NO845169L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater

Info

Publication number
NO845169L
NO845169L NO845169A NO845169A NO845169L NO 845169 L NO845169 L NO 845169L NO 845169 A NO845169 A NO 845169A NO 845169 A NO845169 A NO 845169A NO 845169 L NO845169 L NO 845169L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
general formula
benzimidazole
phenyl
methoxy
Prior art date
Application number
NO845169A
Other languages
English (en)
Inventor
Norbert Hauel
Erich Mueller
Volkhard Austel
Joachim Heider
Manfred Reiffen
Willi Diederen
Jacobus Constantinus Anto Meel
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO845169L publication Critical patent/NO845169L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye benzimidazol-derivater med den generelle formel
deres tautomerer og deres syreaddisjonssalter, særlig deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, som oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig en virkning på blodtrykket og på hjertemuskelens kontraktilitet.
I den ovenstående generelle formel I betyr
R1en hydroksy-, alkoksy-, fenylalkoksy-, cyanalkoksy-, alkylsulf enyl-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, aminosulfonyl-, alkylaminosulfonyl-, dialkylaminosulfonyl-, alkylsulfoksimino-, alkenyloksy- eller alkynyloksygruppe,
1*2et hydrogenatom, en hydroksy-, alkoksy-, fenylalkoksy-,;amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe,;Ro et hydrogenatom eller en alkoksygruppe, og;et hydrogen- eller halogenatom, en cyan-, nitro-, amino-, karboksy-, alkoksykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, aminokarbonylamino-, alkylaminokarbonylamino- eller dialkylaminokarbonylaminogruppe, ;idet alkyldelen i hvert tilfelle kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, og alkenyl- eller alkynyldelen i hvert tilfelle kan inneholde 3 til 5 karbonatomer. ;Blant de innledningsvis angitte betydninger for restene;R-^ til R^, kommer for eksempel i betraktning;for R^betydningen en hydroksy-, metoksy-, etoksy-, n-propoksy-, benzyloksy-, 1-fenyletoksy-, 2-fenyletoksy-, 3-fenylpropoksy-, metylsulfenyl-, etylsulfenyl-, isopropylsulfenyl-, metylsulfinyl-, etylsulfinyl-, n-propylsulfinyl-, metylsulfonyl-, etylsulfonyl-, n-propylsulfonyl-, isopropylsulfonyl-, cyanmetoksy-, 2-cyan-etoksy-, 3-cyanpropoksy-, aminosulfonyl-, metylaminosulfonyl-, etylaminosulfonyl-, n-propylaminosulfonyl-, dimetylaminosulfonyl-, ;dietylaminosulfonyl-, diisopropylaminosulfonyl-, N-metyletyl-aminosulfonyl-, metylsulfoksimino-, etylsulfoksimino-, n-propylsulfoksimino-, allyloksy-, but-2-enyloksy-, pent-2-enyloksy-, propargyloksy-, but-2-inyloksy- eller pent-2-inyloksygruppe, ;for R~betydningen et hydrogenatom, en metoksy-, etoksy-, n-propoksy-, isopropoksy-, benzyloksy-, 1-fenyletoksy-, 2-fenyletoksy-, 3-fenylpropoksy-, amino-, metylamino-, etylamino-, isopropylamino-, dimetylamino-, dietylamino-, di-n-propylamino-, diisopropylamino-, N-metyl-etylamino-, N-metyl-isopropylamino-eller N-etyl-n-propylaminogruppe, ;for R., betydningen et hydrogenatom, en metoksy-, etoksy-, n-propoksy- eller isopropoksygruppe og ;for R^betydningen et hydrogen-, fluor-, klor-, eller bromatom, en cyan-, nitro-, amino-, karboksy-, metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, n-propoksykarbonyl-, aminokarbonyl-, metyl-aminokarbonyl-, etylaminokarbonyl-, n-propylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl-, dietylaminokarbonyl-, diisopropylamino-karbonyl-, aminokarbonylamino-, metylamino-karbonylamino-, etylaminokarbonylamino-, n-propylaminokarbonylamino-, dimetyl-aminokarbonylamino-, dietylaminokarbonylamino-, di-n-propylaminokarbonylamino- eller N-metyletylaminokarbonylaminogruppe. ;Foretrukne forbindelser med den ovenstående generelle formel I er de hvor R^og R^er som innledningsvis angitt, ;R2har de for R2innledningsvis angitte betydninger med unntagelse av et hydrogenatom, og R^ betyr et hydrogenatom, spesielt de forbindelser hvor R^ står i 4-stilling og R2i 2-stilling, og R^har de for R^innledningsvis angitte betydninger med unntagelse av et hydrogenatom. ;Særlig foretrukne forbindelser er de forbindelser med;den generelle formel; ; hvor ;R-^betyr en hydroksy-, benzyloksy-, allyloksy-, propargyloksy-, alkylsulfenyl-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, alkylsulfoksimino-eller aminosulfonylgruppe, ;R2betyr en alkoksygruppe, og;R4betyr et fluor-, klor- eller bromatom, en cyan-, karboksy-, aminokarbonyl-, alkoksykarbonyl-, nitro- eller aminogruppe, ;hvor alkyldelen i hvert tilfelle kan inneholde 1 eller 2 karbonatomer, deres tautomerer og deres syreaddisjonssalter, særlig deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer. ;Ifølge oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser ved følgende fremgangsmåter: ;a) Ringslutning av en eventuelt i reaksjonsblandingen fremstilt forbindelse med den generelle formel ; hvor ;R 4 er som innledningsvis angitt,;en av restene X eller Y er et hydrogenatom og den annen av restene X og Y eller begge restene X og Y er en gruppe med formelen ; ; hvor ;R^til R^er som innledningsvis angitt,;Zlog Z2'SOItl kan være like eller forskjellige, betyr eventuelt substituerte aminogrupper eller eventuelt med lavere alkylgrupper substituerte hydroksy- eller merkaptogrupper, eller Zlog Z2betyr sammen et oksygen- eller svovelatom, en ;eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert ;iminogruppe, en alkylendioksy- eller alkylenditiogruppe med hver 2 eller 3 karbonatomer. ;Ringslutningen utføres hensiktsmessig i et oppløsnings-middel eller en oppløsningsmiddelblanding såsom etanol, iso-propanol, iseddik, benzen, klorbenzen, toluen, xylen, glykol, glykolmonometyleter, dietylenglykoldimetyleter, sulfolan, dimetylformamid, tetralin eller i et overskudd av det for fremstillingen av forbindelsen med den generelle formel II anvendte acyleringsmiddel, for eksempel i det passende nitril, anhydrid, syrehalogenid, ester, amid eller metojodid, for eksempel ved temperaturer mellom 0 og 2 50°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur, eventuelt i nærvær av et kondensasjonsmiddel såsom fosforoksyklorid, tionylklorid, sulfurylklorid, svovelsyre, p-toluensulfonsyre, saltsyre, fosforsyre, polyfosforsyre, eddiksyreanhydrid eller eventuelt også i nærvær av en base såsom kaliumetylat eller kalium-tert.-butylat. Ringslutningen kan imidlertid også utføres uten oppløsningsmiddel og/eller kondensasjonsmiddel. b) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^betyr en alkylsulf inyl- eller alkylsulf onylgruppe: Oksydasjon av en forbindelse med den generelle formel ; hvor ;R2til R^er som innledningsvis angitt, og;R^<1>betyr en alkylsulfenyl- eller alkylsulfinylgruppe med hver 1 til 3 karbonatomer i alkyldelen. ;Oksydasjonen foretas fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding, for eksempel i vann, vann/pyridin, aceton, iseddik, fortynnet svovelsyre eller trifluoreddiksyre, alt efter det anvendte oksydasjonsmiddel hensiktsmessig ved temperaturer mellom -80 og 100°C. ;For fremstilling av en alkylsulfinylforbindelse med den generelle formel I foretas oksydasjonen hensiktsmessig med en ekvivalent av det anvendte oksydasjonsmiddel, for eksempel med hydrogenperoksyd i iseddik, trifluoreddiksyre eller maursyre ved 0 til 20°C eller i aceton ved 0 til 60°C, med en persyre såsom permaursyre i iseddik eller trifluoreddiksyre ved 0 til 5 0°C, eller med m-klorperbenzoesyre i metylenklorid eller kloroform ved -2 0 til 60°C, med natriummetaperjodat i vandig metanol eller etanol ved -15 til 25°C, med brom i iseddik eller vandig eddiksyre, med N-brom-suksinimid i etanol, med tert.-butyl-hypokloritt i metanol ved -80 til -3 0°C, med jod-benzodiklorid i vandig pyridin ved 0 til 50°C, med salpeter-syre i iseddik ved 0 til 20°C, med kromsyre i iseddik eller i aceton ved 0 til 2 0°C og med sulfurylklorid i metylenklorid ved -7 0°C, idet det herved oppnådde tioeter-klor-kompleks hensiktsmessig hydrolyseres med vandig etanol. ;For fremstilling av en alkylsulfonylforbindelse med den generelle formel I foretas oksydasjonen hensiktsmessig med en resp. med to eller flere ekvivalenter av det anvendte oksydasjonsmiddel, for eksempel med hydrogenperoksyd i iseddik, trifluoreddiksyre eller i maursyre ved 20 til 100°C eller i aceton ved 0 til 60°C, men en persyre såsom permaursyre eller m-klorperbenzoesyre i iseddik, trifluoreddiksyre, metylenklorid eller kloroform ved temperaturer mellom 0 og 60°C, med salpeter-syre i iseddik ved 0 til 2 0°C, med kromsyre eller kalium-permanganat i iseddik, vann/svovelsyre eller i aceton ved 0 ;til 2 0°C.;c) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor betyr en alkoksy-, fenylalkoksy-, cyanalkoksy-, ;alkylsulfenyl-, alkenyloksy- eller alkynyloksygruppe:;Omsetning av en forbindelse med den generellle formel ; hvor ;R. er som innledningsvis angitt,;U betyr en hydroksy- eller merkaptogruppe,;R2 1 betyr en hydroksygruppe eller har de for R2innledningsvis angitte betydninger, og ;R3' betyr en hydroksygruppe eller har de for R^ innledningsvis angitte betydninger, ;med et halogenid med den generelle formel; ; hvor ;R^betyr en alkyl-, fenylalkyl-, cyanalkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe, hvor alkyldelen i hvert tilfelle kan inneholde 1 til 3 karbonatomer og alkenyl- resp. alkynyldelen kan inneholde 3 til 5 karbonatomer, og ;W betyr en nukleofil utgående gruppe såsom et klor-, brom-eller jodatom. ;Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid, sulfolan, dimetylsulfoksyd eller etylenglykoldimetyleter, fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel såsom kaliumkarbonat, kalium-tert.-butylat eller natriumhydrid, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 2 0 ;og 50°C.;d) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr en alkoksykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl- eller dialkylaminokarbonylgruppe: Omsetning av et benzimidazol med den generelle formel ; hvor ;R1til er som innledningsvis angitt, eller dets eventuelt i reaksjonsblandingen fremstilte reaktive derivat, med en forbindelse med den generelle formel ; ; hvor ;Rg er en alkoksy-, amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe, hvor alkyIdelen i hvert tilfelle kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, eller med et eventuelt i reaksjonsblandingen ;dannet N-aktivert amin med den generelle formel VII når en karboksylsyre med den generelle formel VI anvendes. ;Fremgangsmåten angår således acylering av en forbindelse med den generelle formel VII med en karboksylsyre med den generelle formel VI i nærvær av et syre-aktiverende eller et vanntiltrekkende middel, eller med funksjonelle derivater derav, eller ;omsetning av en karboksylsyre med den generelle formel VI med et amin med den generelle formel VII i nærvær av et aminogruppe-aktiverende middel eller med reaktive derivater derav. ;Som eventuelt i reaksjonsblandingen fremstilte funksjonelle derivater av en karboksylsyre med den generelle formel VI kommer for eksempel i betraktning dens alkyl-, aryl- eller aralkyl-estere eller -tioestere såsom metyl-, etyl-, fenyl- eller benzyl-estrene, dens imidazolid-derivater, dens syrehalogenider såsom syrekloridet eller -bromidet, dens anhydrider, dens blandede anhydrider med alifatiske eller aromatiske karboksyl-, sulfen-, sulfin- eller sulfonsyrer eller karbonsyreestere, for eksempel med eddiksyre, propionsyre, p-toluensulfonsyre eller 0-etyl-karbonsyre, dens O-trifenylfosfonium-komplekser, dens N-acyl-oksyimider, dens azider eller nitriler eller de tilsvarende amino-tiokarboksylsyre-derivater, og som eventuelt i reaksjonsblandingen fremstilte reaktive derivater av et amin med den generelle formel VI dets fosfazo-derivater. ;Som syreaktiverende og/eller vanntiltrekkende midler kommer for eksempel i betraktning en klormaursyreester såsom klormaur-syreetylester, tionylklorid, fosfortriklorid, fosforpentoksyd, N,N'-dicykloheksylkarbodii:ruid, N,N'-karbonyldiimidazol, N,N<*->tionyldiimidazol, bortrifluorideterat eller trifenylfosfin/- karbontetraklorid.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel såsom metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, eter, tetrahydrofuran, dioksan, benzen, toluen, acetonitril eller dimetylformamid, eventuelt i nærvær av en uorganisk base såsom natriumkarbonat, eller en tertiær organisk base såsom trietyl-amin eller pyridin, som samtidig kan tjene som oppløsnings-middel, og eventuelt i nærvær av et syreaktiverende middel ved temperaturer mellom -25 og 250°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -10 og det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur. Herunder trenger et eventuelt i reaksjonsblandingen dannet funksjonelt derivat av en forbindelse med den generelle formel VI eller VII ikke å bli isolert, og dessuten kan omsetningen også utføres uten oppløsningsmiddel. Videre kan vann som er dannet under omsetningen, fraskilles ved azeotropisk destilla-sjon, for eksempel ved oppvarmning med toluen i en vannutskiller, eller ved tilsetning av et tørkemiddel såsom magnesiumsulfat eller molekylsikt. e) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor betyr en alkylsulfoksiminogruppe: Omsetning av et sulfoksyd med den generelle formel
hvor
R2til R^er som innledningsvis angitt, og
R7betyr en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, med eventuelt i reaksjonsblandingen dannet hydrogenazid.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding såsom metylenklorid, dimetylformamid eller tetrahydrofuran, ved temperaturer mellom 0 og 40°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 10 og 35°C. Særlig fordelaktig foretas omsetningen med en alkaliazid, for eksempel natriumazid, og polyfosforsyre som oppløsningsmiddel. f) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor betyr en alkylsulfoksiminogruppe:
Omsetning av et sulfoksyd med den generelle formel
hvor
R2til R^ er som innledningsvis angitt, og
R^betyr en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, med en forbindelse med den generelle formel
hvor
W betyr en karbonyl- eller sulfonylgruppe, og
Rg betyr en i o-stilling disubstituert arylgruppe såsom en 2,4,6-trimetylfenyl- eller 2,4,6-triisopropylfenylgruppe.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsnings-middel eller en oppløsningsmiddelblanding såsom metylenklorid, kloroform, dimetylformamid, tetrahydrofuran eller dioksan, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 5 og 4 0°C, og eventuelt i nærvær av en katalyttisk mengde av en syre såsom p-toluensulfonsyre. Særlig fordelaktig utføres omsetningen ved at en forbindelse med den generelle formel IX uten forutgående isolering anvendes resp. fremstilles i reaksjonsblandingen.
Hvis man ifølge oppfinnelsen fremstiller en forbindelse med den generelle formel I hvor R^betyr en alkoksykarbonyl-, cyan-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl- eller dialkylaminokarbonylgruppe, kan denne ved hydrolyse overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^betyr en karboksylgruppe, og/eller
hvis man fremstiller en forbindelse med den generelle formel I
hvor R4betyr en aminokarbonylgruppe, så kan denne ved dehydratisering overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor betyr en cyangruppe,
og/eller
hvis man fremstiller en forbindelse med den generelle formel I hvor R4betyr en nitrogruppe, så kan denne ved reduksjon over-føres til den tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^betyr en aminogruppe, og/eller
hvis man fremstiller en forbindelse med den generelle formel I hvor R^betyr en aminogruppe, så kan denne ved karbamoylering overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^betyr en aminokarbonylamino-, alkylaminokarbonylamino- eller dialkylaminokarbonylaminogruppe,
og/eller
hvis man fremstiller en forbindelse med den generelle formel I hvor R^og/eller R2betyr en benzyloksygruppe, så kan denne ved debenzylering overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^og/eller R2betyr en hydroksygruppe.
Den påfølgende hydrolyse foretas hensiktsmessig enten i nærvær av en syre såsom saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller trikloreddiksyre, eller i nærvær av en base såsom natrium-hydroksyd eller kaliumhydroksyd, i et egnet oppløsningsmiddel såsom vann, vann/metanol, etanol, vann/etanol, vann/isopropanol eller vann/dioksan, ved temperaturer mellom -10 og 12 0°C, for eksempel ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens koketemperatur, idet den partielle hydrolyse fortrinnsvis utføres med konsentrert svovelsyre.
Den påfølgende dehydratisering foretas med et vanntiltrekkende middel såsom fosforpentoksyd, fosforoksyklorid, svovelsyre eller p-toluensulfonsyreklorid, eventuelt i et oppløsnings-middel såsom metylenklorid eller pyridin, ved temperaturer mellom 0 og 10 0°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 2 0 og 8 0°C.
Den påfølgende reduksjon av nitrogruppen foretas fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel såsom vann, vann/etanol, metanol, iseddik, eddiksyreetylester eller dimetylformamid, hensiktsmessig med hydrogen i nærvær av en hydrogenerings- katalysator såsom Raney-nikkel, platina eller palladium/kull, med metaller såsom jern, tinn eller sink, i nærvær av en syre, med salter såsom jern(II)sulfat, tinn(II)klorid, natriumsulfid, natriumhydrogensulfid eller natriumditionitt, eller med hydrazin i nærvær av Raney-nikkel ved temperaturer mellom 0
og 50°C, fortrinnsvis, ved romtemperatur.
Den påfølgende karbamoylering foretas i et inert opp-løsningsmiddel såsom vann, metylenklorid, tetrahydrofuran eller dioksan, med et passende isocyanat såsom metylisocyanat eller kaliumisocyanat, i nærvær av en syre såsom eddiksyre, eller med et passende karbamoylklorid såsom dimetylamino-karbonylklorid, ved temperaturer mellom 0 og 50°C.
Den påfølgende debenzylering foretas hensiktsmessig i
et oppløsningsmiddel såsom metanol, etanol, etylacetat eller iseddik, ved hjelp av katalyttisk aktivert hydrogen, for eksempel med hydrogen i nærvær av platina eller palladium/kull, ved temperaturer mellom 0 og 7 5°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, og ved en hydrogentrykk på 1-5 bar.
Videre kan de oppnådde forbindelser ved den generelle formel I derefter eventuelt overføres til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer. Som syrer kommer her for eksempel i betraktning saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, sitronsyre, melkesyre, maleinsyre eller metansulfonsyre.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med de generelle formler II til IX er delvis kjent fra litteraturen eller kan fremstilles ved metoder som er kjent fra litteraturen.
Således oppnår man for eksempel de som utgangsstoffer anvendte forbindelser ved den generelle formel II ved acylering av en passende o-diaminoforbindelse, og forbindelsene med de generelle formler III, IV, VI og VIII ved påfølgende kondensasjon med et passende benzoesyrederivat og eventuelt påfølgende oksydasjon (se EP-A-0 022 495L.
Som nevnt innledningsvis oppviser de nye forbindelser med den generelle formel I, deres 1H tautomerer og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter ved en lang virkningsvarighet overlegne farmakologiske egenskaper, særlig en blodtrykksenkende, positiv-inotrop og/eller antitrombotisk virkning.
Som eksempler ble forbindelsene
A = 2-(2-metoksy-4-metylsulfonyl-fenyl1-5-cyano-benzimidazol
og
B = 2-(2-metoksy-4-propargyloksy-f enyl).-5-cyano-benzimidazol
med hensyn til sine biologiske egenskaper som følger: Bestemmelse av blodtrykkvirkningen og den positivt inotrope virkning på narkotiserte katter
Undersøkelsene ble foretatt på katter som var narkoti-sert med pentobarbital-natrium (40 mg/kg i.p.). Dyrene pustet spontant. Det arterielle blodtrykk ble målt i Aorta abdominalis med en Statham-trykkomvandler (P 23 Dc). For å oppnå den positivt inotrope virkning ble trykket i det venstre hjerte-kammer målt med et katetertipmanometer (Millar PC-3 50 A). På dette grunnlag ble kontraktilitetsparameteren dp/dt maK,s bestemt ved hjelp av en analogidiffrensiator. Prøveforbindelsene ble injisert i en Vena femoralis. Som oppløsningsmiddel tjente Polydiol 2 00. Hver forbindelse ble undersøkt på minst 3 katter.
Den følgende tabell inneholder de fundne middelverdier:
De nye forbindelser er godt forlikelige, og således kunne ved undersøkelsen ingen hjertetoksiske virkninger eller kretsløpsskader iakttaes for forbindelsene A og B.
På grunn av sine farmakologiske egenskaper er de ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser med den generélle formel I og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter egnet til behandling av hjerteinsuffisienser av forskjellig opp-rinnelse, eftersom de øker hjertets kontraksjonskraft og letter tømningen av hjertet ved blodtrykksenkning.
For disse formål kan de nye forbindelser og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter, eventuelt i kombinasjon med andre virkestoffer, innarbeides i de vanlige farmasøytiske anvendelsesformer såsom tabletter, dragéer, pulvere, stikkpiller, suspensjoner, ampuller eller dråper. Enkeltdosen utgjør 1-4 x daglig 0,3 - 2,2 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 0,7 - 1,5 mg/kg kroppsvekt.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen ytter-ligere: Eksempel 1 2-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-5-metoksykarbonyl-benzimidazol 2 3,9 g 4-metoksykarbonyl-l,2-fenylendiamin-dihydroklorid og 19,8 g 2-metoksy-4-metylmerkapto-benzoesyre oppvarmes med 7 00 ml fosforoksyklorid i 2,5 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter avdestilleres overskudd av fosforoksyklorid i vakuum, det krystallinske residuum utrøres med isvann, tilsettes konsentrert ammoniakk til alkalisk reaksjon, og krystallene avsuges. Man krystalliserer fra 70 %-ig etylalkohol og tørker ved 7 0°C.
Smeltepunkt: 206-208°C,
utbytte: 23,0 g (70 % av det teoretiske).
Analogt fremstilles følgende forbindelser: 2-(2-metoksy-4-etyImerkapto-fenyl)-5-metoksykarbonyl-benzimidazol
2-(2-etoksy-4-n-propylmerkapto-fenyl)-5-metoksykarbonyl-benzimidazol
2-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-5-propoksykarbonyl-benzimidazol
Eksempel 2
2-( 2- metoksy- 4- metyImerkapto- fenyl)- 5- karboksy- benzimidazol 10,2 g 2-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-5-metoksy-
karbonyl-benzimidazol oppvarmes i 3 00 mT.2N natronlut i 2 timer til kokning under tilbakeløpskjøling. Derefter filtreres blandingen varm over kiselgur og surgjøres med 2N saltsyre. Man avsuger, vasker med vann og tørker ved 7 0°C.
Smeltepunkt: 308-310°C (dekomp.}..,
utbytte: 8,6 g (88 % av det teoretiskel.
Analogt fremstilles følgende forbindelser: 2- (2-metoksy-4-e ty Imer kap to-f enyl).-5-karboksy-benzimidazol 2- (2-et oksy-4-n-propy Imer kapto-f enyl). -5-karboksy-benzimidazol Eksempel 3
2-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-5-aminokarbonyl-benzimidazol
6,7 g 2-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-5-karboksy-benzimidazol, suspendert i 120 ml kloroform, blir under tilbakeløpskjøling tilsatt dråpevis 25,4 g tionylklorid under kraftig gassutvikling. Efter 2 timers oppvarmning avkjøler man til romtemperatur og avsuger det dannede syreklorid. Råproduktet innføres i 100 ml konsentrert ammoniakk. Man avsuger det oppnådde syreamid, oppløser det i kokende etanol og feller med varmt vann. Krystallene avsuges og tørkes ved 80°C.
Smeltepunkt: 138-142°C,
utbytte: 4,5 g (67,4 % av det teoretiske).
Analogt fremstilles følgende forbindelser: 2-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-5-metylaminokarbonyl-benzimidazol
2-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-5-etylaminokarbonyl-benzimidazol
2-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-5-dimetylaminokarbonyl-benzimidazol
2-(2-metoksy-4-metyImerkapto-fenyl)-5-di-n-propylaminokarbonyl-benzimidazol
2-(2-metoksy-4-etylmerkapto-fenyl)-5-aminokarbonyl-benzimidazol 2-(2-etoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-5-metylaminokarbonyl-benzimidazol
2- (2-etoksy-4-etylmerkapto-f enyl).-5-dietylaminokarbonyl-benzimidazol
2-(2-metoksy-4-n-propylmerkapto-fenyl)-5-aminokarbonyl-benzimidazol
Eksempel 4
2- ( 2- metoksy- 4- metylmer' kapto- f enyl)- 5- cyano- benzimidazol
3,5 g 2-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-5-aminokarbonyl-benzimidazol oppvarmes med 100 ml fosforoksyklorid i 2,5 timer under tilbakeløpskjøling, og derefter avdestilleres overskudd av fosforoksyklorid i vakuum. Residuet dekomponeres med is/vann, tilsettes konsentrert ammoniakk til alkalisk reaksjon og avsuges. De oppnådde krystaller tørkes ved 7 0°C. Smeltepunkt: 211-215°C,
utbytte: 3,05 g (92,4 % av det teoretiske).
Analogt fremstilles følgende forbindelser: 2-(2-metoksy-4-etylmerkapto-fenyl)-5-cyano-benzimidazol 2-(2-metoksy-4-n-propylmerkapto-fenyl)-5-cyano-benzimidazol 2-(2-etoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-5-cyano-benzimidazol Eksempel 5
2-( 2- metoksy- 4- metylsulfinyl- fenyl)- 5- cyano- benzimidazol
2,0 g 2-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-5-cyano-benzimidazol oppløses i 50 ml iseddik og tilsettes 0,61 ml hydrogenperoksyd (399 mg/ml). Efter 14 timer tilsettes 50 ml vann og 3 ml av en 40 %-ig natriumbisulfitt-oppløsning, og derefter inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet opptaes i vann, avsuges og tørkes ved 7 0°C.
Smeltepunkt: 115-116°C,
utbytte: 1,79 g (84,9 % av det teoretiske).
Analogt fremstilles følgende forbindelser: 2-(2-metoksy-4-etylsulfinyl-fenyl)-5-cyano-benzimidazol 2-(2-metoksy-4-n-propylsulfinyl^fenyl)-5-cyano-benzimidazol 2- (2-etoksy-4-metyl sulfinyl-f enyl).-5^-cyano-benzimidazol
Eksempel 6
2-( 2- metok sy- 4- mety1su1fonyl- fenyl)-5-cyano-benz imidazo 1
0,7 g 2-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-5-cyano-benzimidazol oppløses i 10 ml maursyre, tilsettes 0,51 ml hydrogenperoksyd (399 mg/ml) og får stå i 4 timer. Derefter fortynner man med 4 0 ml vann, avsuger de utskilte krystaller og tørker ved 6 0°C.
Smeltepunkt: 260-261°C,
utbytte: 0,71 g (91,5 % av det teoretiske).
Analogt fremstilles følgende forbindelser: 2-(2-metoksy-4-etylsulfonyl-fenyl)-5-cyano-benzimidazol 2-(2-metoksy-4-n-propylsulfonyl-fenyl)-5-cyano-benzimidazol 2-(2-etoksy-4-metylsulfonyl-fenyl)-5-cyano-benzimidazol Eksempel 7
2-( 2- metoksy- 4- metylsulfoksimino- fenyl)- 5- cyano- benzimidazol
0,623 g 2-(2-metoksy-4-metylsulfinyl-fenyl)-5-cyano-benzimidazol , oppløst i 5 ml dimetylformamid, tilsettes 1,4 3 g O-mesitylensulfonyl-acethydroksamsyreetylester og 1,71 g p-toluensulfonsyre. Efter 20 timer tilsetter man 10 ml vann og tilsetter konsentrert ammoniakk til alkalisk reaksjon. Det utkrystalliserte stoff omkrystalliseres fra etanol. Smeltepunkt: 262-263°C (dekomp.)>
utbytte: 0,33 g (50,6 % av det teoretiske).
Analogt fremstilles følgende forbindelse: 2-(2-metoksy-4-etylsulfoksimino-fenyl)-5-cyano-benzimidazol Eksempel 8
2-( 2- metoksy- 4- metylsulfinyl- fenyl)- 5- karbamido- benzimidazol
Fremstilt analogt med eksempel 5 fra 2-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-5-karbamido-benzimidazo og hydrogenperoksyd i iseddik.
Smeltepunkt: 175-178°C,
utbytte: 53,5 % av det teoretiske.
Analogt fremstilles følgende forbindelser: 2-(2-metoksy-4-etylsulfinyl-fenyl)-5-karbamido-benzimidazol 2-(2-metoksy-4-n-propylsulfinyl-fenyl)-5-karbamido-benzimidazol 2- (2-etoksy-4-metylsulf inyl-f enyl) -5-karbamido-benzimidazol Eksempel 9
2- ( 2- metoksy- 4- metylsulf onyl- f enyl),- 5- karbamido- behzimidazol
Fremstilt analogt med eksempel 6 fra 2-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-5-karbamido-benzimidazol og hydrogenperoksyd i maursyre.
Smeltepunkt: 278-280°C,
utbytte: 41,6 % av det teoretiske.
Analogt fremstilles følgende forbindelser: 2-(2-metoksy-4-etylsulfonyl-fenyl)-5-karbamido-benzimidazol 2-(2-metoksy-4-n-propylsulfonyl-fenyl)-5-karbamido-benzimidazol 2-(2-etoksy-4-metylsulfonyl-fenyl)-5-karbamido-benzimidazol Eksempel 10
2-(2-metoksy-4-metylsulfoksimino-fenyl)-5-karbamido-benzimidazol
Fremstilt analogt med eksempel 7 fra 2-(2-metoksy-4-metylsulfinyl-fenyl)-5-karbamido-benzimidazo og O-mesitylen-acet-hydroksamsyre-etylester.
Smeltepunkt: 260-262°C,
utbytte: 41,4 % av det teoretiske.
Analogt fremstilles følgende forbindelser: 2-(2-metoksy-4-etylsulfoksimino-fenyl)-5-karbamido-benzimidazol
2-(2-metoksy-4-n-propylsulfoksimino-fenyl)-5-karbamido-benzimidazol
2-(2-etoksy-4-metylsulfoksimino-fenyl)-5-karbamido-benzimidazol
Eksempel 11
2-( 2- metoksy- 4- benzyloksy- fenyl)- 5- fluor- benzimidazol
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-amino-4-fluor-anilin og 2-metoksy-4-benzyloksy-benzoesyre i kokende fosforoksyklorid.
Smeltepunkt: 190-191°C,
utbytte: 59,2 % av det teoretiske.
Analogt fremstilles følgende forbindelser: 2-(2-metoksy-4-benzyloksy-fenyl)-5-klor-benzimidazol 2-(2-metoksy-4-benzyloksy-fenyl)-5-brom-benzimidazol Eksempel 12
2-( 2- me toksy- 4- hydroksy- f enyl)- 5- f1uor- benzimidaz o1
2,1 g 2-(2-metoksy-4-benzyloksy-fenyl)-5-fluor-benzimidazol hydrogeneres katalyttisk i 100 ml etanol med 0,2 g palladium/- kull (10 %-ig) ved 20°C og et hydrogentrykk på 4 bar. Derefter frafiltreres katalysatoren, den klare oppløsning inndampes, og residuet bringes til krystallisasjon ved utgnidning med eter. Smeltepunkt: 291-293°C,
utbytte: 87,7 % av det teoretiske.
Eksempel 13
2-( 2- metoksy- 4- cyanometoksy- fenyl)- 5- fluor- benzimidazol
1,22 g 2-(2-metoksy-4-hydroksy-fenyl)-5-fluor-benzimidazol oppløses i 10 ml dimetylsulfoksyd, tilsettes 0,65 g vannfritt kaliumkarbonat, og derefter tilsettes dråpevis 0,37 g kloraceto-nitril, oppløst i 3 ml dimetylsulfoksyd, ved 20°C i løpet av 3 5 minutter under omrøring. Man omrører i 14 timer, innfører reaksjonsblandingen i 30 ml isvann og innstiller pH på 5 med 2N eddiksyre. Det utfelte produkt blir krystallinsk ved oppvarmning til 70°C. Man avsuger, vasker med vann og tørrer pro-duktet ved 7 0°C. For rensning kromatograferer man råproduktet over en silikagel-kolonne med en blanding av metylenklorid/etylacetat = 5:1.
Smeltepunkt: 18 5-19 0°C,
utbytte: 0,68 g (48,7 % av det teoretiske).
Analogt fremstilles følgende forbindelser: 2-(2-metoksy-4-cyanometyltio-fenyl)-5-fluor-benzimidazol 2-(2-metoksy-4-allyloksy-fenyl)-5-fluor-benzimidazol 2-(2-etoksy-4-cyano-metoksy-fenyl)-5-fluor-benzimidazol 2-(2-etoksy-4-allyltio-fenyl)-5-klor-benzimidazol 2-(2-metoksy-4-cyanometoksy-fenyl)-5-brom-benzimidazol 2-(2-metoksy-4-buten-2-yloksy-fenyl)-5-fluor-benzimidazol
Eksempel 14
2-( 2- metoksy- 4-propargyloksy-fenyl)-5-nitro-benz imidazol
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-amino-4-nitro-anilin og 2-metoksy-4-propargyloksy-benzoesyre i kokende fosforoksyklorid.
Smeltepunkt: 243-245°C,
utbytte: 83,1 % av det teoretiske.
Analogt fremstilles følgende forbindelser: 2-(2-metoksy-4-butyn-2-yloksy-fenyl)-5-nitro-benzimidazol 2- (2~etoksy-4-propargyloksy-fenyl)-5-nitro-benzimidazol Eksempel 15
2- ( 2- metoksy- 4- propargyloksy- f enyl).- 5- amino- benzimidazol
1,8 g 2-(2-metoksy-4-propargyloksy-fenyl).-5-nitro-benzimidazol suspenderes i 50 ml iseddik, oppvarmes til 90°C og tilsettes i løpet av 15 minutter en oppløsning av 9,4 g natriumditionitt i 5 0 ml vann. Den dannede lysebrune oppløsning inndampes i vakuum på en rotasjonsinndamper. Residuet utrøres med 50 ml vann, tilsettes natriumkarbonat til alkalisk reaksjon og ekstraheres tre ganger med en kloroform-metanol-blanding = 4:1. Den samlede ekstrakt tørkes over magnesiumsulfat, inndampes, og det skumaktige residuum tørkes i en eksikator. Utbytte: 0,40 g (4,4 % av det teoretiske),
R^-verdi: 0,2 5 (silikagel, utviklingsmiddel: etylenklorid/- etanol = 9:1).
Analogt fremstilles følgende forbindelser: 2-(2-metoksy-4-butyn-2-yloksy-fenyl)-5-amino-benzimidazol 2-(2-etoksy-4-propargyloksy-fenyl)-5-amino-benzimidazol Eksempel 16
2-(2-metoksy-4-propargyloksy-fenyl)-5-metylaminokarbonylamino-benzimidazol
0,36 g 2-(2-metoksy-4-propargyloksy-fenyl)-5-amino-benzimidazol oppløses i 5 ml tetrahydrofuran, tilsettes 0,14 g metylisocyanat og oppvarmes i 2 timer ved 60°C. Derefter foretas inndampning i vakuum. Residuet renses ved kolonnekromatografi over silikagel med etylenklorid/etanol = 10:1.
Smeltepunkt: 2 03-204°C,
utbytte: 0,34 g (78,9 % av det teoretiske)..
Analogt fremstilles følgende forbindelser: 2-(2-metoksy-4-butyn-2-yloksy-fenyl)-5-metylaminokarbonyl-amino-benzimidazol
2-(2-etoksy-4-propargyloksy-fenyl)-5-metylaminokarbonyl-amino-benzimidazol
2- (2 -etoksy-4 --propargyloksy-f enyl 1-5-etylaminokarbony 1-amino-benzimidazol
Eksempel 17
2-(2-metoksy-4-propargyloksy-fenylI-5-metoksykarbonyl-benzimidazol
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 3,4-diamino-benzoe-syre-metylester-dihydroklorid og 2-metoksy-4-propargyloksy-benzoesyre i kokende fosforoksyklorid.
Smeltepunkt: 116-120°C,
utbytte: 59,5 % av det teoretiske.
Analogt fremstilles følgende forbindelse: 2-(2-etoksy-4-propargyloksy-fenyl)-5-metoksykarbonyl-benzimidazol
Eksempel 18
2-( 2- metoksy- 4- propargyloksy- fenyl)- 5- karboksy- benzimidazol
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 2-(2-metoksy-4-propargyloksy-fenyl)-5-metoksykarbonyl-benzimidazol og 2N natronlut.
Smeltepunkt: 235-240°C,
utbytte: 9 2,8 % av det teoretiske.
Analogt fremstilles følgende forbindelser: 2-(2-etoksy-4-propargyloksy-fenyl)-5-karboksy-benzimidazol 2-(2-metoksy-4-allyloksy-fenyl)-5-karboksy-benzimidazol Eksempel 19
2 -(2-metoksy-4-propargyloksy-fenyl1-5-aminokarbonyl-benzimidazol
Fremstilt ifølge eksempel 3 fra 2-(2-metoksy-4-propargyloksy-fenyl)-5-karboksy-benzimidazol og tionylklorid og på- følgende omsetning av det dannede 2-(2-metoksy-4-propargyloksy-fenyl)-5-klorkarbonyl-benzimidazol med konsentrert ammoniakk. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi over silikagel med etylenklorid/etanol = 9:1.
Smeltepunkt: 150-152°C,
utbytte: 35,0 % av det teoretiske.
Analogt fremstilles følgende forbindelser: 2-(2-metoksy-4-propargyloksy-fenyl)-5-metylaminokarbonyl-benzimidazol
2- (2-etoksy-4-propargyloksy-fenyl)-5-aminokarbonyl-benzimidazol 2- (2-metoksy-4-allyloksy-fenyl)-5-aminokarbonyl-benzimidazol 2-(2-metoksy-4-allyloksy-fenyl)-5-n-propylamino-karbonyl-benzimidazol
Eksempel 2 0
2-( 2- metoksy- 4- propargyloksy- fenyl)- 5- cyano- benzimidazol
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-amino-4-cyano-anilin og 2-metoksy-4-propargyloksy-benzoesyre i kokende fosforoksyklorid.
Smeltepunkt: 243-245°C,
utbytte: 85,0 % av det teoretiske.
Analogt fremstilles følgende forbindelse: 2-(2-etoksy-4-propargyloksy-fenyl)-5-cyano-benzimidazol Eksempel 21
2-( 2- metoksy- 4- aminosulfonyl- fenyl)- 5- cyano- benzimidazol
a) 1,47 g 2-nitro-4-cyano-anilin og 1,96 g 2-metoksy-4-aminosulfonyl-benzoylklorid oppvarmes i 50 ml tørr klorbenzen
i 5 timer til kokning under tilbakeløpskjøling. Fra den opp-rinnelig klare oppløsning utskilles i løpet av denne tid krystaller av (2-metoksy-4-aminosulfonyl)-benz-(2-nitro-4-cyano)-anilid. Man avsuger dem i varm tilstand, vasker dem med kald klorbenzen og derefter med etylacetat og tørker ved 6 0°C.
Smeltepunkt: 270-274°C,
utbytte: 2,47 g (72,9 % av det teoretiske).
b) 2,40 g av det ifølge eksempel a) oppnådde stoff opp-slemmes i 2 50 ml iseddik, tilsettes 20 g jernpulver og oppvarmes 1,5 timer til kokning under tilbakeløpskjøling. Man frafiltrerer jernresiduet, avdestillerer etylacetat i vakuum og utrører residuet med vann. De utskilte krystaller avsuges og kromatograferes på en silikagelkolonne med metylenklorid/- etylacetat = 1:1. Man får hvite krystaller av 2-(2-metoksy-4-aminosulfonyl-fenyl)-5-cyano-benzimidazol.
Smeltepunkt: 284-286°C,
utbytte: 0,455 g (21,7 % av det teoretiske).
Analogt fremstilles følgende forbindelser: 2- (2-metoksy-4-me ty laminosulf onyl-f enyl). -5-cyano-benzimidazol 2- (2-metoksy-4-dimety laminosulf onyl-f enyl5-cyano-benzimidazol 2-(2-etoksy-4-aminosulfonyl-fenyl)-5-cyano-benzimidazol 2-(2-etoksy-4-metylaminosulfonyl-fenyl)-5-cyano-benzimidazol 2- (2-etoksy-4-dimety laminosulf onyl-f enyl). -5-cyano-benzimidazol 2-(2-metoksy-4-n-propylaminosulfonyl-fenyl)-5-cyano-benzimidazol 2- (2-metoksy-4-di-n-propylaminosulfonyl-fenyl)-5-cyano-benzimidazol
Eksempel 2 2
2-(2-metoksy-4-aminosulfonyl-fenyl)-5-metoksykarbonyl-benzimidazol
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-metoksy-4-aminosulfonyl-benzoesyre og 3,4-diamino-benzoesyremetylester i kokende fosforoksyklorid.
Smeltepunkt: 284-28 6°C,
utbytte: 48,4 % av det teoretiske.
Analogt fremstilles følgende forbindelser: 2- (2-metoksy-4-mety laminosulf onyl-f enyl )_-5-metoksykarbonyl-benzimidazol
2-(2-metoksy-4-dimetylaminosulfonyl-fenyl)-5~metoksykarbonyl-benzimidazol
2-(2-etoksy-4-di-n-propylaminosulfonyl-fenyl)-5-metoksykarbonyl-benzimidazol
Eksempel 2 3
2-( 2- metoksy- 4- aminosulfonyl- fenyl)- 5- karboksy- benzimidazol
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 2-(2-metoksy-4-aminosulfonyl-fenyl)-5-metoksykarbonyl-benzimidazol med 2N natronlut.
Smeltepunkt: 321-323°C,
utbytte: 61,5 % av det teoretiske.
Analogt fremstilles følgende forbindelser: 2-(2-metoksy-4-metylaminosulfonyl-fenyl)-5-karboksy-benzimidazol
2- (2-metoksy-4-dimetylaminosulfonyl-fenyl)-5-karboksy-benzimidazol
Eksempel 2 4
2-(2-metoksy-4-aminosulfonyl-fenyl)-5-aminokarbonyl-benzimidazol
Fremstilt analogt med eksempel 3 fra 2-(2-metoksy-4-aminosulfonyl-fenyl)-5-karboksy-benzimidazol ved omsetning med tionylklorid og derefter med konsentrert ammoniakk. Smeltepunkt: 311-313°C,
utbytte: 7 6,0 % av det teoretiske.
Analogt fremstilles følgende forbindelser: 2-(2-metoksy-4-aminosulfonyl-fenyl)-5-metylaminokarbonyl-benzimidazol
2-(2-metoksy-4-metylaminosulfonyl-fenyl)-5-amino-karbonyl-benzimidazol
2-(2-metoksy-4-dimetylaminosulfonyl-fenyl)-5-aminokarbonyl-benzimidazol
2-(2-metoksy-4-di-n-propylaminosulfonyl-fenyl)-5-aminokarbonyl-benz imidazol
2-(2-metoksy-4-aminosulfonyl-fenyl)-5-di-n-propylaminokarbonyl-benzimidazol
Eksempel 2 5
2- ( 2- metoksy- 4- aminosulf onyl- f enyl),- 5- aminokarbonyl- benz imidazol
0,657 g 2-(2-metoksy-4-aminosulfonyl-fenyl).-5-cyano-benzimidazol innføres porsjonsvis i 2 ml konsentrert svovelsyre
og får stå ved 3 0°C i 2 4 timer. Derefter dekomponerer man med is, avsuger de utskilte krystaller og vasker dem syrefrie. Smeltepunkt: 311,5-313,5°C,
utbytte: 6 0,0 % av det teoretiske.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater med den generelle formel
hvor R-^ betyr en hydroksy-, alkoksy-, fenylalkoksy-, cyanalkoksy-, alkylsulfenyl-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, aminosulfonyl-, alkylaminosulfonyl-, dialkylaminosulfonyl-, alkylsulfoksimino-, alkenyloksy- eller alkynyloksygruppe, R2 betyr et hydrogenatom, en hydroksy-, alkoksy-, fenylalkoksy-, amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe, R-, betyr et hydrogenatom eller en alkoksygruppe, og R^ betyr et hydrogen- eller halogenatom, en cyan-, nitro-, amino-, karboksy-, alkoksykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, aminokarbonylamino-, alkylaminokarbonylamino- eller dialkylaminokarbonylaminogruppe, hvor alkyldelen i hvert tilfelle kan inneholde 1 til 3 karbonatomer og alkenyl- eller alkynyldelen i hvert tilfelle 3 til 5 karbonatomer, deres tautomerer og deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved ata) en eventuelt i reaksjonsblandingen fremstilt forbindelse med den generelle formel
hvor R^ er som ovenfor angitt, en av restene X eller Y betyr et hydrogenatom og den annen av de to rester X og Y eller begge restene X og Y betyr en gruppe med formelen
hvor R-^ til R^ er som ovenfor angitt, Z^ og Z2 , som kan være like eller forskjellige, betyr eventuelt substituerte aminogrupper eller eventuelt med lavere alkylgrupper substituerte hydroksy- eller merkaptogrupper, eller Z^ og Z2 betyr sammen et oksygen- eller svovelatom, en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert iminogruppe, en alkylendioksy- eller alkylenditiogruppe med hver 2 eller 3 karbonatomer, ringsluttes, eller b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr en alkylsulfinyl- eller alkylsulfonylgruppe, oksyderes en forbindelse med den generelle formel
hvor R2 til R4 er som ovenfor angitt, og R^ ' betyr en alkylsulfenyl- eller alkylsulfinylgruppe med hver 1 til 3 karbonatomer i alkyldelen, eller c) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr en alkoksy-, fenylalkoksy-, cyanalkoksy-, alkylsulfenyl-, alkenyloksy- eller alkynyloksygruppe, omsettes en forbindelse med den generelle formel
hvor R. er som ovenfor angitt, U betyr en hydroksy- eller merkaptogruppe, R2<1> betyr en hydroksygruppe eller har de for R2 ovenfor angitte betydninger, og R-,' betyr en hydroksygruppe eller har de for R^ ovenfor angitte betydninger, med et halogenid med den generelle formel
hvor R- betyr en alkyl-, fenylalkyl-, cyanalkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe, idet alkyldelen i hvert tilfelle kan inneholde 1 til 3 karbonatomer og alkenyl- resp. alkynyldelen hver 3 til 5 karbonatomer, og W betyr en nukleofil utgående gruppe såsom et klor-, brom-eller jodatom, eller d) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr en alkoksykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl- eller dialkylaminokarbonylgruppe, omsettes et benzimidazol med den generelle formel
hvor<R> ;L til R^ er som ovenfor angitt, eller dets eventuelt i reaks jons-blandingen fremstilte, reaktive derivat, med en forbindelse med den generelle formel
hvor Rg betyr en alkoksy-, amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe, hvor alkyldelen i hvert tilfelle kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, eller med et eventuelt i reaksjonsblandingen dannet N-aktivert amin med den generelle formel VII når en karboksylsyre med den generelle formel VI anvendes, eller e) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr en alkylsulfoksiminogruppe, omsettes et sulfoksyd med den generelle formel
hvor R2 til R^ er som ovenfor angitt, og R- betyr en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, med eventuelt i reaksjonsblandingen dannet hydrogenazid, eller f) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R-^ betyr en alkylsulf oksiminogruppe, omsettes et sulf- oksyd med den generelle formel
hvor R2 til R^ er som ovenfor angitt, og R- betyr en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, med en forbindelse med den generelle formel
hvor W betyr en karbonyl- eller sulfonylgruppe, og Rg betyr en i o-stilling disubstituert arylgruppe såsom en 2,4,6-trimetylfenyl- eller 2,4,6-triisopropylfenylgruppe, og eventuelt derefter overføres en således fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor R4 betyr en alkoksykarbonyl-, cyan-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl- eller dialkylaminokarbonylgruppe, ved hydrolyse til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R4 betyr en karboksylgruppe, og/eller en fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor R4 betyr en aminokarbonylgruppe, overføres ved dehydratisering til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R4 betyr en cyangruppe, og/eller en fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor R4 betyr en nitrogruppe, overfø res ved reduksjon til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R4 betyr en aminogruppe, og/eller en fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor R4 betyr en aminogruppe, overføres ved karbamoylering til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R4 betyr en aminokarbonylamino-, alkylaminokarbonylamino- eller dialkylaminokarbonylaminogruppe, og/eller en fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor R1 og/eller R2 betyr en benzyloksygruppe, overføres ved debenzylering til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R-^ og/eller R2 betyr en hydroksygruppe, og/eller en fremstilt forbindelse med den generelle formel I overføres til sitt syreaddisjonssalt, særlig til sitt fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2-(2-metoksy-4-metylsulfonyl-fenyl)-5-cyano-benzimidazol.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2-(2-metoksy-4-propargyloksy-fenyl)-5-cyano-benzimidazol.
NO845169A 1983-12-23 1984-12-21 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater NO845169L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3346575A DE3346575A1 (de) 1983-12-23 1983-12-23 Neue benzimidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO845169L true NO845169L (no) 1985-06-24

Family

ID=6217793

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO845169A NO845169L (no) 1983-12-23 1984-12-21 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0148431A1 (no)
JP (1) JPS60156676A (no)
KR (1) KR850004467A (no)
AU (1) AU3704284A (no)
DD (1) DD232697A5 (no)
DE (1) DE3346575A1 (no)
DK (1) DK597484A (no)
ES (5) ES8601913A1 (no)
FI (1) FI845084L (no)
HU (1) HU193073B (no)
IL (1) IL73897A0 (no)
NO (1) NO845169L (no)
PT (1) PT79718B (no)
ZA (1) ZA849972B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU85544A1 (fr) * 1984-09-19 1986-04-03 Cird Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique
DE3522230A1 (de) * 1985-06-21 1987-01-02 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-arylimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
FR2677020B1 (fr) * 1991-05-31 1993-08-27 Cird Galderma Composes derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation dans les domaines therapeutique et cosmetique.
US5821258A (en) * 1994-12-27 1998-10-13 Mitsui Chemicals, Inc. Phenylbenzimidazole derivatives
DE69624115T2 (de) * 1995-08-02 2003-06-18 Newcastle University Ventures Ltd., Jesmond Benzimidazol verbindungen
US5942532A (en) * 1997-09-05 1999-08-24 Ortho Pharmaceutical Corporation 2-substituted phenyl-benzimidazole antibacterial agents
JP4637481B2 (ja) 2001-10-19 2011-02-23 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド Ｃｄｓ１／ｃｈｋ２阻害剤および癌治療における化学療法または放射線療法の補助剤としての２−フェニルベンズイミダゾールおよびイミダゾ−［４，５］−ピリジン
AU2003286757B2 (en) * 2002-11-01 2009-06-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Carbonylamino-benzimidazole derivatives as androgen receptor modulators
DE602004006852D1 (de) 2003-04-17 2007-07-19 Janssen Pharmaceutica Nv 2-phenyl-benzimidazol und 2-phenyl-imidazo-4,5ü-pyridin-derivate als checkpoint-kinase-cds1 (chk2)-hemmer zur behandlung von krebs
ES2362102T3 (es) 2004-06-30 2011-06-28 Janssen Pharmaceutica Nv Eteres de bencimidazol e imidazopiridina sustituidos con arilo como agentes anticáncer.
EP3006429B1 (en) 2010-12-24 2019-02-06 Sumitomo Chemical Co., Ltd. Fused heterocyclic compound and use for pest control thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH350763A (de) * 1958-10-14 1960-12-15 Ciba Geigy Verwendung von Azolverbindungen als Schutzmittel gegen ultraviolette Strahlung
DE1447733B2 (de) * 1963-12-23 1977-04-21 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 2-(3,5-dihydroxyphenyl)-benzimidazolderivate
IL23847A (en) * 1964-08-07 1969-02-27 Merck & Co Inc Benzimidazoles useful as antifungals
FR1569337A (no) * 1968-06-18 1969-05-30
DE2742093A1 (de) * 1977-09-19 1979-03-29 Cassella Ag Verfahren zur herstellung von 2-(3'- bzw. 4'-aminophenyl)-5(bzw. 6) -aminobenzimidazolen
DE2927987A1 (de) * 1979-07-11 1981-02-05 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-alkoxyphenyl-imidazo eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE3224512A1 (de) * 1982-07-01 1984-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
FI845084A0 (fi) 1984-12-21
DD232697A5 (de) 1986-02-05
ES544118A0 (es) 1986-01-16
DK597484D0 (da) 1984-12-13
HU193073B (en) 1987-08-28
DE3346575A1 (de) 1985-07-04
ES538929A0 (es) 1985-11-16
PT79718B (de) 1986-12-30
ES544116A0 (es) 1986-01-16
DK597484A (da) 1985-06-24
ES8604162A1 (es) 1986-01-16
ZA849972B (en) 1986-08-27
ES8604164A1 (es) 1986-01-16
ES8601913A1 (es) 1985-11-16
KR850004467A (ko) 1985-07-15
ES8604163A1 (es) 1986-01-16
JPS60156676A (ja) 1985-08-16
IL73897A0 (en) 1985-03-31
HUT37763A (en) 1986-02-28
AU3704284A (en) 1985-07-04
ES544117A0 (es) 1986-01-16
ES544119A0 (es) 1986-01-16
PT79718A (de) 1985-01-01
EP0148431A1 (de) 1985-07-17
ES8604165A1 (es) 1986-01-16
FI845084L (fi) 1985-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4582837A (en) Imidazo[4,5-b] and [4,5-c]pyridine derivatives having cardiotonic activity
FI66372C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande i 5- eller 6-staellning med en pyridazinonring substituerade besimidazoler
NO862477L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-arylimidazol-derivater.
GB2163747A (en) Benzimidazole derivatives
NO814239L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinon-derivater
US4698344A (en) 1-Heteroaryl-4-aryl-pyrazolin-5-ones for use as medicaments
EP0070518A2 (en) Imidazoquinoxaline compounds
NO874153L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo-benzoksazinon-derivater.
HU198060B (en) Process for producing new thienopyridinones and pharmaceutical compositions comprising same
NO842684L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazol-derivater
NO845169L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater
NO139386B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive imidazopyridiner
US5212186A (en) Cardioactive pyrrolobenzimidazoles
US3176017A (en) Aroylalkyl derivatives of diazabicyclo-nonanes and-decanes
US4267343A (en) Process for the manufacture of 2,5-bis-(benzoxazolyl)-thiophene compounds
NO149314B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive imidazoisokinolindioner
EP0354788A1 (en) Novel imidazole derivatives
NO158738B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzoksazin-2-on-derivater.
NO845170L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater.
Huckle et al. 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds
EP0207483B1 (de) Neue Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel sowie Zwischenprodukte
NO152843B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidopyrimidiner
EP0412529B1 (en) Imidazole derivatives, process for the preparation of the same and antiulcer agents containing the same
NO874780L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolo-benzimidazol-derivater.
US4588723A (en) Aminoalkyl-imidazothiadiazole-alkenecarboxylic acid amides, intermediates for their preparation and their use in medicaments