NO781460L - Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle midler - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle midlerInfo
- Publication number
- NO781460L NO781460L NO781460A NO781460A NO781460L NO 781460 L NO781460 L NO 781460L NO 781460 A NO781460 A NO 781460A NO 781460 A NO781460 A NO 781460A NO 781460 L NO781460 L NO 781460L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- stated
- ester
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 64
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 54
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 152
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 136
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 65
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 60
- -1 methoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 36
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 25
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 21
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 claims description 11
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 4
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 claims description 2
- 101100295741 Gallus gallus COR4 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 65
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000047 product Substances 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 32
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- AZUFHGGGPUUXKI-FLFDDASRSA-N benzyl (2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@@H]1N2C(=O)C[C@H]2O\C1=C/CO)OCC1=CC=CC=C1 AZUFHGGGPUUXKI-FLFDDASRSA-N 0.000 description 21
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 21
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 16
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 15
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 15
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 13
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 13
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 13
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 12
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 12
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 9
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 9
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 9
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 8
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 8
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 6
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 5
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 5
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 5
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150047265 COR2 gene Proteins 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100467189 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) QCR2 gene Proteins 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 4
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 4
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000004019 gradient elution chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 4
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 3
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 3
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 description 3
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 3
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 3
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N cyclacillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C1(N)CCCCC1 HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N 0.000 description 3
- 229960004244 cyclacillin Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229960002457 epicillin Drugs 0.000 description 3
- RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N epicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CCC=CC1 RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 229960003672 propicillin Drugs 0.000 description 3
- HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N propicillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(CC)OC1=CC=CC=C1 HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 3
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 3
- WRFCGBVLTRJBKN-QSNWEANLSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[2-[[amino(pyridin-4-yl)methylidene]amino]acetyl]amino]-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CN=C(N)C1=CC=NC=C1 WRFCGBVLTRJBKN-QSNWEANLSA-N 0.000 description 2
- SBUCDZYLTRYMFG-PBFPGSCMSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](N)C=3C=CC(O)=CC=3)[C@H]2SC1 SBUCDZYLTRYMFG-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- 241000786363 Rhampholeon spectrum Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPLPYEOVMXECQX-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(oxomethylidene)carbamate Chemical compound O=C=NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 DPLPYEOVMXECQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQBSPTAPCMSZAA-UHFFFAOYSA-N benzyl n-hydroxycarbamate Chemical compound ONC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PQBSPTAPCMSZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N cefacetrile Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC#N)[C@@H]12 RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N 0.000 description 2
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 2
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 2
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 2
- 229960004350 cefapirin Drugs 0.000 description 2
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 2
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 2
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 2
- JXMLAPZRDDWRRV-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(ethoxycarbonylamino)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NNC(=O)OCC JXMLAPZRDDWRRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N hetacillin Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 2
- 229960003884 hetacillin Drugs 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- FZECHKJQHUVANE-MCYUEQNJSA-N metampicillin Chemical compound C1([C@@H](N=C)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 FZECHKJQHUVANE-MCYUEQNJSA-N 0.000 description 2
- 229960003806 metampicillin Drugs 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- FKRJSQPWBQOSSW-UHFFFAOYSA-N phenylmethoxycarbonylamino 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)ONC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FKRJSQPWBQOSSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950004791 pirbenicillin Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOVMEFHWBOWMFU-UHFFFAOYSA-N 2-chloroacetyl isocyanate Chemical compound ClCC(=O)N=C=O MOVMEFHWBOWMFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCULGASWLVYMCC-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione Chemical compound CN1C(=O)NOC1=O KCULGASWLVYMCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical group [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229910019440 Mg(OH) Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000334216 Proteus sp. Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUTSRLYCMSCGCS-BWOMAWGNSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s)-10,13-dimethyl-17-oxo-1,2,3,4,7,8,9,11,12,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)C(=O)CC=C3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)C)C1 LUTSRLYCMSCGCS-BWOMAWGNSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- KLOHDWPABZXLGI-YWUHCJSESA-M ampicillin sodium Chemical compound [Na+].C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)=CC=CC=C1 KLOHDWPABZXLGI-YWUHCJSESA-M 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960004328 azidocillin Drugs 0.000 description 1
- ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N azidocillin Chemical compound C1([C@@H](N=[N+]=[N-])C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFOQENPGHAIKIH-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-chloroacetyl)carbamate Chemical compound ClCC(=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PFOQENPGHAIKIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPGIGEFVJYABBQ-UHFFFAOYSA-N benzyl n-benzoylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 UPGIGEFVJYABBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHRHCNYJJGUKOR-UHFFFAOYSA-N benzyl n-methoxycarbonylcarbamate Chemical compound COC(=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CHRHCNYJJGUKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJVZWZNNWXSTNK-UHFFFAOYSA-N benzyl n-phenylmethoxycarbonylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 AJVZWZNNWXSTNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIIORODBIXAJO-UHFFFAOYSA-N benzyl phenylmethoxycarbonylamino carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NOC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HTIIORODBIXAJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- RTYJTGSCYUUYAL-YCAHSCEMSA-L carbenicillin disodium Chemical compound [Na+].[Na+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)C(C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 RTYJTGSCYUUYAL-YCAHSCEMSA-L 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical class CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- 229960002420 cefatrizine Drugs 0.000 description 1
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical class S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910000032 lithium hydrogen carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJJCZWPYKMGQHU-UHFFFAOYSA-N methylparabanic acid Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C1=O MJJCZWPYKMGQHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N mezlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N 0.000 description 1
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- XHARTMBSCUKJQJ-UHFFFAOYSA-N phenyl n-phenylmethoxycarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)NOCC1=CC=CC=C1 XHARTMBSCUKJQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- UUCCCPNEFXQJEL-UHFFFAOYSA-L strontium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Sr+2] UUCCCPNEFXQJEL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001866 strontium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- ZBBCUBMBMZNEME-QBGWIPKPSA-L ticarcillin disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C=1([C@@H](C([O-])=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)C=CSC=1 ZBBCUBMBMZNEME-QBGWIPKPSA-L 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører nye antibakterielle kjemiske forbindelser, farmasøytiske preparater og en fremgangsmåte for fremstilling av de nye forbindelser.
Belgisk patent nr. 82792 6 åpenbarer blant annet at klavulansyre, som har formel (I):
og dens salter og estere har evne til å forsterke effektiviteten til penicilliner og cefalosporinér mot forskjellige /3-laktamase-produserende bakterier i kraft av sin evne til å inhibere forskjellige /3-laktamaser.
En gruppe av derivater av. klavulansyre er nå oppdaget
som er i besiddelse av et annet slags spektrum av )3-laktamase-inhiberende og antibakteriell aktivitet. Disse nye forbindelser er i stand til å inhibere den /3-laktamase som produseres av forskjellige gram-negative og gram-positive bakterier, f.eks.
Proteus sp., Escherichia coli, Klebsiella aerogenes,
Staphylococcus aureus o.l.
Oppfinnelsen tilveiebringer forbindelser av formel (II):
hvor A er en slik gruppe at C02A er en karboksylsyregruppe eller et salt eller en ester derav; R er et hydrogenatom eller en CC^R-j-/COR^- eller OR^-gruppe hvor R^er en lavere alkyl-, lavere alkenyl-, lavere alkylaryl- eller arylgruppe,R^er en lavere alkyl-, lavere alkenyl-, lavere alkylaryl- eller aryl-gruppe, og R5er en CC^Rg-, CORg- eller SO^^-gruppe hvor R& er en lavere alkyl-, lavere alkenyl-, lavere alkylaryl- eller aryl-gruppe; og R2er et hydrogenatom eller en C02R7~eller CORg-gruppe hvor R? er en lavere alkyl-, lavere alkenyl-, lavere alkylaryl- eller arylgruppe og Rg er en lavere alkyl-, lavere alkenyl-, lavere alkylaryl- eller arylgruppe; eller hvis R^ er en COR^-gruppe og R2er en CORg-gruppe, kan R4og RQ være sammen-føyet slik at N(COR^)CORg-andelen er en 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklisk ring til hvilken det kan være påsmeltet en fenylring som eventuelt er substituert med en eller to lavere alkyl-eller lavere alkoksylgrupper eller fluor- eller kloratomer;
eller hvis R^ er en OR,.-gruppe og R2er en CORg-gruppe, kan R^og Rg være sammenføyet slik at N(OR^)CORg-andelen er en 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklisk ring.
Med betegnelsen "lavere" betyr det i denne beskrivelse at gruppen inneholder opptil 6 karbonatomer og fortrinnsvis opp til 4 karbonatomer, betegnelsen "aryl" betyr her fenyl eller fenyl som er substituert med en eller to grupper utvalgt blant lavere alkyl, lavere alkoksyl, fluor eller klor. Når den er knyttet direkte til oksygenatomer, vil den lavere alkenylgruppe ikke ha dobbeltbindingen på det karbonatom som bærer oksygen-atomet. Betegnelsen "alkyl" skal her bety usubstituert alkyl og alkyl som er substituert med opp til 3 halogenatomer eller med hydroksyl (men ikke C-^-hydroksyl) . Mer egnet har "alkyl" betyd-ningen usubstituert alkyl og alkyl som er substituert med opp til 3 halogenatomer. Imidlertid skal betegnelsen alkyl her fortrinnsvis bety usubstituert alkyl.
Betegnelsen'"lavere alkylaryl" betyr her en lavere alkylgruppe som er substituert med en arylgruppe.
Egnede grupper R^inkluderer hydrogenatomet og
COCH3, C02CH3, CO.C2H5, CO^E^, CO.CH=CH2, CO.^H..,, C02C3H7', CO.C3H5, C02C4Hg, CO.C4Hg, CO.CgHg, C02C6H5, CO.C^H^.OCH3,CO.CH2C6H5, C02C6H4CH3, C<0>2<C>H2<C>6<H>4C<H>3, C<0>2C<H>2<C>6<H>4<O>CH3, C02CH2C6H4F, C02CH2C6H3(0CH3)2eller lignende.
Egnede grupper R2inkluderer dem som er angitt ovenfor som egnede grupper .
Andre egnede grupper R1inkluderer O.CO.CH^, O.C02CH3, O.S<0>2C<H>3,O.CO.C2H5,O.C<0>2<C>2H5, O.SO^H , O.CO^<B>^, O.CO^Hg, O.C02CH2C6H5, O.S02.C6H4.CH3 og ogsåCO.CH2C£.
Egnede diacyl-derivater innen formel (II) inkluderer dem som har formel (III):
hvor A er som definert for formel (II); Rg er en lavere alkyl-, lavere alkenyl-, lavere alkylaryl- eller arylgruppe; og R er en lavere alkyl-, lavere alkenyl-, lavere alkylaryl- eller aryl-gruppe, eller Rg er sammenføyet med R^ slik at N (CO. Rg) COR.^-andelen er en 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklisk ring til hvilken det kan være påsmeltet en fenylring som eventuelt er substituert med en eller to lavere alkoksyl- eller lavere alkylgrupper eller fluor- eller kloratomer.
Egnede grupper Rg inkluderer metyl-, etyl-, n-propyl-, iso-propyl-, n-butyl-, fenyl-, benzyl-, p-metoksyfenyl-, allyl-, vinyl- og lignende grupper.
Egnede grupper R^Qinkluderer metyl-, etyl-, n-propyl-, iso-propyl-, n-butyl-, fenyl-, benzyl-, p-metoksyfenyl-, allyl-, vinyl- og lignende grupper.
Egnede grupper Rg og R inkluderer, når de er sammen-føyet, -CH2.CH2-,. -CH<=>CH-, -CH2 . CH^ .CH2~ , fenylen-, metoksyfenylen-, metylfenylen- og lignende grupper og -NH-CO-,
-N(CH3)-CO- og lignende grupper.
En ytterligere egnet gruppe av forbindelser innen formel (III) inkluderer "'dem som har formel (IV) :
hvor A er som definert med hensyn til formel (II); er en lavere alkyl-, lavere alkenyl-, lavere alkylaryl- eller aryl-gruppe; og Rj^er en lavere alkyl-, lavere alkenyl-, lavere alkylaryl- eller aryl-gruppe eller R^ er knyttet til R^ slik at N_(CO.R-^)CC>2R-L2-ancJe-'-en er en 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklisk ring til hvilken det kan være påsmeltet en fenylring som eventuelt er substituert med en eller to lavere alkoksyl- eller lavere alkylgrupper eller fluor- eller kloratomer.
Egnede grupper R^ inkluderer metyl-, etyl-, n-propyl-, iso-propyl-, n-butyl-, fenyl-, benzyl-, p-metoksybenzyl-, allyl-, vinyl- og lignende grupper.
Egnede grupper R^2inkluderer metyl-, etyl-, n-propyl-, iso-propyl-, n-butyl-, fenyl-, benzyl-, p-metoksybenzyl-, allyl-og lignende grupper.
Egnede grupper R^ og R^ inkluderer, når de er sammen-knyttet, -CH2CH2-/CH=CH-, fenylen-, metoksyfenylen-, metylfenylen- og.lignende grupper.
Favoriserte verdier for R-^inkluderer benzyl- og substi-tuerte benzylgrupper, da slike grupper er nyttige mellomprodukter ved fremstilling av forbindelsene av formel (V). Benzylgruppen er spesielt godt egnet for dette formål.
En ytterligere favorisert gruppe av forbindelser i henhold til oppfinnelsén er den som har formel (V):
hvor A og Ry_ er som definert med hensyn til formel (III).
Egnede verdier for Rn y i forhold til formel (V) inkluderer dem som er angitt med hensyn til formel (III).
Enda en annen favorisert gruppe av forbindelser i henhold til oppfinnelsen er den som har formel (VI):
hvor A og Rg er definert med hensyn til formel (III) med den forutsetning at de er grupper som er stabile for hydrogenering.
Egnede grupper Rg med hensyn til formel (VI) inkluderer dem som er beskrevet som egnet med hensyn til formel (III) med unntagelse av benzyl-, substituert benzyl- og lignende hydrogenolyserbare grupper.
Enda en ytterligere favorisert gruppe av forbindelser i henhold til oppfinnelsen er den som har formel (VII):
hvor A er som definert med hensyn til formel (II).
Av forbindelsene av formel (VII) er den foretrukne forbindelse den som har formel (VIII):
Denne forbindelse eksisterer i form av zwitterionet når den er i fast form og når den er i løsning ved ikke-ekstreme pH-verdier, f.eks. mellom 4 og 7.
Et spesielt egnet aspekt ved oppfinnelsen omfatter forbindelsen av formel (VIII)' i krystallinsk form.
Forbindelsen av formel (VIII) er gjerne minst 75 vekt% ren.
Mest egnet tilveiebringes forbindelsen av formel (VIII) .
i høy-ren form, f.eks. over 90 vekt% og mer passende mer enn 94 vekt%, f.eks. mer enn 96 vekt%.
Forbindelsen av formel (VIII) har den fordel at den tilveiebringer utvidede blodspeil etter oral eller parenteral administrering. Den har også fordelen av god lagringsstabilitet, spesielt når den er krystallinsk og når den er i høy-ren form.
Nøytralisering av slike salter som tosylater av forbindelsen av formel (VIII) kan foregå ved hjelp av mildt basiske uløselige harpikser, f.eks. "IR 45" (OH) eller "Amberlyst" A eller lignende.
Salter og estere av forbindelsen av formel (VIII) på-treffes hovedsakelig som mellomprodukter ved fremstilling av forbindelsen av formel (VIII) som sådan. Generelt vil slike forbindelser bli dannet og ytterligere omsatt in situ, f.eks. ved nøytralisering eller de-forestring.
Basiske salter av forbindelsen av formel (VIII) er mindre favorisert på grunn av redusert stabilitet.
Estere av forbindelsen av formel (VIII) er generelt salt-dannet, f.eks. ved hjelp av en farmasøytisk akseptabel organisk eller uorganisk syre, f.eks. saltsyre, eddiksyre eller en lignende syre.
En annen egnet gruppe av forbindelser i henhold til oppfinnelsen som er nyttig ved fremstilling av forbindelsene av formel (V), er den som har formel (IX):
hvor Rg er som definert med hensyn til formel (III) og R^ og A er som definert med hensyn til formel (II).
Egnede verdier for Rg med hensyn til formel (IX) inkluderer dem som er nevnt med hensyn til formel (III).
Egnede verdier for R,, med hensyn til formel (IX) inkluderer dem som er spesifikt nevnt med hensyn til formel (II).
En annen egnet gruppe av mellomprodukter ved fremstilling av forbindelser av formel (VIII) er den som har formel (X):
hvor A og R,, er som definert med hensyn til formel (II) og R^ er en benzylgruppe eller substituert benzylgruppe.
Mest egnet er R^ en benzylgruppe.
Mest egnet er R,- en gruppe som spesifikt er nevnt med
hensyn til formel (II).
Forbindelsene av formlene (II) - (VI) og (IX) og (x) hvor CC^A representerer en karboksylsyregruppe eller et salt derav, utgjør et favorisert aspekt ved oppfinnelsen. En spesielt egnet del av dette aspekt tilveiebringes av de farmasøytisk egnede salter innen formlene (II) - (VI) og (IX) og (X). Slike salter inkluderer natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium-,
ammonium- og andre salter som inneholder ikke-toksiske kationer. Natrium- og kaliumsaltene er spesielt egnet. Slike salter kan anvendes i de oralt administrerbare preparater i henhold til oppfinnelsen. Visse salter, f.eks. natriumsaltene kan også anvendes i de injiserbare preparater i henhold til oppfinnelsen. Litiumsaltene av forbindelsene av formlene (II) - (VI) og (IX) og (X) er nyttige som mellomprodukter ved dannelse av slike andre salter som natrium-, kalium- og kalsiumsalter ved ione-utbytting.
Forbindelsene av formlene (II) - (VI) og (IX) og (X) hvor CC^A representerer en karboksylsyreestergruppe, danner et alter-nativt favorisert aspekt ved oppfinnelsen. I tillegg til deres anvendelse i preparatene i henhold til oppfinnelsen er esterne også nyttige mellomprodukter som fører til en tilsvarende forbindelse av formlene (II) - (VI) og (IX) og (x) hvor C02A ér en karboksylsyregruppe eller et salt derav. Spesielt egnede estere av forbindelsene av formlene (II) - (VI) og (IX) og (X) inkluderer dem hvor gruppen A ér en gruppe av formel A^ eller CHA2A2hvor A-^ er en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer som eventuelt er substituert med en alkoksyl- eller acyloksylgruppe med 1-7 karbonatomer; A2er en alkenylgruppe med opp til 5 karbonatomer eller er en fenylgruppe som eventuelt er substituert med fluor, klor, brom, nitro eller alkyl eller alkoksyl med opp til 4 karbonatomer; ogA^er et hydrogenatom, en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med fluor, klor, brom, nitro eller alkyl eller alkoksyl med opp til 4 karbonatomer.
Visse favoriserte grupper A^ inkluderer metyl, metoksymetyl, acetoksyrnetyl, acetoksyetyl, ftalidyl, etoksykarbonyloksymetyl, a-etoksykarbonyloksyetyl og lignende grupper.
Visse favoriserte grupper A2inkluderer fenyl- og 4-metoksyfenyl-gruppene. Én ytterligere favorisert gruppe A2er
p-nitrobenzyl-gruppen. En spesielt favorisert andel A^ er hydrogenatomet.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene av formel (II) som ovenfor definert, idet fremgangsmåten omfatter omsetning av (a) en ester av klavulansyre; (b) en forbindelse av formel (XI):
hvor R, er en gruppe R, som definert med hensyn til formel (II)
1
som utelukker hydrogenatomet, og R2er en gruppe R2som definert med hensyn til formel (II) som utelukker hydrogenatomet;
(c) en forbindelse av formel (XII):
hvor R^^og R^,. uavhengig av hverandre er lavere alkyl, lavere alkylaryl eller aryl; og (d) en forbindelse av formel (XIII):
hvor 1, m og n uavhengig av hverandre er 0 eller 1, og R-^/ R-]_7 "og R,0uavhengig av hverandre er en lavere alkyl-, lavere
lo
alkylaryl- eller arylgruppe; og deretter, om ønskes, utførelse av et eller flere av følgende eventuelle trinn:
(a) omdannelse av en forbindelse av formel (II)
hvor R, er en arylmetyloksykarbonyl-gruppe, til en forbindelse av formel (II) hvor R^er et hydrogenatom, ved hydrogenering;
(b) omdannelse av en forbindelse av formel (II)
hvorR2er en arylmetyloksykarbonyl-gruppe, til en forbindelse av formel (II) hvor R2er et hydrogenatom, ved hydrogenering; (c) omdannelse av en ester til en fri eller saltdannet karboksylsyregruppe; (d) omdannelse av en fri eller saltdannet karboksylsyregruppe til en ester.
Egnede forbindelser av formel (XIII) inkluderer dem hvor R^g-, R.. _- °9* Rlg-gruppene er utvalgt blant metyl-, etyl-, n-propyl-, n-butyl-, benzyl-, fenyl- og metoksyfenylgruppene. Det er generelt bekvemt at R-^g» R^7°9" R^8^ver representerer samme andel.
Favoriserte forbindelser av formel (XIII) inkluderer triarylfosfiner og trialkylfosfitter.
Spesielt egnede forbindelser av formel (XIII) inkluderer trifenylfosfin, trimetylfos fitt eller trietylfos fitt. En videre spesielt egnet forbindelse av formel (XIII) er tri-p-metoksyfenylfosfin.
Egnede forbindelser av formel (XII) inkluderer dem hvor R^4og R^|_ uavhengig av hverandre er utvalgt blant metyl-, etyl-, propyl-, butyl-, fenyl-, benzyl- og lignende grupper. Det er generelt bekvemt at R^4og R^5representerer samme andel.
Spesielt egnede forbindelser av formel (XII) inkluderer dem hvor R,. og Rlr hver representerer en etyl- eller t-butyl-14 lb
gruppe.
Egnede forbindelser' av formel (XI) kan utvelges blant:
Andre egnede forbindelser av formel (XI). kan utvelges blant:
Enda andre egnede forbindelser av formel (XI) kan utvelges biant:
Hvilken som helst passende ester av klavulansyre kan anvendes ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, men generelt er det mest passende å anvende en ester av formel (XIV) eller (XV):
hvor A^, A^ og A^er som tidligere definert.. Siden det ofte er ønskelig å danne et salt innen formel (II), er den ester av klavulansyre som anvendes, fortrinnsvis en som lett omdannes til mor-syren eller dens salt ved milde metoder angående hydrolyse eller hydrogenolyse. Således inkluderer spesielt egnede estere av klavulansyre for anvendelse ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen metoksymetylklavulanat, benzylklavulanat og p-metoksybenzylklavulanat (og også p-nitrobenzylklavulanat).
En foretrukken ester for anvendelse ved denne fremgangsmåte er benzylklavulanat.
Generelt anvendes tilnærmet like mol-ekvivalenter av de fire reagenser ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen.
Reaksjonen utføres i et inert organisk løsningsmiddel. Det løsningsmiddel som anvendes, bør være aprotisk og ureaktivt
i forhold til de reagenser som inngår.' Egnede løsningsmidler inkluderer tetrahydrofuran (et foretrukket løsningsmiddel), dioksan, etylacetat og lignende. Andre løsningsmidler inkluderer 1,2-dimetoksyetan og benzen.
Mest egnet utføres fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen i et inert aromatisk løsningsmiddel, f.eks. et eventuelt substituert benzen.
Spesielt egnede løsningsmidler for fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen inkluderer benzen og toluen.
Et foretrukket løsningsmiddel for anvendelse ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er benzen. Anvendelsen av benzen som løsningsmiddel har ført til forbedrede utbytter av kondensasjonsproduktet.
Andre aromatiske løsningsmidler inkluderer klorbenzen, fLuorbenzen, metoksybenzen, brombenzen, dimetylbenzen o.l.
De forannevnte inerte aromatiske løsningsmidler er spesielt egnet for anvendelse sammen med forbindelser av formel (XI) 1 1 2 2 2 2 hvor og R2 er CO.OR^ og CO.OR2~grupper hvor CO.OR^ og CO.OR2 er grupper innen R"*" og R^. Mest egnet er R^ og R2arylgrupper.
Reaksjonen utføres normalt ved en ikke-ekstrem temperatur, f.eks. ved -60°C til +100°C, mer vanlig fra ca. 5°C til ca. 50°C, f.eks. ved omtrent omgivelsestemperatur (f.eks. ca. 12°C til 25°C).
Det er ofte bekvemt å tilsette en løsning av forbindelsen av formel (XII) til en omrørt løsning av de tre andre reaktanter.
For slike reaksjoner som anvender en forbindelse av formel (XIII) hvor 1, m og n hver er 0, er reaksjonen generelt fullstendig i løpet av et kort tidsrom fra tilsetning av forbindelsen av formel (XII), for eksempel normalt i løpet av 2 timer, vanligvis i løpet av 30 minutter og ofte så å si umiddelbart. For slike reaksjoner som anvender en forbindelse av formel (XIII) hvor 1, m og n hver er 1, kreves det lengre reak-sjonstider, f.eks. opp til 24 timer.
Så snart reaksjonen er fullstendig (f.eks. som bedømt ved forsvinning av klavulansyreesteren på tynnsjiktskromatografi), kan den ønskede produktester oppnås ved fordampning av løsnings-midlet. Det resulterende faste stoff eller oljen kan renses kromatografisk om ønskes, men kan også tritureres under et organisk løsningsmiddel, f.eks. dietyleter, for å fremkalle krystallisasjon. Når den oksyderte form av forbindelsen av formel (XIII) som anvendes er vannløselig, f.eks. oksydert trimetyl-fosfitt eller trietylfos fitt, kan reaksjonsblandingen med fordel vaskes med vann som del av rensesystemet.
Når man går frem på denne måte, kan forbindelsene av formel (II) hvor CC^A er en estergruppe, omdannes til en tilsvarende forbindelse hvor CC^A er en karboksylsyregruppe eller et salt derav ved hydrolyse eller hydrogenolyse.
For de forbindelser av formel (II) hvor R, og/eller R2er hydrogenolyserbare grupper (f.eks. benzyloksykarbonyl- eller lignende grupper), vil fremgangsmåten for dannelse av den frie eller salt-dannede syre normalt være mild basehydrolyse hvis det ønskes at den hydrogenolyserbare R^- og/eller R2~gruppe opprettholdes i forbindelsen av formel (II).
Egnede fremgangsmåter for hydrolyse av estere innen formel (II) inkluderer mild basehydrolyse i vandig løsning. Reaksjonen kan utføres ved opprettholdelse av esteren ved en pH-verdi på 7,5-9,5 inntil hydrolyse er utført. Mest passende anvendes en lett hydrolyserbar ester, f.eks. metoksymetylesteren, i denne fremgangsmåte. pH-verdien kan opprettholdes i det ønskede område i en pH-stat ved tilsetning av en løsning av en base, f.eks. LiOH, NaOH, KOH, NaHCG^., Na2C03eller lignende, i en hastighet som forhindrer akkumulering av base-overskudd som ville bevirke at pH-verdien steg uakseptabelt, eller ved anvendelse av en suspensjon av findelt Ca(OH)2< Mg(OH)2 MgO, MgCC>3eller lignende.. Andre baser som kan anvendes for hydrolyse, inkludererBa(OH)2<Sr(OH)2og lignende.
Egnede fremgangsmåter for hydrogenolyse av ester innen formel (II) inkluderer hydrogenering i nærvær.av en overgangs-metallkatalysator.Egnede hydrogenolyserbare estere inkluderer slike av formel (II) hvor C02A er en gruppe av formel C02CHA2A3som definert tidligere, og av disse er benzyl- og p-metoksybenzyl-esterne spesielt egnet. Det hydrogentrykk som anvendes ved reaksjonen kan være lavt, middels eller høyt, men generelt foretrekkes et tilnærmet atmosfæretrykk eller lett over-atmosfærisk trykk av hydrogen. Overgangsmetallkatalysatoren som anvendes, er fortrinnsvis palladium, f.eks. palladium på trekull, palladium på bariumsulfat, palladium på kalsiumkarbonat eller lignende. Hydrogeneringen kan utføres i ethvert bekvemt løsningsmiddel i hvilket esteren er løselig, f.eks. tetrahydrofuran eller lignende. Hvis hydrogeneringen utføres i nærvær av en base, så produseres et salt innen formel (II).Egnede baser for inkludering omfatter NaHC03, KHC03, Na2C03, K2C03, CaCC>3, MgC03, LiHCC>3, NH4OCOCH3, Mg(OCOCH3)2, Mg(OCOH)2og lignende. Hvis ingen base er til stede, så fører hydrogenering til fremstilling av en syre innen formel (II) som deretter kan nøytraliseres om ønskes, slik at man får et salt.Egnede baser som kan anvendes for å nøytralisere syrer innen formel (II), inkluderer LiOH, NaOH, NaHC03, KOH, Ca(OH)2, Ba(OH)„, MgO, Mg(OH)„, NH.OH, N(C_HC)0 og lignende.
Z/ 4Zoo
Litiumsaltene innen formel (II) har tendens til å være lettere å fremstille i ren krystallinsk form enn andre salter innen formel (II). Det er derfor ofte bekvemt først å danne litiumsaltet og deretter omdanne dette til et ytterligere salt ved ionebytting, f.eks. ved å føre en løsning av litiumsaltet gjennom et sjikt av en kationebytteharpiks i natrium-, kalium-, kalsium-; ammonium-form eller en lignende form. Egnede kationebytteharpiks er inkluderer "Amberlite" IR 120 og ekvivalente harpikser.
Krystallinske salter innen formel (II) kan hydratiseres.
Saltenes frie syre innen formel (II) kan omdannes til estere innen formel (II) på konvensjonell måte, for eksempel ved omsetning med et reaktivt halogenid i løsning i dimetylformamid eller et lignende løsningsmiddel.Estere kan likeledes fremstilles ved omsetning i et inert løsningsmiddel av en syre innen formel (II) med en diazoforbindelse eller med en alkohol i nærvær av et kondensasjonsfremmende middel, f.eks. dicykloheksyl-karbodiimid.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (V) som definert tidligere, idet fremgangsmåten omfatter hydrogenering av en forbindelse av formel (XVI):
hvor A og Rg er som definert med hensyn til formel (V), og R^g er en arylgruppe, og deretter, om ønskes, omdannelse av en estergruppe til en fri eller salt-dannet karboksylsyregruppe, eller, om ønskes, omdannelse av en syre eller et salt til en ester.
R^g er gjerne en fenylgruppe.
Hydrogeneringen kan utføres som tidligere beskrevet for spalting av benzyl- eller lignende hydrogenolyserbare estere.
Hvis forbindelsen av formel (XVI) er en ester som spaltes ved hydrogenering, så kan spalting av estergruppen inntreffe på samme tid som erstatningen av CO^ CE^ R^^- gicuppen. Hvis en hydrogenolyserbar ester innen formel (V) kreves, så kan denne fremstilles ut fra tilsvarende syre eller salt på konvensjonell måte.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (VI) som tidligere definert, idet fremgangsmåten omfatter hydrogenering av en forbindelse av formel (XVII):
hvor A og Rg er som definert med hensyn til formel (Vi;, og R^g er en arylgruppe, og deretter, om ønskes, omdannelse av en estergruppe til en fri eller salt-dannet karboksylsyregruppe, eller, om ønskes, omdannelse av en fri eller salt-dannet karboksylsyregruppe til en ester.
R^g er gjerne en fenylgruppe.
Hydrogeneringen kan utføres som tidligere beskrevet for spalting av benzyl- eller lignende hydrogenolyserbare estere.
Hvis forbindelsen av formel (XVII) er en hvor C02Rg er en hydrogenolyserbar gruppe, f. eks. en CO^^R^-gruppe, kreves omhyggelig overvåkning av hydrogenopptaket for å sikre at forbindelsen av formel (VI) ikke omdannes direkte til en forbindelse av formel (VII). Dette er generelt en ubekvem reaksjon,, da blandede produkter resulterer.
Hydrogenolyserbare estere av forbindelsene av formel (VI) kan fremstilles ut fra tilsvarende syre eller et salt. som tidligere definert.
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (VII) som tidligere definert, idet fremgangsmåten omfatter hydrogenering av en ester av en forbindelse av formel (XVIII):
hvor B er en gruppe som ved hydrogenering erstattes med et hydrogenatom, og A er som definert med hensyn til formel (VII), og deretter, om ønskes, omdannelse av en estergruppe til en fri eller salt-dannet karboksylsyregruppe eller, om ønskes, omdannelse av en fri eller salt-dannet karboksylsyregruppe til en ester.
Fortrinnsvis er B^" en gruppe CC^C^R-^g hvor R^g er en arylgruppe. R.^g er gjerne en fenylgruppe.
Hydrogeneringen kan utføres som tidligere beskrevet for spalting av benzyl- eller lignende hydrogenolyserbare estere.
Generelt produseres forbindelsen av formel (XVIII) in situ ved hydrogenering av en forbindelse av formel (XVII) hvor CC^Rg og C02CH2R1g begge er hydrogenolyserbare grupper slik at forbindelsen av formel (XVIII) bare har overgangs-eksistens.
Generelt er det ikke nødvendig å isolere en forbindelse av formel (XVIII), men dette kan gjøres om så ønskes. En passende fremstillingsmåte for en forbindelse av formel (XVIII) går ut på hydrogenering av en forbindelse av formel (XVII) hvor C02Rg er en hydrogenolyserbar gruppe, f.eks. C02CH2C6H5 eller lignende i nærvær av en relativt svak katalysator, f.eks. palladium på bariumsulfat. Omhyggelig overvåkning av reaksjonen viser at det innledende opptak av hydrogen er hurtig og deretter snart, avtar. Det innledende hurtige opptak antas å skyldes hydrogenering av den første hydrogenolyserbare gruppe på nitrogenatomet. Stansing av reaksjonen på dette punkt gir den ønskede forbindelse av formel (XVIII). Hvis forbindelsen av formel (XVIII) er en hydrogenolyserbar ester, så fører fortsatt hydrogenering til fremstilling av en tilsvarende syre av formel (XVIII) som kan nøytraliseres slik at man får et salt på konvensjonell måte.
Forbindelsene av formel (V) som definert tidligere kan også fremstilles ved hydrogenering av en tilsvarende forbindelse av formel (IX) som tidligere definert.
Denne hydrogeneringsreaksjon kan også utføres som beskrevet for hydrogeneringen av forbindelser av formel (XVI).
Forbindelsene av formel (VI) som tidligere definert, kan også fremstilles ved hydrogenering av en tilsvarende forbindelse av formel (XIX):
hvor A, R5 - og Ry_ er som definert med hensyn til formel (IX).
Denne hydrogeneringsreaksjon kan også utføres som beskrevet for hydrogeneringen av forbindelsene av formel (XVI).
Mellomprodukter av formel (XI) kan fremstilles på kjent måte, for eksempel ved (a) acylering av en aminoforbindelse; eller (b) ved omsetning av en forbindelse av formel (XX) : med en alkohol av formel (XXI):
hvor R, er en annen gruppe innen R, s1om definert med hensyn til formel (XI) enn hydrogenatomet, og R2 er som definert med hensyn til formel (XI). [Se Tetrahedron Letter, Vol 13, 1279-1282
(1972)] eller ved andre konvensjonelle metoder, f.eks.
(c) sulfonylering av en forbindelse av formel (XXII):
hvor R^ér som definert med hensyn til formel (XI).
En spesielt foretrukken fremgangsmåte i henhold til oppfinnelsen omfatter hydrogenering i et organisk løsningsmiddel av en forbindelse av formel (XXIII):
1 2 3
hvor B , B og B er grupper som ved hydrogenering erstattes med hydrogenatomer; og deretter utvinning av den krystallinske zwitterioniske forbindelse av formel (VIII) som beskrevet tidligere, fra reaksjonsblandingen.
Denne fremgangsmåte kan utføres under betingelser som er beskrevet tidligere som egnet for hydrogenering av benzyl- eller substituert benzyl-estere innen formel (II).
Generelt foretrekkes ikke katalysatorer som inneholder trekull og spesielt store andeler derav, på grunn av adsorpsjon av zwitterionet på karbonet.
Det krystallinske materiale kan oppnås fra reaksjonsblandingen ved separering av katalysatoren (f.eks. ved filtrering) fra løsningen og deretter gradvis fjerning av løsningsmidlet (f.eks. ved fordampning) inntil krystallisasjon starter og deretter filtrering av krystallene eller ved omhyggelig tilsetning av et mindre polart løsningsmiddel inntil krystaller oppnås.
En ytterligere egnet metode for oppnåelse av krystallinsk zwitterionisk 9-aminodeoksyklavulansyre av god kvalitet er ved rekrystallisering ut fra fuktighetsladet acetonitril eller et ekvivalent løsningsmiddelsystem, f.eks. fuktighetsladet aceton, eller etanol, isopropanol eller lignende.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av et salt av en forbindelse av formel (XXIV):
4 9 9 hvor B er en gruppe R eller OR eventuelt substituert med en salt-dannet karboksylgruppe, idet fremgangsmåten omfatter basisk hydrolyse av et salt av en forbindelse av formel (XXV):
5 9 9 6 9 5 hvor 6B er en gruppe R eller OR , R er en gruppe R eller B
og B er sammenbundet for dannelse av en del av en cyklisk andel..
4 .. 9
B er gjerne en gruppe R som eventuelt er substituert
med en salt-dannet karboksylgruppe.
B er gjerne en arylgruppe.
B er gjerne en arylgruppe.
Hydrolysereaksjonen utføres generelt på en vandig løsning som er tilsatt base i en slik hastighet at pH-verdien opprettholdes i området 7,5 - 9,8, f.eks. ved ca. 9,2 - 9,6. Det er ofte bekvemt å utføre reaksjonen i en pH-stat.
Oppfinnelsen tilveiebringer også farmasøytiske preparater som omfatter en forbindelse i henhold til oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Preparatene i henhold til oppfinnelsen inkluderer slike som har en form som er tilpasset for oral, topisk eller parenteral bruk og kan anvendes for behandling av infeksjon hos pattedyr, samt mennesker.
Egnede former av preparatene i henhold til oppfinnelsen inkluderer tabletter, kapsler, kremer, siruper, suspensjoner, løsninger, rekonstituerbare pulvere og sterile former som er egnet for injeksjon eller infusjon. Slike preparater kan inneholde konvensjonelle farmasøytisk akseptable materialer, f.eks. fortynningsmidler, bindemidler, farve, aromatiseringsmidler, konserveringsmidler,.smuldremidler o.l., i overensstemmelse med konvensjonell farmasøytisk praksis på en måte som fagmannen på området når det gjelder sammensetning av antibiotika, er kjent med.
Injiserbare eller infuserbare preparater av salter av en forbindelse av formel (II) er spesielt egnet da høye vevspeil av en forbindelse av formel (II) kan inntreffe etter administrering ved injeksjon eller infusjon. Således omfatter ett foretrukket preparat-aspekt i henhold til oppfinnelsen et salt av en forbindelse av formel (II) i steril form.
Enhetsdosepreparater som omfatter en forbindelse av formel (II) eller et salt eller en ester derav, tilpasset for oral administrering, utgjør et ytterligere foretrukket preparat-aspekt i henhold til oppfinnelsen.
Forbindelsen av formel (II) eller dens salt eller ester kan være til stede i preparatet som eneste terapeutiske middel eller den kan være til stede sammen med andre terapeutiske midler, f. eks. et /3-laktam-antibiotikum.Egnede /3-laktam-antibiotika for innlemmelse i preparatene i henhold til oppfinnelsen inkluderer benzylpenicillin, fenoksymetylpenicillin, carbenicillin, azidocillin, propicillin, ampicillin, amoxycillin, epicillin, ticarcillin, cyclacillin, cefatriazin, pirbenicillin, a-sulfonyloksybenzylpenicillin, cefaloridin, cefalotin, cefazolin, cefalexin, cefacetril, cefamandolnafate, cefapirin, cefradin, 4-hydroksy-cefalexin, cefaparol, cefaloglycin og andre velkjente penicilliher og cefalosporiner eller pro-droger for disse, f.eks. hetacillin, metampicillin, 4-acetoksyampicillin, acetoksymetyl-, etoksykarbonyloksymetyl-, pivaloyloksymetyl- eller ftalidyl-esterne av benzylpenicillin eller ampicillin eller fenyl- eller indanyl-a-esterne av carbenicillin eller ticarcillin e.l. Slike forbindelser anvendes ofte i form av et salt eller hydrat.
Naturligvis, hvis penicillinet eller cefalosporinet som er til stede i preparatet, ikke er egnet for oral administrering, så vil preparatet bli tilpasset for parenteral administrering.
Ved tilstedeværelse' sammen med cefalosporin eller penicillin kan forholdet mellom en forbindelse av formel (II) eller dens salt eller ester som er til stede i forhold til det annet antibakterielle middel variere over et vidt område når det gjelder forhold, f.eks. 3:1 til 1:10 og kan fordelaktig være fra 1:1 til 1:8, f.eks. 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 eller 1:6.
Den totale mengde av forbindelse av formel (II) i enhver enhetsdoseform vil normalt være mellom 25 og 1000 mg og vil vanligvis være mellom 50 og 500 mg, f.eks. ca. 62,5, 100, 125, 150, 200 eller 250 mg.
Preparater i henhold til oppfinnelsen kan anvendes for behandling av infeksjoner i bl.a. åndedrettsveiene, urinveiene
og de bløte vev og ved mastitis hos kveg .
Normalt vil mellom 50 og 1000 mg av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen bli administrert hver behandlingsdag, men mer vanlig vil mellom 100 og 750 mg av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen bli administrert pr. dag, for eksempel i form av 1 - 6 doser, mer vanlig 2-4 doser.
Penicillinet eller cefalosporinet i synergistiske preparater i henhold til oppfinnelsen vil normalt være til stede i opp til eller tilnærmet den mengde som det vanligvis anvendes i.
Spesielt favoriserte preparater i henhoid til oppfinnelsen vil inneholde 150 - 1000 mg amoxycilliri, ampicillin eller en pro-droge for disse, og fra 25 til 500 mg av en forbindelse av formel (II) eller en ester derav, og mer passende fra 200 til 750 mg amoxycillin eller et salt derav og fra 50 til 250 mg av en forbindelse av formel (II).
Visse foretrukne preparater i henhold til oppfinnelsen vil inneholde amoxycillin-trihydrat eller et farmasøytisk akseptabelt salt av amoxycillin.
De materialer som er til stede i slike preparater, kan hydratiseres om nødvendig, for eksempel kan ampicillin-trihydrat eller amoxycillin-trihydrat anvendes. Vektmengdene av antibiotika i slike preparater uttrykkes på basis av antibiotikum som er teoretisk tilgjengelig fra preparatet og ikke på basis av vekten av pro-drogen.
Sterkt foretrukne preparater i henhold til oppfinnelsen er slike som inneholder forbindelsen av formel (VIII), spesielt ved høy renhet og i krystallinsk form.
Penicilliner som er egnet for innlemmelse i oralt administrerbare preparater i henhold til oppfinnelsen sammen med forbindelsen av formel (VIII), inkluderer benzylpenicillin, fenoksymetylpenicillin, propicillin, amoxycillin, ampicillin, epicillin, cyclacillin og andre oralt aktive penicilliner og deres salter og in-vivo-hydrolyserbare estere og aldehyd- og keton-addukter av slike penicilliner som inneholder en 6-a-aminoacylamidosidekjede og deres salter.Egnede in-vivo-hydrolyserbare penicillinestere inkluderer acetoksymetyl-, pivaloyloksymetyl-, a-etoksykarbonyloksyetyl- og ftalidyl-esterne av ampicillin eller amoxycillin eller fenyl-, tolyl- og indanyl-a-esterne av carbenicillin og ticarcillin og salter derav.
Egnede aldehyd- og keton-addukter av penicilliner som inneholder en 6-cv-aminoacylamidosidekj ede, inkluderer formaldehyd-og aceton-adduktene metampicillin og hetacillin og deres salter. Egnede penicilliner for innlemmelse i injiserbart eller infuser-bart administrerbare preparater sammen med forbindelsen av formel (VIII) inkluderer de akseptable salter av benzylpenicillin, fenoksymetylpenicillin, carbenicillin, propicillin, ampicillin, amoxycillin, epicillin, ticarcillin, cyclacillin og andre kjente penicilliner, f.eks. pirbenicillin, azlocillih, mezlocillin e.l.
Cefalosporiner som er egnet for innlemmelse i oralt administrerbare preparater i henhold til oppfinnelsen sammen med forbindelsen av formel (VIII) inkluderer cefalexin, cefradin, cefaloglycin, cefaparol og deres salter og andre kjente cefalosporiner og deres salter og in-vivo-hydrolyserbare estere og aldehyd- og keton-addukter av slike cefalosporiner som inneholder en 7-a-aminoacylamidosidekjede og deres salter.Egnede cef alo-sporiner for innlemmelse i de injiserbare eller infuserbare preparater i henhold til oppfinnelsen sammen med forbindelsen av formel (VIII) inkluderer saltene av cefaloridin, cefalotin, cefazolin, cefalexin, cefacetril, cefamandol, cefapirin, cefradin, cefaloglycin, cefatrizin og andre kjente cefalosporiner.
Ved tilstedeværelse i et farmasøytisk preparat sammen med et penicillin eller cefalosporin kan vektforholdet mellom forbindelsen av formel (VIII) og penicillin eller cefalosporin være. som tidligere angitt for forbindelser av formel (II).
Spesielt foretrukne preparater i henhold til oppfinnelsen vil inneholde 150 - 1000 mg amoxycillin, ampicillin eller en in-vivo-hydrolyserbar ester eller et aldehyd- eller keton-addukt derav eller et salt derav og 50 - 500 mg av en forbindelse av formel (VIII); og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Mer passende vil disse preparater inneholde 200 - 500 mg amoxycillin eller et salt derav eller ampicillin eller et salt derav. Mer passende vil disse preparater inneholde 50 - 250 mg av forbindelsen av formel (VIII).
De materialer som er til stede i slike preparater kan være hydratisert. Således kan ampicillinet være til stede som ampicillin-trihydrat, og amoxycillinet kan være til stede som amoxycillin-trihydrat, for eksempel i de oralt administrerbare former.
Spesielt egnede salter for anvendelse i disse injiserbare preparater er natriura-ampicillin og natrium-amoxycillin.
Mengdene av antibiotika i slike preparater uttrykkes på basis av ren, fri antibiotisk ekvivalent som er til stede.
Visse spesielt foretrukne orale doseringsformer i henhold til oppfinnelsen inkluderer tabletter eller kapsler som inneholder følgende tilnærmede mengder:
Slike doseringsformer administreres generelt tre ganger pr. dag.
André foretrukne orale doseringsformer i henhold til oppfinnelsen inkluderer tabletter eller kapsler, f.eks. slike som er angitt ovenfor hvor amoxycillin-trihydratet er erstattet med samme mengde av ampicillin-trihydrat. Slike doseringsformer administreres generelt fire ganger pr. dag.
De ovennevnte preparater kan anvendes for behandling av infeksjoner i urinveiene, åndedrettsveiene, de bløte vev o.l., for eksempel der hvor infeksjonen skyldes stammer av Staphylococcus aureus, Haemophilas influenzea,Escherichia coli, Klebsiella aerogenes, Proteus spp, Neiserria gonorrhoea o.l.
En spesiell anvendelse av slike preparater er ved behandling av bronkitt, lungebetennelse o.l.
Enda et spesielt egnet preparat i henhold til oppfinnelsen er f.eks. et slikt som inneholder carbenicillin, ticarcillin eller pro-droger av disse. Således vil visse favoriserte injiserbare preparater i henhold til oppfinnelsen inneholde salter av carbenicillin eller ticarcillin, f.eks. di-natrium- carbenicillin eller di-natrium-ticarcillin, samt 9-aminodeoksyklavulansyre. Likeledes vil visse favoriserte oralt administrerbare preparater inkludere et salt av en in-vivo-hydrolyserbar ester av carbenicillin eller ticarcillin, f.eks. et natriumsalt av fenyl-a-esteren av carbenicillin eller et natriumsalt av en lavere alkylfenyl-a-ester av carbenicillin eller ticarcillin, samt 9-aminodeoksyklavulansyre.
De før nevnte preparater kan anvendes for behandling av infeksjoner i urinveiene, for eksempel slike som forårsakes av gram-negative bakterier, f.eks. Escherichia coli, Klebsiella aerogenes, Proteus spp, Neisseria gonorrhoea eller Pseudomonas aerogenosa.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Benzyl- 9- N- ftalimidodeoksyklavulanat
En løsning av 2,89 g benzylklavulanat, 2,8 g trifenylfos fin og 1,47 g ftalimid i 50 ml tetrahydrofuran ble omrørt og avkjølt i isvann til ca. 10°C. 1,9 ml dietylazodikarboksylat ble tilsatt hurtig under røring. Reaksjonen ble omrørt i 2 timer ved ca. 10°C, og reaksjonsblandingen ble inndampet til en sirup under redusert trykk ved omgivelsestemperatur. Sirupen ble fortynnet med 60 ml eter og avkjølt til 2-3°C i 30 minutter. Fjæraktige, nål-lignende krystaller hadde dannet seg ved slutten av dette tidsrom og ble oppsamlet ved filtrering og tørket i vakuum slik at man fikk 2,8 g av produktet, smp. 140°C. Etter vasking med 25 ml etanol, hadde produktet (1,2 g) et forbedret smelte-punkt på 160°C. I.r. (nujol-mull): 1800, 1770 (w), 1735, 1715 cm-1.
N.m.r. (CDCl^^ : 3,03 (1H, d, J 17Hz, 6-/3-CH) , 3,42 (1H, dd,
•J 2,5 og 17Hz, 6-a-CH) , 4,28 (2H, d, J 7Hz, 9-CH_2) , 4,77 (lH, t,
J, 7Hz, 8-CH) , 5,Oi (1H, s, 3-CH) , 5,11 (2H, s, PhCH_2) , 5,67 (1H,' d, J 2,5Hz, 5-CH), 7,23 (5H, s, Ph), 7,6 - 7,9 (4H, m, C,HJ.
De tilsvarende p-metoksybenzyl-, metyl- og metoksymetyl-estere kan fremstilles ved å erstatte benzylklavulanat med p-metoksybenzylklavulanat, metylklavulanat eller metoksymetylklavulanat.
Eksempel 2
Litium- 9- N- ftalimidodeoksyklavulanat
1,0 g benzyl-9-N-ftalimidodeoksyklavulanat i 40 ml redestillert tetrahydrofuran som inneholdt 0,05 ml vann, ble hydrogenert over 10% palladisert trekull (Engelhard 4504 ved omgivelsestemperatur og -trykk i 30 minutter. (På dette tidspunkt viste tic nærvær av litt uredusert utgangsester.) Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, filtratet hellet ned i 150 ml vann og titrert til pH 7,0 ved tilsetning av 1,0 m litiumhydroksyd-løsning. Det uomsatte utgangsmateriale ble filtrert fra og vasket med litt vann. Filtratet og vaskevannene ble inndampet i vakuum ved omgivelsestemperatur til et hvitt, krystallinsk fast stoff, som ble triturert med 30 ml aceton, filtrert fra, vasket med 10 ml aceton, 10 ml diklormetan og endelig med 10 ml eter, slik at man fikk 0,5 g av produktet. (Det ble gjenvunnet 0,2 g utgangsester.) I.r. (nujol mull): 1785, 1765 (w), 1705, 1630, 1610 cm"<1>.
N.m.r. (D20; D.S.S, ref. ) 6 : 3,0 (1H, d, J 17Hz, 6-/3-CH) ,
3,53 (1H, dd, J 17 og 2,5Hz, 6-a-CH) , 4,26 (2H, d, J 6,5Hz, 9-CH_2)
(8-CH delvis formørket av HOD), 4,90 (1H, s, 3-CH),
5,70 (1H, d, J 2,5Hz, 5-CH), 7,74 (4H, s, CCHA).
— b—4
(Det er mulig at dette produkt er et krystallinsk hydrat.)
Tilsvarende natrium-, kalium- og kalsiumsalter kan også fremstilles på denne måte.
Eksempel 3
Benzyl- 9- N- suksinimidodeoksyklavulanat
Til en omrørt løsning av 2,89 g benzylklavulanat, 3,14 g trifenylfosfin og 0,99 g suksinimid i 50 ml redestillert tetrahydrofuran ble det tilsatt 2,1 ml dietylazodikarboksylat. Den røde løsning ble omrørt i 1 time, hvorved temperaturen fikk stige til omgivelsestemperatur. Løsningsmidlet ble fordampet og cykloheksan/etylacetat (3:2, 30 ml) ble tilsatt. Det uløselige materiale ble filtrert fra, vasket med litt av det samme løsnings-middel. Filtratet ble inndampet under redusert trykk, og inndampningsresten ble utsatt for kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av cykloheksan/etylacetat (3:2), gradert til forholdet 1:2. Etter at dienet var eluert, ble fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse (påvist ved tic, 0,02 m KMnO^-dusj) oppsamlet, kombinert og inndampet under redusert trykk (2,6 g total rest). Dette materiale stivnet delvis. Det ble triturert med 10 ml CCl4, avkjølt til -5°C, filtrert fra det uløselige materiale (Ph3P-*0) og filtratet inndampet til en gul olje (1 g). Denne inneholdt, fremdeles noe trifenylfosfinoksyd (ca. 20%) påvist ved n.m.r. I.r. (l/f): 1800, 1745, 1700 cm"1.
N.m.r. (CC14) S : 2,53 (4H, s, CH2CH_2), 3,05 (1H, d, J 17Hz, 6-jS-CH) , 3,50 (1H, dd, J 2,5 og 17Hz, 6-a-CH) , 4,10 (2H, d, J 7Hz, 9-CH_2), 4,68 (1H, t, J 7Hz, 8-CH), 4,97 (1H, s, 3-CH), 5,16 (2H, s, PhCH2), 5,68 (1H, d, J 2,5Hz, 5-CH) og 7,33 (5H, s, CCHC).
Eksempel 4
Litium- 9- N- suksinimidodeoksyklavulanat
1,2 g benzyl-N-suksinimidodeoksyklavulanat som inneholdt noe trifenylfosfinoksyd, i 60 ml tetrahydrofuran ble hydrogenert ved romtemperatur og -trykk over 0,6 g 10% palladisert trekull i 20 minutter. Katalysatoren ble filtrert fra og erstattet med ytterligere 0,6 g frisk katalysator, og hydrogeneringen ble fortsatt i ytterligere 20 minutter. Reaksjonen var ikke fullstendig, påvist ved tic, men den ble så opparbeidet for å unngå spaltning. Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet fortynnet med 150 ml vann. Løsningen ble titrert til pH 7,3 med 1 m litiumhydroksyd-løsning. Tetrahydrofuranet ble fordampet under redusert trykk,
og den vandige løsning ble ekstrahert med 2 x 100 ml porsjoner av etylacetat. (Disse ekstrakter ble kombinert, tørket over Na2S04
og inndampet for gjenvinning av noe utgangsmateriale som var forurenset med det meste av Ph^P-^O). Vannsjiktet ble inndampet til tørrhet i vakuum ved omgivelsestemperatur. Inndampningsresten ble triturert med 75 ml aceton, og det resulterende krystallinske faste stoff ble filtrert fra, vasket med aceton og med eter og luft-tørket, slik at man fikk 0,19 g av" produktet.
I.r. (nujol-mull): 1785, 1695, 1615 cm"<1>.
N.m.r. (D20, CH3CN=2,0 referanse) 6 : 2,67 (4H, s, CH_2CH2),
2,99 (1H, d, J 17Hz, 6-0-CH), 3,54 (1H, dd, J 17 og 2,5 Hz, 6-a-CH), 4,09 (2H, d, J 7Hz, 9-CH2),(8-CH formørket av HOD-topp ved ca. 4, 6), 4,82 (1H, s, 3-CH) og 5,66 (lH, d, J 2,5Hz, 5-CH).
r
Eksempel 5
Benzyl- 9-( N- benzyloksykarbonyl- N- benzoyl) aminodeoksyklavulanat
Til en løsning av 2,89 g benzylklavulanat, 2,55 g benzyl-N-benzoylkarbamat og.3,14 g trifenylfosfin i 50 ml tetrahydrofuran, omrørt og avkjølt til 5°C, ble det tilsatt 2,1 ml dietylazodikarboksylat. Umiddelbart etter dette viste tynnsjiktskromatografi at det ikke var igjen noe utgangsmateriale. Løsningsmidlet ble fjernet ved fordampning under redusert trykk, og inndampningsresten ble triturert med en blanding av 20 ml etylacetat og 30 ml cykloheksan. De uløselige materialer ble forkastet, filtratet ble inndampet til en gummi og utsatt for omhyggelig omvendt gradient-elueringskromatografi på silikagel, under anvendelse av etylacetat og cykloheksan som elueringsmidler, gradert fra 3:1 til 4:1 i forholdet mellom cykloheksan og etylacetat. Produktet eluerte etter dienet og en liten mengde av et ikke-/3-laktamholdig produkt. Fraksjoner som inneholdt produktet (påvist ved tynnsjiktskromatografi), ble kombinert og inndampet til en olje (1,4 g). Det ble altså oppnådd 0,4 g av et noe mindre rent materiale. I.r. (film): 1808, 1748, 1690 (sh), 1682 cm<-1>.
N.m.r. (CDCl3)<5: 2,89 (lH, d, J 17Hz, 6-/3-CH) , 3,36 (lH, dd,
J 17 og 3 Hz, 6-a-CH), 4,47 (2H, d, J 7Hz, 9-CH2), 4,86 (lH, t,
J 7Hz, 8-CH) , 4,92 (2H, s, karbamat CH_2Ph) , 5,01 (1H, bs, 3-CH), 5,10 (2H, s, ester CH_2Ph) , 5,54 (1H, d, J 3Hz, 5-CH) og 6,80 - 7,50 (15H, 3 x Cg<Hg>)<.>
Eks empel 6
Litium- 9- N- benzoylaminodeoksyklavulanat
Esteren fra eksempel 5 (0,88 g) i 75 ml redestillert tetrahydrofuran som inneholdt 0,2 ml vann, ble hydrogenert over 0,44 g 10% palladisert trekull ved omgivelsestemperatur og -trykk i 20 minutter. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, filtratet ble fortynnet med 125 ml vann og titrert til pH 7,2 ved tilsetning av 1 m vandig litiumhydroksydløsning. Løsningen ble inndampet under redusert trykk til ca. 2 ml var igjen, og denne inndampningsrest ble behandlet med 50 ml aceton. Produktet krystalliserte og ble oppsamlet ved filtrering, vasket med 20 ml aceton og med 20 ml eter og fikk tørke i luft. Det ble oppnådd 0. 4 g av det nevnte produkt i form av farveløse nåler.
1. r.-spektrum (nujol-mull): 3300 (bredt, med skarp topp),
1788, 1708, 1630, 1615 cm"<1>.
N.m.r. (D20)^: 2,86 (lH, d, J 17Hz, 6-/3-CH) , 3,34 (lH, dd,
J 17Hz og 3Hz, 6-a-CH) , 3,83 (2H, d, J 8Hz, 9-CfJ2), 4,68 (1H,
t, J 8Hz, 8-CH), 4,75 (lH, bs, 3-CH), 5,52 (1H, d>J 3Hz, 5-CH), 7,15 - 7,65 (5H, m, C0C,Hc).
6_5
Eksempel 7
Benzyl- N, N- dibenzyloksykarbonylaminodeoksyklavulanat
Til en løsning av 2,89 g benzylklavulanat, 3,1 g trifenylfosfin og 2,85 g benzyl-N-benzyloksykarbonylkarbamat i 50 ml tetrahydrofuran, omrørt ved 5°C, ble det tilsatt 2,1 ml dietylazodikarboksylat. Tynnsjiktkromatografi (3:1 cykloheksan/ etylacetat) viste at alt utgangsmateriale var forbrukt. Etter 20 minutter ble tetrahydrofuranet fordampet under redusert trykk, og en blanding av etylacetat og cykloheksan (2:3, 50 ml) ble tilsatt til resten. Etter avkjøling i et kort tidsrom ble det utfelte dietylhydrazodikarboksylat (1,2 g) filtrert fra og vasket med litt av det samme løsningsmiddel. Filtratet ble på nytt inndampet; og inndampningsresten ble utsatt for omvendt gradient-kromatografi på silikagel, under anvendelse av etylacetat og cykloheksan gradert fra forholdet 1:3 til 1:4.
En midt-fraksjon ble tatt ut som inneholdt (i henhold til tynnsjiktkromatografi) noe dien, produktet, noe utgangs-imid og andre forbindelser. Disse fraksjoner ble kombinert og inndampet til tørrhet. Inndampningsresten ble behandlet med 20 ml karbon-tetraklorid, og det krystallinske utgangs-imid (1,3 g) filtrert fra. Filtratet ble inndampet, og inndampningsresten på nytt kromatografert på samme løsningsmiddélsystem. Produktet eluerte sist, og fraksjoner som inneholdt det ble kombinert, inndampet til tørrhet og tørket under høyt vakuum, slik at man fikk 0,6 g rent materiale og ytterligere 0,4 g lett forurenset materiale. I.r. d/f) 1802 (/3-laktam C=0) , 1752, sh 1730, 1700 cm"<1>.
N.m.r.: (CDCl3)<5: 2,77 (lH, d, Jl7Hz, 6-/3-CH) , 3,28 (lH, dd,
J 2,5 og 17 Hz, 6-a-CH), 4,37 (2H, d, J 7Hz, 9-CH_2),
4,69 (lH, t, J 7Hz, 8-CH), 4,94 (lH, s, 3-CH), 5,09 (2H, s, 3-C02CH2Ph) , 5,16 (4H, s, N(C02CH_2Ph) 2) , 5,36 (lH, d, J 2 , 5Hz, 5-CH), 7,25 (15H,.s, 3x0^).
Mellomproduktene ble fremstilt på følgende måte: En suspensjon av 42 g benzylkarbamat i 280 ml 1,2-dikloretan ble omrørt og avkjølt i is. En løsning av 50 g oksalyl-klorid i 60 ml dikloretan ble tilsatt.Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling, hvilket ble opprettholdt i 18 timer. Blandingen ble avkjølt, og det suspenderte uløselige materiale, (PhCH20C0NHC0-)2, smp. 246°C, 2,2 g, ble filtrert fra. Løsningen ble destillert, innledningsvis ved atmosfæretrykk, og deretter ved 10 mm trykk. 11,2 g benzyloksykarbonyl-isocyanat destillerte så ved 110-117°C. Til en løsning av 20 g benzylalkohol i 70 ml diklormetan ble det tilsatt ny-destillert benzyloksykarbonyl-isocyanat i en mengde av 8,7 g. Etter at den kraftige reaksjon hadde avtatt, ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk,
og resten ble triturert med eter og petroleter, kp. 30-40°
(1:1, 100 ml). Produktet ble oppsamlet ved filtrering slik at man fikk 11,0 g, smp. 108° (korr.).
På analog måte som ovennevnte fremstilling av benzyl-N,N-dibenzyloksykarbonylaminodeoksyklavulanat, ble følgende forbindelser fremstilt: p-metoksybenzyl-N,N-dibenzyloksykarbonylaminbdeoksyklavulanat, p-nitrobenzyl-N,N-dibenzyloksykarbonylaminodeoksyklavulanat, p-brombenzyl-N,N-dibenzyloksykarbonylaminodeoksyklavulanat, metyl^-N/N-dibenzyloksykarbonylaminodeoksyklavulanat.
Eksempel 8
9- aminodeoksyklavulansyre
En løsning av 0,9 g benzyl-N,N-dibenzyloksykarbonylaminodeoksyklavulanat i 15 mi tetrahydrofuran, 15 ml etanol og 12 ml vann ble hydrogenert i 40 minutter ved omgivelsestemperatur og -trykk over 0,5 g 10% palladisert bariumsulfat, og ved dette tidspunkt viste tynnsjiktkromatografi (CHCl3:Et0H:CH3C00H 7:7:1) fravær av utgangsmateriåle og materialer ved intermediære trinn i reduksjon. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og vasket med litt vann. Filtratet og vaskevannene ble inndampet i vakuum ved ca. 5°C til ca. 0,7 ml.'Skraping av denne sirup induserte krystallisasjon. Det meste av det gjenværende vann ble fjernet ved langsom vakuum-inndampning, og dette etterlot en pasta-masse av krystaller (0,35 g). Denne ble triturert med 5 ml vannfri etanol, ble filtrert fra, vasket med 5 ml etanol, 1 ml aceton og 5 ml eter og ble tørket i luft ved omgivelsestemperatur, slik at man fikk 0,22 g av svakt lærfarvet krystallinsk, fast stoff. Opparbeidelse av mor-væskene, kolberestene osv. ga ytterligere .0,03 g.
Rekrystallisasjon av en liten prøve ut fra vandig acetonitril ga farveløse, fjæraktige nåler.
I.r. (nujol-mull): meget bred absorpsjon med noen struktur
-1 + + 3 680 - 2100 cm (-NH3,~C02), 2180 (br, w, NH3),
1803 (/3-laktam C=0) , 1695 (C=C) , 1640, 1625,1585 (C02).
D20 (CH3CN ref = 2,0) S 3,08 (lH, d, J 17Hz, 6-jB-CH) , 3,54 (lH, dd, J 17 og 2,5 Hz, 6-a-CH), 3,63 (2H, d, J 8Hz, 9-CH2),
4,81 (1H, t, J 8Hz, delvis formørket av HOD-topp ved 4,64),
4,96 (1H, s, 3-CH), 4,74 (lH, d, J 2,5 Hz, 5-CH).
Noen egenskaper og
farmakologi ved 9- aminodeoksyklavulansyre [ 9- ADCA]
a. Krystallinsk zwitterionisk 9-aminodeoksyklavulansyre viser seg å være i besiddelse av forbedret lagringsstabilitet sammenlignet med salter av klavulansyre som f.eks. natriumsaltet, for eksempel høy-ren krystallinsk 9-aminodeoksyklavulansyre som har oppholdt seg i fuktig luft, forandret ikke farve bemerkelses-verdig i løpet av det samme tidsrom som natriumklavulanat ble synlig formørket.
b. Krystallinsk zwitterionisk 9-aminodeoksyklavulansyre opp-løses lett i sterilt vann og danner en injiserbar blanding, for eksempel kan en 10-30 vekt% løsning fremstilles, og videre er slike løsninger av tilnærmet nøytral pH slik at det ikke opptrer noen irriterende effekter på grunn av ekstreme pH-verdier.
c. Ved administrering til mus fikk man følgende blodspeil: d. Ved administrering til mus ved 20 mg/kg sub-kutant, urin-gjenvinning, 0-4 timer, av 9-ADCA var tilnærmet 30 - 40%. Ved administrering til mus ved 20 mg/kg oralt, var urin-gj envinning, 0-4 timer, av 9-ADCA tilnærmet 13 - 16%. e. Ved administrering til mus som led av en peritoneal infeksjon på grunn av E. coli JT 39, ble følgende resultater oppnådd: Eksempel 9 Benzyl- 9-( N- benzyloksykarbonyl- N- metoksykarbonyl) aminodeoksyklavulanat
Til en løsning av 3,9 g benzylklavulanat, 4,3 g trifenylfosfin og 2,83 g metyl-N-benzyloksykarbonylkarbamat i 70 ml tetrahydrofuran, avkjølt og omrørt ved 5°C, ble det tilsatt 2,8 ml dietylazodikarboksylat. Etter 30 minutter ble løsnings-midlet fordampet og 70 ml 3:2 cykloheksan/etylacetat tilsatt.
Det uløselige materiale ble filtrert fra og filtratet gjen-inndampet til tørrhet. Resten ble utsatt for kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av cykloheksan og etylacetat, 3:1, som elueringsmidler. Det ble tatt ut en midt-fraksjon mellom dienet og benzylklavulanatet, og denne ble så rekromatografert under anvendelse av det samme løsningsmiddelsystem. Fraksjonene som inneholdt det rene produkt (fastslått ved i.r.-spektra og tynnsjiktkromatografi) ble oppsamlet og kombinert, slik at man fikk 0,9 g av det ønskede produkt. I.r. (film) V maks: 1810, 1870 - 1700 (bred med fin struktur); N.m.r. (CDCl3)<5: 2,85 (lH, d, J 17Hz, 6-/3-CH) ,
3,34 (1H, dd, J 17 og 2,5 Hz, 6-a-CH) , 3,73 (3H, s, 0CH3).,
4,33 (2H, d, J 7Hz, 9-CH_2),,4,67 (lH, t, J 7Hz, 8-CH_2),
4,96 (lH, bs, 3-CH), 5,10 og 5,14 (4H, 2s, 2 x CHjC^),
5,46 (1H, d, J 2,5 Hz, 5-CH), 7,25 (10H, bs, 2 x CgH ).
Eksempel 10
Litium- 9- N- metoksykarbonylaminodeoksyklavulanat
En løsning av 1,0 g benzyl-N-benzyloksykarbonyl-.9-N-metoksykarbonylaminodeoksyklavulanat i 60 ml tetrahydrofuran og 0. 1 ml vann ble hydrogenert over 0,6 g 10% palladisert trekull i 20 minutter, ved hvilket tidspunkt tynnsjiktkromatografi viste at det ikke var igjen noen benzylester. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, filtratet ble fortynnet med 60 ml vann og titrert til pH 7,2 med 1 m vandig litiumhydroksydløsning. Den svakt gule løsning ble behandlet med forhåndsvasket av-farvende trekull (0,3 g) som også ble filtrert fra. Filtratet ble inndampet i vakuum til lite volum (ca. 1 ml). 20 ml aceton ble tilsatt, og det farveløse, faste stoff som ble utfelt, ble filtrert fra, vasket med 5 ml aceton og med 5 ml eter og tørket i luft, slik at man fikk .0,3 g produkt.
1. r. (nujol-mull)V maks: 3360 (bred, med skarp topp),
1780, 1735, 1710 (br), 1625 (br) cm<-1>;
N.m.r. (D20)£: 3,03 (lH, d, J 17Hz, 6-/3-CH) , 3,61 (lH, dd,
J 17 og 2,5 Hz, 6-a-CH) , 3759 (3H, s, 0CH_3) , 3,74 (2H, d,
J 7Hz, 9-CH2), 4,60 (HOD), 4,73 (lH, t, J 7Hz, 8-CH),
4,85 (1H, bs, 3-CH), 5,68 (lH, d, J 2,5 Hz, 5-CH).
Eksempel 11
Benzyl- 9-( l- metyl- 2, 4, 5- trioksoimidazolid- 3- yl) deoksyklavulanat
Til en løsning av 2,89 g benzylklavulanat, 3,14 g trifenylfosfin og l-metylimidazolidin-2,4,5-trion (N-metyl-parabansyre, 1,28 g) i 50 ml tetrahydrofuran, omrørt og avkjølt til ca. 5°C, ble det tilsatt 2,1 ml dietylazodikarboksylat.
Etter 30 minutter ble blandingen inndampet til tørrhet og 50 ml 3:2 cykloheksan/etylacetat tilsatt. Det uløselige materiale ble filtrert fra. Filtratet ble gjen-inndampet og utsatt for gradert elueringskromatografi på silikagel under anvendelse av cykloheksan og etylacetat (gradert fra forhold 3:2 til 2:3) som elueringsmidler. Produktet eluerte mellom dienet og et spor av uomsatt benzylklavulanat. Det ble isolert i form av en blek-gul olj e (1,3 g) . I.r. (væskefilm) v maks: 1805, 1760 - 1730 (br) cm"<1>;
N.m.r. (CDCl3)<$: 3,07 (lH, d, J 17Hz, 6-/3-CH) ,
3,16 (3H, s, N-CH3), 3,55 (lH, dd, J 17Hz og 3Hz, 6-a-CH), 4,30 (2H, d, J 7Hz, 9-CH_2), 4,76 (lH, bt, J 7Hz, 8-CH),
5,07 (lH, bs, 3-CH), 5,19 (2H, s, CH^C^), 5,73 (lH, bd,
J 3Hz, 5-CH), 7,35 (5H, bs, CH„C,HC).
"~2.b~ 5
Eksempel 12
Benzyl- 9-( 4- metyl- 3, 5- diokso- l, 2, 4- oksadiazolidin- 2- yl)-deoksyklavulanat
Til en løsning av 250 mg benzylklavulanat, 270 mg trifenylfosfin og 100 mg 4-metyl-l,2,4-oksadiazolidin-3,5-dion i 7 ml tetrahydrofuran, avkjølt til ca. 5°C og omrørt, ble tilsatt 0,18 ml dietylazodikarboksylat. Etter 40 minutter ble løsningsmidlet fordampet, 3:2 cykloheksan/etylacetat (20 ml) tilsatt og det uløselige materiale filtrert fra. Filtratet ble inndampet til tørrhet, og inndampningsresten ble utsatt for kolonnekromatografi på silikagel, under.eluering méd cykloheksan og etylacetat, gradert fra forholdet 3:1 til rent etylacetat. Produktet eluerte mellom dienet og noe uomsatt benzylklavulanat. Fraksjoner som inneholdt det (fastslått ved tynnsjiktkromatografi), ble kombinert og inndampet slik at man fikk 140 mg av det ønskede produkt i form av en blek-gul olje. I.r.V maks: 1805, 1760 - 1738 (br), 1750 (sh) cm"<1>;
N.m.r. (CDCl3)<5: 3,04 (3H, s, N-CH_3) , 3,05 (1H, d, J 17Hz, 6-/3-CH) , 3,46 (1H, dd, J 17Hz og 3Hz, ' 6-a-CH) , 4,2 - 4,4 (2H, AA'X, J 6 og 9 Hz, 9-CH2), 4,70 (1H, dt, J 7 og 7 Hz, 8-CH),
5,06 (1H, s, 3-CH), 5,14 (2H, s, CH^C^), 5,66 (lH, d,
J 3Hz, 5-CH), og 7,29 (5H, s, CH2C6H_5).
Eksempel 13
Benzyl- 9- N- p- toluensulfonyloksy- N- benzyloksykarbonylaminodeoksyklavulanat
2,89 g benzylklavulanat, 3,22 g benzyl-N-p-toluensulfonyloksykarbamat og 3,14 g trifenylfosfin ble oppløst i 50 ml tørt tetrahydrofuran. Løsningen ble omrørt og avkjølt til 5°C. 2,1 ml dietylazodikarboksylat ble tilsatt dråpevis. Etter 20 minutter ble løsningsmidlet fordampet under redusert trykk og etylacetat/cykloheksan (2:3, 50 ml) ble tilsatt. Etter avkjøling ved 5°C i 30 minutter ble det uløselige materiale filtrert fra og vasket med noen få ml av samme løsningsmiddelblanding. Filtratet ble gjen-inndampet til en sirup som ble utsatt for gradient-elueringskromatografi på silikagel under anvendelse av etylacetat og cykloheksan, gradert fra forholdet 1:3 til 1:1. Tittelforbindelsen ble eluert etter litt dien. Fraksjoner som inneholdt det (fastslått ved tynnsjiktkromatografi), ble kombinert og inndampet til en olje (3 g). Denne var tilstrekkelig ren for ytterligere omsetning. I.r. (film),V maks: 1810, 1740 - 1760, 1700 (sh), 1603 cm"<1>. N.m.r. (CDCl3) <S 2,35 (3H, s, C^CE^), 3,02 (lH, d, J 17Hz, 6-/3-CH) , 3,39 (1H, dd, J 17Hz og 3Hz, 6-a-CH) , 4,2-4,4 (2H, m, 9-CH2), 4,74 (1H, t, J 7Hz, 8-CH), 4,83 (2H, s, CH^C^),
5,05 (1H, s, 3-CH), 5,11 (2H, s, CgH CH ),'5,58 (lH, d, J 3Hz, 5-CH), 7,28 (10H, bs, (CgH^), 7,17 og 7,61 (4H, A^q, J 8Hz,
Det intermediære benzyl-N-p-toluensulfonyloksykarbamat ble fremstilt ved omsetning av benzyl-N-hydroksykarbamat med toluensulfonylklorid i tørr eter som inneholdt trietylamin. Forbindelsen ble isolert i form av et farveløst, fast stoff,
smp. 115°C (spaltes).
Analyse: Teoretisk: C 56,1; H 4,71; N 4,36; S 9,96%
Funnet: C 5 6,2; H 4,84; N 4,23; S 10,1%
Eksempel 14
9- aminodeoksyklavulansyre- p- toluensulfonatsalt .
Hydrogenering av produktet fra eksempel 13 i fortynnet løsning i tetrahydrofuran under anvendelse av palladisert trekull som katalysator gir en løsning av p-toluensulfonatsaltet av 9-aminodeoksyklavulansyre. Fjerning av løsningsmidlet ved fordampning fulgt av triturering med aceton og deretter eter ga tittelforbindelsen i dårlig utbytte i fast form.
I.r. (nujol-mull): V maks 2600 - 3600 (bred, NH^),
1805 (/3-laktam C=0) , 1730 (COOH) cm<-1>.
N.m.r.: -ingen benzyl-protoner.
Tittelforbindelsen gir en meget sur løsning i vann.
Nærværet av et overskudd av en harpiks, f.eks. "IR 45" ..(OH) eller "Amberlyst" stabiliserer løsningen ved absorpsjon av toluensulfonsyren.
Eksempel 15
Benzyl- 9-( N- benzyloksykarbonyloksy- N- benzyloksykarbonyl)-aminodeoksyklavulanat
2,89 g benzylklavulanat, 3,14 g trifenylfos fin og 3,Ol g N,0-bisbenzyloksykarbonylhydroksylamin ble oppløst i 50 ml tetrahydrofuran og omrørt ved 5°C. 2,1 ml dietylazodikarboksylat ble tilsatt langsomt, og løsningen ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet i. vakuum, og en
blanding av 20 ml etylacetat og 30 ml cykloheksan ble tilsatt. Det uløselige materiale ble filtrert fra og forkastet. Filtratet ble inndampet til tørrhet i vakuum, og inndampningsresten ble utsatt for gradient-elueringskromatografi på silikagel under anvendelse av etylacetat og cykloheksan som elueringsmidler, gradert fra forholdet 1:3 til 1:1. Forbindelsen eluerte etter en liten mengde av dienet. Fraksjoner som inneholdt det (fastslått ved tynnsjiktkromatografi), ble kombinert og inndampet til
tørrhet i vakuum, slik at man fikk 0,8 g av tittelproduktet i form av en olje.
I.r. (film) v maks 1795 (bred), 1740 (bred) cm<-1.>
N.m.r. (CDC13) S 2,85 (lH, d, J 17Hz, 6-/3-CH) , 3,30 (lH, dd,
J 17 og 3 Hz, 6-a-CH), 4,27 (2H, d, J 7Hz, 9-CH2), 4,74 (lH, t, J 7Hz, 8-CH), 4,98 (lH,s, 3-CH), 5,09 (2H, s, CH»C,HC),
— — —2. b D
5,10 (2H, s, CH2C6H5), 5,16 (2H, s, CH^C^) , 5,47 (lH, d,
J 3Hz, 5-CH), og 7,25 (15H, bred s, (CH2C6<H_>5)3)<.>
N,O-bisbenzyloksykarbonylhydroksylaminet ble fremstilt ved omsetning av 4,6 g benzyl-N-hydroksykarbamat og 4,7 g benzylklorformiat i 100 ml tørr eter ved 0°C. 3,85 ml trietylamin ble deretter tilsatt dråpevis. Etter 30 minutter ble trietylaminhydrokloridet fjernet ved filtrering, vasket med eter og filtratet inndampet i vakuum til en farveløs olje som senere stivnet. Den ble triturert med petroleter (kp. 40 - 60°C), filtrert fra og tørket i vakuum, slik at man fikk produktet (5,5 g) i form av et ganske ustabilt, farveløst, krystallinsk faststoff. I.r. (nujol-mull) V maks 3240 (NH), 1815 (C=0), 1750 (kort), 1725 (ester C=0) cm"<1.>
Eksempel 16
Benzyl- 9-( N- fenoksykarbonyl) benzyloksykarbonylaminodeoksyklavulanat
Til en avkjølt (ca. 5°C) omrørt løsning av 2,0 g benzylklavulanat, 2,17 g trifenylfosfin og 1,88 g.fenyl-N-benzyloksy-karbamat i tetrahydrofuran (gjen-destillert, 40 ml) ble det tilsatt 1,5 ml dietylazodikarboksylat, løsningen ble omrørt og oppvarmet langsomt til omgivelsestemperatur i løpet av 3 timer. Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum, og resten ble lagret ved -20°C natten over. Resten ble triturert med 30 ml etylacetat/ cykloheksan, 1:2. Ca. 10 ml av løsningsmidlet ble fordampet i vakuum uten varmetilførsel. Resten ble filtrert koldt, og det uløselige materiale ble vasket med litt av 1:2-løsningsmiddel-blandingen. Filtratet ble inndampet i vakuum, og inndampningsresten ble utsatt for kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av etylacetat/cykloheksan, 1:3, som eluerings-løsningsmiddel, idet man overvåket fraksjoner ved hjelp av tic under anvendelse av cyklopentan/metylacetat, 9:2., og et bånd av forbindelser med Rf ca. 0,4 ble oppsamlet. Dette ble kombinert og utsatt for omvendt gradient-eluering på silikagel under anvendelse av cykloheksan og etylacetat, gradert fra forholdet 3:1 til 4:1. Den mest polare komponent ble oppsamlet. Den ble separert fra en noe mindre polar komponent. Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse, ble oppsamlet og inndampet til en olje under redusert trykk, utbytte 0,2 g. Produktet hadde i.r. (film) 1805, 1738 cm (bred, med sh. ved ca. 1700 cm ^); n.m.r. (CDCl-j) 2,80 (lH, d, J 17Hz, 6-/3-CH) , 3,33 (lH, dd,
J 17 og 3 Hz,-6-a-CH), 4,49 (2H, d, J 7Hz, 9-CH2), 4,82 (lH, t,
J 7Hz, 8-CH), 5,03 (lH, s,.3-CH), 5,14, 5,24 (2 x 2H, 2s,
2 x PhCH2), 5,50 (1H, d, J 3Hz, 5-CH), 6,9-7,5 (15H, m, C6H5og
2 x C6H5CH2).
Eksempel 17
Benz<y>l-N^N-dibenzyloksykarbonylaminodeoksyklavulanat
Til en løsning av 2,89 g benzylklavulanat, 3,14 g trifenylfosfin og 2,84 g bis-benzyloksykarbonylimid i 59 ml benzen, avkjølt og omrørt ved 5°C, ble det tilsatt 2,1 ml dietylazodikarboksylat. Etter 45 minutter ble løsningen filtrert for fjerning av 1,8 g dietylhydrazodikarboksylat, og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Inndampningsresten ble utsatt for kolonnekromatografi på silikagel, under anvendelse av etylacetat og cykloheksan som elueringsmidler, gradert fra forholdet 1:2 til 1:3. Fraksjoner som inneholdt produktet (fastslått ved tic) ble kombinert og inndampet. Uomsatt imid ble fjernet fra disse fraksjoner ved triturering med karbontetraklorid/petroleter 40/60°. Det krystallinske imid ble gjenvunnet ved filtrering og filtratet gjen-inndampet slik at man fikk i alt 2,35 g rent produkt (med i.r. identisk med autentisk materiale fra eksempel 7).
Eksempel 18
Di- natrium- 9- ftalamidodeoksyklavulansyre
9-ftalimidodeoksyklavulansyre-natriumsaltet (fra hydrogenering av 3 g benzylester og nøytralisering med NaOH-løsning) ble hydrolysert på en pH-stat med 2m natriumhydroksydløsning ved pH 9,5 inntil opptaket ble langsomt (krevet 3,4 ml; teoretisk 3,6 ml). Den gule løsning ble inndampet til et skum som ble triturert med 50 ml aceton. Natriumsaltet (3,2 g) ble filtrert fra, vasket med eter og tørket i vakuum. Dette ble oppløst i 20 ml dimetylformamid og 1,2 ml benzylbromid tilsatt. Den oransjefarvede løsning ble omrørt ved omgivelsestemperatur .i 3 timer. Dimetylformamidet ble inndampet i vakuum, resten ble fortynnet med 50 ml etylacetat, og løsningen ble vasket med 50 ml vann, tørket over MgS04 og inndampet. Inndampningsresten ble fortynnet med litt etanol, og benzyl-9-ftalimidodeoksyklavulanat (utgangsmateriale) krystalliserte da ut: utbytte 0,7 g. Etter fjerning av dette materiale ble løsningen inndampet og utsatt for
gradient-elueringskromatografi på silikagel under anvendelse av etylacetat og cykloheksan, gradert fra forholdet 1:1 til 2:1. Fraksjoner som inneholdt produktet [benzyl-9-(2'-benzyloksykarbonyl - benzamid)deoksyklavulanat] ble kombinert og inndampet slik at man fikk 0,6 g av det ønskede produkt.
Det hadde i.r. (film) 3370, 1805, 1730 (bred) 1660cm<-1>.
N.m.r. (CDC13) J 2,98 (lH, d, J 17Hz, 6-/3-CH) , 3,41 (1H, dd,
J 17 og 3 Hz, 6-a-CH), 3,89 (2H, d, J 7Hz, 9-CH_2) , 4,62 (IH, t,
J 7Hz, 8-CH), 4,96 (lH, S, 3-CH), 5,12 (2H, S, CH^CgHg),
5,23 (2H, S, CH2C6H5), 5,60 (lH, d, J 3Hz, 5-CH), 5,70 (lH, bs, NH), 7,0-8,0 (14H, m, aromatisk H).
Eksempel 19
Benzyl- 9-( N- benzyloksykarbonyl) kloracetamidodeoksyklavulanat
Til en omrørt løsning av 1,45 g benzylklavulanat, 1,8 g trifenylfosfin og 2,27 g benzyl-N-kloracetylkarbamat i 25 ml tetrahydrofuran ved 5°C ble det tilsatt 1,2 ml dietylazodikarboksylat. Etter 30 minutter ble løsningsmidlet fjernet ved inndampning under redusert trykk, og inndampningsresten ble triturert med 25 ml cykloheksan/etylacetat, 3:2. De uløselige materialer ble filtrert fra og filtratet gjen-inndampet. Inndampningsresten ble utsatt for kromatografi på silikagel under anvendelse av cykloheksan/etylacetat, 3:1, som elueringsmiddel. Fraksjoner som inneholdt produktet, ble kombinert og rekromatografert under anvendelse av gradient-eluering: 3:1 gradert til 1:1 av cykloheksan/etylacetat. Fraksjoner som inneholdt det rene materiale ble kombinert og inndampet, slik at man fikk 180 mg av det ønskede produkt. I. r. (film) 1803 (/3-laktam C=0) 1740 cm-1 (bred, imid C=0, og C=C) ; n.m.r. (CDClg) 2,73 (lH,. d, J 17Hz, 6-/3-CH) , 3,27 (lH, dd>J 17 og 3 Hz, 6-a-CH), 4,41 (2H, d, J 7Hz, 9-CH_2) , 4,51 (2H, s, CH_2C1) 4,93 (lH, s, 3-CH), og 7,23 (10H, s, 2 x CgHg).
(Benzyl-N-kloracetylkarbamat ble fremstilt ved omsetning av det kommersielt tilgjengelige kloracetylisocyanat med en diklormetån-løsning av benzylalkohol.)
Eksempel 20
Litium- 9- N- fenoksykarbonylaminodeoksyklavulanat
En løsning av 320 mg benzyl-9-(N-fenoksykarbonyl)benzyloksykarbonylaminodeoksyklavulanat i 10 ml redestillert tetrahydrofuran som inneholdt 0,1 ml vann, ble hydrogenert ved omgivelsestemperatur og -trykk over 120 mg 10% palladisert trekull i 30 minutter. (Etter 20 minutter viste en prøve intet utgangsmateriale ved tic.) Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom "Celite", sjiktet ble vasket med 10 ml tetrahydrofuran og med 10 ml vann. Filtratet ble fortynnet med 20 ml vann, nøytralisert til pH 8,0 med lm vandig LiOH-løsning og inndampet til nesten tørrhet under redusert trykk. Den sirup-aktige rest ble triturert med 20 ml aceton, avkjølt ved 2-3° i 30 minutter, frafiltrert det faste stoff, vasket med aceton og med eter og tørket i vakuum, slik at man fikk 125 mg av et farveløst, mikrokrystallinsk fast stoff.
I.r. (Nujol-mull) 3330 (bred) 1785, 1712, 1618 cm"<1>.
Eksempel 21
Benzyl- 9- N- succinimidodeoksyklavulanat
Til en omrørt løsning av 0,963 g benzylklavulanat, 0,33 g succinimid, 0,4 ml trietylfos fitt i 20 ml tetrahydrofuran ved 5°C ble det tilsatt 0,7 g dietylazodikarboksylat. En sone på tic viste seg langsomt ved samme Rf-verdi som en autentisk prøve av tittel-esteren (se eksempel 3).
Eksempel 22
9- N- benzamidodeoksyklavulansyre, litium- 9- N- benzamidodeoksyklavulansyre og benzyl- 9- N- benzamidodeoksyklavulansyre
En løsning av 800 mg benzyl-N-benzyloksykarbonyl-9-N-benzamidodeoksyklavulanat i 40 ml tetrahydrofuran, 4 ml etanol og 0,1 ml vann ble hydrogenert over forhåndsredusert 10% palladisert bariumsulfat (400 mg) i ialt 40 minutter ved omgivelsestemperatur og -trykk. Tic viste da utgangsmateriale, opprinnelsesmateriale og en intermediær sone. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, filtratet ble fortynnet med samme volum vann og titrert til pH 7,0 med vandig LiOH-løsning. Løsningen ble inndampet til tørrhet i vakuum, og resten ble triturert med aceton/eter. Litium-7-benzamidodeoksyklavulanatet ble filtrert fra og tørket, slik at man fikk et krystallinsk, fast stoff
(275 mg). (I.r. identisk med tidligere fremstilt materiale, beskrevet i eksempel 6.) Det organiske filtrat ble inndampet til tørrhet og utsatt for elueringskromatografi på silikagel under anvendelse av etylacetat/cykloheksan, 1:1, som elueringsmidler. Det mindre polare materiale viste seg å være uomsatt utgangsmateriale (179 mg). De fraksjoner som inneholdt den mer polare forbindelse, ble kombinert og inndampet, og inndampningsresten
stivnet til farveløst, krystallinsk fast benzyl-9-N-benzamidodeoksyklavulanat (56 mg)(identisk med den forbindelse som ble fremstilt ved benzylering av litiumsaltet som er beskrevet i eksempel 25).
Eksempel 23
4- klorfenoksymetyl- 9- N- succinimidodeoksyklavulanat
Til en løsning av 0,5 g 4-klorfenoksymetylklavulanat, 0. 46 g trifenylfosfin og 0,14 g succinimid i 10 ml tetrahydrofuran, avkjølt og omrørt ved ca. 0°G, ble det tilsatt 0,31 ml dietylazodikarboksylat. Blandingen ble omrørt i 15 minutter og deretter inndampet i vakuum.Etylacetat/cykloheksan (30 ml, 2:3) ble tilsatt og blandingen avkjølt, det uløselige materiale ble filtrert fra og filtratet gjen-inndampet. Inndampningsresten ble utsatt for gradert elueringskromatografi på silikagel under anvendelse av etylacetat og cykloheksan, gradert fra 1:3 til 1:1, som eluéringsløsningsmiddel. Fraksjoner som inneholdt produktet, fastslått ved tic, ble kombinert og inndampet til en olje, som ble rekromatografert, under eluering med etylacetat/cykloheksan, 1:1. Fraksjoner som inneholdt det rene produkt ble kombinert og inndampet til en olje (70 mg). 1. r. (film) 1715, 1770, og 1805 cm<-1>; (CDCl-j) 2,62 (4H, s, CH2-CH2), 3,09 (1H, d, J 17Hz, 6-/3-CH) 3,48 (lH, dd, J 17 og 3Hz, 6-a-CH) , 4,10 (2.H, d, J 7Hz, 9-CH_2) 4,68 (1H, t, J 7Hz, 8-CH) 5,02 (1H, s, 3-CH) 5,70, 5,82 (2H, ABq J 6Hz, 0CH_20) ,
5,69 (1H, bs, 5-CH), 6,92 - 7,29 (4H, ABq, J 9Hz, C^) .
Eksempel 2 4
Litium- 9- N- succinimidodeoksyklavulanat
30 mg 4-klorfenoksymetyl-9-N-succinimidodeoksyklavulanat
i 5 ml vann og 5 ml tetrahydrofuran ble hydrolysert ved pH 9.
med 0,1 m vandig LiOH-løsning. Ca. 0,6 ml ble tatt opp. Løsningen ble inndampet i vakuum og inndampningsresten triturert med 20 ml aceton. Acetonet ble dekantert, og det uløselige litiumsalt ble vasket ved dekantering med ytterligere 5 ml aceton og deretter 5 ml eter. Resten ble tørket i vakuum, slik at man ■ fikk det ønskede produkt i en noe rå form (vist ved sammenligning med dets n.m.r.-spektrum med det tilsvarende for en autentisk prøve som var fremstilt som beskrevet i eksempel 4).
Eksempel 25
Benzyl- 9- N- benzamidodeoksyklavulanat
860 mg litium-9-N-benzamidodeoksyklavulanat ble oppløst i den minste mengde av tørt dimetylformamid, og 0,48 g benzylbromid ble tilsatt. Etter 90 min. viste tic soner som bl.a. skyldtes den ønskede ester. Løsningen ble inndampet i vakuum og resten fordelt mellom etylacetat og vann.Etylacetat-ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og inndampet til en olje som i stor grad stivnet. Den ble oppløst i etylacetat og utsatt for kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av etylacetat og cykloheksan, 1:1, som elueringsmiddel. Det ble oppnådd en delvis rensning. Fraksjoner som inneholdt tittelforbindelsen ble kombinert, inndampet og rekromatografert under anvendelse av cykloheksan og etylacetat, 2:1, som elueringsmiddel. Fraksjoner som inneholdt bare tittelforbindelsen (fastslått ved tic), ble kombinert og inndampet til tørrhet i vakuum slik at man fikk tittelforbindelsen i form av et farveløst, krystallinsk fast stoff (0,137 g). I.r. (Nujol-mull) = 1641, 1701, 1743, 1799, 3299 cm"<1>.
N.m.r. J 3,07 (1H, d, J 17Jz, 6 P CH) ,. 3,57 (1H, dd,.J 17 3H3, 6 Oi CH)
CDC134,07 til 4,24 (2H, m, 9CH_2) , 4,84 (lH, t, J 7H3, 8CH) , 5,10 (1H, s, 3CH) , 5,25 (2H,s, CH_2-Ph) , 5,72 (lH, d, J 3H3, 5CH) 6,12 (1H, bred s, NH), 7,27 til 7,80 (10H, m, CgHg x 2).
Eksempel 2 6
Benzyl- 9- N- maleimidodeoksyklavulanat
Til en løsning av 2,89 g benzylklavulanat, 3,14 g trifenylfosfin og 0,97 g maleimid i 40 ml benzen og 50 ml tetrahydrofuran, omrørt ved 5°C, ble det tilsatt 2,1 ml dietylazodikarboksylat. En ny sone som var noe mindre polar enn benzylklavulanat, viste seg på tic. Uløselige materialer ble filtrert fra og filtratet inndampet til tørrhet. Ca. 50 ml etanol ble tilsatt, og blandingen ble avkjølt ved 2-3°C i ca. 1 time. Et farveløst, krystallinsk fast stoff ble filtrert fra og tørket i vakuum slik at man fikk benzyl-9-N-maleimidodeoksyklavulanat (1,22 g), smp. 120°C. I.r. V (nujol-mull) 1790, 1740 og 1695 cm<-1>;S (CDCl3) 3,06 (lH, d, J 17Hz, 6-/3-CH) , 3,43 (lH, dd, J 17 og 3 Hz, 6-a-CH) ,
4,13 (2H, d, J 7Hz, 9-CH_2) , 4,67 (lH, t, J 7Hz, 8-CH), 4,98 (lH, s, 3-CH), 5,12 (2H, s, CH^CgH^, 5,65 (lH, d, J 3Hz, 5-CH),
6,60 (2H, s, CH=CH) og 7,26 (5H, s, CgHg).
Eksempel 27
9- N- benzyloksvkarbonyldeoksyklavulansyre
Litium- 9- N- benzyldeoksykarbonylaminodeoksyklavulanat
En løsning av 1,0 g benzyl-9-N,N-dibenzyloksykarbonylaminodeoksyklavulanat i 100 ml tetrahydrofuran som inneholdt 0. 1 ml vann, ble hydrogenert over 10% palladisert trekull (0,33 g) ("Engelhard" 4505) i 3 minutter. Etter denne tid ble opptaket av hydrogen, som innledningsvis hadde vært svært hurtig, meget lang-sommere. Reaksjonen ble stanset, reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml etylacetat og katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom "Celite"; filtersjiktet ble vasket med 100 ml etylacetat. Filtratet og vaskevannene inneholdt 9-N-benzyloksy-karbonylaminodeoksyklavulanatet. Disse ble kombinert og vasket med 0,4% vandig NaH2P04.2H20 (150 ml). Det organiske sjikt ble blandet med 100 ml vann og titrert til pH 7,0 med 1 m vandig litiumhydroksydløsning. Vannsjiktet ble separert og inndampet til tørrhet i vakuum. Det ble triturert med 5 ml aceton, og det utfelte faste stoff ble filtrert fra, vasket med aceton og luft-tørket, slik at man fikk litium-9-N-benzyloksykarbonylaminodeoksyklavulanat i form av et farveløst, krystallinsk fast stoff (0,223 g). 1. r. (nujol-mull) V maks 1541, 1623, 1696, 1796 og 3320 cm<-1>;
<5(D20) 2,95 (1H, d, J 17Hz, 6-/3-CH) , 3,49 (lH, dd, J 17 og 3 Hz, 6-a-CH) , 3,76 (2H, d, J 7Hz, 9-CH_2), 4,5-4,75 (HOD formørker delvis 8-CH), 4,85 (lH, s, 3-CH), 5,08 (2H, s, PhCH_2) ,
5,62 (1H, d, J 3Hz, 5-CH) og 7,35 (5H, s, CgHg).
Eksempel 28
Metyl- 9- N- benzyloksykarbonylaminodeoksyklavulanat
En suspensjon av 100 mg litium-9-N-benzyloksykarbonylaminodeoksyklavulanat i 12 ml dimetylformamid ble behandlet med jodmetan (to porsjoner å 0,02 ml) og 0,1 ml vann. Etter 20 minutter viste tic nærvær av en mindre polar komponent. Løsnings-midlet ble fordampet i vakuum, og etylacetat og vann (20 ml av hvert) ble tilsatt. Etylacetat-sjiktet ble separert, tørket over Na2SO^og inndampet (ca. 50 mg utgangsmateriale ble gjenvunnet fra vann-fasen ved fordampning). Fordampningsresten ble kromatografert på silikagel under anvendelse av etylacetat og cykloheksan (1:1) som elueringsmidler.Fraksjoner som inneholdt produktet (fastslått ved tic) ble kombinert og inndampet til en farveløs olje som senere krystalliserte (45 mg). I.r. (film) V maks 3365, 1800, 1695-1758 (bred) cm<-1>;n.m.r. (CDCl3): J 3,00 (lH, d, J 17Hz, 6-/3-CH) , 3,46 (lH, dd,
J 17 og 3 Hz, 6-a-CH), 3,52 (3H, s, CH_3), 3,80 (2H, d, J 7Hz, 9-CH2), 4,74 (1H, t, J 7Hz, 8-CH), 4,98 (lH, s, 3-CH), 5,08 (2H, s, PhCH2), 5,66 (1H, d, J 3Hz, 5-CH) og 7,30 (5H, s, CgHg).
Eksempel 29
Litium- 9- benzyloksykarbonylaminodeoksyklavulanat og benzyl-9- benzyioksykarbonylaminodeoksyklavulanat
1,0 g benzyl-9-N,N-bisbenzyloksykarbonylaminodeoksy-klavulanat i .110 ml redestillert tetrahydrofuran som inneholdt ca. 0,1 ml vann, ble hydrogenert over 10% palladisert bariumsulfat (1,0 g, forhånds-hydrogenert) i 10 minutter ved omgivelsestemperatur og -trykk (80 cm hydrogen ble absorbert). På dette tidspunkt viste tic (1:1 etylacetat/cykloheksan) nærvær av et spor av utgangsmateriale, en mindre polar sone og opprinnelsesmateriale. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom "Celite", filtratet ble fortynnet med vann (samme volum) og
titrert til pH 7 med 1 m vandig litiumhydroksyd. Det hele ble inndampet til tørrhet i vakuum, og inndampningsresten ble triturert med aceton. Det uløselige materiale ble filtrert fra, vasket med aceton og tørket i vakuum, slik at man fikk 120 mg litium-benzyloksykarbonylaminodeoksyklavulanat. Filtratet ble inndampet og utgangsmaterialet separert fra det ønskede produkt ved kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av etylacetat /cykloheksan, 1:1, som elueringsmiddel. Produktet eluerte etter et spor av utgangsmateriale, og fraksjoner som inneholdt det (fastslått ved tic), ble kombinert og inndampet til tørrhet, slik at man fikk benzylbenzyloksykarbonylaminodeoksyklavulanat (23 mg) i form av et farveløst, krystallinsk fast stoff. I.r. (Nujol-mull) 3310, 1800, 1740 og 1690 cm"<1>. Eksempel 30 Litium- 9-( 4- metyl- 3, 5- diokso- l, 2, 4- oksadiazolidin- 2- yl) deoksykiavulanat
En løsning av 100 mg benzyl-9-(4-metyl-3,5-diokso-l,2,4-oksadiazolidin-2-yl)deoksykiavulanat i 10 ml tetrahydrofuran som inneholdt vann ( <0,1 ml) ble hydrogenert over 10% palladisert trekull (0,03 g) i 20 minutter ved omgivelsestemperatur og -trykk. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom "Celite", sjiktet ble vasket med vann (20 ml) og de kombinerte filtrater nøytralisert til pH 7 med 0,1 m vandig litiumhydroksyd. Løsningen ble inndampet til tørrhet i vakuum, 15 ml aceton tilsatt og det utfelte faste stoff filtrert fra, vasket med 5 ml eter og tørket i vakuum,, slik at man fikk 40 mg litium-9-(4-metyl-3 ,5-diokso-1,2 > 4-oksadiazolidin-2-yl)deoksykiavulanat.
I.r..(nujol) 1820, 1793, 1725 og 1615.cm , og S (D20)
3,12 (3H, s, N-CH3), 3,13 (lH, d, J 17Hz, 6-/3-CH) , 3,61 (lH, dd, J 17 og 3 Hz, 6-a-CH), 4,47 (2H, d, J 7Hz, 9-CH_2), 6,88 (lH, t, J 7Hz, 8-CH), 4,99 (lH, s, 3-CH), og 5,78 (lH, d, J 3Hz, 5-CH).
Eksempel 31
Natrium- 9- benzyloksykarbonylaminodeoksvklavulanat
En løsning av 30 mg litium-9-benzyloksykarbonylamino-. deoksykiavulanat i 5 ml vann ble ført langsomt gjennom en kolonne av "Amberlite" IR 120 standard kvalitet, Na<+->form (10 ml våt harpiks). I alt 50 ml eluat ble oppsamlet. Det ble inndampet til ca. 1 ml under redusert trykk, fortynnet med 2 ml n-propanol og deretter inndampet ytterligere nesten til tørrhet. Det ble behandlet med 4 ml aceton, triturert, avkjølt til 2-3°C i 1 time, filtrert fra, vasket med aceton og med eter, slik at man fikk 20 mg natrium-9-benzyloksykarbonylaminodeoksyklavulanat i form av et svakt lærfarvet, krystallinsk fast stoff.
I.r. (nujol-mull) 3380 (bred) 1785, 1695.og 1625 cm<-1>.
. Eksempel 32
Litium- 9- kloracetamidodeoksyklavulanat
En løsning av 150 mg benzyl-9-N-benzyloksykarbonyl-kloracetamidodeoksyklavulanat i 20 ml tetrahydrofuran som inneholdt 4 ml vann og 5% vandig litiumhydrogenkarbonat (0,8 ml)
ble hydrogenert over 10% palladisert trekull (50 ml) ved omgivelsestemperatur og -trykk i 20 minutter. På dette tidspunkt viste tic fravær av utgangsmateriale. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, filtratet inndampet til tørrhet og triturert med aceton. Produktet ble filtrert fra, vasket med aceton og eter og tørket i vakuum, slik at man fikk 80 mg av tittelforbindelsen i form av et farveløst fast stoff. Det hadde i.r. (nujol-mull)
3300-3400 (bred), 1782, 1640-1665 (bred) og 1620 cm<-1>;5 (D20) 3,02 (1H, d, J 17Hz, 6-/3-CH) , 3,46 (lH, dd, J 17 og 3 "Hz, 6-a-CH) , 3,83 (2H, d, J 7Hz, 9-CH), 4,01 (2H, s, CH_2Cl), 4,93 (lH, t, J 7Hz, 8-CH), 4,94 (1H, s, 3-CH) og 5,64 (lH, d, J 3Hz, 5-CH).
Eksempel 33
Preparater
a. 9-aminodeoksyklavulansyre (ren krystallinsk form) kan granuleres med 1% magnesiumstearat. Dette granulat kan så blandes med samme vekt av mikrokrystallinsk cellulose ("Avicell") og den resulterende blanding granuleres. Dette granulat kan så anvendes i en konvensjonell roterende tablettéringsmaskin for fremstilling av en sats av 5000 tabletter som i gjennomsnitt inneholder:
b. 9-aminodeoksyklavulansyre (ren krystallinsk form) kan granuleres med 1% magnesiumstearat og 2% natrium-stivelse-glykollat ("Primojel"). Dette granulat kan fylles i kapsler på en konvensjonell maskin for fremstilling av en sats av 5000 kapsler som i gjennomsnitt inneholder: c. 9-aminodeoksyklavulansyre (ren krystallinsk form) kan granuleres med 1% magnesiumstearat. Amoxycillin kan granuleres med 1% magnesiumstearat. De to granulater kan blandes sammen med 4% mikrokrystallinsk cellulose ("Avicell") og re-granuleres. Granulatet kan tabletteres på en konvensjonell roterende tablettéringsmaskin for fremstilling av en sats av 5000 tabletter som i gjennomsnitt inneholder:
Eksempel 34
Preparater
a. Sterilt natrium-9-benzyloksykarbonylaminodeoksyklavulanat (200 mg) kan fylles i en glassbeholder på steril måte. Glassbeholderen kan så tilstoppes.
b. Sterilt natriumbenzåmidodeoksyklavulanat (125 mg) kan fylles.i en glassbeholder på steril måte.Beholderen kan så tilstoppes .
De ovennevnte preparater kan oppløses under rysting i
2 ml sterilt vann for tillaging av injiserbare preparater.
Følgende resultater ble oppnådd mot en interperitoneal infeksjon hos mus som skyldtes Escherichia coli JT39. Doseringen var ved subkutan injeksjon av en løsning (pH 7,2 fosfase puffer) 1 og 5 timer etter infeksjonen:
Claims (44)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (II):
hvor A er en slik gruppe atC 02 A er en karboksylsyregruppe eller et salt eller en ester derav; R, er et hydrogenatom eller en CO2 R3 -' COR^j - eller OR^ -gruppe hvor R^ er lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkylaryl eller aryl, R^ er lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkylaryl eller aryl og R_ er en C0oR -, COR - 5 zoo eller SC^ R^ -gruppe hvor R^ er lavere alkyl, lavere alkenyl,
lavere alkylaryl eller aryl; og R^ er et hydrogenatom eller en C02 R7~ eller CORg-gruppe hvor R^ er lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkylaryl eller aryl og Rg er lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere' alkylaryl eller aryl; eller når R^ er en COR^ -gruppe og R2 er en CORg-gruppe, kan R^ og Rg være sammenføyet slik at N(COR4 ) CORg-andelen er en 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklisk ring til hvilken det kan være smeltet en fenylring, eventuelt substituert med en eller to lavere alkyl- eller lavere alkoksylgrupper eller fluor- eller klor-atomer; eller hvis R^ er en OR,--gruppe og R2 er en CORg-gruppe, kan R^ og Rg være sammenføyet slik at N(ORo c) CORQo -andelen er en 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklisk ring, karakterisert ved omsetning av
(a) en ester av klavulansyre;
(b) en forbindelse av formel (XI):
hvor R7 1 er en gruppe R, som definert for formel (II ) som utelukker hydrogenatomet, og R2 er en gruppe R2 som definert for formel (II) som utelukker hydrogenatomet;
(c) en forbindelse av formel (XII):
hvor R^4 og R uavhengig av hverandre er lavere alkyl, lavere alkylaryl eller aryl; og(d) en forbindelse av formel (XIII):
hvor 1, m og n uavhengig av hverandre er 0 eller 1 ogR ,,/ R,n °9"
Ib 1 / R^ g uavhengig av hverandre er lavere alkyl, lavere alkylaryl eller aryl; og deretter, om ønskes, utførelse av ett eller flere av de følgende eventuelle trinn:
(a) omdannelse av en forbindelse av formel (I I) hvor R^ er en arylmetyloksykarbonylgruppe til en forbindelse av formel (II) hvor R^ er et hydrogenatom, ved hydrogenering;
(b) omdannelse av en forbindelse av formel (II) hvorR2 er en arylmetyloksykarbonylgruppe, til en forbindelse av formel (II) hvor R2 er et hydrogenatom, ved hydrogenering;
(c) omdannelse av en ester til en fri eller salt-dannet karboksylsyregruppe;
(d) omdannelse av en fri eller salt-dannet karboksylsyregruppe til en ester.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at R-^' R-^ °9" R-^g er utvalgt blant metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, benzyl, fenyl og metoksyfenyl.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at forbindelsen av formel (XIII) er et triarylfosfin eller et trialkylfosfitt.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at forbindelsen av formel (XIII) er trifenylfosfin, trimetylfos fitt eller trietylfosfitt.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at forbindelsen av formel (XIII) er tri-p-metoksyfenylfosfin.
6. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at R14 og R i formel (XII) er utvalgt blant metyl, etyl, propyl, butyl, fenyl og benzyl.
7.F remgangsmåte som angitt i krav 6, karakterisert ved at R^4 og R^ i formel (X II) hver representerer en etyl- eller t-butylgruppe.
8. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-7, karakterisert ved at forbindelsen av formel (XI) er utvalgt blant:
9. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-7, karakterisert ved at forbindelsen av formel (XI) er utvalgt blant:
10. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 8 og 9, karakterisert ved at forbindelsen av formelen er utvalgt blant:
11. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-10, karakterisert ved at esteren av klavulansyre har formel (XIV) eller (XV):
hvor gruppe A er en gruppe av formel eller CHA2A3 hvor A-^ er en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer som eventuelt er substituert med en alkoksyl- eller acyloksylgruppe med 1-7 karbonatomer; A2 er en alkenylgruppe med opp til 5 karbonatomer eller er en fenylgruppe som eventuelt er substituert med fluor, klor, brom, nitro eller alkyl eller alkoksyl med opp til 4 karbonatomer; og A^ er et hydrogenatom, en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med fluor, klor, brom, nitro eller alkyl eller alkoksyl med opp til 4 karbonatomer.
12. Fremgangsmåte som angitt i krav 11,
karakterisert ved at A^ er en metyl-, metoksymetyl-, acetoksymetyi-, acetoksymetyl-, ftalidyl-, etoksykarbonyloksymetyl- eller a-etoksykarbonyloksyetylgruppe.
13. Fremgangsmåte som angitt i krav 11, karakterisert ved at A2 er en fenyl-, 4-metoksyfenyl-eller 4-nitrofenylgruppe.
14. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 11-13, karakterisert ved at A^ er et hydrogenatom.
15.F remgangsmåte som angitt i krav 11, karakterisert ved at esteren av klavulansyre er en som lett omdannes til mor-syren eller dens salt ved milde metoder som går ut på hydrolyse eller hydrogenolyse.
16. Fremgangsmåte som angitt i krav 15, karakterisert ved at esteren er metoksymetyl-, benzyl- eller p-metoksybenzylesteren.
17. Fremgangsmåte som angitt i krav 15, karakterisert ved at esteren er p-nitrobenzylesteren.
18. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-17, karakterisert ved at det anvendes en tilnærmet mol-ekvivalent av hver av de fire reaktanter.
19. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-18, karakterisert ved at den utføres i et aprotisk organisk løsningsmiddel som er ureaktivt overfor reagensene.
20. Fremgangsmåte som angitt i krav 19, karakterisert ved at det som løsningsmiddel anvendes tetrahydrofuran, dioksan eller etylacetat.
21. Fremgangsmåte som angitt i krav 19, karakterisert ved at det som løsningsmiddel anvendes et eventuelt substituert benzen.
22. Fremgangsmåte som angitt i krav 21, karakterisert ved at r| og R <1> i formel (XI) er 2 2 2 2 CO.OR, - og CO.0R„-grupper hvor C0.0R-, og C0.0R„ er grupper innen _1 _2 Z . i z
R og R .
23. Fremgangsmåte som angitt i krav 22,
2 2 karakterisert ved at R^ og R2 er arylgrupper.
24. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-23, karakterisert ved at reaksjonen utføres ved fra -20 til +100°C.
25. Fremgangsmåte som angitt i krav 24, karakterisert ved at reaksjonen utføres ved fra 12 til 25°C.
26. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-25, karakterisert ved at en ester av formel (II) omdannes til den frie syre eller et salt ved mild basehydrolyse.
27.F remgangsmåte som angitt i krav 26, karakterisert ved at hydrolysen utføres ved at esteren holdes ved en pH-verdi på 7,5-9,5.
28. Fremgangsmåte som angitt i krav 26 eller 27, karakterisert ved at den ester som anvendes ved fremgangsmåten, er metoksymetylesteren.
29. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-25, karakterisert ved at en ester av formel (II) de-forestres ved hydrogenolyse i nærvær av en overgangs-metallkatalysator.
30. Fremgangsmåte som angitt i krav 29, karakterisert ved at C02 A er en gruppe av formel CHA2A2 hvor A2 og A3 er som definert i krav 11.
31. Fremgangsmåte som angitt i krav 30, karakterisert ved at esteren er benzyl- eller p-metoksybenzylesteren.■
32. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 29-31, karakterisert ved at det anvendes et lavt, middels eller høyt hydrogentrykk.
33. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 29-32, karakterisert ved at det som overgangs-metallkatalysator anvendes palladium.
34. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 29-33, karakterisert ved at hydrogeneringen utføres i nærvær av en base.
35.. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 29-33, karakterisert ved at den frie syre som produseres ved hydrogenolyse, etterpå omdannes til et salt ved tilsetning av en base.
36. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av en ester innen formel (II) som definert i krav 1, karakterisert ved fprestring av et tilsvarende salt . eller den frie syre innen formel (II).
37. Fremgangsmåte som angitt i krav 36, karakterisert ved omsetning av et salt innen formel (II) med et reaktivt halogenid.
38. Fremgangsmåte som angitt i krav 36, karakterisert ved omsetning av en fri syre innen formel (II) med en diazoforbindelse eller med en alkohol i nærvær av et kondensasjonsfrembringende middel.
39. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (V):
hvor A er som definert i krav 6; Rg er lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkylaryl eller aryl; og R, er lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkylaryl eller aryl eller Rn y er knyttet til R1Q slik at N(CO.Rg)COR10 -andelen er en 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklisk ring til hvilken det kan være smeltet en fenylring som eventuelt er substituert med en eller to lavere alkoksyl-eller lavere alkylgrupper eller fluor- eller kloratomer, karakterisert ved hydrogenering av en forbindelse av formel (X VI):
hvor A og Rg er som definert for formel (V) og R^ g er en aryl-
.gruppe, og deretter, om ønskes, omsetning av en estergruppe til en fri eller salt-dannet karboksylsyregruppe eller, om ønskes, omdannelse av en syre eller et salt til en ester.
40. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (VI):
hvor A og Rg er som definert i krav 39, karakterisert ved hydrogenering av en forbindelse av formel (XVII):
hvor.A ogR g er som definert for formel (VI) og R^g er en aryl-gruppe, og deretter, om ønskes, omdannelse av en estergruppe til en fri eller salt-dannet karboksylsyregruppe, eller, om ønskes, omdannelse av en fri eller salt-dannet karboksylsyregruppe til en ester.
41. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse, av formel (VII):
hvor A er som angitt i krav 40,
karakterisert ved hydrogenering av en' forbindelse av formel (XVIII):
hvor A er som definert for formel (VII) og B1 er en gruppe som ved hydrogenering erstattes med et hydrogenatom, og deretter, om ønskes, omdannelse av en estergruppe til en fri eller salt-dannet karboksylsyregruppe, eller, om ønskes, omdannelse av en fri eller salt-dannet karboksylsyregruppe, til en ester.
42. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (VI) som definert i krav 1,
karakterisert ved hydrogenering av en forbindelse av formel (XIX):
hvor A og Rg er som definert i krav 40 og R,_ er som definert i krav 1.
43 Fremgangsmåte for fremstilling av den krystallinske zwitterioniske forbindelse av formel (VIII):
karakterisert ved hydrogenering i et organisk løsningsmiddel av en forbindelse av formel (XXIII):
12 3
hvor B , B og B er grupper som ved hydrogenering erstattes med hydrogenatomer.
44.F remgangsmåte for fremstilling av et salt av en forbindelse av formel (XXIV):
4 9 9
hvor B er en gruppe R eller OR som eventuelt er substituert med en salt-dannet karboksylsyregruppe hvor R 9 er som definert i krav 40,
karakterisert ved basisk hydrolyse av et salt av en forbindelse av formel (XXV):
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB17660/77A GB1603208A (en) | 1977-04-27 | 1977-04-27 | Aminodeoxyclavulanic acid and acyl derivatives threreof |
| GB3283577 | 1977-08-05 | ||
| GB4739477 | 1977-11-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO781460L true NO781460L (no) | 1978-10-30 |
Family
ID=27257529
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO781460A NO781460L (no) | 1977-04-27 | 1978-04-26 | Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle midler |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4258050A (no) |
| JP (1) | JPS53135999A (no) |
| AT (1) | AT358170B (no) |
| AU (1) | AU524985B2 (no) |
| DE (1) | DE2818309A1 (no) |
| DK (1) | DK181778A (no) |
| ES (1) | ES469182A1 (no) |
| FI (1) | FI781217A (no) |
| FR (1) | FR2431497A1 (no) |
| GR (1) | GR64678B (no) |
| LU (1) | LU79540A1 (no) |
| NO (1) | NO781460L (no) |
| NZ (1) | NZ187013A (no) |
| PH (1) | PH14049A (no) |
| PT (1) | PT67951B (no) |
| SE (1) | SE7804735L (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1604822A (en) | 1977-04-22 | 1981-12-16 | Beecham Group Ltd | N-monosubstituted-9-amino-9-deoxyclavulanic acid derivative |
| EP0005014A1 (en) * | 1978-04-22 | 1979-10-31 | Beecham Group Plc | Clavulanic acid derivatives, preparation and compositions |
| DE3165543D1 (en) * | 1980-06-11 | 1984-09-20 | Beecham Group Plc | Process for the preparation of beta-lactam antibiotics |
| EP0068617A1 (en) * | 1981-06-12 | 1983-01-05 | Beecham Group Plc | Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use |
| GB9503717D0 (en) * | 1995-02-24 | 1995-04-12 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| WO1999025343A1 (en) * | 1997-11-17 | 1999-05-27 | Gist-Brocades B.V. | Granules comprising clavulanate and one or more excipients |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1547169A (en) * | 1975-10-13 | 1979-06-06 | Beecham Group Ltd | Clavulanic acid derivatives |
| US4078067A (en) * | 1976-04-12 | 1978-03-07 | Merck & Co., Inc. | 3-(.beta.-Aminoethylidene)-7-oxo-4-oxaazabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid and derivatives thereof |
-
1978
- 1978-04-19 NZ NZ187013A patent/NZ187013A/en unknown
- 1978-04-20 FI FI781217A patent/FI781217A/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-04-24 JP JP4915278A patent/JPS53135999A/ja active Pending
- 1978-04-24 GR GR56075A patent/GR64678B/el unknown
- 1978-04-25 SE SE7804735A patent/SE7804735L/xx unknown
- 1978-04-26 DE DE19782818309 patent/DE2818309A1/de not_active Withdrawn
- 1978-04-26 PT PT67951A patent/PT67951B/pt unknown
- 1978-04-26 DK DK181778A patent/DK181778A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-04-26 ES ES469182A patent/ES469182A1/es not_active Expired
- 1978-04-26 NO NO781460A patent/NO781460L/no unknown
- 1978-04-27 AU AU35530/78A patent/AU524985B2/en not_active Expired
- 1978-04-27 LU LU79540A patent/LU79540A1/xx unknown
- 1978-04-27 US US05/900,541 patent/US4258050A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-04-27 PH PH21069A patent/PH14049A/en unknown
- 1978-04-27 AT AT304478A patent/AT358170B/de not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-02-13 FR FR7903571A patent/FR2431497A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT358170B (de) | 1980-08-25 |
| JPS53135999A (en) | 1978-11-28 |
| FR2431497A1 (fr) | 1980-02-15 |
| PT67951B (en) | 1979-11-14 |
| GR64678B (en) | 1980-05-13 |
| FI781217A (fi) | 1978-10-28 |
| AU524985B2 (en) | 1982-10-14 |
| PT67951A (en) | 1978-05-01 |
| NZ187013A (en) | 1985-04-30 |
| PH14049A (en) | 1980-12-29 |
| AU3553078A (en) | 1979-11-01 |
| DK181778A (da) | 1978-10-28 |
| FR2431497B1 (no) | 1983-08-12 |
| ATA304478A (de) | 1980-01-15 |
| SE7804735L (sv) | 1978-10-28 |
| US4258050A (en) | 1981-03-24 |
| LU79540A1 (fr) | 1978-09-29 |
| DE2818309A1 (de) | 1978-11-02 |
| ES469182A1 (es) | 1979-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4435565A (en) | 9-Deoxy-9-amino-clavulanate antibacterial agents | |
| NO781460L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle midler | |
| CA1300604C (en) | Methoxymethyl compounds | |
| US4215128A (en) | Clavulanic acid derivatives their preparation and use | |
| IE45559B1 (en) | Lactam antibiotics | |
| AU623932B2 (en) | Stable oxapenem-3-carboxylic acids and their use as b-lactamase inhibitors | |
| EP0025271B1 (en) | Derivatives of clavulanic acid, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1117948A (en) | Clavulanic acid derivatives | |
| US4562182A (en) | Compounds containing beta-lactams | |
| EP0001516A1 (en) | Beta-Lactam compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and intermediates of use in their preparation | |
| US4426389A (en) | Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use | |
| EP0023093B1 (en) | Penicillanic acid derivatives, their preparation and their pharmaceutical compositions with a penicillin or cephalosporin | |
| CA1149390A (en) | Clavulanic acid derivatives, a process for their preparation and their use | |
| EP0002312A1 (en) | Derivatives of clavulanic acid and pharmaceutical compositions containing them | |
| GB1603208A (en) | Aminodeoxyclavulanic acid and acyl derivatives threreof | |
| GB2052981A (en) | Penicillanic acid derivatives as beta -lactamase inhibitors | |
| EP0027323B1 (en) | Derivatives of clavulanic acid, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| IE46100B1 (en) | Clavulanic acid ethers | |
| US4427689A (en) | Clavulanic acid 9-deoxy-9-thia derivatives their preparation and use | |
| EP0021836B1 (en) | Clavulanic acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1118349A (en) | Anti-bacterial agents | |
| EP0028083B1 (en) | Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4303665A (en) | Methylaminodeoxy-clavulanic acid derivatives, their production and use | |
| CA1148085A (en) | Clavulanic acid derivatives, a process for their preparation and their use | |
| NO783180L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av clavulansyre-etere |