NO760329L - - Google Patents

Info

Publication number
NO760329L
NO760329L NO760329*[A NO760329A NO760329L NO 760329 L NO760329 L NO 760329L NO 760329 A NO760329 A NO 760329A NO 760329 L NO760329 L NO 760329L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
triazolo
thiadiazine
dihydro
ethyl
acid
Prior art date
Application number
NO760329*[A
Other languages
English (en)
Inventor
W L Albrecht
F W Sweet
Original Assignee
Richardson Merrell Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richardson Merrell Inc filed Critical Richardson Merrell Inc
Publication of NO760329L publication Critical patent/NO760329L/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/081,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/101,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12Oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av nye triazolobenzocycloalkylthiadiazinderivater
Foreliggende oppfinnelse angår nye tri.azolobenzocyclo-alkylthiadiaziner, en fremgangsmåte ved fremstilling av disse, komposisjoner derav og deres '.anvendbarhet som farmasøytiske midler. Nærmere bestemt er de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen derivater av triazolobenzocycloalkylthiadiaziner som kan representeres ved følgende strukturformel:
hvori R-^, R2 og R^hver er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, lavere alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer og lavere alkoxy-med fra 1 til 4 carbonatomer, R^er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og lavere alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, A er en sigmabinding eller methylenradikalet, R^er lavere alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Generelt fremstilles de ovenfor beskrevne triazolobenzocycloalkylthiadiazinderivater ved omsetning i løsning av et 2- halogenbéhzocycloalkan-l-on med en 4-amino-4H-l,2,4-triazol-3- thiol. Denne reaksjon kan skjematisk representeres som følger:
I den ovenfor angitte reaksjonsrekke har symbolene R-^, R2, R3, R4, R5 og A de tidligere angitte virkninger og X er et halogen valgt fra gruppen bestående av klor, brom og jod.
For å'oppnå en antidepressiv virkning administreres en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel I til et dyr med behov for dette. Forskjellige komposisjoner innbefatten-de egnede enhetsdoseformer er også beskrevet heri.
Sinnssvingninger, enten, i retning av affekt, oppstemt-het og eufori eller på den annen side i retning av tristhet, ubehag og depresjon er vanlig hos det vanlige individ. Normale forandringer i oppadgående retning er sjelden av en slik grad at de nødvendiggjør medisinsk behandling. Imidlertid kan svingnin-ger i den depressive retning være av en frekvens og størrelses-grad som gjør det nødvendig med medisinsk behandling.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har vist, seg selektivt å remitere reserpinekstrapyramidale muskel1-underskudd. Således er de anvendbare som sentralnervesystem-stimulatorer, stemningshevere og psykiske energigivere ved behandling av depressive metnale helsetilstander. Tilsvarende er forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendbare ved behandling av catalepsi og Parkineons-lignende effekter som er ét resultat fra administrering av visse neuroleptiske midler.
De mest nærliggende og kjente forbindelser er en serie av 5-alkyl-4-amino-s-triazol-3-thioler som er angitt å ha anal-getisk og anti-inflammatorisk aktivitet, George et ål., J. Med. Chem. 14, 335 (1971). I denne publikasjon er det beskrevet fire forbindelser inneholdende en triazolothiadiazinkjernedel. Disse forbindelser mangler imidlertid den ytterligere benzo-cycloalkyldel i kjernen som er nødvendig for forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Ennvidere utviser disse kjente forbindelser full-stendig forskjellige farmakologiske egenskaper enn de egenskaper som er beskrevet for forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Som det fremgår fra generell formel I og den ovenfor angitte beskrivelse innbefatter forbindelsene ifølge oppfinnelsen to nær beslektede grupper av forbindelser som avviker bare ved størrelsen av cycloalkyIdelen.i ringkjernen. Således kan cycloalkylringen være enten en 5- eller 6-ring som indikert ved symbolet A, som kan enten være en sigmabinding eller methylenradikalet.
Når A er en sigmabinding. angis, en 5-delt cycloalkyldel i ringkjernen. Uttrykket "sigmabinding" angir den vanlige enkel-bindingskjede mellom to tilstøtende carbonatomer resulterende fra overlappingen av deres tilsvarende orbitaler. Når symbolet A representerer en sigmabinding angis en foretrukket underklasse av triazolobenzocycloalkylthiadiazinderivater som vist ved føl-gende strukturformel:
Av nomenklaturhensyn angis den broede fenyl-cyclo-pentandel i r\ngkjernen som 10,10a,dihydroindenodel og den fullstendige ringkjerne er definert som en 10,10a,dihydroindeno[1,2-
e]-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]-thiadiazinkjerne.
Når A er methylenradikaler angis en 6-delt cycloalkyldel. Når således A er methylenradikalet angis eri annen foretrukket underklasse av triazolobenzocycloalkylthiadiazinderivater som kan illustreres ved følgende strukturformel:
Av homenklaturhensyn er den broede fenyl-cyclohexan-del av ringkjernen angitt som en 11,lla-dihydro-10H-hafthodel og een fullstendige ringkjerne er definert som en 11,lla-dihydro- . lOH-naftho[1,2-e]-s-triazolo[3,4-b] [1, 3,4]-thiadiazinkjerne.
I tillegg kan triazolobenzocycloalkylthiadiazinderiva-tene ifølge oppfinnelsen være enten substituert eller usubstituert i både triazol- og 10,10a-dihydroindeno eller 11,11a-dihydro-10H-nafthodelen i ringkjernen. Således kan begge grupper av forbindelser være substituert i benzenoiddelen av triazolo-benzocycloalkylthiadiazinkjernen som indikert ved symbolene R-^, R2og R^. Når symbolene R-^, R2og R^ hver er hydrogen, er ben-zenringen selvsagt usubstituert i 7, 8 og 9-stillinger som indikert 1 den ovenfor angitte formel I. Alternativt kan benzen-ringen være enten mono, di- eller tri^-substituert som illustrert ved symbolene R2.' ^2°^R3som enten lavere alkyl eller lavere alkoxy. Uttrykket "lavere alkyl" angir en inivalent, alifatisk carbonsidekjede omfattende slike radikaler som methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl eller t-butyl. Uttrykket "lavere alkoxy" angir de tilsvarende lavere alkyletherderivater derav.
Som ytterligere indikert i formel I kan 10-stillingen
i cyclopentan- eller cyclyhexanringen også være substituert eller usubstituert. Substitusjon forskjellig fra hydrogen er imidlertid begrenset til de samme lavere alkylgrupper som tid-
ligere er derfinert.
Ytterligere kan triazolringen være usubstituert eller den kan være mono-substituert ved 3-stillingen med et utall substituenter som indikert ved sybmolet R^. Således kan R^representere en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 15 carbonatomer. I tillegg til de spesifike lavere alkylgrupper som tidligere er angitt innbefatter denne gruppe slike radikaler som amyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecy}., dodecyl, tridecyl, tetra-decyl og pentadecyl. I tillegg kan de forskjellige forgrenede og stillingsisomerer innbefattes så lenge alkylgruppen er univalent og ikke overskrider 15 carbonatomer. Symbolet R^ kan også representere en univalent cycloalkylgruppe med fra 3 til 6 carbonatomer. Illustrative eksempler på slike grupper er cyclo-propyl, cyclobutyl, cyclopentyl og cyclohexylradikaler. Univa-lente alkylethere kan også representeres ved symbolet R^. Disse etherdeler som er alifatiske av natur og som inneholder et kombinert carboninnhold varierende fra 2 til 8 carbonatomer, innbefatter slike medlemmer som methoxymethyl, methoxyisopropyl, methoxyheptyl, ethoxyethyl, ethoxyhexyl, propoxypropyl, propoxy-isobutyl, isobutoxymethyl, amyloxymethyl, hexyloxyethyl og iso-heptyloxymethyl. De foretrukne substituenter ved 3-stillingen i triazolkjernen er de lavere alkylradikaler med fra 1 til 4 carbonatomer som tidligere, beskrevet.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" er beregnet på å omfatte en hvilken som helst ikke-toksisk uor-ganisk eller organisk syreaddisjonssalt av baseforbindelsene representert ved formel I. Illustrative uorganiske syrer som danner egnede salter innbefatter saltsyre, hydrobrpmsyre, svo-velsyre og fosforsy.re og sure metallsalter slik som natriummono-hydrogenorthofosfat og kaliumhydrogensulfat. Illustrative organiske syrer som danner egnede salter innbefatter mono, di- og tricarboxylsyrer. Slike syrer innbefatter f.eks. eddiksyre, glycolsyre, melkesyre, druesyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, malein-syre, benzoesyre, p-hydroxybenzoesyre, fenyleddiksyre, cinna-minsyre, salicylsyre, 2-fenoxybenzoesyre og sulfonsyrer slik som methansulfonsyre og 2-hydroxyethansulfonsyre. På grunn a<y>det faktum at triazolobenzocycloalkylthiadiazinene er relativt svake organiske baser vil saltene som dannes ved tilsetning av sterke uorganiske syrer lettere isoleres og representerer de foretrukne salter ifølge oppfinnelsen. I tillegg til saltdan-nelse kan de fri baseforbindelser ifølge oppfinnelsen eksistere i. enten hydratisert eller hovedsakelig vannfri form. Generelt er syreaddisjonssaltene av disse forbindelser krystallinske materialer som er løselige i vann og forskjellige hydrofile organiske løsningsmidler og som i sammenligning med deres fri base-former generelt utviser et høyere smeltepunkt og en forbedret kjemisk stabilitet.
Illustrative eksempler på spesifike baseforbindelser som omfattes av formel I er: 10,10a-dihydro-3,7-dimethyl-indeno[1,2-e]-s-triazolo-[3,4-b][1,3,4]thiadiazin, 8-ethyl-10,10a-dihydro-3-propyl-irideno[1,2-e]-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazin, 10,10a-dihydro-3-methyl-9-propyl-indeno[1,2-e]-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]triadiazin, 10,lOa-dihydro-3,10-dipropyl-indeno[1,2-e]-s-triazolo-[3,4-b]-[1,3,4]thiadiazin, 3-t-butyl-10, 10a-dihydro-7,8-dimethyl-indeno[1,2-e]-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazin, 7,8,9-triethyl-10,10a-dihydro-3-isopropyl-indeno-[1,2-e]-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazin, 10,lOa-dihydro-7,8-dimethoxy-3-methyl-ihdeno[1,2-e]-s-triazo[3,4-b][1,3,4]thiadiazin, 3-butyl-10-ethyl-10,lOa-dihydro-indeno[1,2-e]-s-triazolo [ 3 , 4-b] [1 , 3 , 4] thiadiazin , 7,10-dimethyl-lO,10a-dihydro-3-isobutyl-indeno[1,2-e]-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazin, 10,10a-dihydro-3,8,10-trimethyl-indeno[1,2-e]-s-triazolo[3,4-b] [1,3,4]-thiadiazin,. 3-ethyl-ll,lla-dihydro-7-methyl-10H-naftho[1,2-e]-s-thiazolo[3,4-b] [1, 3,4]thiadiazin, 8-butyl-ll,lla-dihydro-3-methyl-10H-naftho[1,2-e]-s-thiazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazin, 8 ,9-diethyl-ll,lla-dihydro-3-isobutyl-10H-naftho-[1,2-e]-s-thiazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazin,
8-ethoxy-ll,lla-dihydro-3-propyl-10H-naftho[1,2-e]-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazin,
3-buty 1-11, lla-dihydro-^10-propyl-10H-naf tho [1,2-e] -s-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazin,
7,8,10-trieth<y>l-ll,lla-dihydro-3-isopropyl-10H-naftho-[1, 2-e]-s-triazolo[3,4-b] [1,3, 4]thiadiazin,
11,lla-dihydro-3,8,9,10-tetramethyl-lOH-naftho[1,2-e]-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazin,
9,10-diethyl-ll,lla-dihydro-3-propyl-10H-naftho[1,2-e]-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazin,
3-ethyl-ll,lla-dihydro-7-methoxy-10H-naftho[1,2-e]-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazin og
3-butyl-ll,lla-dihydro-8,10-diisopropyl-lQH-naftho-[1,2-e]-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazin.
De anvendte utgangsmaterialer for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er enten kommersielt tilgjengelige eller fremstilles ved standard- eller velkjente spesifike prosedyrer. Således kan 4-amino-4H-l,2,4-triazol-3-thioler av formel III fremstilles ved omsetning av thiocarbohydrazid med en egnet carboxylsyre eller substituert carboxylsyre etter føl-gende reåksjonsskjema:
hvori R5er som tidligere angitt. Generelt oppvarmes thiocarbo-hydrazidet og carboxylsyren sammen ved temperaturer varierende fra 100 til 160° C i nærvær eller fravær av et løsningsmiddel i et tidsrom på fra 1 til 12 timer. Det resulterende triazol kan deretter gjenvinnes under anvendelse av standardmetoder innen faget.
2-halogenbenzocycloalkan-l-onene av formel II er med-
lemmer..av en klasse av 2-halogenbenzocyclopentan-l-oner og 2-h.alogenbenzocyclohexan-1-oner. Disse forbindelser er heretter angitt ved deres trivialnavn som 2-halogen-l-indanoner og 2-halogen-l-tetraloner.2-halogen-l-indanoner og 2-halogen-l-tetralonene er enten kommersielt tilgjengelige eller kan lett fremstilles via halogeneringen av de tilsvarende 1-indanoner og 1- tetraloner som også enten er kommersielt tilgjengelige eller er kjente forbindelser.Egnede halogeneringsmidler innbefatter brom, klor, kobberbromid og sulfurylklorid. 2-jod-l-indanonene og 2-jod-l-tetralonene fremstilles via en halogenvekslings-behandling av de tilsvarende 2-klor- eller 2-brom-l-indanoner og 2- klor- eller 2-brom-l-tetraloner med natrium eller kaliumjodid i en acetonløsning.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse erholdes lett ved kondensasjon av de forskjellige 2-halogénbenzocycloal-kan-l-oner av formel II med de forskjellige 4-amino-4H-l,2,4-. triazol-3-thioler av formel III. Generelt oppnås kondensasjonen ved omsetning av forbindelsene ved en forhøyet temperatur. I de tilfeller hvor enten én eller begge av reaktantene er væske-formige, kan kondensasjonen oppnås ved en enkel blanding og etter-følgende oppvarming. Alternativt kan reaksjonen finne sted i et egnet inert løsningsmiddel. Egnede ikke-reaktive løsnings-midler innbefatter de lavere alkanoler, kloroform, dioxan, diet diethylether, tetrahydrofuran, pentan, hexan, heptan, benzen og toluen. De foretrukne løsningsmidler innbefatter lavere alkanoler med fra 1 til 6 carbonatomer innbefattet slike løsnings-midler som methanol, ethanol, isopropanol, amylalkohol og n-hexanol hvor ethanol representerer de foretrukne løsningsmiddel.
Temperaturen ved hvilken kondensasjonen finner sted varierer fra romtemperatur til 150° C. Fortrinnsvis utføres kondensasjonen ved temperaturer varierende fra 60 til 100° C ,for å oppnå maksimale utbytter. Hensiktsmessig anvendes ofte reak-sjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
Reaksjonstiden er delvis en funksjon av den anvendte temperatur og delvis en funksjon av graden av møtende sterisk h-indring. I tillegg kan arten av de forskjellige substituenter på 2-halogenbenzocycloalkan-l-onet og triazolet nødvendiggjøre justering av reaksjonen. En reaksjonstid på fra 1 til 12 timer er imidlertid generelt tilstrekkelig for at kondensasjonen skal finne sted. Fortrinnsvis utføres reaksjonen i fra 1 til 2 timer for å minske enhver termisk nedbrytning som måtte finne sted.
De ønskede produkter ifølge oppfinnelsen isoleres generelt ved konsentrering av reaksjonsblandingen i vakuum under dannelse av en olje eller et fast residuum. Dette residuum kan deretter oppløses i et organisk løsningsmiddel slik som kloroform eller methylenklorid og renses ved ekstraskjon med en vandig alkalisk løsning slik som en 5- eller 10 %-ig natriumhydroxyd-løsning for å fjerne urenheter og eventuelt uomsatt utgangsmate-riale. Det organiske ekstrakt som blir tilbake kan vaskes, tørkes og konsentreres under dannelse av det ønskede produkt som et urent materiale. Disse urene produkter kan ytterligere renses ved standard metoder ved omkrystallisering fra vanlige løsnings-midler og løsningsmiddelblandinger innbefattet methanol, ethanol, ethylacetat, methylenklorid, hexan og pentan. De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan fremstilles ved omkrystallisering av baseforbindelsene fra et surgjort løsningsmiddel, f.eks. en ethanolisk løsning av hydrogenklorid.
Forbindelsene ifølge'oppfinnelsen og deres ikke-toksiske farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter har anvendbare farmakodynamiske egenskaper. Disse forbindelser remiteres selektivt reserpin fremkalt ekstrapyramidal muskelunderskudd eller catalepsi fremkalt i forsøksdyr. Således er de foreliggende forbindelser egnede som anti-depressive, anti-parkinson-midler og er anvendbare for behandling av catalepsi og Parkinson-lignende effekter resulterende fra administrering av neuroleptiske midler til pattedyr som har behov for dette, slik som f.eks. mus, rotter, marsvin, ørkenrotter, ferritter, hunder, katter, kuer,, hester og mennesker.
Administrering av reserpin til mus, rotter, katter og hunder fører til muskelforstyrrelser av ekstrapyramidal utspring som generelt angis som kataleptisk forstyrrelse. I tillegg opp-står symptomer som ligner de for Parkinsons sykdom, dvs. lammel-se, stivhet og skjelvinger. Denne respons er ikke ensartet i hunder og katter, men varierer fra en moderat skjelving og ataxi på den ene side en kollapslignende søvn på den annen side avhengig av den administrerte dose. I tillegg er det en peri-fereffekt som anslått i mus og rotter ved paralyse av øyelokket eller ptosis, og i katter en paralyse av blinkhinnen.
Forbindelsenes evne til selektivt å remitere reserpin-indusert catalepsy, eller muskelunderskudd er vist ved en repro-duserbar gjenopprettelse av muskelaktiviteten uten samtidig remisjon av de perifere effekter av reserpin ptosis i rotter og mus.
For farmasøytiske formål kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen administrere til varmblodige dyr oralt eller parente-ralt som aktive bestanddeler i vanlige levnetsdosesammensetninger. Disse sammensetninger består hovedsakelig av en enhetsdoseform inneholdende den aktive bestanddel og en inert farmasøytisk bærer. De enhetsdoseformer som taes i betraktning ved foreliggende oppfinnelse innbefatter tabletter, belagte piller>kapsler, dragéer, pastiller, kjeks, pulvere, eliksirer, klare væskeløsninger, suspensjoner, emulsjoner, siruper og parenterale komposisjoner slik som intramuskulære, intravenøse eller intradermale preparater. -Mengden av administrert aktiv bestanddel i slike doseringsformer kan variere over et vidt område avhengig av administreringsmeto-den, størrelsen og vekten på det bestemte pattedyr som behandles og hvorvidt arten av behandlingen skal være propylaktisk eller terapeutisk. • Generelt inneholder enhetsdoseringsformer fra 5 mg til 2,0 g aktiv bestanddel, administrert fra 1 til 4 timer daglig. En terapeutisk effektiv mengde av den aktive bestanddel omfatter fra 1 til 200 mg/kg kroppsvekt pr. dag.
De anvendte eksipienter ved fremstilling av de farma-søytiske komposisjoner er slike eksipienter som er velkjent innen faget. Disse eksipienter kan være enten organiske eller uorganiske, faste eller flytende av natur. Egnede faste eksipi-. enter innbefatter gelatin, lactose, stivelse, magnesiumstearat og petrolatum. Egnede væske-eksipienter innbefatter vann og al-koholer slik som ethanol, benzylalkohol og polyethylenålkoholer enten med eller uten tilsetning av et egnet overflateaktivt middel. Generelt innbefatter de foretrukne væskeeksipienter som er anvendbare, og i særdeleshet for injiserbare preparater, vann, fysiologisk saltvannløsning, dextrose og glycolløsninger slik som vandig propylenglycol eller en vandig løsning av pblyethy-lenglycol. Væskepreparater som skal anvendes som sterile injiserbare løsninger vil vanligvis inneholde fra 0,5 til 25 vekt%, og fortrinnsvis fra 1 til 10 vekt% aktiv bestanddel i løsning.
En foretrukket administreringsmetode for forbindelsene ifølge oppfinnelsen er ,peroralt, enten i fast doseringsform slik som en tablett eller en kapsel, eller i væskeform slik som en eliksir, suspensjon, emulsjon eller sirup. Tablettene inneholdende den aktive, bestanddel blandes med en konvensjonell inert fortynner slik som lactose i nærvær av et oppløsnende middel, f.eks. maisstivelse og smøremidler slik som magnesiumstearat. Slike tabletter kan om ønsket utstyres med "tarm"-belegg ved anvendelse av kjente metoder innen faget, slik som f.eks. anvendelse av celluloseacetatfthalat. Tilsvarende kan enten harde eller myke gelatinkapsler inneholde en forbindelse av formel I med eller uten ytterligere eksipienter og kan fremstilles etter kjente metoder. Ennvidere kan om ønsket slike kapsler hensiktsmessig inneholde 25 - 500 mg av een aktive bestanddel. Andre mindre foretrukne komposisjoner for oral administrering innbefatter vandige løsninger, suspensjoner, emulsjoner eller siruper. Vanligvis omfatter den aktive bestanddel fra.0,5 til 10 vekt% i slike komposisjoner. Den farmasøytiske bærer er generelt vandig av art, slik som f.eks. aromatisk vann, en sukkerbasert sirup eller et farmasøytisk plantelim. For uløselige forbindelser kan suspenderingsmidler tilsettes såvel, som midler til. å kontrollere viskositet, slik som f.eks. magnesiumaluminiumsilicat eller carboxymethylcellulose. Buffere, konserveringsmidler, emulge-ringsmidler og andre eksipienter som er kjent innen faget, kan også tilsettes.
For parenteral administrering slik som intramuskulær, intravenøs eller subcutan administrering, kan mengden av aktiv bestanddel variere fra 0,05 til 20 vekt% og fortrinnsvis fra 0,1 til 10 vekt% av væskekomposisjonen. For å nedsette eller eliminere irritasjon ved injeksjonsstedet kan slike komposisjoner inneholde et ikke-ionisk overflateaktivt middel som har en hydrofil,lipofil balanse (HLB) på 12 til 17. Mengden av overflateaktivt middel i slike formuleringer varierer fra 5 til 15 vekt[. Det overflateaktive middel kan være et enkelt overflateaktivt middel med den ovenfor angitte HLB eller en blanding av to eller flere komponenter med'den ønskede HLB.
v Illustrative eksempler på overflateaktive midler som er anvendbare i parenterale formuleringer er klassen av polyoxy-ethylensorbitanfettsyreestere slik som f.eks. sorbitanmonooleat,
og høymolekylære addukter av ethylenoxyd med en hydrofob base dannet ved en kondensasjon av propylenoxyd med propylenglycol. Konsentrasjonen av aktiv bestanddel inneholdt'i disse forskjellige parenterale enhetsdoseformer varierer over et bredt område omfatter fra 0,05 til 20 vekt% av den totale formulering og hvor den gjenværende komponent eller komponenter består av de flytende farmasøytiske eksipienter som tidligere er nevnt.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere i de etterfølgen-^de eksempler.
Eksempel 1
5- amino- 5- ethyl- 4H- l, 2, 4- triazol- 3- thiol
212,2 g thiocarbohydrazid ble tilsatt til 500 ml propionsyre og oppvarmet til dets tilbakeløpstemperatur i 90 minutter.. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med vandig ether. Etter henstand over natten i kjøleskap ble den ønskede 4-amino-5-ethyl-4.H-l, 2 , 4-triazol-3-thiol filtrert, vasket med vandig ether og lufttørket under dannelse av et produkt med et smeltepunkt på 143 - 146° C.
Ved å følge den samme prosedyre men anvende eddiksyre, smørsyre, isosmørsyre, valerinsyre, isovalerinsyre og trimethyl-eddiksyre istedenfor propionsyre ble følgende forbindelser erholdt: 4-amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol,
4-amino-5-propyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol,
4-amino-5-isopropyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol,.
4-amino-5-butyl-4H-l,2,4-triazol-3-ethiol,
4-amino-5-isobutyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol og
4-amino-5-t-butyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol.
Eksempel 2
2- brom- 5, 6- dimethoxyindan- l- on
38,4 g kommersielt tilgjengelig 5,6-dimethoxyindan-l-on inneholdt i 250 ml kloroform og 50 ml ethylacetat ble oppvarmet til kokning. En blanding av 98,3 g kobberbromid og 50 ml ethylacetat ble tilsatt og oppvarmet for å opprettholde elimina-sjonen av hydrogenbromid. Etter at alt av hydrogenbromidet var utviklet ble blandingen oppvarmet til dets tilbakeløpstempera-
tur i ca i 15 minutter, filtrert og filtratet ble fordampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble løst i en minimal mengde methylenklorid, plasert på en aluminiumoxydkolonne og eluert med methylenklorid. Eluatet ble redusert i vakuum til et lite volum, avkjølt, og det ønskede 2-brom-5,6-dimethoxyindan-l-on ble vasket og lufttørket og hadde et smeltepunkt på.148 - 149° C.
Ved å følge den samme prosedyre, men anvende indan-l-on, 4- methylindan-l-on,
4,5,6-triethylindan-l-on,
3-buty1-5-methylindan-l-on,
5- isopropylindan-l-on,
3-ethyl-6-propoxyindan-l-on og
5,6-dibutoxyindan-l-on istedenfor
5,6-dimethoxyindan-l-on, ble følgende forbindelser erholdt:
2-brom-indan-l-on,
2-brom-4-methylindan-l-on,
2-brom-4,5,6-triethylindan-l-on,
2-brom-3-hutyl-5-methylindan-l-on,
2-brom-5-isopropylindan-l-on, 2-brom-3-ethyl-6-propoxyindan-l-on og
2-brom-5,6-dibutoxyindan-l-on.
Koking under tilbakeløp av de substituerte 2-bromindan-1- oner med en løsning av natriumjodid i aceton førte til dannelse av de tilsvarende substituerte 2-jodindan-l-oner.
Eksempel 3
2- brom- 4- methyl- l- tetralon
32,o g kommersielt tilgjengelig 4-methyl-l-tetralon inneholdt i 250 ml kloroform og 50 ml ethylacetat ble oppvarmet til kokning. En blanding av.98,3 g kobberbromid og 50 ml ethylacetat ble oppvarmet til dets tilbakeløpstemperatur. Etter at alt av hydrogenbromidet var utviklet ble blandingen holdt ved dens tilbakeløpstemperatur i ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert mens den var varm, residuet ble vasket med kokende kloroform og de kombinerte filtrater fordampet til tørr-het i vakuum. Residuet ble oppløst i en minimal mengde methylenklorid, plasert på en aluminiumoxydkolonne og eluert med methylenklorid. Eluatet ble konsentrert og den ønskede 2-brom-4-methyl-1-tétralon ble erholdt som en mørk olje.-
Ved å følge den samme.prosedyre men anvende 1- tetralon, 5- methyl-4-propyl-l-tétralori,
6,7-diethyl-l-tetralon,
4,5,6,7-tetramethyl-l-tetralon,
7-isopropyl-l-tetralon,
6- t-butyl-4-ethyl-l-tetralon og
4,7-diethyl-l-tetralon istedenfor
4-methyl-l-tetralon, ble følgende forbindelser erholdt:
2- brom-l-tetralon,
2-brom-5-methyl-4-propyl-1-tetralon,
2-brom-6,7-diethyl-l-tetralon,
2-brom-4,5,6,7-tetramethyl-l-tetralon,
2-brom-7-isoprbpyl-l-tetralon,'
2-brom-6-t-butyl-4-ethyl-l-tetralon og 2- brom-4,7-diethyl-l-tetralon.
Koking under tilbakeløp av de substituerte 2-brom-l-tetraloner med en løsning av natriumjodid i aceton førte til dannelse av de tilsvarende substituerte 2-jod-l-tetraloner.
Eksempel 4
3- ethyl-10 ,10a-dihydroindeno [1,2-e] -s-triazolo[3 ,4-b];[ 1, 3 , 4 ] - thiadiazin
31,7 g 2-brom-l-indanon, 21,6 g 4-amino-5-ethyl-l,2,4-triazol-3-thiol og 500 ml absolutt ethanol ble kokt under til-bakeløp under omrøring i ca. 3,5 time. Noen få milliliter metha-nolisk hydrogenklorid ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble
fordampet til tørrhet. Residuet ble løst i fortynnet saltsyre og ekstrahert med ether. Den vandige løsning ble gjort alkalisk med en fortynnet vandig løsning av natriumhydrpxyd og ekstrahert to ganger med methylenklorid. Methylenkloridekstraktet ble kombinert, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til tørrhet. Det urene 3-ethyl-10,10a-dihydroindeno-[1,2-e]-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazin ble omkrystallisert. fra vann-ethanolblanding under dannelse av 21,4 g produkt med smeltepunkt på 163,4° C.
Ved å følge den samme prosedyre men anvende 2-brom-5,6-dimethoxy-l-indanon istedenfor 2-brom-l-indanon, ble følgende forbindelse erholdt: 3-ethyl-lO,10a-dihydro-7,8-dimethoxy-indeno[1,2-e]-s-triazolo-[ 3 , 4-'b] [1, 3 , 4] thiadiazin. med et smeltepunkt på 211,5 - 212° C.
Ved å anvende samme prosedyre, men anvende de forskjellige 2-bromindan-l-oner ifølge eksempel 2, ble følgende forbindelser fremstilt: 3-ethyl-10,10a,dihydro-9-methyl-indeno[1,2-e]-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazin,
3,7,8,9-tetraethyl-10,10a-dihydroindeno[1,2-e]-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazin,
10-butyl-3-ethyl^l0,10a-dihydro-8-methyl-indeno[1,2-e]-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazin,
3-ethyl-10,10a-dihydro-8-isopropyl-indeno[1,3-e]-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazin,
3,10-diethyl-lO,10a-dihydro-7-propoxy-indeno[1,2-e]-s-triazolo-[3,4-b][1,3,4]thiadiazon og
7,8-dibutyoxy-3-ethyl-10,lOa-dihydroindeno[1,2-e]-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazin.
Eksempel 5
3-ethyl-ll,lla-dihydro-10H-naftho[1,2-e]-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]-thiadiazin
33,8 g 2-brom-l-tetraolon, 21,6 g 4-amino-5-ethyl-l,2 ,4-triazol-3-thiol og 500 ml absolutt ethanol ble kokt under til-bakeløpskj-øling og omrøring i ca. 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet, avkjølt og fortynnet med pentan. Det faste materiale som ble dannet ved henstand ble filtrert, vasket med pentan, lufttørket og plasert i en fortynnet natriumhydroxydløsning. Denne blanding ble ekstrahert to ganger med methylenklorid, de organiske ekstrakter ble kombinert, vasket én gang med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Den vannfri løsning ble filtrert og filtratet fordampet i vakuum til et lite ..volum og fortynnet med pentan. Det urene 3-ethyl-ll.-lla-dihydro-10H-nafthol[1,2-e]-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]-thiadiazin ble filtrert og omkrystallisert fra en benzen-hexanløsning under dannelse av et produkt med et smeltepunkt på 130 - 132° C..
Ved å følge samme prosedyre men anvende 2-brom-6-methoxy-l-tetralon,
2-hrom-4-methyl-l-tetralon og
2-brom-5-methoxy-l-tetralon istedet for
2-brom-l-tetralon ble følgende forbindelser fremstilt: 3-ethyl-ll,lla-dihydro-8-methoxy-10H-naftho[1,2-e]-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazin (smeltepunkt 125 - 126° C) ,
3-ethyl-ll, lla-dihydro-10-meth'yl-10H-naf tho [ 1, 2-e] -s-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazin (smeltepunkt 156 - 158° C) og
3-ethyl-ll,lla-dihydro-9-methoxy-10H-naftho[1,2-e]-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazin (smeltepunkt 163 - 164° C).
Ved å følge samme prosedyre men anvende de forskjellige 2-brom-l-tetraloner ifølge eksempel 3, ble følgende forbindelser fremstilt: 3-ethyl-ll,lla-dihydro-9-methyl-10-propyl-10H-naftho-[1,2-e]-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazin, 3 , 7 ,8-triethyl-ll, l.la-dihydro-lOH-naf tho [ 1, 2-e]-s-triazolot3,4-b][1,3,4]-thiadiazin,
3-ethyl-ll,lla-dihydro-7,8,9,10-tetramethyl-lOH-naftho-[ 1, 2-e]-s-triazolo. [3, 4-b] [1,3,4] thiadiazin,
3-ethyl-ll,lla-dihydro-7-isopropyl-10H-naftho-[1,2-e] - s-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazin,
8-t-butyl-3,10-diethyl-ll,lla-dihydro-10H-naftho-[1,2-e]-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]trhiadiazin og
3,7,10-triethyl-ll,lla-dihydro-10H-naftho[l,2,e]-s- . triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazin.
Eksempel 6
Remisjon av reserpin fremkalt katalepsy adferd
Mus av Swiss Webster-stammen som veide fra 18 til 25 g hver ble intravenøst administrert 2 mg/kg reserpin. Testforbin-délsen ble administrert oralt 60 minutter senere. Observasjo-ner ble foretatt 15 - 60 minutter etter administrering av test-forbindelsen med hensyn til musens motoriske evne. ED5C0A ved oral administrering hos mus med hensyn til selektiv remisjon av sentralt fremkalt muskelmangler for forbindelsen 3-ethyl-10,10a-dihydroindeno[1,2-e][s-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazin er ca. 0,1 mg/kg. I det samme testsystem hadde apormorfin, som er kjent for å være effektiv ved behandling av Parkinson's sykdom, en EDj-q på 4,6 mg/kg (P. Castargne et al., Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 2, 154 (1971)).
Eksempel 7
Tablett formuler ing'
En illustrativ sammensetning for tabletter er som følger:
Granuleringen erholdt ved blanding av lactose, stivelse og granulert stivelsepasta tørkes, siktes og blandes med den aktive bestanddel og magnesiumstearat. Blandingen presses til
tabletter som hver veier 200 mg.
Eksempel 8
Kapselfremsti11ing
En illustrativ sammensetning for harde gelatinkapsler er som følger:
Formuleringen fremstilles ved å føre de tørre pulvere av både (a) og (b) gjennom en fin sikt og blande godt. De blan-dede pulvere fylles deretter i harde gelatinkapsler nr. 0 til en nettofylling på 235 mg pr. kapsel.
Myke gelatinkapsler kan fremstilles på lignende måte. Alternativt kan talkum utelates og den aktive bestanddel fylles direkte som en granulering, klump eller presset tablett inn i rotasjonsdysen eller plateformen i hvilken de myke gelatinkapsler dannes.
Eksempel 9
Fremstilling av parenteral formulering
En illustrativ sammensetning for en parenteral injeksjon er følgende emulsjon:
Den parenterale komposisjon fremstilles ved oppløsning av 0,64 g natriumklorid i 100 ml vann for injeksjon, hvoretter polyoxyethylensorbitanmonooleatet blandes med 3-ethyl-ll,11a-dihydro-10H-naftho[1,2-e]-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazin, hvoretter en tilstrekkelig løsning av natriumkloridet i vann tilsettes til den aktive bestanddel og polyoxyetylensorbitan-monoleatet for å bringe volumet til 20 ml, hvoretter blandingen ristes og tilslutt autoklaveres i 20 minutter ved 110° C og 1,05 kg/cm damptrykk. Komposisjonen kan utleveres enten i en enkel ampulle for etterfølgende anvendelse i multiple doser eller i grupper på 10 og 20 ampuller for administrering av enkle doser.
Eksempel 10
Fremstilling av en oral sirup
En 2 vekt% pr. volum sirup inneholdende 3-ethyl-10,10a-dihydro-7,8-dimethoxy-indeno[1,2-e]-s-triazolo[3,4-b]-[1,3,4]thiadiazin ble fremstilt etter vanlig farmasøytiske metoder etter følgende formulering:

Claims (6)

1. En fremgangsmåte ved fremstilling av triazolobenzb-cycloalkylthiadiazin av formelen:
hvori R-^ , R2 og R^ hver er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, lavere alkyl med 1-4 carbonatomer og lavere alkoxy med fra 1 til 4 carbonatomer, R^ er valgt fira gruppen bestående av hydrogen og lavere alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, A er en sigmabinding eller methylenradikalet, R^ er lavere alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at et 2-halogenbenzocycloalkan-l-on har formelen:
hvori R-^, F^/ R3/ R 4 og A har de ovenfor angitte betydninger og X er halogen valgt fra gruppen bestående av klor, brom og jod, omsettes med en 4-amino-4H-l,2,4-triazolo-3-thiol av formelen:
hvori Rg er som ovenfor angitt, idet ketonet og triazolet omsettes ved en temperatur varierende fra romtemperatur til 150° C og i et tidsrom varierende fra 1 til 12 timer.
2. En fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser hvori A er en sigmabinding.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser hvori A er et methylenradikal.
4. Fremgangemåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 3-ethyl-10 ,10a-dihydroindeno [ 1, 2-e]. -s-triazolo [ 3 , 4-b] [ 1, 3 , 4] - thiadiazin.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 3-ethyl-11,lla-dihydro-8-methoxy-lOH-naftho[1,2-e]-s-triazolo^ [3,4-b][1,3,4]thiadiazin.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 3-ethyl-11,lla-dihydro-10H-naftho[1,2-e]-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]-thiadiazin..
NO760329*[A 1975-04-28 1976-02-02 NO760329L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/571,941 US3954983A (en) 1975-04-28 1975-04-28 Triazolobenzocycloalkylthiadiazine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO760329L true NO760329L (no) 1976-10-29

Family

ID=24285689

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO760329*[A NO760329L (no) 1975-04-28 1976-02-02

Country Status (17)

Country Link
US (1) US3954983A (no)
JP (1) JPS51127100A (no)
BE (1) BE839035A (no)
CA (1) CA1049011A (no)
CH (1) CH619237A5 (no)
DE (1) DE2607570A1 (no)
DK (1) DK140502B (no)
ES (1) ES444925A1 (no)
FR (1) FR2309229A1 (no)
GB (1) GB1492163A (no)
IE (1) IE42419B1 (no)
IL (1) IL49102A (no)
NL (1) NL7601321A (no)
NO (1) NO760329L (no)
PH (1) PH11476A (no)
SE (1) SE7601209L (no)
ZA (1) ZA76621B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9908752D0 (en) * 1999-04-16 1999-06-09 Bp Oil Int Purification process
DE10041478A1 (de) * 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung
US20030027793A1 (en) * 2001-05-08 2003-02-06 Thomas Lauterback Transdermal treatment of parkinson's disease
US20030026830A1 (en) * 2001-05-08 2003-02-06 Thomas Lauterback Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine

Also Published As

Publication number Publication date
AU1080676A (en) 1977-08-11
PH11476A (en) 1978-02-01
BE839035A (fr) 1976-06-16
SE7601209L (sv) 1976-10-29
ZA76621B (en) 1977-01-26
FR2309229B1 (no) 1978-11-10
CA1049011A (en) 1979-02-20
DK140502B (da) 1979-09-17
NL7601321A (nl) 1976-11-01
IL49102A (en) 1978-07-31
US3954983A (en) 1976-05-04
CH619237A5 (no) 1980-09-15
DK45876A (no) 1976-10-29
JPS51127100A (en) 1976-11-05
IE42419L (en) 1976-10-28
DE2607570A1 (de) 1976-11-11
DK140502C (no) 1980-02-11
ES444925A1 (es) 1977-04-16
IL49102A0 (en) 1976-04-30
IE42419B1 (en) 1980-07-30
GB1492163A (en) 1977-11-16
FR2309229A1 (fr) 1976-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20010022241A (ko) 결정형 디벤조티아제핀 유도체 및 이것의항정신병제로서의 용도
JPS62142198A (ja) 新規中間体
EP2880023A1 (fr) Derives de griseofulvine
IL33473A (en) History of 1,3-dihydro-5-phenyl-H2-thiano] E-2,3 [and] E-3,2 [-1,4-diazipin-2-one
JPS61249966A (ja) ベンゾアゼピン誘導体
NO760329L (no)
US3845093A (en) Dibenzo(a,d)cycloheptene-10-carbonitriles
EP0001002B1 (en) Indanamines, processes for their preparation and compositions containing them
JP2013545760A (ja) キノリン誘導体化合物、その製造方法およびそれを含む薬学組成物
US3467755A (en) Compositions and methods for producing sedation and tranquilization with substituted 4,5,6,7- tetrahydro-4-oxindoles
JP2815150B2 (ja) 置換されたジベンゾシクロヘプテンイミン
JPS6344749B2 (no)
US3359263A (en) Nu-substituted-1-phenyl-2-aminopropanes
US3452052A (en) Certain 1-(2**1-benzofuranyl)-1-hydroxy-2-alkylamino or aralkylamino ethanes
NO125534B (no)
HU184791B (en) Process for preparing derivatives of tetrahydro-pyrid-4-yl-indole
DK162989B (da) Den (-)-enantiomere af 2-(4-chlorphenoxymethyl)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol eller et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, dens anvendelse til fremstilling af farmaceutiske praeparater med antimycotiske virkninger samt laegemiddel indeholdende den (-)-enantiomere
US3047571A (en) Derivatives of oxopiperidinyl phenthiazines
EP0000693A1 (de) Aminophenoxymethyl-2-morpholinderivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
NO125385B (no)
MX2015001963A (es) Formulaciones farmaceuticas que contienen derivados con 3-(4-cinamil-1-piperazinil)-amino de 3-formilrifamicinas sv y 3-formilrifamicina s y un proceso para su preparacion.
US4278798A (en) 1-Ethyl-1,4-dihydro-6-(2-naphthyl)-4-oxonicotinic acid and esters thereof
JPS6229428B2 (no)
NO760418L (no)
BE1001159A4 (fr) Nouveaux derives d&#39;ergolene, compositions pharmaceutiques les contenant et procede pour leur preparation.