NO744175L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO744175L NO744175L NO744175A NO744175A NO744175L NO 744175 L NO744175 L NO 744175L NO 744175 A NO744175 A NO 744175A NO 744175 A NO744175 A NO 744175A NO 744175 L NO744175 L NO 744175L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- acid
- compounds
- dihydro
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 2
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUXLVXOMPKZBOV-CXAGYDPISA-N (6ar,9r)-n,n-diethyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](NC[C@@H](C=2)C(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 SUXLVXOMPKZBOV-CXAGYDPISA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N Isolysergic acid Natural products C1=CC(C2=CC(CN(C2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- -1 caustic soda Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 description 1
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- FSIZNIXUPRQTLZ-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical class C1=CC=C2C3=C[C@@H](C(O)=O)CN(C)[C@@H]3CC3=CN=C1[C]32 FSIZNIXUPRQTLZ-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- ORIBUSCBDFDAIQ-GYYYEOQOSA-N methyl (6ar,9r)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylate Chemical compound C1=CC(C2[C@H](NC[C@@H](C2)C(=O)OC)C2)=C3C2=CNC3=C1 ORIBUSCBDFDAIQ-GYYYEOQOSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- UWBHMRBRLOJJAA-UHFFFAOYSA-N oxaluric acid Chemical compound NC(=O)NC(=O)C(O)=O UWBHMRBRLOJJAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930015720 peptide alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002315 pressor effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
"Fremgangsmåte for fremstilling av nye heterocykliake forbindelser", s
'Foreliggende oppfinnelse vedrorer-en fremgangsmåte for fremstilling av nye heterocykliske, forbindelser med formel I
eller syreaddisjonssalter derav', hvori- R betyr hydrogen /eller en alkylgruppe med 2-6 karbonatomer. Av forbindelsene.med formel I, hvori R betyr alkyl med 2-6 karbonatomer, er de forbindelser foretrukket hvori R inneholder •2 - h, spesielt 2 eller 3 karbonatomer, eller hvori R er for-' grenet, spesielt i alfa-stillingen til det nitrogen-atom hvor-' , til R er bundet.
R står spesielt for isopropyl.
Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er'at et~~ré.aiksgonsdyktig,- funksjonelt derivat av en syre med formel'II. hvori R har den ovennevnte betydningkondenseres med. forbindelsen med formel III i saltform og de erholdte forbindelser med formel I overfores eventuelt i sine syreaddisjonssalter.
Forbindelsene med formel I er pé/ptidiske ergot-alkaloider. Omsetningen i henhold til oppfinnelsen utgjor en kondensasjons-reaksjon for-amider. Fremgangsmåte^ i henhold til oppfinnelsen kan gjennomfores analogt med for■fremstilling av strukturelt liknende peptidalkaloider kjente metoder.-
Man arbeider i ett under reaksjonsbet.ingelsene ihert og organisk løsningsmiddel eller losningsmiddelblanding og i nærvær ■ av et syrebindende middel. Kondensasjonen gjennomfores hensiktsmessig ved temperaturer mellom -30 og + 20°C.
For hvert et'mol"av forbindelsen med formel III i saltform, anvendes fordelaktig 1,2 - 2, h- mol av et reaksjonsdyktig derivat av en syre med formel il.
Som reaksjonsdyktig derivat av en syre med formel II er f.eks.
det addisjonsprodukt egnet som dannes ved omsetning av en syre
-..med formel II med et kloreringsmiddel og et N- di (lavere) alkyl-substituert syreamid av en alifatisk karboksylsyre med 1-3
karbonatomer, som dimethylformamid eller dimethylacetamid.
Som kloreringsmiddel kan f .eks. anvendes thionylklorid ,* Fosgen eller oksalylklorid.
For omsetningen,egnede inerte løsningsmidler er f.eks. klorerte alifatiske hydrokarboner, som kloroform eller etylenklorid, enn de lavere alkylsubstituerte syreamider av alifatiske karboksyl-syrer som dimethylformamid eller også andre organiske løsnings-midler som f.eks. acetonitril.
Som kondensasjonsmiddel anvendes hensiktsmessig tertiære organiske baser, f.eks. triethylamin, men foretrukket pyridin.
I stedet for det ovennevnte addisjonsprodukt kan også andre re-■ aksjonsdyktige derivater av en syre med formel II anvendes ved omsetningen i henhold til oppfinnelsen, f.eks. syrekloridhydro-kloridet, syreazidet, eller blandede anhydrider av en syre med en formel II med svovel- eller trifluoreddiksyre, Den anvendte 6-nor-9,10-dihydrolyse^gsyre aktiveres dog foretrukket med dimetylformamid/oksalylklorid.
Fremstillingen av disse reaksjonsdyktige derivater av syren med formel II kan'skje analogt med kjente metoder ved å gå ut fra den tilsvarende syre..
Opparbeidelsen og -isoleringen skjer analogt med kjente metoder.
Fra de fri baser lar seg på kjent måte syreaddisjonssalter frem-stille^ og omvendt.
Av forbindelsene med formel II er 6-nor-9,1O-dihydrolysergsyre: ■og- også 6-nor-6-etyl-9,10-dihydrolysergsyre kjent (Helv.Chim. Acta 53, 2197 F (1970)).
De nye forbindelser med formel Ila
Hvori R' betyr alkyl med 3 - ~6 karbonatomer, kan fremstilles ved at forbindelser med formel IV
hvori R' har den ovennevnte betydning og R1står for en hydrolytisk avspaltbar rest, hydrolyseres.
R^kan f.eks. bety lavere alkyl, som metyl eller etyl.
Forbindelsene med formel Ila er verdifulle mellomprodukter for fremstilling av pharmakpdynamisk- virksomme 6-nor-6-R'-ergoliner hvori R<1>har den ovennevnte betydning, f.eks. fremstilling av 6-nor-6-R'-9 , 10-dihydro-2,j3-metyl-5, d. -benzyl-ergopeptin-forbindelser, hvori R' har den ovennevnte betydning.
Hydrolysen av forbindelsene med formel V kan gjennomfores analogt med for hydrolysen av lysergsyreestere kjente- metoder.
Man arbeider hensiktsmessig-under alkaliske forbindelser.
F.eks. går man frem på den måte at en losning av en forbindelse med formel IV behandles med et alkali metallhydroksyd, f.eks.. natronlut, i ett med vann blandbart organisk løsningsmiddel eller en losningsmiddelblanding.
Som løsningsmiddel er f.eks. egnet en eter som dioksan eller tetra-hydrofuran, eller en aBeanoL som metanol og -som losningsmiddelblanding f.eks-, metanol/metylen-klorid.
Man arbeider under-milde betingelser. Hvis reaksjonen gjennomfores ved romtemperatur, -varer den omtrent 2h timer.
Forbindelser med formel IV erholdes ved alkylering av forbindelser med formel V
hvori R^har den ovennevnte betydning. Alkyleringén kan gjennom-fore^analogt med kjente.'metoder, f.eks. som beskrevet i- Heiv. Chim. Acta 53 2197 ff (1,970). I dette litteratursted nevnes henholdsvis beskrives også egnede demetyleringsmetoder for fremstilling av 6-nor-lysergsyreestere. Forbindelser med formel V erholdes på analog måte ved demetylering av forbindelser med formel VI
hvori R^har den ovennevnte betydning.
I den utstrekning;fremstillingen av utgangsforbindelsene ikke er beskrevet, er disse kjente eller kan fremstilles etter i og. for seg kjente eller analogt- med i og for seg kjente metoder.
Forbindelsene med formelen I og deres fysiologisk 'tålbare salter med syrer utmerker seg ved interessante egenskaper og kan folgelig anvendes som medisin-
Således bevirker forbindelsene f.eks. i spinalkapper en- lenge ved-varende pressorisk effekt forbundet med en blodtrykksokning. P.g.a. denne aktivitet kan substansene finne anvendelse som vene-toniserend middel. Dagsdosen ligger ved omtrent 1,5 - 15 mg. Denne dose(kan om nodvendig tilfores i 2 - h deldoser eller også som retardform.
Som særlig virksom har derved 6-nor-6-isopropyl-9,10-dihydro-2' |& - metyl-5'< -benzyl-ergopeptin vist seg, og en god virkning viser"likeledes den tilsvarende 6-nor-6-etyl såvel som 6-nor-6-propyl-f orbindel.sen.
Som medisin kan forbindelsene med formel I henholdsvis deres fysio-logiske tålbare syre-addisjonssalter tilfores alene eller i egnet preparatform med pharmakologisk inndifferente hjelpestoffer. Fremstillingen av disse preparatformer, f.eks. av tabletter,
kan skje analogt med kjente metoder.
Utover dette er 6-nor-9,10-dihydro-2'p>-metyl-5'd -benzyl-ergopeptin en verdifull utgangsforbindelse for fremstilling av 9,10-dihydro-21 p> -metyl-5 'cf -benzyl-ergopeptin-derivater , f.eks. 6-nor-6-alkyl-9,10-dihydro-2' f> -metyl-5 'cf -benzyl-ergopeptin-f orbindelser , s:om dihydroergotamin."De sistnevnte forbindelser erholdes ved alkylep ring av den tilsvarende 6-no.r-f orbindelse, f.eks. som be.skrevet for alkyleringen av forbindelsene med formel V.
I de fiplgende eksempler som illustrerer^p.pfinrielsen nærmere er alle témperaturangivelser, i grader C.
Betegnelsen for forbindelsene med formel I er avledet fra grunn-skjellettet med formel VII
som for enkel^ thets skyld ■ betegnes *ergopeptin.
Eksempel 1:
6- nor- 6- isopropyl- 9. 10- dihydro- 2'/ 2> - mei^ yl- 51 Cj) - benzyl- ergopeptin
(Forbindelse med formel I.)
Til en losning av 300 ml dimetylformamid og 150 ml acetonitril tilvirkes ved -10 - -15°C 8,6 ml (100 m mol) oksal$klorid lost i 20 ml-acetonitril ilopet av 10 minutter•og.blandingen omrores deretter videre' i 10 minutter. Deretter drysses ved -20°C 30g (100 m mol) vannfri 6-nor-6-isopropyl-9,10-dihydro-lysergsyre inn i blandingen som omrores i 30 min. ved -10°C. Etter avkjo-
ling til -20°C tilsettes 200 ml pyridin og 29 , kg (80 m-mol)
(2R,5S y10aS,10bS)-2-amino-2-metyl-5-benzyl-3,6-diokso-10b-hydroksy-octahydro-8H-oksazolo(3,2-a)pyrrolo(2,1-c)pyrazin-hydroklorid og det omrores i 2 timer ved 0°C. For opparbeidelse tilsettes 100 ml pufferlosning pH = h og reaksjonsblandingen fordeles "mellom metylenklorid og 2 N . sodalosning. « 'De organiske faser vaskes to ganger med vann, fores med natriumsulfat og inn-dampes til torrhet i rotasjonsinndamper. Den erholdte rå base loses etter torringen i hoyvakuum i omtrent 100 ml etan<p>l og losningen podes.. Den rene krystalliserte i overskriften nevnte' forbindelse ha/ r et smeltepunkt på 225°C (spalting), (<3)D 2,0<=>
- ^0,5° (C = 0,930 i metylenklorid.
Fremstilling av■ methansulfonatet;
17g rent 6-nor-6-isopropyl-9 ,10 ,dihydro-2'|i -metyl-5'c) -benzyl-ergopeptin loses i 1 liter aceton og tilsettes 2,67 methansulfonsyre. Inndamping til omtrent 1/<*>+ av det opprinnelige volum forer til krystallisering.
Filtrering og vasking med aceton gir et rent methansulfonat med smeltepunkt 206-208°C (spalting), (<j )^° = - 23,5° (C = 0,5 i methanol).
Analogt med eksempel 1 erholdes under anvendelse av de tilsvarende utgangsforbindelser med formel II og med formel III i saltform de folgende forbindelser med formel I:
Eksempel 6:
6~- nor- 6- isopropyl- 9., 10- dihydro- lysergsyre
(forbindelse med formel Ila)
3^96g- (0,111 Mol) 6-nor-6-isopropyl-9,10-dihydrolysergsyre-métylester loses,-i 600 ml metanol og 100 ml metylenklorid og tilsettes 100 ml 2' N natronlut. Etter omroring over natten ved romtemperatur avtrekkes de organiske løsningsmidler i rotas3onsfor-di amp e-r og resten fortynnes-med 1 1 vann. Losningen innstilles til pH = 5 med iseddik. Derved faller syren ut som en gele-aktig klump. Oppvarming til 80°C gir en klar losning hvorfra syren-'utkrystalliseres ved avkjoling. Torring i hoy-vakuum ved 130°C forer til den vannfri i overskriften nevnte forbindelse
■med smeltepunkt 290° (spalting). (a)p° = -101° (C = 0,6 i metanol) .
Analogt med "eksempel 6 erholdes ved hydrolyse av den tilsvarende ester de i den ovenstående tabell karakteriserte forbindelser med formel II.
Eksempel 7;
6- nor- 6- isopropyl- 9 «10- dihydro- lysergsyre- metylester.
(Forbindelse,med formel IV)
^t-Og- (0,1^-8 Mol) 6-nor-9,iO-dihydro-lysergsyre-metylester loses i ^00 ml dimetylformamid, tilsettes 6lg vannfritt kaliumkarbonat og 13'9 m'l (1 5^8 mol) isopropylbromid og blandingen oppvarmes under omroring i - h- 8 timer ved 80°C. Etter opparbeidelse- og rensing krystalliserer den i overskriften nevnte forbindelse fra etanol i form av fargelos krystaller med smeltepunkt i.9<1>+<0>C. Coc)D •=
-80,2° (C = 0,582 i metanol).
Claims (2)
- ■1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med formel Ipg syre-addisjonssalter derav, hvori- R betyr hydrogen' eller en alkylgruppe med 2-6 karbonatomer, k ar a k t e r i s e r f ved at et reaksjonsdyktig funk sjonelt derivat av en syre med formel IIhvori R har den ovennevnte betydning, kondenseres med forbindelsen med formel IIIi saltform og de erholdte forbindelser med formel I overfores eventuelt på i og for seg kjent måte i sine syre-addisjonssalter.
- 2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 , karakterisert . v e !d at man fremstiller 6-nor-6-isopropyl-9,10-dihydro-21 (3-metyl- 5' oc-benzyl-ergopeptin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1669873A CH587858A5 (no) | 1973-11-28 | 1973-11-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO744175L true NO744175L (no) | 1975-06-23 |
Family
ID=4419482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO744175A NO744175L (no) | 1973-11-28 | 1974-11-20 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4229451A (no) |
| JP (1) | JPS5919116B2 (no) |
| AT (1) | AT352911B (no) |
| BE (1) | BE822729A (no) |
| CA (1) | CA1034572A (no) |
| CH (1) | CH587858A5 (no) |
| CS (1) | CS176291B2 (no) |
| DD (1) | DD115119A5 (no) |
| DE (1) | DE2454619A1 (no) |
| DK (1) | DK143804C (no) |
| ES (1) | ES432288A1 (no) |
| FI (1) | FI59254C (no) |
| FR (2) | FR2252098B1 (no) |
| GB (2) | GB1496492A (no) |
| HK (1) | HK54080A (no) |
| HU (1) | HU168859B (no) |
| IE (1) | IE41767B1 (no) |
| IL (1) | IL46128A (no) |
| MY (1) | MY8100185A (no) |
| NL (1) | NL7415250A (no) |
| NO (1) | NO744175L (no) |
| PH (1) | PH13669A (no) |
| SE (2) | SE417319B (no) |
| SU (1) | SU516355A3 (no) |
| ZA (1) | ZA747603B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH601321A5 (no) * | 1975-01-06 | 1978-07-14 | Sandoz Ag | |
| CH619468A5 (no) * | 1976-01-12 | 1980-09-30 | Sandoz Ag | |
| DE3020895A1 (de) * | 1979-06-12 | 1980-12-18 | Sandoz Ag | Ergopeptinderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese ergopeptinderivate enthaltende pharmazeutischen zusammensetzungen |
| US5069911A (en) * | 1985-02-05 | 1991-12-03 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical 9,10-dihydrogenated ergot alkaloid containing compositions |
| US7771746B2 (en) * | 1999-12-03 | 2010-08-10 | Polichem Sa | Methods for making sustained-release pharmaceutical compositions of ergot alkaloids having improved bioavailability and compositions thereof |
| GB0409785D0 (en) * | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Resolution Chemicals Ltd | Preparation of cabergoline |
| US7339060B2 (en) | 2005-03-23 | 2008-03-04 | Resolution Chemicals, Ltd. | Preparation of cabergoline |
| GB0505965D0 (en) * | 2005-03-23 | 2005-04-27 | Resolution Chemicals Ltd | Preparation of cabergoline |
| US20070197576A1 (en) * | 2006-02-08 | 2007-08-23 | Resolution Chemicals Limited | Production of Cabergoline and Novel Polymorphic Form Thereof |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2619488A (en) * | 1952-11-25 | Method of preparing d | ||
| GB769260A (en) * | 1954-04-07 | 1957-03-06 | Sandoz Ltd | Process for the preparation of isomeric racemic dihydrolysergic acids and their homologues |
| DE1006425B (de) * | 1954-04-07 | 1957-04-18 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung der isomeren racemischen Dihydrolysergsaeuren und ihren Homologen |
| GB1011112A (en) * | 1961-05-10 | 1965-11-24 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to ergot alkaloids |
| CH469006A (de) * | 1965-07-07 | 1969-02-28 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer synthetischer Alkaloide |
| CH469735A (de) * | 1965-11-02 | 1969-03-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen |
| GB1298277A (en) * | 1969-04-18 | 1972-11-29 | Sandoz Ltd | Preparation of ergot peptide alkaloids |
| CH534683A (de) * | 1970-05-26 | 1973-03-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Mutterkornpeptidalkaloide |
| CH601321A5 (no) * | 1975-01-06 | 1978-07-14 | Sandoz Ag | |
| US4138565A (en) * | 1975-05-31 | 1979-02-06 | Sandoz Ltd. | Stable solutions and processes for their preparation |
-
1973
- 1973-11-28 CH CH1669873A patent/CH587858A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1974
- 1974-11-18 DE DE19742454619 patent/DE2454619A1/de not_active Withdrawn
- 1974-11-19 DK DK600374A patent/DK143804C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-11-19 FI FI3345/74A patent/FI59254C/fi active
- 1974-11-20 NO NO744175A patent/NO744175L/no unknown
- 1974-11-20 SE SE7414607A patent/SE417319B/xx unknown
- 1974-11-22 NL NL7415250A patent/NL7415250A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-11-25 GB GB23690/77A patent/GB1496492A/en not_active Expired
- 1974-11-25 GB GB50914/74A patent/GB1496491A/en not_active Expired
- 1974-11-26 AT AT945174A patent/AT352911B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-11-26 HU HUSA2719A patent/HU168859B/hu unknown
- 1974-11-26 PH PH16563A patent/PH13669A/en unknown
- 1974-11-26 IL IL46128A patent/IL46128A/en unknown
- 1974-11-26 DD DD182581A patent/DD115119A5/xx unknown
- 1974-11-26 CS CS8081A patent/CS176291B2/cs unknown
- 1974-11-26 IE IE2432/74A patent/IE41767B1/en unknown
- 1974-11-26 ES ES432288A patent/ES432288A1/es not_active Expired
- 1974-11-27 JP JP49135657A patent/JPS5919116B2/ja not_active Expired
- 1974-11-27 CA CA214,716A patent/CA1034572A/en not_active Expired
- 1974-11-28 SU SU2082566A patent/SU516355A3/ru active
- 1974-11-28 FR FR7439049A patent/FR2252098B1/fr not_active Expired
- 1974-11-28 ZA ZA00747603A patent/ZA747603B/xx unknown
- 1974-11-28 BE BE150971A patent/BE822729A/xx not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-01-31 FR FR7702636A patent/FR2334681A1/fr active Granted
- 1977-09-16 SE SE7710418A patent/SE424869B/xx unknown
-
1978
- 1978-06-29 US US05/920,480 patent/US4229451A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-09-25 HK HK540/80A patent/HK54080A/xx unknown
-
1981
- 1981-12-30 MY MY185/81A patent/MY8100185A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69129193T2 (de) | Triterpenderivat | |
| NO151876B (no) | Fremgangsmaate og anordning for foring av dyr | |
| NO168422B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive n-substituerte benzamider | |
| IL182494A (en) | Non-peptide antagonists of bradykinin and pharmacological preparations containing them | |
| NO744175L (no) | ||
| KR20050085697A (ko) | Ｎ-(인돌에틸-)사이클로아민 화합물 | |
| TW202146402A (zh) | 幷環化合物及其製備方法、藥物組合物和應用 | |
| NO173059B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive hydantoin-derivater | |
| DK144127B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af lysergsyre- eller 9,10-dihydrolysergsyreamider eller syreadditionssalte deraf | |
| NO752493L (no) | ||
| US4496562A (en) | 7-Substituted-3-cephem-4-carboxylic acid esters | |
| NO792412L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye oxadiazolopyrimidinederivater | |
| US5401748A (en) | 2,14-disubstituted ergolines, their production and use in pharmaceutical compositions | |
| NO125675B (no) | ||
| CN104817568A (zh) | 5,6-双脱氢去甲斑蝥醇衍生物及其抗肿瘤应用 | |
| US3901891A (en) | 13-bromolysergic acid compounds | |
| NO752109L (no) | ||
| US4791115A (en) | 2,6-dimethyl-8α-pivaloylamino-9,10-didehydro-ergoline | |
| US3583992A (en) | 1-methyl-d-lysergic acid-dihydroxy-alkyl-amides | |
| US4839363A (en) | Ergolinyl heterocycles for the treatment of Parkinson's disease and dyskinetic symptoms | |
| US4004011A (en) | 3-Pyridylamine substituted ergolines | |
| NO135421B (no) | ||
| JPH03505587A (ja) | ８β―置換されたエルゴリン、その製法及びその使用 | |
| US3346580A (en) | Lysergic acid amides | |
| NO753197L (no) |