NO885020L - Isokinolinderivater, deres fremstilling og anvendelse. - Google Patents

Isokinolinderivater, deres fremstilling og anvendelse.

Info

Publication number
NO885020L
NO885020L NO88885020A NO885020A NO885020L NO 885020 L NO885020 L NO 885020L NO 88885020 A NO88885020 A NO 88885020A NO 885020 A NO885020 A NO 885020A NO 885020 L NO885020 L NO 885020L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyridyl
dihydroisoquinoline
hydrogen
carbon atoms
group
Prior art date
Application number
NO88885020A
Other languages
English (en)
Other versions
NO885020D0 (no
Inventor
Hannu Allonen
Hannu Nikander
Original Assignee
Huhtamaeki Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Huhtamaeki Oy filed Critical Huhtamaeki Oy
Publication of NO885020D0 publication Critical patent/NO885020D0/no
Publication of NO885020L publication Critical patent/NO885020L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Isokinolinderivater, deres fremstilling og anvendelse.
Isokinolinderivater med en pyridylgruppe som inneholder substituent i 1-posisjonen er beskrevet i japanske publika-sjoner (f.eks. Yakugaki Zasshi 87 (9), 1083-1088 (1967)) og patentskriftene JP 70 03 782, JP 68 08 277 og Japan Tokyo Koho 58 26 350). De beskrevne forbindelsene inneholder bare usubstituerte pyridyl- eller pyridylmetylgrupper.
Foreliggende oppfinnelse vedrører 1-substituerte isokinoliner med formelen I eller I'
deres fysiologisk akseptable salter, fremgangsmåte for fremstilling av disse og deres anvendelse som legemiddel.
I formlene I og I' betegner: A = -CH= eller -N=, n = 0 eller 1.
R-j_ og R2er identiske eller forskjellige og betegner hydrogen, halogen, en hydroksylgruppe eller en alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer, R3er hydrogen, da og R2er hydrogen, eller halogen eller alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, R4er halogen, en alkyl- eller alkoksygruppe med 1-6 karbonatomer eller betegner en aminogruppe med formelen hvori R5og Rg er identiske eller forskjellige og betegner hydrogen eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, som kan være substituert med en eller to lavere alkoksygrupper substituert på fenyl, og R4kan også være hydrogen, da A =
-N=.
Spesielt foretrukket er de forbindelsene med formel I der n er 0, A betegner gruppen -CH=, R^og R2er hydrogen eller en alkoksygruppe med 1-3 karbonatomer, R3og R4er hydrogen, halogen eller en alkyl- eller alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer .
Forbindelsene med formel I kan fremstilles ifølge Bischler-Napieralskis reaksjon. I denne reaksjonen cykliseres et amid ved hjelp av Lewis-syrer. Dette amidet er fremstilt av substituert 2-fenyl-etylamin og en passende pyridinkarboksylsyre, en ester av en pyridinkarboksylsyre eller et pyri-dinkarboksylsyreklorid ifølge reaksjonene beskrevet i litteraturen. Bischler-Napieralskis reaksjon:
I reaksjonen kan som et passende kondenseringsmiddel benyt-tes fosfortriklorid, fosforpentaklorid, fosforoksyklorid, fosforpentoksid, bortrifluorid, tenntetraklorid, men også sterke mineralsyrer så som svovelsyre og polyfosforsyre kan anvendes. Spesielt foretrukket er fosforoksyklorid og fosforpentoksid.
Cykliseringen kan utføres med eller uten løsningsmiddel, foretrukne er slike løsningsmidler som løser reaksjonskompo-nentene som har et tilstrekkelig høyt kokepunkt. Foretrukne løsningsmidler er f.eks. toluen, kloroform, acetonitril og xylen. I tillegg kan også selve cykliseringsmidlet, f.eks. fosforoksykloridet, anvendes som løsningsmiddel.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen kan ut-føres innenfor et bredt temperaturintervall, men foretrukket under løsningsmidlets kokepunkt.
Forbindelser med formlene I og I' kan også fremstilles ved f.eks. følgende fremgangsmåter, som er angitt i den kombi-nerte reaksjonsskjemasiden.
3,4-dihydroisokinoliner (I) kan altså fremstilles f.eks. ved:
A) å dehydrere tilsvarende 1,2,3,4-tetrahydroderivat (_3) i nærvær av f.eks. kvikksølvacetat, N-bromsuccinimid eller Freym-salt (Bull. Chem. Soc. Japan 39, 2012 (1966); J. Heterocyclic Chem. 21, 525 (1984); J. Med. Chem. 25, 1240 (1982)), B) å alkylere 1-haloisokinoliner (4) med nikkelfosfin-kompleks som katalysator (Tetrahedron 38, 3354 (1982)), C) å omsette et passende fenetylderivat (5), f.eks. fen-etylhalid, med et nitril-tenntetrakloridkompleks (Chem. Ber. 94, 199 (1961); Tetrah. Lett. 225 (1965)), eller fenetylisocyanid med acylhalid (Tetrah. Lett. 5389
(1985)) , D) å omsette halogensubstituerte arylhalogenider (6), f.eks. en gjennom halogen-metallutskiftningsreaksjon oppnådd litumforbindelse, med et passende nitril (Tetrah. Lett. 4145 (1977)), E) å omsette fenylazid (7) med passende nitriler, i nærvær av f.eks. nitrosoniumioner (J. Heterocyclic Chem. 12, 263 (1975)), F) med dihydroisokinolin (8) å utføre en Reissert-reaksjon (Adv. Heterocyclic Chem. 24, 187 (1979)), G) i en substituert 3,4-dihydroisokinolin (9, 10 og 11.) på passende måte å omdanne isokinolinringens (R<1>, R'') eller 1-posisjonens substituent (Y; R7, Rg) eller begge substituentene (R<1>, R'<1>, R7, Rg), f.eks. ved forskjellige substitusjons- eller elimineringsreaksjoner, H) med tioamid (12) å utføre en cyklodesulfureringsreaksjon (Chem. Pharm. Bull. 14, 842 (1966)). 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliner (3) kan fremstilles f.eks. ved: I) med isokinoliner (13) å utføre en f.eks. en Grignard-eller Reissert-reaksjon (Adv. Heterocyclic Chem. 24, 187
(1979); Chem Pharm. Bull. 29, 1848 (1981); J. Org. Chem. 48, 1621 (1983)),
J) med 3,4-dihydroisokinolin (14) å utføre f.eks. en
Grignard-reaksjon (jf. henvisningene i punkt I),
K) å cyklisere benzylamin eller N-substituert benzylamin (15, 16, 17, 20) (Heiv. Chim. Acta 31, 914 (1948); Chem. Commun. 799 (1971); Tetrahedr. Lett. 1181 (1974); J. Heterocyclic Chem. 7, 91 (1970)),
L) å cyklisere aminoacetaler (18), amidoacetaler eller deres reduksjonsprodukter (Org. Reactions 6, 191 (1951);
Chem. Heterocyclic Compd. 38, 139 (1981)),
M) å utgå fra fenetylaminer eller substituerte fenetylaminer (19) (Chem. Heterocyclic Compd. 38, 139 (1981)),
N) f.eks. å redusere okso- eller hydroksysubstituerte isokinoliner (21, 22). Forbindelsene ifølge formel I er basiske, og de kan omdannes på vanlig måte til akseptable, fysiologisk godkjente syre-addisjonssalter ved hjelp av uorganiske eller organiske syrer. Passende syrer for saltdannelse er f.eks. hydroklor-syre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, vin-syre, sitronsyre og tilsvarende.
Pyridinderivatenes aktivitet er blitt undersøkt in vitro ved hjelp av preparat av glatte muskler (marsvinstrakea eller luftstrupepreparat og kaniners brystaortapreparat), samt marsvins hjerteatrium eller -forkammerpreparat. Disse derivater har vist seg å besitte egenskaper som utvider den farmakologiske anvendelse. Den beta-adrenerge aktivitet for de to farmakologisk mest aktive pyridylderivater er blitt målt med fremgangsmåter for reseptorbinding in vitro.
I de sammenlignende testene anvendes forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse og kjente forbindelser som er beskrevet i de japanske patentskriftene JP 68 08 277 og JP 70 03 782 og publikasjonen Yakugaki Zasshi 87, 1083 (1967). Disse kjente forbindelsene er: I. 1-(4-pyridylmetyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydroisokinolin II. 1-(4-pyridyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydroisokinolin III. 1-(4-pyridyl)-6,7-dihydroksy-3,4-dihydroisokinolin IV. 1-(4-pyridylmetyl)-6-hydroksy-7-metoksy-3,4-dihydroisokinolin V. 1-(4-pyridylmetyl)-6,7-dihydroksy-7-metoksy-3,4-dihydroisokinolin.
Under undersøkelsene ble det anvendt marsvin av begge kjønn med en vekt på 300-400 g (Duncin-Hartley, pigment), da mar- svinenes bronkier er meget følsomme for histaminets sammentrekkende virkning på bronkiene. Da trakea er lettere å skille og fremviser samme reaksjoner for sammentrekkende og relakserende middel som bronkiene, ble det i forsøkene benyttet trakeapreparater i stedet for bronkienes glatte muskel.
Det avlivede dyrets trakea ble preparert frem, og to sikk-sakkpreparater i henhold til en metode av Emmerson og MacKay
(1979) ble fremstilt. Preparatene hadde en lengde på 20-22 mm og ble overført til inkubasjonskyvetter, som inneholdt 30 ml karbogenoksidert næringsoppløsning (Krebs-Henseleit), løsningens pH var 7,4 og temperaturen 37°C. Preparatets andre ende ble festet til en isotonisk myografmåler, som registrerte preparatets lengdeforandringer ved dets sammentrekning eller relaksering. Etter 60 min. ble det indusert ved hjelp av 2 umol/1 histamin en sammentrekning av de glatte musklene, som utgjorde ca. 50-60 % av preparatets maksimalrespons. Deretter undersøkte man test- og kontroll-forbindelsenes relakserende virkning gjennom kumulativ dosering av testforbindelsene inntil maksimalrelaksering (100 %) ble oppnådd. Responsen for trakeapreparatene ble målt isotonisk. Ved hjelp av lineær regresjon ble det regnet ut, fra den grafiske fremstilling over testdosenes virkning, ED5ø-verdien av den undersøkte forbindelsen, dvs. den konsentrasjon som induserer en 50 % relaksering av maksimalresponsen til den med histamin forårsakede sammentrekning av glatte muskler. Med hver forbindelse ble det utført minst to målinger, gjennomsnittlig 4-5. I tabell 1 er de undersøkte forbindelsenes relakseringsvirkninger (ED50) satt sammen. De angitte verdier er gjennomsnitts-verdier av de utførte målinger.
Tabell 1
Derivatenes relakseringsvirkning på glatte muskler i marsvinstrakea når sammentrekning ble indusert med histamin (2 umol/1) og som forårsaket en 50-60 %-ig sammentrekning i forhold til preparatets maksimalsammentrekning. ED50er den konsentrasjon for det undersøkte derivat som forårsaker en 50 %-ig minskning av den forårsakede sammentrekning, n betegner antallet målinger/derivat.
Testverdiene viser at den bronkodilatoriske virkning for alle derivater, med unntak av 1204, er iallfall av samme størrelsesorden som for teofyllin in vitro. De mest virk-somme derivatene er 1217, 109 og 1212. Deres aktivitet er 2-3 ganger større enn for papaverin og 60-135 ganger større enn for teofyllin. Resultatene viser altså at forbindelsene som er oppsatt i tabell 1, har en klart utvidende effekt på bronkiene ved utprøving av disse forbindelser in vitro på glatte muskler i marsvinstrakea.
Pyridylderivatenes vasodilatoriske aktivitet er blitt testet in vitro på brystaortapreparat fra kanin.
Ved undersøkelsene ble det benyttet kaniner av begge kjønn og med en vekt på 2-2,5 kg (New Zealand, white). Brystaorta til det avlivede dyret ble hurtig preparert frem, ble løst og overført til en Petri-skål med oksidert Krebs-Henseleit-løsning. Deretter ble det fremstilt spiralpreparat (lengde 20-22 mm, bredde 2-3 mm) i henhold til en metode av Furchgott & Bhadrakom (1953). Av en brystaorta fås flere prepa-rater, som før undersøkelsen ble overført til et inkuba-sjonskar med oksidert Krebs-Henseleit-løsning (37°C, pH = 7,4). Inkubasjonskyvettens volum var 30 ml. Preparatets andre ende ble festet ved et lufterør og den andre enden ved en isotonisk myografmåler. Måleresultatene ble oppnådd isotonisk etter at preparatets tonus ble stabilisert i 60 min.
En sammentrekning av blodkarpreparatet ble indusert med noradrenalin, som kumulativt ble dosert til inkubasjonskyvetten til preparatets maksimalkontraksjon ble oppnådd. Na3EDTA (10-5 mol/l), som forhindret en for tidlig inaktivering av noradrenalinet, ble også tilsatt Krebs-Henseleit-løsningen. Fra den dannede responskurven for noradrenalindoseringen beregnet man ved hjelp av lineær regresjon noradrenalinets ED5Q-verdi for hvert preparat, dvs. mengde noradrenalin som i preparatet forårsaket en 50 %-ig sammentrekning. Deretter repeterte man denne målingen slik at det først ble tilsatt til kyvetten derivatet som skulle undersøkes, som fikk virke i 10 min. Deretter dannet man en responskurve for preparatet for noradrenalindoseringen slik som tidligere. Etter at man hadde beregnet ED5Q-verdien for noradrenalin i nærvær av testderivatet, bestemte man doseringsforholdene i henhold til følgende formel: ED50noradrenalin + testderivat (antagonisten)/ED50noradrenalin.
Fra dette fremgår ved hvilken testderivatkonsentrasjon et forhold i nærheten av 4 ble oppnådd, dvs. hvor effektivt hvert av derivatene forskyver responskurven for noradrenalinets dosering til høyre.
I ovenstående tabell er doseringsforholdet:
Derivatene som er oppsatt i tabellen forskyver noradrenalinets kumulative doseringskurve til høyre. Derivatene 185, 1208 og 1209 hadde en effekt tilsvarende papaverin, hvorved den vasodilatoriske effekt til derivatet 185 var 10 ganger mer effektiv enn for papaverin. Disse derivatene har således også en relakserende virkning på blodkarenes glatte muskel.
Beta-reseptoraktiviteten til de mest bronkodilatorisk aktive derivatene 1209 og 1217 ble målt med reseptorbindingsmetoder in vitro ved å benytte jodcyanopindolol (125 ICYP) som radioaktiv ligand og lungemembran fra marsvin som beta-reseptorkilder. Membranreseptorpreparatenes fremstilling og de egentlige bindingstestene ble utført ifølge en metode beskrevet at Engels arbeidsgruppe (1981), men med visse mindre modifikasjoner.
Radioliganden (endelig konsentrasjon 39,5 pM) og membran-suspensjonen (40-100 \ ig protein) ble inkubert ved 37°C i 60 min. enten i nærvær av propranolol (10 uM = uspesifisert binding) eller uten (totalbinding) for påvisning av spesi-fikk binding, som var over 95 % av totalbindingen. Membran-liganden med bundne ligander ble separert ved filtrering, og radioaktiviteten ble beregnet med gammamåler. Ved å inkubere testderivatet i forskjellige konsentrasjoner, kunne man bestemme disse forbindelsenes mulighet for å konkurrere med radioligandene om bindingen til beta-reseptorene. IC5Ø-verdien angir den konsentrasjon av testderivatet som inhiberer en 50 %-ig binding av radioliganden, og det ble beregnet ved hjelp av lineær regresjon etter en logit-log-omdanning av bindingsresultatene.
De beregnede IC^Q-verdiene var 1,2 x 10"-* for 1209 og 0,4 x IO"-* for 1217, og Hill-konstanten avvek klart fra 1 og var 1,84 for 1209 og 1,81 for 1217, da regresjonslinjenes korrelasjonskonstanter var 1,00 respektive 0,95. Noen merk-bar binding til beta-3-reseptorer kunne ikke påvises. Den manglende virkning av beta-adrenerge reseptorer forklares av at propranolol (10-^ uM) forskjøv doseringskurven for sal-butamolrelaksering in vitro i marsvinstrakeapreparat mot høyre, mens derimot for 1217 kunne ingen slik egenskap påvises. Derivatene 1201, 1205, 1208, 1209 og 1210, kumulativt dosert (0,01-1 umol/l), forårsaket heller ingen klar forandring i slagfrekvensen i et marsvinsforkammerpreparat in vitro, dvs. de har ikke en beta-reseptorstimulerende eller -forhindrende virkning. Derimot økte isoprenalinet forkammerpreparatets slagfrekvens med en maksimalforandring ved konsentrasjonen 1 umol/l.
Testene viser at pyridylderivatene har en klart medisinsk effekt på glattmuskelpreparat. Derivatene påvirker derimot ikke beta-adrenerge reseptorer, hvilket derimot visse sammenligningsforbindelser gjorde. Nye medisinske egenskaper er altså tilknyttet derivatene ifølge denne oppfinnelse .
Referanser:
Engel G, Hoyer D, Berthold R et al. (1981): Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 317, 227-285
Emmerson J & MacKay D (1979): J Pharm Pharmacol 31, 798
Furchgott RF & Bhadrakom S (1953): J Pharmacol Exp Ther 108, 129-143
Reitz AB, Sonveaux E, Rosenkranz RP et al. (1985): J Med Chem 28, 634-642.
Oppfinnelsen beskrives nærmere i de følgende eksemplene.
Eksempel 1
Metyl- 5- bromnikotinat
5-bromnikotinsyre (10 g, 0,05 mol) ble tilsatt til 100 ml metanol, og blandingen ble varmet nesten til koking. Til den varme blandingen ble det tilsatt 3,5 ml tionylklorid i løpet av 15 min. Blandingen ble kokt på refluks i 3 timer, ble avkjølt, og løsningsmidlet ble dampet av under vakuum. Den faste resten ble igjen løst i en liten mengde metanol, nøytralisert med trietylamin, og løsningsmidlet ble dampet av. Esteren ble ekstrahert fra avdampningsresten ved hjelp av diisopropyleter.
Utbyttet ble 10,7 g (99 %).
Eksempel 2
1-( 5- brom- 3- pyridyl)- 6, 7- dimetoksy- 3, 4- dihydroisokinolin
( 1209)
Til en blanding av metyl-5-bromnikotinat (5 g, 0,023 mol) og homoveratrylamin (4,2 g, 0,023 mol) ble det tilsatt en liten mengde pyridin (0,3 ml), og blandingen ble varmet ved 100°C i 4-5 timer. Det erholdte amid ble ikke separert, men ble benyttet som det var i det videre arbeidet.
Det oljeaktige amid ble løst i 50 ml toluen, og til oppløs-ningen ble det tilsatt 10 ml fosforoksyklorid. Blandingen ble kokt på refluks i 4 timer, ble avkjølt, og løsningsmid-let ble dekantert. Den seige resten ble vasket med heksan for å fjerne ureagert fosforoksyklorid, ble løst i 25 %-ig etanolløsning og ble gjort basisk ved hjelp av NaOH-oppløs-ning. Produktet ble ekstrahert med diisopropyleter.
Utbytte 6,4 g
Sm.p. base 126-128°C (krystaller fra isopropanol)
Ms: 347 (M), 315 (M-CH3OH)
NMR (ppm): 3,76 s (3 H, MeO) 3,96 s (3 H, MeO)
Følgende forbindelser ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksemplene 1 og 2.
Eksempel 3
1-( 2- klor- 3- pyridyl)- 6, 7- dimetoksy- 3, 4- dihydroisokinolin
( 1205)
Tittelforbindelsen ble fremstilt av metyl-2-klornikotinat (6,8 g, 0,04 mol) og homoveratrylamin (7,8 g, 0,043 mol).
Utbytte 9,7 g (råprodukt: 80 % av teoretisk)
Sm.p. base 119,5-120 , 5°C
hydroklorid 209,5-211°C
Ms: 302 (M), 267 (M-Cl)
Eksempel 4
1-( 6- klor- 3- pyridyl)- 6, 7- dimetoksy- 3, 4- dihydroisokinolin
( 1208)
Tittelforbindelsen ble fremstilt av metyl-6-klornikotinat (7,0 g, 0,041 mol) og homoveratrylamin (7,9 g, 0,044 mol).
Utbytte 7,8 g (råprodukt: 63 % av teoretisk)
Sm.p. base 109-112,5°C
hydroklorid 209,5-211°C
Ms: 302 (M), 287 (M-Me), 271 (M-MeO), 267 (M-Cl)
Eksempel 5
1-( 2- klor- 3- pyridyl)- 7- metoksy- 3, 4- dihydroisokinolin ( 1224)
Tittelforbindelsen ble fremstilt av metyl-2-klornikotinat (7,2 g, 0,044 mol) og 2-(4-metoksyfenyl)-etylamin (8,5 g, 0,056 mol).
Utbytte 6,6 g (råprodukt: 55 % av teoretisk)
Sm.p. hydroklorid 206,5-208°C
Ms: 272 (M), 237 (M-Cl)
Eksempel 6
1-( 2- klor- 3- pyridyl)- 5- metoksy- 3, 4- dihydroisokinolin ( 1222)
Tittelforbindelsen ble fremstilt av metyl-2-klornikotinat (7,5 g, 0,044 mol) og 2-(2-metoksyfenyl)-etylamin (8,5 g, 0,056 mol).
Utbytte 6,6 g (råprodukt: 55 % av teoretisk)
Sm.p. hydroklorid 238-240°C
Ms: 272 (M), 237 (M-Cl)
Eksempel 7
1-( 5- brom- 3- pyridyl)- 7- metoksy- 3, 4- dihydroisokinolin ( 1217)
Tittelforbindelsen ble fremstilt av metyl-5-bromnikotinat (5,0 g, 0,023 mol) og 2-(4-metoksyfenyl)-etylamin (4,0 g, 0,026 mol).
Utbytte 5,2 g (råprodukt: 71 % av teoretisk)
Sm.p. hydroklorid 203,5-206°C
Ms: 317 (M), 237 (M-Br), 285 (M-CH3OH)
Eksempel 8
1-( 5- brom- 3- pyridyl)- 5- metoksy- 3, 4- dihydroisokinolin ( 1218)
Tittelforbindelsen ble fremstilt av metyl-5-bromnikotinat (5,0 g, 0,023 mol) og 2-(2-metoksyfenyl)-etylamin (4,0 g, 0,026 mol).
Utbytte 3,7 g (råprodukt: 51 % av teoretisk)
Sm.p. base 133,5-135,5°C
hydroklorid 226-232°C
Ms: 317 (M), 285 (M-H-CH3O), 237 (M-Br)
Eksempel 9
1-( 2- klor- 6- metyl- 3- pyridyl)- 6, 7- dimetoksy- 3, 4- dihydroisokinolin ( 1210)
Tittelforbindelsen ble fremstilt av metyl-2-hydroksy-6-nikotinat (4,0 g, 0,024 mol) og homoveratrylamin (4,8 g, 0,026 mol). (POCI3som kondenseringsmiddel).
Utbytte 4,0 g (råprodukt: 53 % av teoretisk)
Sm.p. base 140-143°C
hydroklorid 206-208°C
Ms: 316 (M), 301 (M-Me), 281 (M-Cl)
Eksempel 10
1-( 5- brom- 3- pyridyl)- 6, 7- dietoksy- 3, 4- dihydroisokinolin ( 1212)
Tittelforbindelsen ble fremstilt av metyl-5-bromnikotinat (4,0 g, 0,0185 mol) og 2-(3,4-dietoksyfenyl)-etylamin (4,0 g, 0,019 mol).
Utbytte 4,2 g (råprodukt: 60 % av teoretisk)
Sm.p. base 96-99°C
hydroklorid 220-223, 5°C
Ms: 375 (M), 330 (M-EtO), 346 (M-Et)
Eksempel 11
1-( 2, 6- diklor- 4- pyridyl)- 6, 7- dimetoksy- 3, 4- dihydroisokinolin
( 183)
Tittelforbindelsen ble fremstilt av metyl-2,6-diklorniko-tinat (2,5 g, 0,012 mol) og homoveratrylamin (2,8 g,
0,016 mol).
Utbytte 3,2 g (79 % av teoretisk)
Sm.p. base 117-120°C
hydroklorid 208-210,5°C
Ms: 336 (M), 301 (M-Cl)
Eksempel 12
1-( 2- pyrazyl)- 6, 7- dimetoksy- 3, 4- dihydrolsokinolin ( 1206)
Tittelforbindelsen ble fremstilt av 2-pyrazinkarboksylsyrens metylester (7,3 g, 0,05 mol) og homoveratrylamin (10,9 g, 0,06 mol).
Utbytte 8,5 g (63 % av teoretisk)
Sm.p. hydroklorid 185-188°C
Ms: 269 (M), 254 (M-Me), 238 (M-MeO)
Eksempel 13
1-( 5- n- butyl- 2- pyridyl)- 6, 7- dimetoksy- 3, 4- dihydroisokinolin
( 1219)
Tittelforbindelsen ble fremstilt av furansyrens metylester (4,5 g, 0,023 mol) og homoveratrylamin (5,0 g, 0,028 mol).
Utbytte 4,6 g (62 % av teoretisk)
Sm.p. base 116,5-119°C
hydroklorid 170,5-173°C
Ms: 324 (M), 309 (M-Me), 293 (M-MeO)
Eksempel 14
l-( 2-( 2'-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- etylamino)- 6- klor- 4- pyridyl)-6, 7- dimetoksy- 3, 4- dihydroisokinolin ( 184)
Tittelforbindelsen ble fremstilt av metyl-2,6-dikloriso- nikotinat (2,5 g, 0,012 mol) og homoveratrylamin (4,3 g, 0,024 mol).
Det anvendte aminoverskudd erstatter den andre klorsubsti-tuenten i isonikotinatet.
Utbytte 2,1 g (36 % av teoretisk)
Sm.p. hydroklorid 165-167°C
Ms: 481 (M), 330 (M-diMeO-Ph-CH2)
Eksempel 15
l-( 2-( 2'-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- etylamino)- 3- pyridyl)- 6, 7-dimetoksy- 3, 4- dihydroisokinolin ( 1207)
Tittelforbindelsen ble fremstilt av metyl-2-klornikotinat (3,4 g, 0,02 mol) og homoveratrylamin (7,2 g, 0,04 mol).
Utbytte 2,0 g (22 % av teoretisk)
Sm.p. (dekomponerer)
Ms: 447 (M)
3,67 t (2 H, CH2) 6,78 s (3 H, ar.CH)
Eksempel 16
1-( 2- klor- 6- metoksy- 4- pyridyl)- 6, 7- dimetoksy- 3, 4- dihydroisokinolin ( 185
Tittelforbindelsen ble fremstilt av metyl-2-klor6-metoksy-isonikotinat (1,8 g, 0,009 mol) og homoveratrylamin (2,0 g, 0,011 mol).
Utbytte 2,2 g (74 % av teoretisk)
Sm.p. base 116,5-120°C
hydroklorid 201-203°C
Ms: 332 (M), 301 (M-MeO), 297 (M-Cl)
Eksempel 17
l-( 5- brom- 3- pyridyl)- 6, 7- dimetoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydroiso-kinolin ( 1204)
Dihydroderivatets 1209 hydroklorid (2,0 g, 0,005 mol) ble løst i metanol. Løsningen ble avkjølt til 10-15°C, og natriumborhydrid (0,5 g, 0,013 mol) ble tilsatt i små mengder i løpet av 20 min., og deretter ble blandingen rørt i 2 timer ved 40°C, avkjølt og surgjort-med 10 %-ig HCl-oppløsning. Løsningen ble dampet av, hvorved produktet ble erholdt som hydroklorid.
Utbytte 2,0 g (95 % av teoretisk)
Sm.p. (HCl-salt) 208-210°C
Ms: 349 (M), 348 (M-l), 317 (M-CH3OH)
NMR (ppm): 3,63 s (3 H, MeO) 3,85 s (3 H, MeO)
3,0-3,3 (5 H, CH2, CH)
6,30 s (1 H, ar.CH) 6,81 s (1 H, ar.CH) 8,26 s (1 H, pyr.CH) 8,71 s (1 H, pyr.CH) 8,82 s (1 H, pyr.CH)
Eksempel 18
1-( 2- hydroksy- 6- metyl- 3- pyridyl)- 6, 7- dimetoksy- 3, 4- dihydroisokinolin ( 1220)
Homoveratrylamin (12,7 g, 0,07 mol), metyl-2-hydroksy-6-metylnikotinat (10,5 g, 0,07 mol) og pyridin (0,5 g) ble varmet i 5 timer ved 130°C. Blandingen ble avkjølt og ble løst i 100 ml xylen. Løsningen ble tilsatt 20 g fosforpentoksid, ble kokt på refluks i 4 timer og avkjølt. Løsnings-midlet ble dekantert, og den stivnede resten ble løst for-siktig i 100 ml vann. Løsningen ble gjort basisk ved hjelp av ammoniakkoppløsning og ble ekstrahert med kloroform. Løsningsmidlet ble dampet av, og resten var 9 g råprodukt (43 %).
Sm.p. base 192-196°C
hydroklorid 207-213°C
Ms: 298 (M), 283 (M-Me), 267 (M-MeO)
Eksempel 19
1-( 2- klor- 3- pyridyl)- 6, 7- dihydroksy- 3, 4- dihydroisokinolin
( 1215)
1-(2-klor-3-pyridyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydroisokinolinets hydroklorid (5 g, 0,015 mol) ble løst i 40 ml HBr-oppløsning (48 %). Oppløsningen ble kokt i nitrogenatmosfære i 5 timer, og deretter ble løsningsmidlet dampet av under vakuum. Produktet ble utkrystallisert fra etanol-etylacetatblanding.
Utbytte 2,8 g (43 % teoretisk; HBr-salt)
Sm.p. hydrobromid 219-223°C
Ms: 274 (M)
Eksempel 20
1-( 2- pyrazyl)- 6, 7- dihydroksy- 3, 4- dihydroisokinolin ( 1216)
Produktet ble fremstilt fra tilsvarende dimetoksyderivat 1206 (5 g, 0,015 mol) som angitt i eksempel 19.
Utbytte 5,3 g (88 % teoretisk; HBr-salt)
Sm.p. hydrobromid 212,5-215°C
Ms: 385 (silylert; mol.v. 241 +<*>(CH3)3Si)
Eksempel 21
1-( 5- brom- 3- pyridyl)- 6, 7- dihydroksy- 3, 4- dihydroisokinolin
( 1221)
Produktet ble fremstilt fra tilsvarende dimetoksyderivat 1209 (2,4 g, 0,006 mol) som angitt i eksempel 19.
Utbytte 2,4 g (83 % teoretisk; HBr-salt)
Sm.p. hydrobromid 286-290°C
Ms: .319 (M)
Eksempel 22
1- ( 2- aminometyl- 3- pyridyl)- 6, 7- dimetoksy- 3, 4- dihydroisokinolin ( 1225)
2- klor-3-pyridylderivatet (1205) (1,5 g, 0,005 mol) ble løst i en etanoloppløsning bestående av metylamin (3 g metylamin i 30 ml etanol). Løsningen ble.deretter kokt i en lukket bombe ved 140°C i 15 timer. Løsningsmidlet og ureagert amin ble dampet av, og produktet ble atskilt fra avdampningsresten ved hjelp av flashkromatografi (kolonnemateriale var silikagel (Merck, 230-400 mesh) og elueringsmiddel toluen-aceton 1:1).
Utbytte 1,1 g (74 % teoretisk)
Sm.p. 231-234,5°C (HCl-salt)
Ms: 297 (M), 296 (M-l), 282 (M-Me), 266 (M-MeO)
NMR-spekteret er oppnådd med et 200 MHz Bruker-spektrometer med CDCI3som løsningsmiddel.
Eksempel 23
1-( 5- brom- 3- pyridyl) - 6, 7- dimetoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydroiso-kinolin ( Pictet- Spengler)
5-brom-3-pyridinkarboksaldehyd (5,5 g, 0,03 mol) ble løst i etanol. Til oppløsningen ble det tilsatt homoveratrylamin (5,4 g, 0,03 mol), og løsningen ble varmet på vannbad til størstedelen av etanolen var dampet av. Under avkjølingen av resten ble produktet utkrystallisert. Den erholdte Schiff-base ble løst i en liten mengde metylenklorid, løsningen ble langsomt tilsatt til varm (80-90°C) 20 %-ig HCl-oppløsning og ble kokt på refluks i 30 min. Etter avkjøling i is ble produktet filtrert og krystallisert, dvs. tetrahydroisokinolinets hydroklorid.
Utbytte 5,9 g (56 % teoretisk)
Sm.p. hydroklorid 208-210,5°C
NMR- og massespekteret tilsvarer de i eksempel 17 angitte verdier.

Claims (5)

1. Terapeutisk nyttige dihydro- og tetrahydroisokinoliner og deres fysiologisk passende salter karakterisert ved at de har formelen I eller I'
hvori formlene A = -CH= eller -N=, n = 0 eller 1, Ri og R2 er like eller forskjellige og betegner hydrogen, halogen, en hydroksylgruppe eller en alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer, R3 er hydrogen, da R^ og R2 er hydrogen, eller halogen eller alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, R4 er halogen, en alkyl- eller alkoksygruppe med 1-6 karbonatomer eller betegner en aminogruppe med formelen
der R5 og Rg er like eller forskjellige og betegner hydrogen eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, som kan være substituert med en fenylgruppe substituert med en eller to lavere alkoksygrupper, og R4 kan også være hydrogen, da A = -N=.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen har formelen I eller I', der n er 0, A betegner gruppen -CH=, og R2 er hydrogen eller en alkoksygruppe med 1-3 karbonatomer, og R3 og R4 er hydrogen, halogen eller en alkyl-eller alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at forbindelsen er: 1-(2-klor-6-metoksy-4-pyridyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydroisokinolin, 1-(6-klor-3-pyridyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydroisokinolin, 1-(5-brom-3-pyridyl)-6,7-dihydroksy-3,4-dihydroisokinolin, 1-(2-klor-6-metyl-3-pyridyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydroisokinolin, 1-(5-brom-3-pyridyl)-7-metoksy-3,4-dihydroisokinolin, 1-(5-n-butyl-2-pyridyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydroisokinolin, 1-(5-brom-3-pyridyl)-6,7-dietoksy-3,4-dihydroisokinolin eller 1-(2-(2'-(3,4-dimetoksyfenyl)-etylamino)-6-klor-4-pyridyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydroisokinolin.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av fysiologisk virk-somme isokinolinderivater med formel I eller I'
samt deres fysiologisk akseptable salter, hvori A = -CH= eller -N=, n = 0 eller 1, og R2 er like eller forskjellige og betegner hydrogen, halogen, en hydroksylgruppe eller en alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer, R3 er hydrogen, da R^ og R2 er hydrogen, eller halogen eller alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, R4 er halogen, en alkyl- eller alkoksygruppe med 1-6 karbonatomer eller betegner en aminogruppe med formelen
hvori R5 og Rg er like eller forskjellige og betegner hydrogen eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, som kan være substituert med en fenylgruppe substituert med en eller to lavere alkoksygrupper, og R4 kan også være hydrogen, da A = -N=, karakterisert ved at et amid med formelen
der R1 -R4 og A har ovennevnte betegnelse, cykliseres med Lewis-syre.
5. Anvendelsen av forbindelser med formel I eller I' eller deres fysiologisk passende derivater eller salter som legemiddel.
NO88885020A 1987-03-12 1988-11-10 Isokinolinderivater, deres fremstilling og anvendelse. NO885020L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/FI1987/000032 WO1988007041A1 (en) 1987-03-12 1987-03-12 Isoquinoline derivatives, their manufacture and use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO885020D0 NO885020D0 (no) 1988-11-10
NO885020L true NO885020L (no) 1988-11-10

Family

ID=8556419

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO88885020A NO885020L (no) 1987-03-12 1988-11-10 Isokinolinderivater, deres fremstilling og anvendelse.

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP0351399A1 (no)
DK (1) DK632988A (no)
FI (1) FI894086A (no)
NO (1) NO885020L (no)
WO (1) WO1988007041A1 (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06247935A (ja) * 1993-02-25 1994-09-06 Banyu Pharmaceut Co Ltd ６，７−ジアルコキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−オール類、その製造法及び該化合物を用いた６，７−ジアルコキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−オール類の製造法
IT1296985B1 (it) 1997-12-19 1999-08-03 Zambon Spa Derivati benzazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
IT1302677B1 (it) * 1998-10-15 2000-09-29 Zambon Spa Derivati benzazinici inibitori della fosfodiesterasi 4

Also Published As

Publication number Publication date
NO885020D0 (no) 1988-11-10
DK632988D0 (da) 1988-11-11
DK632988A (da) 1988-11-11
WO1988007041A1 (en) 1988-09-22
FI894086A0 (fi) 1989-08-31
FI894086A (fi) 1989-08-31
EP0351399A1 (en) 1990-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4547508A (en) 1-Phenylisoquinoline derivatives, pharmaceutical products containing these compounds and their use
EP0287982B1 (en) N-(Pyridinyl)-1H-indol-1-amines, a process for their preparation and their use as medicaments
JP4722851B2 (ja) キノリンカリウムチャネル阻害剤
JP2004532834A (ja) ヒスタミンｈ３受容体アンタゴニストである非イミダゾール系アリールアルキルアミン化合物、その製造および治療的使用
Rose et al. Synthesis, configuration, and calcium modulatory properties of enantiomerically pure 5-oxo-1, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydroquinoline-3-carboxylates
AU2006218125A1 (en) Pyrrolidine and piperidine acetylene derivatives for use as mGluR5 antagonists
FI57749B (fi) Foerfarande foer framstaellning av analgetiska n-/1-(omega-fenylalkyl)-piperidyl-4/-n-(alfa-pyridyl)-karbonsyraamider och deras syraadditionssalter
AU600376B2 (en) N-aminobutyl-n-phenylarylamide derivatives, their preparation and their application in therapy
KR20130100300A (ko) Ｋｃｎｑ２／３ 조절제로서의 치환된 ２-옥시-퀴놀린-３-카복스아미드
JP2007506749A (ja) イソキノリンカリウムチャネル阻害剤
NO885020L (no) Isokinolinderivater, deres fremstilling og anvendelse.
KR101983979B1 (ko) Ｋｃｎｑ２／３ 조절제로서의 치환된 ２-옥소- 및 ２-티옥소-디하이드로퀴놀린-３-카복스아미드
US6825213B2 (en) β3-adrenoreceptor agonists, agonist compositions and methods of using
AU2011297937B2 (en) Substituted 1-oxo-dihydroisoquinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
US5030636A (en) Octahydrobenzo(f)quinoline derivatives
EP2888233B1 (en) Substituted 6-amino-nicotinamides bearing an oh-containing group as kcnq2/3 modulators
AU691468B2 (en) Ring-closed dihydropyridines and their use in the preparation of pharmaceutical compositions
US5847159A (en) 1- ω-(3,4-dihydro-2-naphthalenyl)alkyl!-cyclic amine derivatives, process for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same
KR20030068579A (ko) 피페라진일카르보닐퀴놀린 및 ­이소퀴놀린
Shimada et al. Preparation of non-peptide, highly potent and selective antagonists of arginine vasopressin V1A receptor by introduction of alkoxy groups
Kostic‐Rajacic et al. Mixed Dopaminergic/Serotonergic Properties of Several 2‐Substituted 4‐[2‐(5‐Benzimidazole) ethyl]‐1‐arylpiperazines
US4906642A (en) Pyridine derivatives
KR20240035515A (ko) 삼중 고리 테트라하이드로 이소퀴놀린계 유도체의 염의 형태
WO2013156155A1 (en) Substituted 4-aminobenzamides as kcnq2/3 modulators
CN115160310A (zh) 作为CDK2/Topo I抑制剂的白叶藤碱衍生物及其制备方法和抗肿瘤的应用