NO784366L

NO784366L - Cefalosporinderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling

Info

Publication number: NO784366L
Application number: NO784366A
Authority: NO
Inventors: Juergen Blumbach; Walter Duerckheimer; Elmar Schrinner
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1977-12-24
Filing date: 1978-12-22
Publication date: 1979-06-26
Also published as: PH15925A; HU184140B; CA1109461A; GR65234B; IL56284A; IE782546L; AU4284878A; DE2758001A1; PT68964A; AU534258B2; JPS5495592A; IL56284A0; AT365599B; FI66007B; JPH0132226B2; ATA924178A; FI66007C; EG13762A; EP0002765B1; ES476109A1

Description

v

Oppfinnelsens gjenstand er cefalosporinderivater

med den generelle formel I

hvori

n kan bety 0 eller 1 og X betyr hydrogen, eventuelt substi-

tuert alkyl med 1-4 C-atomer, eventuelt substituert karbok-

symetyl, som også kan foreligge i form av deres fysiologisk tålbare salter, eventuelt substituert alkoksykarbonylmetyl med 1-4 C-atomer i alkyldelen, eventuelt substituert aminokarbonylmetyl eller eventuelt substituert cyanometyl, Y betyr metyl eller halogen og A betyr hydrogen, en lett avspaltbar

esterrest eller et fysiologisk tålbart kation.

Betyr X alkyl med 1-4 C-atomer, så skal det spe-

sielt nevnes restene metyl, etyl, propyl og butyl, fortrinns-

vis metyl som også kan være substituert, eksempelvis med halo-

gen, spesielt brom eller klor, med hydroksy eller med åmino,

som også kan være substituert én eller to ganger, eksempelvis med alkyl med 1-4 C-atomer.

Betyr X alkoksykarbonyl med 1-4 C-atomer i alkyl-

delen, så kommer det spesielt i betraktning metoksykarbpnyl-

metyl og etoksykarbonylmetyl.

X i ovennevnte betydning av karboksymetyl, som også kan foreligge i form av dets fysiologisk tålbare salter, alkoksykarbonylmetyl, aminokarbonylmetyl og cyanometyl kan være subs'tituert én eller to ganger i metylengruppen eksempelvis med alkyl med 1-4 C-atomer, fortrinnsvis metyl, idet spesielt 2 av alkylsubstituentene også kan være sluttet til en 3- til 6-leddet karbocyklisk ring.

I detalj skal det som spesielt foretrukne rester X nevnes hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, karboksymetyl, metoksykarbonylmetyl, etoksykarbonylmetyl, aminokarbonylmetyl eller cyanometyl.

For Y er det foretrukket metyl, brom, klor og fluor, spesielt imidlertid klar og fluor.

Som lett avspaltbare estere i betydningen av A skal . det som foretrukket nevnes tert.-butylesteren og trimetyl-silylesteren, såvel som også benzyl-, benzhydryl-, trikloretyl-, benzoylmetyl-, metoksymetyl- eller p-metoksybenzyl-estere.

Som fysiologisk tålbare kationer A skal det eksempelvis nevnes et alkali-, spesielt natrium- og kaliumibn, et jordalkali-, spesielt kalsium- og magnesiumion og ammoniumion, fortrinnsvis imidlertid et natriumion, samt et eventuelt substituert alkylert ammoniumion, som fortrinnsvis tri-etylammonium, dietylammonium, dimetylammonium eller morfoli-nium, benzylammonium, prokainium, L-argininium og L-lysinium. Tilsvarende fysiologisk tålbare kationer kommer i betraktning også for det tilfelle at X foreligger i form av et salt av karboksymetylgruppen.

Hydroksimino- resp. alkoksiminogruppen i forbindelsene med den generelle formel I, II, IV og V kan foreligge i syn- som også anti-, spesielt foretrukket imidlertid i syn-formen. Betegnelsen syn resp. anti uttrykker den romlige stilling i forhold til karboksyamidgruppen i forbindelsene I og III til karboksylgruppen i forbindelsene III og til alkoksykarbonylgruppen i forbindelsene V, idet syn-stillingen er den hvor OX-gruppen står på samme side av C=N-dobbeltbindingen som karboksyamid-, karboksyl- eller alkoksykarbonylgruppen.

2-aminotiazoler med de generelle formler I, III, IV

og V kan opptre i hver gang to tautomere former som foreligger i likevektstilstand ved siden av hverandre og kan gjengis med fblgende likevektsligninger.

Det ses her bort fra, bortsett fra ved formelmessige gjengivelser hver gang å gjengi begge tautomere ■. De begrenser seg også av hensiktmessighetsgrunner til gjengivelse av amino-tiazol-tautomere.

hvortil også forbindelsenes nomenklatur refererer seg.

Oppfinnelsens gjenstand er videre en fremgangsmåte til fremstilling av cefémforbindelser med den generelle formel I, idi fremgangsmåten erkarakterisert vedat laktamer med den generelle formel II

hvori A og n har ovennevnte betydninger omsettes med en v karboksylsyre med den generelle formel III eller et aktivert derivat derav til en forbindelse med den generelle formel IV a) eventuelt oksyderes det således dannede produkt med svovel av cdfemringen til R- eller S-sulfoksyd og/eller b) en rest R"<*>" avspaltes i betydningen av en beskyttelses-

gruppe og/eller

c) resten X' overfores,såvidt den ikke har betydningen av X,

i resten X.

I formlene III og IV betyr

R^" hydrogen eller en fra peptidkjemien kjent aminobeksyttelses-gruppe som f.eks. eventuelt substituert alkyl, som fortrinnsvis tert.-butyl, tert.-amyl, benzyl, p-metoksybenzyl, benzhydryl, trityl og fenyleter, eventuelt substituert

alifatisk acyl som f.eks. formyl, kloracetyl, bromacetyl, trikloracetyl og trifluoracetyl eller eventuelt substituert alkoksykarbonyl som eksempelvis trikloretoksykarbo-nyl og benzyloksykarbonyl,

X<1>betyr X, en lett avspaltbar gruppe som f.eks. formyl, trifluoracetyl, kloracetyl, bromacetyl, trityl, tert.-amyl, tert.-butyl, benzhydryl, tetrahydropyranyl,. fortrinnsvis imildertid tert.-butyl, trityl og tetrahydropyranyl samt en

3 3

gruppe med formel -CI^CC^R , hvori R har betydningen av en under milde betingelser avspaltbar rest som fortrinnsvis trikloretyl, tert.-butyl, benzyl, p-metoksyfenyl, benzhydryl eller trityl.

Som aktiverte derivater av karboksylsyrer med den generelle formel III egner det seg spesielt halogenidene, fortrinnsvis kloridene og bromidene, videre anhydrider og blandede anhydrider, azidene og aktiverte estere, fortrinnsvis de med p-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, metylencyanhydrin, N-hydroksysuccinimid og N-hydroksyftalimid, spesielt foretrukket med 1-hydroksybenzotriazol og 6-klor-l-H-hydroksybenzotriazol. Som blandede anhydrider egner det seg spesielt slike med lavere alkansyrer, f.eks. med eddiksyre og spesielt foretrukket med substituerte eddiksyrer, som f.eks. trikloreddiksyre, pivalinsyre eller cyaneddiksyre. Spesielt egnet er imidlertid også de blandede anhydrider med karbon-syrehalvestere som man eksempelvis fremstiller ved omsetning av karboksylsyrene III, hvori R"'" ikke betyr hydrogen, med klormaursyrebenzylester, -p-nitrobenzylester, -isobutylester,

-etylester eller -allylester. De aktiverte derivater kan omsettes som isolerte stoffer, men også in situ. Generelt foregår omsetningen av cefemderivatene II med karboksylsyrene III

eller et aktivert derivat herav i nærvær av et inert opplosningsmiddel. Spesielt egner det seg klorerte hydrokarboner som fortrinnsvis metylenklorid og kloroform, eteres som f.eks. dietyleter og fortrinnsvis tetrahydrofuran og dioksan, ketoner

som fortrinnsvis aceton og butanon, amider som fortrinnsvis dimetylformamid og dimetylacetamid eller vann. Det kan også

vise seg fordelaktig å anvende blandinger av de nevnte opplos-ningsmidler. Dette er ofte tilfellet når cefemforbindelsen II omsettes med et in situ frembragt aktivert derivat av karboks<*>ylsyre III.

Omsetningen av cefemforbindelser II med karboksylsyrer III resp. deres aktiverte derivater kan foregå i et temperaturområde fra ca. -50 til ca. +80°C, fortrinnsvis mellom -20 og +50°C, spesielt foretrukket imidlertid mellom -20°C og værelsetemperatur.

Reaksjonsvarigheten avhenger av reaksjonsdeltagerne, temperaturen og opplosningsmidlet, resp. opplosningsmiddel-blandingen, og ligger normalt mellom ca. 1/4 og ca. 72 timer.

I enkelte tilfeller kan det også vise seg fordelaktig direkte å omsette den frie karboksylsyre med formel III med en cefemforbindelse med formel II, hvori A har betydningen av en lett avspaltbar esterrest som fortrinnvis tert.-butyl eller trimetylsilyl, og n kan være 0 eller 1, idet man fortrinnsvis tilsetter et vannbindende middel i tilnærmet ekvi-molar mengde. Som sådant kommer det eksempelvis på tale karbodiimider, spesielt dicykloheksylkarbodiimid. Denne reaksjon gjennomføres i inerte opplbsningsmidler som fortrinnsvis metylenklorid, dimetylformamid, tetrahydrofuran, dioksan eller også blandinger.

Omsetningen av aktiverte derivater av karboksylsyrer med formel III med cefemforbindelser med formel II foretas fortrinnsvis.i alkalisk miljo og over pH 7. Man tilsetter hertil til reaksjonsblandingen en base som fortrinnsvis

kalium- eller natriumkarbonat, kalium- eller natriumbikarbo-nat, kalium- eller natriumhydroksyd, pyridin eller et tri-alkylamin som f.eks. trietylamin, N-metylmorfolin, etyldiiso-propylamin eller kalium-tert.-butylat.

Cefemforbindelsene med formel I kan også fås idet resten R"*", hvis den ikke er hydrogen, avspaltes i forbindelser med formel IV og/eller resten X', hvis den ikke betyr X, omdannes til X.

Således kan avspaltingen av R^ foregå med i p-laktam-og peptidkjemien generelt vanlige skånende metoder, som hydrolyse i syrer, fortrinnsvis maursyre eller trifluoreddiksyre, eller også hydrogenolyse i nærvær av edélmetallkataly-satorer. Alt etter beskyttelsesgrupper kan det imidlertid også komme til anvendelse spesielle avspaltningsreagenser som eksempelvis eventuelt substituertetiourinstoffer for å fjerne a-halogenacylgrupper.

Også omdannelsen av gruppen X', hvis den ikke har

■betydningen av X, til X kan tilveiebringes ved i (3-laktam-og peptidkjemien vanlig skånende hydrolytiske eller hydroge-nolytiske metoder, idet det spesielt skal nevnes hydrolyser i uorganiske eller organiske syrer som fortrinnsvis trifluoreddiksyre eller fortynnet maursyre.

Estrene med formel I og IV, som fremkommer ved omsetningen ifolge oppfinnelsen og hvori A har betydningen av en lett avspaltbar rest, kan, hvis onsket, dannes i literatur-kjent, skånende måte f.eks. hydrolytisk eller hydrogenolytisk til forbindelser med formel I eller IV, hvori A har betydningen av hydrogen eller et fysiologisk tålbart kation, slik det er omtalt ovenfor. På analog måte kan det også fra resten X' i betydningen av -CH^CX^R 3 avspaltes R 3-gruppen.

Laktamet med formel II, hvori n er lik 0 kan fortrinnsvis oksyderes som frie syrer eller som estere, imidlertid også som salter.

Det er fordelaktig på forhånd å beskytte 7-aminogruppen ved lett avspaltbareaminobeskyttelsesgrupper slik det eksempelvis er vanlig i peptidkjemien. Som sure avspaltbare grupper kan det eksempelvis anvendes: tert.-butyl, benzhydryl, tert.-butoksykarbonyl, trityl, benzyloksykarbonyl, 3,5-dimetoksybenzyloksykarbonyl eller trimetylsilyl. Det har også vist seg egnet beskyttelse av aminogruppen i form av en sur spaltbar Schiffsk base ved omsetning med reaktive

karbonylforbindelser som eksempelvis benzaldehyd, salicylalde-hyd, p-nitrobenzaldehyd, furforol, 5-nitrofurfurol, acetyl-

aceton eller aceteddikester. En spaltning av den Schiffske base lykkes også ved omsetning med hydrazin eller fenyl-hydrazin, fortrinnsvis med Girard-reagens eller 2,4-dinitro<-fenylhydrazin.

For oksydasjon av cefemforbindelse II med n = 0 egner det seg literaturkjente metoder som forer til dannelse av sulfoksyder ved oksydasjon av sulfider (sammenlign eksempelvis Methodicum Chimicum, bind 7 (1976),. s. 693 - 698).

Som oksydasjonsmiddel har det f.eks. vist seg egnet peroksyder, hydroperoksyde.r, persyrer, hydrogenperoksyd og deres blandinger med uorganiske og organiske oksydasjonsbe-standige syrer som eksempelvis fosforsyré, maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre. Persyrene kan også frembringes in situ ved sammenblanding med hydrogenperoksyd. 3-klorper-benzosyre har vist seg spesielt egnet. Den anvendes fortrinnsvis direkte.

Som opplbsningsmiddel for oksydasjonen egner det seg alle under reaksjonsbetingelsene stabile, opplbsningsmidler som f.eks. dioksan, tetrahydrofuran, kloroform, metylenklorid, eddiksyre, maursyre, trifluoreddiksyre, benzen, tetrametylurinstoff, dimetylformamid eller dimetylacetamid.

Oksydasjonsmiddelmengden utgjor minst 2 oksyda-sjonsekvivalenter (tilsvarende et aktivt oksygenatom). Det kan imidlertid også innbringes et lite overskudd i reaksjonen.

Reaksjonstemperaturen ligger i området mellom ca i -20 og +80°C, fortrinnsvis imidlertid mellom -20°C og værelsetemperatur.

De ved svovel til sulfoksyd oppoksyderte cefemforbindelser II med n = 1 kan foreligge i R- eller S-konfigurasjon.

(Til karakterisering av konfigurasjonen sammenlign Angew.

Chemie 78 (1966), side 413).

Cefemforbindelsene med formel II med n = 0 gir fortrinnsvis R-sulfoksydene når aminogruppen er beskyttet i form av en Schiffsk base.

Acylaminobeskyttelsesgrupper ved 7-aminogruppen gir overveiende 1-sulfoksyder med S-konfigurasjon. En atskillel-se av de to konfigurasjonsisomere lykkes kromatografisk. Også NMR-spektroskopi kan anvendes til å skjelne R- og . S-sulfoksyder (sammenlign E.H. Flynn,' Cephalosporins and P.eni-cillins, Chemistry and Biology, Academic Press, New York and London, 1972).

Forbindelser med formel I og IV, hvori n er lik 1, kan også fås idet man utveksler de ovennevnte trinn av oksy-dasjsonen av cefemforbindelser II til sulfoksyd og den etter-, folgende acylering med en karboksylsyre III eller med et aktivert derivat herav.

.. " •. Således kan man i forste rekke omsette cefemforbindelsene-II, hvori n er lik 0 og A har ovennevnte betydninger,med en karboksylsyre III, hvori r<\>X' og Y har ovennevnte betydninger, eller et aktivert derivat herav, til en forbindelse med formel IV, hvori r\X', Y, A har ovennevnte betydninger og n er lik 0. Den etterfølgende oksydasjon til sulfoksyd

kan foregå under de for oksydasjon av laktamer med formel II med n er lik 0 i laktamer med formel II med n er lik 1 omtalte reaksjonsbetingelser. En beskyttelse av 7-aminogruppen er selvsagt overflbdig, da ved den ovennevnte acylering med karboksylsyrer med formel III angripes ikke mere 7-amino- ' gruppen ved oksydasjonsmiddel. Oksydasjonen av forbindelsene I og IV gir overveiende sulfoksyder med S-konfigurasjon hvortil dessuten det kan blandes mindre mengder sulfoksyder med R-konfigurasjon som man kan atskille på ovennevnte måte.

De for acylering anvendte karboksylsyrer III lar

seg fremstille etter forskjellige fremgangsmåter.

Således får man eksempelvis forbindelser med formel III med Y i betydningen halogen, idet forbindelser med formel V

2

hvori R og X' har ovennevnte betydning og R betyr en alkyl-rest med 1-4 C-atomer eller en aralkylrest som fortrinnsvis

i

benzyl- eller f enyletyl., omsettes med et halogenerende reagens og eventuelt overfores resten R"<1>" og/eller resten X.' i den for de fblgende reaksjoner gunstigste form og/eller deli

således dannede ester V overfores i karboksylsyren med den generelle formel III på i og for seg kjent måte.

Som egnede halogeneringsmidler kan det anvendes de elementære halogener som fortrinnsvis brom og klor, tri-halogeii-isocyanursyrer som fortrinnsvis triklorisocyanursyre, N-halogenamider som fortrinnsvis kloramin-T, N-kloracetamid, N-brom-acetamid, N-halogenimider som fortrinnsvis N-klor-succinimid., N-bromsuccinimid, N-klorftalimid, N-bromftalimid eller alkylhypoklorider som eksempelvis tert.-butylhypo-klorid. Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et opplbsningsmiddel som ikke uheldig påvirker reaksjonen eller sogar lar den forlbpe i bnsket retning. Således lbnner det seg ved

alkylhypokloriter, N-halogenamider og N-halogenimider å anvende et polart, hydroksylgruppeholdig opplbsningsmiddel som befordrer dannelsen av positive halogenioner, således fortrinnsvis maursyre, iseddik, vann, alkanoler som f.eks. metanol, etanol eller isopropanol. Dessuten fremfor alt imidlertid ved anvendelsen av elementært halogen kan det det Enne seg også opplbsningsmidler som kloroform, metylenklorid, tetrahydrofuran, dioksan eller dimetylformamid eller blandinger av disse med hverandre eller med de ovennevnte hydroksylgrup-peholdige opplbsningsmidler.

Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, den ligger imidlertid fortrinnsvis i et område mellom ca. -20°C og værelsetemperatur.

Forbindelser med formel III med Y i betydningen av halogen lar seg videre fremstille ved omsetning av tiourinstoff med oksimer med formel

12

hvori Z og Z kan være like eller forskjellige og bety brom, klor eller fluor, og X' samt R 2 har ovennevnte betydninger ved eventuelt tilknyttende innforing av R^ i betydningen av en av de 'ovennamte, fra peptidkjemien kjente aminobeskyttelsesgrupper og/eller ved forsåpning av den således dannede ester med formel V til karboksylsyre med den generelle formel

III.

Hensiktsmessig foregår omsetningen med en stokiometrisk mengde tiourinstoff i et vannholdig opplosningsmiddel som f.é"ks. etanol eller aceton. Reaksjonen bor gjennomfares ved værelsetemperatur og maksimalt vare ca. 2-3 timer.

Forbindelser med formel III hvor Y har betydningen av metyl lar seg eksempelvis fremstille ved omsetning av tiourinstoff med forbindelser med formel

2 hvori Hal betyr klor eller brom og X' samt R har ovennevnte betydning ved eventuelt etterfølgende innforing av R"K i betydningen av en som ovennevnt fra peptidkjemien kjent aminobe-skyttelsesgruppe og/eller ved forsåpning av esteren til karboksylsyrer med formel III.

Hensiktsmessig omsetter man med en stokiometrisk mengde tiourinstoff i et vannholdig opplosningsmiddel som aceton eller etanol, ved værelsetemperatur i maksimalt ca. 2 - 3 timer..

Utgangsforbindelsene med formel V"er kjent fra.litteraturen eller fremstillbare etter litteraturkjente fremgangsmåter.

Betyr i de generelle formler III og V resten R1

en lett fjernbar, fra peptidkjemien som aminobeskyttelses-gruppe kjent gruppe, så kan dens innforing i aminogruppen foregå på den fra peptidkjemien for aminobeskyttelsesgrupper kjente måte. Betyr R"^" eksempelvis tritylgruppen, så kan dens innforing foregå med trifenylklormetan, idet reaksjonen hensiktsmessig gjennomfores i et organisk opplosningsmiddel som

eksempelvis halogenerte hydrokarboner i nærvær av baser som

fortrinnsvis trietylamin.

Betyr i formel III og V X' en lett avspaltbar gruppe, så kan dens innforing foregå på en måte som for fagfolk er vanlig for beskyttelse av hydroksylgrupper.

Ikke bare ved fremstilling av utgangsmaterialer III resp. V, som inneholder en gruppe

i syn-posisjon, men også ved fremstilling av alle mellomfor-bindelser og ved deres videre omsetning til IV og I er det hensiktsmessig å anvende mildest mulig reaksjonsbetingelser slik de er kjent for fagfolk for reaksjoner med syn-forbind-elserfra litteraturen, som f.eks. ingen forhoyet temperatur, ingen forlengede reaksjonstider, ingen vesentlige overskudd av sure reaksjonskomponenter osv. for å unngå en eventuell mulig omforming av oksimgruppen i anti-formen.

De ifblge oppfinnelsen dannede forbindelser med formel I viser bemerkelsesverdig gode antibakterielle virk-ninger såvel overfor grampositive som også gramnegative bakterielle kimer.

Også overfor penicillinase- og cefalosporinasedan-nende bakterier er de nye forbindelser uventet godt virksomme. Da dé dessuten viser gunstig toksikologiske og farmakologiske egenskaper, er de verdifulle kjemoterapeutika.

Oppfinnelsen vedrbrer således også legemiddelpreparater til behandling av mikrobielle infeksjoner som erkarakterisert vedet innhold av én eller flere av forbindelsene ifolge oppfinnelsen.

Produktene ifolge oppfinnelsen kan også komme til anvendelse i kombinasjon med andre virksomme stoffer, eksempelvis fra rekken penicilliner, cefalosporiner og aminoglyko-sider.

Forbindelsene med formel I kan administreres oralt,

. intramuskulært eller intravenbst.

Legemiddelpreparater som inneholder én eller flere forbindelser med den generelle formel I som virksomt stoff kan fremstilles idet man blander forbindelsene med den generelle formel I med ett eller flere farmakologisk tålbare bærestoffer eller fortynningsmidler som f.eks. fyllstoffer, emulgatorer, glidestoffer, smakskorrigenser, fargestoffer eller pufferstoffer og bringer de i en egnet galenisk til-beredninsform som eksempelvis tabletter, drageer, kapsler, eller.i* en til parenteral applikasjon egnet oppløsning eller suspensjon. Som bære- eller fortynningsmidler skal eksempelvis nevnes tragant, melkesukker, talkum, agar-agar, poly-glykoler, etanol og vann. For den parenterale applikasjon kommer det fortrinnsvis i betraktning suspensjoner eller opp-løsninger i vann. Det er også mulig å applisere de virksomme stoffer som sådanne uten bærer- eller fortynningsmidler i egnet form, eksempelvis i kapsler.

Egnede doser av forbindelsene med den generelle formel I ligger ved ca. 0,4 - 20 g pr. dag, fortrinnsvis fra 0,5 - 4 g pr. dag for voksne på ca. 60 kg legemsvekt.

k Det kan foregå enkelte eller vanligvis flere ganger doser,

idet enkeltdosen kan inneholde det virksomme stoff i en mengde fra ca. 50 - 1000 mg, fortrinnsvis 100 - 500 mg.

Ifolge oppfinnelsen lar det seg foruten de i ut-fbrelseseksemplene nevnte forbindelser eksempelvis frem- . stille fblgende forbindelser: 7-/a-syn-metoksimino-a-(2-amino-5-metyl-tiazol-4-yl)-acet-amido7-cefalosporansyre-l-S-oksyd,

7-/a-syn-metoksimino-a-(2-amino-5-brom-tiazol-4-yl)-acet-amido7-cefalosporansyre-l-S-oksyd, 7-/a-syn-etoksimino-a-(2-amino-5-metyl-tiazol-4-yl)-acet-amido7-cefalosporansyre, samt dens 1-S-oksyd, 7-/Ja-syn-etoksimino-a-( 2-amino-5-brom-tiazol^4-yl)-acetamido7-cefalosporansyre, samt dens 1-S-oksyd,

7-/a-syn-n-propoksimino-a-(2-amino-5-metyl-tiazol-4-yl)-acet-amido7-cefalosporansyre, samt dens 1-S-oksyd, 7-^cc-syn-n-propoksimino-a- (2-amino-5-brom-tiazol-4-yl)-acet-amido7-cefalosporansyre, samt dens 1-S-oksyd,

7-/a-syn-n-propoksimino-a- (2-amino-5-klor-tiazol-4-yl) -acet-amido7-cefalosporansyre, samt dens 1-S-oksyd, 7-/Ja-syn-n-isopropoksimino-a-( 2-amino-5-metyl-tiazol-4-yl)-acetamido7-cefalosporansyre, samt dens 1-S-oksyd, 7-/^a-syn-isopropoksimino-a-(2-amino-5-brom-tiazol-4-yl )-acetamido7-cefalosporansyre, samt dens 1-S-oksyd, 7-/Ja-syn-isopropoksimino-ct-(2-amino-5-klor-tiazol-4-yl)-acetamido7-cefalosporansyre, samt dens 1-S-oksyd, 7-/a-syn-n-butoksimino-a-(2-amino-5-metyl-tiazol-4-yl)-acetamido7-cefalosporansyre, samt dens 1-S-oksyd, 7-^a-syn-n-butoksimino-a-(2-amino-5-klor-tiazol-4-yl)-acet-^amino7-cefalosporansyre, samt dens 1-S-oksyd, 7-/a-syn-karboksymetoksimino-a-(2-amino-5-metyl-tiazol-4-yl)-aeetamido7-cefalosporansyre, samt dens 1-S-oksyd,

l~ i cc-syn-karboksymetoksimino- a- (2-amino-5-brom-tiazol-4-yl)-acetamido7-cefalosporansyre, samt dens 1-S-oksyd, 7-,/cc-syn-etoksy-karbonyl-metoksimino-a- (2-amino-5-metyl-tiazol-4-yl)-acetamido7-cefalosporansyre, samt dens 1-S-oksyd, 7-^cc-syn-etoksykarbonyl-metoksimino-a- (2-amino-5-brom-tiazol-4-yl)-acetamido7-cefalosporinsyre, samt dens 1-S-oksyd,r7-/^a-syn-etoksykarbonyl-metoksimin'o-a-( 2-amino-5-klor-tiazol-"4-yl)-acetamido7-cefalosporansyre, samt dens 1-S-oksyd,

7-/a-syn-karboksymetoksimino-a-(2-amino-5-klor-tiazol-4-yl)-acetamido7-cefalosporansyre, samt dens 1-S-oksyd, 7-/a-syn-cyanometoksimino-a-(2-amino-5-metyl-tiazol-4-yl)-acetamido7-cefalosporansyre, samt dens 1-S-oksyd, 7-/Ja-syn-cyanometoksimino-a- (2-amino-5-brom-tiazol-4-yl)-acetamido7-cefalosporansyre, samt dens 1-S-oksyd, ^-/a-syn-cyanometoksimino-oc- (2-amino-5-klor-tiazol-4-.yl)-acetamido7-cefalosporansyre, samt dens 1-S-oksyd,

7-/a-syn-aminokarbonylmetoksimino-a-(2-amino-5-metyl-tiazol-4-yl)-acetamido7-cefalosporansyre, samt dens 1-S-oksyd, 7-/a-syn-aminokarbonyl-metoksimino-a-(2-amino-5-brom-tiazol-4-yl)-acetamido7-cefalosporansyre, samt dens 1-S-oksyd,

7-/cc-syn-aminokarbonylmetoksimino-a-( 2-amino-5-klor-tiazol-4-yl)-acetamido7-cefalosporansyre, samt dens 1-S-oksyd, 7-/a-syn-hydroksimino-a-(2-amino-5-metyl-tiazol-4-yl)-acet-amido7-cefalosporansyre, samt dens 1-S-oksyd,

7-/a-syn-hydroksimino-a- (2-amino-5-brom-tiazol-4-yl)-acet-amido7-cefalosporansyre, samt dens 1-S-oksyd,

7-/a-syn-hydroksimino-a-(2-amino-5-klbr-tiazol-4-yl)-acet-amido7-cefalosporansyre, samt dens 1-S-oksyd, 7-/a-syn-hydroksimino-a-(2-amino-5-fluor-tiåzol-4-yl)-acet-amido7-cefalosporansyre, samt dens 1-S-oksyd, 7-/a-syn-metoksimino-a-(2-amino-5-fiuor-tiazol-4-yl)-acet-amldo7-cefalosporansyre, samt dens 1-S-oksyd, 7-/a-syn-etoksimino-a-(2-amino-5-fluor-tiazol-4-yl)-acet-amido7-cefalosporansyre, samt dens 1-S-oksyd,

7-/Ja-syn-n-propoksimino-cc- (2-amino-5-fluor-tiazol-4-yl)-acetamido7-cefalosporansyre, samt dens 1-S-oksyd, 7-/a-syn-isopropoksiminb-a-(2-amino-5-fluor-tiazol-4-yl)-acetamido7-cefalosporansyre, samt dens 1-S-oksyd, 7-/a-syn-n-butoksimino-oc- (2-aminor5-f luor-tiazol-4-yl) - acetamido7-cefalosporansyre, samt dens 1-S-oksyd, • 7-/a-syn-karboksymetoksimino-a-(2-amino-5-fluor-tiazol-4-yl)-acetamido7-cefalosporansyre, samt dens 1-S-oksyd, 7-/^a-syn-etoksykarbonylmetoksimino-oc- (2-amino-5-f luor-tiazol-4-yl)-acetamido7-cefalosporansyre, samt dens 1-S-oksyd, 7-/a-syn-cyanometoksimlno-a-(2-amino-5-fluor-tiazol-4-yl)-acetamido7-cefalosporansyre, samt dens 1-S-oksyd, 7-/cc-syn-aminokarbonylmetoksimino-oc- (2-amino-5-f luor-tiazol-4-yl)-acetamido7-cefalosporansyre, samt dens 1-S-oksyd.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av

noen eksempler.

De i eksemplene angitte R^-verdier ble fastslått,

ved tynnsjiktkromatografi på kiselgel-ferdigplater 60 F 254

fra firma Merck, Darmstadt.

Eksempel 1

7-/a-syn-metoksimino-a- (2-amino-5-metyl-tiazol-4-yl)-acet-amido7- cefalosporansyre

Trinn 1:

43 g propionyleddiksyreetylester (0,3 mol) i 45 ml iseddik ble ved 20 - 25°C under omrbring og avkjbling langsomt blandet med en opplbsning av 22,8 g natriumnitril (0,3 mol) i 45 ml t^O. Det ble omrbrt 1 time ved 10°C, blandet

med 90 ml vann og omrbrt 1 time.ved værelsetemperatur og

ekstrahert fire ganger med hver gang 75 ml eter. De forenede eterekstrakter ble rystet nbytralt med NaHCCU-opplosning, torket over natriumsulfat og inndampet til tbrrhet.

Man får således 55 g oc- oksimino- propionyleddiksyreetylester som gul olje som krystalliserer ved lav temperatur. n^° av oljen: 1,4413, Rf: 0,3 (CHCl^/aceton = 20/1). Oljen

ble anvendt uten ytterligere rensning.

Trinn 2:

Den in trinn 1 fremstilte olje ble opplost i 250 ml aceton, blandet med 60 g K^CO-^og i lopet av 30 minutter blandet med 38,5 g dimetylsulfat (0,3 mol). Etter 2 timers omrbring ved værelsetemperatur ble det ved hjelp av 200 g is utrbrt med 500 ml H20, ekstrahert én gang med 150 ml eter og tre ganger med CH2C12. De forenede organiske ekstrakter ble etter tbrkning over Na2S0^befridd for opplosningsmiddel og ga 45 g oc- metoksimino- propionyleddiksyre- etylester som

olje.

<;>Rf: 0,63 (CHCl^/aceton = 20/1)

NMR (DMS0-d6)<:>fc = 0,9 - 1,4 ppm (2 x tr., 6H, 0CH2CH3og

C0CH2CH3) &= 2,85 ppm (q, 2H, COCHgCHj)

S= 4,05 ppm

&=4,10ppm(2 X s>1:4'3H, 0CH3)

b= 4,30 ppm (q, 2H, 0CH2CH3)

Produktet ble anvendt uten ytterligere rensning.

Trinn 3:

45 g av den i trinn 2 fremstilte olje ble opplost i 300 ml CH2C12 og avkjblt til 20°C og dråpevis blandet med en opplbsning av 39 g Br2(0,24 mol) i 50 ml CH2C12. Deretter ble det omrbrt ennu 1,5 timer ved værelsetemperatur, utrystet to ganger med hver gang 300 ml H20, torket over Na2S0^og i vakuum befridd for opplosningsmiddel. Man får således 60 g oc- metoksimino- Y - brom- propionyl- eddiksyre- etylester som lysebrun olje.

Rf =0,38 (CHC13).

Produktet ble anvendt uten ytterligere rensing.

Trinn 4:

13,3 g av den i trinn 3 fremstilte olje ble opplost i 13 ml etanol og satt til en opplosning av 3.,8 g. (0,05 mol) tiourinstoff i 13 ml etanol og 27 ml H20 ved 16 - 18°C. Etter tilsetning av ytterligere 13 ml etanol ble det omrort 1 time ved værelsetemperatur.

Under pH-kontroll ble det med mettet KHCP-^-opplosning innstilt på pH 5. Ved frafiltrering ble det fremstilt 4,6 g (56%) av cc- syn- metoksimino- a-( 2- amino- 5- metyl- tiazol-4- yl)- eddiksyreetylester..

Smeltepunkt: 135 - 136°C

NMR (DMS0-d6) 6= 1,2 ppm (t, 3H, OCH^CH^)

<U 4,25 ppm (q, 2H, OCH^Cf^)

142 Hz (s, 3H, CHjT~syn)

''■'£ = 232Hz (s, 3H, OCH^, syn)

Trinn 5:

12,2 g (0,05 mol) av den i trinn 4 fremstilte ester ble opplost i 23,7 ml DMF, blandet med 47,5 ml CH2C12og avkjblt til -10°C. Etter tilsetning av 7,35 ml trietylamin ble det avkjolt til -35°C og under omroring blandet i porsjoner med tilsammen 16,5 g tritylklorid. Oppløsningen ble omrort 2,5 timer uten avkjoling, fortynnet med 100 ml CH2C12og i rekkefolge vasket med to ganger 50 ml IN HC1 og tre ganger 100ml H20. Den organiske fase ble torket over Na2S0^og i vakuum befridd for opplosningsmiddel.

Den således fremstilte olje ble anvendt uten ytterligere rensning.

Trinn 6:

Den i trinn 5 fremstilte olje ble opplost i 240 ml etanol og blandet med 10 ml ION NaOH. Etter 5 timers omroring ved værelsetemperatur ble det frafiltrert..

Man får således 10,3 g av natriumsaltet av q- syn-metoksimino- q-( 2- tritylamino- 5- metyl- tiazol- 4- yl)- eddiksyre som ble anvendt uten ytterligere rensing.

Trinn 7:

9,6 g (20 mmol) av det i trinn 6 fremstilte natrium-salt ble i 80 ml CH2C12og 10 ml eter under isavkjbling blandet med 23 ml 2N HC1. CH2C12ble atskilt og den vandige fase igjen ekstrahert med 10 ml CH2CT2. Etter tbrkning av de forenede CH2Cl2-faser over Na2S0^og fjerning av opplosningsmidlet i vakuum ble det tilbake et skum:

a- syn- metoksimino- q-( 2- tritylamino- 5- metyl- tiazol- 4- yl)- eddiksyre som ble anvendt uten ytterligere rensning.

Trinn 8:

Det i trinn 7 fremstilte produkt ble opplost i 30 ml CH2C12, avkjolt under N2i isbad og blandet med 2,35 g dicykloheksylkarbodiimid. Det ble omrort en halv time ved 0°C og vl time ved værelsetemperatur, frafiltrert fra dannet dicykloheksylurinstoff,• avkjolt til -20°C og blandet med en opplosning av 2,72 g 7-aminocefalosporansyre og 3,3 ml trietylamin i 40 ml CH2C12. Det ble omrort 2,5 timer ved værelsetemperatur og deretter med IN HC1 innstilt på pH 2,75.

CH2Cl2-fasen ble vasket to ganger med 70 ml H20, torket over Na2S0^og inndampet i vakuum til tbrrhet. Residuet ble opptatt i en blanding av 50 ml dioksan/50 ml eter, blandet med 2,1 ml (20 mmol) dietylamin og blandet med eter til begynnende uklarhet. Etter 48 timer ved -5°C kunne det ved filtrering samles 2,6 g dietylammoniumsaltet av q- syn-metoksimino-( 2- tritylamino- 5- metyl- tiazol- 4- yl)- eddiksyre. _ _.. Ved inndampning av moderluten lot det seg utvinne 7,0 g av en blanding av dietylammoniumsaltet av q- syn- metoksimino-( 2- tritylamino- 5- metyl- tiazol- 4- yl)- eddiksyre og 7-/ a-syn-métoksimino-q<->(2-tritylamino-5-metyl-tiazol-4-yl)-acet-amido7- cefolosporansyre.

Trinn 9:

7,0 g av den i trinn 8 fremstilte dietylammoniumsalt-blanding ble opplost i en blanding av 30 ml 98% maursyre og 20 ml H20 og omrort 2,5.timer ved værelsetemperatur. Det ble frafiltrert fra dannet tirfenylkarbinol, fortynnet i 250 ml

med H20, igjen frafiltrert og inndampet på rotasjonsfordamper til ca. 30 ml.

Med mettet NaHCO^-opplosning ble det innstilt på pH 8,0, ekstrahert med eddikester, oversjiktet med 50 ml eddikester og med 2N HC1 bragt til pH 2,0. Den vandige opplosning ble ekstrahert 5 ganger med eddikester, de forenede eddikesterekstrakter ble torket over Na2S0^og inndampet i rotasjonsfordamper. Den dannede olje blandes med 20 ml eter og omrbres i 1 time hvorpå den ble fast.

Utfellingen ble suget fra.

Det ble således dannet 1,5 g 7-/ a- syn- metoksimino- q-( 2- amino- tiazol- 4- yl)- acetamido7- cefalosporansyre med R^-verdi 0,53 (Eddikester: isopropanol:vann =6:4:3).

Smeltepunkt: 125 - 135° under spaltning.

NMR (DMS0-d6): i= 2,0 ppm (s, 3H, 0C0CH,)

2,3 ppm (s, 3H, tiazol-CH^)

6= 3,8 ppm (231.Hz) (s, 3H7~N-0CH3, syn)

$ = 4,7 ppm (AB, 2H, 3'-CH2)

S= 5,1 ppm (d, 1H, 6-H)

& = 5,6 ppm (q, 1H, 7-H)

Eksempel 2

7-/a-syn-metoksimino-a-(2-amino-5-brom-tiazol-4-yl)-acetamido7-cefalosporansyre

Trinn 1:

9,15 g a-syn-metoksiraino-a-(2-amino-tiazol-4-yl)-eddiksyreetylester (40 mmol) opplost i 50 ml iseddik ble ved 15°C dråpevis blandet med 6,39 g brom i 20 ml iseddik. Etter avsluttet tilsetning ble det etteromrort ennu 15 minutter og helt på 150 g is. Utfellingen ble frafiltrert, vasket med vann: Det kunne således fås 10,9 g a- syn- metoksimono- a- ( 2- amino- 5- brom- tiazol- 4- yl)- eddiksyre- etylester med smeltepunkt 149 - 151°C. Omkrystallisering fra etanol:

Smeltepunkt 157 158°C

NMR (DMSO-dg):<f.= 1,27 ppm (5, 3H, 0CH2CH3)

£ = 3,93 ppm ^236 Hz)

(s, 3H, N0CH3)

4,3 ppm (q, 2H,. 0CH^CH3)

J= 7,4 ppm (s bred, 2H7 NH2)

Trinn 2:

3 g av den i trinn 1 dannede ester ble opplost i

8 ml metanol og ved 50°C blandet med 20 ml 80% hydrazinhydrat. Det ble omrort 4 timer ved værelsetemperatur, avkjolt til 0°C of frafiltrert utfelling. Man fikk således 2,5 g oc- syn- metoksimino- a-( 2- amino- 5- brom- tiazol- 4- yl)- acethydrazin med smelte-

punkt 200°C under spaltning.

Krystallene ble videreforarbeidet med en gang da

de spaltet seg meget hurtig.

Trinn 3» -

1,5 g av det i trinn 2 fremstilte hydrazid ble opplost i 25 ml DMF, avkjolt til -20°C, blandet med 3,3 ml av en 4,51N HC1 i dioksan og deretter langsomt med 0,6 ml tert.-butylnitritt i 4 ml dioksan.

Den lysegule opplbsning ble omrort 1/2 time ved

-20°C ag blandet med 1,5 g trietylamin i 10 ml dioksan. Deretter ble det tildryppet en opplbsning av 1,36 g 7-aminocefalosporansyre i 10 ml DMF og 1,0 g NEt^. I lbpet av den fblgende time ble det dessuten tilsatt ytterligere 0,5 g trietylamin i 6 ml dioksan i 3 porsjoner. Det ble helt i 100 ml J^O, ekstrahert tre ganger med eddikester, innstilt på pH 4,0, frafiltrert uopplbselig og videre surgjort med

2N HC1 til pH 1,5.

Det ble ekstrahert frem ganger med eddikester, de forenede eddikesterekstrakter ble etter tbrkning over Na2S0^inndampet. Det oppstod en olje som etter utrivning med eter ble fast. Det kunne således fremstilles 650 mg 7-/ a- svn-metoksimino- q-( 2- amino- 5- brom- tiazol- 4- yl)- acetamido7- cefalosporansyre .

Smeltepunkt: 135 - 145°C under spaltning.

IR (KBr): 1770 cm"1 ((3-laktam)

1720 cm-1 (acetat)

NMR (DMS0-d6): £ = 2,0 ppm (s, 3H, OCOCH^)

j = 3,9 ppm /232 Hz7(s,lH, N0CH3)

J, = 9,5 ppm (d, 1H, -NH-C0-)

Eksempel 3

7-/q<->syn-n-butoksimino-q<->(2-amino-5-brom-tiazol-4-yl)-acet-amido7- cef alosporansyre _j

Trinn 1:

11 g q<->syn-n-butoksimino-q<->(2-amino-tiazol-4-yl)-eddiksyreetylester gir med 6,4 g brom analogt den i eksempel 2, trinn 1, måte 11,7 g q- syn- n- butoksimino- q-( 2- amino- 5- brom-tiazol- 4- yl)- eddiksyretylester med smeltepunkt 130 - 140°C (etanol).

NMR (DMS0-d6): /= 0,7 - 1,9 ppm (m, 10H, -CP^-C^-CH^ og

-OCH2CH3)

<f = 4,15 ppm [ 2kQ Hz/ (5, 2H, -OcHJ-CHg-)

J= 4,3 ppm (q, 2H, -0-CH2-CH3)

Trinn 2:

3,2 g av den i irinn 1 dannede ester ga analogt

den i eksempel 2,trinn 2 omtalte måte 2,8 g q- syn- n- butoksimino- q-( 2- amino- 5- brom- tiazol- 4- yl)- acethydrazid. Smeltepunkt ca. 190°C under spaltning.

Produktet ble. med en gang videreforarbeidet på grunn.åv dets spaltbarhet.

Trinn 3:

1,68 g av det i trinn 2 fremstilte hydrazid ga analogt den i eksempel 2, trinn 3, omtalte fremgangsmåte 520 mg 7-/ q- syn- n- butoksimino- q-.( 2- amino- 5- brom- tiazol- 4- yl)-acetamido7- cefalosporansyre.

Smeltepunkt: 140- 150°C under spaltning

IR (KBR): 1770 cm<-1>((3-laktam)

1725 cm<-1>(0C0CH3)

NMR- (DMSO-dg) J = 0,7 - 1,9 ppm (m 7H, CH^.CH^CH^)

f= 2,07<pp>m (s, 3H, OCOCHp"

/= 4,15 ppm /244 Hz7 (t, 2H, -0-CH2-CH2)

<£= 9,4 ppm (d, 1H, NHCO)

Eksempel 4

7-/q-syn-metoksimino-q-(2-amino-5-klor-tiazol-4-yl)-acetamido7 cefalosporansyre Trinn 1: 50 g q<->syn-metoksimino-q<->(2-amino-tiazol-4-yl)-eddiksyre ble oppslemmet i en blanding av 300 ml CHC13 og 150 ml iseddik og ved 0 - 10°C under omroring blandet med 17,5 g Cl2i 200 ml iseddik. Det ble omrort en halv time ved 0°C

og utfellingen frafiltrert. Det ble oppslemmet igjen i CHC13og igjen frasuget.

Filterresiduet ble tilbakelopskokt i 190 ml tetrahydrofuran i 15 minutter og omrort 2 timer ved værelsetemperatur. Man fikk således 30,3 g q- syn- metoksimino- q-( 2- amino- 5-klor- tazol- 4- yl)- eddiksyre x 1 HC1 x 1H00 x 1 tetrahydrofuran. Smeltepunkt 150 - 153°C.

Trinn 2:

29 g av den i trinn 1 fremstilte syre ble opplost i

100 ml metanol og blandet med 4,85 g natriummetylat. Etter 15 minutters omroring ved værelsetemperatur ble det inndampet

til torrhet i vakuum og residuet ekstrahert tre ganger med hver gang 75 ml tbrr THF i kokevarme. De filtrerte THF-moderluter ble inndampet og residuet omkrystallisert fra meget lite metanol. Man fikk således 13,5 K a- syn- metoksimino- a-( 2- amino- 5- klor- tiazol- 4- yl)- eddiksyre x 1 metanol. Smeltepunkt 129 - 130°C under spaltning.

NMR (DMS0-d6): S= 3,1 ppm (s, 3H, CH^OH)

j = 3,9 ppm /234 Hz7 (s, 3H, N-0CH3)

Trinn 3: ~

8.0 g av den i trinn 2 fremstilte karboksylsyre ble opplost i 100 ml dimetylacetamid, blandet med 100 ml karbon-tetraklorid og på rotasjonsfordamper befridd for karbon-tetraklorid for å fjerne det i trinn 2 inneholdte metanol. Deretter ble det avkjolt til -20°C.og blandet med 3,4 g klor-acetylklorid opplost i 10 ml dimetylacetamid. Temperaturen

ble 1/4 time holdt ved -20°C, 1/2 time ved 0°C og deretter 1/4 time ved +10°C.

Det ble helt på is og ekstrahert tre ganger med eddikester. Etter tbrkning over Na2S0^ og avdampning av opplosningsmidlet ble det tilbake 8,2 g q- syn- metoksimino- q-( 2- kloracetylamino- 5- klor- tiazol- 4- yl)- eddiksyre som svakt gul olje. R^: 0,54 (eddikester:isopropanol:H20 = 6 : 4 : 3)

NMR (DMS0-d6) /= 3,9 ppm /232 Hz7 (s, 3H, NOCH^)

}' = 4,4 ppm (s, 2H, C0CH2C1)

Trinn 4:

3.1 gav den i trinn 3 fremstilte karboksylsyre

ble opplost i 15 ml CH2C12 og blandet med 1,45 ml trietyl-

amin. Det ble avkjolt til 0°C og dråpevis blandet med 0,5 ml tionylklorid opplost i 5 ml metylenklorid. Det ble omrort 1/4 time ved 0°C og etter tilsetning av ytterligere 1,3 ml trietylamin blandet med en opplbsning av 2,5 g 7-aminocefalosporansyre i 20 ml metylenklorid og 2,8 ml trietylamin.

Det ble etteromrbrt 1 time, befridd for opplosningsmiddel i vakuum og opptatt i 40 ml H20. pH ble innstilt på 7,0, opp lbsningen ekstrahert to ganger med 20 ml eddikester, innstilt på pH 4,0, befridd for utfelt 7-aminocefalosporansyre og surgjort igjen til pH 2,0. Ved filtrering kunne det samles 1,5 g 7-/ cc- syn- metoksimino- a-( 2- kloracetyl- amino- 5- klor- tiazol- 4- yl)<ii'

acetamido7- cefalosporansyre.

Rf: 0,49 (eddikester :isopropanol : H20 -6:4:3)

NMR (DMS0-d6): £= 2,05 ppm (s, 3H, OCOCH^)

$ = 3,9 ppm _234 Hz7 (s,lH. N0CH3)

4,4 ppm (s, 2H, C0C<H>2C1)

i= 9,7 ppm (d, 1H, -NH~C0-)

Trinn 5:

2,9 g av det i trinn 4 fremstilte produkt ble blandet i 50 ml av en 1 : 1-blanding av etanol og tetrahydrofuran med 400 mg tiourinstoff og omrort 15 timer ved værelsetemperatur.

Det ble inndampet i vakuum til tbrrhet og opptatt i 20 ml vann. Det frafUtrertes igjen, igjen opprbrt i en blanding vann/etanol 1:1, 10 ml og frafiltrert. Man fikk således 0,92 g 7-/ a- syn- metoksimino- q-( 2- amino- 5- klortiazol- 4- yl)- åcetamino7-cefalosporansyre.

Smeltepunkt: 135 - 145°C under spaltning.

IR (KBr): 1770 cm<-1>(p-laktam)

1720 cm<-1>(acetatbånd)

NMR (DMS0-d6): i"= 2,0 ppm (s, 3H, OCOCH^)

S= 3,85 ppm /231 Hz7 (s~~3H, = N0CH3)

9,5 ppm (d, 1H, NHCO)

Eksempel 5

7-/a-syn-etoksimino-a-(2-amino-5-klor-tiazol-4-yl)-acetamido7-cef alosporansyre Trinn 1: 54 g a-syn-etoksimino-a-(2-amino-tiazol-4-yl)-eddiksyre ga analogt den i eksempel 4, trinn 1, omtalte fremgangsmåte 32,1 g a- syn- etoksimino- a-( 2- amino- 5- klor- tiazol- 4- yl)-eddiksyre1 x 1 HC1 x 1 tetrahydrofuran:

Smeltepunkt: 106 - 108°C under spaltning.

Trinn 2:

30,7 g av den i trinn 1 fremstilte syre ga analogt den i eksempel 4, trinn 2, omtalte fremgangsmåte 18,4 g a- syn-etoksimino- a- ( 2- amino- 5- klor- tiazol- 4- yl) - eddiksyre x 1 metanol.

NMR (DMSO-d6): S = 3,15 ppm (s, 3H, CH^OH)

J = 1,2 ppm (t, 3H, 0CH2CH3)

^ = 4,15 ppm /250 Hz7 (qT~2H, OCH^H^)

Trinn 3: 8,4 g av den i trinn 2 omtalte karboksylsyre ga analogt den i eksempel 4, trinn 3, omtalte fremgangsmåte 7,4 g a- syn- etoksimino- a-( 2- kloracetyl- amino- 5- klor- tiazol- 4- yl)-eddiksyre som svakt gul olje.

Rft 0,56 (eddikester : isopropanol : H20 =6:4:3)

NMR (.DMS0-d6): S = 1,25 ppm (t, 3H, 0CH2CH3)

j'= 4,15- ppm /248 Hz7 (q,~2H, OC^CH^)

S= 4,35 ppm (s, 2H, C0CH2Cl)

Trinn 4:

3,25 g av den i-trinn 3 fremstilte karboksylsyre ga analogt den i eksempel 4, trinn 4, omtalte fremgangsmåte 1,9 g 7-/ a- syn- etoksimino- q-( 2- kloracetylamino- 5- klor- tiazol- 4- yl)-acetamido7- cefalosporansyre

Rf = 0,51 (eddikester : isopropanol : H20 =6:4:3)

NMR (DMS0-d6) & = 1,2 ppm (t, 3H, OC^CH^)

> = 4,1 ppm /250 Hz7 (q, 2H, OCH^H^)

& = 2,05 ppm (s, 3H, OCOCH^)

4,4 ppm (s, 2H, C0CH2Cl)

5 = 9,85 ppm (d, 1H, NHCO)

Trinn 5:

2,8 g av det i trinn 4 fremstilte produkt ga analogt den i eksempel 4, trinn 5, omtalte fremgangsmåte 860 mg 7-/ q-syn- etoksimino- q-( 2- amino- 5- klor- tiazol- 4- yl)- acetamido7- cefalosporansyre.

Smeltepunkt 140 - 150°C under spaltning

IR (KBr): 1775 cm<-1>(p<->laktam)

1725 cm<-1>(0-acetat)

NMR (DMSO-dg): i= 1,25 ppm (t, 3H, 0CH2CH3)

S 2,0 ppm (s, 3H, OCOCH-"

£ = 4jl ppm /251 Hz7 (q7~2H, 0CH2CH3)

i= 9,7 ppm (d, 1H, NHCO)

Eksempel 6 7-/a-syn-metoksimino-a-(2-amino-5-klbr-tiazol-4-yl)-acetamido7-cefalosporansyre- l- S- oksyd

980 mg av det i eksempel 4, trinn 5, omtalte produkt ble opplost i 8 ml 98% maursyre og 2 ml metanol. Det ble avkjblt i is og blandet med 410 mg 85% m-klorperbenzo-syre opplost i 3 ml tetrahydrofuran under isavkjbling. Etter 1 times omrbring ved værelsetemperatur ble opplbsningen dryp-pet i 100 ml eter, omrort 1 time og frafiltrert. Residuet ble igjen opptatt i 10 ml eter og omrort 1/4 time. Ved filtrering kunne det fremstilles 850 mg av tittelforbindelsen.

Smeltepunkt over 300°C

IR (KBr): 1175 cm<-1>(p-laktam)

1710 cm"<1>(OCOCH^)

1030 cm<-1>(S —> 0)

NMR (DMS0-d6): /= 2,0 ppm (s, 3H, OCOCH^)

J = 3,85 ppm /2347 (s, 3H, N0CH3)

8,7 ppm (d, 1H, NHCO) Eksempel 7

7-_a-syn-etoksimino-a-(2-amino-5-klor-tiazol-4-yl)-acetamido7-cefalosporansyre- l- S- oksyd

1,06 g av det i eksempel 5, trinn 5, fremstilte produkt ga analogt den i eksempel 6 fremgangsmåte 910 mg av tittelforbindelsen.

Smeltepunkt over 300°C.

IR(KBr): 1770 cm<-1>(p-laktam)

1710 cm<-1>(0C0CH3)

1025 cm"<1>(S — 0)

NMR (DMS0-d6): J = 1,25 ppm (t, 3H, 0CH2CH3)

/ = 2,05 ppm (s, 3H, 0C0CH~T

J = 4,1 ppm /250 Hz7 (q,~2H, 0CH2CH3)

£ = 8,65 ppm (d, 1H, CONH)

Claims

1. Forbindelser med den generelle formel I

hvori n kan betyd 0 eller 1 og X betyr hydrogen, eventuelt substituert alkyl med 1-4 C-atomer, eventuelt substituert karboksymetyl, eventuelt substituert alkoksykarbonylmetyl med 1 - 4 C-atomer i alkyldelen, eventuelt substituert aminokarbonylmetyl eller eventuelt substituert, cyanometyl, Y betyr metyl eller halogen og A'betyr hydrogen, en lett avspaltbar esterrest eller et fysiologisk tålbart kation.

2. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med den generelle formel I

hvori n kan være 0 eller 1 og X bety hydrogen, eventuelt substituert alkyl med 1-4 Cr atomer, eventuelt substituert karboksymetyl, eventuelt substituert alkoksykarbonylmetyl med 1-4 C-atomer i alkyldelen, eventuelt substituert aminokarbonylmetyl eller eventuelt substituert cuanometyl, Y betyr metyl eller halogen og A betyr hydrogen, en lett avspaltbar esterrest eller en fysiologisk tålbar kation, karakterisert ved at laktamer med den generelle formel II

hvori n og A har ovennevnte betydning omsettes med en karboksylsyre med den generelle formel III

eller et aktivert derivat herav hvori Y har ovennevnte betydning, R <1> betyr hydrogen eller en fra peptidkjemien kjent amino- beskyttelsesgruppe og X <1> betyr X, en lett avspaltbar gruppe eller en gruppe med formel

hvori Rr 3 har betydningen av en under milde betingelser avspaltbar rest, til en forbindelse med den generelle formel IV

hvori R1, X', Y, A og n har ovennevnte betydninger, og eventuelt oksyderer det således dannede produkt ved svovelet av cefemringen og/eller en rest R1 i betydningen av en beskyttelsesgruppe avspaltes og/eller resten X', såvidt den ikke har betydningen av X, overfores i resten X.

3. Farmasøytiske preparater, karakterisert ved et innhold av forbindelser med den generelle formel I.

4. Fremgangsmåte til fremstilling av farmasøytiske preparater, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel I bringes i en farmasøytisk egnet administreringsform, eventuelt med farmasbytisk vanlige bærestoffer eller fortynningsmidler.

5. Anvendelser av forbindelser med den generelle formel I ved bekjempelse av bakterielle infeksjoner.