NO833423L - Fremgangsmaate for fremstilling av piperidinderivater for anvendelse ved hjerte/kretsloepforstyrrelser. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av piperidinderivater for anvendelse ved hjerte/kretsloepforstyrrelser.Info
- Publication number
- NO833423L NO833423L NO833423A NO833423A NO833423L NO 833423 L NO833423 L NO 833423L NO 833423 A NO833423 A NO 833423A NO 833423 A NO833423 A NO 833423A NO 833423 L NO833423 L NO 833423L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- sub
- mean
- alkyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- -1 hydroxycarboxylic acid ester Chemical class 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 3
- OXIFSRBTDOYQIK-UHFFFAOYSA-N 2h-quinoxalin-1-amine Chemical compound C1=CC=C2N(N)CC=NC2=C1 OXIFSRBTDOYQIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HWIIAAVGRHKSOJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound ClC1=NC(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 HWIIAAVGRHKSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- QNFFVHXNETUEGY-UHFFFAOYSA-N (1-benzylpiperidin-4-yl) methanesulfonate Chemical compound C1CC(OS(=O)(=O)C)CCN1CC1=CC=CC=C1 QNFFVHXNETUEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYRNVERUZVACHW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-methyl-n-piperidin-4-ylbutanamide Chemical compound CC(C)C(O)C(=O)NC1CCNCC1 GYRNVERUZVACHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOEGRVOHYGKMHT-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl)piperidin-4-yl]-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCC1N1C(=O)COC1=O NOEGRVOHYGKMHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAUPTFPLUXGTJ-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yl-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1COC(=O)N1C1CCNCC1 PAAUPTFPLUXGTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISRFRCRTGNFNBD-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yl-1,3-oxazolidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1COC(=O)N1C1CCNCC1 ISRFRCRTGNFNBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical class OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YSGBMDFJWFIEDF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-3-methylbutanoate Chemical compound COC(=O)C(O)C(C)C YSGBMDFJWFIEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N oxazolidinedione Chemical compound O=C1COC(=O)N1 COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- JWQMZWXKTSPONK-UHFFFAOYSA-N rigidin A Natural products C1=CC(O)=CC=C1C(=O)C1=C(C=2C=CC(O)=CC=2)C(C(=O)NC(=O)N2)=C2N1 JWQMZWXKTSPONK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000000948 sympatholitic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye piperidinderivater som er særlig egnet til behandling av hjerte/kretsløpssykdommer.
De nye forbindelser har formelen
hvor (som også i det følgende)
R.j og 1*2/som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen,
Cj-Cg-alkyl eller arylmetyl, eller R., og R2sammen betyr
-(CH2)4- eller -(CH2)5-, og
R^og R^, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen,
Cj-C^-alkyl eller arylmetyl, og R^og R^sammen kan også bety -CH2- eller -CH2-CH2~.
Restene R^og R2betyr fortrinnsvis hydrogen eller Cj-C^-alkyl, og R^ og R^betyr fortrinnsvis metyl. Alkylrestene kan være lineære eller forgrenede. Med "arylmetyl" skal særlig forstås benzyl eller substituert benzyl.
Forbindelsene med formel I kan foreligge i fri form eller som salter med syrer, idet de alt etter substitusjonen (R^og R2like eller forskjellige) eventuelt foreligger som racemater resp. stereoisomerblandinger eller rene enantiomerer.
De nye forbindelser fremstilles ved i og for seg kjente fremgangsmåter.
1. Man omsetter et 4-aminokinoksalin med formelen
hvor X betyr klor, brom eller -C^-alkyltio, med et piperidin-derivat med formelen
Omsetningen utføres i nærvær av syrebindende midler så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller aminer, for eksempel tripropylamin, eller det anvendes to ekvivalenter resp. et overskudd av forbindelsen med formel III.
Omsetningen foretas fortrinnsvis i varme, hensiktsmessig i et inert oppløsningsmiddel ved tilbakeløpstemperatur.
Utgangsmaterialene med formel II er kjente eller kan fremstilles ved vanlige fremgangsmåter. Utgangsmaterialene med formel III kan for eksempel fremstilles i henhold til følgende reaksjonsskjerna: 2. Man omsetter en forbindelse med formelen
hvor
, R2, Rg og R^har den ovenfor angitte betydning, med et dialkylkarbonat med formelen
hvor R og R', som kan være like eller forskjellige, betyr eventuelt forgrenede Cj -Cg-alkylrester.
Omsetningen foretas ved forhøyet temperatur under tilsetning av en liten mengde natriumhydrid og en lavere alkohol så som etanol. Dialkylkarbonat anvendes hensiktsmessig i overskudd og tjener samtidig som oppløsningsmiddel, slik at tilsetning av et inert oppløsningsmiddel vanligvis er unødvendig.
Utgangsmaterialene er kjente eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte.
Forbindelsene med formel IV kan for eksempel fremstilles ved at man omsetter en forbindelse med formelen
(R^og R^har ovenfor angitte betydning)
med en forbindelse med formelen
3. Man omsetter et karbamat med formelen hvor R, R^og R^har den ovenfor angitte betydning, med en hydroksykarboksylsyreester med formelen
hvor R', R1og R_ har den ovenfor angitte betydning.
Omsetningen foretas i varme i et tilstrekkelig høytkokende inert oppløsningsmiddel, for eksempel etylenglykoldimetyleter, i nærvær av en liten mengde natriumhydrid.
Utgangsmaterialene er kjente eller kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder.
4. Man omsetter en forbindelse med formelen
hvor R, R1, R2, R3 og R4har den ovenfor angitte betydning, med ammoniumklorid og formamid i varme.
Omsetningen foretas fortrinnsvis i et overskudd av formamid, slik at tilsetning av et inert oppløsningsmiddel ikke er nødvendig.
Utgangsstoffene med formel VIII kan fremstilles på i og for seg kjent måte, for eksempel ifølge skjemaet
Hvis R. og R^i forbindelsene med formel I er forskjellige, kan først fremstilte enantiomerblandinger separeres ved vanlige metoder. Man kan også anvende optisk aktive forbindelser med formel III som utgangsmaterialer.
De nye forbindelser kan anvendes som legemidler. De opp-viser en utpreget karutvidende virkning og representerer verdifulle midler til behandling av hjerte/kretsløpssykdommer. De er spesielt egnet for behandling av høyt blodtrykk.
Den overraskende sterke og langvarige blodtrykksenkende virkning viser seg for eksempel ved dyreforsøk på våkne SH-rotter etter oral administrering eller på narkotiserte kaniner etter intravenøs administrering. En utpreget a-adrenolytisk virkning kan påvises på rotte-sedblæren. Sammenlignet med de kjente a-adrenolytika regitin og prazosin viser de nye forbindelser en overlegen virkning.
Den langvarige blodtrykksenkende virkning ble undersøkt for eksempel på rotter. Ved oral administrering av 10 mg pr kg av forbindelsene nr. 3, 4, 6 og 7 (tabell I) som eksempler ble på fem på hverandre følgende dager i hvert tilfelle etter 4 timer en blodtrykksenkning på mer enn 20 mm Hg oppnådd.
For terapeutiske formål forarbeides forbindelsene med formel I eller deres egnede salter med egnede hjelpestoffer og/eller bæremidler til vanlige galeniske preparater, for eksempel til tabletter, drasjéer, kapsler, oppløsninger eller stikkpiller. Egnede salter er for eksempel kloridene, metan-sulfonatene, bromidene, sulfatene, formiatene, acetatene, succinatene, glykolatene, citratene, maleinatene, nikotinatene, pamoatene, fenylacetatene, benzoatene, cykloheksylsulfaminatene og tosylatene. Tablettene, drasjéene og kapslene inneholder mellom 0,1 og 50 mg, fortrinnsvis 0,5 til 10 mg virkestoff.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i kombinasjon med ett eller flere andre legemidler. Spesielt kommer i betraktning kombinasjoner med hjerte/kretsløp-virksomme, resp. blodtrykksenkende stoffer. Særlig skal nevnes diuretika, betablokkere, vasodilatorer, sympatikolytika og omdannelses-enzymblokkere. Som eksempler på virkestoffer av de nevnte kategorier skal nevnes:
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere fremstilling av forbindelsene.
Eksempel 1
N-[1 -( 4- amino- 6, 7- dimetoksy- 2- kinazolinyl)- 4- piperidyl]-oksazolidin- 2, 4- dion
2,4 g 2-klor-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin og 2,32 g N-(4-piperidyl)-oksazolidin-2,4-dion-hydroklorid kokes med 3 g tri-n-propylamin i 50 ml etylglykol i 2 timer under tilbakeløps-kjøling. Produktet som utskilles ved avkjøling, kan isoleres som hydroklorid i et utbytte på 4 g etter tilsetning av 50 ml eter. For overføring til basen suspenderes hydrokloridet i 25 ml vann og tilsettes 15 ml vandig ammoniakk. Basen som isoleres i et utbytte på 95,5 %, har etter omkrystallisering fra metanol smeltepunkt 230°C.
Fra basen som er oppløst i metanol under oppvarming, ut-krystalliserer metansulfonatet (smp. 307°C) etter tilsetning av den beregnede mengde metansulfonsyre.
Det som utgangsmateriale anvendte N-(4-piperidyl)-oksazolidin-2,4-dion fremstilles ved hydrogenering av 12 g N-[4-(1-benzyl-piperidyl]-oksazolidin-2,4-dion i 400 ml metanol etter tilsetning av 12 ml av en 13,6 % metanolisk saltsyre-oppløsning i nærvær av palladium-kull som katalysator. Utbyttet av forbindelsen som isoleres som hydroklorid, utgjør 72 %
(smp. 287°C).
Det som utgangsmateriale anvendte N-[4-(1-benzyl-piperidyl] -oksazolidin-2 , 4-dion oppnås ved at 30 g 4-metan-sulfonyloksy-1-benzylpiperidin settes til en oppløsning av
10,1 g oksazolidin-2,4-dion og 4,2 g natriumhydrid i 120 ml heksametapol. Etter 3 timers omsetning isoleres produktet i et utbytte på 45 % som maleinat (smp. 206°C).
Analogt med eksempel 1 fremstilles de følgende forbindelser med formel I:
Eksempel 2
a) 2- [ 4- ( 3- Hietyl- 2- hydroksy) - butyramido] - piperid- 1 - yl- 4-amino- 6, 7- dimetoksy- kinazolin
En blanding av 2,9 g (0,012 mol) 2-klor-4-amino-6,7-dimetoksy-kinazolin(1), 2,4 g (0,012 mol) 4-(2-hydroksy-3-metyl-butyramido)-piperidin, 2,3 ml (0,012 mol) tri-n-propyl-amin og 40 ml etylglykol oppvarmes i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Man inndamper og opptar den oljeaktige rest i halvkonsentrert ammoniakkvann og etylacetat. Etyl-acetatfasen tørkes og inndampes. Man isolerer 4,6 g av tittelforbindelsen.
b) 1 -[ 1 -(4- amino- 6, 7- dimetoksy- 2- kinazolinyl)- 4- piperidyl]- 5-isopropyl- 2, 4- oksazolidindion- metansulfonat
En suspensjon av 2,0 g (0,005 mol) av forbindelse (a) , 4 ml (0,033 mol) dietylkarbonat, 40 mg (0,001 mol) natriumhydrid-dispersjon (57,5 %) og 0,5 ml etanol omsettes i 5 timer ved en ytre temperatur på 170°C. Derved av-destillerer etanolen langsomt. Blandingen avkjøler man til romtemperatur og tilsetter isvann. Etter utristing med etylacetat vasker man påny med vann, tørker og inndamper. Den oljeaktige rest tilsettes metansulfonsyre. Saltet har etter omkrystallisering smeltepunkt 272°C.
Analogt med eksempel 2 fremstilles de følgende forbindelser med formel I:
Eksempel 3
1 -[ 1( 4- amino- 6, 7- dimetoksy- 2- kinazolinyl)- 4- piperidyl]- 5-isopropyl- 2, 4- oksazolidindion- metansulfonat
En blanding av 0,38 g (0,001 mol) 2-(4-etylkarbamido-piperidyl) -4-amino-6 , 7-dimetoksy-kinazolin , 0,13 g (0,001 mol) 2-hydroksy-3-metyl-smørsyre-metylester, 2 ml diglym og 0,04 g (0,001 mol) natriumhydrid-dispersjon (57 %) holdes i 1 time ved 120°C innvendig temperatur. Etter avkjøling tilsetter man isvann og utrister med etylacetat. Etylacetat-fasen vasker man med vann, tørker og inndamper. Fra den oljeaktige rest som utgjør 0,6 g, fremstilles metansulfonatet som smelter ved 272°C etter omkrystallisering.
Analogt med eksempel 3 fremstilles de følgende forbindelser med formel I:
Eksempel 4
a) 3- [ 1-( 2- nitrilo- 4, 5- dimetoksy- fenyl- tiokarbamido)- 4-piperidyl ]- 5- isopropyl- 2, 4- oksazoIidindion
Til en oppløsning av 5,8 g (0,0256 mol) 4-(5-isopropyl-2,4-oksazolidindion-3-yl)-piperidin i 33 ml etylacetat settes ved 0-5°C en oppløsning av 5,6 g (0,0254 mol) 3,4-dimetoksy-6-isotiocyanat-benzonitril i 32 ml etylacetat i 20 minutter. Blandingen lar man reagere i 3 timer ved 0°C og 13 timer ved romtemperatur og avsuger
deretter.
Utbytte 10,0 g (88,2 % av det teoretiske), lysebrune krystaller, smp. 201°C.
b) 3-[ 1-( 2- nitrilo- 4, 5- dimetokso- fenyl- metyl- tio- formamid)-4- piperidyl3- 5- isopropyl- 2, 4- oksazolidindion
Til en omrørt blanding av 10,0 g (0,0224 mol) av den ifølge a) fremstilte forbindelse i 90 ml etylacetat settes 2,8 ml (0,0448 mol) metyljodid. Etter 5 timers omrøring ved 60°C lar man blandingen stå natten over. Etter utristing med 2N natronlut vasker man etylacetat-fasen to ganger med vann, tørker den og inndamper den.
Utbytte 7,9 g (76,6 % av det teoretiske); mørkerød olje.
c) 1- [ 1-( 4- amino- 6, 7- dimetoksy- 2- kinazolinyl)- 4- piperidyl]-5- isopropyl- 2, 4- oksazolidindion- metansulfonat
3,5 g (0,0076 mol) av den ifølge b) fremstilte forbindelse, 8,0 g (0,15 mol) ammoniumklorid og 35 ml formamid omrøres under nitrogenatmosfære ved 120°C i 2 timer. Produktet lar seg avsuge etter tilsetning av isvann. For rensing oppløses krystallene i etylacetat, og oppløsningen utristes i rekkefølge med konsentrert ammoniakk og to
ganger med vann, tørkes og inndampes.
Krystallene (smp. 125°C) oppløser man i etanol, tilsetter metansulfonsyre og avsuger.
Utbytte 1,8 g, krystaller, smp. 272°C.
Analogt med eksempel 4 fremstilles de følgende forbindelser med formel I:
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk
aktive forbindelser med formelen
hvor
R og R2, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen,
Cj-Cg-alkyl eller arylmetyl, eller R1og R2sammen betyr -(CH2)4- eller -(CH^-, og
R3og R4, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen,
C1-C4~alkyl eller arylmetyl, eller R3og R4 sammen kan også bety -CH2- eller -CH2-CH2~,
eventuelt som racemater, resp. stereoisomerblandinger eller rene enantiomerer, i form av frie baser og syreaddisjonssaltene,karakterisert vedat a) et 4-aminokinoksalin med formelen
hvor X betyr klor, brom eller Cj-C4-alkyltio, og R3og R4har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et piperidin-derivat med formelen
hvor R 1 og R 2 har den ovenfor angitte betydning, eller b) en forbindelse med formelen
hvor R.j, R2/ R-j og R^har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et dialkylkarbonat med formelen
hvor R og R<*>, som kan være like eller forskjellige, betyr eventuelt forgrenede C| -Cg-alkylrester, eller c) en forbindelse med formelen
hvor R, R_ og R^har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en hydroksykarboksylsyreester med formelen
hvor R', R^°9R2har den ovenfor angitte betydning, eller d) en forbindelse med formelen
hvor R, R.j, R2, Rg og R^har den ovenfor angitte betydning, omsettes med ammoniumklorid og formamid,
og de ifølge a) til d) fremstilte forbindelser isoleres i form av baser eller syreaddisjonssalter.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ og R_ betyr hydrogen eller C^-C^-alkyl, og R^ og R^betyr metyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823235565 DE3235565A1 (de) | 1982-09-25 | 1982-09-25 | Piperidinderivate, ihre herstellung und verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO833423L true NO833423L (no) | 1984-03-26 |
Family
ID=6174159
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO833423A NO833423L (no) | 1982-09-25 | 1983-09-23 | Fremgangsmaate for fremstilling av piperidinderivater for anvendelse ved hjerte/kretsloepforstyrrelser. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4539323A (no) |
| EP (1) | EP0104445A3 (no) |
| JP (1) | JPS5978187A (no) |
| KR (1) | KR840006222A (no) |
| AU (1) | AU561118B2 (no) |
| CA (1) | CA1215981A (no) |
| CS (1) | CS235342B2 (no) |
| DD (1) | DD212517A5 (no) |
| DE (1) | DE3235565A1 (no) |
| DK (1) | DK436583A (no) |
| ES (4) | ES8501762A1 (no) |
| FI (1) | FI833292A (no) |
| GR (1) | GR78973B (no) |
| HU (1) | HU191637B (no) |
| IL (1) | IL69777A (no) |
| NO (1) | NO833423L (no) |
| NZ (1) | NZ205716A (no) |
| PH (1) | PH20015A (no) |
| PL (1) | PL139590B1 (no) |
| PT (1) | PT77380B (no) |
| SU (1) | SU1187720A3 (no) |
| YU (1) | YU192183A (no) |
| ZA (1) | ZA837081B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4601897A (en) * | 1985-11-06 | 1986-07-22 | Pfizer Inc. | Prazosin-pirbuterol combination for bronchodilation |
| JPS62212385A (ja) * | 1986-03-13 | 1987-09-18 | Kotobuki Seiyaku Kk | キナゾリン誘導体並びに血圧降下剤及びその製法 |
| JP2004517804A (ja) * | 2000-06-28 | 2004-06-17 | メルク・アンド・カンパニー・インコーポレーテッド | 心臓血管病の治療法 |
| US7473524B2 (en) | 2002-07-01 | 2009-01-06 | Hilde Azijn | Mutational profiles in HIV-1 protease correlated with phenotypic drug resistance |
| FR2854633B1 (fr) * | 2003-05-07 | 2005-06-24 | Sanofi Synthelabo | Derives de piperidinyl-et piperazinyl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2866885B1 (fr) * | 2004-02-26 | 2007-08-31 | Sanofi Synthelabo | Derives de piperidinylalkylcarbamates, leur prepation et leur application en therapeutique |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0009465A1 (de) * | 1978-09-20 | 1980-04-02 | Ciba-Geigy Ag | N-(1-(4-Amino-2-chinazolinyl)-3- oder -4-piperidyl-lactame, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen |
| US4309541A (en) * | 1978-09-20 | 1982-01-05 | Ciba-Geigy Corporation | Piperidinyl-lactams |
| FR2483920A1 (fr) * | 1980-06-09 | 1981-12-11 | Synthelabo | Nouveaux derives de quinazoline, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
-
1982
- 1982-09-25 DE DE19823235565 patent/DE3235565A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-08-25 EP EP83108375A patent/EP0104445A3/de not_active Withdrawn
- 1983-09-13 SU SU833641410A patent/SU1187720A3/ru active
- 1983-09-14 US US06/531,842 patent/US4539323A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-09-15 FI FI833292A patent/FI833292A/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-09-20 JP JP58174020A patent/JPS5978187A/ja active Pending
- 1983-09-20 PH PH29564A patent/PH20015A/en unknown
- 1983-09-21 IL IL69777A patent/IL69777A/xx unknown
- 1983-09-22 CS CS836919A patent/CS235342B2/cs unknown
- 1983-09-22 GR GR72505A patent/GR78973B/el unknown
- 1983-09-23 CA CA000437468A patent/CA1215981A/en not_active Expired
- 1983-09-23 AU AU19396/83A patent/AU561118B2/en not_active Withdrawn - After Issue
- 1983-09-23 NO NO833423A patent/NO833423L/no unknown
- 1983-09-23 HU HU833307A patent/HU191637B/hu unknown
- 1983-09-23 PL PL1983243878A patent/PL139590B1/pl unknown
- 1983-09-23 YU YU01921/83A patent/YU192183A/xx unknown
- 1983-09-23 ZA ZA837081A patent/ZA837081B/xx unknown
- 1983-09-23 ES ES525876A patent/ES8501762A1/es not_active Expired
- 1983-09-23 PT PT77380A patent/PT77380B/pt unknown
- 1983-09-23 DK DK436583A patent/DK436583A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-09-23 NZ NZ205716A patent/NZ205716A/xx unknown
- 1983-09-23 DD DD83255091A patent/DD212517A5/de unknown
- 1983-09-24 KR KR1019830004475A patent/KR840006222A/ko not_active Application Discontinuation
-
1984
- 1984-07-16 ES ES534349A patent/ES8504180A1/es not_active Expired
- 1984-07-16 ES ES534350A patent/ES534350A0/es active Granted
- 1984-07-16 ES ES534351A patent/ES8504182A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK436583A (da) | 1984-03-26 |
| AU1939683A (en) | 1984-03-29 |
| GR78973B (no) | 1984-10-02 |
| IL69777A (en) | 1986-09-30 |
| CS235342B2 (en) | 1985-05-15 |
| SU1187720A3 (ru) | 1985-10-23 |
| ZA837081B (en) | 1985-05-29 |
| ES525876A0 (es) | 1984-12-01 |
| ES8504181A1 (es) | 1985-04-01 |
| DE3235565A1 (de) | 1984-03-29 |
| ES534350A0 (es) | 1985-04-01 |
| PH20015A (en) | 1986-08-28 |
| JPS5978187A (ja) | 1984-05-04 |
| EP0104445A3 (de) | 1985-07-10 |
| FI833292A (fi) | 1984-03-26 |
| ES534349A0 (es) | 1985-04-01 |
| DK436583D0 (da) | 1983-09-23 |
| KR840006222A (ko) | 1984-11-22 |
| US4539323A (en) | 1985-09-03 |
| PT77380B (de) | 1986-03-20 |
| ES8501762A1 (es) | 1984-12-01 |
| ES534351A0 (es) | 1985-04-01 |
| ES8504180A1 (es) | 1985-04-01 |
| YU192183A (no) | 1986-12-31 |
| CA1215981A (en) | 1986-12-30 |
| PL243878A1 (en) | 1985-01-02 |
| FI833292A0 (fi) | 1983-09-15 |
| DD212517A5 (de) | 1984-08-15 |
| EP0104445A2 (de) | 1984-04-04 |
| PT77380A (de) | 1983-10-01 |
| PL139590B1 (en) | 1987-02-28 |
| ES8504182A1 (es) | 1985-04-01 |
| NZ205716A (en) | 1985-08-30 |
| HU191637B (en) | 1987-03-30 |
| AU561118B2 (en) | 1987-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0060674B1 (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4140793A (en) | Guanidine derivatives | |
| CS228506B2 (en) | Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid | |
| FR2722788A1 (fr) | Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant | |
| JPS6185362A (ja) | 新規ジアリール化合物 | |
| FR2581993A1 (fr) | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US3974156A (en) | 2-(Substituted anilino) methylmorpholine compounds | |
| FR2573075A1 (fr) | Nouvelles (pyridyl-2)-1 piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| DK161700B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydropyridinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og 1,4-dihydropyridinderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden | |
| CA1306261C (fr) | 1,4-dihydropyridines, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| JPS59206364A (ja) | １−ピリミジニルオキシ−３−ヘテロアリ−ルアルキルアミノ−２−プロパノ−ルおよびその製法と用途 | |
| US4569933A (en) | Antihypertensive substituted derivatives of 2,5-diamino 1,4-diazole | |
| NO833423L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av piperidinderivater for anvendelse ved hjerte/kretsloepforstyrrelser. | |
| FR2685329A1 (fr) | Derives de 3(2h)-pyridazinone et procede pour les preparer. | |
| WO1993020045A1 (fr) | Derives d'indane-1,3-dione et d'indane-1,2,3-trione, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique | |
| SK158692A3 (en) | 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridines, method of their preparation and their use in medicines | |
| FR2650591A1 (fr) | Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| DK152120B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(2-acyloxy-3-tert.butylaminopropoxy)-indolderivater | |
| US4757071A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives, and pharmaceutical compositions containing same, useful for treating cardiovascular diseases | |
| JPS62281860A (ja) | アルキレンアミノアルキレン ヘテロ原子基を有するジヒドロ−３，５−ジカルボキシレ−ト | |
| FR2663929A1 (fr) | Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| US4902799A (en) | Bicyclic alkoxy- and alkylthio-substituted aminoalcohols | |
| US5141955A (en) | Anti-inflammatory benzylselenobenzamides made from anilines and benzylamines | |
| KR100293334B1 (ko) | 알킬렌디아민유도체 | |
| FR2605008A1 (fr) | Derives d'imidazo (4,5-b)pyridinone-2, leur preparation et leur application en therapeutique |