NO852062L - Fremgangsmaate til fremstilling av ny resorcineter. - Google Patents

Fremgangsmaate til fremstilling av ny resorcineter.

Info

Publication number
NO852062L
NO852062L NO852062A NO852062A NO852062L NO 852062 L NO852062 L NO 852062L NO 852062 A NO852062 A NO 852062A NO 852062 A NO852062 A NO 852062A NO 852062 L NO852062 L NO 852062L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydroxy
phenoxy
propyloxy
propyl
atoms
Prior art date
Application number
NO852062A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Wenk
Alfred Sallmann
Andreas Beck
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO852062L publication Critical patent/NO852062L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Air Bags (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Physical Deposition Of Substances That Are Components Of Semiconductor Devices (AREA)
  • Investigation Of Foundation Soil And Reinforcement Of Foundation Soil By Compacting Or Drainage (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye 4-acylresorcinoletere med formelen
hvor R1er laverealkyl, R2laverealkyl, laverealkenyl eller laverealkinyl, R, er hydrogen, laverealkoksy, trifluormetyl eller halogen, alk er en alkylenrest, en av restene R4,
R5og R7er en gruppe med formelen -NH-C(=0)-Rg, en derfra forskjellig rest R4eller R5står for en rest R^ og en derfra forskjellig rest R_, står for en rest R-|_g/Rg er hydrogen, laverealkyl, trifluormetyl, eventuelt forestret eller amidert karboksy, cyano eller laverealkanoyl, Rg er eventuelt forestret eller amidert karboksy eller 5-tetrazolyl, Rg er hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller trif luormetyl, og R-^q er hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, halogen, trifluormetyl, cyano eller eventuelt forestret eller amidert karboksy, og deres salter.
Alkylenresten alk kan inneholde til og med 9 kjedeledd
og er eksempelvis en rettkjedet alkylenrest med formelen
hvor m er et helt tall fra 2 til og med 9, men kan også
være forgrenet, spesielt i høyere enn i a- og i lavere enn i w-stillingen, alkylenresten er til og med av og til fortrinnsvis en laverealkylenrest i området.
Forestret karboksy er eksempelvis laverealkoksykarbonyl,
kan i tilfellet av Rg også være N,N-dilaverealkylamino-ia vere alkok syk arbonyl , N,N-dilaverealkylenaminolaverealkoksy-karbonyl, eventuelt substituert N,N-(aza)laverealkylenamino-
laverealkoksykarbonyl,N,N-(oxa)-laverealkylenaminolavere-alkoksykarbonyl ellerN,N-(tia)laverealkylenaminolavere-alkoksykarbonyl.
Amidert karboksy er eksempel karbamyl, N-mono- eller N,N-dilaverealkylkarbamyl, ytterligere N,N-laverealkylen- hhv. N,N-(aza)-laverealkylen-,N,N-(oxa)laverealkylen- eller N,N-(tia)laverealkylenkarbamyl, kan i tilfellet av Rg også være N-(N',N'-dilaverealkylaminolaverealkyl)karbamyl, N-(N<1>,N'-laverealkylenaminolaverealkyl)karbamyl hhv. eventuelt substituert N-[N<1>,N'-(aza)laverealkylenaminolavere-alkyl ]-karbamyl, N-[N<1>,N'-(aza)laverealkylenaminolavere-alkyl ]-karbamyl, N-[N<1>,N'-(oxa)laverealkylenaminolavere-alkyl]- eller N-[N',N1 -(tia)laverealkylenaminolaverealkyl]-karbamyl.
Foran- og etterstående er under "lavere" organiske forbindelser og derav avledede grupper eksempelvis å forstå slike som de til og med 7, spesielt til og med 4 karbonatomer.
Laverealkyl betyr eksempelvis metyl, etyl, propyl, isopro-pyl eller butyl, ytterligere sekundært eller tertiært butyl.
Laverealkoksy betyr eksempelvis metoksy, etoksy, propyloksy, isopropyloksy eller butyloksy.
Halogen har eksempelvis atomnummer til og med 53, spesielt 17 til og med 53, og betyr eksempelvis fluor, klor, brom eller jod.
Laverealkenyl er eksempelvis allyl, videre metallyl eller but-4-enyl.
Laverealkinyl er eksempelvis propargyl.
Laverealkanoyl er eksempelvis formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeroyl eller pivaloyl.
Rettkjedet laverealkylen er eksempelvis etylen, 1,3-propylen, 1,4-butylen, 1,5-pentylen, 1,6-heksylen eller 1,7-heptylen, men kan også være 1,2-propylen, 1,3-butylen eller 2,4-pentylen.
Forgrenet laverealkylen er eksempelvis 1,3-(2-metyl)-propylen eller 1,3-(2,2-dimetyl)propylen.
Laverealkoksykarbonyl er eksempelvis metoksy-, etoksy-, propyloksy-, isopropyloksy- eller butyloksykarbonyl.
N,N-dilaverealkylaminolaverealkoksykarbonyl er eksempelvis 2-(dimetylamino)etoksykarbonyl, 2-(dietylamino)etoksykarbonyl eller 3-(dimetylamino)propyloksykarbonyl.
N,N-laverealkylenaminolaverealkoksykarbonyl er eksempelvis 2-(pyrrolidino)-, 2-(piperidino)- eller 2-(tetrahydro-azepino)etoksykarbonyl.
Eventuelt substituert N,N-(aza)1averealkylenaminolavere-alkoksy karbonyl er eksempelvis 2-(piperazino)etoksykarbonyl, 2-(4-metylpiperazino)etoksykarbonyl eller i fenyldelen eventuelt gjennom laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/ eller trifluormetyl substituert 2-(4-fenylpiperazino)etoksykarbonyl .
N-mono- eller N,N-dilaverealkylkarbamy1 er eksempelvis N-metyl-, N-etyl- eller N,N-dimetylkarbamyl.
N,N-laverealkylenkarbamyl hhv. N,N-(aza)-, N,N-(oxa)- eller N, N- (tia) laver ealky lenk arb amyl • er eksempelvis pyrrolidino-, piperidino-, pyridazino-, (4-metyl)piperazino-, morfolino-eller tiomorfolinokarbonyl.
N-(N',N<1->dilaverealkylaminolaverealkyl)karbamyl er eksempelvis N-[2-(N',N'-dimetylamino)etyl|- eller N-[2-(N',N'-dietyl-amino )etyl]-karbamyl. N-(laverealkylenaminolaverealkyl)karbamyl er eksempelvis N-[2-(pyrrolidino)etyl]- eller N-[2-(piperidino)etyl]-karbamyl.
Eventuelt substituert N-[N',N1 -(aza)laverealkylaminolaverealkyl]-karbamyl er eksempelvis N-[2-(piperazino)etyl]-karbamyl, N-[2-(4-metylpiperazino)etyl]-karbamyl eller i fenyldelen eventuelt gjennom laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller trifluormetyl substituert N-[2-(4-fenyl-piperazino)etyl]-karbamyl.
N-[n<1>,N'-(oxa)laverealkylenaminolaverealkyl]-karbamyl er eksempelvis N-[2-(morfolino)etyl]-karbamyl.
N-[N,N'-(tia)1averealkylaminolaverealky1]-karbamyl betyr f.eks. N-[2-(tiomorfolino)etyl]-karbamyl.
Som salter av forbindelser med formel I kommer fortrinnsvis på tale farmasøytisk anvendbare salter, som metallsalter, ammoniumsalter eller salter med organiske baser. Metallsalter er eksempelvis passende alkali-, jordalkalimetall-salter, f.eks. litium-, natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter, videre farmasøytiske anvendbare overgangs-metall- slik som sink- eller kobbersalter. Salter med organiske baser kan eksempelvis være av forbindelser med formel I hvor Rg og/eller R^er karboksy og/eller Rg er karboksy eller 5-tetrazolyl, med mono-, di- eller trisub-stituerte organiske aminer, som passende alkylaminer, hydroksyalkylaminer, egnede, i det minste med et N-atom oppvisende heterocykliske forbindelser, som morfolin, tio-morfolin, piperidin eller pyrrolidin, eventuelt N-substituerte amino-sakkarider, f.eks. med N-metyl-D-glukamin eller basiske aminosyrer som lysin, arginin, histidin eller ornitin, hvor hver har L-konfigurasjon. Som alkylaminer kommer eksempelvis mono-, di- eller trilaverealkylaminer som etyl-, tert-butyl-, dietyl-, diisopropyl-, trimetyl-eller trietylamin i betraktning. Hydroksyalkylaminer er eksempelvis mono-, di eller trihydroksyalkylaminer, som mono-, di- hhv. trietanolamin eller diisopropanolamin,
eller hydroksylaverealkyl-laverealkylamin, som N,N-dimetyl-hhv. N,N-dietylamino-etanol eller tri-(hydroksymetyl)metyl-amin.
Som videre salter er farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter som hydrogenhalogenider, metansulfonater, N-cyklo-heksylsulfaminater, maleinater, furmarater, maleater eller fumarater av forbindelser med formel I, hvor resten Rg er ledig til dannelse av det passende salt.
Forbindelsene med formel I med kirale C-atomer kan foreligge
i et samme antall etter hverandre enantiomere hhv. diastereomere former eller som blandinger av de samme, som diastereomere blandinger, racemater elelr racematblandinger.
De nye forbindelsene viser seg gjennom verdifulle farmakologiske egenskaper.
Således viser de en utpreget LTD^-(leukotrien-D^)- så vel
som PAF-(PAF-aceteter)-antagonismus beroende antiallergisk virkning. De LTD4~antagonistiske egenskaper til forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan eksempelvis in vitro avhenge av deres konsentrasjon fra c. 0,03 til ca. 0,10 |amol/l åpenbare hemmevirkning av gjennom LTD^utløste kontraksjoner av de isolerte marsvin-ileumer og in vivo avhengig av deres ved intravenøs behandling i doser til og ca. 0,08 mg/kg hhv. aerosolbehandling med virkestoffinnhold på ca. 0,025 vekt-% fremvisbare hemmevirkning av gjennom LTD^utløste bronkospasmer til marsvin.
Antiallergisk virksomme forbindelser med lignende struktur
er allerede kjent. Således er det kjent fra US patent nr. 4.448.728 forbindelser med formel I, hvor R^så vel somR2er C-^-Cg-alkyl, R,, en gruppe med formelen -NH-C (=0)-Rg, i hvilken Rg er karboksy eller C^-Cg-alkoksykarbonyl,R^,
R4og Rg er hydrogen, R7er hydrogen, cyano, karboksy
eller C^-Cg-alkoksykarbonyl og alk en gruppe med formelen
-(CH2 -) m- (Ia), i hvilken m er et tall fra 2 til 6, henholds-
vis en gruppe med formel -(CH_) -CH_-CH (OH)-CH„-(:CH~ ) ,
Z n Z z <z n
i hvilken et av tallene n og o er 0, 1, 2, 3 eller 4, og den andre er 0 eller 1.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er disse forbindelser overlegne gjennom lengre virkningsvarighet og viser i tillegg til den omtalte LTD4~antagonistiske virkning for denne forbindelsesklasse nye fosfolipase-hemmende egenskaper og en utpreget anti-inflammatorisk henholdsvis hudflog-statisk virkning, som selv allerede er verdifull og i tillegg den antiallergiske virkning på ønskverdig måte.
De fosfolipase-hemmende egenskaper kan eksempelvis in vitro avhengig av konsentrasjonen til ca. 10 |amol/l vise påvise-lig hemming av aktivitet fra fosfolipasen (fra menneske-lige leukocytter) og C (fra mennesketrombocytter) og de antiinflammatoriske hhv. hudflogistiske egenskapene in vivo i tillegg til hemmevirkningen av det eksperimentelle krotonolje-orødem hos rotter i konsentrasjoner opptil 10 mg/ml.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan i overensstemmelse
med dette anvendes som antiallergika, eksempelvis ved behandling av astma, høyfeber, rhinitt og hudallergier, spesielt som antiinflammatorika, fremfor alt til behandling av brennbare sykdommer i den reumatiske delen, så vel som hud- hhv. slimhinneflogistatika, til behandling av brann-dermatoser, spesielt dog allergiske, genese, eksempelvis til behandling av brannhudirritasjoner, kontaktdermatiden, eksantemen, forbrenninger og ved mukosaantenninger i øynene, leppene, munnen så vel som genital- hhv. analregionen.
Hemmevirkningen av det eksperimentelle øreødem på rotter
kan følges etter G. Tonelli og L. Thibault, Endocrinology 77, 625 (1965). I denne modellen ble f.eks. en hemmekon-
sentrasjon IC5q på 15 mg/ml angitt for N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl)-propyloksy]-2-cyano-fenyl}-1H-1,2,4-triazol-4-karboksamid. For å formidle angående de øvrige omtalte egenskaper kan f.eks. følgende forsøks-anordning her vises.
Hemmevirkning av LTD^- induserte kontraksjoner hos marsvin-ileumer.
På ileumsegmenter som var fått fra marsvin med fra 300
til 400 g kroppsvekt, ble festet i et organbad i tyrode-løsning (38°C, begasning med 95% 0^og 5% CC>2) og med lp-belastning, ble kontraksjoner utløst gjennom syntetisk LTD^(leukotrien D^, kaliumsalt), og deres omfang registrert. Omfanget som blir målt av den LTD^-antagonistiske virkninge fra testsubstansens tilbakeførende hemming av denne kontrak-sjonen ble målt. Man fant ut at som IC^q betegnet konsentrasjon av testsubstansen, er den som gjennom LDT^-induserte kontraksjon på 50% av utgangsverdiene. I denne forsøks-anordning ble eksempelvis målt en IC^Q-verdi på 0,06 |imol/l for trietanolammoniumsaltet av N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propyl)propyloksy]-6-metyl-fenyl}-oksaminsyre og en ICj-Q-verdi på 0,03 |amol/l for trietanolaminsaltet av N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propyl)-propyloksy]-4-brom-6-metyl-fenyl}-1H-1,2,4-triazol-5-karboksamid.
Marsvin- bronkokonstriksjonstest ( in vivo, intravenøst)
Man anestestiserte hannmarsvin med en vekt på 400-700 g intraperitonealt med 1,4 g/kg uretan og førte en polyetylenkanyle inn i vene jugularis, gjennom hvilken virkestoffet kan tilføres..En annen polyetylenkanyle ble innført i trakea. Mens en kanyle blir innført i spiserøret som er forbundet med Statham-trykktransduktor, blir trykket i spiserøret opptegnet. Dyret blir lagt i et lufttett, for-seglbart pleksiglasskammer, som er forbundet med et Fleischenrør nr. 000 og en validyn-transduktor MP 45-1.
Med denne anordningen blir gjennomstrømningen målt.
Etter den kirurgiske preparering av forsøksdyrene ventet man en viss tid, for at de pulmonale funksjoner skulle stabilisere seg. Forbindelsene som skal testes ble passende tilsluttet den etterfølgende protokoll.
Til å begynne med i forsøket ble forsøksdyrene gitt LTD^
(300 ng/kg i.v.). 10 minutter senere ble for annen gang LTD4(300 ng/kg i.v.) gitt. Enda 10 minutter senere ble testforbindelsen i.v. 1 minutt før den tredje tilførsel av LTD^(300 ng/kg i.v.) injisert.
Man sammenliknet opptaket i samsvar med den andre LTD^-applikasjonen (kontroll) med opptaket i samsvar med den tredje LTD^-applikasjonen. Ved hjelp av følgende formel ble hemmingen i samsvar til det første minutt etter LTD^beregnet som middelverdi fra tre dyr:
Forskjellige virkestoffer ble undersøkt og den prosentuale hemming for hver individualdose ble opptegnet, og det ble også logaritmen av dosen av abscissen mot den prosentuale hemming av ordinaten. IC,. Q-verdien ble deretter funnet ved lineær regresjonsanalyse.
Marsvin- bronkokonstriksjonstest ( in vivo, aerosol)
Man anestetiserte hannmarsvin, 400-700 g store intraperitonealt med 1,4 g/kg uretan og førte en polyetylenkanyle i vene jugularis. En annen polyetylenkanyle ble innført i trakea. Ved hjelp av en i spiserøret innførte kanyle som var forbundet med en Statham-trykktransduktor ble trykket i spiserøret opptegnet. Dyret ble lagt i et lufttett lukkbart pleksiglasskammer, som var utstyrt med et Fleischen-rør nr. 000 og en validyn-transduktor MP 45-1. Med denne anordningen ble gjennomstrømningen målt.
Etter den kirurgiske preparering av forsøksdyrene ventet man en viss tid slik at de pulmonale funksjoner skulle stabiliseresseg. De testede forbindelser ble passende forarbeidet etter følgende protokoll. Forsøksdyrene ble 1 løpet av et minutt gitt en 1 %-ig aerosolløsning av forbindelsen som skal testes (vekt/volum) eller destillert vann (til kontroll). For alle testforbindelsene som ble inngitt ved inhalasjon, anvendte man en Monaghan-ultraschall-sprayanordning (modell 670) som ga en partikkelstør-relse mellom 1 og 8 |am med en hovedandel på 3 |im.
Vandige løsninger ble av og til friskt fremstilt og innført ved hjelp av en On-stream drug-kanyle i kammeret til sprute-anordningen. Sprutehendelen ble anbrakt i forsøksdyrene over et glasskammer med 65 ml innhold som var forbundet med en kanyle til trakea. Etter utløp av behandlingstiden ble det anbrakt en annen Monaghan-ultraschall-spruteanordning (modell 670) og over et glasskammer LTD^(0,3 |ig/ml) i 2 minutter. - Deretter ble opptaket av sammenlikningen i det tredje minutt etter LTD^-applikasjon avlest og middelverdien av tre dyr med middelverdien fra tre kontrollerte sammenlikninger og den prosentuale hemming av sammenlikningen ble utregnet etter følgende formel:
Forskjellige virkestoffkonsentrasjoner ble undersøkt slik at den prosentuale hemming for hver konsentrasjon ble opptegnet, og logg av konsentrasjonen i abscissen mot den prosentuale hemming i ordinaten ble opptegnet. IC5q kle deretter angitt gjennom lineær regresjonsanalyse.
I nevnte forsøksanordning ble eksempelvis målt en IC,-q-verdi på 0,024% av aerosolløsningen for trietanolammoniumsaltet av N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl)-propyloksy ] -4-brom-6-metyl-f enyl } -oksaminsyre og en IC^Q-verdi på 0,033% av aerosolløsningen for trietanolammoniumsaltet av N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl)-propyloksy]--4-brom-6-metyl-fenyl}-oksaminsyre.
In vitro- test for å bestemme hemmingen av fosfolipase A2fra menneskeleukocytter
Nøytrofile polymorfkjernige menneskeleukocytter ble oppnådd fra "buffy coats" gjennom flere ganger fraksjonert sedimen-tasjon isolert og dypfrysning. Fosfolipase A2ble fra cellesuspensjonen dialysert gjennom homogenisering under tilsetning av iskald 0,3 6Nr-H2S04 i 2M NaCl ekstrahert og etter sentrifugering ved 10.000 g oppnådde overstand mot natriumacetatpuffer pH 4,5.
For bestemming av enzymaktiviteten ble enzym (10-30 jag protein) inkubert en time i 0,IM tris/HCl-puffer pH 7 under tilsetning av 1 mM CaCl~og substrat, bestående av biosyn-14 ■ ■ tetisk med C-oljesyre radioaktivt markert fosfolipid (2 |am) fra Eschoricha coli. Reaksjonen ble stoppet gjennom tilsetning av dole-reagens (isopropanol/heptan/lN H2S0440:10:1, v/v) og den gjennom fosfolipase A_ selektivt fri-satte C-oljesyre ekstrahert. Likeså medekstrahert substrat ble fjernet ved filtrering av ekstraktene gjennom
14
en silikagelsøyle. Bestemmingen av C-oljesyre i eluatet fulgte gjennom radiometri.
For å formidle en hemmevirkning av prøvesubstansen på fosfolipase A2ble denne som løsning i vann, dimetylsulfoksyd (sluttkonsentrasjon i tilsetning til 5 vol-%) eller etanol (sluttkonsentrasjon inntil 2,5 vol-%) tilsatt inkubasjons-innsetningen. Virkningsstyrken av prøvesubstansen ble uttrykt gjennom IC^q, dvs. den konsentrasjon hvilken bevir-ker en hemming på 50% av kontrollaktiviteten. IC5 rU--verdiene ble grafisk angitt ved opptegning av den prosentuelle hemming ved ordinaten mot logaritmen til konsentrasjonen (|am) på abscissen.
I denne modell ble følgende verdier for IC,-q i (imol/1 oppnådd: N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl)-propyloksy]-2-cyano-fenyl}-oksaminsyre, trietanolammoniumsalt:3 0; N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl)-propyloksy]-fenyl}-oksaminsyre, trietanolammoniumsalt:23; N-(3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl)-propyloksy]-4-brom-6-metylfenyl}-oksaminsyre, trietanolammoniumsalt:15; N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl)-propyloksy]-4-brom-6-metylfenyl}-lH-l,2,4-triazol-5-karboksamid, trietanolammoniumsalt : 10 ,• N- (3 - [ 3 - ( 4r-.acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl) -propyloksy ] - 2-cyano-fenyl}-1H-1,2,4-triazol-5-karboksamid, trietanolammoniumsalt : 20 ; N-{3-[3-(4~acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl)-2-hydroksy-propyloksy]-2-cyano-fenyl}-oksaminsyre, natriumsalt: uvirksom ved 100; N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl)-2-hydroksy-propyloksy]-fenyl}-oksaminsyre, natriumsalt: uvirksom ved 100. Under de. beskrevne forsøksbetingelser hemmet med mepakrin fosfolipase med en IC^q på 1600 |amol/l.
In vitro- test for bestemmelse av hemming av fosfolipase
C fra mennesketrombocytter
Mennesketrombocytter ble utvunnet fra "buffy coats" ved fraksjonert sentrifugering og etterfølgende dypfrysing. Fosfolipase C ble frisatt gjennom ultralydbehandling av cellesuspensjonen og befinner seg etter ultrasentrifugering (150.000 g, 1 time) i løselig form.
For bestemmelse av enzymaktiviteten ble enzym (20-100 |ag protein) inkubert ved 37°C i 5 minutter i 0,025M tris/maleat-buffer pH 6 under tilsetning av 0,2 mM CaCl2og 0,02 mM radioaktivt merket substrat, f osf atidyl-[ "*"4C ] inosit. Reaksjonen ble stoppet ved utslukking med CHCl^/CH^OH 2:1 ;(v/v). Derved ble uforbrukt substrat ekstrahert i den or-;14 ;ganiske fase, mens reaksjonsproduktet C-inositfofat for-ble i den vandige fase og man kan måle aliquoter gjennom radiometri. ;For å formidle en hemmevirkning av prøvesubstansen på fosfolipase C ble denne som løsning i vann, dimetylsulfoksyd (sluttkonsentrasjon til 5 vol-%) tilsatt inkubasjonstil-setningen. Virkningsstyrken av prøvesubstansen ble uttrykt gjennom IC^ q, dvs. den konsentrasjon ved hvilken en hemming på 50% av kontrollaktiviteten ble bevirket. ICj. Q-verdiene ble grafisk angitt ved opptegning av den prosentuelle hemming ved ordinaten mot logaritmen av konsentrasjonen (|im) ;ved abscissen.;I denne modell ble følgende verdier for IC^q i |amol/l oppnådd: N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl)-propyloksy]-2-cyano-fenyl}-1H-1,2,4-triazol-5-karboksamid, trietanolammoniumsalt: 14; N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl)-2-hydroksy-propyloksy]-2-cyano-fenyl}-oksaminsyre, natriumsalt: uvirksom ved 100. ;Under de beskrevne forsøksbetingelser hemmet med mepakrin fosfolipase C med en IC^q på 20 |im. ;Oppfinnelsen angår i første linje fremstillingen av forbindelser med formel I, hvor R^er laverealkyl, R2laverealkyl, laverealkenyl eller laverealkinyl, R^hydrogen, laverealkoksy, trifluormetyl eller halogen, alk betyr laverealkylen, en av restene R^ , R,, og R^står for en gruppe med formel -C(C=0)-Rg, en derfra forskjellig rest R^eller R,, for en rest Rg og en derfra forskjellig rest R^ for en rest R10'R6er hydrogen, laverealkyl, laverealkanoyl, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamyl, N-mono- eller N,N-dilavere-alkylkarbamyl, N,N-laverealkylen- eller N,N-(aza)laverealkylen-, N,N-(oksa)laverealkylen- henholdsvis N,N-(tia)-laverealkylenkarbamyl, Rg betyr karboksy, laverealkoksykarbonyl , N,N-dilaverealkylaminolaverealkoksykarbonyl, N,N-dilaverealkylenlaverealkoksykarbonyl, eventuelt gjennom laverealkyl eller fenyl, som også kan være substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller trifluormetyl, substituert N,N-(aza)laverealkylenaminolaverealkoksy-karbonyl, N,N-(oksa)laverealkylenaminolaverealkoksykarbonyl eller N,N-(tia)laverealkylenaminolaverealkoksykarbonyl, karbamyl, N-mono- eller N,N-dilaverealkylkarbamy1, N,N-dilaverealkylen- eller N,N-(aza)laverealkylen-, N,N-(oksa)-laverealkylen- hhv.'N,N-(tia)laverealkylenkarbamyl, N-(N', N<1->dilaverealkylaminolaverealkyl)-karbamyl, N-(N',N'-laverealkylaminolaverealkyl)-karbamyl, eventuelt gjennom laverealkyl eller fenyl, som også kan være substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller trifluormetyl, N " - substituerte N-[N',N1-(aza)laverealkylenaminolaverealkyl] - karbamyl, N-[(N',N'-( ok s a)l aver ealky lami noi a ver ealky 1 ] - karbamyl eller N-[( N ' , N ' - (tia) laverealkylaminolaverealkyl] - karbamyl og på den annen side betyr 5-tetrazolyl, Rg er hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller trifluormetyl og R^q betyr hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, halogen, trifluormetyl, karboksy, laverealkoksykarbonyl, cyano, karbamyl, N-mono- eller N,N-dilaverealkylkarbamy1,N,N-laverealkylen- eller N,N-(aza)laverealkylen-, N,N-(oksa)-laverealkylen- hhv. N,N-(tia)laverealkylenkarbamyl, eller deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter. ;Oppfinnelsen angår fremfor alt fremstilling av forbindelser med formel I hvor R^er laverealkyl med inntil 4 C-atomer, som metyl, R 2 hydrogen eller laverealkyl med inntil 4 C-atomer, som propyl, R^ er hydrogen, en rest R^og R^;en gruppe med formel -NH-C(=0)-Rg og den andre en rest Rg, Rg er hydrogen, laverealkyl med inntil 4 C-atomer, ;som metyl, halogen med atomnummer inntil 35, som fluor,;klor eller brom, laverealkoksykarbonyl med inntil 5 C-atomer som etoksykarbonyl, karboksy eller laverealkanoyl med inntil 7 C-atomer som formyl, acetyl eller pivaloyl, R7er hydrogen, laverealkyl med inntil 4 C-atomer som metyl, laverealkoksy med inntil 4 C-atomer som metoksy eller halogen med atomnummer inntil 35 samt klor eller brom, Rg er på den ene siden karboksy, laverealkoksykarbonyl med inntil 4 C-atomer som metoksy eller etoksykarbonyl, dilaverealkylaminolavere-alkoksykarbonyl med inntil 4 C-atomer i dilaverealkylamino-og laverealkoksydelen som 2-(dimetylamino)etoksykarbonyl, karbamyl, N-mono- eller N,N-dilaverealkylkarbamy1, hvor laverealkyl har opptil 4 C-atomer som N-metyl-, N-etyl-eller N,N-dimetylkarbamyl, eller N-(N<1>,N<1->dilaverealkyl-aminolaverealkyl)-karbamyl med inntil 4 C-atomer i dilaverealkylamino- eller laverealkyldelen som N-[(2-dimetylamino)-etyl]-karbamyl, eller på den andre siden er 5-tetrazolyl, ;Rg er hydrogen, laverealkyl med inntil 4 C-atomer som metyl, halogen med atomnr. 17 til 53 som klor, brom eller jod eller trifluormetyl og alk betyr spesielt en rettkjedet terminalt bundet laverealkylengruppe med inntil 7 C-atomer som 1,3-propylen eller 1,5-pentylen, og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter. ;Oppfinnelsen angår fremfor alt eksempelvis fremstilling;av forbindelser med formelen; ; hvor er laverealkyl med inntil 4 C-atomer som metyl,;Rg på den ene siden karboksy, laverealkoksykarbonyl med inntil 4 C-atomer som metoksy- eller etoksykarbonyl, dilavere-alkylaminolaverealkoksykarbonyl med inntil 4 C-atomer i dilaverealkylamino- og laverealkoksydel som 2-(dimetyl-amino ) etoksykarbonyl , karbamyl, N-mono- eller N,N-dilavere-alky lkarbamy 1 hvor laverealkyl har inntil 4 C-atomer, som N-metyl-, N-etyl- eller N,N-dimetylkarbamyl, N-(N',N'-di-laverealkylaminolaverealkyl)karbamoyl med inntil 4 C-atomer i dilaverealkylamino- og laverealkyldelen, som,N[(2-dimetyl-amino)etyl]-karbamyl eller på den andre siden er 5-tetrazolyl, B>2 er hydrogen eller laverealkyl med inntil 4 C-atomer ;som propyl, R., er hydrogen, Rn er hydrogen, laverealkyl med inntil 4-C-atomer som metyl, halogen med atomnr. 17 ;til og med 53 som klor, brom eller jod eller trifluormetyl,;R^er hydrogen, laverealkyl med inntil 4 C-atomer som metyl, laverealkoksy med inntil 4 C-atomer som metoksy, eller halogen med atomnr. inntil 35 som klor eller brom, RD r er hydrogen, laverealkyl med inntil 4 C-atomer, som metyl, halogen med atomnr. inntil 35 som klor eller brom, laverealkoksykarbonyl med inntil 5 C-atomer som etoksykarbonyl, karboksy eller laverealkanoyl med inntil 7 C-atomer som formyl, acetyl eller pivaloyl, og alk betyr en spesielt rettkjedet, terminalt bundet laverealkylengruppe med inntil 4 C-atomer som 1,3-propylen, og deres salter spesielt farma-søytisk anvendbare salter. ;Oppfinnelsen angår innenfor den foranstående nevnte for-bindelsesgruppe fremfor alt fremstillingen av forbindelser med formel I<1>hvor R^er laverealkyl med inntil 4 C-atomer som metyl, R^er rettkjedet laverealkyl med inntil 4 C-atomer som 1,3-propylen, Rg er karboksy eller 5-tetrazolyl, R^ er hydrogen, Rg er hydrogen, laverealkyl med inntil 4 C-atomer som metyl, trifluormetyl eller halogen med atomnr. inntil 35 som fluor, klor eller brom, R^ er hydrogen eller laverealkyl med inntil 4 C-atomer som metyl eller halogen med atomnr. inntil 35 som klor, Rg er hydrogen, laverealkyl med inntil 4 C-atomer som metyl, halogen med atomnr. inntil 35 som fluor, klor eller brom, laverealkoksykarbonyl med inntil 5 C-atomer, som metoksykarbonyl eller karboksy og alk betyr en rettkjedet terminalt bundet laverealkylengruppe med inntil 4 C-atomer som 1,3-propylen, og deres salter spesielt farmasøytisk anvendbare salter med baser. ;Oppfinnelsen angår fortrinnsvis fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R^er laverealkyl med inntil 4 C-atomer som metyl, R^er en rettkjedet laverealkyl med inntil 4 C-atomer som propyl, R^ er hydrogen, R^er hydrogen,.laverealkyl som metyl, trifluormetyl eller halogen med atomnr. inntil 35 som klor eller brom, R,, er oksaloamino eller 5-tetrazolylkarbonylamino, Rg er hydrogen, laverealkyl med inntil 4 C-atomer som metyl, halogen med atomnr. inntil 35, som klor eller brom, laverealkoksykarbonyl med inntil 5 C-atomer som etoksykarbonyl eller karboksy, R^ er hydrogen, laverealkyl med inntil 4 C-atomer som metyl, halogen med atomnr. inntil 35 som klor, karboksy, laverealkoksykarbonyl med inntil 5 C-atomer som metoksykarbonyl, karbamyl eller cyano og alk betyr en rettkjedet, terminalt bundet laverealkylengruppe med inntil 4 C-atomer som 1,3-propylen, og deres salter spesielt farmasøytisk anvendbare salter med baser. ;Oppfinnelsen angår spesielt fremstilling av forbindelser;med formel I, hvor R^er laverealkyl med inntil 4 C-atomer som metyl, R^er rettkjedet laverealkyl med inntil 4 C-atomer som propyl, R^ betyr hydrogen, R^betyr hydrogen, ;laverealkyl som metyl, trifluormetyl eller halogen med atomnr. inntil 35 som klor eller brom, R,, betyr oksaloamino eller 5-tetrazolylkarbonylamino, Rg betyr hydrogen, laverealkyl med inntil 4 C-atomer som metylen, halogen med atomnr. inntil 35, som klor eller brom, laverealkoksykarbonyl med inntil 5 C-atomer, som etoksykarbonyl eller karboksy, R^ betyr laverealkyl med inntil 4 C-atomer som metyl eller halogen med atomnr. til og med 35 som klor eller brom og alk betyr en rettkjedet, terminalt bundet laverealkylengruppe med inntil 4 C-atomer som 1,3-propylen, og deres salter, farmasøytisk anvendbare salter med baser. ;Oppfinnelsen angår i første rekke en fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R^er laverealkyl med inntil 4 C-atomer som metyl, R^er rettkjedet laverealkyl med inntil 4 C-atomer som propyl, R^og R^betyr hydrogen, ;en av restene R^og Rg er laverealkyl med inntil 4 C-atomer som metyl og den andre halogen med atomnr. inntil 3 5 som fluor, klor eller brom, R,- er oksaloamino eller 5-tetrazolylkarbonylamino og alk er en rettkjedet terminalt bundet laverealkylengruppe med inntil 7 C-atomer som 1,3-propylen, og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter med baser. ;Oppfinnelsen angår i første rekke eksempelvis fremstilling av forbindelser med formel I' hvor R^er laverealkyl med inntil 4 C-atomer som metyl, Rg betyr karboksy eller 5-tetrazolyl, R2betyr rettkjedet laverealkylen med 2-4 C-atomer som 1,3-propylen, R^er hydrogen, Rg er hydrogen og Rg og R-, uavhengig av hverandre hydrogen eller laverealkyl med inntil 4 C-atomer som metyl eller trifluormetyl,R^er hydrogen og Rg er hydrogen eller halogen med atomnr. inntil 35 som klor, fluor eller brom, henholdsvis R , R ;og R^er like eller forskjellige halogenatomer med atomnr. inntil 35 som klor, og alk er en rettkjedet, terminalt bundet laverealkylengruppe med 2-4 C-atomer som 1,3-propylen, og deres salter spesielt farmasøytisk avnendbare salter med baser. ;Oppfinnelsen angår helt spesielt fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R, er laverealkyl med inntil 4 C-atomer som metyl, R2er rettkjedet laverealkyl med 2-4 C-atomer som propyl, R^er hydrogen og R5oksaloamino eller 5-tetrazolylkarbonylamino, og hvor enten R^er hydrogen og Rg og R^ uavhengig av hverandre er hydrogen eller laverealkyl med inntil 4 C-atomer hhv. R4er laverealkyl med inntil 4 C-atomer som metyl, eller trifluormetyl, Rg er hydrogen eller halogen med atomnr. inntil 35 samt klor eller brom, og R? er hydrogen hhv. R^, Rg og R7er like eller forskjellige halogenatomer med atomnr. inntil 35 ;samt klor eller brom, og alk en rettkjedet, terminalt bundet laverealkylengruppe med 2-4 C-atomer som 1,3-propylen, ;og deres salter spesielt farmasøytisk anvendbare salter med baser. ;Oppfinnelsen angår særlig fremstilling av de i eksemplene nevnte forbindelser med formel I og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter med baser. ;Den foreliggende fremgangsmåte kan utføres på i og for;seg kjente metoder for fremstilling av forbindelser med formel I og deres salter og erkarakterisert vedat man ;a) i en forbindelse med formel; ; hvor X. er en i hydroksy overførbar rest, overfører ;X. til hydroksy eller;b) forbindelser med formler; ; omsettes med hverandre, hvor en av restene X^og X^eventuelt i saltform foreliggende hydroksy og den andre er en reaktiv forestret hydroksy substituert rest ;-O-alkH, dvs. en reaktiv forestret hydroksy substituert alkoksyrest, eller ;c) en forbindelse med formel; hvor en av restene R^<1>, R<-' og R^' er en aminogruppe, en av de derfra forskjellige rester R^<1>hhv. R,.<1>er en rest Rg og en derfra forskjellig rest R^<1>er en rest R^q, eller et salt derav omsettes med en forbindelse med formelen ; hvorRg<1>er en eventuelt forestret eller amidert karboksylgruppe eller eventuelt i 1-stilling beskyttet 5-tetrazolyl og X^er en.eventuelt forestret, amidert eller anhydridisert i saltform foreliggende karboksylgruppe, såfremt ;Rg betyr en i 1-stilling beskyttet tetrazolylgruppe,;og eventuelt avspalter beskyttelsesgruppen i 1-stilling i en tetrazolylgruppe Rg eller ;d) i en forbindelse med formel; ; hvor en av restene ", R^" og R^" er en rest Xg, en derfra forskjellig rest R^" hhv. R^" er en rest Rg og en derfra forskjellig rest R^" er en rest R^q og Xg er en i den ønskede gruppe med formel -NH-C(=0)-Roo over-førbar rest, overfører Xg til denne og eventuelt over-fører en forbindelse ifølge oppfinnelsen i en annen forbindelse med formel I, oppstalter en isomerblanding ifølge fremgangsmåten og isolerer de. ønskede isomerer og/eller den frie forbindelse fremstilt ifølge fremgangsmåten i et salt eller omdanner et salt oppnådd ifølge fremgangsmåten i den frie forbindelse eller i et annet salt. ;I hydroksy overførbare rester X^i formel VI er eksempelvis foretrede eller forestrede hydroksygrupper. Som foretrede hydroksy X^skal det eksempelvis nevnes alifatisk foretret hydroksy, f.eks. laverealkoksy som metoksy eller lavere-alkenyloksy, spesielt laverealk-2-enyloksy, f.eks. allyloksy, fenyllaverealkoksy, spesielt eventuelt substituert fenyllaverealkoksy, som benzyloksy, ytterligere tetrahydropyran-2-yloksy eller silyloksy, spesielt trilaverealkylsilyloksy, f.eks. trimetylsilyloksy. Forestret hydroksy X^er eksempelvis med en karboksylsyre forestret hydroksy, som en alifatisk eller aromatisk karboksylsyre eller med en alifatisk eller aromatisk halvester av karbonsyre, som laverealkanoyl-oksy, f.eks. acetoksy, eventuelt substituert benzoyloksy, f.eks. formelenR^-C(=0)-0-, eventuelt halogenert laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksy-, etoksy- eller tertiær-butyloksykarbonyl, 2,2,2-trijodetoksy-;eller 2,2,2-triklor-etoksykarbonyl, eventuelt substituert fenyllaverealkyloksy- karbonyl, spesielt 1-fenyllaverealkoksykarbonyl, f.eks. benzyloksykarbonyl eller eventuelt substituert fenoksy-karbonyl. ;I saltform foreliggende hydroksy i formel VII hhv. Xg;i formel VIII hhv. karboksy i formel XI foreligger spesielt i en alkalimetallsaltform, f.eks. som natrium- eller kaliumsalt. ;Reaktive forestrede hydroksy-substituerte alkoksyrester;X,- i formel VII hhv. Xg i formel VIII er eksempelvis reaktivt forestrede hydroksy-substituerte alkoksyrester, eksempelvis reaktive forestrede hydroksyalkoksyrester, spesielt i formelen -O-fCB^)— X, hvor X er reaktivt forestret hydroksy og m er et helt tall fra 2 til 9. Reaktive forestrede hydroksygrupper er herved eksempelvis halogen, som klor, brom eller jod, eller organisk sulfonyloksy, som lavere-alkansulfonyloksy, f.eks. metansulfonyloksy, eller eventuelt substituert benzensulfonyloksy, f.eks. benzen-, p-brombenzen- eller p-toluensulfonyloksy. ;Eventuelt forestret, amidert eller anhydridisert karboksy;Xji formel XI er eksempelvis fri karboksy, forestret karboksy Rg eller med en eventuelt substituert fenol forestret karboksy som fenoksy-, 4-nitrofenoksy- eller 2,4-dinitro-fenoksykarbonyl, amidert karboksy Rg eller aktivisert karbamyl, som 1-imidazolyl- hhv. 1-(2,5-dimetylimidazolyl)-karbo-nyl, eller med en hydrogenhalogenidsyre anhydridisert karboksy, som halogenkarbonyl, f.eks. formelen Hal-C(=0)-, ;hvor Hal er klor, brom eller jod, spesielt klor.;Som utgangsstoff XI kommer spesielt på tale slike hvor formelen Rg"-Rg"(Xla), hvor Rg" betyr eventuelt forestret eller amidert karboksy, eller Hal-C(=0)-Rg' (Xlb). I beskyttet form foreliggende 5-tetrazolylrest Rg<1>er eksempelvis eventuelt i aryldelen substituert 1-(a-aralkyl)-tetrazolyl-(5)-rester, som 1-benzyltetrazolyl-(5) eller 1-(p-metoksy- ;benzyl)-tetrazolyl-(5).;En i gruppen med formel -NH-C(=0)-Rg overførbar rest Xg;i formel XII er eksempelvis en gjennom solvolyse, dvs. hydrolyse, alkoholyse (omsetning med den ønskede forestrede karboksylgruppe Rg passende alkohol) og/eller aminolyse (omsetning med ammoniakk eller en av den ønskede amiderte karboksylgruppe Rg"passende amin) i denne overførbare rest, eksempelvis en gruppe med formel -NH-X Pi , i hvilken X é\ er en eventuelt forskjellig fra forestret eller amidert oksalogruppe og betyr en i denne overførbare funksjonelle omvandlede oksalogruppe. Den således funksjonelt omvandlede oksalogruppe er fortrinnsvis en slik som funksjonelt omvandlet a-karbonylgruppering tioksometylen, iminometylen eller en forestret og/eller foretret dihydroksymetylengruppering og/eller som funksjonelt omvandlet karboksygruppe en fra en forestret eller amidert karboksygruppe forskjellig funksjonelt omvandlet karboksygruppe. Forestrede og/eller foretrede dihydroksymetylengrupperinger er eksempelvis med en hydrogenhalogenidsyre, som saltsyre, forestret og/ eller med en laverealkanol, som metanol eller etanol foretret dihydroksymetylengruppe. Eksempler er fremfor alt dihalogenmetylengrupperinger, som diklormetylen, lavere-alkoksyhalogenmetylengrupperinger, som metoksy- eller etoksy-klormetylen eller dilaverealkoksymetylengrupperinger, som dimetoksy- eller dietoksymetylen. Fra forestrede eller amiderte karboksylgrupper forskjellige funksjonelle omvandlede karboksylgrupperinger er eksempelvis cyanogruppen, anhydridiserte karboksygrupper som halogen-, f.eks. klor-karbonyl,- iminoester-, som imid- hhv. aminhalogenidgrupper-inger, f.eks. iminoklor- eller aminodiklormetyl, imino-etergrupperinger, som laverealkyl- eller laverealkylen-iminoetergrupperinger, f.eks. metoksy- eller etoksyimino-metylen, 4,4- eller 5,5-dimetyloksazolinyl(2) eller 4,4,6-trimetyl-dihydro-oksazinyl-(2), amidinogruppen som amidino-eller laverealkyl-, f.eks. metylaminidino, med en hydrogenhalogenidsyre som saltsyre, forestret og/eller med en lavere- ;alkanol foretret ortosyregrupperinger, som trilaverealkoksy-, laverealkoksyhalogen- eller trihalogenmetylgrupper, først og fremst trimetoksy- eller trietoksymetyl, etoksydiklor-metyl eller triklormetyl, eller eventuelt forestret tio-karboksylgrupper" som laverealkyltiokarbonylgrupper, f.eks. etyltiokarbonyl. ;En i gruppen med formel -NH-C(=0)-Ro Q, hvor RoQbetyr 5-tetra-zol, overførbare rest er eksempelvis gruppen med formel -NH-C(=0)-CN eller en gruppe med formelen -NH-C(=0)-Rg', hvor Rg' er en i 1-stilling beskyttet 5-tetrazolyl. I beskyttet form foreliggende 5-tetrazolylrester Rg' er eksempelvis eventuelt i aryldelen substituerte 1-(a-aralkyl)-tetrazolyl-(5)-rester som 1-benzyltetrazolyl-(5) eller 1-(p-metoksybenzyl)-tetrazolyl-(5). ;Videre er i gruppen med formel -NH-C(=0)-Rg overførbare;rest Xg eksempelvis oksydativ i denne overførbare gruppe med formel -NH-X_,, hvor X_, er den oksydative i oksalogruppen med formel -C(=0)-Rg, hvor Rg er karboksy, overførbare eventuelt hydratisert glyoksylgruppe. Denne kan fordelaktig i løpet av oksydasjonsreaksjonen, f.eks. settes fri fra acylgruppen i en eventuelt a,-umettet eller a,8-dihydroksy-lert alifatisk eller aralifatisk karboksylsyre, en eventuelt i hydroksygruppen forestret glykoloylgruppe eller glycylgruppe, in situ dannet eller fra en av dens funksjonelle derivater, f.eks. dets acetaler eller iminer. Acylgruppen fra en eventuelt a,6-umettet eller a,6-dihydroksy-lert karboksylsyre er eksempelvis alkanoylgruppen, som laverealkanoyl, f.eks. acetyl, acylgrupper med a,8-umettede alifatiske mono- eller dikarboksylsyrer, f.eks. akryloyl, krotonyl eller acylgrupper med eventuelt funksjonelle omvandlede fumar- eller maleinsyrer, acylgrupper fra a, 8-umettede aralifatiske karboksylsyrer, f.eks. eventuelt substituert kinnamoyl, eller acylgrupper fra alifatiske, a,8-dihydroksykarboksylsyrer som vinsyre, eller monofunk-sjonelile karboksyderivater som estere eller amider av de ;samme. Forestret glykoloylgrupper er eksempelvis hydroksygruppen med en mineralsyre, som et hydrogenhalogenid, f.eks. med klor- eller bromhydrogensyre, eller med karboksylsyre f.eks. med eddiksyre eller eventuelt substituert benzosyre, forestret glykoloylgruppe. Acetaliserte glyoksyloylgrupper er eksempelvis med laverealkanoler eller med laverealkan-dioler acetaliserte glyoksyloylgrupper, som dimetoksy-, dietoksy- eller etylendioksyacetyl. Iminer av glyoksyloylgrupper er eksempelvis eventuelt substituerte N-benzyl- ;iminer eller N-(2-benzotiazolyl)-iminer av de samme eller iminer med 3,4-di-tert-butyl-o-kinon. Videre er oksyda- ;tive i oksalogruppen overførbare rester f.eks. eventuelt substituerte, som i 5-stilling en acetalisert formylgruppe, som dietoksymetyl, oppvisende 2-furoylgrupper. Til forestrede oksalogrupper med formel -C(=0)-Rg, hvor Rg betyr forestret karboksy, oksyderbare grupper- er foretrede glykoloylgrupper som laverealkoksyacetyl. Til eventuelt forestrede eller amiderte oksaloamincgrupper oksyderbare rester Xg er videre eventuelt hydratiserte eller acetaliserte formyl-metylaminogrupper eller eventuelt funksjonelt omvandlede karboksymetylaminogrupper hhv. karboksymetyleniminogrupper, f.eks. med formel -NH-CH2-CH=0, -NH-CH2-R2 hhv. -N=CH-R2. ;Utføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen så vel som fremstilling av nye utgangsstoffer hhv. mellomprodukter følger i analogi med reaksjons- og dannelsesmåten kjente utgangsstoffer, hhv. mellomprodukter. Derved anvendes hvis ikke annet uttrykkelig er angitt, de vanlige hjelpe-midler som katalysatorer, kondensasjons- så vel som solvo-lysemidler og/eller løsnings- hhv. fortynningsmidler, og reaksjons-, som temperatur- og trykkbetingelser, så vel som eventuelle beskyttelsesgasser. ;Overføringen av gruppene X^i hydroksy passende til fremgangsmåtevariant a) følger på vanlig måte eksempelvis gjennom behandling med et komplekst metallhalogenid med formel M<n>Yn (XIX), hvor M er et n-verdig, koordinativt, ;umettet metallkation fra gruppen Ila, Ilb, Illa, Illb,;IVb, Va eller VHIb i det periodiske system, f.eks. magnesium-, sink(II)-, bor(III)-, aluminium(III)-, gallium(III)-tinn(IV)-, titan(IV)-, antimon(V)- eller jern(III h hhv. jern(VI)ion, Y er et halogenatom med atomnr. inntil 35 ;som fluor eller klor, f.eks. aluminiumtriklorid eller med et tertiært organisk ammoniumsalt, som et pyridinium- eller trilaverealkylammoniumhalogenid, f.eks. med pyridiniumklorid eller -bromid eller trietylammoniumklorid, men kan også utføres gjennom solvolyse, spesielt ved hydrolyse, fordelaktig i nærvær av et fortrinnsvis surt hydrolysemiddel. Hydrolysemidlet er blant de vanlige basiske hydrolysemidler som alkalimetallhydroksyder, som sure hydrolysemidler er eksempelvis mineralsyrer som f.eks. klor-, brom- eller jodhydrogensyrer, svovelsyre, fosforsyre eller polyfosfor-syre, så vel som komplekse metallsyrer f.eks. heksaklor-antimonsyre, tetrafluorborsyre og liknende, i tilfelle med organiske karboksylsyrer forestrede hydroksylgrupper X^ytterligere laverealkansyrer, som eddiksyre. Løsnings-middel er ved hydrolysen eksempelvis med vann blandbare organiske løsningsmidler. Fortrinnsvis arbeider man i nærvær av løsnings- eller fortynningsmidler hhv. en løsnings-formidler, under avkjøling eller oppvarming, f.eks. i tempe-raturområdet fra ca. 0-120°C, og/eller under inertgass. ;Således kan man spalte foretrede hydroksygrupper eksempelvis ved behandling med vandig jodhydrogensyre, pyridinium-hydroklorid, f.eks. i metylenklorid, med bromhydrogensyre i høykonsentrert, f.eks. ved 98 %-ig eddiksyre eller ved behandling med bortribromid eller aluminiumtriklorid til hydroksy. I en omvandling av denne fremgangsmåten kan en forbindelse VI, hvor X4betyr laverealk-2-enyloksy og 1*2 er hydrogen omdanne denne til en forbindelse med formel I, hvor R» er laverealk-2-enyl substituert ved å varme
til ca. 150-250°C, fortrinnsvis til ca. 190-220°C, fordelaktig i et løsningsmiddel som difenyleter eller N,N-dimetyl-N,N-dietylamin.
I som gruppe X^en eventuelt substituert a-fenyllavere-alkoksygruppe eller en annen vanlig gjennom reduksjon spalt-bar beskyttet hydroksygruppe kan hydroksygruppen fordelaktig reduktivt frisettes fra forbindelser med formel VI. Således kan man eksempelvis hydrere, dvs. med hydrogen
i nærvær av en hydreringskatalysator, f.eks. en palladium-, platina-, nikkel- eller rhodiumkatalysator, f.eks. på palladium-på-kull eller ved Raney-nikkel.
Videre kan man gå ut forbindelser VI, hvor X^er med en organisk karboksylsyre forestret hydroksygruppe, omestre hydroksygruppen, dvs. ved behandling med en alkohol, f.eks. laverealkanol, i nærvær av et surt eller basisk middel,
som en mineralsyre, f.eks. med svovelsyre eller et alkalimetallhydroksyd- eller -alkoholater, f.eks. med natrium-hydroksyd eller en natriumlaverealkanolat.
Utgangsstoffer VI kan eksempelvis fremstilles idet man omsetter forbindelser med formlene
hvor en av restene X,, og Xg er eventuelt i saltform foreliggende hydroksy og den andre er en reaktiv forestret hydroksy-substituert rest. -O-alkH, f.eks. en gruppe med formelen -0-(CH2m)-X, hvor X er en reaktiv forestret hydroksygruppe, f.eks. halogen.
Omsetningen av forbindelser VII og VIII ifølge fremgangsmåtevariant b) følger på vanligvis, eksempelvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel som et hydroksyd eller karbonat av et alkali- eller jordalkalimetallhydroksyd, som natrium- eller kaliumhydroksyd, kaliumkarbonat eller kalsiumkarbonat, fordelaktig i en laverealkanol, f.eks. metanol eller amylalkohol, dilavereakylketon, f.eks. i aceton eller dietylketon, eller N,N-dilaverealkyl-lavere-alkansyreamid eller N-laverealkyllaverealkansyrelaktam, f.eks. i dimetylformamid eller N-metylpyrrolidon.
Utgangsstoffet VII blir eksempelvis fremstilt idet man omsetter en forbindelse med formel
i nærvær av en Lewis-syre, f.eks. i aluminiumtriklorid eller sinkklorid med en forbindelse med formel R^-X2
(IV; X^= halogenkarbonyl eller -0-C(=0)-R^) og om ønsket,
i forbindelsen VII, hvor Xj. er hydroksy, og hydroksygruppen er i p-stilling til R^-C(=0)- ved omsetning med et dihalogenalkan, epoksyalkah eller halogenalkanol i en med halogen eller hydroksy substituert alkoksyrest og eventuelt hydroksyalkoksy reaktivt forestret, f.eks. ved behandling med tionylklorid, fosfortribromid eller et sulfonsyreklorid.
Forbindelsene VIII kan eksempelvis oppnås når man i en forbindelse med formel
hvor en av restene R^"1, R^"1 og R_,"' er nitrogrupper, en derfra forskjellig rest R^'" eller R,-"' er en rest R^ og en derfra forskjellig rest R-,'" er en rest R-^g/og redusere nitrogruppen til amino, f.eks. med hydrogen i nærvær av
Raney-nikkel og forbindelsen med formel
hvor en av restene R^ 1 , R^<1>og R_, 1 er aminogruppen, en derfra forskjellig rest ' eller R,--' er en gruppe Rg og en derfra forskjellig rest R^ 1 er en rest R-^q^i nærvær av en base, f.eks. trietylamin eller pyridin, omsettes med en forbindelse med formel Hal-C(=0)-Rg (Xlb; Hal = halogen) og om ønsket i den oppnådde forbindelse VIII
hvor Xg er hydroksy overfører hydroksygruppen ved omsetning med et dihalogenalkan, epoksyalkan eller halogenalkanol i en med halogen eller hydroksy substituert alkoksyrest og eventuelt hydroksyalkoksy reaktivt forestret, f.eks.
ved behandling med tionylklorid, fosfortribromid eller et sulfonsyreklorid.
Omsetningen av forbindelsen X og XI ifølge fremgangsmåtevariant c) kan på vanlig, spesielt fra litteraturen analoge omsetninger utføres på kjent måte, nødvendigvis i nærvær av et kondensasjonsmiddel ved omsetning med et esterhalogenid eller amidhalogenid av oksalsyre eksempelvis et basisk kondensasjonsmiddel, som en tertiær organisk nitrogenbase, f.eks. trietylamin eller pyridin, eller et alkalimetallhydroksyd eller -karbonat, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd, eller ved omsetning med oksalsyre eksempelvis dehydratisering av det primært dannede ammoniumsalt bevirk-ende kondensasjonsmiddel, som et vannbindende middel, f.eks. dicykloheksylkarbodiimid eller et isonitril, som tert-butyl-isonitril eller en mineralsyre, f.eks. saltsyre, eller et syreanhydrid, f.eks. fosforpentoksyd, eventuelt i et inert løsningsmiddel, som et halogenalkan, f.eks. i metylenklorid, eller et N,N-dialkylamid, f.eks. i N,N-dimetylformamid eller -acetamid.
1-beskyttelsesgruppen i 5-tetrazolylresten Rg kan avspaltes f.eks. ved acidolyse, dvs. behandling med en syre, f.eks. med trifluoreddiksyre/anisol, eller kan hydrogeno-lytisk avspaltes spesielt ved hjelp av hydrogen og palladium på kull.
Utgangsstoffet X kan eksempelvis fremstilles idet man omsetter forbindelsene med formlene
med hverandre, hvor en av restene R,"1, Rr'" og R-,'" er
4b lnitrogruppen, en derfra forskjellig gruppe R^'" eller R,."' er en gruppe Rg og en derfra forskjellig gruppe R-,"' er en gruppe R-^gf hvor en av gruppene X,- og Xg eventuelt er i saltform foreliggende hydroksy og den andre er en reaktiv forestret hydroksy-substituert rest -O-alkH, f.eks. en gruppe med formelen - 0-{ CE.^)- X, i hvilken X er reaktivt forestret hydroksy, f.eks. m halogen og X<1>betyr, fremstilt, og i den oppnådde forbindelse med formel
reduserer nitrogruppen til aminogruppe, eksempelvis ved omsetning med hydrogen i nærvær av en hydrogenerings- ; katalysator som palladium på kull eller fremfor alt Raney-nikkel, eksempelvis i tetrahydrofuran.
Overføringen av gruppe XQi forbindelse XII i hvilken for melen -NH-C(=0)-Rg ifølge fremgangsmåtevariant d) følger eksempelvis ved solvolyse eller oksydasjon eller ved å
gå ut fra gruppen Xg med formel NH-C(=0)-CN ved omsetning med nitrogenhydrogensyre hhv. ved å gå ut fra gruppen Xg i formelen -NHC(=0)-Rg', hvor denne gruppen betyr en i 1-stilling beskyttet 5-tetrazolylgruppe ved avspalting av beskyttelsesgruppen. Slik kan de nevnte gruppene X
i resten Xg i formel -NH-X^ overføres hydrolytisk i oksalogruppen. Funksjonelt omdannbare karboksylgrupper er imino-eter, ortoester- eller esterhalogenidgruppering og/eller funksjonelt omdannbare a-karbonylgrupper tiokso- eller iminometylen eller en forestret eller foretret dihydroksymetylengruppe kan gruppe X hydrolyseres ytterligere til forestrede oksalogrupper -C(=0)-Reos.Likeså kan som funksjonelt omdannbar karboksylgruppe anvendes cyanogruppen,
en amidino- eller imid- hhv. amidhalogenidgruppering og/eller som funksjonelt omdannbar a-karbonylgruppe kan være tiokso-eller iminometylen eller en foretret eller forestret dihydroksymetylengruppe oppvisende gruppe X til å bli hydrolysert til amiderte oksalogrupper -C(=0)-Rg. Hydrolysen kan utføres på'vanlig måte, nødvendigvis i nærvær av en basisk eller fortrinnsvis surt hydrolysemiddel, som et alkalimetallhydroksyd som natrium- eller kaliumhydroksyd, eller fortrinnsvis en protonsyre, fortrinnsvis en mineralsyre, f.eks. et hydrogenhalogenid, som saltsyre eller en organisk karbon- eller sulfonsyre, f.eks. eddiksyre eller p-toluensulfonsyre.
En funksjonelt omdannet karboksylgruppe kan være et anhydridisert karboksylgruppe, som halogenkarbonyl, f.eks. klor-karbonyl, cyanokarbonyl eller en laverealkylenimineter-gruppering, f.eks. 4,4- eller 5,5-dimetyl-oksazolinyl-(2) eller 4,4,6-trimetyl-dihydrooksazinyl-(2), oppvisende funksjonelt omdannet oksalogruppe X , kan videre gjennom vanlig alkoholyse, dvs. omsetning med den passende alkohol overføres til forestret oksalgrupper -C(=0)-Rg. Ved alkoholysen av anhydridiserte karboksylgrupper arbeider man fordelaktig i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, f.eks. pyridin eller trietylamin, mens man ved alkoholysen av karboksy eller laverealkyleniminoetergruppering anvender fortrinnsvis surt, f.eks. i nærvær av saltsyre, p-toluensulfonsyre eller eddiksyre. På analogt vis kan man overføre en anhydridisert karboksylgruppe oppvisende funksjont omvandlet oksalogruppe til en amidert oksalogruppe -!C(=0)-Rg ved ammono- hhv. aminolyse, dvs. omsetning med ammoniakk eller et tilsvarende primært eller sekundært amin fortrinnsvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel .
Overføring av nevnte gruppe X^i slik formel -NH-C(=0)-Rg følger eksempelvis oksydativ. Oksydasjonen kan på vanlig måte utføres ved omsetning med et egnet oksydasjonsmiddel. Egnede oksydasjonsmidler er spesielt oksyderende tungmetall-forbindelser, som sølvforbindelser, f.eks. sølvnitrat eller sølvpikolinat, oksygensyrer av tungmetaller, f.eks. av mangan(IV)-, mangan(VII)-, krom(VI)- og jern(III)-, eller fra halogener hhv. deres anhydrider eller salter, som kromsyre, kromdioksyd, kaliumdikromat, kaliumpermanganat, mangandioksyd, kaliumheksacyanoferat, natriumkloritt,i nærvær av sulfaminsyre, natriumhypokloritt i nærvær av nikkelklorid eller natriumjodat, natriumperjodat eller blytetraacetat. Omsetningen med disse oksydasjonsmidler følger på vanligvis, eksempelvis i et inert løsningsmiddel som aceton, eddiksyre, pyridin eller vann, eller en fortrinnsvis vannrik, inert løsningsmiddelblanding ved normal-temperatur eller nødvendigvis under kjøling eller varming, f.eks. ved ca. 0°C til ca. 100°C. Oksydasjonen av eventuelt foretrede glykoloylgrupper til eventuelt forestrede oksalogrupper blir f.eks. fordelaktig utført med kaliumpermanganat i vannrik pyridin eller aceton ved romtemperatur. Acetaliserte glyoksylgrupper og iminoacetylgrupper blir fortrinnsvis oksydert surt', f.eks. med kaliumdikromat i svovelsyre, acylgrupper av a,6-dihydroksylerte alifatiske karboksylsyrer, som acylresten av vinsyre, blir fordelaktig oksydert med perjodsyre, mens man for oksydasjonen av glycylgruppen anvender fortrinnsvis kaliumferat i alkalisk miljø, f.eks. ved pH 10-13, f.eks. 11,5 eller organiske sølvsalter, som sølvpikolinat. Gruppen med formel -N=CH-Rg blir fortrinnsvis oksydert med en organisk per-syre, f.eks. med pereddiksyre eller m-klorperbenzosyre i et inert løsningsmiddel, f.eks. metylenklorid, kloroform eller benzen.
Omsetningen av gruppen Xg i formelen -NH-C(=0)-CN med nitrogenhydrogensyrer følger fortrinnsvis under dannelse av den samme in situ ved behandling av et alkalimetall-azid med en syre som saltsyre, fortrinnsvis i toluen eller liknende løsningsmidler.
Avspaltingen av beskyttelsesgruppen fra gruppen Xg i formel -NH-C(=0)-Rg', hvor Rg 1 er i 1-stilling beskyttet 5-tetrazolyl, følger på vanlig måte i avspalting av 1-beskyttelsesgruppen, spesielt ved acidolyse, dvs. behandling med en syre, f.eks. med trifluoreddiksyre i en eter som anisol eller ved'katalytisk hydrering, f.eks. i nærvær av palladium.
Utgangsstoffet XII kan eksempelvis fremstilles idet man omsetter en forbindelse med formelen
hvor en av restene R^ 1 , R^1 og R-, 1 er en aminogruppe, en derfra forskjellig gruppe R^<1>hhv. R,-' er en gruppe R^og en derfra forskjellig gruppe R^' er en gruppe R^q eller et syreaddisjonssalt derav, med en passende syre, f.eks. med formel X -0H (XXVIIa) hhv. X -0H (XXVIIb) eller Rg'-C00H (XXVIIc) eller et funksjonelt derivat derav. Funksjonelle derivater av syrene XXVIIa til XXVIIc er fremfor alt en forestret, amidert eller anhydridisert karboksylgruppe, som laverealkoksykarbonyl, eventuelt substituert karbamyl, f.eks. karbamyl eller imidazolyl-1-karbonyl eller halogenkarbonyl, f.eks. klor- eller brom-karbonyl, eller en gruppe med formel -CON^ eller -C0N2+Hal inneholdende syrederivat. Som eksempler på syrene XXVIIa hhv. XXVIIb og deres funksjonelle derivater skal spesielt nevnes: Som funksjonelle derivater av syren XXVIIa oksalyl-halogenider, som oksalylklorid eller oksalylbromid, trilaverealkoksy- og dihalogenlaverealkoksyeddiksyrelavere-alkylester som oksalsyretetraetylester eller dikloroksal-syredietylester, oksalsyreiminodialkylester, som oksal-syremono- eller diiminodietylester, oksalsyreamidiner som N-laverealkyloksalsyreesteramidiner, oksalsyreditiolavere-alkyl-, som -dimetylester, cyanoformylklorid eller cyanogen og som syrer XXVIIb og deres funksjonelle derivater glykol-syrer og deres laverealkylestere hhv. det passende laktid, mono- eller dilaverealkoksyeddiksyrelaverealkyl-, som -etylester, f.eks. etoksy- eller dietoksyeddiksyreetyl-ester, halogeneddiksyreanhydrid, som kloreddiksyreanhydrid eller kloracetylklorid og vinsyre, hhv. 2,3-diacetoksy-ravsyreanhydrid, videre kinnamoylklorid, acetylklorid og glycin. Funksjonelle derivater av syrene XXVIIc er spesielt kloridene.
Omsetning av forbindelser X og XXVIIa til XXVIIc eller
deres derivater kan på vanlig måte følge eksempelvis i nærvær av et vannbindende middel, som et syreanhydrid,
f.eks. fosforpentoksyd eller av dicykloheksylkarbodiimid, eller et f.eks. surt eller basisk kondensasjonsmiddel,
som en mineralsyre, f.eks. en saltsyre eller et alkalimetallhydroksyd eller -karbonat, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd eller en organisk nitrogenbase, f.eks. trietylamin eller pyridin. Ved omsetning med et syreanhydrid som et syreklorid, anvender man fortrinnsvis en organisk nitrogenbase som kondensasjonsmiddel. Omsetningen med
karboksylsyren utfører man fortrinnsivs i nærvær av et vannbindende middel. Nødvendigvis arbeider man eventuelt i et inert løsningsmiddel, ved normal temperatur eller under kjøling eller varming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. 0°C til omtrent 100°C, i et lukket kar og/eller under inertgass, f.eks. nitrogen.
Analogt kan man fremstille forbindelser XII, i hvilke Xg
er en gruppe Rg-CH=N-, ved kondensasjon av forbindelser X med en eventuelt forestret eller amidert glyoksylsyre.
Forbindelser XII, i" hvilke Xg står for en gruppe -NH-X^
og X_, betyr glyoksyloyl, kan videre fremstilles idet man varmer en tilsvarende halogen-, som bromacetylforbindelse med heksametylentetramin, fortrinnsvis i en vannrik alkohol, eller man oksyderer med sølvtetrafluorborat i dimetylsulfoksyd. Analogt kan man også oksydere en kloracetylforbin-delse med kaliumdikromat i heksametylfosforsyretriamid i nærvær av dicykloheksyl-18-krone-6-eter. Forbindelsene XII i hvilke Xg er en gruppe -NH-X^ og XBer en imino-acetylgruppe, f.eks. 'eventuelt substituert benzylimino-acetylgruppe, kan fremstilles ved at man går ut fra den tilsvarende glycylforbindelse, idet man omsetter denne med den tilsvarende karbonylforbindelse, f.eks. med benz-aldehyd og at det på denne måte oppnådde mellomprodukt, f.eks. en N-benzylidenglycylforbindelse omleires, fortrinnsvis under reaksjonsbetingelsene.
Som funksjonelt omdannet karboksylgruppe er en iminoeter-gruppering oppvisende funksjonelt omvandlet oksalogruppe kan fremstilles ved å gå ut fra den passende cyanokarbonyl-forbindelsen ved omsetning med den passende alkohol, f.eks. laverealkan(di)ol eller mainolaverealkanol.
En forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I kan omdannes på i og for seg kjent måte til en annen forbindelse med den generelle formel I. Således kan eksempelvis en fri karboksylgruppe Rg, R^og/eller Rg på vanlig måte, f.eks. ved behandling med et diazolaverealkan eller trilaverealkyloksonium-, trilavere-alkylkarboksonium- eller dilaverealkylkarboniumsalt, som -heksaklorantimonat eller -heksafluorfosfat, eller fremfor alt ved omsetning med den passende alkohol eller et reaktivt derivat, som en karbon-, fosfor-, svovel- eller karbonsyreester derav, f.eks. en laverealkanol, N,N-dilaverealky1-aminolaverealkanol, N,N-laverealkylenaminoiaverealkanol, eventuelt substituert N,N-(aza)laverealkylenaminolavere-alkanol , N,N-(oksa)laverealkylenaminolaverealkanol eller N,N-(tia)laverealkylenaminolaverealkanol hhv. omsettes med en laverealkankarboksylsyreester, trilaverealkylfosfitt eller dilaverealkylsulfitt til forbindelser med den generelle formel I, hvor Rg, R^og/eller Rg er forestret kar-boksyl. Omsetningen med den passende alkohol selv kan fordelaktig utføres i nærvær av en sur katalysator, som en protonsyre, f.eks. hydrogenklorid eller hydrogenbromid, svoel-, fosfor-, bor-, benzensulfon- og/eller toluensulfonsyre, i et inert løsningsmiddel, spesielt et overskudd av den passende alkohol og nødvendigvis i nærvær av et vanndannende middel og/eller under destillative, f.eks. azeotrop fjerning av reaksjonsvannet og/eller ved forhøyet temperatur. Omsetningen med et reaktivt derivat av den passende alkohol kan på vanlig måte utføres ved å gå ut fra en karbon-, fosfor-, svovel- eller karbonsyreester eksempelvis i nærvær av en sur katalysator, som en av de forannevnte, i et inert løsningsmiddel, f.eks. i toluen, eller et overskudd av et passende alkoholderivat eller den passende alkohol, nødvendigvis under, f.eks. azeotrop avdestillering av reaksjonsvannet. Når man går ut fra en mineralsyre- eller sulfonsyreester, tilsetter man til den forestrede syre fordelaktig i form av et salt, f.eks. natrium- eller kaliumsaltet, og arbeider nødvendigvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, som en organisk base, f.eks. natrium-, kalium- eller kalsiumhydroksyd eller -karbonat, eller en tertiær organisk nitrogenbase, f.eks. trietylamin eller pyridin, og/eller i et inert løsningsmiddel, som en av de foranstående tertiære nitrogenbaser eller et polart løsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid og/eller ved forhøyet temperatur. Omsetningen med et olefih kan eksempelvis utføres i nærvær av en sur katalysator, f.eks.
en Lewis-syre, f.eks. bortrifluorid, en sulfonsyre, f.eks. p-toluensulfonsyre eller fremfor alt en basisk katalysator, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd, fordelaktig i et inert løsningsmiddel som en eter, f.eks. i dietyleter eller tetrahydrofuran.
En fri karboksylgruppe Rg, R_, og/eller Rg kan videre over-føres i en amidert karboksylgruppe ved omsetning med ammoniakk eller med et amin som i det minste har et hydrogenatom på vanlig måte, under dehydratisering av det inter-mediært dannede ammoniumsalt, f.eks. ved azeotrop destil-lasjon med benzen eller toluen eller oppvarming til tørrhet.
De foran beskrevne omdannelser av karboksy i forestrede
eller amiderte karboksylgrupper kan også utføres ved at man overfører en forbindelse med formel I, hvor Rb ,, R-/, og/eller Rg er karbksyl på vanlig måte til et reaktivt derivat, eksempelvis med et fosforhalogenid eller et svovél-halogenid, f.eks. med fosfortriklorid eller -bromid, fosfor-pentaklorid eller tionylklorid, i et syrehalogenid eller ved omsetning med en passende alkohol eller amin i en reaktiv ester, dvs. ester med elektronpassende struktur, som estrer med fenol, tiofenol, p-nitrofenyl eller cyanometyl-alkohol eller et reaktivt amid, f.eks. det med imidazol eller 3,5-dimetylpyrazol avledede amid, og det oppnådde reaktive derivat omsettes deretter på vanlig måte, f.eks.
som nedenforstående for omestringen, omamideringen henholdsvis gjensidig omvandling av forestret og amidert karboksylgruppe, med en passende alkohol, ammonikk eller det passende amin som har i det minste et hydrogenatom til den ønskede gruppen R^, Rg og/eller Rg.
En forestret karboksylgruppe Rg, R-, og/eller Rg så vel
som cyano, Rg og/eller R^kan på vanlig måte, f.eks. ved hydrolyse i nærvær av en katalysator, eksempelvis et basisk eller surt middel, som en sterk base, f.eks. natrium-
eller kaliumhydroksyd, eller en mineralsyre, f.eks. saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, hydrolyseres til fri karboksylgruppe, cyano, Rg og/eller R_, og viderehydrolyseres til karbamyl. Likeså kan forestret karboksy Rg, R^ og/eller Rg overføres til en amidert karboksylgruppe ved f.eks.
ved omsetning med ammoniakk eller med det passende amin som har i det minste et hydrogenatom.
En forestret karboksylgruppe Rg, R^og/eller Rg kan videre på vanlig måte omestres til en annen forestret karboksylgruppe, f.eks. ved omsetning med et metallsalt, som natrium-eller kaliumsaltet, en passende alkohol eller med den samme i nærvær av en katalysator, eksempelvis en sterk base, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd, eller en sterk syre, som en mineralsyre, f.eks. saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller en organisk sulfonsyre, f.eks. p-toluensulfonsyre, eller en Lewis-syre, f.eks. bortrifluorid-eterat.
En amidert karboksylgruppe Rg, R^og/eller Rg kan på vanlig måte omdannes i den frie karboksylgruppe f.eks. ved hydrolyse i nærvær av en katalysator, eksempelvis en sterk base, som et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd eller -karbonat f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd eller •^karbonat, eller en sterk styre, som en mineralsyre, f.eks. saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre.
I en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen kan man videre innføre substituenter i en eller begge fenylringer og/eller omdanne tilstedeværende substituenter i andre substituenter. Såldes kan man ved omsetning med et lavere-alkylhalogenid eller laverealken hhv. et laverealkansyre-halogenid eller -anhydrid, eventuelt i nærvær av en sterk Lewis-syre, som aluminiumtriklorid innføre laverealkyl. Videre kan man innføre halogen, eksempelvis ved behandling med et halogen i nærvær av en Lewis-syre, som jern(III)klorid, eller ved omsetning med N-klorsuccinimid. Videre kan man redusere laverealkenyl- hhv. laverealkinyl-rester til alverealkyl, eksempelvis ved behandling med hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator, f.eks. palladium på kull. Videre kan man innsette halogen, spesielt jod ved omsetning med trifluorjodmetan i nærvær av kobber til trifluormetyl.
De nye forbindelsene kan som omtalt, alt etter valg av utgangsstoffer og arbeidsbetingelser foreligge i form av mulige isomerer eller blandinger derav, f.eks. etter antallet av asymmetriske karbonatomer som rene optiske isomerer, som antipoder eller som isomerblandinger, som racemater, diastereoisomerblandinger eller racematblandinger.
Diastereomere blandinger og racematblandinger kan på grunn av fysikalsk-kjemiske årsaker oppspaltes på kjent måte i de rene isomerer, diastereomerer eller racemater, eksempelvis ved hjelp av kromatografi og/eller fraksjonert krystallisasjon.
Racemater lar seg videre oppdele etter kjente metoder i
de optiske antipoder, eksempelvis ved omkrystallisering fra et optisk aktivt løsningsmiddel, ved hjelp av mikroorga-nismer, eller ved omsetning av et surt sluttstoff med en med det racemiske syresalt dannede optiske aktive base og behandling på denne måte oppnådde salt, f.eks. på grunn av deres forskjellige løselighet, i de diastereomere,
fra hvilke antipodene kan fås ved innvirkning av egnet middel for å frisette dette. Fordelaktig isolerer man de begge antipoder.
Frie forbindelser med formel I, f.eks. slike hvor Rg og/ eller R7betyr karboksy og/eller RQbetyr karboksy eller 5-tetrazolyl, kan overføres på kjent måte i salter, f.eks. ved behandling med en base eller med et egnet salt til en karboksylsyre, på vanlig måte i nærvær av et løsnings-eller fortynningsmiddel.
Salter kan på kjent måte overføres i frie forbindelser
hhv. frie forbindelser hvorRg er i stand til å danne syreaddisjonssalter, i hvilke syreaddisjonssalter kan omdannes, f.eks. ved behandling med et surt reagens, som en mineralsyre hhv. en av de nevnte saltdannende syrer.
Forbindelsene inklusive deres salter kan også foreligge
i form av deres hydrater eller innesluttes i det til krystallisering anvendte løsningsmiddel.
Ifølge det snevre forhold mellom de nye forbindelser i
fri form og i form av deres salter er å forstå i det forut-gående og i det etterfølgende under de frie forbindelser eller deres salter hensiktsmessig eventuelt også de tilsvarende salter hhv. frie forbindelser.
Oppfinnelsen angår også de utføringsformer av fremgangsmåten, i hvilke man i noen av trinnene går ut fra et oppnådd mellomprodukt og utfører de følgende skritt eller et utgangsstoff i form av et salt og/eller racemat hhv. anvender antipoder eller danner under spesielle reaks jonsbetingelser.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen og de nye utgangs-stoffene som opptrer og mellomprodukter er også gjenstand for oppfinnelsen.
Fortrinnsvis blir det anvendt slike utgangsstoffer og reak-sjonsbetingelser, at man oppnår spesielt foretrukne angitte forbindelser.
Foreliggende oppfinnelse angår likeså farmasøytiske preparater, som inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelse
med formel I eller et farmasøytisk anvendbart salt derav.
De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen er slike som kan anvendes til topisk eller lokal bruk, som orale eller rektale, så vel som parenterale utleveringer og til inhallering hos varmblodige dyr, og som inneholder det farmakologiske virkestoff alene eller sammen med en farma-søytisk anvendbar bærer. Doseringen av virkestoffet er avhengig av det varmblodige dyr, alder og den individuelle tilstand, så vel som applikasjonsmåten.
De nye farmasøytiske preparater inneholder f.eks. fra ca. 10% til ca. 95%, fortrinnsvis fra 20% til ca. 90% av virkestoffet. Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen er f.eks. slike som er i aerosol eller sprayform eller i doseringsenhetsformer som dragéer, tabletter, kapsler eller suppositorier eller ampuller.
De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan fremstilles på i og for seg'kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonelle blande-, granulerings-, dragéerings-, løsnings- eller lyofiliseringsfremgangsmåter. Således kan oppnå farmasøytiske preparater for oral anvendelse,
i hvilke man kombinerer virkestoffet med fast bærestoff, granulerer en eventuelt oppnådd blanding, og blandingen hhv. granulatet kan når det er ønsket eller nødvendig etter tilsetning av et passende hjelpestoff forarbeides til
tabletter eller dragéer.
Egnede bærestoffer er spesielle fyllstoffer, som sukker, fjeks. laktose, sakkarose, mannitol eller sorbitol eller cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfat, f.eks. trikal-siumfosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, videre bindemiddel, som stivelsesklister, f.eks. mais-, hvete-, ris- eller potetstivelsesklister, gelatin, tragagant, metylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og/eller, når ønsket, sprenge-middel som de ovennevnte stivelser, videre karboksymetyl-stivelse, tverrbundet polyvinylpyrrolidon, agar, alginsyre eller et salt derav, som natriumalginat. Hjelpemiddel er i første rekke flytreguler- og smøremiddel, f.eks. silikagel, talkum, stearinsyre eller salter derav, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Dragékjerner kan utstyres med egnede eventuelle magesaft-resistente overtrekk, hvor man blant annet anvender konsen-trerte sukkerløsninger, som eventuelt arabisk gummi, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, lakkløsninger i passende organiske løsningsmidler eller løsningsmiddelblandinger eller for fremstilling av magesaft-resistente overtrekk, løsninger av egnede cellulosepreparater som acetylcelluloseftalat eller hydroksypropylmetylcellulose-ftalat. Tablettene eller dragéovertrekkene kan tilsettes fargestoffer eller pigmenter, f.eks. til identifisering eller til å kjennetegne forskjellige virkestoffdoser.
Videre orale anvendbare farmasøytiske preparater er stikk-piller av gelatin, så vel myke, innelukkede piller av gelatin og en mykgjører, som glycerin eller sorbitol. Stikk-pillene kan inneholde virkestoff i form av et granulat, f.eks. i blanding med fyllstoffer, som laktose, binde-midler som stivelse og/eller glidemidler, som talkum eller magnesiumstearat og eventuelt stabilisatorer. I myke kapsler er virkestoffet fortrinnsvis i egnede væsker, som fett olje, parafinolje eller flytende polyetylenglykol, i hvilke eventuelt også stabilisatorer er innført.
Som rektalt anvendbare farmasøytiske preparater kommer f.eks. suppositorier i betraktning, hvilke består av en kombinasjon av virkestoffet med en suppositoriumgrunnmasse. Som suppositoriumgrunnmasse egner seg f.eks. naturlig eller syntetiske triglycerider, parafinhydrokarboner, polyetylenglykol eller høyere alkanoler. Videre kan også gelatin-rektalkapsler anvendes, som er en kombinasjon av virkestoffet med en grunnmasse; som grunnmassestoff passer f.eks. flytende triglycerider, polyetylenglykoler eller parafinhydrokarboner. For parenteral anvendelse passer i første rekke vandige løsninger av virkestoffet i en vannløselig form, f.eks.
et vannløselig salt, videre suspensjoner av virkestoffet, som oljeaktige injeksjonssuspensjoner, hvor man anvender egnede lipofile løsningsmidler eller bærere som fettoljer, f.eks. sesamolje eller syntetiske fettsyreestere, f.eks. etyloleat eller triglycerid, eller vandige injeksjonssuspensjoner, som inneholder viskositetshøyende stoffer, f.eks. natrium-karboksymetylcellulose, sorbitol og/eller dekstran og eventuelt også stabilisatorer.
Inhallasjonspreparater for behandling av luftveiene gjennom nasale eller bukale tilførsler er f.eks. aerosoler eller sprays, som inneholder det farmakologiske virkestoff i form av et pudder eller i form av dråper av en løsning eller suspensjon. Preparater med pudder-fordelende egenskaper inneholder foruten virkestoffet vanligvis en flyktig drivgass med et kokepunkt under romtemperaturen, så vel som når ønsket bærestoffer, som flyktige eller faste ikke-ioniske eller ioniske overflateaktive midler og/eller fortynningsmiddel. Preparater i hvilken det farmakologiske virkestoff foreligger i løsning, inneholder dessuten et egnet drivmiddel, videre dersom det er nødvendig et til-setningsløsningsmiddel og/eller en stabilisator. Inn- ' føring av drivgass kan gjøres ved anvendelse av trykkluft, hvorved dette middel etter ønske kan være et egnet for-tynnings- eller utspedingsmiddel.
Farmasøytiske preparater for topisk og lokal anvendelse
er f.eks. lotions og kremer til behandling av huden som inneholder et flytende eller semifast olje-i-vann- eller vann-i-olje-emulsjon, og salver (hvor slike fortrinnsvis inneholder et konserveringsmiddel), for behandling av øyer, øyedråper som inneholder en aktiv forbindelse i vandig eller oljeløsning og øyensalver som fortrinnsvis fremstilles i steril form, for behandling av nesen pudder, aerosoler eller sprays (likninende de ovenfor beskrevne for behandling
av luftveiene), så vel grove pudder, som anvendes ved hurtig inhallering gjennom neseborene, og nesedråper, som inneholder den aktive forbindelse i vandig eller olje-løsning, eller for lokal behandling i munnen sugetabletter, hvor den aktive forbindelse foreligger vanligvis sammen med sukker og gummiarabikum eller tragakant, som også kan inneholder smaksstoffer, så vel pastiller, hvor aktivstof-fet er i en inert masse, f.eks. gelatin og glyserin eller sukker og gummiarabikum.
Oppfinnelsen angår likeså anvendelsen av de nye forbindelser med formel I og deres salter som farmakologisk aktive forbindelser, eksempelvis som antiallergika eller spesielt antiinflammatorika fortrinnsvis i form av farmasøytiske preparater. Den daglige dose hos varmblodige dyr med ca.
70 kg kroppsvekt er fra ca. 200 mg til ca. 1200 mg.
De følgende eksempler illustrerer den ovenfor beskrevne oppfinnelse; de skal dog ikke på noen måte innskrenke dennes omfang. Temperaturene er angitt i °C.
Eksempel 1
Til en til 0° avkjølt løsning av 7,5 (21 mmol) 3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-6-metyl-anilin og 3,0 g (21 mmol) trietylamin i 60 ml metylenklorid ble i løpet av ca. 5 minutter tildryppet en løsning av 1,9 ml (21 mmol) kloroksalsyremetylester i 8 ml metylenklorid. Man rørte i 90 minutter ved romtemperatur, hellet reaksjonsblandingen på isvann og avkjølte den organiske fase. Metylenklorid-fasen ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet under forminsket trykk. Krystallisering av resten fra metylenklorid/eter ga N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-6-metyl-fenyl}-oksaminsyremetylester med smeltepunkt 125-127° .
På analog måte oppnådde man ved å gå ut fra 3-[3-(4-acetyl- 3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-anilin, N-£ 3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy ]-f enyl)-oksaminsyremetylester med smeltepunkt 124-125°.
Utgangsmaterialene kan man f.eks. fremstille som følger.
En suspensjon av 5,1 g (33 mmol) 4-metyl-3-nitro-fenol
og 4,6 (33 mmol) glødet kaliumkarbonat i 100 ml etylmetylketon ble tilsatt en spatelspiss kaliumjodid og 9,5 g (30 mmol) 4-(4-brompropoksy)-2-hydroksy-3-propyl-acetofenon og varmet 14 timer ved tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, helt i vann og ekstrahert to ganger med eter. De organiske faser ble vasket med vann, inndampet, tørket over natriumsulfat og inndampet under forminsket trykk til tørrhet. Krystallisering av resten ga 3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-6-metyl-nitrobenzen med smeltepunkt 90-91°.
På analog måte fikk man ved å gå ut fra m-nitrofenol, 3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-nitrobenzen med smeltepunkt 71-72°.
En løsning av 9,1 g (23,5 mmol) 3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2- n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-6-metyl-nitrobenzen i 90
ml tetrahydrofuran ble tilsatt 1,0 g Raney-nikkel og hydrert ved romtemperatur. Katalysatoren ble frafiltrert og vasket med tetrahydrofuran. Filtratet ble inndampet under forminsket trykk. Man oppnådde 3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propylfenoksy)-propyloksy]-6-metyl-anilin med en Rf-verdi lik 0,12 (silikagel/metylenklorid).
På analog måte fikk man ved å gå ut fra 3-[3-(4-acetyl-3- hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-nitrobenzen, 3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-anilin med smeltepunkt 76-77° (eter/petroleter).
Eksempel 2
En suspensjon av 8,60 g (19,4 mmol) N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-6-metyl-fenyl}-oksaminsyremetylester i 60 ml metanol og 20 ml vann ble tilsatt 20 ml IN natronlut og varmet til tilbakeløp i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og det utfelte produkt avfiltrert. Man oppnådde således natriumsaltet av N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy ] -6-metyl-f enyl } -oksaminsyre med smeltepunkt 200-203°.
På analog måte kan man oppnå natriumsaltet av N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-fenyl}-oksaminsyre med smeltepunkt over 200° (nedbrytes).
Eksempel 3
Til en til 0° avkjølt løsning av 14,0 g (32 mmol) 3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-4-brom-6-metylanilin og 4,9 ml trietylamin i 140 ml metylenklorid ble i løpet av ca. 5 minutter tildryppet en løsning av 3,2 ml kloroksalsyremetylester i 10 ml metylenklorid og til slutt i 90 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt på isvann og den organiske fase adskilt, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og fordampet under forminsket trykk. Krystallisasjon fra eddikester/eter/- petroleter ga N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy ) -propyloksy ]-4-brom-6-metyl-fenyl}-oksaminsyremetylester med smeltepunkt 92-93°.
På analog måte oppnådde man: N-{3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-2-metylfenyl}-oksaminsyremetylester med smeltepunkt 108-
110° (eddikester/petroleter);
N-{3-[5-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-pentyloksy]-fenyl}-oksaminsyremetylester med smeltepunkt 108-109°
(metylenklorid/eter);
N-{3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-4-klor-6-trifluormetyl-fenyl}-oksaminsyremetylester med smeltepunkt 109-110° (eter/petroleter);
N-{3-[3—(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy ] -2 , 4 , 6-triklor-f enyl } -oksaminsyremetylester som olje med Rf-verdi =10,17 (silikagel/metylenklorid) og N-{3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy ] -4 , 6-dimetyl-f enyl } -oksaminsyremetylester med smeltepunkt 111-112° (eddikester/petroleter).
Utgangsmaterialene kan fremstilles på følgende måte.
En suspensjon av 9,8 g (42 mmol) 2-brom-4-metyl-5-nitrofenol og 6,4 g (46,6 mmol) glødet kaliumkarbonat i 100
ml etylemetylketon ble tilsatt en spatelspiss kaliumjodid og 14,7 g (46,6 mmol) 4-(3-brompropyloksy)-2-hydroksy-3-n-propyl-acetofenon og varmet under tilbakeløp i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, helt i vann og ekstrahert tre ganger med eter. De organiske faser ble vasket med vann, forenet, tørket over natriumsulfat og inndampet under forminsket trykk. Krystallisasjon av resten ga 3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propylfenoksy)-propyloksy]-4-brom-6-metyl-nitrobenzen med smeltepunkt 100-101° (eter).
På analog måte oppnådde man: 3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-2- metylnitrobenzen med smeltepunkt 79-80° (eter); 3- [5-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-pentyloksy]-nitrobenzen med smeltepunkt 52-54°;
3- [3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-4- klor-6-trifluormetyl-nitrobenzen med smeltepunkt 112-
113° (etanol);
3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-2,4,6-triklor-nitrobenzen med smeltepunkt 91-92° (eter/petroleter) og
3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]--4,6-dimetyl-nitrobenzen med smeltepunkt 89-91° (eter/petroleter ) .
En løsning av 15,9 g (34,1 mmol) 3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2- n-propyl-fenoksy)propyloksy]-4-brom-6-mety1-nitrobenzen i 160 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 3,0 g Raney-nikkel og hydrert ved romtemperatur. Katalysatoren ble frafiltrert og vasket med tetrahydrofuran. Filtratet ble inndampet under forminsket trykk til tørrhet. Man oppnådde således 3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-4-brom-6-metyl-anilin med smeltepunkt 108-109°
(eter/petroleter).
På analog måte fikk man: 3- [3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-2- metyl-anilin med smeltepunkt 99-100° (eter/petroleter); 3- [5-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-pentyloksy]-anilin som olje med Rf-verdi = 0,44 (silikagel; metylenklorid/eddikester = 10:1);
3- [3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-4- klor-6-trifluormetyl-anilin med smeltepunkt 107-108°
(metanol);
3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-2,4,5-triklor-anilin med smeltepunkt 57-58° og 3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-4,6-dimetyl-anilin med smeltepunkt 72-73° (eter/petroleter).
Eksempel 4
En suspensjon av 15,1 g (29 mmol) N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-4-brom-6-mety1-fenyl}-oksaminsyremetylester i 120 ml metanol og 30,4 ml n-natronlut ble kokt under tilbakeløp i 90 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, løst i aceton og fortynnet natronlut og surgjort med fortynnet saltsyre. Det utfelte produkt ble frafiltrert, vasket med aceton/vann og omkrystallisert fra isopropanol. Man oppnådde således N-{3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-4-brom-6-metylfenyl}-oksaminsyre med smeltepunkt 191-192°. 10,9 g (21,5 mmol) av dette produkt ble løst i 450 ml isopropanol under tilbakeløp og deretter tilsatt en løsning av 3,20 g (21,5 mmol) trietanolamin i 30 ml isopropanol. Løsningen ble avkjølt og inndampet til en tredjedels volum under redusert trykk.. Etter tilsetning av eter begynte krystalliseringen. Det utfelte produkt ble frafiltrert og vasket med eter. Man oppnådde således trietanolammoniumsaltet av N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-4-brom-6-metyl-fenyl^-oksaminsyre med smeltepunkt 85-86°.
På analog måte fikk man ved å gå ut fra N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-2-metyl-fenyl}-oksaminsyremetylester, N-{3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-2-metyl-fenyl}-oksaminsyre med smeltepunkt 146-148° (toluen) og dettes trietanolammoniumsalt med smeltepunkt 114-115° så vel som det å gå ut fra N-{3-(5-[4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy]-pentyl-bksy)-fenyl}-oksaminsyremetylester, N-{3-[5-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-pentyloksy]-fenyl}-oksaminsyre med smeltepunkt 117-118° (toluen) så vel som dettes trietanolammoniumsalt .
Ved å gå ut fra N-{3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-4-klor-6-trifluormetyl-fenyl}-oksaminsyremetylester fikk man N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-4-klor-6-trifluormetyl-fenyl}-oksaminsyre med smeltepunkt 173-174° og dettes trietanolammoniumsalt med smeltepunkt 94-95°;
Ved å gå ut fra N-{3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-2,4,6-triklor-fenyl}-oksaminsyremetylester fikk man N-{3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-2,4,6-triklorfenyl}-oksaminsyre med smeltepunkt 151-152° (eter/petroleter) og dettes trietanolammoniumsalt og
ved å gå ut fra N-{3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-4,6-dimety1-fenyl}-oksaminsyremetyl-
ester fikk man N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-4,6-dimety1-fenyl}-oksaminsyre med smeltepunkt 197-198° (eddikester/petroleter) og dettes trietanolammoniumsalt.
Eksempel 5
En løsning av 8,45 g (50 mmol) 2-metoksy-4-nitrofenol i
100 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt 2,25 g (50 mmol)
55 %-ig natriumhydridsuspensjon i mineralolje. Løsningen ble varmet til 40°C og innen ca. 10 minutter tildryppet en løsning av 15,7 g (50 mmol) 4-(3-brompropoksy)-2-hydroksy-3- n-propylacetofenon i 30 mlN,N-dimetylformamid og til slutt holdt i 6 timer ved denne temperaturen. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, fortynnet tre ganger med vann, ekstrahert med metylklorid. De organiske faser ble vasket med vann, forenet, tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Resten ble kromatografert på silikagel med metylenklorid som elueringsmiddel. Krystallisering ved tynnsjiktskromatogra-fiske rene fraksjoner ga 4-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-3-metoksy-nitrobenzen med smeltepukt 109-111°.
På analogt vis fikk man: 4- [3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-2-metyl-nitrobenzen med smeltepunkt 76-77°;
2-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-nitrobenzen med smeltepunkt 103-104° (eter og 4-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-nitrobenzen med smeltepunkt 98-99° (eddikester/eter/petroleter).
Reduksjon av nitrogruppen til aminogruppen med hydrogen
og Raney-nikkel i tetrahydrofuran ble utført analogt med metoden i eksempel 1. Man oppnådde så fra de ovenfor angitte nitroforbindelser:
4-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]- -3-metoksy-anilin med smeltepunkt 68-69° (eter/petroleter); 4-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-2-metyl-anilin med smeltepunkt 81-82° (eter/petroleter); 2- [3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-anilin som olje og
4-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-anilin med smeltepunkt 76-77° (eddikester/petroleter).
Omsetning"av disse anilinforbindelser med kloroksalsyremetylester og trietylamin i metylenklorid til oksaminsyre-esteren følger som beskrevet i eksempel 1. Man oppnådde således fra de ovenfor nevnte aniliner følgende'forbindelser: N-{4-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-3- metoksy-fenyl}-oksaminsyremetylester med smeltepunkt 135-136° (metylenklorid/eter); N-{4-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy ] -2-metyl-f enyl } -oksaminsyremetylester med smeltepunkt 116-117° (eter/petroleter);
N-{2-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy ] -f enyl } -oksaminsyremetylester med smeltepunkt 110-
111° (eddikester/eter) og
N-{4-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy ] -f enyl } -oksaminsyremetylester med smeltepunkt 135-
136° (eddikester/eter/petroleter).
Eksempel 6
En løsning av 7,95 g (17,3 mmol) N-H-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-3-metoksy-fenyl}-oksaminsyremetylester i 100 ml metanol ble varmet med 18 ml IN natronlut i en time ved tilbakeløp. Den varme løsning ble helt i 200 ml 0,IN saltsyre. Det utfelte produkt ble frafiltrert, vasket med vann og tørket i tørkeskap over fosforpentoksyd. Det oppnådde N-{4-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-3-metoksy-fenyl}-oksaminsyre med smeltepunkt 156-157° ble på nytt løst i 100 ml varm metanol og tilsatt en ekvivalent trietanolamin i 10
ml metanol. Etter tilsetning av 400 ml eter begynte krystal-
lisasjon. Man oppnådde således trietanolammoniumsaltet av N-{4-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy ] -3-metoksy-f enyl } -oksaminsyre med smeltepunkt 125-
127° .
På analog måte oppnådde man ved å gå ut fra N-{4-[3-(4-ace-ty1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-2-metyl-fenyl}-oksaminsyremetylester, N-{4-[3—(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-2-metyl-fenyl}-oksaminsyre med smeltepunkt 164-165° (eddikester/petroleter) og dettes trietanolammoniumsalt med smeltepunkt 103-104°;
Utgående fra N-{2-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyl]-fenyl}-oksaminsyremetylester, får man N-{2-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-fenyl}-oksaminsyre med smeltepunkt 164-165° (eddikester/petroleter) og deres trietanolammoniumsalt;
Utgående fra N-{4-(3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy]-propoksy)-fenyl}-oksaminsyremetylesteramid, får man N-{4-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-fenyl}-oksaminsyre med smeltepunkt 145-146° (aceton/eter/petroleter) og deres trietanolammoniumsalt med smeltepunkt 111-112°.
Eksempel 7
En løsning av 5,6 g (8,58 mmol) N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-4-brom-6-metyl-fenyl}-1-(4-metoksybenzyl)-tetrazol-5-karboksamid i 150 ml trifluoreddiksyre og 15 ml anisol ble tilbakeløpskokt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, tilsatt ca. 200 ml eter og 300 ml petroleter og krystallene frafiltrert. Det således oppnådde N-{3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-4-brom-6-metyl-fenyl}-lH-tetrazol-5-karboksamid med smeltepunkt 236-238°ble løst i 150 ml varm tetrahydrofuran og tilsatt en ekvivalent trietanolamin i 20 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetning av eter begynte krystallisering. Man oppnådde således trietanolammoniumsaltet av N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n- propyl-fenoksy)-propyloksy]-4-brom-6-metyl-fenyl}-lH-tetrazol-5-karboksamid med smeltepunkt 63-65°.
På analog måte oppnådde man ved å gå ut fra
N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-fenyl}-l-(4-metoksybenzyl)-tetrazol-5-kårboksamid, N-{3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy ] -f enyl } -lH-tetrazol-5-karboksamid med smeltepunkt 176-178° (eddikester/petroleter) og dettes trietanolammoniumsalt med smeltepunkt 118-119° (aceton/eter).
Utgangsmaterialene oppnådde man eksempelvis som følger:
Til en suspensjon av 5,8 g (21,5 mmol) kalium-[1-(4-metoksy-benzyl ) -tetrazol ] -5-karboksylat i 110 ml benzen og 1,0 ml pyridin tilsetter man ved 0-5° 1,84 ml (21,5 mmol) oksalylklorid og lar dette røre i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen blir inndampet under redusert trykk, resten tatt opp i benzen og på nytt fordampet under redusert trykk. Resten ble løst i 80 ml metylenklorid og ved 0-5° i løpet av et tidsrom på ca. 10 minutter tildryppet en løsning av 7,5 g (17,2 mmol) 3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-4-brom-6-metyl-anilin (eksempel 3) og 1,72 ml (21,5 mmol) pyridin i 40 ml metylenklorid.
Til slutt ble det rørt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metylenklorid og vasket tre ganger med vann. De organiske faser ble forenet, tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Krystallisasjon av resten fra metylenklorid/eter ga N-{3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-4-brom-6-metyl-fenyl}-l-(4-metoksybenzyl)-tetrazol-5-karboksamid med smeltepunkt 146-147°.
På analog måte oppnådd man:
ved å gå ut fra 3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-anilin (eksempel 3) og 1-(4-metoksybenzyl)-tetra-zolyl-5-karboksylsyre-kaliumsalt, oppnådde man N-{3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-fenyl}- -1-(4-metoksybenzyl)-tetrazol-5-karboksamid med smeltepunkt 141-142° (eter/petroleter).
Eksempel 8
Til en til 0°C kjølt løsning av 43,6 g (100 mmol) 3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-4-brom-6-metyl-anilin og 15,3 ml trietylamin i 400 ml metylenklorid ble i løpet av 5 minutter tildryppet en løsning av 12,3 ml kloroksalsyreetylester i 30 ml metylenklorid og til slutt rørt i 90 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt over isvann og den organiske fase adskilt, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet under reduset trykk. Krystallisering fra eddik-ester/eter/petroleter ga N-{3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-4-brom-6-mety1-fenyl}-oksamin-syreetylester med smeltepunkt 100-102°.
Eksempel 9
En suspensjon av 4,0 g (7,46 mmol) N-{3-[3-(3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-4-brom-6-metyl-fenyl}-oksaminsyre-etylester i 400 ml etanol ble tilsatt 448 mg (7,5 mmol) kaliumhydroksyd og varmet under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og det utfelte produkt frafiltrert. Man oppnådde således kaliumsaltet av N-{3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy ] -4-brom-6-metyl-fenyl-3}-oksaminsyre med smeltepunkt 117-119°.
På analog måte kan man også få natriumsaltet av N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-4-brom-6-metyl-fenyl}-oksaminsyre med smeltepunkt 215° (spaltes).
Eksempel 10
4,06 g (8 mmol) N-{3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-4-brom-6-metyl-fenyl}-oksaminsyre ble løst i 40 ml aceton og behandlet med en løsning av 840 mg (8 mmol) dietanolamin i 5 ml aceton. Etter tilsetning av
eter begynte krystalliseringen. Det utfelte produkt ble frafiltrert og vasket med eter. Man oppnådde således dietanolammoniumsaltet av N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propylfenoksy)-propyloksy]-4-brom-6-metyl-fenyl}-oksaminsyre med smeltepunkt 101-103°.
På analog måte kan man også få tris-(hydroksymetyl)metyl-ammoniumsaltet av N-{3-[3-(4-acetyl-3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-4-brom-6-ety1-fenyl}-oksaminsyre med smeltepunkt 88-90°.
Eksempel 11
En løsning av 7,05 g (12,06 mmol) N-{3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-2-cyano-fenyl}-l-(4-metoksybenzyl-)-tetrazol-5-karboksamid i 150 ml trifluoreddiksyre og 15 ml anisol ble varmet under tilbakeløp i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, tilsatt ca. 200 ml eter og 300 ml petroleter og krystallene frafiltrert. Det oppnådde N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-2-cyano-fenyl}-1H-tetrazol-5-karboksamid med smeltepunkt 206-208° ble løst i 50 ml varm aceton og tilsatt den beregnede mengde trietanolamin i 30 ml aceton. Etter tilsetning av eter begynte krystalliseringen. Man oppnådde således trietanolammoniumsaltet av N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-2-cyano-fenyl}-lH-tetrazol-5-karboksamid med smeltepunkt 81° (nedbryting).
Utgangsmaterialer kan man f.eks. fremstille som følgende:
En suspensjon av 13,1 g (80 mmol) 2-cyano-3-nitro-fenol og 13,8 g (100 mmol) glødet kaliumkarbonat i 100 ml etylmetylketon ble tilsatt en spatelspiss kaliumjodid og 31,5 g (100 mmol) 4-(3-brompropoksy)-2-hydroksy-3-propyl-acetofenon og kokt ved tilbakeløp i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, helt i vann og ekstrahert tre ganger med metylenklorid. De organiske faser ble vasket med vann, forenet, tørket over natriumsulfat og under redusert trykk til tørrhet. Krystallisering av resten fra eter/heksan ga 2-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-propyl-fenoksy)-propyloksy]-6-nitro-benzonitril med smeltepunkt 86-88°.
Til en løsning av 10 g (25,1 mmol) 2-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propyl-fenoksy)-propyloksy]-6-nitro-benzonitril og 10 g cykloheksen i 50 ml etanol tilsatte man 2,5 g 10% palladium på kull og varmet 30 minutter under tilbakeløp. Etter av-kjøling til romtemperatur ble det filtrert og løsnings-midlet fjernet. Resten ble tilsatt eter og de utfelte kry-staller ble frafiltrert. Man oppnådde 2-amino-6-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-benzonitril med smeltepunkt 120-122°C.
Til en suspensjon av 5,8 g (21,5 mmol) kalium-[1-(4-met-oksybenzyl ) -tetrazol ] -5-karboksylat i 110 ml benzen og 1,0 ml pyridin tilsatte man ved 0-5° 1,84 ml (21,5 mmol) oksalylklorid og lot det hele røre ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, resten tatt opp i benzen og på nytt inndampet under redusert trykk. Resten ble løst i 80 ml metylenklorid og ved 0-5° i løpet av 10 minutter tildryppet en løsning av 6,3 g (17,2 mmol) 2-amino-6-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-benzonitril og 1,72 ml (21,5 mmol) pyridin i 40 ml metylenklorid. Deretter ble det rørt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metylenklorid og tre ganger vasket med vann.
De organiske fasene ble forenet, tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Krystallisering av resten fra etylacetat/heksan ga N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-2-cyano-fenyl}-l-(4-met-oksybenzyl ) -tetrazol-5-karboksamid med smeltepunkt 137-139°.
Eksempel 12
Til en til 0° avkjølt løsning av 7,0 g (17,8 mmol) 3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-4-metyl-6-klor-anilin og 22,2 g (21,4 mmol) trietylamin i 100 ml metylenklorid ble i løpet av 5 minutter tildryppet en løs-ning av 1,9 ml (21 mmol) kloroksalsyremetylester i 8 ml metylenklorid. Man lot det hele røre i 90 minutter ved romtemperatur, helte reaksjonsblandingen i isvann og avkjølte den organiske fase. Metylenkloridfasen ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Krystallisering av resten fra metylenklorid/eter ga N-(3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-4-metyl-6-klor-oksaminsyremetylester med smeltepunkt 101-102°.
På analog måte oppnådde man ved å gå ut fra 3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-4-klor-6-metyl-anilin, N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-4-klor-6-metyl-oksaminsyremetylester med smeltepunkt 92-93°C, så vel som når man gikk ut fra 3-[3-(4-ace-ty1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-4-metyl-6-brom-anilin, N-(3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy ]-4-metyl-6-brom-oksaminsyremetylester med smeltepunkt 100-101°.
Utgangsmaterialene oppnådde man eksempelvis som følger:
En suspensjon av 9,7 g (51 mmol) 2-metyl-4-klor-5-nitrofenol og 10 g (72 mmol) glødet kaliumkarbonat i 50 ml etylmetylketon ble tilsatt en spatelspiss kaliumjodid og 30 g (95 mmol) 4-(3-brompropoksy)-2-hydroksy-3-propyl-acetofenon og kokt ved tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, helt i vann og ekstrahert tre ganger med metylenklorid. De organiske faser ble vasket med vann, forenet, tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Krystallisering av resten fra metylenklorid/heksan ga 3- [3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-4- metyl-6-klor-nitrobenzen med smeltepunkt 113-115°C.
På analog måte oppnådde man ved å gå ut fra 2-klor-4-metyl-5- nitro-fenol, 3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propyl)-propyloksy ]-4-klor-6-metyl-nitrobenzen med smeltepunkt 96-98°C,
så vel- som ved å gå ut fra 2-metyl-4-brom-5-nitro-fenol
oppnådde man 3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl)-propyloksy ]-4-metyl-6-brom-nitrobenzen med smeltepunkt 111-113°.
En løsning av 19 g (45 mmol) 3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2- n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-4-metyl-6-klor-nitrobenzen i 200 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 4,0 g Raney-nikkel og hydrert ved romtemperatur. Katalysatoren ble frafiltrert og vasket med tetrahydrofuran. Filtratet ble inndampet under redusert trykk og resten omkrystallisert fra eter/- heksan. Man oppnådde så 3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-4-metyl-6-klor-anilin med smeltepunkt 81°.
På analog måte oppnådde man ved å gå ut fra 3-[3-(4-acetyl-3- hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-4-klor-6-mety1-nitrobenzen, 3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-4-klor-6-metyl-anilin med smeltepunkt 119°C
så vel som ved å gå ut fra 3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-4-metyl-6-brom-nitrobenzen oppnådde man 3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-4-metyl-6-brom-anilin med smeltepunkt 97-99°.
Eksempel 13
En suspensjon av 6,1 g (12,8 mmol) N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-4-mety1-6-klor-fenyll-oksaminsyremetylester i 200 ml metanol og 14,1 ml N natronlut ble kokt ved tilbakeløp i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, løst i varmt vann og etter avkjøling surtgjort med fortynnet saltsyre. Det utfelte produkt ble frafiltrert, vasket med vann og omkrystallisert fra aceton. Man oppnådde således N-{3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-4-metyl-6-klor-fenyl}-oksaminsyre med smeltepunkt 183-184°
(nedbryting). Syren ble løst i 350 ml aceton og tilsatt en ekvivalent trietanolamin. Løsningen ble inndampet til en tredjedel av volumet under redusert trykk og tilsatt eter. Det utfelte produkt ble frafiltrert og vasket med
eter. Man oppnådde således trietanolammoniumsaltet av N-{3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy ] -4-metyl-6-klor-f enyl } -oksaminsyre med smeltepunkt 70° (nedbryting).
På analog .måte oppnådde man ved å gå ut fra N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-4-klor-6-metyl-fenyl}-oksaminsyremetylester, N-{3-[3-(4-acetyl-3- hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-4-klor-6-metyl-fenyl}-oksaminsyre med smeltepunkt 188-189°C og dettes trietanolammoniumsalt med smeltepunkt 86-88°.
Eksempel 14
En løsning av 7,2 g (11,9 g mmol) N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-4-metyl-6-klor-fenyl}-1-(4-metoksybenzyl)-tetrazol-5-karboksamid i 150 ml trifluoreddiksyre og 15 ml anisol ble oppvarmet i 30 minutter under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, tilsatt ca. 200 ml eter og 300 ml petroleter og krystallene frafiltrert. Det oppnådde N-{3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-4- metyl-6-klor-fenyl}-lH-tetrazol-5-karboksamid med smeltepunkt 213-215° ble løst i 70 ml varm aceton og tilsatt en ekvivalent trietanolamin. Etter tilsetning av eter begynte krystalliseringen. Man oppnådde således trietanolammoniumsaltet med smeltepunkt 107-109°.
På analog måte oppnådde man ved å gå ut fra N-3-[3-(4-acetyl-3- hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-4-klor-6-metyl-fenyl-1-(4-metoksybenzyl)-tetrazol-5-karboksamid, N-{3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-4-klor-6-metyl-fenyl}-lH-tetrazol-5-karboksamid med smeltepunkt 234-235° (nedbryting) og dettes trietanolammoniumsalt med smeltepunkt 108-110°, så vel som ved å gå ut fra N-{3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-4- metyl-6-brom-fenyl}-1-(4-metoksybenzyl)-tetrazol-5-karboksamid oppnådde man N-{3-[3-(4-acetyl-(4-acety1-3-hydroksy- 2- n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-4-metyl-6-brom-fenyl}-1H-tetrazol-5-karboksamid med smeltepunkt 212-214° og dettes trietanolammoniumsalt med smeltepunkt 129-130°.
Utgangsmaterialene oppnådde man eksempelvis som følger:
Til en suspensjon av 6,3 g (23,2 mmol) kalium-[1-(4-metoksy-benzyl ) -tetrazol ] -5-karboksylat i 70 ml benzen og 1,0 ml pyridin tilsatte man ved 0-5° 2,03 ml (23,2 mol) oksalylklorid og lot det røre ved romtemperatur i 3 0 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, resten tatt opp i benzen og på nytt inndampet under redusert trykk. Resten ble løst i 80 ml metylenklorid og ved 0-5° i løpet av ca. 10 minutter tildryppet en løsning av 7,5 g (17,2 mmol) 3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-4-metyl-6-klor-anilin (eksempel 12)
og 1,87 ml (23,2 mmol) pyridin i 40 ml metylenklorid.
Til slutt ble det rørt 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metylenklorid og vasket tre ganger med vann. De organiske faser ble forenet, tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Krystallisering av resten fra metylenklorid/eter ga N-{3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy] -4-mety1-6-klor-fenyl}-1-(4-metoksybenzyl)-tetrazol-5- karboksamid med smeltepunkt 132°.
På analog måte oppnådde man ved å gå ut fra
3- [3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-4- klor-6-metyl-anilin (eksempel 12), N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-4-klor-6-metyl-fenyl}-1-(4-metoksybenzyl)-tetrazol-5-karboksamid med smeltepunkt 137-139°, så vel som ved å gå ut fra 3-[3-(4-åcetyl-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-4-metyl-6- brom-anilin (eksempel 12) oppnådde man N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-4-metyl-6-brom-fenyl)-l-(4-metoksybenzyl)-tetrazol-5-karboksamid med smeltepunkt 122-123°.
Eksempel 15
På analog måte som i eksempel 8 og 9 oppnådde man ved å
gå ut fra 3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-2-cyano-anilin ved omsetning med kloroksalsyreetylester N-{3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-2-cyano-fenyl}-oksaminsyreetylester med smeltepunkt 158-159° og gjennom hydrolyse av den samme N-{3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy ] -2-cyano-f enyl } -oksaminsyre i form av trietanolammoniumsaltet med smeltepunkt 79-81°.
Eksempel 16
Til en til -78°C avkjølt løsning av 2,2 g N-{3-[3-(4-ace-ty 1-3 -metoksy-2 -n-propyl-f enoksy )-propoksy]-fenyl}-oksamin-syreetylester i 20 ml metylenklorid tildryppet man over 5 minutter 3,0 g bortribromid. Deretter ble rørt i 6 timer ved romtemperatur. Under avkjøling tilsatte man 5 ml vann, adskilte den organiske fase og inndampet under redusert trykk. Etter omkrystallisering fra metylenklorid/eter oppnådde man N-{3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propoksy]-fenyl}-oksaminsyreetylester som etter hydrolyse til fri syre blekarakterisert vedsmeltepunkt 159-160°.
Utgangsmåterialet kan man f.eks. fremstille som følger:
Til en løsning av 7,46 g 3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-nitrobenzen i 75 ml dimetylformamid satte man 5530 mg natriumhydrid og varmer reaksjonsblandingen til 40°.. Etter 15 minutter ble 5,7 g metyljodid tildryppet. Deretter holdt man reaksjonsblandingen nok en time ved 40°C. Etter avkjøling helte man i fortynnet saltsyre og ekstraherte med metylenklorid og omkrystalliserte fra eter/heksan og oppnådde 3-[3-(4-acetyl-3-metoksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-nitrobenzen med smeltepunkt 52-57°.
En løsning av 10 g 3-[3-(4-acetyl-3-metoksy-2-n-propyl-fenoksy ) -propyloksy ] -nitrobenzen i 100 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 2,0 g Raney-nikkel og hydrert ved romtemperatur. Katalysatoren ble frafiltrert og vasket med tetrahydrofuran. Etter inndamping av filtratet under redusert trykk oppnådde man 3-[3-(4-acetyl-3-metoksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-anilin som en fargeløs olje.
Til en løsning av 9,2 g 3-[3-(4-acetyl-3-metoksy-2-n-propyl-fenoksy -propyloksy]-anilin og 4,3 ml trietanolamin i 90 ml metylenklorid drypper man over 10 minutter en løsning av 3,45 ml kloroksalsyreetylester i 10 ml metylenklorid. Etter 5 timers røring ved romtemperatur heller det på vann og ekstraherer med metylenklorid. Inndamping av ekstraktet og omkrystallisering av resten fra eter ga N-{3-[3-(4-acetyl-3-metoksy-2-n-propyl-fenoksy -propoksy]-fenyl}-oksaminsyre-etylester med smeltepunkt 91-92°.
Eksempel 17
En suspensjon av 2,3 g 2,4-dihydroksy-3-n-propylacetofenon og 1,6 g glødet kalsiumkarbonat i 40 ml etylmetylketon ble tilsatt en spatelspiss kaliumjodid og 3,2 g N-[3-(3-brom-propoksy)-fenyl]-oksaminsyremetylester og kokt under til-bakeløp i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, helt på vann og ekstrahert tre ganger med metylenklorid. De samlede ekstrakter ble vasket med vann, tørket over natrium-sulf at og inndampet under redusert trykk. Krystallisering av resten fra eter ga N- i 3-[ 3-( 4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propoksy]-fenyl}-oksaminsyremetylester med smeltepukt 124-125°7
Utgangsmaterialet kan man f.eks. fremstille som følger:
Til en suspensjon av 29 g kaliumkarbonat og 0,5 g kaliumjodid i 170 ml aceton setter man 43 ml 1,3-dibrompropan og varmer til tilbakeløp. Deretter tildrypper man over 2 timer en løsning av 19,4 g 3-nitrofenol og varmer enda 15 timer under tilbakeløp.Reaksjonsblandingen blir varmt filtrert og inndampet. Etter kromatografi av resten på silikagel med toluen oppnår man 3-(3-brom-propoksy)-nitrobenzen som en lysegul olje.
En løsning av 4 g 3-(3-brompropoksy)-nitrobenzen i 40 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 1 g Raney-nikkel og hydrert ved romtemperatur. Katalysatoren ble frafiltrert og vasket med tetrahydrofuran. Etter inndamping av filtratet oppnår man 3-(3-brompropoksy)-anilin som fargeløs olje.
Til en løsning av 3,5 g 3-(3-brompropoksy)-anilin og 1,3 ml pyridin i 40 ml metylenklorid drypper man over 10 minutter en løsning-av 1,5 ml oksalsyremonometylesterklorid i 10 ml metylenklorid. Etter 2 timers røring ved romtemperatur heller man dette på vann og ekstraherer med metylenklorid.
De forenede ekstrakter blir inndampet og resten kromatografert med metylenklorid/etylacetat (10:1) på silikagel. Eluatet ble inndampet og resten krystallisert fra eter/hek-san. Man oppnår N-[3-(3-brom-propoksy)-fenyl]-oksaminsyremetylester med smeltepunkt 90-91°.
Eksempel 18
En suspensjon av 1,8 g N-(3-hydroksyfenyl)-oksaminsyremetylester og 1,38 g glødet kaliumkarbonat i 20 ml etylmetylketon ble tilsatt en spatelspiss kaliumjodid og 3,15 g 4-(3-brompropoksy)-2-hydroksy-3-propyl-acetofenon og kokt under tilbakeløp i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, helt på vann og ekstrahert tre ganger med metylenklorid.
De forenede ekstrakter ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Krystallisasjon av resten fra metylenklorid/eter gar N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propoksy] -fenyl} -oksaminsyremetylester med smeltepunkt 124-125°.
Utgangsmaterialet oppnår man f.eks. som følger:
Til en løsning av 2,5 g 3-aminoanisol og 1,5 ml pyridin i
40 ml metylenklorid drypper man i løpet av 10 minutter en løsning av 1,9 ml kloroksalsyremetylester i 10 ml metylen klorid. Etter tre timer røring ved romtemperatur heller man på vann og ekstraherer med metylenklorid. Ekstraktene blir tørket over natriumsulfat, inndampet og krystallisert fra eter/heksan. Man oppnår N-(3-metoksy-fenyl)-oksaminsyremetylester .
Til en til -78°C avkjølt løsning av 2 g N-(3-metoksyfenyl)-oksalsyremetylesteramid i 20 ml metylenklorid drypper man i løpet av 5 minutter 5 g bortribromid. Man rører i 5
timer ved romtemperatur, tilsetter under avkjøling 5 ml vann og avkjøler den organiske fase. Etter tørking over natriumsulfat og inndamping oppnår man N-(3-hydroksyfenyl)-oksaminsyremetylester.
Eksemplene 11- 18
På analog måte som i eksemplene 1 til 12 oppnår man videre: N-(3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-6-metylfenyl}-oksaminsyre, smeltepunkt 178-179° og dets trietanolammoniumsalt; N-(3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy ] -f enyl } -oksaminsyre , smeltepunkt 159-160°, og dets trietanolammoniumsalt; N-(3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-propy1-fenoksy)-propyloksy]-4-metoksy-karbonyl-fenyl}-oksaminsyre og dets trietanolammoniumsalt med smeltepunkt 99-100° samt N-(3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propyl-fenoksy)-propyloksy]-4-karboksy-fenyl}-oksaminsyre og dets mono- og dinatrium-salt.
Eksempel 20
Tabletter inneholdende 25 mg virkestoff, f.eks. trietanolammoniumsaltet av N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propy1-fenoksy)-propyloksy]-6-metyl-fenyl}-oksaminsyre kan fremstilles på følgende måte:
Bestanddeler (for 1000 tabletter):
Fremstilling
Samtlige faste ingredienser blir siktet gjennom en sikt med 0,6 mm maskevidde. Deretter blir virkestoffet, laktosen, talkumet, magnesiumstearatet og halvparten av stivelsen blandet. Den andre halvparten av stivelsen blir suspendert i 40 ml vann og denne suspensjonen tilsatt en løsning av polyetylenglykol i 100 ml vann og blandingen granulert under tilføring av nødvendig mengde vann. Granulatet blir tørket over natten ved 35°, siktet gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og presset til tosidig konkave tabletter med ca. 6 mm tverrmål.
På analog måte kan også tabletter inneholdende eventuelt
25 mg av en annen av de i eksemplene 1-19 nevnte forbindelser med formel I fremstilles, hvorved forbindelser hvor R2er karboksy eller 5-tetrazolyl, kan foreligge i form av salter med baser, f.eks. som natriumsalt eller trietanolammoniumsalt, eller i fri form.
Eksempel 21
Tyggetabletter, inneholdende 30 mg virkestoff, f.eks. trietanolammoniumsalt av N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propyl-fenoksy)-propyloksy]-6-metyl-fenyl}-oksaminsyre kan f.eks. fremstilles som følger:
Sammensetning (for 1000 tabletter):
Fremstilling
Alle faste ingredienser ble siktet gjennom en sikt med
0,25 mm maskevidde. Mannitolen og laktosen ble blandet, granulert under tilføring av gelatinløsningen, siktet gjennom en sikt med 2 mm maskevidde, tørket ved 50° og deretter siktet gjennom en sikt med 1,7 mm maskevidde. Virkestoffet, glycinet og sakkarinet ble omhyggelig blandet, mannitolen, laktosegranulatet, stearinsyren og talkumet tilsatt, det hele grundig blandet og presset til tosidig, konkave tabletter med ca. 10 mm tverrsnitt.
På analog måte kan også oppnås tabletter inneholdende eventuelt 30 mg av en av de andre i eksemplene 1-19 nevnte forbindelser med formel I, hvor forbindelsene hvor R2er-karboksy eller 5-tetrazolyl kan foreligge i fri form eller i form av salter med baser, f.eks. som natriumsalt eller trietanolammoniumsalt.
Eksempel 22
Tabletter inneholdende 100 mg virkestoff, f.eks. trietanolammoniumsalt av N- {3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-propy1-fenoksy)-propyloksy]-6-metyl-fenyl>-oksaminsyre kan fremstilles på følgende måte:
Sammensetning (for 1000 tabletter)
Fremstilling
De faste ingredienser ble siktet gjennom en sikt med 0,6 mm maskevidde. Deretter ble virkestoff, laktose, talkum, magnesiumstearat og halvparten av stivelsen blandet. Den andre halvparten av stivelsen ble suspendert i 65 ml vann og denne suspensjonen ble tilsatt en løsning av polyetylenglykol i 260 ml vann. Det oppnådde klister ble overført til pulverformig substans, den hele blandingen granulert, nødven-digvis under tilsetning av vann. Granulatet ble tørket over natten ved 35°, siktet gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og presset til tosidig :konkave tabletter med ca. 10 mm tverrmål.
På analog måte kan også tabletter inneholdende 100 mg av en av forbindelsene med formel I ifølge eksemplene L-19 fremstilles, hvor forbindelser hvor R ? er karboksy eller 5-tetrazolyl kan foreligge i fri form eller i form av salter med baser, f.eks. som natriumsalt eller trietanolammoniumsalt.
Eksempel 23
En drivmiddelholdig, faststoffaerosoldannende inhalasjons-suspensjon inneholdende 0,1 vekt-% N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propyl-fenoksy)-propyloksy]-6-metyl-fenyl}-oksaminsyre (virkestoff) kan f.eks. fremstilles på følgende måte:
Sammensetning:
Fremstilling
Virkestoffet ble suspendert under fuktighetsutelukkelse ved hjelp av en vanlig homogenisator under tilsetning av sorbi-tantrioleat i triklortrifluoretan, suspensjonen ble påfylt doseringsaerosolbeholder, denne lukket og fylt under trykk med diklordifluormetan-diklortetrafluoretanblanding.
På analog måte kan også inhallasjonssuspensjoner inneholdende en av de andre forbindelsene med formel I ifølge eksemplene 1-19 fremstilles, hvor forbindelser hvor R2er karboksy eller 5-tetrazolyl kan foreligge i fri form eller i form av salter med baser, f.eks. som natriumsalt eller trietanolammoniumsalt .
Eksempel 24
En til inhallasjon egnet ca. 2 %-ig vandig løsning av et trietanolammoniumsalt av N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propyl-fenoksy)-propyloksy]-6-metylfenyl}-oksaminsyre som virkestoff kan f.eks. fremstilles i følgende sammensetning:
Sammensetning
Fremstilling
Virkestoffet ble løst i nydestillert vann. Deretter ble stabilisator og konserveringsmiddel tilsatt. Etter full-stendig oppløsning av alle komponentene ble beholderen fylt opp til 100 ml, fylt på flasker og denne lukket gass-tett.
På analog måte kan også 2 %-ig inhallasjonsløsninger inneholdende et av de andre virkestoffene fra eksemplene 1-19.
Eksempel 25
Til insufflasjon egnet ca. 25 mg trietanolammoniumsalt av N-{3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-propy1-fenoksy)-propyloksy]-6-metylfenyl}-oksaminsyre som virkestoff inneholdende kapsler kan f.eks. fremstilles med følgende sammensetning:
Sammensetning
Fremstilling
Virkestoffet og laktosen ble godt blandet. Det oppnådde pulveret ble deretter oppdelt i porsjoner hver på 50 mg og fylt i 1000 gelatinkapsler.
På analog måte også insufflasjonskapsler inneholdende eventuelt et virkestoff ifølge et av eksemplene 1-19 fremstilles.

Claims (12)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av nye 4-acylresorcinoletere med formelen
hvor R^er laverealkyl, R^ er laverealkyl, laverealkenyl eller laverealkinyl, R^ er hydrogen, laverealkoksy, trifluormetyl eller halogen, alk er en alkylenrest, en av gruppene R^ , R^ og R^ er en gruppe med formel -NH-C(=0)-Rg, en derfra forskjellig gruppe R^ eller R^ er en gruppe Rg og en derfra forskjellig gruppe R^ er en gruppe R-^ q/ Rg er hydrogen, laverealkyl, trifluormetyl, eventuelt forestret eller amidert karboksy, cyano eller laverealkanoyl, Rg er eventuelt forestret eller amidert karboksy eller 5-tetrazolyl, Rg er hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller trifluormetyl, R^q er hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, halogen, trifluormetyl, cyano eller eventuelt forestret eller amidert karboksy, og deres salter, karakterisert ved at mana) i en forbindelse med formel
hvor X^ er i hydroksy overførbar rest, overfører denne til hydroksy ellerb) forbindelser med formlene
er: omsettes med hverandre, hvor en av restene X,- og X^ even tuelt foreligger i saltform av hydroksy og den andre er en reaktivt forestret hydroksy-substituert rest -O-alkH, dvs. en reaktiv forestret hydroksy-substituert alkoksyrest, ellerc) en forbindelse med formel
hvor en av gruppene R4 ', R5 ' og R 7 ' er en aminogruppe, en derfra forskjellig gruppe R4 ' hhv. R5 ' er en gruppe Rg og en derfra forskjellig gruppe R7<1> er en gruppe R1Q , eller et salt derav omsettes med en forbindelse med formel
hvor RQ<1> er en eventuelt forestret eller amidert karboksylgruppe eller en eventuelt i 1-stilling beskyttet tetrazolylgruppe og X^ er en eventuelt forestret, amidert, anhydridisert eller så langt Rg <1> er en i 1-stilling beskyttet 5-tetrazolylgruppe, i saltform foreliggende karboksylgruppe, og eventuelt avspalter beskyttelsesgruppen i 1-stilling i tetrazolylgruppen Rg eller d) i en forbindelse med formel
hvor en av gruppene R4 ", R5 " og R7 " er en gruppe Xg, en derfra forskjellig gruppe R4 " hhv. R,." er en gruppe Rg og en derfra forskjellig gruppe R^ " er en gruppe R-^q og Xg er en i den ønskede gruppe med formel -NH-C(=0)-Rg overførbar rest, overfører Xg i denne og eventuelt hvis ønsket overfører en forbindelse med formel I i en annen forbindelse med formel I, isolerer en oppnådd isomerblanding i de ønskede isomerer og/eller overfører en oppnådd fri forbindelse i et salt eller overfører et oppnådd salt i den frie forbindelse eller i et annet salt.
2 . Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelsen ifølge krav 1 med formel I, hvor R^ er laverealkyl, R2 er laverealkyl, laverealkenyl eller laverealkinyl, R^ er hydrogen, laverealkoksy, trifluormetyl eller halogen, alk betyr laverealkylen, en av gruppene R4 , R,_ og R_, er en gruppe med formel -C(C=0 )-R g, en derfra forskjellig gruppe R4 eller R< _ er en gruppe Rg og en derfra forskjellig gruppe R^ er en gruppe R-^ q'R g er hydrogen, laverealkyl, laverealkanoyl, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamyl, N-mono- eller N,N-dilaverealkylkarbamyl, N,N-laverealkylen-eller N,N-(aza)laverealkylen-, N,N-(oksa)-laverealkylen-hhv. N,N-(tia)laverealkylenkarbamyl, Rg er på den ene siden karboksy, laverealkoksykarbonyl, N,N-dilaverealkyl-aminolaverealkoksykarbonyl, N,N -dilaverealkylenlaverealk-oksykarbonyl, eventuelt med laverealkyl eller fenyl, hvilket også kan være substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller trifluormetyl, substituert N,N-(aza)-1averealkylenaminolaverealkoksykarbonyl, N,N-(oksa)-laverealkylenaminolaverealkoksykarbonyl eller N,N-(tia)laverealkylenaminolaverealkoksykarbonyl, karbamyl, N-mono- eller N,N-dilaverealkylkarbamy1, N,N-låverealkylen-eller N,N-(aza)laverealkylen-, N,N-(oksa)laverealkylen hhv. N,N-(tia)laverealkylenkarbamyl, N-(N',N'-dilaverealkylamino laverealkyl )-karbamyl, N-(N <1> ,N'-laverealkylaminolaverealkyl)-karbamyl, eventuelt med laverealkyl eller fenyl, som også kan være substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller trifluormetyl, ^'-substituert N-[(N1,N1-(aza)laverealkylenaminolaverealkyl] karbamyl, N-[(N<1> ,N'-(oksa)laverealkylenaminolaverealkyl]-karbamyl eller N-[N',N'-(tia)1averealkylaminolaverealkyl] -karbamyl og på den andre siden betyr 5-tetr'azolyl, Rg er hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller trifluormetyl, R^ q er hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, halogen, trifluormetyl, cyano, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamyl, N-mono- eller N,N-dilaverealkylkarbamy1, N,N-laverealkylen- eller N,N-(aza)laverealkylen-, N,N-(oksa)laverealkylen- hhv. N,N-(tia)laverealkylenkarbamyl og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser ifølge krav 1 med formel I, hvor R^ er laverealkyl med inntil 4 karbonatomer, R^ er hydrogen eller laverealkyl med inntil 4 C-atomer, R^ er hydrogen, en av gruppene R^ og Rj. er en gruppe med formel -NH-C(=0)-Rg og den andre er en gruppe Rg, Rg er hydrogen, laverealkyl med inntil 4 C-atomer, halogen med atomnr. inntil 35, laverealkoksykarbonyl med inntil 5 C-atomer, karboksy eller laverealkanoyl med inntil 7 C-atomer, R^ er hydrogen, laverealkyl med inntil 4 C-atomer, laverealkoksy med inntil 4 C-atomer eller halogen med atomnr. inntil 35, R g er på den ene siden karboksy, laverealkoksykarbonyl med inntil 4 C-atomer, dilaverealkylaminolaverealkoksy- karbonyl med eventuelt inntil 4 C-atomer i dilaverealkylamino- eller laverealkoksydelen, karbamyl, N-mono- eller N,N-dilaverealkylkarbamyl, hvor laverealky har inntil 4 C-atomer eller N-(:'N ' , N '-dilaverealkylaminolaverealkyl)-karbamyl med eventuelt inntil 4 C-atomer i dilaverealkylamino- :éller laverealkyldelen, som N-[(2-dimetylamino)-etyl]-karbamyl, eller på den andre siden betyr 5-tetrazolyl, Rg er hydrogen, laverealkyl med inntil 4 C-atomer, halogen med atomnr. 17 inntil 53 eller trifluormetyl og alk betyr laverealkylen med inntil 7 C-atomer, deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.
4 . Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser ifølge krav 1 med formlene
henholdsvis
hvor R^ er laverealkyl med inntil 4 C-atomer som metyl, Rg er på den ene siden karboksy, laverealkoksykarbonyl med inntil 4 C-atomer i laverealkoksydelen, dilaverealkyl-aminolaverealkoksykarbonyl med eventuelt inntil 4 C-atomer i dilaverealkylamino- eller laverealkoksydelen, karbamyl, N-mono- eller N,N-dilaverealkylkarbamy1, hvor laverealkyl har inntil 4 C-atomer, N-(N <1> ,N <1-> dilaverealkylaminolavere- alkyl)-karbamyl med eventuelt inntil 4 C-atomer i dilaverealkylamino- og laverealkyldelen, eller er på den andre siden 5-tetrazolyl, R2 er hydrogen eller laverealkyl med inntil 4-C-atomer, er hydrogen, laverealkyl med inntil 4 C-atomer, laverealkoksy med inntil 4 C-atomer eller halogen med atomnr. 17 inntil 53, Rg er hydrogen, laverealkyl med inntil 4 C-atomer, halogen med atomnr. 17 til 53 eller trifluormetyl, R-, er hydrogen, laverealkyl med inntil 4 C-atomer, laverealkoksy med inntil 4 C-atomer eller halogen med atomnr. inntil 35 og Rg er hydrogen, laverealkyl med inntil 4 C-atomer, halogen med atomnr. inntil 35, laverealkoksykarbonyl med inntil 4 C-atomer i laverealkoksydelen, karboksy eller laverealkanoyl med inntil 7 C-atomer og alk er laverealkylen med inntil 4 C-atomer, og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser ifølge krav 1 med formel I, hvor R-^ er laverealkyl med inntil 4 C-atomer, R2 er rettkjedet laverealkyl med inntil 4 C-atomer, R^ er hydrogen, R4 er hydrogen, laverealkyl, trifluormetyl eller halogen med atomnr. inntil 35, R,, er oksaloamino eller 5-tetrazolylkarbonylamino, Rg er hydrogen, laverealkyl med inntil 4 C-atomer, halogen med atomnr. inntil 35, laverealkoksykarbonyl med inntil 5 C-atomer eller karboksy, R7 er hydrogen, laverealkyl med inntil 4 C-atomer, halogen med atomnr. inntil 35, karboksy, laverealkoksykarbonyl med inntil 5 C-atomer, karbamyl, cyano eller hydrogen og alk betyr en rettkjedet, terminalt bundet laverealkylengruppe med inntil 4 C-atomer, og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter med baser.
6 . Fremgangsmåte'ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser ifølge krav 1 med formel I, hvor R^ er laverealkyl med inntil 4 C-atomer, R2 er rettkjedet laverealkylen med 2 til og med 4 C-atomer, R-, er hydrogen og R,, oksaloamino eller 5-tetrazolylkarbonylamino, og hvor enten R^ er hydrogen og Rg og R^ uavhengig av hverandre er hydrogen eller laveralkyl med inntil 4 C-atomer hhv. R^ er laverealkyl med inntil 4 C-atomer eller trifluormetyl, Rg er hydrogen eller halogen med atomnr. inntil 35 og R^ er hydrogen hhv. R^ , Rg og R^ er like eller forskjellige halogenatomer med atomnr. inntil 35, og alk betyr en rettkjedet,. terminalt bundet laverealkylengruppe med 2 og inntil 4 C-atomer, og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter med baser.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser ifølge krav 4 med formel I', hvor R^ er laverealkyl med inntil 4 C-atomer, Rg er karboksy eller 5-tetrazolyl, R^ er rettkjedet laverealkyl med 2-4 C-atomer, R^ er hydrogen, Rg er hydrogen og Rg og R^ er uavhengig av hverandre hydrogen eller laverealkyl med inntil 4 C-atomer hhv. Rg er laverealkyl med inntil 4 C-atomer eller trifluormetyl, R^ er hydrogen ogR g er hydrogen eller halogen med atomnr. inntil 35, hhv. Rg, Rg og R^ er like eller forskjellige halogenatomer med atomnr. inntil 35 og alk betyr en rettkjedet, terminalt bundet laverealkylengruppe med 2-4 C-atomer, og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter med baser.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser ifløge krav 1 med formel I, hvor R^ er laverealkyl med inntil 4 C-atomer, R^ er rettkjedet laverealkyl med inntil 4 C-atomer, R^ og R^ er hydrogen, en av restene R^ og Rg er laverealkyl med inntil 4 C-atomer og den andre er halogen med atomnr. inntil 35, R,, er oksaloamino eller 5-tetrazolylkarbonylamino og alk er rettkjedet, terminalt bundet laverealkylen med inntil 7 C-atomer, og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter med baser.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-{3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy ] -6-metyl-f enyl } -oksaminsyre eller et salt derav, N-{3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy ] -4-brom-6-metyl-f enyl } -oksaminsyre eller et salt derav, N-{3-[5-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-pentyloksy]-fenyl}-oksaminsyre eller et salt derav, N-{3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy ]-2-cyano-fenyl}-1H-1,2,4-triazol-5-karboksamid eller et salt derav, N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-6-brom-4-metyl-fenyl}-oksaminsyre eller et salt derav, N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-6-brom-4-metyl-fenyl}-lH-l,2,4-triazol-5-karboksamid eller et salt derav eller N-{3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-2-cyano-fenyl}-oksaminsyre eller et salt derav.
10. N-{3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy ] -f enyl } -oksaminsyremetylester, N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy]-propyloksy}-fenyl -oksaminsyre eller et salt derav, N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2- n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-4-brom-6-metyl-fenyl}-oksaminsyremetylester, N-{3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-6-metyl-fenyl}-oksaminsyremetylester, N-{3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy ] -2-metyl-fenyl}-oksaminsyremetylester, N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-2-metyl-fenyl}-oksaminsyre eller et salt derav, N-{3-[5-(4-acety1-3- hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-pentyloksy]-fenyl}-oksamin-syrernetylester, N-{3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-4-klor-6-trifluormetyl-fenyl}-oksaminsyremetylester , N-{3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-4-klor-6-trifluormetylfenyl}-oksaminsyre eller et salt derav, N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-2,4,6-triklor-fenyl}-oksamin- syrernetylester, N- {3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-2,4,6-triklor-fenyl}-oksaminsyre eller et salt derav, N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-4,6-dimetyl-fenyl}-oksaminsyremetylester, N-{3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-4,6-dimetylfenyl}-oksaminsyre eller et salt derav, N-{4-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy ] - 3-metoksy-f enyl •}-ok s amin sy r erne ty le st er, N-{4-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-3-metoksy-fenyl}-oksaminsyre eller et salt derav, N-{4-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-2- metyl-fenyl}-oksaminsyrernetylester, N-{4-[3-(4-acetyl-3- hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-2-metyl-fenyl}-oksaminsyre eller et salt derav, N-{2-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2 -n-propyl-f enoksy )-propyloksy]-fenyl}-oksaminsyremetylester, N-{2-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy ]-f enyl •}-oksaminsyre eller et salt derav, N-{4-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-fenyl}-oksaminsyremetylester, N-{4-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-fenyl}-oksaminsyre eller et salt derav, N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-4-brom-6-metylfenyl}-tetrazol-5-kårboks-amid eller et salt derav, N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-fenyl}-tetrazol-5-karboksamid eller et salt derav, N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2- n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-4-karboksy-fenyl}-oksaminsyre eller et surt eller nøytralt salt derav, N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-4-metoksykarbonyl-fenyl}-oksaminsyre eller et salt derav, N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-4- brom-6-metyl-fenyl}-oksaminsyreetylester, N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-6-klor-4-metyl-fenyl}-oksaminsyremetylester, N-{3-[3-(4-acety1-3- hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-4-klor-6-mety1-fenyl}-oksaminsyremetylester, N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-6-brom-4-mety1-fenyl}-oksaminsyremetylester , N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-6-klor-4-metyl-fenyl}-oksaminsyre eller et salt derav, N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-4-klor-6-mety1-fenyl}-oksaminsyre eller et salt derav, N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2- n-propyl-f enoksy) -propyloksy]- 6-klor-4 -me ty 1-f enyl} -1H-1,2,4-triazol-5-karboksamid eller et salt derav, N-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-4-klor-6-metyl-fenyl}-1H-1,2,4-triazol-5-karboksamid eller et salt derav eller N- { 3 - [ 3—=-( 4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-propyloksy]-2-cyano-fenyl}-oksaminsyre-etylester .
11. En saltbundet forbindelse ifølge et av kravene 1-10 i form av disses trietanolammoniumsalter.
12. En forbindelse ifølge et av kravene 1-8, N-{3-[3-(4-acetyl-3- hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-6-metyl-fenyl}-oksaminsyre eller N-{3-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-n-propy1-fenoksy)-propyloksy]-fenyl}-oksaminsyremetylester i form av natriumsaltene.
NO852062A 1984-05-24 1985-05-23 Fremgangsmaate til fremstilling av ny resorcineter. NO852062L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH255884 1984-05-24
CH70285 1985-02-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO852062L true NO852062L (no) 1985-11-25

Family

ID=25685423

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO852062A NO852062L (no) 1984-05-24 1985-05-23 Fremgangsmaate til fremstilling av ny resorcineter.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4863942A (no)
EP (1) EP0165897B1 (no)
KR (1) KR910003336B1 (no)
AT (1) ATE41415T1 (no)
AU (1) AU585226B2 (no)
CA (1) CA1247628A (no)
DE (1) DE3568773D1 (no)
DK (1) DK229785A (no)
ES (3) ES8701708A1 (no)
FI (1) FI852036L (no)
GR (1) GR851262B (no)
HU (1) HU198443B (no)
IL (1) IL75285A (no)
NO (1) NO852062L (no)
NZ (1) NZ212171A (no)
PH (1) PH22620A (no)
PT (1) PT80509B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT81492B (pt) * 1985-09-17 1988-03-03 Ciba Geigy Ag Processo para a preparacao de novos eteres de resorcina fluorados
US5261353A (en) * 1990-11-05 1993-11-16 Stevenson Dale V Udder care plus indicator
DE4323409A1 (de) * 1993-07-13 1995-01-19 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von Cumarinen und Carbostyrilen als PLA¶2¶-Inhibitoren, neue Cumarine und Carbostyrile, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DK1435935T3 (da) * 2001-10-12 2010-02-01 Lasser Family Partnership L P Koncentreret røntgenkontrastmiddel, der kan agere som universelle antigener og kan inhibere eller forebygge allergiske reaktioner

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3966965A (en) * 1973-03-23 1976-06-29 American Home Products Corporation Oxamic acid derivatives for the prevention of immediate type hypersensitivity reactions
NL7810634A (nl) * 1977-10-28 1979-05-02 May & Baker Ltd Tetrazool-derivaten.
ATE7897T1 (de) * 1979-09-05 1984-06-15 Glaxo Group Limited Phenol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
US4448729A (en) * 1982-08-25 1984-05-15 American Home Products Corporation Leucotriene antagonists
GB8333665D0 (en) * 1983-12-16 1984-01-25 Lilly Industries Ltd Organic compounds
AU4987185A (en) * 1985-11-13 1987-05-21 Ciba-Geigy Ag Fluorinated resorcinols and ethers thereof

Also Published As

Publication number Publication date
PT80509A (de) 1985-06-01
PH22620A (en) 1988-10-28
EP0165897A3 (en) 1986-03-26
ES8701708A1 (es) 1986-12-01
FI852036L (fi) 1985-11-25
ES8800886A1 (es) 1987-12-01
HU198443B (en) 1989-10-30
HUT38295A (en) 1986-05-28
ES8801781A1 (es) 1988-02-16
EP0165897A2 (de) 1985-12-27
DK229785D0 (da) 1985-05-23
ES555597A0 (es) 1988-02-16
KR910003336B1 (ko) 1991-05-27
ES555598A0 (es) 1987-12-01
KR850008333A (ko) 1985-12-16
DE3568773D1 (en) 1989-04-20
PT80509B (de) 1987-04-21
ES543390A0 (es) 1986-12-01
GR851262B (no) 1985-11-25
AU585226B2 (en) 1989-06-15
FI852036A0 (fi) 1985-05-22
DK229785A (da) 1985-11-25
NZ212171A (en) 1988-01-08
ATE41415T1 (de) 1989-04-15
AU4281485A (en) 1985-11-28
IL75285A (en) 1989-03-31
EP0165897B1 (de) 1989-03-15
IL75285A0 (en) 1985-09-29
CA1247628A (en) 1988-12-28
US4863942A (en) 1989-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102791690B (zh) 作为抗癌药的二取代吡啶衍生物
EP1567477B1 (en) Substituted amino phenylacetic acids, derivatives thereof, their preparation and their use as cyclooxygenase 2 (cox-2) inhibitors
KR100196356B1 (ko) 당뇨병 치료제
AU2001289913B2 (en) Retinoids for the treatment of emphysema
EP0178035A1 (en) Anti-inflammatory 1,N-diarylpyrazol-3-amines, compositions containing them and processes for their preparation
MXPA06002551A (es) Compuestos de aril o heteroaril amida.
IL134498A (en) Certain 5 - alkyl - 2 - arylaminophenylacetic acids and derivatives, method for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and use thereof for the preparation of medicaments for inhibiting cyclooxygenase-2 activity
EP1562915A1 (en) Farnesoid x receptor agonists
EP0206751A2 (en) 2-Substituted quinolines, their preparation and use
HRP20020072A2 (en) Carboxylic acid amides, medicaments containing these compounds and the use and production thereof
EP0554313B1 (en) Disubstituted aryl compounds exhibiting selective leukotriene b 4? antagonist activity
WO2009147121A1 (en) Carboxyl substituted indoles for use as ppar alpha modulators
EP0558677B1 (en) Biologically active amines
US20030096826A1 (en) Arylsulfonamide ethers, and methods of use thereof
US20100261772A1 (en) Cycloalkylidene Compounds As Selective Estrogen Receptor Modulators
US5109009A (en) Quinoline and pyridine compounds and inhibition of 5-lipoxygenases therewith
NO852062L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av ny resorcineter.
US4808604A (en) N-(substituted phenyl) tetrazol-5-yl carboxamides and anti-allergic use thereof
US5032606A (en) Novel fluorinated resorcinol ethers and their use as anti-allergics and anti-inflammatories
CA2787860A1 (en) Substituted 2-imidazolidones and analogs and their use against cancer
JPS617242A (ja) ４―アシルレゾルシンエーテル、その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤
NO854221L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av nye fluorerte resorcinetere.
AU690258B2 (en) Substituted pyridine leukotriene B4 antagonists
EP0528957A1 (en) Five-membered ring alkanoic acid leukotriene antagonists
DD244339A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer fluorierter resorcinether