liczne inne publikacje, przytoczone tu jako źródła literaturowe, opisują podstawione kwasy fosfonowe użyteczne w leczeniu osteoporozy i/lub zapalenia stawów: opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5071840 wydany 10 grudnia 1991 r. (Ebetino i in.); opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4868164 wydany 19 września 1989 r. (Ebetino i in.); opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5104863 wydany 14 kwietnia 1992 r. (Benedict i in.); opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4267108 wydany 12 maja 1981 r. (Blum i in.); opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki (Breliere i in.) wydany 24 maja 1988 r.; opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki (Barbier i in) wydany 24 października 1989 r,; opublikowane europejskie zgłoszenie patentowe nr 100718 (Breliere S.A.) opublikowane 15 lutego 1984 r.; europejskie zgłoszenie patentowe nr 170220 opublikowane 5 lutego 1986 r. (Boehringer Mannheim GmbH); europejskie zgłoszenie patentowe nr 186405 opublikowane 2 lipca 1986 r (Benedict i Perkins); opublikowane europejskie zgłoszenie patentowe nr, 298553 (Ebetino) opublikowane 11 stycznia 1989 r.; opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4754993 wydany 15 listopada 1988 r. (Bosies i in.), opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4939130 wydany 3 lipca 1990 r. (Jaeggi i in.); opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4971958 wydany 20 listopada 1990 r. (Bosies i in.); WO 90/12017 opublikowana 18 października 1990 r. (Dunn i in.); WO 91/10646 opublikowana 25 lipca 1991r. (R. Youssefyeh); AU-A-26738/88 opublikowane 15 czerwca 1989 r. (Jaeggi); AU-A-45467/89 (scedowany na Ciba-Geigy) opublikowane 31 maja 1990 r.
W literaturze ujawniono ograniczoną liczbę związków zawierających ugrupowanie fosfonokarboksylanowe. Żadna z tych publikacji nie ujawnia ani sugeruje użyteczności związków fosfonokarboksylanowych w profilaktyce i leczeniu zaburzeń metabolizmu kości.
Nieoczekiwanie odkryto, że związki według niniejszego wynalazku zawierające grupę fosfonokarboksylanową, mogą mieć silne działanie przeciwresorpcyjne i terapeutyczną użyteczność w leczeniu osteoporozy i/lub zapalenia stawów. Ponadto te związki mają mniejsze powinowactwo do kości w porównaniu z bisfosfonianami. To zmniejszone powinowactwo do kości może zmniejszać efekty uboczne na ogół związane z wysokim powinowactwem do kości właściwym bisfosfonianom. Do tych efektów ubocznych należą hamowanie tworzenia się kości i hamowanie częstotliwości aktywacji przebudowy kości.
Niektóre związki według niniejszego wynalazku zawierają IV-rzędowy atom azotu. Te związki wykazują niezwykłą rozpuszczalność. Tak więc zawierające IV-rzędowy atom azotu związki fosfonokarboksylanowe według niniejszego wynalazku mogą łatwiej wchłaniać się po ich podaniu doustnym. Zwiększona absorpcja przy podaniu doustnym umożliwia polepszony efekt terapeutyczny przy niższych dawkach. Niższe dawki są zazwyczaj korzystne, gdyż w -ich przypadku występują mniejsze efekty uboczne.
174 726
Tak więc celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie nowych, silnie działających związków, będących silnie działającymi środkami hamującymi resorpcję kości, użytecznymi w terapii osteoporozy, a także środkami przeciw zapaleniu stawów, użytecznymi w leczeniu zapalenia stawów, a zwłaszcza zapalenia kości i stawów i reumatoidalnego zapalenia stawów. Dalszym celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie środków farmaceutycznych użytecznych w leczeniu i profilaktyce nieprawidłowego metabolizmu.wapnia i fosforanów. Wynalazek dostarcza środków farmaceutycznych do leczenia i profilaktyki chorób charakteryzujących się nieprawidłowym metabolizmem wapnia i fosforanów u ludzi i innych ssaków. Te i inne cele niniejszego wynalazku staną są jasne w świtetle poniższego szczegółowego ujawnienia tego wynalazku.
Związki fosfonokarboksylanowe o wzorze (I)
A PO3H2 (I) 1łZ B COOH w którym
A oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową;
B oznacza grupę . o wzorze R-L-, w którym
L oznacza grupę metylenową;
R6 oznacza pirydynę lub grupę pirydyniową, przy czym grupa pirydyniowa jest podstawiona grupą metylową lub grupą o wzorze HSCH2CH2- albo farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.
Środek farmaceutyczny do leczenia nieprawidłowego metabolizmu wapnia i fosforanów zawierający substancję czynną i znane substancje pomocnicze, według wynalazku, że jako substancję czynną zawiera 0,0L-99,9% wagowych fosfonokarboksylanu o wzorze (I):
A PO3H2 (I)
COOH w którym
A oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową;
B oznacza grupę o wzorze R-L-, w którym
L oznacza grupę metylenową;
R6 oznacza pirydynę lub grupę pirydyniową, przy czym grupa pirydyniowa jest podstawiona grupą metylową lub grupą o wzorze HSCH2CH2- albo farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.
Stosowane tutaj określenie farmaceutycznie dopuszczalne sole oznacza sole związków fosfonokarboksylanowych, które mają takie same ogólne właściwości farmakologiczne jak postać kwasowa, której są pochodnymi, i które są dopuszczalne pod względem toksyczności. Do farmaceutycznie dopuszczalnych soli należą sole metali alkalicznych (np. sodu i potasu), sole metali ziem alkalicznych (np. wapnia i magnezu), nietoksyczne sole metali ciężkich (np, cynawe i indowe) oraz sole amonowe i podstawione sole amoniowe o niskiej masie cząsteczkowej (np. sole mono-, di- i trietanoloaminy). Do korzystnych związków należą sole sodowe, potasowe i amonowe.
W celu określenia i oceny aktywności farmakologicznej prowadzi się badanie związków fosfonokarboksylowych na zwierzętach z użyciem różnych metod znanych fachowcom. Tak więc działanie przeciwresorpcyjne in vivo można wygodnie wykazać z użyciem próby opracowanej tak, by można było zbadać zdolność tych związków do hamowania resorpcji kości, którą to resorpcję kości charakteryzuje nieprawidłowy metabolizm wapnia i fosforanów. Jedną z prób znanych fachowcom jest model Schenka. Inną znaną użyteczną próbą
174 726 jest test poadiuwantowego zapalenia stawów. Użyteczny jest także test hamowania wzrostu kryształów hydroksyapatytu in vitro. Te i inne odpowiednie próby aktywności farmakologicznej ujawniono i/lub wspomniano w Shinoda i in., Calcified Tissue International, 35 str. 87-99 (1983); Schenk i in., Calcified Tissue Research, 11 str. 196-214 (1973); Russell i in., Calcified Tissue Research, 6, str. 183-196 (1970); Muhlbauer i Fleisch, Mineral Electrolyte Metab., 5, str. 296 - 303 (1981), Nancollas i in., Oral Biol., 15 731 (1970); opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3683080 wydany 8 sierpnia 1972 r. (Francis); opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4134969 wydany 16 stycznia 1979 r (SchmidtDunker) i europejskie zgłoszenie patentowe nr 189662 opublikowane 6 sierpnia 1986 r., przy czym wszystkie te artykuły i opisy patentowe przytoczono tu w całości jako źródła literaturowe. Niektóre z tych testów aktywności farmakologicznej opisano także bardziej szczegółowo w podanych w dalszej części przykładach.
Związki według wynalazku oprócz przydatności w leczeniu Iub profilaktyce patologicznych stanów charakteryzujących się nieprawidłowym metabolizmem wapnia i fosforanów mogą mieć także inne zastosowania. Przykładowo, uważa się, że związki według wynalazku są użyteczne jako środki do skanowania kości po znakowaniu technetem m99. Ponadto związki według niniejszego wynalazku są użyteczne jako środki sekwestrujące wielowartościowe jony metali, zwłaszcza dwuwartościowe jony metali (np. wapnia i magnezu) i trójwartościowe jony metali (np. indu). Tak więc, związki według niniejszego wynalazku są użyteczne jako wypełniacze detergentów i środków czyszczących lub w procesach uzdatniania wody. Są one także użyteczne jako stabilizatory związków. Ponadto mogą być użyteczne w profilaktyce tworzenia się osadu nazębnego (to jest kamienia) i/lub płytki nazębnej. Wreszcie związki według niniejszego wynalazku mogą być użyteczne jako herbicydy nietoksyczne dla zwierząt.
Fosfonokarboksylanowe związki według niniejszego wynalazku można wytworzyć z dostępnych w handlu materiałów sposobami przedstawionymi w nie stanowiących ograniczenia przykładach 1-65.
Środki zawierające nowe związki fosfonokarboksylanowe według niniejszego wynalazku można podawać ludziom Iub innym ssakom różnym drogami, lecz nie wyłącznie, w postaci preparatów dawkowanych do podawania doustnego oraz wstrzyknięć (dożylnych, domięśniowych, dootrzewnowych i podskórnych). Fachowcy mogą łatwo formułować liczne inne postacie dawkowane zawierające nowe związki fosfonokarboksylanowe według niniejszego wynalazku, z użyciem odpowiednich zarobek farmaceutycznych zdefiniowanych poniżej. Ze względu na współpracę pacjenta najkorzystniejsze są na ogół postacie do podawania doustnego.
Określenie środek farmaceutyczny stosuje się tu w odniesieniu do połączenia bezpiecznej i skutecznej ilości substancji czynnej w postaci związku fosfonokarboksylanowego Iub mieszaniny takich związków oraz farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek.
Pod określeniem bezpiecznej i skutecznej ilości rozumie się tu ilość związku Iub środka wystarczająco dużą dla znaczącego korzystnego zmodyfikowania objawów i/lub leczonej choroby, lecz na tyle małą, by uniknąć poważnych efektów ubocznych (przy rozsądnym stosunku korzyść/ryzyko), dającą się ocenić na podstawie wiedzy medycznej. Ta bezpieczna i skuteczna ilość substancji czynnej przeznaczonej do stosowania w sposobie według wynalazku będzie się zmieniać się w zależności od danego leczonego stanu, wieku i fizycznego stanu leczonego pacjenta, nasilenia choroby, czasu trwania leczenia, charakteru terapii równoległej, konkretnej zastosowanej substancji czynnej, konkretnych zastosowanych farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek i podobnych czynników mieszczących się w zakresie wiedzy i doświadczenia lekarza prowadzącego.
Stosowane tutaj określenie farmaceutycznie dopuszczalne zarobki dotyczy wszelkich fizjologicznie obojętnych, farmakologicznie nieaktywnych materiałów znanych fachowcom, nadających się do stosowania wraz z konkretnym wybranym związkiem fosfonokarboksylanowym stanowiącym substancję czynną i mającym określony charakter fizyczny i chemiczny. Do farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek należą, lecz nie wyłącznie, polimery, żywice, plastifikatory, wypełniacze, lepiszcza, środki poślizgowe, środki nadające śliskość, dezintegratory, rozpuszczalniki, współrozpuszczalniki, układy buforowe,
174 726 środki powierzchniowo czynne, konserwanty, środki słodzące, środki zapachowo-smakowe, barwniki i pigmenty czystości farmaceutycznej i środki nadające lepkość.
Stosowane tutaj określenie doustna postać dawkowana oznacza środek farmaceutyczny przeznaczony do doukładowego podawania osobnikowi poprzez wprowadzenie do przewodu pokarmowego tego osobnika poprzez jego usta. Dla potrzeb tego wynalazku dostarczana postać może mieć formę tabletki, powlekanej lub niepowlekanej, roztworu, zawiesiny lub kapsułki, powlekanej lub niepowlekanej.
Stosowane tutaj określenie iniekcja oznacza środek farmaceutyczny przeznaczony do doukładowego podawania człowiekowi lub innemu ssakowi drogą wprowadzenia roztworu lub emulsji zawierających substancję czynną poprzez nakłucie skóry tego osobnika w celu wprowadzenia tego roztworu lub tej emulsji do układu krążenia tego osobnika drogą wstrzyknięcia dożylnego, domięśniowego, dootrzewnowego lub podskórnego.
Środki farmaceutyczne według niniejszego wynalazku mogą zawierać od około 0,1 % do około 99,9% wagowych związków według niniejszego wynalazku. Korzystnie środki farmaceutyczne według niniejszego wynalazku zawierają od około 20% do około 80% wagowych związków według mniejszego wynalazku.
Tak więc środki farmaceutyczne według niniejszego wynalazku zawierają 15-95% związku· fosfonokarboksylanowego lub mieszaniny takich związkówjako substancję czynną, 0 - 2% środków zapachowo-smakowych, 0 - 50% współrozpuszczalników, 0-5% układu buforowego, 0 - 2% środków powierzchniowo czynnych, 0 - 2% konserwantów, 0-5% środków słodzących, 0 - 5% środków nadających lepkość, 0 - 75% wypełniaczy, 0,5 - 2% środków poślizgowych, 1-5% środków nadających śliskość, 4-15% dezintegratorów i 1 -10% lepiszczy.
Odpowiednie środki farmaceutyczne opisano tu w przykładach 66-68. Do umiejętności fachowca należy dokonanie zmian w stosunku do opisanych tu nie stanowiących ograniczenia przykładów dla uzyskania szerokiej gamy środków farmaceutycznych.
Dobór farmaceutycznie dopuszczalnej zarobki do stosowania wraz ze związkami fosfonianowymi według niniejszego wynalazku jest zasadniczo określony poprzez drogę podawania związku fosfonianowego. Gdy związek ma być wstrzyknięty, korzystnym farmaceutycznym nośnikiem jest jałowa solanka fizjologiczna o wartości pH doprowadzonej do około 7,4. Do farmaceutycznie dopuszczalnych nośników odpowiednich w przypadku stosowania miejscowego należą te nadające się do stosowania w przypadku kremów, żeli, plastrów, itp.
Farmaceutycznie dopuszczalny nośnik stosowany wraz z fosfonokarboksylanami według niniejszego wynalazku stosuje się w stężeniu wystarczającym dla uzyskania praktycznego stosunku wielkości do dawki. Korzystnie farmaceutycznie dopuszczalne nośniki mogą ogółem stanowić około 0,1-99,9% wagowych całkowitej masy środków farmaceutycznych według niniejszego wynalazku, a korzystnie około 20-80%.
Korzystny sposób podawania związku fosfonokarboksylanowego według niniejszego wynalazku to podawanie doustne. Korzystną postacią dawkowaną są zatem tabletki, kapsułki, itp., zawierające bezpieczną i skuteczną ilość związku fosfonianowego według niniejszego wynalazku. Korzystnie środki te zawierają od około 1 mg P do około 600 mg P związku fosfonokarboksylanowego według niniejszego wynalazku. Nośniki farmaceutyczne odpowiednie do wytwarzania postaci dawkowanych do podawania doustnego są dobrze znane. Ich dobór będzie zależeć od pobocznych uwarunkowań, takich jak smak, koszt i możliwy czas przechowywania, które nie mają decydującego znaczenia dla celów niniejszego wynalazku, a tego doboru fachowiec może dokonać bez trudności.
Prędkość dostarczania doukładowego fachowiec może w zadowalający sposób kontrolować dzięki jednemu lub większej liczbie następujących czynników:
(a) substancji czynnej;
(b) farmaceutycznie dopuszczalnym zaróbkom; o ile zastosowane warianty nie wpływają na aktywność wybranej konkretnej substancji czynnej;
(c) typowi zarobki i jednocześnie pożądanej gęstości i przenikalności (zdolności pęcznienia) tej zarobki;
174 726 (d) zależnym od czasu warunkom samej zarobki i/lub w zarobkach;
(e) wielkości cząstek granulowanej substancji czynnej; i (f) zależnym od pH warunkom zarobek.
W szczególności jako wskaźniki właściwego doboru mogą służyć rozpuszczalność, kwasowość i podatność na hydrolizę różnych fosfonakarboksylanowych substancji czynnych, takich jak addycyjne sole z kwasami, sole utworzone przez grupę karboksylową, np. sole metali alkalicznych, sole metali ziem alkalicznych, itd., i estry, np. alkilowe, alkenylowe, arylowe, aralkilowe. Ponadto odpowiednie warunki pH można ustalić w przypadku doustnych postaci dawkowanych dzięki dodaniu odpowiedniego buforu do substancji czynnej, stosownie do żądanego sposobu uwalniania.
Jak stwierdzono powyżej, do farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek należą, lecz nie wyłącznie, żywice, wypełniacze, lepiszcza, środki poślizgowe, środki nadające śliskość, dezintegratory, wsfółrozpuszcnalniki, środki powierzchniowo czynne, konserwanty, środki słodzące, środki zapachowo-smakowe, układy buforowe, barwniki i pigmenty czystości farmaceutycznej oraz środki nadające lepkość.
Korzystnym rozpuszczalnikiem jest woda.
Do użytecznych tu środków zapachowo-smakowych należą te opisane w Remington ’s Pharmaceutical Sciences, wyd. 18, Mack Publishing Company, 1990, str. 1288-1300, przytoczonym tu jako źródło literaturowe. Odpowiednie tu środki farmaceutyczne zawierają na ogół 0 - 2 % środków zapachowo-smakowych.
Do użytecznych tu barwników i pigmentów należą te opisane w Handbook of Pharmaceutical Excipients, str. 81 - 90,1986, przez the American Pharmaceutical Association & the Pharmaceutical Society of Great Britain, przytoczonym tu jako źródło liter aturowe. Odpowiednie tu środki farmaceutyczne zawierają na ogół 0 - 2% barwników lub pigmentów.
Do korzystnych współrozpuszcnalników należą, lecz nie wyłącznie, etanol, gliceryna, glikol propylenowy, poliglikole etylenowe. Środki farmaceutyczne według niniejszego wynalazku zawierają 0 - 50% współrozpuszczalników.
Do korzystnych układów buforowych należą, lecz nie wyłącznie, kwasy octowy, borowy, węglowy, fosforowy, bursztynowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, octowy, benzoesowy, mlekowy, glicerynowy, glukonowy, gulatorowy i glutaminowy oraz ich sole sodowe, potasowe i amonowe. Szczególnie korzystne są kwasy fosforowy, winowy, cytrynowy i octowy oraz sole. Środek farmaceutyczny według niniejszego wynalazku na ogół zawiera 0-5% układu buforowego.
Do korzystnych środków powierzchniowo czynnych należą, lecz nie wyłącznie, estry polioksyetylenosorbitanu i kwasów tłuszczowych, faliaksyetylenoetery, monoalkilowe, monoestry sacharozy oraz estry i etery lanoliny, sole siarczanów alkilowych, sole sodowe, potasowe i amonowe kwasów tłuszczowych. Środki farmaceutyczne według niniejszego wynalazku na ogół zawierają 0 - 2% środków pawiernchniawo czynnych.
Do korzystnych konserwantów należą, lecz nie wyłącznie, fenol, estry alkilowe kwasu p-hydroksybennoesowega, kwas o-fenylofenalobennoesowy i jego sole, kwas borowy i jego sole, kwas sorbinowy i jego sole, chlorobutanol, alkohol benzylowy, timerosal, octan i azotan fenylowa-rtęciawy, nitromersol, chlorek benzalkssnis)wy, chlorek cetylopirydyniowy, metylparaben i popylparaben. Szczególnie korzystne są sole kwasu benzoesowego, chlorek cety^i^-dyniowy, metylparaben i popylparaben. Środki według niniejszego wynalazku na ogół zawierają 0 - 2% konserwantów.
Do korzystnych środków słodzących należą, lecz nie wyłącznie, sacharoza, glukoza, sacharyna, sorbit, mannitol i aspartam. Szczególnie korzystne są sacharoza i sacharyna. Środki farmaceutyczne według niniejszego wynalazku na ogół zawierają 0-5% środków słodzących.
Do korzystnych środków nadających lepkość należą, lecz nie wyłącznie, metyloceluloza, sól sodowa karbssksymetykscelulssny, hydraksyfropylametyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, alginian sodowy, karbomer, paliwmylopirolidon, guma arabska, żywica guar, żywica ksantanowa i żywica tragakantowa. Szczególnie korzystne są metyloceluloza, karbomer, żywica ksantanowa, żywica guar, paliwinylopirolidan, sól sodowa karboksymetylo174 726 celulozy i glinokrzemian magnezowy. Środki według niniejszego wynalazku zawierają 0 - 5% środków nadających lepkość.
Do korzystnych wypełniaczy należą, lecz nie wyłącznie, laktoza, mannotol, sorbit, trizasadowy fosforan wapniowy, dizasadowy fosforan wapniowy, dający się sprasowywać cukier, skrobia, siarczan wapniowy, dekstroceluloza i celuloza mikrokrystaliczna. Środki według niniejszego wynalazku zawierają 0 -75% wypełniaczy.
Do korzystnych środków poślizgowych należą, lecz nie wyłącznie, stearynian magnezu, kwas stearynowy i talk. Środki farmaceutyczne według niniejszego wynalazku zawierają 0,5 - 2% środków poślizgowych.
Do korzystnych środków nadających śliskość należą, lecz nie wyłącznie, talk i koloidalny ditlenek krzemowy. Środki według niniejszego wynalazku zawierają 1-5% środków' nadających śliskość.
Do korzystnych dezintegratorów należą, lecz nie wyłącznie, skrobia, sól sodowa glikolanu skrobi, krospoliwinylopirolidon, sól sodowa kroskarmelozy i celuloza mikrokrystaliczna. Środki farmaceutyczne według niniejszego wynalazku zawierają 4 - 15% dezintegratorów.
Do korzystnych lepiszczy należą, lecz nie wyłącznie, guma arabska, żywica tragakantowa, hydroksypropyloceluloza, skrobia preżelatynizowana, żelatyna, poliwinylopirolidon, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, metyloceluloza, roztwory cukru, takiego jak sacharoza i sorbit, oraz etyloceluloza. Środki według niniejszego wynalazku zawierają 1 -10% lepiszczy.
Stosowane tu określenie mg P oznacza wagę atomów fosforu obecnych w masie' związku fosfonokarboksylanowego według niniejszego wynalazku. Tej jednostki używa się dla znormalizowania ilości związków fosfonokarboksylanowego według mniejszego wynalazku stosowanej w środkach farmaceutycznych i sposobach według niniejszego wynalazku. Przykładowo kwas 2-hydroksy-2-fosfono-3-(3-pirydylo)propionowy ma masę cząsteczkową 247 g/mol, z której 12,.5% (31 g/mol) przypada na atom fosforu obecny w tej cząsteczce. Oblicza się zatem, że 1 mg tego związku zawiera 0,11 mg P. Obliczono w związku z tym, że jeden miligram związku zawiera 0,125 mg P. Tak więc, w celu wytworzenia! środka farmaceutycznego zawierającego 0,125 mg P tego związku, środek ten powinien zawierać 1 mg tego związku, a dla podania 0,125 mg P/kg tego związku, ważącemu 50 kg pacjentowi należy podać 50 mg tego związku.
Sposób leczenia i profilaktyki chorób charakteryzujących się nieprawidłowym metabolizmem wapnia i fosforanów.
Związki i środki według wynalazku służą do leczenia i profilaktyki chorób charakteryzujących się nieprawidłowym metabolizmem wapnia i fosforanów. Takie sposoby polegają na podawaniu potrzebującemu takiej kuracji człowiekowi lub niższemu zwierzęciu, bezpiecznej i skutecznej ilości fosfonokarboksylanu według niniejszego wynalazku.
Korzystny jest doustny sposób podawania, lecz rozpatruje się tu także inne znane sposoby podawania, np. poprzez skórę lub śluzówkę (przykładowo poprzez skórę, doodbytniczo, itp.) i dojelitowo (przykładowo drogą wstrzyknięcia podskórnego, wstrzyknięcia domięśniowego, wstrzyknięcia dotętniczego, wstrzyknięcia dożylnego, itp.). Można także stosować inhalacje. Tak więc do konkretnych sposobów podawania należą, lecz nie wyłącznie, podawanie doustne, poprzez skórę, poprzez śluzówkę, podjęzykowe, domięśniowe, dożylne, dootrzewnowe i podskórne, a także podawanie miejscowe.
Stosowane tu określenie nieprawidłowy metabolizm wapnia i fosforanów dotyczy (1) stanów charakteryzujących się nienormalną mobilizacją wapnia i fosforanów prowadzących do ogólnej lub specyficznej utraty kości, względnie nadmiernie wysokim poziomem wapnia w płynach ustrojowych; (2) stanów, które powodują nienormalne odkładanie się wapnia i fosforanu w organizmie lub są wynikiem nienormalnego odkładania się wapnia i fosforanu w organizmie. Do pierwszej kategorii należą, lecz nie wyłącznie, osteoporoza, choroba Pageta, nadczynność przytarczyc, hiperkalcemia w złośliwej chorobie nowotworowej, kostnienie heterotopowe i przerzuty z zanikiem kości. Druga kategoria obejmuje, lecz nie wyłącznie, postępujące zapalenie kostniejące mięśni, wapnicę uogólnioną oraz takie
174 726 schorzenia jak zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, zapalenie nerwów, zapalenie kaletki maziowej, zapalenie ścięgna i inne stany, w których występuje predyspozycja tkanki do osadzania się wapnia.
Stosowane tu określenie reumatoidalne zapalenie stawów oznacza przewlekły uogólniony i odnoszący się do stawów stan zapalny o nieznanej etiologii. Charakteryzuje się on zniszczeniem chrząstek, wiązadeł, ścięgien i kości.
Stosowane tu określenie zapalenie kości i stawów dotyczy niezapalnego stanu chorobowego ruchomych stawów. Charakteryzuje się on mszczeniem i ścieraniem się chrząstek stawów oraz tworzeniem się nowej kości na powierzchniach stawowych.
Stosowane tu określenie osoba narażona na ryzyko i osoba potrzebująca takiej kuracji oznacza dowolnego człowieka lub innego ssaka narożonych na znaczne ryzyko wystąpienia nieprawidłowego metabolizmu wapnia i fosforanów, jeśli nie zastosuje się leczenia, względnie dowolnego człowieka lub innego ssaka, u których zdiagnozowano nieprawidłowy metabolizm wapnia i fosforanów. Przykładowo: kobiety po menopauzie, osoby przechodzące pewne rodzaje kuracji steroidami, osoby przechodzące pewne rodzaje kuracji lekami przeciwdrgawkowymi, osoby ze zdiagnozowaną chorobą Pageta, nadczynnością przytarczyc, hiperkalcemią w złośliwej chorobie nowotworowej lub przerzutniami nowotworowymi z zanikiem kości, osoby cierpiące na jedną lub więcej form osteoporozy, osoby należące do populacji o znacząco zwiększonym ryzyku wystąpienia osteoporozy, np. kobiety po menopauzie, mężczyźni po 65 roku życia i osoby leczone lekami, które znane są z tego, że powodują osteoporozę jako efekt uboczny, osoby, u których zdiagnozowano postępujące zapalenie kostniejące mięśni, oraz osoby cierpiące na zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, zapalenie nerwów, zapalenie kaletki maziowej, zapalenie ścięgna i inne stany, w których występująe predyspozycja tkanki do osadzania się wapnia.
Pod określeniem ''bezpiecznej i skutecznej ilości rozumie się tu ilość związku lub środka według niniejszego wynalazku wystarczająco dużą dla znaczącego korzystnego zmodyfikowania objawów i/lub leczonej choroby, lecz na tyle małą, by uniknąć poważnych efektów ubocznych (przy rozsądnym stosunku korzyść/ryzyko), dającą się ocenić na podstawie wiedzy medycznej. Ta bezpieczna i skuteczna ilość związków fosfonokarboksylanowych według wynalazku będzie się zmieniać w zależności od danego leczonego stanu, -wieku i fizycznego stanu leczonego pacjenta, nasilenia choroby, czasu trwania leczenia, charakteru terapii równoległej, konkretnego zastosowanego difosfonianu, konkretnych zastosowanych farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek i podobnych czynników mieszczących się w zakresie wiedzy i doświadczenia lekarza prowadzącego. Jednak pojedyncze dawki mogą wynosić około O,0l - 3500 mg P lub około Ο,θ0θ2 - 70 mg P/kg wagi ciała (w przeliczeniu na ciało o wadze 50 kg). Korzystne pojedyncze dawki wynoszą około 1-600 mg P lub około 0,02 -12 g P/kg wagi ciała (w przeliczeniu na ciało o wadze 50 kg). Można podawać do około czterech pojedynczych dawek dziennie. Dzienne dawki wyższe od około 500 mg P/kg nie są konieczne dla uzyskania żądanego rezultatu i mogą wywoływać niepożądane skutki uboczne. Wyższe dawki z podanego zakresu są oczywiście konieczne w przypadku podawania doustnego, ze względu na ograniczoną absorpcję.
Poniższe przykłady bliżej opisują i demonstrują korzystne postacie objęte zakresem wynalazku. Przykłady te podano wyłącznie dla ilustracji i nie należy ich traktować jako ograniczenia niniejszego wynalazku, gdyż możliwych jest wiele jego wariantów bez odchodzenia od jego ducha i zakresu.
Przykład 1. Synteza kwasu 2-fosfono-3-(3-pirydylo)propanowego
C02H
174 726
I. Synteza 2-dimetoksyfosfinylo-3-(3-pirydylo)ppopanianu metylu
Roztwór A wytworzono przez powolne dodanie 2,00 g (0,50 mola) NaH (60% w oleju mineralnym) do roztworu 8,09 ml (0,050 mola) fosfonooctanu trimetylu w 50 ml bezwodnego dimetylosulfotlenku (DMSO) w celu zminimalizowania pienienia. Mieszanina reakcyjna jest jasnożółtym roztworem. (Wszystkie powyższe czynności wykonano w wysuszonym w piecu szklanym naczyniu w atmosferze azotu).
Do mieszaniny 8,20 g (0,05 mola) chlorowodorku chlorku 3-pikolilu w 50 ml bezwodnego DMSO w atmosferze azotu powoli dodano (przez 5 minut w celu minimalizacji pienienia) 2,0 g (0,050 mola) NaH (60% w oleju mineralnym). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 75 minut. Następnie do mieszaniny tej dodano w ciągu 40 minut roztwór A. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią uzyskując kleistą czerwonawo-brązową pozostałość. Roztworzono ją w 100 ml nasyconego wodnego roztworu NH4CI i wyekstrahowano 3 x 100 ml CH2CI2. Połączone ekstrakty wysuszono MgSO4 i odparowano pod próżnią uzyskując 11,3 g oleju. Olej mineralny wyekstrahowano za pomocą 3 x 100 ml heksanu, pozostało 9,6 g czerwonobrązowego materiału. Oczyszczono go preparatywnym HPLC, stosując aceton jako eluent w kolumnie z żelem krzemionkowym, uzyskując 2,5 g 2-fosfono-3-(3-pirydylo)propanianu.
II. Synteza kwasu 2(fosfono-3-(3-pirydylo)propanowego
Triester (2,0 g) poddano hydrolizie z 50 ml 6 N HCl przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3-6 godzin. Wodę i HCl usunięto pod próżnią. Otrzymaną pozostałość ponownie rozpuszczono w wodzie i odparowano powtórnie do suchości do całkowitego usunięcia HCl. Rozpuszczono jeszcze raz w kilku ml H2O, dodano powoli etanol, powodując, że wytrącił się żądany produkt.
Przykład 2. Synteza chlorku 3((2-karboksy(2-fosfonoetylo)(1-metylopirydyniowego
Roztwór 2,5 g (0,009 mola) Z-dimetoksyfosfinylo-S-fS-pirydyloopropanianu metylu ((wytworzonego jak w przykładzie 23) i 2,25 ml (0,20 mola) jodku metylu w 5 ml bezwodnego tetrahydrofuranu mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. W tym czasie wytworzyła się żywica. Wylano rozpuszczalnik, a żywicę przemyto dwa razy 10 ml porcjami eteru.
Grupy estrowe zhydralizowano przez rozpuszczenie żywicy w 25 ml 6 N HCl i otrzymany roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Roztwór ochłodzono i wyekstrahowano kilka razy chloroformem w celu usunięcia J2. Warstwę wodną odparowano pod próżnią, uzyskując brązowawą żywicę. Rozpuszczono ją w 20 - 25 ml bezwodnego, gorącego etanolu. Roztwór ochłodzono i dodano 10 -15 ml bezwodnego acetonu. Po mieszaniu tego roztworu przez kilka godzin utworzyła się substancja stała. Wyodrębniono ją, przez przesączenie i przemyto ją acetonem, a następnie eterem uzyskując 2,0 g jasnożółtawej substancji stałej. Oczyszczono następnie przez mieszanie z 10 ml bezwodnego etanolu przez 2-3 godziny, następnie przesączono i przemyto kilkoma ml etanolu, następnie acetonu i na koniec eteru. Otrzymano 1,82 g (71% wydajności) chlorku 3-(2-^arboksy-2^^^s^^:^oetylo)-1-metylopirydyniowego.
Przykład 3. Synteza kwasu 2-hydroksy-2-fσsfono-3-(3-piiydylo)propanowego
174 726
I. Synteza 2-dimetoksyfosfinylo-2-hydroksy-3-(3-piiyyylo)propamanu
Zawiesinę 11,64 g (0,060 mola) 2-okso-3-(3-pirydylo)propamanu etylu (zsyntezowanego według Liebig’s Annalen der Chemie, 703, 37-43 (167)) w 30,13 g (0,274 mola) fosforynu dimetylowego mieszano w 20-30°C przez 3 dni. Nadmiar fosforynu dimetylowego usunięto w suszarce obrotowej pod wysoką próżnią w temperaturze kąpieli około 55° uzyskując 21,1 g gęstego pomarańczowego oleju. Oczyszczono go za pomocą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując chloroform/metanol (20/1) jako eluent. Otrzymano około 6-8 g surowego produktu w postaci oleju.
II. Synteza kwasu 2-hydroksy-2-fosfono-3-(3-piiydylo)-propanowego
Około 6 g powyższego estru rozpuszczono w 50 ml 12 N HCl i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Roztwór zatężono w wyparce obrotowej uzyskując gęsty olej. Rozpuszczono go w 5 ml wody i kolbę skrobano szklanym prętem co spowodowało wytworzenie się substancji stałej. Substancję tę wyodrębiono przez przesączenie i przemyto kilku ml wody. Po wysuszeniu pod wysoką próżnią przez całą noc otrzymano 2,7 g czystego kwasu 2- hydroksy^-fosfono3-(3-pirydyio)propanowego w postaci białej substancji stałej.
Przykład 4. Synteza chlorku 3-(2(karboksy-2-hyclroksy-2-fosfonoetylo)(1(mety( lopirydyniowego
Związek ten wytworzono zgodnie z metodą podaną w przykładzie 2, wychodząc z 2(dimetoksyfosfinylo-2(hydroksy-3-(3-pirydylo)propanianu etylu.
Przykład 5. Synteza chlorku 3((2-karboksy-2-hydroksy-2-fosfonoetylo)-1-(2(tioetylo)pirydyniowego
Związek ten wytworzono wychodząc z 2-yimetoksyfosfmylo-2(hydroksy(3-(3(piryyylo)propanianu etylu.
Przykład 6. Synteza kwasu 2(hydroksy-2-fosfono-3-(2-piΓyd)mylo)-propanowego PO3H2
I. Synteza 2-dime(dksyfosfiny)o-2-yydroksy-y)(2-pirydyio)pyyp)anianu etylu Zawiesinę 11,64 g (0,060 mola) 2-okso-3-(2-pirydynylo)-propanianu etylu (zsyntezowanego z 2(formylopirydyny zgodnie z chemizmem analogicznym dla wytwarzania
3-formylopirydyny podanym w Liebig' Annalen der Chemie, 703, 37-43 (1967)) w 30,13 g (0,274 mola) fosforynu dimetylowego mieszano w 20-30° przez 3 dni. Nadmiar fosforynu dimetylowego usunięto w wyparce obrotowej pod wysoką próżnią, w temperaturze
174 726 kąpieli około 55° uzyskując surowy produkt. Oczyszczono go za pomocą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując chloroform/metanol jako eluent.
II. Synteza nwasu2-hydrohsy-2-fosf2no-3-(n-pirydylo)-propapoweno
Około 6 g powyższego estru rozpuszczono w rozpuszczono w 50 ml 12 N HCl i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Roztwór zatężono w wyparce próżniowej uzyskując gęsty olej. Rozpuszczono go w około 5 ml wody i drapanie pręcikiem szklanym doprowadziło do utworzenia się substancji stałej. Substancję stałą oddzielono przez przesączenie i przemyto kilkoma ml wody. Wysuszono w eksykatorze i otrzymano kwas 2-hrdroksy-2-fosfono-3-(2-piryplo)propano2y.
Dane fizykochemiczne i biologiczne otrzymanych związków zamieszczono w poniższej tabeli.
Tabela
Przy- kład Budowa Wzór Charakterystyki fizyczne Próby biologiczne*
Analiza elementarna NMR
6 COOH PO3H2 C8H10NO6P. 1/3H2O Oblicz.: C 40,50; H 4,50; N 5,91; Stwierdz.: C 40,63; H 4,3; N 5,68 P NMR (Da)O)3 13,00 1:34% przy 100
4 +N^ ch3 I Cl' .COOt XOH ;°3H2 C9H13CINO6P Oblicz.: C 36,32; H 4,40; N 4,71; Stwierdź.: C 36,68 H 4,65; N 4,60; H NMR (D20O)d 8,55(1H,m), 8,5(1H,d), 8,27(1H,d) 7,8(1H,m), 4,2(3H,s), 3,35(2H,dd), P NMR (d20O)<5 13,5 1:0,01 2:50% przy 0,003
3 cr U300H OH ?O3H2 C8H10NO6P Oblicz.: C 38,88; H 4,08; N 5,67; Stwierdz.: C 38,60; H 4,14; N5,53 H NMR (DniO^ 8,22 (1H,t); 8,13(1¾) 7,57 (3H,d), 7,17(1H,d), 3,3(1H,dd), 2,83(1H,Pd), P NMR (D^O^ 16,1 1:0,0001 2:50% przy 0,003
2 0 CH. _ .COOH pf P°3H2 C1 C9H13CINO5P Oblicz.: C 38,38; H 4,65; N 4,97; Stwierdz.: C 38,59; H 4,73; N 4,90 H NMR (D20O)3 8,50 (1H,s), 8,44 (1H,dd), 8,23 (1H.dd), 7,78 (1H,t), 4,21 (1H,t), P NMR (D20O)ó 14,6 2:50% przy 0,01
1 0 . COOCH-3 pOH PO (OCH3 C11H16NO6P '2 H NMR (CDCL3)ó 830 (2H,m), 7,6 (1H,d), 7,25(1H,m),33(6HĄ), 3,65 (3Hs), 3,25 (3H,m), P NMR (CDCb)ó 23,54 1:0,01 2:40% przy 0,03
* Próby biologiczne: 1:IC50 dla hamowania resorpcji kości stymulowanej PTH w hodowli długich kości szczura dla różnych bis3oofonianów i ich analogów podano w J.Clin.Invest. 1965, 44:103-106
174 726
Przykład 7. Wytworzone kapsułki miały następujący skład:
Substancja czynna mg/kapsułkę
Kwas 2-hydroksy-2-fosfono-3(pirydylo)propanowy 350,0
Zaróbki
Laktoza 90,0
Celuloza mikrokrystaliczna 60,0
Stearynian magnezowy 1,0
Kapsułki o powyższym składzie wytworzono z użyciem znanych sposobów opisanych poniżej:
Substancję czynną mieszano z mikrokrystaliczną celulozą w obrotowym mieszalniku walcowym przez około dziesięć minut. Powstałą mieszaninę przepuszczono przez młyn młotkowy z sitem 80 mesh. Mieszaninę umieszczono znowu w mieszalnikach dwuwalcowym wraz z laktozą, a następnie mieszano przez około piętnaście minut. Potem dodano stearynianu magnezowego i mieszanie prowadzono jeszcze przez pięć minut. Otrzymaną mieszankę sprasowano w tłokowym napełniaczu kapsułek.
Którykolwiek ze związków wytworzonych w przykładach 1-6 można umieszczać jako substancję czynną w wyżej wytwarzanych kapsułkach.
Przykład 8. Wytworzono tabletki o następującym składzie:
Substancja czynna mg/tabletke
Chlorek 0-(2-karboksy-2-hydroksy-2- 70,00 fosfonoetylo) - 1-(2-tioetylo)-pirydyniowy
Zaróbki 200,0
Laktoza (wysuszona rozpyłowo) 1(10,0
Skrobia (1500) 25,0
Stearynian magnezowy
Tabletki o powyższym składzie wytworzono z użyciem znanych sposobów opisanych poniżej:
Substancje czynną mielono w młynie kulowym przez około trzydzieści minut. Zmieloną substancję czynną mieszano następnie w mieszalniku z podwójnymi łopatkami z wysuszoną rozpyłowo laktozą przez około dwadzieścia minut. Do mieszaniny dodano skrobi i całość mieszano jeszcze przez piętnaście minut. Mieszankę sprasowano w tabletki w zwykłej tabletkarce.
Którykolwiek ze związków wytworzonych w przykładach 1-6 może być podstawiony jako substancja czynna w wyżej wytwarzanych tabletkach.
Przykład 9. Roztwory do wstrzyknięć wytworzono znanymi sposobami z użyciem 10,0 ml roztworu solanki fizjologicznej i 7,0 mg P z przykładu 5 po doprowadzeniu pH do 7,4.
Jedno wstrzyknięcie dziennie przez 4 dni powoduje wyraźne złagodzenie hiperkalcemii złośliwej u pacjentów o wadze około 70 kg.
Którykolwiek ze związków wytworzonych w przykładach 1- może być podstawiony jako substancja czynna w wyżej wytworzonych roztworach do wstrzyknięć.
Przykład 10. Biały mężczyzna o wadze około 92 kg, w wieku 72 lat, cierpiał na ból od umiarkowanego do ostrego, i czasami opuchliznę prawego kolana. Po około 1 roku stale rosnącego dyskomfortu odwiedził lekarza, który po zbadaniu zdiagnozował zapalenie kości i stawów prawego kolana, co następnie potwierdziło zdjęcie rentgenowskie.
Po pewnym okresie terapii poprawiającej stan zdrowia z użyciem różnych leków NSAID, w tym aspiryny, naprosenu i ketoprofenu, objawy stale się nasilały, a stan pacjenta się pogarszał. Pacjent wrócił do swego lekarza, a ten przepisał mu tabletki otrzymane jak w przykładzie 8 do przyjmowania dwa razy dziennie na 2 godziny przed posiłkiem przez 0 miesiące. Po 0 miesiącach takiej terapii kliniczne objawy bólu i opuchlizny, zwłaszcza po długotrwałym chłodzeniu, osłabły w znaczącym stopniu.
174 726
Po upływie trzymiesięcznego podawania 2 tabletki dziennie terapię kontynuowano stale z użyciem połowy dawki przepisanej na początku (to jest 1 kapsułki dziennie).
Przykkadl 1. Murzynka o wadze około 65 kg w wieku 55 lat cierpiała na opuchliznę i zniekształcenie stawów palców obu rąk, z częściową utratą władzy i/lub sprawności jej palców i dłoni. Po badaniu oglądowym i rentgenowskim i różnych stosownych badaniach klinicznych zaaprobowanych przez the American Rheumatological Associaction (ARA) zdiagnozowano u niej reumatoidalne zapalenie stawów.
Po terapii przeciwbólowej i przeciwzapalnej, która zakończyła się niepowodzeniem, lekarz przepisał jej tabletki otrzymane jak w przykładzie 8 do przyjmowania dwa razy dziennie na 2 godziny przed posiłkiem przez 4 miesiące. Po 1 miesiącu takiej terapii opuchlizna kostek ręki wyraźnie zmniejszyła się, o zasięg ruchu palców wyraźnie się zwiększył; pacjentka kontynuowała terapię przez resztę tych 4 miesięcy, po czym lekarz przedłużył podawanie tej dawki o jeszcze 2 miesiące.
Przykład 12. Dwunastoletnia Hiszpanka o wadze około 37 kg przyszła do lekarza z idiopatycznym młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów. Jego objawy obejmowały wyaźny stan zapalny w wielu stawach, połączony z gorączką i uwrażliwieniem, co wskazywało na szybką i patologiczną degenerację funkcjonowania stawów.
Jej lekarz skierowałją do reumatologa, który natychmiast przepisał agresywną terapię polegającą na podawaniu IV w ciągu 2 godzin przez 3 dni roztworu sporządzonego sposobem opisanym w przykładzie 9, raz dziennie. Po zakończeniu terapii IV lekarz przepisał tabletki otrzymane jak w przykładzie 8 do przyjmowania w okresie 2 miesięcy, w czasie których u pacjentki wystąpiła wyraźna poprawa, zwiększona ruchliwość i zmniejszył się ból. Przez kolejne dwa miesiące lekarz zmniejszył dawkę do 3/4 dawki początkowej, przepisawszy po 3 kapsułki na dwa dni, to jest po 2 kapsułki jednego dnia i po jednej następnego. Po zakończeniu tej terapii dawkę ponownie zmniejszono do 1/4 dawki początkowej, to znaczy przez dodatkowe 4 miesiące podawano jej codziennie po 1 tabletce otrzymanej według przykładu 8.
Przykład 13. Biała kobieta o wadze 62 kg w wieku 60 lat doświadczała ostrego bólu pleców. Jej lekarz przy pomocy diagnozy radiologicznej stwierdził u niej złamanie kompresyjne kręgu L1 prawdopodobnie spowodowane przez osteoporotyczny ubytek kości. Pacjentce przepisano przez trzy miesiące przyjmowanie jeden raz dziennie tabletkę o dawce 700 mg, wytworzoną według procedury podanej w przykładzie 8. Tabletkę 700 mg przyjmowano albo dwie godziny przed względnie dwie godziny po posiłku. Po trzech miesiącach, dawkę zmniejszono do kapsułki 350 mg, otrzymanej w przykładzie 7, przyjmowanej codziennie przez okres trzech miesięcy. Jej lekarz następnie przepisał kurację podtrzymującą, w czasie której przyjmowała 100 mg kapsułkę codziennie przez sześć miesięcy. Po sześciomiesięcznej kuracji podtrzymującej pacjentka nie doświadczała dalszego bólu pleców. Zdjęcie rentgenowskie nie stwierdziło dalszych złamań.
Przykład 14. Kobieta pochodzenia orientalnego o wadze 53 kg wieku 75 lat cierpiała z powodu złamania stawu biodrowego spowodowanego upadkiem. Została hospitalizowana i stwierdzono u niej osteoporozę. Przepisano leczenie wstrzknięciami kalcytoniny. Wstrzyknięcia kalcytoniny były bolesne dla pacjentki i nie była w stanie znieść leczenia kalcytoniną. Jej lekarz następnie włączył jej doustne leczenie fosfonianem . Przyjmowała ona tabletkę 700 mg otrzymaną zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 8 dwa razy dziennie przez jeden miesiąc. Po zakończeniu jej jednomiesięcznego leczenia przyjmowała ona 100 mg kapsułkę, otrzymaną zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 7 jeden raz dziennie przez trzy miesiące. W czasie wizyty u lekarza prowadzącego na podstawie badania fotonabsortometrycznego nie stwierdzono widocznego zmniejszenia mineralnej gęstości przedramienia.
Przykład 15. Rdzenny amerykanki o wadze 65 kg w wieku 85 lat przedstawił swojemu lekarzowi ostry ból pleców. Zdjęcie rentgenowskie wykazało liczne drobne kręgowe zapadanie się ciała spowodowane znaczną utratą kości z powodu osteoporozy. Pacjentowi zaordynowano dwumiesięczną kurację w czasie której pacjent przyjmował tabletkę 700 mg i kapsułkę 350 mg tego samego dnia w odstępie ośmiu godzin, przy czym
174 726 preparaty otrzymano zgodnie z procedurami opisanymi w przykładach 8 i 7 odpowiednio. Po dwóch miesiącach leczenia, dawkę zmniejszono do tabletki 350 mg jeden raz dziennie przez dwa miesiące. Następnie przepisano mu leczenie podtrzymujące za pomocą kapsułki 100 mg, otrzymanej zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 7, jeden raz dziennie przez sześć miesięcy. Po sześciu miesiącach nie zaobserwowano widocznego, znacznego zmniejszenia gęstości kości.

Claims (2)

1. Nowe związki fosSor^oO^arl^id^i^s^yi^a^no^^^ o wwo^z (I)
A PO3H2 (I)
COOH w którym
A oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową;
B oznacza grupę o wzorze R-L-, w którym
L oznacza grupę metylenową;
R6 oznacza pirydynę lub grupę pirydyniową, przy czym grupa pirydyniowa jest podstawiona grupą metylową lub grupą o wzorze HSCH2CH2- albo farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.
2. Środek farmaoeutycrny do leczonie nieprawidłowego η^ΐ^οΗ/η^ wapn^w a fosforanów zawierający substancję czynną i znane substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera 0,01-99,9% wagowych fosfonokarboksylanu o wzorze (l):
PO3H2 (I)
COOH w którym
A oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową;
B oznacza grupę o wzorze R-L-, w którym
L oznacza grupę metylenową;
R6 oznacza pirydynę lub grupę pirydyniawą, przy czym grupa pirydyniowa jest podstawiona grupą metylową lub grupą o wzorze HSCH2CH2- albo farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.
PL93306383A 1992-05-29 1993-05-27 Nowe związki fosfonokarboksylanowe i środek farmaceutyczny do leczenia nieprawidłowego metabolizmu wapnia i fosforanów PL174726B1 (pl)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89148792A 1992-05-29 1992-05-29
US89149092A 1992-05-29 1992-05-29
US89088592A 1992-05-29 1992-05-29
US89135592A 1992-05-29 1992-05-29
US89088692A 1992-05-29 1992-05-29
US89130992A 1992-05-29 1992-05-29
PCT/US1993/004993 WO1993024131A1 (en) 1992-05-29 1993-05-27 Phosponocarboxylate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL174726B1 true PL174726B1 (pl) 1998-09-30

Family

ID=27560336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93306383A PL174726B1 (pl) 1992-05-29 1993-05-27 Nowe związki fosfonokarboksylanowe i środek farmaceutyczny do leczenia nieprawidłowego metabolizmu wapnia i fosforanów

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5731299A (pl)
EP (1) EP0788362B1 (pl)
JP (1) JP3781770B2 (pl)
KR (2) KR950701930A (pl)
AT (1) ATE203409T1 (pl)
AU (1) AU663966B2 (pl)
CA (1) CA2136824C (pl)
CZ (1) CZ296894A3 (pl)
DE (1) DE69330498T2 (pl)
DK (1) DK0788362T3 (pl)
FI (1) FI945599A (pl)
HU (1) HUT71906A (pl)
NO (1) NO310463B1 (pl)
NZ (1) NZ253852A (pl)
PL (1) PL174726B1 (pl)
SK (1) SK143694A3 (pl)
WO (1) WO1993024131A1 (pl)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5763611A (en) * 1992-05-29 1998-06-09 The Procter & Gamble Company Thio-substituted cyclic phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
ES2123057T3 (es) * 1992-05-29 1999-01-01 Procter & Gamble Pharma Compuestos de fosfonosulfonato para tratar un metabolismo anormal del calcio y los fosfatos.
US5312814A (en) * 1992-12-09 1994-05-17 Bristol-Myers Squibb Co. α-phosphonocarboxylate squalene synthetase inhibitors
DE4320223A1 (de) * 1993-06-18 1994-12-22 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Phosphonobernsteinsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE4336099A1 (de) * 1993-10-22 1995-04-27 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 2.4-Diphosphonoglutarsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE4410601A1 (de) * 1994-03-26 1995-09-28 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 2.4-Diphosphonoglutarsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE19502209A1 (de) * 1995-01-25 1996-08-01 Hoechst Ag Phosphonoessigsäure-Derivate und deren Verwendung zur Behandlung von degenerativen Gelenkserkrankungen
ATE246197T1 (de) * 1998-09-09 2003-08-15 Metabasis Therapeutics Inc Neue heteroaromatische fructose 1,6- bisphosphatase inhibitoren
CZ301401B6 (cs) * 1999-12-22 2010-02-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Bisamidátfosfonátová predléciva a farmaceutické prostredky s jejich obsahem
US7563774B2 (en) 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
ES2331561T3 (es) * 2001-04-04 2010-01-08 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Terapia combinada que comprende inhibidores de la reabsorcion de glucosa y moduladores de receptores de retinoides x.
CA2442917C (en) * 2001-04-04 2011-02-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and ppar modulators
MXPA04005361A (es) * 2001-12-13 2004-09-27 Vital Health Sciences Pyt Ltd Transporte transdermico de compuestos.
AU2002950713A0 (en) 2002-08-09 2002-09-12 Vital Health Sciences Pty Ltd Carrier
BRPI0514372A (pt) * 2004-08-18 2008-06-10 Metabasis Therapeutics Inc inibidores de tiazol de frutose 1, 6-bisfosfatase
MX2007015949A (es) 2005-06-17 2008-03-07 Vital Health Sciences Pty Ltd Un vehiculo que comprende uno o mas derivados de fosfato de di- y/o mono-(agentes de transferencia de electrones) o complejos de los mismos.
EP2531047B1 (en) 2010-02-05 2024-11-13 Phosphagenics Limited Carrier comprising non-neutralised tocopheryl phosphate
EP2552486B1 (en) 2010-03-30 2020-08-12 Phosphagenics Limited Transdermal delivery patch
EP2685992A4 (en) 2011-03-15 2014-09-10 Phosphagenics Ltd AMINO-QUINOLINES AS KINASE INHIBITORS
RU2466732C1 (ru) * 2011-05-31 2012-11-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Парафарм" Способ заполнения полостных образований в метафизарных (трабекулярных) участках костей кальцием и предотвращения выведения из них кальция
WO2017096427A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Phosphagenics Limited Pharmaceutical formulation
FR3046791B1 (fr) * 2016-01-18 2020-01-10 Adisseo France S.A.S. Procede de preparation d'analogues de la methionine
MX2019006845A (es) 2016-12-21 2019-10-15 Avecho Biotechnology Ltd Proceso.

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2336230A (en) * 1941-08-15 1943-12-07 Eastman Kodak Co Surface-active agent
GB756099A (en) * 1953-06-10 1956-08-29 Boehme Fettchemie Gmbh A process for the manufacture of esters containing phosphorus, oxygen and sulphur
US3819676A (en) * 1969-04-25 1974-06-25 Merck & Co Inc Alkyl-or arylsulfonyloxy,alkanoyloxy substituted propylphosphoric acid lower alkyl esters
US4032521A (en) * 1972-12-29 1977-06-28 Merck & Co., Inc. Cephalosporin phosphonic acid, sulfonic acid and sulfonamide compounds
DE2310450A1 (de) * 1973-03-02 1974-09-05 Henkel & Cie Gmbh Komplexbildner fuer mehrwertige metallionen
DE2360797C2 (de) * 1973-12-06 1985-05-23 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Pharmazeutische Präparate
GB1509068A (en) * 1974-05-27 1978-04-26 Mitsubishi Petrochemical Co Phosphonic and thiophosphonic acid derivatives and their use as plant growth regulants
SU585172A1 (ru) * 1976-08-06 1977-12-25 Предприятие П/Я В-2343 Способ получени -/3-алкилсульфонилпропил/-0,0-диалкилтиофосфатов
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
US4781865A (en) * 1986-09-29 1988-11-01 Ecolab, Inc. Phosphinated and phosphonated sulfonic acids
IL86951A (en) * 1987-07-06 1996-07-23 Procter & Gamble Pharma Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them
US4937367A (en) * 1987-07-15 1990-06-26 Zambon Group S.P.A. Process for the preparation of intermediates for the synthesis of fosfomycin
US4959360A (en) * 1988-06-01 1990-09-25 Smithkline Beecham Corporation α-adrenergic receptor antagonists
KR900011782A (ko) * 1989-01-03 1990-08-02 추후보정 불화 포스포노술폰산 및 그의 유도체
WO1990007480A1 (en) * 1989-01-03 1990-07-12 Catalytica, Inc. Acid catalyzed process
US5011938A (en) * 1989-10-02 1991-04-30 Eli Lilly And Company 7-substituted bicyclic pyrazolidinones
EP0517765A1 (de) * 1990-03-02 1992-12-16 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Zubereitungen für die mr-diagnostik
EP0477454A1 (en) * 1990-09-28 1992-04-01 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel phosphonate derivatives of certain nucleosides
GB2248832A (en) * 1990-10-04 1992-04-22 Britoil Plc Method for inhibiting scale formation
GB2248831A (en) * 1990-10-04 1992-04-22 Britoil Plc Method for inhibiting scale formation
ATE127808T1 (de) * 1991-04-06 1995-09-15 Fisons Plc Atp-analogen.
US5272128A (en) * 1992-04-01 1993-12-21 Rohm And Haas Company Phosphosulfonate herbicides
ES2123057T3 (es) * 1992-05-29 1999-01-01 Procter & Gamble Pharma Compuestos de fosfonosulfonato para tratar un metabolismo anormal del calcio y los fosfatos.

Also Published As

Publication number Publication date
DK0788362T3 (da) 2001-11-12
FI945599A (fi) 1995-01-25
KR950701930A (ko) 1995-05-17
US5731299A (en) 1998-03-24
KR100272286B1 (en) 2000-11-15
WO1993024131A1 (en) 1993-12-09
JP3781770B2 (ja) 2006-05-31
HUT71906A (en) 1996-02-28
AU4523193A (en) 1993-12-30
DE69330498T2 (de) 2002-05-23
ATE203409T1 (de) 2001-08-15
FI945599A0 (fi) 1994-11-28
CA2136824C (en) 1999-08-17
NZ253852A (en) 1997-02-24
NO944515L (no) 1995-01-30
EP0788362A1 (en) 1997-08-13
CA2136824A1 (en) 1993-12-09
JPH07507318A (ja) 1995-08-10
AU663966B2 (en) 1995-10-26
NO944515D0 (no) 1994-11-25
NO310463B1 (no) 2001-07-09
SK143694A3 (en) 1997-01-08
HU9403405D0 (en) 1995-02-28
DE69330498D1 (de) 2001-08-30
EP0788362B1 (en) 2001-07-25
CZ296894A3 (en) 1996-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL174726B1 (pl) Nowe związki fosfonokarboksylanowe i środek farmaceutyczny do leczenia nieprawidłowego metabolizmu wapnia i fosforanów
RU2118530C1 (ru) Фосфонокарбоксилатные соединения для лечения анормального кальциевого и фосфатного метаболизма, фармацевтическая композиция
JP5823862B2 (ja) イミダゾ［１，２‐α］ピリジニルビスホスホネート
CZ304038B6 (cs) Zpusob výroby geminálních bisfosfonátu
KR100266484B1 (ko) 칼슘및인산염의이상대사를치료하기위한티오-치환된질소-함유헤테로사이클릭포스포네이트화합물
JP3883137B2 (ja) ピリジルビスホスホン酸エステルよりなる治療用活性薬剤
RU2136691C1 (ru) Серусодержащие фосфоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли или эфиры и фармацевтическая композиция на их основе
PL174761B1 (pl) Nowe fosfoniany zawierające czwartorzędowy azot, przydatne w leczeniu i zapobieganiu zaburzeniom związanym z nienormalnym metabolizmem wapnia i fosforanu oraz środek farmaceutyczny przydatny do leczenia stanów związanych z nienormalnym metabolizmem wapnia i fosforanu
EP0642518B1 (en) Phosphonosulfonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
EP0643716B1 (en) Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
KR100268696B1 (ko) 비정상적인 칼슘 및 인산염 대사를 치료하기 위한 티오-치환된 환상 포스포네이트 화합물
US5760021A (en) Phosphonocarboxylate compounds pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
DK173973B1 (da) Geminale heterocycliske diphosphonsyrer og farmaceutisk acceptable salte heraf samt farmaceutiske sammensætning omfattende samme
IL119243A (en) Phosphonocarboxylate compounds and pharmaceutical compositions containing them
SK144594A3 (en) Quaternary nitrogen-containing phosphate compounds, for treating abnormal calcium and phosphate metabolism