PL118151B1 - Process for preparing novel derivatives of amides of 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoic acid-4-amino-5-alkilosul'fonilobenzojjnojj kisloty - Google Patents

Process for preparing novel derivatives of amides of 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoic acid-4-amino-5-alkilosul'fonilobenzojjnojj kisloty Download PDF

Info

Publication number: PL118151B1
Authority: PL; Poland
Prior art keywords: amino; methoxy; acid; amide; compounds
Prior art date: 1978-01-20

Application number

PL1979224894A

Other languages

English (en)

Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)

1978-01-20

Filing date

1979-01-19

Publication date

1981-09-30

1979-01-19 Application filed filed Critical

1981-09-30 Publication of PL118151B1 publication Critical patent/PL118151B1/pl

Links

150000001408 amides Chemical class 0.000 title description 14
238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 45
QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
239000002253 acid Substances 0.000 description 12
230000000694 effects Effects 0.000 description 12
238000000034 method Methods 0.000 description 12
OJVNCXHGGYYOPH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-ethylsulfonyl-2-methoxybenzoic acid Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(OC)C=C1N OJVNCXHGGYYOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
-1 cyanomethyl ester Chemical class 0.000 description 11
208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 9
238000002844 melting Methods 0.000 description 9
230000008018 melting Effects 0.000 description 9
241000700198 Cavia Species 0.000 description 8
241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 8
239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 6
206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 6
RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 6
NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
206010027599 migraine Diseases 0.000 description 6
239000000243 solution Substances 0.000 description 6
208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 5
239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 5
230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 5
230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
230000036269 ulceration Effects 0.000 description 5
OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 description 4
RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 3
YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 3
239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
239000003814 drug Substances 0.000 description 3
206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 3
150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 3
238000000746 purification Methods 0.000 description 3
150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 3
RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
AHYZXIUNHHXCHO-UHFFFAOYSA-N 2-ethylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O AHYZXIUNHHXCHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
NBFYWQQYIJTQQV-UHFFFAOYSA-N 5-ethylsulfonyl-2-methoxybenzoic acid Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C(C(O)=O)=C1 NBFYWQQYIJTQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 2
229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 2
XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
239000000047 product Substances 0.000 description 2
239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
239000000126 substance Substances 0.000 description 2
238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
JUFKJRCMBLLXNH-UHFFFAOYSA-N (1-methylpyrrolidin-2-yl)methanamine Chemical compound CN1CCCC1CN JUFKJRCMBLLXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-2-ide Chemical compound C=1C=[C-]NC=1 CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
OAMHTTBNEJBIKA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-1-phenylethanone Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)C1=CC=CC=C1 OAMHTTBNEJBIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
ATGSLQBVSZNJMT-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloropentan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(Cl)CCCCl ATGSLQBVSZNJMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
PGTLUUCBHDLKKY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(O)=O PGTLUUCBHDLKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
HHGKDYZRJZHFTB-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methoxy-5-propylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CCCS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(OC)C=C1N HHGKDYZRJZHFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
BEDJAYJKACGEHH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-ethylsulfonyl-2-methoxy-n-(pyrrolidin-2-ylmethyl)benzamide Chemical compound C1=C(N)C(S(=O)(=O)CC)=CC(C(=O)NCC2NCCC2)=C1OC BEDJAYJKACGEHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
TZPHEDZMFSJFOE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-ethylsulfonyl-2-methoxybenzamide;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C(N)C=C1OC TZPHEDZMFSJFOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
KDQMXSAWHDSKTJ-UHFFFAOYSA-N CCS(C(C(N)=C1)=CC(C(N(CC2N(C)CCC2)O)=O)=C1OC)(=O)=O Chemical compound CCS(C(C(N)=C1)=CC(C(N(CC2N(C)CCC2)O)=O)=C1OC)(=O)=O KDQMXSAWHDSKTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
206010031009 Oral pain Diseases 0.000 description 1
208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
208000036753 Schizophrenia, disorganised type Diseases 0.000 description 1
QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N amisulpride Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C(N)C=C1OC NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
230000003354 anti-apomorphinic effect Effects 0.000 description 1
230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
150000004651 carbonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
RHUYYQXSKZYWBP-UHFFFAOYSA-N carboxy ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(O)=O RHUYYQXSKZYWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 1
210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfoxide Chemical compound CCS(=O)CC CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
239000000975 dye Substances 0.000 description 1
RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
230000007510 mood change Effects 0.000 description 1
230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
230000002582 psychostimulating effect Effects 0.000 description 1
230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
239000007787 solid Substances 0.000 description 1
239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 1
239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
238000010998 test method Methods 0.000 description 1
230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1

Classifications

- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

Chemical & Material Sciences (AREA)
Organic Chemistry (AREA)
Health & Medical Sciences (AREA)
General Health & Medical Sciences (AREA)
Veterinary Medicine (AREA)
General Chemical & Material Sciences (AREA)
Medicinal Chemistry (AREA)
Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
Pharmacology & Pharmacy (AREA)
Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
Animal Behavior & Ethology (AREA)
Engineering & Computer Science (AREA)
Public Health (AREA)
Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
Biomedical Technology (AREA)
Neurology (AREA)
Neurosurgery (AREA)
Hospice & Palliative Care (AREA)
Otolaryngology (AREA)
Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Pyrrole Compounds (AREA)
Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych amidów kwasu 2-metoksy-4-a- mino-5-alkilosulfonylobenzoesowego o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R1 oznacza grupe metylowa, ety- 5 Iowa, propylowa lub allilowa, zas R* oznacza grupe metylowa, etylowa, propylowa lub izopropylowa, ich 2-tlenków, czwartorzedowych soli amoniowych, soli addycyjnych z kwasami dopuszczonymi do sto¬ sowania w farmacji oraz ich prawo- i lewoskret- 10 nych izomerów wykazujacych dzialanie psychotro¬ powe.Zwiazki te maja budowe podobna do zwiazków opisanym w opisie patentowym PRL nr 54 435 ale róznia sie od nich przede wszystkim tym, ze maja 15 grupe aminowa w pozycji 4, a ponadto wykazuja znacznie wyzsza aktywnosc, zwlaszcza w odniesie¬ niu do dzialania przeciwwymiotnego i przeciwwrzo- dowego.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 20 wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze 2 lub jednej z jego aktywnych pochodnych z dwuchloro- wcoalkiloamina o wzorze 3, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu i poddanie uzyskanego zwiazku o wzorze 4, w którym R2 i Hal maja po- 25 dane powyzej znaczenia, reakcji z amina o wzorze H2N-R1, w którym R1 posiada powyzej podane zna¬ czenie.Jako reaktywna pochodna kwasu o wzorze 2 moz¬ na stosowac aktywna pochodna, taka jak halogenek 30 kwasowy, ester alkilowy, aktywny ester, na przy¬ klad ester metoksymetylowy lub cyjanometylowy, ester aromatyczny lub N-hydroksyimidowy, bezwo¬ dnik symetryczny lub mieszany uzyskany na przy¬ klad przy uzyciu estru kwasu weglowego lub estru kwasu chlorowcomrówkowego, azydek, hydrazyd, azolid, pochodne kwasu izotiocyjanianowego, trój- chloroacetofenonu lub trójfenylofosfiny.Reakcje syntezy amidu przeprowadza sie ewen¬ tualnie w obecnosci rozpuszczalnika.Jako rozpuszczalniki stosuje sie substancje obo¬ jetne w warunkach przeprowadzania syntezy ami¬ du, takie jak alkohole, poliole, ketony, benzen, to¬ luen, dioksan, chloroform lub dwumetylowy eter glikolu dwuetylenowego. Jako rozpuszczalnik moz¬ na równiez stosowac nadmiar aminy uzywanej jako substrat. W czasie syntezy amidu, mieszanine reak¬ cyjna korzystnie ogrzewa sie na przyklad, do tem¬ peratury wrzenia wymienionych rozpuszczalników.Zwiazki uzyskane sposobem wedlug wynalazku mozna ewentualnie poddac reakcji z dopuszczonym do stosowania w farmacji kwasem organicznym lub nieorganicznym takim jak solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, szczawiowy, octowy, winowy, cytrynowy lub metanosulfonowy w celu przeprowa¬ dzenia ich w sole addycyjne.Ponadto zwiazki uzyskane sposobem wedlug wy¬ nalazku mozna ewentualnie poddac reakcji z halo¬ genkiem lub siarczanem alkilu w celu przeprowa- 118 151118 151 3 dzenia ich w czwartorzedowe sole amoniowe.Zwiazki te mozna równiez utleniac przy uzyciu znanych sposobów na przyklad za pomoca nadtlenku wodoru lub dwutlenku manganu w celu przeksztal¬ cenia ich w odpowiednie N-tlenki. Jak podano wy¬ zej zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku charakteryzuja sie interesujacym dzialaniem far¬ makologicznym, a mianowicie dzialaniem psycho¬ tropowym oraz niska toksycznoscia. Ponizej przed¬ stawiono wyniki przeprowadzonych badan farma¬ kologicznych zwiazków o wzorze 1, a takze dla po¬ równania podano niektóre wlasnosci zwiazków zna¬ nych z opisu patentowego PRL nr 54 435, niepodsta- wionych w pozycji 4 grupa aminowa.W ponizszych tablicach oznaczenia literowe do¬ tycza nastepujacych zwiazków: A. N-l/-etylo-2-pirolidylometylo/amid kwasu 2- -metoksy-4-amino-5-etylosulfonylobenzoesowego. a. N-/l-etylo-2-pirolidylometylo/amid kwasu 2- -metoksy-5-etylosulfonylobenzoesowego, B. N-/l-metylo-2-pirolidylometylo/amid kwasu 2- -metóksy-4-amino-5-etylosulfonylobenzoesowego. b. N-/l-metylo-2-pirolidylometylo/amid kwasu 2- -metoksy-5-etylosulfonylobenzoesowego, C. N-/l-allilo-2-pirolidylometylo/amid kwasu 2- -metoksy-4-amino-5-etylosulfonylobenzoesowego, 10 15 20 -metoksy-4-amino-5-metylosulfonylobenzoes'Owego.G. prawoskretny izomer winianu N-/l-etylo-2-pi- rolidylometylo/amidu kwasu 2-metoksy-4-amino-5- -etylosulfonylobenzoesowego, H. lewoskretny izomer winianu N-/l-etylo-2-piro- lidylometylo/amidu kwasu 2-metoksy-4-amino-5-e- tylosulfonylobenzoesowego, I. prowoskretny izomer N-/l-metylo-2-pirolidylo- metylo/amidu kwasu 2-metoksy-4-amino-5-etylosul- fonylobenzoesowego Ostra toksycznosc zwiazków wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku badano na myszach. Uzy¬ skane wartosci LDso zamieszczono w tablicy 1.Ponizej przedstawiamy sposób badania dzialania kataleptycznego.Amidy kwasu benzoesowego podawano podskórnie samcom szczurów. Dla uznania stanu kataleptyczne¬ go przyjeto nastepujace kryterium: zwierze musialo byc nieruchome przez 30 sekund z rozstawionymi tylnymi konczynami ulozonymi ostroznie na drew¬ nianych kostkach o wysokosci 4 cm, co powodowalo ustawienie zwierzecia w pozycji niezwyklej i nie¬ wygodnej.Dzialanie kataleptyczne mierzono w okresie ma¬ ksymalnego nasilenia, to znaczy w okresie 5—7 go¬ dzin po podaniu substancji.Po podaniu dawki 200 mg/kg podskórnie benzami- Tablica I Zwiazki A B C D E F G H I Wartosci LD50 oznaczone na samcach myszy — wyrazone w m Dozylnie 56 —60 56 —57 106 —107 43 —46,8 46,5—50 54 39,8 62 —64 44,8 Dootrzewnowo 175—180 210—217 216—217 160—165 234—238 200—216 188 304—322 122—128 Podskórnie 224—250 280 312—330 140—144 208—225 202,5 254—263 380—396 137—149 g/kg Doustnie 1024—1054 1326—1330 2232—2375 570— 629 625— 660 996— 105 1564—1621 1186—1260 1109—1160 c. N-/1- -metoksy- D. N-/1 -metoksy- wego, d. N-/1 -metoksy- E. N-/1- -metoksy- go. e. N-/I-1 -metoksy F. N-/1 ¦allilo-2-pirolidylometylo/amid kwasu 2- 5-etylosulfonylobenzoesowego, -etylo-2-pirolidylometylo/amid kwasu 2- -4-4-amino-5-propylosulfonylobenzoeso- -et£lo-2-pirolidylometylo/amid kwasu 2- ¦5-propylosulfonylobenzoesowego, ¦etylo-2-pirolidylometylo/amid kwasu 2- -4-amino-5-metylosulfonylobenzoesowe- etylo-2-pirolidylometylo/amid kwasu 2- 4-amino-5-etylosulfonylobenzoesowego. ¦metylo-2-pirolidylometylo/amid kwasu 2- 55 60 65 dy oznaczone A—G oraz I nie wykazaly zadanego dzialania kataleptycznego, zas zwiazek H wywoly¬ wal dzialanie kataleptyczne tylko u 30% badanych zwierzat po 7 godzinach po podaniu.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku poddano takze innym badaniom farmakodynamicz- nym, zwlaszcza oznaczono ich dzialanie przeciw- wymiotne w stosunku do apomorfiny. Badanie to przeprowadzono na psach metoda Chena i Ensora.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku podawano podskórnie 30 minut przed podaniem apomorfiny, która podawano podskórnie w dawce 100 (wg/kg. Uzyskane wyniki zestawiono w tablicy 2.118151 5 <5 Tablica 2 Wartosci EDso przeciwapomorfinowanego dziala¬ nia mierzone u psów po podaniu podskórnie i Zwiazek A B C D E F G ¦ H I wyrazone w ,w/kg ED.it) 0,29 0,8 0,65 1,6 2,7 7 12 0,28 8 Zwiazek a b c d e EDs0 2 4,5 1,7 8,2 4,1 Wyniki tych badan wykazuja, ze badane zwiazki chrakteryzuja sie antagonistycznym dzialaniem w stosunku do apomorfiny, silniejszym 5—20 razy niz znane zwiazki tego samego typu. Pozwala to przy¬ puszczac, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku cechuje silne dzialanie na centralny u- klad nerwowy. Badania farmakodynamiczne obej¬ mowaly dzialanie przeciwserotoninowe, zwlaszcza zwiazane z owrzodzeniem zoladka u szczurów i skurczami oskrzeli u swinek morskich.Przeciwserotoninowe dzialanie zwiazane z owrzo¬ dzeniem zoladka przeprowadzono na szczurach w nastepujacych warunkach: 30 mg/kg serotoniny podawano podskórnie sami¬ com szczurów w dwóch etapach w odstepie czasu 16 godzin. Badany zwiazek podawano podskórnie, w tym samym czasie co serotonine, równiez w dwóch zwiekszonych dawkach.Kazda dawke podawano 30 zwierzetom, zas gru¬ pe 60 zwierzat traktowano jako grupe kontrolna.Po uplywie 22 godzin po podaniu pierwszej dawki serotoniny, zwierzeta zabijano, wydobywano ich zo¬ ladki i okreslano stopien rozwoju owrzodzenia. O- kreslano stopien ochrony w °/o°/oz dla kazdej dawki, po czym graficznie okreslano wartosc EDso, czyli dawke ochraniajaca 50% zwierzat przed owrzodze¬ niem zoladka. Uzyskane wyniki zestawiono w po¬ nizszej tablicy.Tablica 3 Wartosci EDso oznaczone przeciwko owrzodze- 1 niu zoladka u szczurów wywolanemu serotoniiui wyrazone w mg/kg (podanie podskórne) zwia¬ zek A B C D E F G 1 H I EDs0 1 0,4 0,65 3,2 3 1,14 0,46 0,34^0,44 3,2 zwiazek a b c d e ED50 58,9 53 200 30% przy 100 mg/kg | 52,4 Dzialanie przeciwserotoniczne w odniesieniu do skurczu oskrzeli u swinek morskich badano w na¬ stepujacych warunkach. Skurcz oskrzeli mierzono metoda Konzetfa i Rosslera, polegajaca na po¬ laczeniu tchawicy z pompa sztucznego oddychania, która wprowadza do oskrzeli stala objetosc po¬ wietrza, nieznacznie wieksza niz oddechowa poje¬ mnosc zwierzecia zgodnie z rytmem fizjologicznym.Nadmierna ilosc powietrza, która zmienia sie w zaleznosci od srednicy oskrzeli, wprowadzano do specjalnego urzadzenia manometrycznego, w któ¬ rym mierzono objetosc powietrza dla kazdego wde¬ chu.Serotonine podawano swinkom morskim dozyl¬ nie w dawce 20 ^g/kg. Swinki morskie znieczulono karbaminianem etylu i nastepnie wywolywano u nich skurcz oskrzeli. Badany zwiazek podawano dozylnie i nastepnie po uplywie jednej minuty powtarzano podanie serotoniny. Stopien hamowa¬ nia skurczu oskrzeli w w/o okreslano dla kazdej dawki badanegio zwiazku i nastepnie obliczano wartosci EDso dzialania przeciwko skurczowi os¬ krzeli u swinek morskich wywolanemu serotonina.Uzyskane wyniki zestawiono w ponizszej tablicy.Tablica 4 Wartosci EDso oznaczone przeciwko skurczowi o- skrzeli u swinek morskich wywolanemu seroto¬ nina po podaniu dozylnie wyrazone w mg/kg i Zwiazek EDs0 A 74 G 106 Wymienione przeciwserotoninowe wlasciwosci bardzo wyraznie odrózniaja zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku od sulpirydu, dla któ¬ rego wartosc EDso oznaczona na szczurach prze¬ ciwko owrzodzeniu zoladka wywolanego serotoni¬ na wynosi 110 mg/kg.Niska toksycznosc zwiazków wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku i brak jakichkolwiek niepozadanych efektów ubocznych, takich jakie zwykle towarzysza zwiazkom tego typu, pozwolily na przeprowadzenie badan klinicznych. Wykazaly one, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku chrakteryzuja sie silnymi wlasciwosciami psychotropowymi, przy czym ich oryginalnosc po¬ lega na polaczeniu dzialania przeciwapomorfino- wego i wlasciwosci przeciwserotoninowych, w sto¬ pniu zaskakujacym w grupie zwiazków amidowych kwasu benzeosowego.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku wykazaly nastepujace dzialania w badaniach klinicznych: usuwanie zahamowania, zwlaszcza, ko¬ rzystne dzialanie przeciwko oderwaniu od rze¬ czywistosci, przeciwdzialanie naglym atakom deli¬ rium oraz przeciwdzialanie migrenie.Ponadto wymienione pochodne wykazaly przy¬ datnosc w zwalczaniu narkomanii.Ze wzgledu na ich psychostymulujace wlasciwo¬ sci, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna- 10 20 25 30 35 40 45 50 55 607 118 151 8 lazku zmniejszaja niebezpieczenstwo nawrotu w okresie niedoboru, który nastepuje po przerwaniu przyjmowania narkotyku. Jednoczesnie omawiane zwiazki nie wywoluja lekozaleznosei.Wymienione zwiazki nie wykazuja dzialania u- 5 spakajajacego i nie jest zalecane stosowanie ich w przypadkach Ostrych psychoz polaczonych z ataka¬ mi niepokoju.Kliniczne badania przeprowadzono na kilkuset pacjentach, którym podawano zwiazki wytwarzane io sposobem wedlug wynalazku w dawkach 50—750 g dziennie. Badania te potwierdzaja terapeutyczne wlasciwosci wymienionych pochodnych i wykazu¬ ja, ze sa one znakomicie tolerowane przez orga¬ nizmyludzkie. 1! Na przyklad zwiazek oznaczony A, podawano doustnie lub w iniekcji domiesniowej w ilosci 200 mg dziennie 30 pacjentom nalogowo zazywajacym alkohol .lub heroine.W 28 przypadkach zwiazek podzialal szybko i 2I nalogowcy zadali podawania leku. Efekt ten róznil sie od uzyskanego przy uzyciu preparatów za¬ wierajacych opium i glówne srodki usmierzajace' ból. U pacjentów nie stwierdzono jakiegokolwiek objawu lekozaleznosci po naglym przerwaniu po- 2E dawania leku. Nie obserwowano u nich równiez neurologicznych efektów ubocznych. 41 pacjentom cierpiacym na nagle ataki deli¬ rium podawano 350 Mg dziennie zwiazku oznaczo¬ nego B, doustnie lub droga iniekcji domiesniowej.W 38 przypadkach stwierdzono bardzo dobre dzia¬ lanie przeciwpsychozowe w naglych atakaeh deli¬ rium, jak równiez dzialanie przeciwdepresyjne oraz we wszystkich przypadkach dobra tolerancje. 21 pacjentom cierpiacym na katatoniczna hebe¬ frenie podawano zwiazek oznaczony A w dawce 100—300 mg dziennie doustnie lub w iniekcji do¬ miesniowej. W 13 przypadkach obserwowano usu¬ niecie zahamowania ,czasami ze zmiana nastroju ' umozliwiajaca nawiazanie kontaktu z pacjentem.Pacjentce cierpiacej na czeste migreny podawa¬ no zwiazek oznaczony A, w ilosci trzech tabletek dziennie (300 mg). Migreny te zmuszaly chora do przerywania jakiejkolwiek zawodowej dzialalnosci 45 na przecig trzech-czterech dni w miesiacu. Migre¬ ny zmniejszaly sie w pierwszym miesiacu i zani¬ kaly calkowicie w drugim miesiacu, w którym kontynuowano padawanie w ilosci tylko jednej ta¬ bletki dziennie (100mg). 50 Zwiazek oznaczony A, podawano w trzech porc¬ jach, lacznie 300 mg dziennie, dwóm braciom bliz¬ niaczym, cierpiacym w kazdym miesiacu na ataki migreny polaczone z wymiotami. U jednego z braci migrena ustapila natychmiast. U drugiego ból usta- 55 pil w drugim miesiacu kuracji i nastapilo tylko kilka ataków nudnosci.Zwiazek oznaczony B, ciagle podawano sposobem ciaglym w ilosci dwóch tabletek dziennie (200 mg), kobiecie cierpiacej na ataki migreny od czterech lat. 60 Ataki po przeprowadzeniu kuracji (ergotamina i kofeina) i leczenia zapobiegawczego nie zmniejszyly sie. Zmniejszono czestotliwosc ataków (1 lub 2 razy w miesiacu w porównaniu z 10—15) zmniejszyla sie ich intensywnosc oraz mozna bylo calkowicie je «5 zlikwidowac za pomoca podawania dwóch table¬ tek ergotaminy i kofeiny.Zwiazek oznaczony B podawano w ilosci trzech tabletek (300 mg) dziennie kobiecie cierpiacej na rzekomy ciagly potyliczny ból glowy i kilka razy w tygodniu na ataki migreny polaczone z bólem po prawej stronie glowy, swiatlowstretem i nudno¬ sciami. W trzecim tygodniu kuracji ataki migreny ustapily calkowicie.W celu zilustrowania wynalazku zamieszczono po¬ nizsze przyklady, jego wykonania.Przyklad I. Wytwarzanie N-/l-etylo-2-piroli- dylometylo/-amidu kwasu 2-metoksy-4-amino-5-ety- losulfonylo-benzoesowego N-/2,5-dwuchloropentylo/amid kwasu 2-metoksy- -4-amino-5-etylosulfonylobenzoesowego W kolbie zaopatrzonej w mieszadlo, termometr i chlodnice zwrotna umieszczono 4,33 chlorowodorku 2,5-dwuchloropentyloaminy, 65 ml dwumetylofor- mamidu i 2,27 g trójetyloaminy, po czym dodano 7,47 g mieszanego bezwodnika etylodwuweglanu i kwasu 2-metoksy-4-amino-5-etylosulfonylobenzoe- sdwego.Calosc mieszano przez 1 godzine w temperaturze pokojowej i nastepnie dodano 10 ml wody i 10 ml kwasu solnego.Uzyskana zawiesine odparowano in vacuo do su¬ cha. Pozostalosc rozpuszczono w 100 ml wody. U- zyskane krszytaly odsaczono, przemyto woda i osu¬ szono w suszarce w temperaturze 50°C. Uzyskano 6,5 g N-/2,5-dwuchloropentylo/amidu kwasu 2-me- toksy-4-amino-5-etylosulfonylobenzoesowego (wy¬ dajnosc — 73°/o) o temperaturze topnienia 109°C.N-/l-etylo-2-pirolidylometylo/amid kwasu 2-me- toksy-4-amino-5-etylosulfonylobenzoesowego W kolbie zaopatrzonej w mieszadlo umieszczono 5,95 g N-/2,5-dwuchloropentylo/amidu kwasu 2-me- toksy-4-amino-5-etylosulfonylobenzoesowego i 22 ml 56°/o wodnego roztworu etyloaminy.Calosc mieszano do calkowitego rozpuszczenia cial stalych po czym ogrzewano w suszarce w tempera¬ turze 40-45°C az do zakonczenia reakcji. Oddesty¬ lowano rozpuszczalnik i pozostalosc zadano 100 ml wody i 5 ml roztworu wodorotlenku sodowego. Po dwukrotnym wyekstrahowaniu chlorkiem metylenu faze organiczna osuszono nad siarczanem magnezu, przesaczono i oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszczono w temperaturze wrzenia w 10 ml acetonu, tworzacy sie po oziebieniu kry¬ staliczny produkt odsaczono i osuszono w suszarce w temperaturze 50°C. Otrzymano 3 g N-/l-etylo-2- -pirolidylometylo/amidu kwasu 2-metoksy-4-amino- -5-etylosulfonylobenzoesowego (wydajnosc — 54%) o temperaturze topnienia 125°C.Przyklady II—VIII. Postepuje sie analogicz¬ nie jak w przykladzie I, otrzymano nastepujace zwiazki: II. N-/l-metylo-2-pirolidylometylo/amid kwasu 2-metoksy-4-amino-5-etylosulfonylobenzoesowego, który po krystalizacji z absolutnego alkoholu mial temperature topnienia 157—158°C; III. N-/l-allilo-2-pirolidylornetylo/amid kwasu 2- -metoksy-4-amino-5-etylosulfonylobenzoesowego, który po oczyszczeniu mial temperature 111—112°C,118151 9 10 IV. N-/l-etylo-2-pirolidylometylo/amid kwasu 2- -metoksy-4-amino-5-propylosulfonylobenzoeso- wego, który po oczyszczeniu mial temperatura top¬ nienia 105—106°C, V. N-/l-metylo-2-pirolidylometylo/amid kwasu 2- -metoksy-4-amino-5-metylosulfonylobenzoesowe- go, który po oczyszczeniu mial temperature topnie¬ nia 190—191°C.VI. Prawoskretny izomer winianu N-/l-etylo-2-pi- rolidylometylo/amidu kwasu 2-metoksy-4-amino-5- -etylosulfonylobenzoesowego o temperaturze topnie¬ nia 98—108°C i skrecalnosc wlasciwej {\a\ = +7,5°C (w temperaturze 20°C w 5°/o roztworze wodnym) VII. Lewoskretny izomer winianu N-/l-etylo-2-pi- rolidylometylo/amidu kwasu 2-metoksy-4-amino-5- -etylosulfonylobenzoesowego o temperaturze topnie¬ nia 100°C i skrecalnosci wlasciwej i[ia] = —6,3 (w temperaturze 20°C w 5°/o roztworze wodnym.VIII. Prawoskretny izomer N-/l-metylo-2-piroli- dylometylo/amidu kwasu 2-metoksy-4-amino-5-ety* losulfonylobenzoesowego o temperaturze 125—126°C, o skrecalnosci wlasciwej |ta]=+35,30C (w tempe¬ raturze 20°C, w 5°/a roztworze w dwuetylosulfo- tlenku.) Przyklad IX. Wytwarzanie N-tlenku N-/l-e- tylo-2-pirolidylometylo/amidu kwasu 2-metoksy-4- -amino-5-etylosulfonylobenzoesowego.W kolbie o pojemnosci 2 litrów, zaopatrzonej w mieszadlo i termometr, umieszczono 258,3 g N-/l-e- tylo-pirolidylometylo/amidu kwasu 2-metoksy-4-a- mino-5-etylosulfonylobenzoesowego i 875 ml abso¬ lutnego etanolu, i w czasie mieszania dodano 142 ml 110 objetosciowo nadtlenku wodoru. Calosc ogrze¬ wano w temperaturze 45°C przez kilka godzin na¬ stepnie oziebiono do temperatury 40°C i porcjami dodano 2 g dwutlenku manganu.Do mieszaniny reakcyjnej dodano wegiel aktyw¬ ny pochodzenia roslinnego, przesaczono i z przesa¬ czu oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszczono w 200 ml etanolu i 150 ml acetonu, przesaczono i przesacz wylano do 2 litrów eteru. Uzyskany osad odsaczono, przemyto eterem i osuszono. Otrzymano 140 g N- -tlenku N-/l-etylo-2-pirolidylometylo/amidu kwa¬ su 2-metoksy-4-amino -5-etylosulfonylobenzoesowe- go (wydajnosc — 52%) o temperaturze 190°C (z roz¬ kladem).Przyklad X. Wytwarzanie N-tlenku N-/l-me- tylo-2-pirolidylometylo/amidu kwasu 2-metoksy-4- -amino-5-etylosulfonylobenzoesowego.W kolbie o pojemnosci 2 litry, zaopatrzonej w mieszadlo i termometr umieszczono 248,5 g N-/l-me- tylo-2-pirolidylometylo/-amidu kwasu 2-metoksy-4- -amimo-5-etylosulfonylobenzoesowego i 875 ml abso¬ lutnego etanolu, po czym w czasie mieszania dada- nq 142 ml 110 objetosciowo nadtlenku wodoru. Ca¬ losc ogrzewano w temperaturze 45°C przez kilka godzin, nastepnie oziebiono do temperatury 40°C i porcjami dodano 2 g dwutlenku manganu.Roztwór przesaczono i z przesaczu oddestylowano pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik. Pozo¬ stalosc rozpuszczono w 500 ml acetonu, po czym ut¬ worzone krysztaly odsaczono, osuszono i rozpuszczo¬ no w 1 litrze goracego etanolu.Do roztworu dodano 20 g aktywnego wegla pocho¬ dzenia roslinnego, roztwór oziebiono i wylano do 1 litra eteru. Utworzone krysztaly odsaczono, prze¬ myto i osuszono.Utworzono 190 g N-tlenku N-/l-metylo-2-pirolidy- lometylo/-amidu kwasu 2-metoksy-4-amino-5-etylo- sulfonylobenzoesowego (wydajnosc 73%) o tempera¬ turze topnienia 200—210°C (z rozkladem).P r z y k la d XI. Stosowany do wytwarzania N - /l-etylo-2-pirolidylometylo/-amidu kwasu 2-metok- sy-4-amino-5-etylosulfonylobenzoesowego opisanego w przykladzie I mieszany bezwodnik etylodwuweg- lanu i kwasu 2-metoksy-4-amino-5-etylosulfonylo- benzoesowego otrzymano nastepujaco: W kolbie za¬ opatrzonej w mieszadlo, termometr, chlodnice zwrot¬ na i wkraplacz umieszczono 77,7 g kwasu 2-metok- sy-4-amino-5-etylosulfonylobenzoesowego w 500 ml bezwodnego dioksanu i do roztworu tego wkroplo- no 30,3 g trójetyloaminy.Calosc oziebiono do temperatury 20°C i wówczas . utrzymujac te temperature wkroplono 32,5 g chlo- romrówczanu etylu. Nastepnie calosc mieszano, po czym odsaczono i z przesaczu pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowano rozpuszczalnik. Pozosta¬ losc rozpuszczono w 500 ml czterochlorku wegla i rozpoczeto krystalizacje przez zaszczepienie. Po o- ziebieniu mieszaniny, krystaliczny produkt przesa¬ czono, przemyto i osuszono. Uzyskano 74 g (wydaj¬ nosc 74,5%) mieszanego bezwodnika etylodwuweg- lanu i kwasu 2-metoksy-4-amino-5-etylosulfonylo- benzoesowego o temperaturze topnienia 77°C.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidów kwasu 2-metoksy-4-amino-5-alkilosulfonylobenzoe- sowego o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe metylowa, etylowa, propylowa lub allilowa zas R* oznacza grupe metylowa, etylowa, propylowa lub izopropylowa, ich soli addycyjnych z dopusz¬ czalnymi farmaceutycznie kwasami, czwartorzedo¬ wych soli amoniowych, N-tlenków oraz lewo- i prawoskretnych izomerów, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze ogólnym 2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie lub jego pochodna reaktywna pod¬ daje sie reakcji z dwuchlorowcoalkiloamina o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu i poddaje sie uzyskany zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 4, w którym R2 i Hal maja podane znaczenie reakcji z amina o wzorze H2N-R1, w któ¬ rym R1 ma wyzej podane znaczenie. 19 15 20 25 30 35 40 45 50118151 CONH-CHjrC ¥?0 OCHj R1 NH 2 Wzór 1 F^OS7^ COOH ^yOCH.NH2 Wzór Z H2N-CH2 Hal Hal Wzór 3 R20aS- f /VOCH3 NH.Wrdr ^ DN-8, z. 2089/82 Cena 100 zl PL PL PL PL PL

PL1979224894A 1978-01-20 1979-01-19 Process for preparing novel derivatives of amides of 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoic acid-4-amino-5-alkilosul'fonilobenzojjnojj kisloty PL118151B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number	Priority Date	Filing Date	Title
FR7801632A FR2415099A1 (fr)	1978-01-20	1978-01-20	Nouveaux derives de 4-amino-5-alkylsulfonyl ortho-anisamides, leurs procedes de preparation et leur application comme psychotropes

Publications (1)

Publication Number	Publication Date
PL118151B1 true PL118151B1 (en)	1981-09-30

Family

ID=9203689

Family Applications (2)

Application Number	Title	Priority Date	Filing Date
PL1979212899A PL116532B1 (en)	1978-01-20	1979-01-19	Process for preparing novel derivatives of amides of 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoic acid
PL1979224894A PL118151B1 (en)	1978-01-20	1979-01-19	Process for preparing novel derivatives of amides of 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoic acid-4-amino-5-alkilosul'fonilobenzojjnojj kisloty

Family Applications Before (1)

Application Number	Title	Priority Date	Filing Date
PL1979212899A PL116532B1 (en)	1978-01-20	1979-01-19	Process for preparing novel derivatives of amides of 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoic acid

Country Status (42)

Country	Link
US (2)	US4294828A (pl)
JP (1)	JPS6049192B2 (pl)
AR (2)	AR221354A1 (pl)
AT (1)	AT377977B (pl)
AU (1)	AU528561B2 (pl)
BE (1)	BE872585A (pl)
BG (2)	BG31497A3 (pl)
CA (1)	CA1101430A (pl)
CH (1)	CH637927A5 (pl)
CS (1)	CS226181B2 (pl)
CY (1)	CY1201A (pl)
DD (1)	DD141520A5 (pl)
DE (1)	DE2901181C2 (pl)
DK (1)	DK158346C (pl)
EG (1)	EG14045A (pl)
ES (2)	ES476755A1 (pl)
FI (1)	FI71126C (pl)
FR (1)	FR2415099A1 (pl)
GB (2)	GB2012765B (pl)
GR (1)	GR64431B (pl)
HK (1)	HK12184A (pl)
HU (1)	HU179793B (pl)
IE (1)	IE47798B1 (pl)
IL (1)	IL56411A (pl)
IN (1)	IN150226B (pl)
IT (1)	IT1164655B (pl)
LU (1)	LU80786A1 (pl)
MC (1)	MC1232A1 (pl)
MX (2)	MX7623E (pl)
NL (1)	NL191707C (pl)
NO (1)	NO151320C (pl)
NZ (1)	NZ189378A (pl)
OA (1)	OA06156A (pl)
PH (2)	PH15725A (pl)
PL (2)	PL116532B1 (pl)
PT (1)	PT69068A (pl)
RO (2)	RO76393A (pl)
SE (2)	SE448874B (pl)
SU (1)	SU820659A3 (pl)
YU (2)	YU42172B (pl)
ZA (1)	ZA79219B (pl)
ZM (1)	ZM579A1 (pl)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number	Priority date	Publication date	Assignee	Title
FR2440946A2 (fr) *	1978-01-20	1980-06-06	Ile De France	Nouveaux benzamides heterocycliques substitues, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement
ZA818221B (en) *	1980-12-12	1982-10-27	Beecham Group Plc	Pharmaceutical compounds
FR2550447B1 (fr) *	1983-08-10	1986-01-17	Ile De France	Application du n-(ally-2-pyrrolidinylmethyl) 2-methoxy 4-amino 5-methylsulfamoyl benzamide comme antiagregant plaquettaire
FR2574795B1 (fr) *	1984-12-18	1987-11-20	Ile De France	Nouveau procede industriel de synthese du n-((1'-allyl 2'-pyrrolidinyl) methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide
FR2584401B1 (fr) *	1985-07-04	1987-11-20	Ile De France	Nouveau benzamide, son procede de preparation et son application dans le domaine therapeutique
US5227388A (en) *	1989-12-26	1993-07-13	Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated	Thienobenzoxepins and naphthothiophenes
US5260319A (en) *	1989-12-26	1993-11-09	Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated	Thienobenzoxepins and naphthothiophenes
FR2678266A1 (fr) *	1991-06-28	1992-12-31	Delagrange Laboratoires	Nouveaux derives de 2-hydroxy 4-amino 5-ethylsulfonyl benzamide utiles comme anxiolytiques.
FR2699533A1 (fr) *	1992-12-21	1994-06-24	Mouhtaram Mohamed	Dérivés de N-((1,4-dialkyl-6-arylpipérazine-2-yl)méthyl)benzamides. (Isomères cis et trans) Propriétés pharmacologiques et applications.
FR2753376B1 (fr) *	1996-09-18	1998-10-16	Synthelabo	Compositions pharmaceutiques comprenant de l'amisulpride et leurs applications therapeutiques
FR2762213B1 (fr) *	1997-04-18	1999-05-14	Synthelabo	Composition pharmaceutique a retention gastrique
US6169094B1 (en) *	1998-07-14	2001-01-02	Sanofi-Synthelabo	Compositions of (S) (-)-amisulpride
ATE445838T1 (de)	2001-07-25	2009-10-15	Raptor Pharmaceutical Inc	Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
WO2004100992A2 (en) *	2003-05-16	2004-11-25	Pfizer Products Inc.	Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with gaba modulators, anticonvulsants or benzodiazapines
FR2857263B1 (fr) *	2003-07-09	2005-09-09	Sanofi Synthelabo	Nouvelle composition pharmaceutique solide comprenant de l'amisulpride
WO2005107808A2 (en) *	2004-05-11	2005-11-17	Pfizer Products Inc.	Combination of atypical antipsychotics and 5-ht1b receptor antagonists
AR056321A1 (es) *	2005-04-22	2007-10-03	Wyeth Corp	COMBINACIONES TERAPÉUTICAS PARA EL TRATAMIENTO O LA PREVENCIoN DE TRASTORNOS PSICoTICOS
WO2006116718A2 (en)	2005-04-28	2006-11-02	Proteus Biomedical, Inc.	Pharma-informatics system
JP2010503710A (ja)	2006-09-18	2010-02-04	ラプトールファーマシューティカルインコーポレイテッド	受容体関連タンパク質（ｒａｐ）結合体の投与による肝障害の処置
US7825156B2 (en) *	2007-02-02	2010-11-02	Copharms	Method of treating bipolar depression with a benzamide derivative
CA2727573A1 (en) *	2008-06-25	2009-12-30	Pfizer Inc.	Diaryl compounds and uses thereof
US20100105755A1 (en) *	2008-09-12	2010-04-29	Auspex Pharmaceuticals, Inc.	Substituted benzamide modulators of dopamine receptor
WO2010095940A2 (en)	2009-02-20	2010-08-26	To-Bbb Holding B.V.	Glutathione-based drug delivery system
KR101741629B1 (ko)	2009-05-06	2017-05-31	라보라토리 스킨 케어, 인크.	활성제-칼슘 포스페이트 입자 복합체를 포함하는 피부 전달 조성물 및 이들을 이용하는 방법
CN101898991B (zh) *	2009-05-31	2013-09-25	江苏天士力帝益药业有限公司	一种(s)(-)-氨磺必利d-(-)-酒石酸盐的合成方法
CN101628886B (zh) *	2009-08-25	2012-12-12	北京紫萌同达科技有限公司	一种2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的合成方法
GB201004020D0 (en) *	2010-03-11	2010-04-21	Acacia Pharma Ltd	New therapeutic use
AU2016216578B2 (en) *	2010-03-11	2017-11-23	Acacia Pharma Limited	The use of amisulpride as an anti-emetic
AU2014202535B2 (en) *	2010-03-11	2016-05-26	Acacia Pharma Limited	The use of amisulpride as an anti-emetic
BR112012031959A2 (pt)	2010-06-17	2015-09-22	Lupin Ltd	um processo aperfeiçoado para preparação de amisulpride
US20120077778A1 (en)	2010-09-29	2012-03-29	Andrea Bourdelais	Ladder-Frame Polyether Conjugates
CN103304453A (zh) *	2013-06-18	2013-09-18	苏州诚和医药化学有限公司	两步法合成2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸
CN103319384A (zh) *	2013-06-18	2013-09-25	苏州诚和医药化学有限公司	制备2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的方法
CN103450058B (zh) *	2013-09-18	2015-10-14	广安凯特医药化工有限公司	一种氨磺必利酸的制备方法
CN104725292B (zh) *	2015-03-23	2017-07-25	湖北荆江源制药股份有限公司	一种(s)(‑)‑氨磺必利的制备方法
GB201618425D0 (en) *	2016-11-01	2016-12-14	Acacia Pharma Ltd	method
AU2017364899B2 (en) *	2016-11-28	2023-07-06	Lb Pharmaceuticals Inc.	Psychotropic agents and uses thereof
US11377421B2 (en)	2016-11-28	2022-07-05	Lb Pharmaceuticals Inc.	Psychotropic agents and uses thereof
CN106995397B (zh) *	2016-12-12	2020-01-14	河北医科大学	R-氨磺必利药用盐、制备方法、晶型及其用途
GB201702250D0 (en)	2017-02-10	2017-03-29	Acacia Pharma Ltd	Method
CN118593482A (zh)	2017-12-05	2024-09-06	赛诺维信制药公司	非外消旋混合物及其用途
US10377708B2 (en)	2017-12-05	2019-08-13	Sunovion Pharmaceuticals Inc.	Crystal forms and production methods thereof
CN110790693A (zh) *	2018-08-02	2020-02-14	北京万全德众医药生物技术有限公司	一种(s)(-)-氨磺必利的制备方法
BR112021024380A2 (pt)	2019-06-04	2022-04-19	Sunovion Pharmaceuticals Inc	Formulações de liberação modificadas e usos das mesmas

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number	Priority date	Publication date	Assignee	Title
US3342826A (en) *	1964-01-13	1967-09-19	Ile De France	Heterocyclic aminoalkyl benzamides
FR2313935A1 (fr) *	1975-06-10	1977-01-07	Ile De France	Nouveaux benzamides substitues, leurs derives et leur procede de preparation
US3862139A (en) *	1972-06-23	1975-01-21	Delmar Chem	Heterocyclic benzamide compounds
FR2244760B1 (pl) *	1973-09-25	1980-06-27	Ile De France
FR2299862B1 (fr) *	1975-02-07	1978-07-21	Ile De France	Nouveau
FR2294698A1 (fr) *	1974-12-18	1976-07-16	Synthelabo	Nouveaux derives des methoxy-2 benzamides substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui en renferment
CA1039731A (en) *	1974-12-18	1978-10-03	Synthelabo	Process for preparing new 2-methoxy-benzamide derivatives

1978
- 1978-01-20 FR FR7801632A patent/FR2415099A1/fr active Granted
- 1978-12-07 BE BE1009179A patent/BE872585A/xx not_active IP Right Cessation
1979
- 1979-01-10 BG BG043588A patent/BG31497A3/xx unknown
- 1979-01-10 AR AR275115A patent/AR221354A1/es active
- 1979-01-10 BG BG042018A patent/BG31496A3/xx unknown
- 1979-01-11 IL IL56411A patent/IL56411A/xx unknown
- 1979-01-11 IN IN21/CAL/79A patent/IN150226B/en unknown
- 1979-01-11 ES ES476755A patent/ES476755A1/es not_active Expired
- 1979-01-11 YU YU50/79A patent/YU42172B/xx unknown
- 1979-01-12 PT PT69068A patent/PT69068A/pt unknown
- 1979-01-13 DE DE2901181A patent/DE2901181C2/de not_active Expired
- 1979-01-15 AU AU43373/79A patent/AU528561B2/en not_active Expired
- 1979-01-15 LU LU80786A patent/LU80786A1/xx unknown
- 1979-01-15 GR GR58090A patent/GR64431B/el unknown
- 1979-01-15 CH CH37379A patent/CH637927A5/fr active Protection Beyond IP Right Term
- 1979-01-15 NZ NZ189378A patent/NZ189378A/xx unknown
- 1979-01-16 RO RO7996297A patent/RO76393A/ro unknown
- 1979-01-16 RO RO79103170A patent/RO80311A/ro unknown
- 1979-01-16 SE SE7900380A patent/SE448874B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-01-16 MC MC791357A patent/MC1232A1/xx unknown
- 1979-01-17 GB GB791690A patent/GB2012765B/en not_active Expired
- 1979-01-17 CY CY1201A patent/CY1201A/xx unknown
- 1979-01-17 GB GB8118999A patent/GB2083458B/en not_active Expired
- 1979-01-17 EG EG29/79A patent/EG14045A/xx active
- 1979-01-18 DK DK020979A patent/DK158346C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-01-18 ZM ZM5/79A patent/ZM579A1/xx unknown
- 1979-01-18 NO NO790180A patent/NO151320C/no unknown
- 1979-01-18 US US06/004,397 patent/US4294828A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-01-18 IT IT47706/79A patent/IT1164655B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1979-01-19 JP JP54005483A patent/JPS6049192B2/ja not_active Expired
- 1979-01-19 FI FI790182A patent/FI71126C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-01-19 SU SU792714652A patent/SU820659A3/ru active
- 1979-01-19 CS CS79443A patent/CS226181B2/cs unknown
- 1979-01-19 MX MX7911208U patent/MX7623E/es unknown
- 1979-01-19 CA CA319,969A patent/CA1101430A/en not_active Expired
- 1979-01-19 ZA ZA79219A patent/ZA79219B/xx unknown
- 1979-01-19 OA OA56717A patent/OA06156A/xx unknown
- 1979-01-19 PL PL1979212899A patent/PL116532B1/pl unknown
- 1979-01-19 HU HU79SO1241A patent/HU179793B/hu unknown
- 1979-01-19 PL PL1979224894A patent/PL118151B1/pl unknown
- 1979-01-19 NL NL7900457A patent/NL191707C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-01-19 MX MX797669U patent/MX5793E/es unknown
- 1979-01-19 AT AT0039879A patent/AT377977B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-22 DD DD79210583A patent/DD141520A5/de unknown
- 1979-01-30 IE IE92/79A patent/IE47798B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1979-02-16 ES ES477782A patent/ES477782A1/es not_active Expired
- 1979-08-16 AR AR277738A patent/AR220574A1/es active
- 1979-11-06 PH PH23252A patent/PH15725A/en unknown
1980
- 1980-08-20 PH PH24465A patent/PH22287A/en unknown
1981
- 1981-10-09 US US06/310,336 patent/US4401822A/en not_active Expired - Lifetime
1983
- 1983-02-04 YU YU254/83A patent/YU41278B/xx unknown
1984
- 1984-02-16 HK HK121/84A patent/HK12184A/xx not_active IP Right Cessation
1986
- 1986-09-09 SE SE8603773A patent/SE460968B/sv not_active IP Right Cessation

Also Published As

Publication number	Publication date
HK12184A (en)	1984-02-24
US4401822A (en)	1983-08-30
IL56411A (en)	1982-09-30
PH22287A (en)	1988-07-22
GB2083458B (en)	1983-03-09
IL56411A0 (en)	1979-03-12
GB2083458A (en)	1982-03-24
DE2901181C2 (de)	1984-07-19
FR2415099A1 (fr)	1979-08-17
EG14045A (en)	1983-09-30
FI71126B (fi)	1986-08-14
IE47798B1 (en)	1984-06-27
AT377977B (de)	1985-05-28
MX7623E (es)	1990-03-27
SE8603773L (sv)	1986-09-09
NO790180L (no)	1979-07-23
NO151320B (no)	1984-12-10
JPS6049192B2 (ja)	1985-10-31
YU25483A (en)	1983-10-31
SE460968B (sv)	1989-12-11
BG31497A3 (en)	1982-01-15
PL212899A1 (pl)	1980-01-14
DD141520A5 (de)	1980-05-07
PL116532B1 (en)	1981-06-30
CY1201A (en)	1983-12-31
AU528561B2 (en)	1983-05-05
PH15725A (en)	1983-03-18
JPS54145658A (en)	1979-11-14
MC1232A1 (fr)	1979-10-26
RO80311A (ro)	1982-12-06
YU42172B (en)	1988-06-30
ZA79219B (en)	1980-01-30
SE7900380L (sv)	1979-07-21
PT69068A (fr)	1979-02-01
ZM579A1 (en)	1979-12-21
OA06156A (fr)	1981-06-30
SE448874B (sv)	1987-03-23
ES476755A1 (es)	1979-06-01
LU80786A1 (fr)	1979-09-07
DK20979A (da)	1979-07-21
DK158346B (da)	1990-05-07
MX5793E (es)	1984-07-19
SU820659A3 (ru)	1981-04-07
FI790182A (fi)	1979-07-21
RO76393A (ro)	1981-03-30
YU5079A (en)	1983-06-30
NO151320C (no)	1985-04-17
BG31496A3 (en)	1982-01-15
NZ189378A (en)	1983-03-15
SE8603773D0 (sv)	1986-09-09
HU179793B (en)	1982-12-28
CS226181B2 (en)	1984-03-19
AR220574A1 (es)	1980-11-14
IT7947706A0 (it)	1979-01-18
ATA39879A (de)	1983-12-15
AU4337379A (en)	1979-07-26
FI71126C (fi)	1986-11-24
CH637927A5 (fr)	1983-08-31
FR2415099B1 (pl)	1981-02-20
US4294828A (en)	1981-10-13
IE790092L (en)	1979-07-20
IN150226B (pl)	1982-08-21
DE2901181A1 (de)	1979-07-26
IT1164655B (it)	1987-04-15
GR64431B (en)	1980-03-21
BE872585A (fr)	1979-06-07
NL191707C (nl)	1996-04-02
ES477782A1 (es)	1979-09-16
GB2012765A (en)	1979-08-01
AR221354A1 (es)	1981-01-30
NL191707B (nl)	1995-12-01
DK158346C (da)	1990-10-08
YU41278B (en)	1986-12-31
CA1101430A (en)	1981-05-19
GB2012765B (en)	1982-09-08
NL7900457A (nl)	1979-07-24

Publication	Publication Date	Title
PL118151B1 (en)	1981-09-30	Process for preparing novel derivatives of amides of 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoic acid-4-amino-5-alkilosul'fonilobenzojjnojj kisloty
RU2136682C1 (ru)	1999-09-10	Имидазопиридины, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции
CA1290756C (en)	1991-10-15	Quinazolinone derivative and processes for preparing the same
EP0689536B1 (en)	2001-05-23	Naphthalene derivatives
US4616025A (en)	1986-10-07	Thiazolidine derivatives, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof
PL144345B1 (en)	1988-05-31	Method of obtaining /r/-alpha-ethyl-2-keto-1-pyrolidinacetamide
CZ290325B6 (cs)	2002-07-17	Alkoxyalkylkarbamáty imidazo [1,2-a] pyridinů a farmaceutický prostředek je obsahující
PL135749B1 (en)	1985-12-31	Method of obtaining novel imidazolilophenylamidines
US4064247A (en)	1977-12-20	Thiazolo[3,4-b]isoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP2002523499A (ja)	2002-07-30	ピラジン化合物
FR2593818A1 (fr)	1987-08-07	Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
SK197A3 (en)	1997-06-04	Imidazopyridine-azolidinones, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing same and their use
IE903616A1 (en)	1991-04-24	Neuroprotectant Agents
WO1999038864A1 (en)	1999-08-05	Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists
JPH0753376A (ja)	1995-02-28	強迫疾患の治療用医薬を製造するためのｎ−（ピリジニル）−１ｈ−インドール−１−アミンの使用
PL144860B1 (en)	1988-07-30	Method of obtaining novel derivatives of iminothiasolidyne
US4404138A (en)	1983-09-13	3-[2-(Azabicyclo) ethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-ones
DE69223422T2 (de)	1998-04-09	Benzothiadiazinderivate
KR100382998B1 (ko)	2003-08-27	6-메톡시-1h-벤조트리아졸-5-카르복사미드유도체,그제조방법및그것을함유하는의약조성물
KR0148365B1 (ko)	1998-11-02	4,5,5a,6-테트라하이드로-3H-이소옥사졸로[5,4,3-kl]아크리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
FI102276B (fi)	1998-11-13	Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-N,N-dialkyylisulfa moyyli-1H-6,7,8,9-tetrahydro£g\|indoli-2,3-dioni-3-oksiimien valmistami seksi
JP2003530396A (ja)	2003-10-14	Ｃｃｋ阻害剤の治療上有用な新規な塩、その調製方法およびそれらを含有する医薬製品
US4588526A (en)	1986-05-13	Bronchodilatory azepino(1,2-A)pyrimidine derivatives and acid addition salts thereof and bronchodilating pharmaceutical compositions containing same
JPH0395182A (ja)	1991-04-19	ドパミンアゴニスト
JPH10505330A (ja)	1998-05-26	ハロゲンイミダゾピリジン