NO313591B1

NO313591B1 - Antranilinsyrederivater som modulatorer av multimedikamentresistens

Info

Publication number: NO313591B1
Application number: NO19991836A
Authority: NO
Inventors: Hamish Ryder; Philip Anthony Ashworth; Michael Bryan Roe; Julie Elizabeth Brumwell; Sukhjit Hunjan; Adrian John Folkes; Jason Terry Sanderson; Susannah Williams; Levi Michael Maximen
Original assignee: Xenova Ltd
Priority date: 1996-10-18
Filing date: 1999-04-16
Publication date: 2002-10-28
Also published as: DK0934276T3; KR100620768B1; EP0934276A1; ATE256663T1; PL332725A1; EP0934276B1; GB9717576D0; AU741922B2; JP2001502683A; DE69726876T2; US6218393B1; GB2334521B; ID21696A; AU4633997A; BG103327A; NO991836D0; CZ298209B6; GB2334521A; GB9908193D0; KR20000049278A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser som er nyttige som modulatorer for multimedikamentresistens (MDR, multi-drug resistance), spesielt MDR forårsaket av overproduksjon av P-glykoprotein (P-gp), deres fremstilling og farmasøytiske og veterinærmedisinske blandinger inneholdende dem.

Tumorers resistens mot behandling med visse cytotoksiske midler er en hindring for vellykket kjemoterapeutisk behandling av kreftpasienter. En tumor kan erverve resistens mot et cytotoksisk middel som har vært brukt i en tidligere behandling. En tumor kan også manifestere intrinsisk resistens, eller kryssresistens, overfor et cytotoksisk middel som den tidligere er blitt utsatt for, hvilket middel er ubeslektet i sin struktur eller virkningsmekanisme med et-hvert middel anvendt i tidligere behandlinger av tumoren.

På analog måte kan visse patogener erverve resistens mot farmasøytiske midler som har vært anvendt i tidligere behandlinger av sykdommene eller forstyrrelsene som disse patogener fremkaller. Patogener kan også manifestere intrinsisk resistens, eller kryssresistens, mot farma-søytiske midler som de tidligere ikke er blitt utsatt for. Eksempler på denne virkning innbefatter multimedikamentresistente former av malaria, tuberkulose, leishmaniasis og amøbisk dysenteri. Disse fenomener omtales kollektivt som multimedikamentresistens (MDR).

Den vanligste form av MDR forårsakes av overproduksjon i cellemembranen av P-gp, et protein som er i stand til å redusere akkumuleringen av medikamenter i cellene ved å pumpe dem ut. Dette protein har vist seg å være hoved-grunnen til multimedikamentresistens i tumorceller (Beck, W.T., Biochem. Pharmacol., 1987, 36, 2879-2887).

I tillegg til kreftceller forekommer P-glykoprotein i mange normale humane vev inklusive leveren, tynntarmen, nyrene og blod-hjerneendotelet. P-gp-stoffene er lokalisert i de sekretoriske domener i cellene i alle disse vev. Denne lokalisering antyder at P-gp kan spille en rolle når det gjelder å begrense absorpsjonen av fremmede toksiske substanser gjennom biologiske barrierer.

I tillegg til sin evne til å øke kreftcellers sensitivitet overfor cytotoksiske midler, forventes følgelig P-gp-inhibitorene å øke den orale nettoabsorpsjon av visse medikamenter og forbedre transporten av medikamenter gjennom blod-hjernebarrieren. Det har faktisk vist seg at administrasjon av syklosporin, en P-gp-inhibitor, øker den intestinale absorpsjon av acebutolol og vinblastin i rotter 2,6 henholdsvis 2,2 ganger (Tereo, T. et al., J. Pharm. Pharmacol., 1996, 48, 1083-1089), mens mus som mangler mdr la P-gp-gen, utøver opptil 100 ganger økt sensitivitet overfor det sentralneurotoksiske pesticid ivermektin (Schinkel, A.H. et al., Cell, 1994, 77, 491-502). I tillegg til økte medikamentnivåer i hjernen viste P-gp-manglende mus seg å ha forhøyede medikamentnivåer i mange vev og redusert medikamenteliminering.

Ulempene med medikamenter som hittil har vært brukt for å

modulere MDR, kalt resistensmodifiserende midler eller RMA-stoffer, er at de ofte har en dårlig farmakokinetisk profil og/eller er toksiske i de konsentrasjoner som er nødvendige for MDR-modulasjon.

Det er blitt funnet at en serie av antranilsyrederivater virker som inhibitorer av P-gp, og de kan derfor anvendes for å overvinne multimedikamentresistensen hos tumorer og patogener. De har også potensiell anvendelse når det gjelder å forbedre visse medikamenters absorpsjons-, distribusjons-, metabolisme- og elimineringskarakteristik-ker.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor en forbindelse som er et antranilsyrederivat med formel (I):

hvor

hver enkelt av R, R<1> og R<2>, som er like eller forskjellige, er H, Ci-Cg-alkyl, OH, C^-Cg-alkoksy, halogen, nitro eller N (R10R1:L) , hvor hver enkelt av R<10> og R<11>, som er like eller forskjellige, er H eller C^-Cg-alkyl, eller R<1> og R<2>, som er bundet til tilstøtende stillinger på ring b, danner sammen en metylendioksy- eller etylendioksygruppe;

R<3> er H eller C-L-Cg-alkyl;

R4 er Ci-Cg-alkyl, eller R<4> representerer -CH2- eller -CH2CH2- som er bundet enten (i) til 2-stilligen på ring b og danner en mettet, 5- eller 6-leddet, nitrogenholdig ring kondensert til ring b, eller (ii) til stillingen på ring a tilstøtende stillingen som X, som er en enkeltbinding, er bundet til, og danner derved en mettet, 5- eller 6-leddet, nitrogenholdig ring kondensert til ring a;

R<5> er H, OH eller C^-Cg-alkyl ;

X er en direkte binding, 0, eller S;

R6 er H, C^-Cg-alkyl eller Ci-Cg-alkoksy;

q er 0 eller 1;

Ar er en fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller tienopyrazinyl;

hver enkelt av R<7> og R<8>, som er like eller forskjellige, er H, Ci-Cg-alkyl som er usubstituert eller substituert, C^-Cg-alkoksy, hydroksy, halogen, fenyl, -NHOH, nitro, en gruppe N(R10R11) , som definert ovenfor, eller en gruppe SR<12>, hvor R12 er H eller C^Cg-alkyl, eller R<7> og R<8>, når de befinner seg på tilstøtende karbonatomer, danner sammen med

karbonatomene som de er knyttet til, en benzenring eller en metylendioksysubstituent;

R<9> er fenyl, naftyl eller en umettet, heterosyklisk gruppe valgt blant kinolyl, kinoksalinyl, pyridyl, pyrazinyl, tiazolyl, oksazolyl, isokinolinyl, tienyl, indolyl, tetrahydro-kinolinyl, turyl eller benzofuranyl, som begge er usubstituert eller substituert med C^-Cg-alkyl, OH, Cx-C6-alkoksy, halogen, C3-C6-sykloalkyl, fenyl, benzyl, trifluormetyl, nitro, acetyl, benzoyl eller N(R10R11) , som definert ovenfor;

n er 0 eller 1; og

m er 0 eller et helt tall på 1 til 6;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Gruppen X er bundet til en hvilken som helst av stillingene 2 til 6 på ring a som ikke er okkupert av R<6>. Fortrinnsvis er den bundet til stilling 3 eller 4. I en foretrukket serie av forbindelser er R6 i stilling 2, og X er i stilling 3 eller 4 i ring a. Når X er i stilling 3 eller 4 på ring a, kan R<6> alternativt innta stilling 5. På grunn av den frie rotasjon av ring a er stilling 6 ekvivalent med stilling 2.

Verdien av m er fortrinnsvis 0 eller et helt tall på 1 til 3, mer foretrukket 1 eller 2. Verdien av Q er fortrinnsvis 1.

En Ci-Cg-alkylgruppe kan være lineær eller forgrenet. En Cx-C6-alkylgruppe er vanligvis en C^-C^-alkylgruppe, f.eks. en metyl-, etyl-, propyl-, i-propyl-, n-butyl-, sek.-butyl-eller tert.-butylgruppe. Et halogen er F, Cl, Br eller I. Fortrinnsvis er det F, Cl eller Br. En C^Cg-alkylgruppe som er substituert, er vanligvis substituert med ett eller flere halogenatomer, f.eks. med 1, 2 eller 3 halogenatomer. Det kan være en perhalogenalkylgruppe, f.eks. trifluormetyl.

En Ci-Cg-alkoksygruppe kan være lineær eller forgrenet. Den er vanligvis en C^-C^-alkoksygruppe, f.eks. en metoksy-, etoksy-, propoksy-, i-propoksy-, n-propoksy-, n-butoksy-, sek.-butoksy- eller tert.-butoksygruppe. Det hele tall m er fra 1 til 6, og er vanligvis 1, 2 eller 3.

En umettet, heterosyklisk gruppe er usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter, f.eks. én eller flere substituenter valgt fra OH, halogen, Ci-Cg-alkyl som er usubstituert eller substituert, f.eks. med halogen, så som CF3, Ci-Cg-alkoksy, nitro og en aminogruppe N(R10R1:L) , som definert ovenfor.

I en foretrukket serie av forbindelser er n lik 0, og R<4 >representerer -CH2CH2-, som er bundet til stilling 2 eller 6 på ring b, og danner med ring b en tetrahydroisokinolingruppe. Alternativt er n lik 1, og R<4> er -CH2- som er bundet til stilling 2 eller 6 på ring b, og danner med ring b en tetrahydroisokinolingruppe.

I en annen foretrukket serie av forbindelser er m lik 1, X er en enkeltbinding bundet til stilling 3 eller 4 på ring a, og R4 representerer -CH2-, som er bundet til en ringposisjon tilstøtende posisjon 3 henholdsvis 4 på ring a, og danner med ring a en tetrahydroisokinolingruppe. Alternativt er m lik 0, X er en enkeltbinding bundet til stilling 3 eller 4 på ring a, og R<4> er -CH2CH2- som er bundet til en ringposisjon tilstøtende posisjon 3 henholdsvis 4 på ring a, og danner med ring a en tetrahydroisokinolingruppe.

Gruppen Ar er en fenyl-, naftalen-, tiofen-, tienopyrazin-, pyridin- eller pyrazinring.

Gruppen R<9> er en kinolin-, isokinolin-, kinoksalin-, pyridin-, pyrazin- eller tienopyrazingruppe. Mer foretrukket er R<9> en kinolin-3-yl-, kinoksalin-2-yl-, pyrazin-2-yl-, pyridin-2-yl-, pyridin-3-yl-, oksazol-4-yl-eller tiazol-4-ylgruppe.

R, R<1> og R2 er fortrinnsvis uavhengig valgt fra H, OH, 0^-C6-alkoksy og nitro, eller R er H, og R<1> og R<2>, som er knyttet til stillingene 2 og 3, 3 og 4, 4 og 5 eller 5 og 6 på ring b, danner sammen en metylendioksy- eller etylendioksygruppe.

I et foretrukket aspekt har antranilsyren ifølge oppfinnelsen følgende formel (Ia):

hvor R<X>1 og R2<1>, som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen eller metoksy;

R<3>1 og R4<1>, som kan være like eller forskjellige, er hver uavhengig valgt fra H, CH3, CF3, F, Cl, Br, NH2, N02, NHOH, metoksy, hydroksy og fenyl; eller R<31> og R<41>, når de befinner seg på tilstøtende karbonatomer, danner sammen med karbonatomene som de er knyttet til, en benzenring eller en metylendioksysubstituent;

R<51> er 2-furanyl, 3-furanyl, 2-tiofen, 3-tiofen, 2-indolyl eller 2-benzofuranyl, eller en ring med en av de følgende formler (II'), (III<1>) eller (IV):

hvor R<6>1 og R7<1>, som kan være like eller forskjellige, er valgt fra hydrogen, C-L-Cg-alkyl som er lineær eller forgrenet, C3-C6-sykloalkyl, fenyl, benzyl, trifluormetyl, F, Cl, Br, OR<12>, N02, dimetylamino, dietylamino, acetyl og benzoyl, eller R61 og R71, når de befinner seg på til-støtende karbonatomer, danner sammen med karbonatomene som de er knyttet til, en benzenring eller en metylendioksysubstituent;

R<8>1 og R9<1>, som kan være like eller forskjellige, er hver hydrogen, metyl eller metoksy, eller R<81> og R<91>, når de befinner seg på tilstøtende karboner, danner sammen med pyridinringen som de er bundet til, et kinolin- eller 5,6,7,8-tetrahydrokinolinringsystem;

R10<1> og R<111>, som kan være like eller forskjellige, er hver hydrogen, metyl eller propionyl; eller R101 og R111, når de befinner seg på tilstøtende karbonatomer, danner sammen med karbonatomene som de er knyttet til, en benzenring;

R<12> er H, C^Cg-alkyl eller C3-C6-sykloalkyl, fenyl, benzyl eller acetyl;

r er 0 eller 1; og

s er 1, 2 eller 3;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Det hele tall s er fra 1 til 3, og er fortrinnsvis 1 eller 2. I en foretrukket serie av forbindelser med formel (Ia) er r lik 1, s er 2, R11 og R21 er begge metoksy, og R51 er en 2-kinoksalingruppe, en 3-kinolingruppe, en 2-pyrazingruppe eller en 3-pyridingruppe, og alle disse grupper kan være usubstituert eller substituert.

I et annet aspekt har antranilsyren ifølge oppfinnelsen følgende struktur (A):

hvor

(a) hver enkelt av R, R<1> og R<2>, som er like eller forskjellige, er H, OH, N02, N(R<10>R<11>), halogen eller C2-C6- alkoksy, eller R er H, og R<1> og R<2> danner sammen med karbonatomene som de er bundet til, en metylendioksy- eller etylendioksygruppe, forutsatt at R, R<1> og R<2> ikke alle er H; og hver enkelt av R<3>, R<5>, R<6>, R7, R8, R<9>, Ar, X og m er som definert for formel (I) ovenfor; eller (b) hver enkelt av R, R<1> og R2, som er like eller forskjellige, er H eller OMe, og hver enkelt av R<3>, R<5>, R<6>, R7, R8, R<9>, Ar, X og m er som definert ovenfor.

I et annet aspekt har antranilsyren ifølge oppfinnelsen følgende struktur (B):

hvor

R, R<1->R3, R5-R<9>, Ar og n er som definert ovenfor for formel (I) •

I et ytterligere aspekt har antranilsyren ifølge oppfinnelsen følgende struktur (C):

hvor

R, R<1->R3, R5-R<9>, Ar, X og m er som definert ovenfor for formel (I).

I et ytterligere aspekt har antranilsyren ifølge oppfinnelsen følgende struktur (D):

hvor

R, Rx<->R<9>, Ar, m og n er som definert ovenfor for formel (I), og X, som er i stilling 3 eller 4 på ring a, er som definert ovenfor for formel (I).

I en foretrukket serie av forbindelser med formel (I) er R<4 >C1-C6-alkyl. Fortrinnsvis er R, R<1> og R2 hver H, OH eller metoksy.

I ring a er R<6> bundet til en hvilken som helst av posi-sjonene 2 til 6. Normalt er R<6> bundet til posisjon 2 i ring a.

Eksempler på foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er som følger.

Forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter:

(a) å behandle et aminobenzamid med formel (VI):

hvor Ar, R7 og R<8> er som definert ovenfor, og Z er gruppen: hvor m, n, q, R, R<1> til R6 og X er som definert ovenfor, med en karboksylsyre med formel R<9->COOH, eller et aktivert derivat derav hvor R<9> er som definert ovenfor; eller (b) å behandle en forbindelse med formel XII: hvor Ar, R<5>, R6 til R<9>, X, q og m er som definert ovenfor, med et amin med formel XX:

hvor R, R<1> til R4 og n er som definert ovenfor; og, hvis ønskelig, å fjerne enhver eventuelt beskyttende gruppe som er nærværende og/eller, hvis ønskelig, å omdanne en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I) og/eller, hvis ønskelig, å omdanne en forbindelse med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt salt derav og/eller, hvis ønskelig, å omdanne et salt til en fri forbindelse med formel (I).

I fremgangsmåtevariant (a) er karboksylsyren R<9->COOH kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles som beskrevet i referanseeksempel 6A i det følgende. Syren kan være aktivert som det tilsvarende syreklorid R<9->C0C1. Denne kan erholdes kommersielt eller fremstilles ved å behandle den frie karboksylsyre R<9->COOH med tionylklorid. Alternativt kan karboksylsyren R<9->COOH aktiveres med sykloheksyl-N-(2-morfolinoetyl)karbodiimidmetyl-p-toluensulfonat og 1-hydroksybenzotriazol, eller med 2-klor-l-metylpyridiniumjodid.

Aminobenzamider med den generelle formel VI kan erholdes via én av tre ruter, illustrert nedenfor i skjema 1, hvor hver enkelt av Z, R<7>, R<8> og Ar er som definert ovenfor. Den første rute omfatter direkte kobling av den passende substituerte, kommersielt tilgjengelige antranilsyre IV med et amin med formel IX (trinn iii), og beskrives mer detaljert i referanseeksempel 4A i det følgende. Utgangsaminet med formel IX kan fremstilles som beskrevet i referanseeksempel IA i det følgende. Den andre rute omfatter å koble den passende substituerte, kommersielt tilgjengelige nitrobenzosyre III og deretter redusere nitrogruppen til en aminogruppe (trinnene i og ii). Disse trinn er beskrevet mer detaljert i referanseeksempel 2A henholdsvis 3A i det følgende. Den tredje rute innbefatter fire trinn, utgående fra en kommersielt tilgjengelig aminoester VII. Denne rute er beskrevet mer detaljert i referanseeksempel 5 i det følgende.

I fremgangsmåtevariant (b) er aminene med formel XX kjente forbindelser eller kan fremstilles fra kjente utgangs-materialer under anvendelse av konvensjonelle teknikker i organisk kjemi, f.eks. som beskrevet i eksempel 3. Det intermediære bromid med formel XII fremstilles ved behandling av den tilsvarende hydroksyforbindelse med formel XVII med et bromeringsmiddel. Egnede bromeringsmidler innbefatter N-bromsuksinimid. Hydroksyforbindelsen med formel XVII kan fremstilles som illustrert i skjema 2. Reaksjonene i skjema 2 er beskrevet mer detaljert i referanseeksempel 7 i det følgende. Det utgående aminoderivat med formel XIII, hvor P er en hydroksybeskyttende gruppe, fremstilles fra det tilsvarende beskyttede nitroderivat ved reduksjon, f.eks. ved behandling med H2 i EtOH i nærvær av Pt02. Det beskyttede nitroderivat erholdes i sin tur ved å behandle det ubeskyttede nitroderivat med en beskyttende gruppe som gir gruppen P.

Trinn (i) utføres vanligvis ved å omsette forbindelser med formlene XIII og XIV i nærvær av en base, f.eks. trietylamin. Den resulterende forbindelse reduseres i trinn (ii), f.eks. under betingelsene beskrevet ovenfor for fremstillingen av forbindelse XIII, hvilket gir den intermediære forbindelse med formel XV.

Trinn (iii) innbefatter å behandle forbindelsen med formel XV med en forbindelse R<9->C0C1 i et organisk løsningsmiddel i nærvær av en base, hvilket gir forbindelsen med formel XVI. Sistnevnte forbindelse avblokkeres i trinn (iv), og det resulterende avblokkerte derivat med formel XVII behandles med et bromeringsmiddel i trinn (v), hvilket gir den ønskede forbindelse med formel XII.

Forbindelser med formel (Ia) kan fremstilles via en fremgangsmåte som omfatter:

(a<1>) å behandle et aminobenzamid med formel VIII':

hvor R<3>1 og R4<1> er som beskrevet ovenfor, og hvis ønskelig, er de eventuelt beskyttet, og Z' er gruppen: hvor r, s, R11 og R2<1> er som definert ovenfor, med en karboksylsyre med formel R<51->COOH, eller et aktivert derivat derav hvor R<51> er som definert ovenfor; eller (b<1>) å behandle en forbindelse med formel XII': hvor R<51> er som definert ovenfor, med et amin med formel IX1 :

hvor r, s, R11 og R2<1> er som definert ovenfor, for å fremstille en forbindelse med formel (Ia) hvor R<31> og R41 begge er hydrogen; eller

(c<1>) å behandle et azalakton med formel XIII<1>:

hvor R<51> er som definert ovenfor, med et amin med formel

(IX') :

hvor r, s, R<11> og R21 er som definert ovenfor, for å fremstille en forbindelse med formel (Ia) hvor R<31> og R<41> begge er hydrogen; og, hvis ønskelig, fjerne enhver eventuelt beskyttende gruppe som er nærværende og/eller, hvis ønskelig, å omdanne en forbindelse med formel (Ia) til en annen forbindelse med formel (Ia) og/eller, hvis ønskelig, å omdanne en forbindelse med formel (Ia) til et farma-søytisk akseptabelt salt derav og/eller, hvis ønskelig, å omdanne et salt til en fri forbindelse med formel (Ia).

I f remgangsmåtevariant (a1) er karboksyl syren R<51->COOH kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles som beskrevet i referanseeksempel 6B i det følgende. Syren kan være aktivert som det tilsvarende syreklorid R<51->C0C1. Denne kan erholdes kommersielt eller fremstilles ved å behandle den frie karboksylsyre R<51->COOH med tionylklorid. Alternativt kan karboksylsyren R<S1->C00H aktiveres med sykloheksyl-N-(2-morfolinoetyl)karbodiimidmetyl-p-toluensulfonat og 1-hydroksybenzotriazol, eller med 2-klor-l-metylpyridiniumjodid.

2-Aminobenzamidene med formel VIII<1> fremstilles via én av

to ruter. Den første omfatter å redusere de tilsvarende 2-nitrobenzamider, f.eks. ved å behandle med hydrogen i nærvær av en Pt02-katalysator. 2-nitrobenzamidet kan i sin tur fremstilles ved å behandle den tilsvarende 2-nitrobenzosyre, som eventuelt er aktivert, med et amin med formel IX', som definert ovenfor. Fremstillingen av aminer med formel IX' er beskrevet i referanseeksempel IB i det

følgende. Trinnene til mellomprodukt VIII' er illustrert i det følgende skjema 3. Trinnene (i), (ii) og (iii) i skjemaet er beskrevet i referanseeksempel 2B, 3B henholdsvis 4B i det følgende, og trinn (iii) er beskrevet i referanseeksempel 4B. Fremstilling av aminet IX' er beskrevet i referanseeksempel IB.

I fremgangsmåtevariant (b<1>) fremstilles mellomproduktet med formel XII' ved hydrolyse av den tilsvarende metylester, som i sin tur fremstilles ved å behandle et kommersielt tilgjengelig metylantranilat med et syreklorid i nærvær av trietylamin i diklormetan. Disse trinn er beskrevet i referanseeksempel 6 i det følgende.

I fremgangsmåtevariant (c') fremstilles azalaktonet med formel XIII" ved å behandle kommersielt tilgjengelig antranilsyre med et syreklorid med den generelle formel R<51->C0C1 i pyridin eller en pyridin-/diklormetanblanding ved 0 °C i 3-8 timer.

Forbindelser med formel (I) kan omdannes til farmasøytisk akseptable salter, og saltene kan omdannes til den frie forbindelse med konvensjonelle metoder. Saltene kan være mono- eller bis-salter. Bis-saltene, eller dobbeltsaltene, kan dannes når det er to basiske nitrogenatomer i strukturen for forbindelsen med formel (1). Egnede salter innbefatter salter med farmasøytisk akseptable, uorganiske eller organiske syrer. Eksempler på uorganiske syrer innbefatter saltsyre, svovelsyre og ortofosforsyre. Eksempler på organiske syrer innbefatter p-toluensulfonsyre, metan-sulfonsyre, slimsyre og ravsyre. Bis-saltene kan innbefatte spesielt bis-hydroklorider og bis-mesylater.

Eventuell omdannelse av en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I) kan utføres med konvensjonelle metoder. For eksempel kan en forbindelse med formel (I) inneholdende en esterifisert hydroksygruppe, så som -OCOMe, omdannes til en forbindelse med formel (I) inneholdende en fri hydroksygruppe ved hydrolyse, f.eks. alkalisk hydrolyse. En forbindelse med formel (I) inneholdende en fri hydroksygruppe kan omdannes til en forbindelse med formel (I) inneholdende en esterifisert hydroksygruppe ved esterifisering, f.eks. omsetning med en egnet karboksylsyre, et syrehalogenid eller et syreanhydrid.

En forbindelse inneholdende et halogen kan omdannes til en forbindelse inneholdende en arylgruppe via Suzuki-kobling (Miyaura, M., Yanagi, T. og Suzuki, A., Synth. Commun., 1981, vol. 11, s. 513). En forbindelse med formel (I) inneholdende en nitrogruppe kan omdannes til en forbindelse med formel (I) inneholdende en aminogruppe ved reduksjon, f.eks. ved behandling med hydrogengass i nærvær av en Pt02-katalysator. På lignende måte kan en forbindelse med formel (I) inneholdende en nitrogruppe omdannes til en forbindelse med formel (I) inneholdende en hydroksyaminogruppe -NHOH ved reduksjon, f.eks. ved behandling med hydrogengass i nærvær av en Pt02-katalysator under egnede kontrollerte betingelser.

Kreftceller som utøver multimedikamentresistens, omtalt som MDR-celler, oppviser en reduksjon i intracellulær medikamentakkumulering sammenlignet med de tilsvarende medikamentsensitive celler. Som omtalt ovenfor, har studier under anvendelse av in vitro-avledede MDR-cellelinjer.vist at MDR ofte er forbundet med økt ekspresjon av et plasma-membranglykoprotein (P-gp) som har medikamentbindende egen-skaper. P-gp antas å fungere som en utløpspumpe for mange hydrofobe forbindelser, og transfeksjonsstudier under anvendelse av klonet P-gp har vist at overekspresjon av det kan overdra MDR-fenotypen til celler: se f.eks. Ann. Rev. Biochem., 58, 137-171 (1989).

En hovedfunksjon av P-gp i normale vev er å føre intra-cellulære toksiner bort fra cellen. Det er grunn til å anta at overekspresjon av P-gp kan spille en klinisk rolle i multimedikamentresistens. Økte nivåer av P-gp-mRNA eller protein er blitt påvist i mange former av humane kreftarter - leukemier, lymfomer, sarkomer og karsinomer. I noen tilfeller har P-gp-nivåene faktisk vist seg å ha økt i tumor-biopsier erholdt etter tilbakefall fra kjemoterapi.

Inhibisjon av P-gp-funksjonen i P-gp-mediert MDR har vist seg å føre til en nettoakkumulering av antikreftmiddel i celler. For eksempel har Verapamil, en kjent kalsiumkanal-blokker, vist seg å sensitivisere MDR-celler overfor Vinca-alkaloider in vitro og in vivo: Cancer Res., 41, 1967-1972

(1981). Den foreslåtte virkningsmekanisme innbefatter konkurranse med antikreftmidlet om å bindes til P-gp. Et utvalg av strukturmessig ubeslektede resistensmodifiserende midler som virker ved denne mekanisme, er blitt beskrevet, så som tamoxifen (Nolvadex:ICI) og beslektede forbindelser, og syklosporin A og derivater derav.

Antranilsyrederivater med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter (i det følgende omtalt som "foreliggende forbindelser") har vist i biologiske tester at de har aktivitet som inhibitorer av P-gp. De kan anvendes for å modulere MDR, spesielt P-gp-mediert MDR. Resultatene er angitt i eksempel 1 i det følgende. Som P-gp-inhibitorer kan foreliggende forbindelser anvendes som multimedikament-resistensmodifiserende midler, også kalt resistensmodifiserende midler, eller RMA-stoffer. Foreliggende forbindelser kan modulere, f.eks. redusere, eller eliminere multimedikamentresistens, spesielt slik resistens som er P-gp-mediert.

Foreliggende forbindelser kan derfor anvendes i en metode som potenserer cytotoksisiteten av et middel som er cytotoksisk overfor en tumorcelle. En slik metode omfatter f.eks. å administrere én av foreliggende forbindelser til tumorcellen mens tumorcellen eksponeres for det aktuelle cytotoksiske middel. Den terapeutiske virkning av et kjemoterapeutisk, eller antineoplastisk, middel kan således for-sterkes. Multimedikamentresistensen av en tumorcelle overfor et cytotoksisk middel under kjemoterapi kan reduseres eller elimineres.

Foreliggende forbindelser kan også anvendes i en metode for å behandle en sykdom hvor det ansvarlige patogen utøver multimedikamentresistens, spesielt P-gp-mediert multimedikamentresistens, f.eks. multimedikamentresistente former av malaria { Plasmodium falciparum), tuberkulose, leishmaniasis og amøbisk dysenteri. En slik metode omfatter f.eks. å administrere én av de foreliggende forbindelser med medikamentet (separat, simultant eller sekvensielt) som vedkommende patogen utøver multimedikamentresistens overfor. Den terapeutiske virkning av et medikament rettet mot et multimedikamentresistent patogen kan således potenseres.

Et sykt menneske eller dyr som lider av en tumor, kan behandles med hensyn til resistens overfor et kjemoterapeutisk middel med en metode som omfatter å administrere til pasienten én av de foreliggende forbindelser. Foreliggende forbindelse administreres i en mengde som er effektiv til å potensere cytotoksisiteten av nevnte kjemoterapeutiske middel. Eksempler på kjemoterapeutiske eller antineoplastiske midler som er foretrukket i forbindelse med foreliggende oppfinnelse, innbefatter Vinca-alkaloider, så som vincristin og vinblastin; antrasyklinantibiotika, så som daunorubicin og doxorubicin; mitoxantron; actinomycin D; taxaner, f.eks. taxol; epipodofyllotoksiner, f.eks. etoposid og plicamycin.

Foreliggende forbindelser kan også anvendes i en metode som forsterker et terapeutisk middels absorpsjons-, distribusjons-, metabolisme- og/eller elimineringskarakteristik-ker, og denne metoden omfatter å administrere til en pasient - separat, simultant eller sekvensielt - én av de foreliggende forbindelser og nevnte terapeutiske middel. Spesielt kan denne metoden anvendes for å forsterke inn-trengningen av det terapeutiske middel inn i det sentrale nervesystem, eller for å forsterke den orale absorpsjon av det terapeutiske middel.

For eksempel kan foreliggende forbindelser anvendes i en metode for å underlette leveransen av medikamenter gjennom blod-hjernebarrieren, og for å behandle AIDS eller AIDS-relatert kompleks. Et sykt menneske eller dyr i behov av slik behandling kan behandles med en metode som omfatter å administrere til pasienten én av foreliggende forbindelser.

Foreliggende forbindelser kan administreres i mange forskjellige doseringsformer, f.eks. oralt, så som i form av

tabletter, kapsler, sukker- eller filmbelagte tabletter, flytende oppløsninger eller suspensjoner, eller parenteralt, f.eks. intramuskulært, intravenøst eller subkutant. Foreliggende forbindelser kan derfor gis ved injeksjon eller infusjon.

Doseringen avhenger av mange forskjellige faktorer, inklusive pasientens alder, vekt og tilstand og administrasjons-ruten. Imidlertid er vanligvis doseringen som anvendes for hver administrasjonsrute når en forbindelse ifølge oppfinnelsen administreres alene til voksne mennesker, 0,001 til 50 mg/kg, mest vanlig i området 0,01 til 5 mg/kg, kroppsvekt. En slik dosering kan gis f.eks. fra 1 til 5 ganger daglig ved bolusinfusjon, infusjon over flere timer og/eller gjentatt administrasjon.

Et antranilsyrederivat med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav formuleres for anvendelse som en farmasøytisk eller veterinærmedisinsk blanding, som også omfatter en farmasøytisk eller veterinærmedisinsk akseptabel bærer eller diluent. Blandingene fremstilles normalt ifølge konvensjonelle metoder og administreres i en farma-søytisk eller veterinærmedisinsk egnet form. Et middel for anvendelse som modulator av multimedikamentresistens omfattende en hvilken som helst av foreliggende forbindelser er derfor tilveiebrakt.

Foreliggende forbindelser kan administreres i enhver konvensjonell form, f.eks. som følger: A) Oralt, f.eks. som tabletter, belagte tabletter, drasjeer, trokeer, sugetabletter, vandige eller oljeaktige suspensjoner, flytende oppløsninger, dispergerbare pulvere eller granuler, emulsjoner, harde eller bløte kapsler eller siruper eller eliksirer. Blandinger som er tiltenkt for oral anvendelse, kan fremstilles ifølge enhver metode som er kjent i faget for fremstilling av farmasøytiske blandinger, og slike blandinger kan inneholde ett eller flere midler valgt fra gruppen bestående av søtnings-stoffer, aromastoffer, fargestoffer og konserveringsmidler, for å tilveiebringe farmasøytisk elegante og velsmakende preparater.

Tabletter inneholder den aktive ingrediens i blanding med ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable eksipienser som er egnet for fremstilling av tabletter. Disse eksipienser kan f.eks. være inerte diluenter, så som kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, laktose, dekstrose, sakkarose, cellulose, maisstivelse, potetstivelse, kalsiumfosfat eller natrium-fosfat; granulerende eller desintegrerende midler, f.eks. maisstivelse, alginsyre, alginater eller natriumstivelses-glykolat; bindemidler, f.eks. stivelse, gelatin eller akasie; smøremidler, f.eks. kisel, magnesium- eller kalsiumstearat, stearinsyre eller talkum; brusende blandinger; fargestoffer, søtningsstoffer, fuktemidler, så som lecitin, polysorbater eller laurylsulfat. Tablettene kan være ubelagt, eller de kan være belagt ved kjente teknikker for å forsinke desintegrasjonen og adsorpsjonen i det gastrointestinale system og derved tilveiebringe en forsinket virkning over en lengre periode. For eksempel kan et tidsforsinkende material, så som glyserylmonostearat eller glyseryldistearat, anvendes. Slike preparater kan fremstilles på kjent måte, f.eks. ved hjelp av blanding, granulering, tablettering, sukkerbelegging eller film-belegging.

Formuleringer for oral anvendelse kan også foreligge som hardgelatinkapsler hvor den aktive ingrediens blandes med en inert, fast diluent, f.eks. kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller kaolin, eller som bløtgelatinkapsler hvor den aktive ingrediens foreligger som sådan, eller blandet med vann eller et oljemedium, f.eks. jordnøttolje, flytende parafin eller olivenolje.

Vandige suspensjoner inneholder de aktive materialer i blanding med eksipienser som er egnet for fremstilling av vandige suspensjoner. Slike eksipienser er suspenderende midler, f.eks. natriumkarboksymetylcellulose, metylcellu-lose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumalginat, poly-vinylpyrrolidon, tragantgummi og akasiegummi; dispergerende eller fuktende midler kan være naturlig forekommende fosfatider, f.eks. lecitin, eller kondensasjonsprodukter av et alkylenoksid med fettsyrer, f.eks. polyoksyetylen-stearat, eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid med langkjedede alifatiske alkoholer, f.eks. heptadekaetylen-oksycetanol, eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid med partielle estere avledet fra fettsyrer og en heksitol, så som polyoksyetylensorbitolmonooleat, eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid med partielle estere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider, f.eks. polyoksyetylen-sorbitanmonooleat.

Nevnte vandige suspensjoner kan også inneholde ett eller flere konserveringsmidler, f.eks. etyl- eller n-propyl-p-hydroksybenzoat, ett eller flere fargestoffer, så som sukrose eller sakkarin.

Oljeaktige suspensjoner kan formuleres ved å suspendere den aktive ingrediens i en vegetabilsk olje, f.eks. arakisolje, olivenolje, sesamolje eller kokosnøttolje, eller i en mineralolje, så som flytende parafin. De oljeaktige suspensjoner kan inneholde et fortykningsmiddel, f.eks. bivoks, hard parafin eller cetylalkohol.

Søtningsstoffer, så som de som er angitt ovenfor, og aromastoffer kan tilsettes for å gi et velsmakende oralt prepa-rat . Disse blandinger kan konserveres ved denne tilsetning av en antioksidant, så som askorbinsyre. Dispergerbare pulvere og granuler som er egnet for å fremstille en vandig suspensjon ved tilsetning av vann, tilveiebringer den aktive ingrediens i blanding med et dispergerende eller fuktende middel, et suspenderende middel og ett eller flere konserveringsmidler. Egnede dispergerende og fuktende midler og suspenderende midler er f.eks. de som allerede er nevnt ovenfor. Ytterligere eksipienser, f.eks. søtnings-stoffer, aromastoffer og fargestoffer, kan også være nærværende .

De farmasøytiske blandinger ifølge oppfinnelsen kan også være i form av olje-i-vann-emulsjoner. Den oljeaktige fase kan være en vegetabilsk olje, f.eks. olivenolje eller arakisolje, eller en mineralolje, f.eks. flytende parafin eller blandinger av disse. Egnede emulgerende midler kan være naturlig forekommende gummier, f.eks. akasiegummi eller tragantgummi, naturlig forekommende fosfatider, f.eks. soyabønnelecitin, og estere eller partielle estere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider, f.eks. sorbitanmonooleat, og kondensasjonsprodukter av nevnte partielle estere med etylenoksid, f.eks. polyoksyetylen-sorbitanmonooleat. Emulsjonen kan også inneholde søtnings-stoffer og aromastoffer. Siruper og eliksirer kan formuleres med søtningsstoffer, f.eks. glyserol, sorbitol eller sukrose. Spesielt en sirup for diabetiske pasienter kan inneholde som bærer bare produkter, f.eks. sorbitol, som ikke metaboliserer til glukose eller som bare metaboliserer en meget liten mengde til glukose.

Slike formuleringer kan også inneholde et lindrende middel, et konserveringsmiddel og aromastoffer og fargestoffer; B) Parenteralt, enten subkutant eller intravenøst eller intramuskulært eller intrasternalt eller ved infusjons-teknikker, i form av sterile, injiserbare vandige eller oljeaktige suspensjoner. Denne suspensjon kan formuleres i henhold til kjent teknikk under anvendelse av disse egnede dispergerende eller fuktende midler og suspenderende midler som er blitt nevnt ovenfor. Det sterile, injiserbare prepa-rat kan også være en steril, injiserbar oppløsning eller suspensjon i et ikke-toksisk, paternalt akseptabelt for-tynningsstoff eller løsningsmiddel, f.eks. som en opp-løsning i 1,3-butandiol.

Blant de akseptable vehikler og løsningsmidler som kan anvendes, er vann, Ringers oppløsning og isotonisk natrium-kloridoppløsning. I tillegg anvendes sterile, faste oljer konvensjonelt som oppløsningsmiddel eller suspensjons-middel. For dette formål kan enhver mild, fast olje anvendes, inklusive syntetiske mono- eller diglyserider. I tillegg kan fettsyrer, så som oljesyre, anvendes ved fremstilling av injiserbare preparater;

C) Ved inhalering, i form av aerosoler eller oppløsninger for forstøvere; D) Rektalt, i form av suppositorier fremstilt ved å blande medikamentet med en egnet ikke-irriterende eksipiens som er fast ved ordinær temperatur, men flytende ved den rektale temperatur og derfor vil smelte i rektum for å frigi medikamentet. Slike materialer er kakaosmør og polyetylen-glykoler; E) Topisk, i form av kremer, salver, geleer, collyriumer, oppløsninger eller suspensjoner.

Daglige doseringer kan variere innenfor vide grenser og vil tilpasses de individuelle behov i hvert enkelt tilfelle. For administrasjon til voksne mennesker er generelt en passende daglig dosering innenfor området på ca. 5 mg til ca. 500 mg, skjønt den øvre grense kan overskrides hvis hensiktsmessig. Den daglige dosering kan administreres i en eneste dose eller i oppdelte doser.

Oppfinnelsen vil bli ytterligere illustrert i eksemplene som følger.

Eksempel 1

Testing av forbindelser med formel ( I) og deres salter som modulatorer av MDR

Materialer og metoder

Den murine EMT6-mammariske karsinomcellelinje og den MDR-resistente sublinje AR 1.0 ble dyrket i RPMI 1640-medium inneholdende 10 % føtalt kalveserum og 2 mM glutamin ved 37 °C i 5 % C02. Cellene fikk passere mellom 1 av 200 og 1 av 2000 vedrørende den parenterale cellelinje, og mellom 1 av 20 og 1 av 200 vedrørende den MDR-resistente sublinje etter trypsinering (0,25 % trypsin, 0,2 gl"<1>, EDTA) . 1. Undersøkelse vedrørende medikamentakkumulering AR 1.0-celler ble utsådd 48 timer før undersøkelsen i 96-brønners ugjennomsiktige kulturplater (Canberra Packard). Undersøkelsesmediet inneholdt en blanding av tritiert Daunorubicin (DNR) (0,3 |iCi/ml) , et cytotoksisk middel, og umerket DNR (2 uM). Forbindelsene med formel I ble fortynnet i serie i undersøkelsesmediet over et intervall av konsentrasjoner fra 0,508 nM til 10 foM. Cellene ble inkubert ved 3 7 °C i 1 time før vasking og bestemmelse av cellebundet radioaktivitet. Resultatene er uttrykt som en ICS0-verdi for akkumulering, hvor 100 % akkumulering er den akkumulering som ble iakttatt i nærvær av det kjente RMA-verapamil i en konsentrasjon på 100 uM.

Resultatene er angitt i følgende tabell A.

2. Potensering av doxorubicins toksisitet

(a) Utvalgte forbindelser med formel I ble undersøkt med hensyn til sin evne til å potensere toksisiteten av doxorubicin i AR 1.0-celler. I initielle proliferasjonsunder-søkelser ble forbindelsen titrert mot en fast konsentrasjon av doxorubicin (0,34 um), som alene er ikke-toksisk overfor AR 1.0-celler. Etter 4 dagers inkubasjon med doxorubicin ble proliferasjonen målt under anvendelse av den kolori-metriske sulforodamin B-undersøkelse (Skehan et al., J. Nati. Cancer Inst., 82, s. 1107-1112 (1990)). Resultatene er vist i tabell B. (b) Cellene ble dyrket i 4 dager med en titrering av doxorubicin (0,263 nM-17,24 uM) i nærvær av en fastsatt konsentrasjon av hver forbindelse. Proliferasjonen ble kvanti-fisert som beskrevet av Skehan et al., loe eit. IC50-verdien (konsentrasjonen som er nødvendig for å redusere proliferasjonen med 50 % av de ubehandlede kontroller) for doxorubicin alene og med hver forbindelse ble utledet og anvendt for å beregne potenseringsindeksen (PI):

Resultatene er vist i tabellene Cl og C2.

3. Potensering av toksisitet av forskjellige cytotoksiske

midler

Potenseringsindeksene for et utvalg av forbindelser under anvendelse av flere cellelinjer og flere cytotoksiske midler som ikke var doxorubicin, ble målt ifølge proto-kollen beskrevet ovenfor for doxorubicin, og resultatene er vist i tabell D.

Referanseeksempel IA:

Fremstilling av aminer med den generelle formel IX

Aminer med den generelle formel IX ble fremstilt som vist i følgende tabell 1.

Metode IX. b Reduktiv aminering av 3,4-dimetoksybenzaldehyd ble utført som beskrevet i metode 2b(iv), hvilket ga det intermediære, sekundære amin. Alternativt kan dette amin fremstilles ved omsetning av veratrylamin med metylklorformiat, etterfulgt av reduksjon av karbamatet under anvendelse av litiumaluminiumhydrid. En blanding av aminet (3,76 g), 4-nitrofenetylbromid (4,78 g) og natriumkarbonat (3,3 g) i acetonitril (25 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling ga vandig opparbeidelse en oransje olje (1,75 g). Nitrogruppen ble redusert under en atmosfære av hydrogen over en platina(IV)dioksidkatalysator i etanol, hvilket ga amin IX.b (1,3 g). Metode IX. c

En blanding av 4-nitrotiofenol (1,00 g, 6,44 mmol), 1,2-dibrometan (1,39 ml, 2,5 ekvivalenter) og kaliumkarbonat (2,22 g, 2,5 ekvivalenter) i acetonitril (15 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 0 minutter. Vandig opparbeidelse og fraksjonell krystallisering ga det intermediære bromid

(0,8 g, 47 %).

En blanding av bromidet (336 mg, 1,28 mmol), 6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolinhydroklorid (294 mg, 1,28 mmol) og kaliumkarbonat (372 mg, 2,1 ekvivalenter) ble oppvarmet til tilbakeløp i acetonitril (10 ml) i 3 timer. Vandig opparbeidelse og flashkromatografi (etylacetat/heksan) ga det ønskede tertiære amin (236 mg, 49 %) .

Konsentrert saltsyre (0,3 ml) ble tilsatt til en suspensjon av det tertiære amin (236 mg, 0,63 mmol) i metanol (2 ml), jern (151 mg) ble tilsatt, og reaksjonsblåndingen ble oppvarmet til 80 °C i 2 timer. Vandig opparbeidelse ga amin IX.c som en gummi (195 mg, 90 %).

Metode IX. d

Dette ble fremstilt på analog måte med IX.c under anvendelse av p-nitrofenol som utgangsmateriale. Reduksjon av nitrogruppen i dette tilfellet ble utført under en atmosfære av hydrogen over en platina(IV)dioksidkatalysator i etanol.

Metode IX. e

Natriumkarbonat (611 mg, 5,76 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 1-metyl-6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetra-hydroisokinolinhydrobromid (1,0 g, 3,84 mmol) i aceton-vann (25 ml, 4:1). Blandingen ble avkjølt til 0 °C før benzylklorformiat (0,63 ml, 4,19 mmol) ble tilsatt. Blandingen fikk anta RT og ble omrørt i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble filtrert og separert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Den resulterende vandige oppløsning ble helt i EtOAc (80 ml), og den organiske fase ble vasket med vann (3 x 4 0 ml), deretter saltvann (40 ml), tørket (MgS04) , deretter konsentrert under vakuum, hvilket ga en brun olje. Rensing ved flashkromatografi (Si02; heksan:EtOAc, 1:1) ga benzylkarbamatet (817 mg) som et hvitt skum.

Natriumhydrid (60 % dispersjon; 2,10 g, 0,05 mol) og metyl-jodid (27,25 ml, 0,44 mol) ble tilsatt til en oppløsning av benzylkarbamatet (2,74 g, 8,75 mmol) i THF (100 ml). DMSO (50 ml) ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen ble helt i EtOAc (200 ml) og vann (100 ml). Den organiske fase ble ekstrahert, vasket med vann (3 x 100 ml) og saltvann (100 ml) , deretter tørket (MgSOj , hvilket ga en brun olje. Rensing ved flashkromatografi (Si02; heksan:EtOAc, 2:1) ga dimetoksymellomproduktet (2,7 g) som et gult, krystallinsk, fast stoff.

Benzylkarbamatgruppen ble spaltet ved å oppløse mellomproduktet (2,7 g , 8,63 mmol) i MeOH/CH2Cl2 (1:1, 270 ml) og redusere med Pd/aktivert C (700 mg) i 4 dager ved atmosfærisk trykk og ved 40 psi (2,81 kg/cm<2>) i ytterligere 12 timer. Filtrering og reduksjon i vakuum ga det urensede sekundære amin (1,89 g) som en oransje olje.

Aminet ble deretter omsatt med 4-nitrofenetylbromid og redusert som i metode IX.b, hvilket ga amin IX.e som et oransje, fast stoff.

Metode IX. f

En blanding av 4-nitrofenetylaminhydroklorid (770 mg,

3,8 mmol), a,a'-dibrom-o-xylen (1,00 g, 3,8 mmol) og kaliumkarbonat (1,83 g, 13,3 mmol) ble oppvarmet til til-bakeløp i acetonitril (20 ml) i 2 timer. Vandig opparbeidelse og flashkromatografi (5 % metanol i diklormetan) ga det ønskede tertiære amin (297 mg, 29 %).

Nitrogruppen ble redusert under anvendelse av atmosfærisk hydrogenering over en platina(IV)dioksidkatalysator i en metanol-/diklormetanblanding og renset under anvendelse av flashkromatografi (etylacetat/heksan), hvilket ga amin IX.f (187 mg, 71 %).

Metode IX. g

En blanding av 3-nitrofenetylalkohol (2,11 g), metansulfo-nylklorid (2,44 ml, 2,5 ekvivalenter) og trietylamin (1,76 ml, 2 ekvivalenter) i diklormetan ble omrørt ved 0 °C i 4,5 timer. Vandig opparbeidelse ga det ønskede mesylat som et gult, fast stoff (2,27 g, 73 %).

Til en oppløsning av mesylatet (2,27 g) i N,N-dimetylformamid (20 ml) ble det tilsatt 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolinhydroklorid (2,13 g, 1 ekv.) og kaliumkarbonat (3,2 g, 2,5 ekv.), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 100 °C i 4 timer. Vandig opparbeidelse ga det tertiære amin som en gul olje (1,49 g, 47 %).

Reduksjon av nitrogruppen i dette tilfellet ble utført under en atmosfære av hydrogen over en platina(IV)dioksid-katalysator i etanol og diklormetan, hvilket ga IX.g (1,11 g) •

Metode IX. h

En blanding av 4-nitrofenol (10 g, 72 mmol), epiklorhydrin (11,2 ml, 144 mmol) og kaliumkarbonat (10 g, 72 mmol) ble omrørt i N,N-dimetylformamid ved romtemperatur i 18 timer. Vandig opparbeidelse ga det intermediære epoksid som et hvitaktig, krystallinsk, fast stoff (10,8 g, 77 %) .

En blanding av epoksidet (1,09 g, 5,6 mmol), 6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolinhydroklorid (2,1 g, 9,3 mmol) og kaliumkarbonat (1,3 g, 9,3 mmol) i tetrahydrofuran (2 0 ml) og vann (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer. Vandig opparbeidelse og rensing under anvendelse av flashkromatografi (etylacetat) ga den ønskede alkohol som et hvitt, fast stoff (390 mg, 50 %). Hydrogenering av nitrogruppen ble utført som beskrevet i metode IX.b, hvilket ga amin IX.h.

Metode IX. i

En oppløsning av 3-metyl-4-nitrobenzosyre (5,0 g, 0,03 mol) og tionylklorid (10 ml) i toluen (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer, deretter fikk den avkjøles over natten. Reaksjonsblandingen ble redusert, deretter behandlet azeotropt med toluen og heksan for å gi syrekloridet (kvantitativt) som et hvitaktig, lavtsmeltende, fast stoff.

Til diazometan (fremstilt fra N-metyl-N-nitrosotoluen-p-sulfonamid i overskudd, som beskrevet i Vogels Practical Organic Chemistry, 4. utgave, s. 293) ble det tilsatt NEt3 (4 ml). Reaksjonsblandingen ble avkjølt (isbad) før langsom tilsetning av syrekloridet i Et20. Etter 2 timer ble eddik-syre tilsatt inntil det ikke ble utviklet mer N2-gass. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert under vakuum, og residuet ble oppløst i Et20, vasket (mettet NH4C1, vandig K2C03 saltvann) , tørket (Na2S04) og redusert inntil krystalliseringen begynte. Blandingen fikk krystallisere i kjøleskap før filtrering, hvilket ga diazoketonet (2,03 g) som lysebrune krystaller.

En oppløsning av diazoketonet (2,0 g, 10,0 mmol) i EtOH

(13 mmol) ble oppvarmet under tilbakeløp, hvilket ga en brun oppløsning før langsom tilsetning av en oppløsning av sølvbenzoat (125 mg, 0,54 mmol) i NEt3 (2 ml). Blandingen ble svart, og N2-gass ble utviklet. Ytterligere porsjoner av sølvbenzoat ble tilsatt inntil det ikke ble utviklet mer gass, og kokingen under tilbakeløp fortsatte i 55 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt, deretter konsentrert under vakuum, hvilket ga en brun væske. Rensing ved flashkromatografi (Si02; 5 % heksan-EtOAc) ga den ønskede etylester (1,46 g) som en gul væske. Etylesteren (1,35 g, 6,05 mmol) ble oppløst i 1,4-dioksan (50 ml), og vann (20 ml) ble tilsatt inntil løsningen var uklar. LiOH.H20 (762 mg, 0,017 mol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved RT over natten. Reaksjonsblandingen ble gjort sur med saltsyre, ekstrahert inn i CH2C12 (3 x 80 ml), tørket (MgS04) og konsentrert under vakuum, hvilket ga den ønskede syre (633 mg) som oransje krystaller.

En blanding av syren (630 mg, 8,23 mmol) og 1-hydroksy-benzotriazolhydrat (546 mg, 4,04 mmol) i DMF (30 ml) ble omrørt ved RT i 10 minutter. 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin (780 mg, 4,04 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av disykloheksylkarbodiimid (667 mg, 3,23 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert i vakuum, behandlet med fortynnet saltsyre og deretter fortynnet natriumhydroksidoppløsning og ekstrahert inn i CH2C12. Den organiske fase ble vasket (vann, deretter saltvann) , tørket (Na2S04). Løsningsmidlet ble inndampet under vakuum, hvilket ga en gul rest. Rensing ved flash-kromatograf i (Si02; heksan:EtOAc, 1:1) ga det ønskede amid (760 mg) som et hvitaktig, krystallinsk, fast stoff. Nitrogruppen ble redusert under anvendelse av lignende betingelser som beskrevet i metode IX.b med Pd/aktivert C (50 mg). Rensing ved flashkromatografi (Si02; heksan:EtOAc, 1:1) ga det intermediære amin (695 mg) som et hvitt skum. Amidet (730 mg, 2,15 mmol) ble redusert ved å tilsette en opp-løsning i tetrahydrofuran (10 ml) til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (244 mg, 6,43 mmol) i THF (5 ml) ved RT. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer, deretter avkjølt før forsiktig tilsetning av vann (0,5 ml) i CH2C12 (20 ml). MgS04 ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter og filtrert, og filtratet ble inndampet under vakuum, hvilket ga det ønskede amin IX.i (661 mg) som et hvitaktig, krystallinsk, fast stoff.

Metode I. j

Under anvendelse av 3-metoksy-4-nitrobenzosyre som utgangsmateriale ble amin IX.j fremstilt analogt med IX.i.

Metode I. k

En blanding av aminet (336 mg, 1,61 mmol), 4-nitrobenzyl-bromid (289 mg, 1,34 mmol) og kaliumkarbonat (277 mg,

2,01 mmol) i acetonitril (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Vandig opparbeidelse ga det ønskede mellomprodukt, og nitrogruppen ble deretter redusert som i metode IX.b, hvilket ga IX.k som en gul olje (380 mg).

Metode IX. 1

En blanding av 2-(4-nitrofenyl)propionsyre (5,0 g, 26 mmol) og tionylklorid (3,75 g, 52 mmol) ble oppvarmet til til-bakeløp i toluen (3 0 ml) i 2 timer før avkjøling og fjerning av løsningsmidlet i vakuum, hvilket ga syrekloridet. Syrekloridet (5,47 g, 26 mmol) ble oppløst i diklormetan (50 ml) ved 0 °C, og til denne oppløsning ble det tilsatt 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin (3,7 g, 24 mmol) og trietylamin (5,4 ml, 39 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 7 timer. Syre-/baseopparbeidelse og flashkromatografi (1 % metanol i diklormetan) ga det ønskede amid (4,98 g, 56 %).

Nitrogruppen ble redusert under anvendelse av atmosfærisk hydrogenering over palladium på karbon, og amidet ble redusert til det ønskede amin IX.1 under anvendelse av litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran.

Metode IX. m

Isovanillin ble alkylert med jodbutan, og deretter ble det utført reduktiv aminering, som beskrevet i metode 2b (iv), hvilket ga det intermediære sekundære amin. Omsetning av dette amin med 4-nitrofenetylbromid i acetonitril og deretter hydrogenering av nitrogruppen under atmosfærisk hydrogen over en platina(IV)dioksidkatalysator ga det ønskede amin IX.m.

Metode IX. n

Mesylatet ble fremstilt fra 3-nitrofenetylbromid som for metode IX.g. En blanding av mesylatet (1,0 g, 4,1 mmol) og natriumcyanid (400 mg, 8,2 mmol) ble omrørt i dimetylsulfoksid (25 ml) ved 90 °C i 4 timer. Vandig opparbeidelse ga det ønskede nitril (651 mg, 91 %).

Nitrilet (615 mg) ble oppvarmet til tilbakeløp i en 1,5 M oppløsning av natriumhydroksid (25 ml) i 5 timer. Vandig opparbeidelse ga den intermediære karboksylsyre (548 mg). Denne ble omdannet til syrekloridet under anvendelse av tionylklorid i toluen og deretter omsatt med 6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin, hvilket ga amidet. Amidet og nitrogruppen ble deretter redusert analogt med metode IX.i, hvilket ga amin IX.n.

Metode IX. o

En blanding av 3,4-dimetoksybenzoylklorid (3,9 g,

19,2 mmol) og 7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin (2,81 g, 15,8 mmol) i diklormetan (200 ml) ble omrørt i 2 timer og deretter filtrert. Filtratet ble oppsamlet, og etter vandig opparbeidelse og flashkromatografi (1-10 % metanol i diklormetan) fremkom det ønskede amid som en gul olje (3,25 g, 46 %). Reduksjon av nitrogruppen og amidet utføres deretter analogt med metode IX.i. Amin IX.o ble erholdt som en gul olje (1,37 g).

Metode IX. p

4-nitrofenetylaminhydroklorid og 3,4-dimetoksybenzaldehyd ble omrørt i metanol med trietylamin i 3 timer. Heksan ble deretter tilsatt for å utfelle det ønskede imin, som ble oppsamlet ved filtrering. Iminet ble redusert til det intermediære, sekundære amin under anvendelse av natrium-borhydrid i metanol, og dette amin ble deretter alkylert ved oppvarming til tilbakeløp i 16 timer med jodpropan og kaliumkarbonat i acetonitril. Hydrogenering av nitrogruppen under anvendelse av palladium på karbon under en atmosfære av hydrogen ga amin IX.p som en gul gummi.

Referanseeksempel IB:

Fremstilling av aminer med den generelle formel IX' Aminer med den generelle formel IX' ble fremstilt som vist i følgende tabell 3. Fremstilling av 3-( 6, 7- dimetoksy- 3, 4- dihydro- lH- isokinolin-2- yl)- propylamin ( IX' d) En blanding av 6,7-dimetoksy-l,3,4-tetrahydroisokinolin-hydroklorid (5 g, 20 mmol), 3-klorpropionitril (1,96 g, 20 mmol) og kaliumkarbonat (9 g, 60 mmol) i DMF (100 ml) ble oppvarmet ved 100 °C i 4 timer. Konsentrering i vakuum etterfulgt av opparbeidelse og konsentrering ga det intermediære nitril som et lysegult, fast stoff (3,68 g) .

Til en oppløsning av det intermediære nitril (600 mg,

2,44 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) ble det tilsatt en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (280 mg, 7,32 mmol) i tetrahydrof ur an (25 ml) ved 0 °C under en nitrogenatmos-fære. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 0 minutter, og deretter fikk den anta romtemperatur i 12 timer. Reaksjonen ble undertrykt ved langsom tilsetning av vann (0,28 ml), NaOH (2 N, 0,28 ml) og vann (0,9 ml). Blandingen ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Det organiske lag ble konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen IX'.d som en gul olje (510 mg).

Referanseeksempel 2A:

Fremstilling av 2- nitrobenzamider med den generelle formel

V

En blanding av 4,5-dimetoksy-2-nitrobenzosyre (7,0 g,

0,031 mol) og tionylklorid (4,5 ml, 2 ekvivalenter) ble oppvarmet til tilbakeløp i toluen (14 0 ml) i 2 timer. Etter avkjøling ble løsningsmidlet fjernet i vakuum, hvilket ga syrekloridet som et gult, fast stoff (kvantitativt utbytte) .

En blanding av syrekloridet (851 mg), amin IX.m (1,09 g) og trietylamin (1 ekvivalent) i diklormetan (18 ml) ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Vandig opparbeidelse og flashkromatografi (etylacetat) ga det ønskede 2-nitrobenzamid V.13 som et hvitt, fast stoff (737 mg).

Ved å følge en analog syntetisk rute og anvende den passende substituerte nitrobenzosyre eller nitrobenzoylklorid og amin IX, ble nitroforbindelsene med formel V angitt i tabell 4 fremstilt. I en variasjon av ovennevnte skjema kan et 2-nitro-5-halogenbenzamid, så som V.16 eler V.26, omdannes til en annen forbindelse med formel V ved erstatning av halo-genidet med et passende nukleofilt stoff, så som et amin eller en tiol, i et passende løsningsmiddel, så som N,N-dimetylformamid eller acetonitril.

Til en oppløsning av V.16 (200 mg, 0,42 mmol) i N,N-dimetylformamid (2 ml) ble det tilsatt natriumtiometoksid (50 mg, 0,72 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer. Blandingen ble deretter fortynnet med etylacetat, vasket med saltvann og tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi V.18 som et gult, fast stoff (190 mg, 89 %) .

Nitrobenzamid V.17 ble fremstilt ved oppvarming til til-bakeløp av en blanding av V.26 i acetonitril med et overskudd av dimetylamin (4 0 % vandig oppløsning) i 8 timer.

Referanseeksempel 2B:

Fremstilling av 2- nitrobenzamider med den generelle formel VI<1 >N-{ A-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenyl}-2-nitro-4-trifluormetyl-benzamid (VI<1>.24)

En blanding av 2-nitro-a,a,a-trifluor-p-toluensyre

(0,25 g, 1,06 mmol), tionylklorid (0,5 ml) og toluen (5,0 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Opp-løsningen ble konsentrert i vakuum og behandlet azeotropt med toluen, hvilket ga urenset syreklorid. Dette ble tilsatt til en oppløsning av amin IX'.b (0,28 g, 0,88 mmol) og trietylamin (0,18 ml, 1,33 mmol) i vannfritt CH2C12 (10 ml) og omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Etter opparbeidelse ble forbindelse VI'.24 erholdt som et hvitaktig pulver (0,44 g) etter triturering med eter.

Ved å følge en analog syntetisk rute og anvende den passende nitrobenzosyre V og amin IX', ble nitroforbindelsene med formel VI' angitt i følgende tabell 5 fremstilt .

Referanseeksempel 3A:

Fremstilling av 2- aminobenzamider med den generelle formel VI fra de tilsvarende nitroforbindelser

VI. 12

En oppløsning av V.12 (140 mg, 0,30 mmol) i etanol (5 ml) og CH2C12 (5 ml) ble gjennomspylt med nitrogen, og en oppslemming av platina(IV)oksid (30 mg) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt under hydrogen ved atmosfærisk trykk i 2 timer, filtrert gjennom Celite™ og konsentrert i vakuum for å gi VI.12 som et hvitt skum (126 mg, 96 %).

Ved å følge analoge prosedyrer ble aminobenzamidene VI angitt i tabell 6 fremstilt.

Alternativt kan for forbindelser som inneholder et svovel-atom, følgende metode anvendes.

Konsentrert saltsyre (140 pl) ble tilsatt til en oppløsning av nitrobenzamidet V.3 (14 7 mg, 0,3 0 mmol) i metanol

(2 ml). Jern (72 mg) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80 °C i 2 timer før avkjøling. Reaks jons-blandingen ble gjort basisk (mettet natriumkarbonatoppløs-ning), ekstrahert i etylacetat og tørket over magnesium-

sulfat, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi et hvitaktig, fast stoff som ble renset under anvendelse av flashkromatografi (etylacetat), hvilket ga det ønskede 2-aminobenzamid VI.3 (47 mg, 34 %).

Ved å følge en analog prosedyre ble følgende 2-aminobenzamid fremstilt.

Referanseeksempel 3B:

Fremstilling av 2- aminobenzamider med den generelle formel VIII' fra de tilsvarende nitroforbindelser 2-amino-itf- {4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenyl}-benzamid (VIII■.23)

En oppløsning av VI'.23 (12 g, 0,026 mol) i etanol (200 ml) og CH2C12 (160 ml) ble gjennomspylt med nitrogen, og en oppslemming av platina(IV)oksid (24 0 mg) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt under hydrogen ved atmosfærisk trykk i 4 timer, filtrert gjennom Celite™ og konsentrert i vakuum. Omkrystallisering fra metanol ga hvite krystaller av VIII'.23 (9,6 g).

Ved å følge analoge prosedyrer ble aminobenzamidene VIII' angitt i følgende tabell 7 fremstilt.

Referanseeksempel 4A:

Fremstilling av 2- aminobenzamider med den generelle formel VI fra de tilsvarende antranilsyrer

VI- 19

En oppløsning av 3-aminopyrazin-2-karboksylsyre (500 mg, 3,60 mmol), amin IX.a (1,12 g, 3,60 mmol), N-sykloheksyl-N-(2-morfolinoetyl)-karbodiimid-metyl-p-toluensulfonat (1,68 g, 3,96 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (486 mg,

3,60 mmol) og trietylamin (501 fil, 3,60 mmol) i vannfritt CH2C12 (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 5 dager. Etter vandig opparbeidelse og omkrystallisering fra etylacetat ble tittelforbindelsen, VI.19, erholdt som et lysegult, fast stoff (733 mg).

Ved å følge prosedyrer som er analoge med hva som er beskrevet ovenfor, ble aminobenzamidene angitt i tabell 8 fremstilt.

Referanseeksempel 4B:

Fremstilling av 2- aminobenzamider med den generelle formel VIII' fra de tilsvarende antranilsyrer 2-amino-N- {4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenyl}-5-metyl-benzamid (VIII<1>.12)

En oppløsning av 2-amino-5-metylbenzosyre (190 mg,

0,96 mmol), amin IX'.b (300 mg, 0,96 mmol), N-sykloheksyl-N-(2-morfolinoetyl)-karbodiimid-metyl-p-toluensulfonat

(449 mg, 1,06 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol (143 mg,

1,06 mmol) i vannfritt CH2C12 (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 8 timer. Etter opparbeidelse og flashkromato-graf i på kiselgel i metanol:etylacetat (2:98) ble tittelforbindelsen, VIII'.12, erholdt som et lysegult, fast stoff (58 mg).

2-amino-2V- [2- (6, 7-dimetoksy-3 , 4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-4-fluor-benzamid (VIII'.07)

Til en omrørt oppløsning av N-sykloheksyl-N-(2-morfolino-etyl) -karbodiimid-metyl-p-toluensulfonat (238 mg,

0,56 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol (76 mg, 0,56 mmol) i vannfritt CH2C12 (10 ml) ble det tilsatt 2-amino-4-fluor-benzosyre (80 mg, 0,52 mmol), etterfulgt av trietylamin (0,08 ml, 0,57 mmol) og amin IX'.a (200 mg, 0,51 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Opp-

arbeidelse og flashkromatografi på kiselgel i metanol:diklormetan (5:95) ga aminobenzamidet VIII'.07 som et gult, fast stoff (57 mg).

Ved å følge prosedyrer som er analoge med hva som er beskrevet ovenfor, ble aminobenzamidene angitt i tabell 9 fremstilt.

Referanseeksempel 5:

Fremstilling av 2- aminobenzamider med den generelle formel VI fra den tilsvarende 2- aminoester VII

VI . 20

Til en oppløsning av metyl-3-amino-2-tiofenkarboksylat (7,56 g, 48,1 mmol) i diklormetan (40 ml) ble det tilsatt en oppløsning av di-t-butyldikarbonat (11,55 g, 52 mmol) i diklormetan (10 ml), etterfulgt av 4-dimetylaminopyridin (600 mg, 4,8 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med diklormetan, vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga en gummi som ble renset under anvendelse av flashkromatografi (10 % etylacetat i heksan), hvilket ga det ønskede t-butylkarbamat (4,40 g, 36 %).

Til en oppløsning av t-butylkarbamatet (1,01 g, 3,95 mmol) i tetrahydrofuran (4 ml) og metanol (8 ml) ble det tilsatt en oppløsning av natriumhydroksid (316 mg, 7,9 mmol) i vann (4 ml). Etter omrøring i 18 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen surgjort til pH 4, ekstrahert med etylacetat og tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga den ønskede syre som et hvitt, fast stoff (800 mg, 83 %) .

En blanding av karboksylsyremellomproduktet (150 mg,

0,62 mmol), N-sykloheksyl-N-(2-morfolinoetyl)-karbodiimid-metyl-p-toluensulf onat (288 mg, 0,68 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (92 mg, 0,68 mmol) og IX.a (175 mg, 0,56 mmol) i tørt diklormetan (8 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med diklormetan, vasket med vann og mettet natriumkarbonat-oppløsning, tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga en gul gummi som ble renset under anvendelse av flashkromatografi (kisel, etylacetat), hvilket ga det ønskede amid som et hvitt skum (112 mg, 33 %).

Vannfri hydrogenkloridgass ble boblet gjennom en suspensjon av amidet (202 mg, 0,3 8 mmol) i 1,4-dioksan i 10 sekunder, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter gjort basisk (natriumkarbonat), ekstrahert inn i etylacetat og tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga amino-amid VI.20 som et hvitt, fast stoff (151 mg, 91 %).

Ved å følge analoge prosedyrer ble følgende aminoamider fremstilt.

Referanseeksempel 6A:

Fremstilling av ikke- kommersielt tilgjengelige syrer med den generelle formel R9- CO;H

Til en varm oppløsning av 2-klor-3-kinolinkarboksaldehyd (500 mg, 2,61 mmol) i t-butanol (7 ml) og vann (12 ml) ble det tilsatt en varm oppløsning av kaliumpermanganat (580 mg, 3,67 mmol) i vann (15 ml) dråpevis i løpet av en tidsperiode på 15 minutter. Etter omrøring i 1 time under tilbakeløp fikk reaksjonsblandingen avkjøles, og Mn02-utfellingen ble avfiltrert og vasket med vann og t-butanol. pH-verdien i filtratet ble innstilt til pH 5 under anvendelse av 2 N saltsyreoppløsning, og det ble deretter ekstrahert med kloroform og tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga syren som et gult, fast stoff (210 mg, 39 %).

Den ønskede syre kan alternativt fremstilles ved basisk hydrolyse under anvendelse av natrium- eller litiumhydroksid fra den tilsvarende ester, så som 2-metyltiazol-4-karboksylsyreetylester eller 4-hydroksykinolin-3-karboksyl-syreetylester, i et egnet løsningsmiddel, så som 1,4-dioksan eller metanol.

Referanseeksempel 6B:

Fremstilling av syrer med den generelle formel R51- CO;,H

(i) 4-sykloheksyloksybenzosyre

Kaliumkarbonat (2,26 g, 16,4 mmol) ble tilsatt til en opp-løsning av metyl-4-hydroksybenzoat (1,0 g, 6,6 mmol) og sykloheksylbromid (1,62 ml, 13,1 mmol) i dimetylformamid (20 ml) . Blandingen ble oppvarmet ved 100 °C i 24 timer, avkjølt, filtrert og konsentrert i vakuum. Opparbeidelse etterfulgt av flashkromatografi på kiselgel (heksan:etylacetat, 5:1) ga metyl-4-sykloheksylbenzoat (169 mg). Dette ble oppløst (162 mg, 0,69 mmol) i en blanding av 1,4-dioksan (10 ml) og vann (5 ml), og litiumhydroksidmono-hydrat (32 mg, 0,76 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. En ytterligere mengde litiumhydroksid ble tilsatt (32 mg), og omrøringen fortsatte i 4 timer. Blandingen ble tilsatt til etylacetat, vasket med saltvann og konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen som et gult, fast stoff (27 mg).

(ii) 6-metoksy-3-pyridinkarboksylsyre

Til en oppløsning av 6-metoksy-3-pyridinkarboksaldehyd

(50 mg, 0,36 mmol; fremstilt i henhold til metoden beskrevet av Comins og Killpack, J. Org. Chem., 1990, 55, 69-73) i t-butanol (0,5 ml) ble det tilsatt en oppløsning av kaliumpermanganat (81 mg) i vann (1,0 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og deretter ble mettet natriumsulfittoppløsning tilsatt inntil den purpur-røde fargen forsvant. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med kloroform flere ganger, idet den gradvis ble surgjort med fortynnet HCl (2 N). Kloroformekstraktene ble konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (42 mg) som et hvitt, fast stoff.

(iii) 5-propionylpyrazinkarboksylsyre

Tert.-butylhydroperoksid (70 %, 1,0 ml, 7,25 mmol) og en oppløsning av FeS04.7 H20 (3,02 g, 10,9 mmol) i vann (8 ml) ble tilsatt side om side til en oppløsning av metyl-2-pyrazinkarboksylat (250 mg, 1,81 mmol) og propionaldehyd (0,78 ml, 0,9 mmol) i H2S04 (0,75 ml) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur og ble omrørt i 2 timer. Fast Na2S205 ble tilsatt (inntil stivelses-/jodidtesten var negativ), og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Konsentrering i vakuum og flashkolonnekromatografi over kiselgel i etylacetat:heksan (15:85) ga metyl-5-propionyl-2-pyrazinkarboksylat som et lysegult, fast stoff (106 mg). Metylesteren ble behandlet med LiOH (25 mg, 0,6 mmol) i tetrahydrofuran (15 ml) og vann (0,5 ml). Etter 2 timer ved romtemperatur ble blandingen surgjort med HC1 (2 N). Opparbeidelse etterfulgt av konsentrering av den organiske fase i vakuum ga tittelforbindelsen (92 mg).

(iv) 5,6,7,8-tetrahydrokinolin-3-karboksylsyre

En blanding av 3-kinolinkarboksylsyre (1,73 g, 10,0 mmol) i trifluoreddiksyre (20 ml) med platinadioksid (200 mg) ble ristet i et Parr-kar ved 10-15 psi (0,7-1,05 kg/cm<2>). Etter 90 minutter ble reaksjonsblandingen filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga en olje. Oljen ble tilsatt dråpevis til dietyleter, hvilket ga et hvitt, fast stoff som ble oppsamlet ved filtrering og deretter omkrystallisert fra etylacetat/heksan, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (770 mg).

Eksempel 2:

Fremstilling av forbindelser med formel I ved fremgangs-måt evar i ant ( a)

Metode A

9616

En blanding av 3-kinolinkarboksylsyre (500 mg, 2,89 mmol), tionylklorid (0,42 ml, 5,8 mmol) og toluen (15 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble avkjølt, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga syrekloridet som et hvitt, fast stoff.

Til en oppløsning av amin VI.22 (67 mg, 0,15 mmol) i vannfritt diklormetan (2 ml) ble det tilsatt syreklorid (41 mg, 1,4 ekvivalenter) under avkjøling i et is-/vannbad. Den resulterende oppløsning fikk anta romtemperatur og ble deretter omrørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan (30 ml), vasket med mettet natriumkarbonat-oppløsning (2 x 20 ml) og tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga et fast stoff som ble renset under anvendelse av flashkromatografi (kiselgel, etylacetat), hvilket ga 9616 som et hvitt, fast stoff (39 mg, 44 %).

Hvis tilgjengelig, ble syrekloridet, R<9->C0C1, kjøpt direkte. Andre forbindelser fremstilt på analog måte er angitt i tabell 11 nedenfor.

Metode B

9653

En oppløsning av amin VI.7 (165 mg), 5-metylpyrazin-karboksylsyre (63 mg, 1,2 ekvivalenter), sykloheksyl-N-(2-morfolinoetyl)-karbodiimid-metyl-p-toluensulfonat (162 mg, 1,0 ekvivalent) og 1-hydroksybenzotriazolmonohydrat (51 mg, 1,0 ekvivalent) i tørt diklormetan (15 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med diklormetan, vasket med vann og mettet natriumkarbonatoppløsning og tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga et fast stoff som ble renset under anvendelse av flashkromatografi (kiselgel, etylacetat), hvilket ga 9653 som et hvitt, fast stoff (31 mg).

Andre forbindelser fremstilt på analog måte er angitt i tabell 11 nedenfor.

Metode C

9617

Til en oppløsning av 6-metylnikotinsyre (21 mg, 0,15 mmol) og amin VI.22 (50 mg, 0,11 mmol) i vannfritt diklormetan (2 ml) ble det tilsatt 2-klor-l-metylpyridiniumjodid (41 mg, 0,15 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 7 dager. Mettet natriumkarbonatløsning (15 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med diklormetan (30 ml) to ganger. De kombinerte organiske lag ble tørket over tørt magnesiumsulfat og redusert i vakuum. Flashkromatografi over kiselgel (etylacetat) ga 9617 (11 mg, 18 %) som et hvitt, fast stoff.

Andre forbindelser fremstilt på analog måte er angitt i tabell 11 nedenfor.

I disse eksempler ble acetonitril ved en temperatur varierende fra romtemperatur til tilbakeløpstemperatur anvendt istedenfor diklormetan.

Referanseeksempel 7:

Syntese av det intermediære bromid med formel XII

Et bromid med formel Xlla ble fremstilt som følger:

Til en isavkjølt oppløsning av 7a, 4-nitrofenyletylalkohol (5,0 g, 29,9 mmol) og imidazol (2,25 g, 32,9 mmol) i CH2C12 (200 ml) ble det tilsatt dimetylheksylsilylklorid (6,5 ml, 33,2 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 16 timer, deretter fortynnet med Et20 (200 ml) . Den eteriske oppløsning ble vasket med vann (200 ml), 2 N HCl (2 00 ml) og saltvann (200 ml) og tørket (MgSOj , og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga forbindelse 7b (10 g) som en gul væske.

7c

Til en oppløsning av 7b (10 g, 32,6 mmol) i EtOH (250 ml) ble det tilsatt Pt02 (400 mg) før tilførsel av H2-gass. Reaksjonsblandingen ble omrørt kraftig i 3 dager og filtrert gjennom celitt, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga forbindelse 7c (9,88 g) som en gul væske.

7d

Til en kald (0 °C) oppløsning av 7d (8,78 g, 31,75 mmol) og 2-nitrobenzoylklorid (7,1 g, 38,11 mmol) i CH2C12 (40 ml) ble det tilsatt NEt3 (6,6 ml, 47,64 mmol), og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til RT. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen vasket med vann (40 ml), og de vandige vaskeløsninger ble tilbakeekstrahert med CH2C12 (2 x 40 ml) . Den sammenslåtte organiske fase ble tørket (MgS04) , og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga et brunt, tjærelignende, fast stoff. Dette faste stoff ble omrørt i heksan i 2 timer, hvilket ga et hvitt, fast stoff som ble avfiltrert, deretter oppløst i CH2C12 og filtrert gjennom et lag av flashkiselgel. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga forbindelse 7d (6 g) som et hvitt, fast stoff.

7e

7d (5,0 g, 11,7 mmol) ble redusert som beskrevet for reduksjonen av 7c, under anvendelse av EtOH (100 ml) og

Pt02 (200 mg). Forbindelsen 7e (4,42 g) ble erholdt som et ferskenfarget, fast stoff.

7f

Til en oppløsning av 7e (4,75 g, 11,9 mmol) og 3-kinolin-karbonylklorid (2,7 g, 14,3 mmol) i CH2C12 (70 ml) ble det tilsatt NEt3 (2,5 ml, 17,9 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 16 timer, deretter helt i fortynnet natriumkarbonatoppløsning (70 ml). Lagene ble separert, det organiske lag ble vasket med vann, deretter tørket (MgS04) . Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga forbindelse 7f (4,9 g) som et hvitaktig, fast stoff. 23.

Til en oppløsning av 7f (4,78 g, 8,64 mmol) i THF (100 ml) ved RT ble det tilsatt tetrabutylammoniumfluorid (1 M i THF; 19,2 ml, 17,28 mmol), og løsningen fikk stå under om-røring i 4 dager. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i EtOAc (100 ml) før nok vann ble tilsatt til å frembringe utfelling. Utfellingen ble filtrert og vasket med vann, deretter Et20. Residuet ble behandlet azeotropt med toluen og tørket i vakuum, hvilket ga forbindelse 7g (3 g) som et kremfarget, fast stoff.

Xlla

Til en oppløsning av 7g (3,0 g, 7,29 mmol) og trifenyl-fosfin (3,8 g, 14,58 mmol) i DMF (25 ml) ble det tilsatt N-bromsuksinimid (2,6 g, 14,58 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 50 °C i 16 timer, deretter avkjølt før tilsetning av MeOH (5 ml). Etter 5 minutter ble Et20 tilsatt inntil utfelling skjedde. Utfellingen ble filtrert og vasket med Et20. Residuet ble tørket i vakuum, hvilket ga forbindelse Xlla (2,13 g) som et hvitaktig, fast stoff.

Eksempel 3:

Fremstilling av forbindelser med formel ( I) ved fremgangsmåtevariant ( b)

En blanding av 3a(i) (68 mg, 0,35 mmol), som er en forbindelse med formel XX og ble fremstilt som beskrevet nedenfor, Xlla (166 mg, 0,35 mmol), kaliumkarbonat (72 mg, 0,52 mmol) og tetrabutylammoniumjodid (0,1 ekvivalenter) i N,N-dimetylformamid (3 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 dager. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga en brun gummi. Flashkromatografi (kiselgel, etylacetat) og omkrystallisering (metanol/diklormetan) ga 963 0 som et hvitt, fast stoff (43 mg, 21 %).

Under anvendelse av en analog metode ble følgende forbindelser med formel (I) fremstilt.

Metode 3a( i)

En oppløsning av trietylamin (7,2 ml, 0,052 mol) og homo-veratrylamin (1,92 ml, 0,011 mol) i diklormetan (10 ml) ble tilsatt til en oppløsning av metylklorformiat (8 ml,

0,103 mol) i diklormetan (50 ml) og avkjølt til -78 °C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 18 timer. Den ble deretter helt i mettet natrium-karbonatoppløsning, ekstrahert med diklormetan, tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga en gul olje som ble renset under anvendelse av flashkromatografi (1 % metanol i etylacetat), hvilket ga metylkarbamatet (2,06 g, 78 %) .

En oppløsning av metylkarbamatet (2,0 g, 8,37 mmol) i tetrahydrofuran (60 ml) ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (1,59 g, 41,9 mmol) i tetrahydrofuran (60 ml) og avkjølt til 0 °C. Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur og ble omrørt i 18 timer. Vann

(2,2 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, etterfulgt av 2 N natriumhydroksidoppløsning, videre vann (2,2 ml) og

magnesiumsulfat. Etter omrøring i 15 minutter ble blandingen filtrert, og filtratet ble redusert i vakuum, hvilket ga 3a(i) som en gul olje (1,61 g, 99 %).

Metode 3a( ii)

En blanding av 3,4-dimetylbenzosyre (3,5 g, 23,33 mmol) og tionylklorid (3,5 ml, 46,7 mmol) ble oppvarmet under til-bakeløp i toluen i 2 timer før avkjøling og fjerning av løsningsmidlet i vakuum, hvilket ga det urensede syreklorid som en olje. Dette ble oppløst i diklormetan (50 ml), og en 4 0 % oppløsning av metylamin i vann (18 ml, 10 ekvivalenter) ble tilsatt med iskjøling. Etter omrøring i 48 timer ga vandig opparbeidelse et gult, fast stoff som ble renset under anvendelse av flashkromatografi (kisel; etylacetat/heksan), hvilket ga det ønskede amid som et hvitt, fast Stoff (1,84 g, 49 %).

Til en oppløsning av amidet (1,00 g, 6,13 mmol) i tørt tetrahydrofuran (20 ml) ble det tilsatt litiumaluminium-bydrid (698 mg, 2 ekvivalenter), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling og vandig opparbeidelse ble en lys olje erholdt, og denne ble renset under anvendelse av flashkromatografi (kisel, etylacetat) , hvilket ga 3a(ii) som en fargeløs olje (175 mg,

19 %) . Metode 3a( iii)

Til konsentrert svovelsyre (80 ml) avkjølt til 0 °C ble det tilsatt 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin (20,2 ml, 161 mmol) dråpevis. Kaliumnitrat (17,5 g, 173 mmol) ble tilsatt forsiktig i porsjoner. Etter omrøring i 16 timer ble reaksjonsblandingen gjort basisk med konsentrert ammonium-hydroksidoppløsning, ekstrahert inn i kloroform og tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga en brun olje. Denne ble oppløst i etanol (120 ml), konsentrert saltsyre ble tilsatt, og den resulterende utfelling ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra metanol, hvilket ga hydrokloridsaltet av 3a(iii) (11,2 g, 33 %).

Metodene 3a( iv), 3a( vi), 3a( vii), 3a( ix), 3a( x), 3a( xii), 3a( xiii) og 3a( xiv)

Aminene 3a(iv), 3a(vi), 3a(vii), 3a(ix), 3a(x), 3a(xii), 3a(xiii) og 3a(xiv) ble alle fremstilt ved reduktiv aminering fra det passende aromatiske aldehyd. Dette innebar omsetning av aldehydet med et amin, så som metylamin, etyl-amin eller butylamin, i et egnet oppløsningsmiddel, så som metanol eller toluen. Det resulterende imin ble redusert til det ønskede amin under anvendelse av hydrogenering over en platina(IV)dioksidkatalysator i et egnet oppløsnings-middel, så som etanol, eller ved å anvende litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran.

Metode 3a( v)

En blanding av 3-hydroksy-4-metoksybenzaldehyd (1,00 g, 6,57 mmol), 2-jodpropan (0,79 ml, 1,2 ekvivalenter) og kaliumkarbonat (1,09 g, 1,2 ekvivalenter) ble oppvarmet til tilbakeløp i acetonitril i 5 timer. Vandig opparbeidelse ga det ønskede intermediære aldehyd. Reduktiv aminering som beskrevet i metode 3a(iv) ga det ønskede amin 3a(v). Aminene 3a(viii) og 3a(xi) ble fremstilt på analog måte under anvendelse av det passende, kommersielt tilgjengelige aldehyd og omsetning med et alkyleringsmiddel, så som 1-jodbutan eller 2-jodpropan, og deretter reduktiv aminering til det ønskede amin.

Metode 3a( xv)

En oppløsning av 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-iso-kinolinhydroklorid (5,0 g, 22 mmol) i en overskuddsblanding av 48 % hydrobromsyre (80 ml) og 50 % hypofosforsyre (0,4 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble filtrert og vasket med metanol og eter, hvilket ga den ønskede dihydroksylerte forbindelse som et hvitt, fast stoff (4,75 g, 88 %) . Til en oppløsning av dette materialet (4,75 g) i en 4:l-blanding av acetonrvann ble det tilsatt natriumkarbonat (3,07 g), og blandingen ble avkjølt i et isbad. Benzylklorformiat (3,06 ml) ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer før filtrering. Filtratet ble oppsamlet, og vandig opparbeidelse etterfulgt av flashkromatografi (heksan/etylacetat) og triturering med eter ga benzylkarbamatet (3,6 g, 62 %).

Til en oppløsning av benzylkarbamatet (1 g, 3,34 mmol) i N,N-dimetylformamid (50 ml) ble det tilsatt dibrometan (0,28 ml, 3,99 mmol) og kaliumkarbonat (2,75 g, 19,7 mmol), og blandingen ble oppvarmet til 100 °C i 1,5 timer. Etter avkjøling og filtrering ble filtratet oppsamlet, og vandig opparbeidelse og flashkromatografi (heksan 5:1 etylacetat) ga det ønskede 1,3-dioksolan (669 mg, 64 %) .

Atmosfærisk hydrogenering over palladium-på-karbon i en metanol-/diklormetanblanding spaltet benzylkarbamatet og ga det ønskede amin 3a(xv).

Metode 3a( xvi)

Til en oppløsning av det intermediære benzylkarbamat (fremstilling ovenfor) (500 mg, 1,67 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje, 385 mg, 10,03 mmol), jodetan (6,6 ml,

83,6 mmol) og dimetylsulfoksid (5 ml). Reaksjonsblandingen

ble oppvarmet til tilbakeløp i 18 timer. Etter vandig opparbeidelse og flashkromatografi (heksan 5:1 etylacetat) to ganger fremkom en gul olje (549 mg, 92 %). Benzylkarbamatet ble spaltet som ovenfor, hvilket ga amin 3a(xvi).

Eksempel 4:

Fremstilling av forbindelser med formel Ia ved å koble et amin med formel VIII' med en aktivert syre med formel R51C02 H ( fremgangsmåtevariant ( a1)

Metode A

Kinolin-3-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-fenyl)-amid

(9544) En blanding av 3-kinolinkarboksylsyre (4,0 g, 0,023 mol), tionylklorid (3,4 ml, 0,046 mol) og toluen (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble avkjølt, redusert i vakuum og titrert i heksan, hvilket ga urenset syreklorid (4,15 g) som et hvitt, fast stoff. Til en suspensjon av syrekloridet (2,64 g, 14,0 mmol) i vannfritt diklormetan (100 ml) ble det tilsatt amin VIII.23 (4,0 g, 9,3 mmol) under avkjøling i et is-/vannbad. Den resulterende oppløsning fikk oppvarmes til romtemperatur og ble deretter omrørt i ytterligere 1 time. Fortynnet kalium-karbonatoppløsning ble tilsatt (100 ml), og blandingen ble ekstrahert med kloroform tre ganger. De sammenslåtte organiske lag ble tørket over tørt magnesiumsulfat og inndampet inntil krystallisasjonen satte i gang. Et like stort volum av dietyleter ble tilsatt, og blandingen fikk stå for å krystallisere, hvilket ga 9544 som et hvitt, fast stoff (5,4 g) .

Andre forbindelser som ble fremstilt på analog måte, er angitt i tabellen nedenfor. Hvis tilgjengelig, ble syrekloridet, R<51->COCl, kjøpt direkte.

Metode B

Furan-3-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-fenyl)-amid

(9526) En oppløsning av 3-furansyre (19 mg, 0,17 mmol), amin VIII'.23 (75 mg, 0,17 mmol), sykloheksyl-N-(2-morfolino-etyl)karbodiimid-metyl-p-toluensulfonat (79 mg, 0,19 mmol) og 1-hydroksybenzotriazolmonohydrat (25 mg, 0,19 mmol) i tørt diklormetan (5,0 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Mettet saltvann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert inn i diklormetan (25 ml) to ganger. De sammenslåtte organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Flashkromatografi over kiselgel (2 % metanol, 98 % etylacetat) etterfulgt av omkrystallisering fra etylacetat ga tittelforbindelsen 9526 (18 mg) som et gult, krystallinsk, fast stoff.

Andre forbindelser fremstilt på analog måte er angitt i

tabellen nedenfor.

Metode C

N- (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl] -fenylkarbamoyl}-fenyl)-6-metyl-nikotinamid (9557)

Til en oppløsning av 6-metylnikotinsyre (47 mg, 0,34 mmol) og amin VIII'.23 (75 mg, 0,17 mmol) i vannfritt diklormetan (5,0 ml) ble det tilsatt trietylamin (0,05 ml, 0,34 mmol), etterfulgt av 2-klor-l-metylpyridiniumjodid (44 mg,

0,17 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 dager. Mettet natriumkarbonatoppløsning (15 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med diklormetan (3 0 ml) to ganger. De kombinerte organiske sjikt ble tørket over tørt magnesiumsulfat og redusert i vakuum. Flashkromatografi over kiselgel (2 % metanol, 98 % etylacetat) etterfulgt av triturering i dietyleter ga tittelforbindelsen

(9557) (8 mg) som et hvitt, fast stoff.

Metode D

2-(4-isopropyl-benzoylamino)- N- [2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-3-metyl-benzamid (9398)

Tionylklorid (5 ml) ble tilsatt til en suspensjon av 4-isopropylbenzosyre (5,0 g, 0,03 mol) i toluen (50 ml), etterfulgt av dimetylformamid (1 dråpe). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer, avkjølt og redusert i vakuum, hvilket ga det ubehandlede syreklorid (5,5 g) som en gul olje. Dette syreklorid (68 mg, 0,37 mmol) ble tilsatt til en blanding av amin VIII'.08 (110 mg, 0,3 mmol) og 2 M natriumhydroksidoppløsning under avkjøling i et is-/vannbad. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble kraftig omrørt i 5 timer. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (15 ml) to ganger, saltvann (15 ml) én gang, tørket over magnesiumsulfat og redusert i vakuum. Flashkromatografi (2 % metanol/98 % diklormetan) over kiselgel etterfulgt av triturering med dietyleter ga 9398 (16 mg) som et hvitt, fast stoff. Omkrystallisering av residuet fra modervæskene ga et ytterligere utbytte av tittelforbindelsen (15 mg). Andre forbindelser fremstilt på analog måte er angitt nedenfor i tabell 12.

Eksempel 5:

Interkonvertering av forbindelser med formel Ia: Forbindelser med formel (Ia), fremstilt som beskrevet i eksempel 4, ble omdannet til andre forbindelser med formel (Ia) som beskrevet nedenfor. (i) 2-(2-hydroksy-benzoylamino-N- {4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenyl}-benzamid (9535)

Til en oppløsning av 9534 (0,035 g, 0,06 mmol) i metanol

(2 ml) ble det tilsatt natriumhydroksid (3 mg, 0,077 mmol) 1 vann (0,5 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i

2 timer, deretter ved tilbakeløpstemperaturen i ytterligere 3 timer. En ytterligere porsjon av natriumhydroksid (0,18 mmol) ble tilsatt, og kokingen under tilbakeløp fortsatte i 3 timer. Blandingen ble avkjølt og gjort sur (2 M HC1) og delvis gjort basisk med mettet natriumhydrogen-karbonatoppløsning. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 25 ml) og vasket med saltoppløsning (3 0 ml). De organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Kromatografi (kiselgel, etylacetat) ga 9535 som et hvitt, fast stoff (19 mg, 58 %). Andre forbindelser fremstilt på analog måte var 9549 fra 9540 og 9559 fra 9548. (ii) 2-(4-isopropyl-benzoylamino)- N- [2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-5-fenyl-benzamid (9432) Til en oppløsning av 9394 (20 mg, 0,035 mol) ble det tilsatt fenylborsyre (5 mg, 0,038 mmol) og tetrakis(trifenyl-fosfin)palladium (2 mg, 0,00173 mmol) i en blanding av etylenglykoldimetyleter (0,5 ml) og natriumkarbonatoppløs-ning (2 M, 0,04 ml, 0,08 mmol). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpsbetingelser i 3,5 timer. Blandingen ble avkjølt, og vann (10 ml) ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 15 ml), vasket med vann (20 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Filtrering og konsentrering i vakuum, etterfulgt av kromatografi (kiselgel, etylacetat) ga 9432 (15 mg, 75 %). (iii) 2-(4-isopropyl-benzoylamino)- N- [2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-4-amino-benzamid (9435)

Platina(IV)oksid (5 mg) ble tilsatt til en oppløsning av 9420 (47 mg, 0,086 mmol) i metanol (2 ml) og etylacetat (2 ml), og blandingen ble omrørt under hydrogengass ved atmosfærisk trykk i 18 timer. Blandingen ble filtrert gjennom kiselgel (10 % metanol, 90 % etylacetat) og konsentrert i vakuum, hvilket ga 9435 (42 mg, 95 %) som et gult pulver.

(iv) Kinoksalin-2-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-5-hydroksyamino-fenyl)-amid (9542)

Platina(IV)oksid (4 mg) ble tilsatt til en oppløsning av 9541 (38 mg) i etanol (25 ml) og diklormetan (25 ml), og blandingen ble omrørt under hydrogengass ved atmosfærisk trykk i 18 timer. Blandingen ble filtrert gjennom kiselgel og konsentrert i vakuum. Triturering med etylacetat (x 1) og deretter dietyleter (x 3) ga 9542 (29 mg, 80 %) som et gult, fast stoff.

Eksempel 6:

Fremstilling av forbindelser med formel ( Ia) under anvendelse av beskyttelse av strategiske grupper

(a) 2-(4-isopropyl-benzoylamino)- N- [2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lff-isokinolin-2-yl)-etyl]-3-hydroksy-benzamid

(9424) ble fremstilt som vist i skjema 4:

Trinn ( i)

En oppløsning av den kommersielt tilgjengelige 3-hydroksyantranilsyre (324 mg, 2,12 mmol), amin IX'.a (500 mg, 2,12 mmol), N-sykloheksyl-N-(2-morfolinoetyl)-karbodiimid-metyl-p-toluensulfonat (987 mg, 2,33 mmol), 1-hydroksybenzotriazolmonohydrat (315 mg, 2,33 mmol) og trietylamin (0,32 ml, 2,44 ml) i vannfritt diklormetan (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Vandig opparbeidelse etterfulgt av flashkromatografi (2 % metanol, 98 % diklormetan, kiselgel) og triturering (dietyleter) ga VIII'.29 (174 mg) som et oransje, fast stoff.

Trinn ( ii)

En oppløsning av VIII'.29 (170 mg, 0,46 mmol), imidazol

(34 mg, 0,50 mmol) og tert.-butyldimetylsilylklorid (76 mg, 0,50 mmol) i dimetylformamid (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. En ytterligere mengde av tert.-butyl-dimetylsilylklorid (206 mg, 1,37 mmol) og imidazol (93 mg, 1,37 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 4 timer. Vandig opparbeidelse etterfulgt av flashkromatografi (2 % metanol, 98 % etylacetat, kiselgel) ga VIII'.30 (142 mg) som en gul olje.

Trinn ( iii)

Trietylamin (1,12 ml, 8,04 mmol) og amin VIII'.30 (1,57 g, 3,24 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 4-iso-propylbenzoylklorid (fremstilling som beskrevet for 9398, 738 mg, 4,04 mmol) i vannfritt diklormetan (20 ml) under avkjøling i et is-/vannbad. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 18 timer. Blandingen ble helt i mettet natriumkarbonatoppløsning (50 ml) og ekstrahert med diklormetan (75 ml) to ganger. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over tørt magnesiumsulfat og redusert i vakuum. Flashkromatografi (2 % metanol, 98 % etylacetat, kiselgel) ga 2-(4-isopropyl-benzoylamino)-3-(tert.-butyl-dimetylsilanyloksy)- N- [2-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-etyl]-benzamid (367 mg) som et kremfarget, fast stoff.

Trinn ( iv)

En oppløsning av tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M i tetrahydrof uran, 0,63 ml, 0,63 mmol) ble tilsatt til en opp-løsning av 2-(4-isopropyl-benzoylamino)-3-(tert.-butyl-dimetylsilanyloksy)- N-[2-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-naf talen-2-yl) -etyl] -benzamid (365 mg, 0,58 mmol) i tetrahydrof uran (20 ml) under avkjøling i et is-/vannbad. Etter omrøring i 30 minutter ble blandingen helt i mettet ammo-niumkloridoppløsning (3 0 ml) og ekstrahert med etylacetat (50 ml) to ganger. De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (50 ml), saltvann (50 ml), tørket over tørt magnesiumsulfat og redusert i vakuum. Flashkromatografi (2 % metanol, 98 % etylacetat, kiselgel) ga 9424 (220 mg) som et lysegult, fast stoff.

(b) Kinoksalin-2-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-4-hydroksy-fenyl)-amid (9554) ble fremstilt som vist i skjema 5:

Trinn ( i)

Imidazol (1,8 g, 26,1 mmol) og tert.-butyldimetylsilyl-klorid (3,95 g, 26,1 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av den kommersielt tilgjengelige 5-hydroksyantranilsyre (1,0 g, 6,54 mmol) i dimetylformamid (4 0 ml) under av-kjøling i et is-/vannbad. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 18 timer. Vandig opparbeidelse ga en uren prøve på 2-amino-5-(tert.-butyldimetyl-silanyloksy)-benzosyre (1,74 g), som ble anvendt i trinn (ii) uten ytterligere rensing.

Trinn ( ii)

2-amino-5-(tert.-butyldimetylsilanyloksy)-benzosyre fra trinn (i) (1,6 g), amin IX'.b (1,87 g, 6,0 mmol) N-syklo-heksyl-N-(2-morfolinoetyl)-karbodiimid-metyl-p-toluensulfo-nat (2,79 g, 6,6 mmol) og 1-hydroksybenzotriazolmonohydrat (0,89 g, 6,6 mmol) ble oppløst i vannfritt diklormetan (50 ml) og omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Vandig opparbeidelse etterfulgt av flashkromatografi (kiselgel) ga VIII'.31 (443 mg) som et gult skum.

Trinn ( iii)

2-kinoksaloylklorid (67 mg, 0,35 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av amin VIII'.31 (200 mg, 0,28 mmol) og trietylamin (0,10 ml, 0,72 mmol) i vannfritt diklormetan (10 ml) under avkjøling i et is-/vannbad. Blandingen fikk oppvarmes

til romtemperatur og ble omrørt i 18 timer. Vandig opparbeidelse og flashkromatografi (kiselgel, 2 % metanol, 98 % etylacetat) ga kinoksalin-2-karboksylsyre-(4-(tert.-butyldimetylsilanyloksy)-2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-fenyl)-amid (183 mg) som et gult skum.

Trinn ( iv)

En oppløsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (1,0 M, 0,067 ml, 0,067 mmol) ble tilsatt til en opp-løsning av kinoksalin-2-karboksylsyre-(4-(tert.-butyl-dimetylsilanyloksy) -2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-fenyl)-amid (150 mg, 0,21 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) under avkjøling i et is-/vannbad. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, helt i mettet ammoniumkloridoppløsning (20 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 0 ml) to ganger. De kombinerte organiske faser ble vasket med vann (30 ml), saltvann (30 ml), tørket over tørt magnesiumsulfat og redusert i vakuum. Flashkromatografi (kiselgel, 2 % metanol, 98 % etylacetat) og triturering i dietyleter ga 9554 (32 mg) som et gult, fast stoff.

(c) Kinolin-3-karboksylsyre-5-amino-2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarba-moyl} -fenyl) -amid (9589) ble fremstilt som vist i skjema 6.

Trinn ( i)

En oppløsning av 4-amino-2-nitrobenzosyre (0,96 g,

5,3 mmol), amin IX'.b (1,65 g, 5,3 mmol), hydroksybenzotriazolmonohydrat (0,79 g, 5,8 mmol), N-sykloheksyl-N-(2-morfolinoetyl)-karbodiimid-metyl-p-toluensulfonat (2,46 g, 5,8 mmol) i vannfritt diklormetan (15 ml) ble omrørt ved 20-25 °C i 18 timer. Vann (15 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med diklormetan (15 ml) tre ganger. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over tørt magnesiumsulfat og redusert i vakuum. Triturering i dietyleter og flashkromatografi (10 % metanol, 90 % diklormetan) ga det intermediære nitroamin (0,42 g) som et oransje, fast stoff.

Trinn ( ii)

En oppløsning av produktet i trinn (i) (0,42 g, 0,88 mmol), di-tert.-butyldikarbonat (0,24 g, 1,10 mmol) og N,N-dimetylaminopyridin (5 mg, 0,04 mmol) i vannfritt diklormetan (15 ml) ble omrørt i et is-/vannbad i 1 time, fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i ytterligere 3 dager. Kaliumkarbonatoppløsning (15 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med diklormetan (15 ml) tre ganger. De kombinerte organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og tørket i vakuum. Kromatografi (2,5 % metanol, 97,5 % diklormetan, kiselgel) ga det intermediære beskyttede nitroamin (0,37 g).

Trinn ( iii)

Til en oppløsning av dette produkt (0,35 g, 0,61 mmol) i etanol (5 ml) og diklormetan (5 ml) ble det tilsatt 10 % palladium-på-karbon (35 mg). Blandingen ble omrørt under hydrogengass ved atmosfærisk trykk i 18 timer. Blandingen ble filtrert gjennom Celite™ og redusert inntil den begynte å krystallisere. Etter avkjøling av produktet ble amin VIII<1>.32 (0,19 g) isolert som et gult, krystallinsk, fast stoff.

Trinn ( iv)

amin VIII'.32 (192 mg, 0,35 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av kinolin-3-karboksylsyreklorid (82 mg,

0,43 mmol) i vannfritt diklormetan (3 ml) under avkjøling i et is-/vannbad. Den resulterende oppløsning ble omrørt i 1 time, fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i ytterligere 18 timer. Fortynnet kaliumkarbonatoppløsning (30 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med kloroform (3 0 ml). Den organiske fase ble vasket med vann fire ganger, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og redusert i vakuum. Triturering med tørr dietyleter og omkrystallisering (metanol, diklormetan) ga produktet, Boc-beskyttet 9589, som et kremfarget, fast stoff (0,19 g).

Trinn ( v)

En oppløsning av ovennevnte forbindelse (78 mg, 0,11 mmol) ble omrørt i en blanding av 5 N saltsyre (20 ml) og etanol (25 ml) i 3 dager. Blandingen ble gjort basisk med mettet kaliumkarbonatoppløsning og ekstrahert med diklormetan (50 ml) tre ganger. De kombinerte organiske faser ble tørket over tørt magnesiumsulfat og redusert i vakuum. Flashkromatografi (2,5 % metanol, 97,5 % diklormetan) og omkrystallisering fra metanol/diklormetan ga tittelforbindelsen, 9589, som et lysebrunt, fast stoff (15 mg).

Eksempel 7:

Fremstilling av forbindelser med formel Ia fremstilt fra metylantranilat ( fremgangsmåtevariant ( b1))

Ruten til forbindelsene med formel (Ia) via mellomproduktet med formel XII' er vist i skjema 7:

Omsetning av kommersielt tilgjengelig metylantranilat X' med et syreklorid med formel R<51->C0C1 i nærvær av trietylamin, under anvendelse av diklormetan som oppløsningsmiddel ved romtemperatur i 1-14 timer, ga mellomproduktet med den generelle formel XI<1>. Hydrolyse av den intermediære ester XI<1> ble oppnådd ved å behandle den med natriumhydroksid i metanol/vann under tilbakeløp i 1-5 timer. Surgjøring av blandingen med HCl etterfulgt av opparbeidelse ga den intermediære syre XII'.

Fremstilling av sluttproduktet med formel Ia ble oppnådd ved å koble denne syre med amin IX'.a. Til en oppløsning av den intermediære syre i THF ble det tilsatt 1,1-karbonyl-diimidazol (1,1 ekvivalenter), og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Til denne blanding ble det tilsatt amin IX'.a (1,0 ekvivalent) og pyridinium-p-toluen-sulfonat (2,6 ekvivalenter). Den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløp i 56 timer og avkjølt. Etter fjerning av oppløsningsmidlet og opparbeidelse ble produktet renset ved flashkromatografi over kiselgel. Forbindelsene fremstilt via denne generelle rute er oppsummert i tabell 13.

Eksempel 8:

Fremstilling av forbindelser med formel Ia via azalaktoner med den generelle formel XIII' ( fremgangsmåte ( c1))

Reaksjonen mellom kommersielt tilgjengelig antranilsyre og et syreklorid med den generelle formel R<51->C0C1 i pyridin eller en pyridin-/diklormetanblanding ved 0 °C i 38 timer frembringer azalaktonmellomproduktene med formel XIII'. Behandling av dette mellomprodukt med amin IX'.a i tilbake-løpende toluen i nærvær av p-toluensulfonsyre eller kamfer-sulfonsyre i 14-24 timer frembringer forbindelser med den generelle formel Ia. Sluttproduktene ble renset ved flashkolonnekromatografi over kiselgel. Følgende forbindelser med formel Ia ble fremstilt via denne rute:

Eksempel 9:

Fremstilling av salter

Hydrokloridsaltene av forbindelsene med formel (I) ble fremstilt ved å behandle en oppløsning av forbindelsene i THF med 2 molar saltsyre, etterfulgt av sonikering inntil en klar oppløsning var oppnådd. Løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum, og den resterende oppløsning ble fryse-tørket, hvilket ga hydrokloridsaltet.

I en alternativ metode ble hydrokloridsalter fremstilt ved å boble HCl-gass gjennom en oppløsning av den tilsvarende frie base i THF, etterfulgt av inndamping til tørrhet.

Eksempel 10:

Farmasøytisk blanding

Tabletter som hver veier 0,15 g og inneholder 25 mg av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, kan fremstilles som følger:

Blanding for 10 000 tabletter

Forbindelse ifølge oppfinnelsen (250 g)

laktose (800 g)

maisstivelse (415 g)

talkumpulver (30 g)

magnesiumsulfat (5 g)

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen, laktosen og halvparten av maisstivelsen blandes. Blandingen presses deretter gjennom en sikt av størrelse 0,5 mm mesh. Maisstivelse (10 g) suspenderes i varmt vann (90 ml). Den resulterende pasta anvendes for å granulere pulveret. Granulatet tørkes og knuses til små fragmenter i en sikt av størrelse 1,4 mm mesh. Den resterende mengde av mais, talkum og magnesium-sulf at tilsettes, blandes forsiktig og presses til

tabletter.

Eksempel 11:

Karakterisering av forbindelsene med formel ( I) Forbindelsene fremstilt i eksemplene 2-9 ble karakterisert ved massespektroskopi, mikroanalyse, proton-NMR og, i noen tilfeller, infrarød teknikk. Resultatene er angitt i følgende tabeller.

Claims

1. Forbindelse som er et antranilsyrederivat med formel (I) : hvor hver enkelt av R, R<1> og R<2>, som er like eller forskjellige, er H, Ci-Cg-alkyl, OH, C-L-Cg-alkoksy, halogen, nitro eller N(R10R<11>), hvor hver enkelt av R10 og R11, som er like eller forskjellige, er H eller C-L-Cg-alkyl, eller R<1> og R<2>, som er bundet til tilstøtende stillinger på ring b, danner sammen en metylendioksy- eller etylendioksygruppe; R<3> er H eller C^-Cj-alkyl; R<4> er Ci-Cg-alkyl, eller R4 representerer -CH2- eller -CH2CH2- som er bundet enten (i) til 2-stilligen på ring b og danner en mettet, 5- eller 6-leddet, nitrogenholdig ring kondensert til ring b, eller (ii) til stillingen på ring a tilstøtende stillingen som X, som er en enkeltbinding, er bundet til, og danner derved en mettet, 5- eller 6-leddet, nitrogenholdig ring kondensert til ring a; R<5> er H, OH eller C^-Cg-alkyl; X er en direkte binding, 0 eller S; R<6> er H, Ci-Cg-alkyl eller C^-Cg-alkoksy; q er 0 eller 1; Ar er fenyl, naftyl, tienyl, pyrazinyl, pyridyl eller tienopyrazinyl; hver enkelt av R<7> og R<8>, som er like eller forskjellige, er H, C-L-Cg-alkyl, C^-Cs-alkoksy, hydroksy, halogen, fenyl, - NHOH, nitro, en gruppe N(R10R1:L) , som definert ovenfor, eller en gruppe SR12, hvor R<12> er H eller C^-Cg-alkyl, eller R7 og R<8>, når de befinner seg på tilstøtende karbonatomer, danner sammen med karbonatomene som de er knyttet til, en benzenring eller en metylendioksysubstituent; R<9> er fenyl, naftyl eller en umettet, heterosyklisk gruppe valgt blant kinolyl, kinoksalinyl, pyridyl, pyrazinyl, tiazolyl, oksazolyl, isokinolinyl, tienyl, indolyl, tetrahydro-kinolinyl, turyl eller benzofuranyl, som alle er usubstituert eller substituert med Ci-Cg-alkyl, OH, C1- C6-alkoksy, halogen, C3-C6-sykloalkyl, fenyl, benzyl, trif luormetyl, nitro, acetyl, benzoyl eller N(R10R11) , som definert ovenfor; n er 0 eller 1; og m er 0 eller et helt tall på 1 til 6; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor antranilsyrederivatet har følgende struktur (A): hvor (a) hver enkelt av R, R<1> og R2, som er like eller forskjellige, er H, OH, N02, N(R10R<11>), halogen eller C2-C6- alkoksy, eller R er H, og R<1> og R<2> danner sammen med karbonatomene som de er bundet til, en metylendioksy- eller etylendioksygruppe, forutsatt at R<1> R2 og R<3> ikke alle er H; og hver enkelt av R<3>, Rs, R<6>, R7, R8, R<9>, Ar, X og m er som definert i krav 1; eller (b) hver enkelt av R, R<1> og R2, som er like eller forskjellige, er H eller OMe, og hver enkelt av R<3>, R<5>, R6, R7, R<8>, R<9>, Ar, X og m er som definert i krav 1.

3. Forbindelse ifølge krav 1, hvor antranilsyrederivatet har følgende struktur (B): hvor R, R<1->R3, Rs-R<9>, Ar og n er som definert i krav 1.

4. Forbindelse ifølge krav 1, hvor antranilsyrederivatet har følgende struktur (C): hvor R, R^R<3>, R5-R<9>, Ar, X og m er som definert i krav 1.

5. Forbindelse ifølge krav 1, hvor antranilsyrederivatet har følgende struktur (D): hvor R, R<1->R<9>, Ar, m og n er som definert ovenfor for formel (I), og X, som er i stilling 3 eller 4 på ring a, er som definert i krav 1.

6. Forbindelse som er et antranilsyrederivat med formel * formel (Ia): hvor R<1>1 og R2<1>, som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen eller metoksy; R<3>1 og R4<1>, som kan være like eller forskjellige, er hver uavhengig valgt fra H, CH3, CF3, F, Cl, Br, NH2, N02, NHOH, metoksy, hydroksy og fenyl; eller R<31> og R<41>, når de befinner seg på tilstøtende karbonatomer, danner sammen med karbonatomene som de er knyttet til, en benzenring eller en metylendioksysubstituent; R<51> er 2-furanyl, 3-furanyl, 2-tiofen, 3-tiofen, 2-indolyl eller 2-benzofuranyl, eller en ring med en av de følgende formler (II'), (III') eller (IV): hvor R<6>1 og R7<1>, som kan være like eller forskjellige, er valgt fra hydrogen, C^-Cg-alkyl som er lineær eller forgrenet, C3-C6-sykloalkyl, fenyl, benzyl, trifluormetyl, F, Cl, Br, OR<12>, N02, dimetylamino, dietylamino, acetyl og benzoyl, eller R61 og R71, når de befinner seg på til-støtende karbonatomer, danner sammen med karbonatomene som de er knyttet til, en benzenring eller en metylendioksysubstituent; R<81> og R<91>, som kan være like eller forskjellige, er hver hydrogen, metyl eller metoksy, eller R<81> og R<91>, når de befinner seg på tilstøtende karbonatomer, danner sammen med pyridinet som de er bundet til, et kinolin- eller 5,6,7,8-tetrahydrokinolinringsystem; R10<1> og R<111>, som kan være like eller forskjellige, er hver hydrogen, metyl eller propionyl; eller R<101> og R<111>, når de befinner seg på tilstøtende karbonatomer, danner sammen med karbonatomene som de er knyttet til, en benzenring; R<12> er H, Ci-Cg-alkyl, C3-C6-sykloalkyl, fenyl, benzyl eller acetyl; r er 0 eller 1; og s er 1, 2 eller 3; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

7. Forbindelse ifølge krav 6, hvori i formel (Ia) r er 1, s er 2, R11 og R2<1> er begge metoksy, og R51 er en 2-kinoksalingruppe, en 3-kinolingruppe, en 2-pyrazingruppe eller en 3-pyridingruppe, hvor alle disse grupper er usubstituert eller substituert.

8. Forbindelse som er: 2-klor-kinolin-3-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-fenyl)-amid,

4 -hydroksy-7-1 ri fluormetyl-kinolin-3 -karboksylsyre-(2 -{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-fenyl)-amid, kinolin-3-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl) -etyl]-fenylkarbamoyl}-tiofen-3-yl)-amid, kinolin-3-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-4-dimetyl-aminofenyl)-amid, kinoksalin-2-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-4-dimetyl-aminofenyl)-amid, kinoksalin-2-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl) -etyl]-fenylkarbamoyl}-tiofen-3-yl)-amid, kinoksalin-2-karboksylsyre-(3-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-pyridin-2-yl)-amid, 4-hydroksy-kinolin-3-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3 , 4-dihydro-lff-isokinolin-2-yl) -etyl] -f enylkarbamoyl}-fenyl)-amid, kinoksalin-2-karboksylsyre-(3-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-4-metyl-tiofen-2-yl)-amid, kinolin-3-karboksylsyre-(3-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-4-metyl-tiofen-2-yl)-amid, kinoksalin-2-karboksylsyre-[2-(4-{2-[(3,4-dimetoksy-benzyl)-metyl-amino]-etyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]-amid, kinolin-3-karboksylsyre-[2-(4-{2-[(3,4-dimetoksy-benzyl)-metyl-amino]-etyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]-amid, kinoksalin-2-karboksylsyre-{2-[ 2-(3,4-dimetoksy-benzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-7-ylkarbamoyl]-fenyl]-amid, kinolin-3-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-4-metyl-sulfanylfenyl)-amid, kinolin-3-karboksylsyre-(4-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-tiofen-3-yl)-amid, N-(4-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-tiofen-3-yl)-6-metyl-nikotinamid, kinolin-3-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl) -etyl-sulfanyl]-fenylkarbamoyl}-fenyl)-amid, kinolin-3-karboksylsyre-(3-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-pyrazin-2-yl)-amid, kinolin-3-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etoksy]-fenylkarbamoyl}-fenyl)-amid, kinolin-3-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-fenyl)-amid, kinolin-3-karboksylsyre-(2-{4-[2-(1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-fenyl)-amid, kinolin-3-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-diklor-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-fenyl)-amid, kinolin-3-karboksylsyre-(2-{4-[2-(7,8-diklor-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-fenyl)-amid, kinolin-3-karboksylsyre-{2-[4-(2-{[2-[(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]-metyl-amino}-etyl)-fenylkarbamoyl]-fenyl}-amid, kinolin-3-karboksylsyre-[2-(4-{2-[(3,4-dimetyl-benzyl)-metyl-amino]-etyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]-amid, kinoksalin-2-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etoksy]-fenylkarbamoyl}-fenyl)-amid, kinolin-3-karboksylsyre-(2-{3-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-fenyl)-amid, kinolin-3-karboksylsyre-(2-{4-[2-(7-nitro-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-fenyl)-amid, 2-metyl-tiazol-4-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-fenyl)-amid, kinolin-3-karboksylsyre-[2-(4-{2-[(3,4-dimetoksy-benzyl)-etyl-amino]-etyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]-amid, 2-metyl-oksazol-4-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lff-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-fenyl)-amid, kinolin-3-karboksylsyre-[2-(4-{2-[(3-isopropoksy-4-metoksy-benzyl)-metyl-amino]-etyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]-amid, kinolin-3-karboksylsyre-[2-(4-{2-[metyl-(3,4,5-trimetoksy-benzyl)-amino]-etyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]-amid, kinolin-3-karboksylsyre-[2-(4-{2-[butyl-(3,4-dimetoksy-benzyl) -amino]-etyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]-amid, kinolin-3-karboksylsyre-[2-(4-{2-[(4-butoksy-3-metoksy-benzyl)-metyl-amino]-etyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]-amid, kinolin-3-karboksylsyre-[2-(4-{2-[(3,4-difluor-benzyl)-metyl-amino]-etyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]-amid, kinolin-3-karboksylsyre-[2-(4-{2-[(2,3-dihydro-benzo[1,4]-dioksin-6-ylmetyl)-metylamino]-etyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]-amid, kinolin-3-karboksylsyre-[2-(4-{2-[(4-isopropoksy-3-metoksy-benzyl)-metyl-amino]-etyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]-amid, kinolin-3-karboksylsyre-[2-(4-{2-[(3-hydroksy-4-metoksy-benzyl) -metyl-amino]-etyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]-amid, kinolin-3-karboksylsyre-(2-{4-[3-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-2-hydroksy-propoksy]-fenylkarba-moyl}-fenyl)-amid, kinolin-3-karboksylsyre-[2-(4-{2-[(4-hydroksy-3-metoksy-benzyl)-metyl-amino]-etyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]-amid, kinolin-3-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-2-metyl-fenylkarbamoyl}-fenyl)-amid, kinolin-3-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-2-metoksy-fenylkarbamoyl}-fenyl)-amid, kinolin-3-karboksylsyre-[2-(4-{[(3-isopropoksy-4-metoksy-benzyl)-metyl-amino]-metyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]-amid, 5-metyl-pyrazin-2-karboksylsyre-(2-{3-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-fenyl)-amid, kinolin-3-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-1-metyl-etyl]-fenylkarbamoyl}-fenyl)-amid, kinolin-3-karboksylsyre-[2-(4-(2-[(4-dimetylamino-benzyl)-metyl-amino]-etyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]-amid, kinolin-3-karboksylsyre-[2-(4-{2-[(3-butoksy-4-metoksy-benzyl)-metyl-amino]-etyl}-fenylkarbamoyl)-4,5-dimetoksy-fenyl]-amid, 5-metyl-pyrazin-2-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-2-metoksy-fenyl-karbamoyl }-fenyl)-amid, pyrazin-2-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-2-metyl-fenylkarbamoyl}-fenyl)-amid, pyrazin-2-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-2-metoksy-fenylkarbamoyl}-fenyl)-amid, kinolin-3-karboksylsyre-(2-{3-[3-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)- propyl]-fenylkarbamoyl}-fenyl)-amid, N- [2-(4-{[(3-isopropoksy-4-metoksy-benzyl)-metyl-amino]-metyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]-nikotinamid, kinolin-3-karboksylsyre-[5-klor-2-(4-{2-[(3,4-dimetoksy-benzyl) -metyl-amino]-etyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]-amid, kinolin-3-karboksylsyre-(2-{4-[2-(7,8-dihydro-5H-[1,3]-dioksolo[4,5-g]isokinolin-6-yl)-etyl]- fenylkarbamoyl}-fenyl)-amid, kinolin-3-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dietoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]- fenylkarbamoyl}-fenyl)-amid, kinolin-3-karboksylsyre-(6-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]- fenylkarbamoyl}-tieno-[2 , 3-Jb] pyrazin-7-yl) -amid, kinolin-3-karboksylsyre-[2-(4-{2-[(3,4-dimetoksy-benzyl)-metyl-amino]-etyl}-fenylkarbamoyl)-4,5-difluor-fenyl]-amid, kinolin-3-karboksylsyre-[2-(4-{2-[(3,4-dimetoksy-benzyl)-metyl-amino]-etyl}-fenylkarbamoyl)-5-metyl-fenyl]-amid, kinolin-3-karboksylsyre-[2-(4-{2-[(3,4-dimetoksy-benzyl)-isopropyl-amino]-etyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl] -amid, kinolin-3-karboksylsyre-[2-(4-{2-[(3,4-dimetoksy-benzyl)-metyl-amino]-etyl}-fenylkarbamoyl)-5-nitro-fenyl]-amid, 2-(4-isopropyl-benzoylamino)- N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-benzamid, 2-(4-isopropyl-benzoylamino)- N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-6-klor-benzamid, 2-(4-isopropyl-benzoylamino)- N- [2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-5-klor-benzamid, 2-(4-isopropyl-benzoylamino)- N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-4-klor-benzamid, 2-(4-isopropyl-benzoylamino)- N- [2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-3-klor-benzamid, 2-(4-isopropyl-benzoylamino)- N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-5-brom-benzamid, 2-(4-isopropyl-benzoylamino)- N-[ 2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl] -4-fluor-benzamid, 2-(4-isopropyl-benzoylamino)- N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-3-metyl-benzamid, 2-(4-isopropyl-benzoylamino)- N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-3-metoksy-benzamid, 2-(4-isopropyl-benzoylamino)- N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl] -3-hydroksy-benzamid, 2-(4-isopropyl-benzoylamino)- N-[ 2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-4-nitro-benzamid, 2-(4-isopropyl-benzoylamino)- N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-4-amino-benzamid,

2- (4-isopropyl-benzoylamino)- N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-5-fenyl-benzamid,

3- (4-isopropyl-benzoylamino)naftalen-2-karboksylsyre-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-amid, 2-(4-dimetylamino-benzoylamino)- N- [2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-benzamid, 2-(4-propyl-benzoylamino)- N- [2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-benzamid, 2-(4-pentyl-benzoylamino)- N- [2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-benzamid, 2-(4-sykloheksyl-benzoylamino)- N- [ 2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-benzamid, bifenyl-4-karboksylsyre-{2-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etylkarbamoyl]-fenyl}-amid, naftalen-2-karboksylsyre-{2-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etylkarbamoyl]-fenyl}-amid, benzo[1,3]dioksol-5-karboksylsyre-{2-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etylkarbamoyl]-fenyl}-amid, 2-(4-dietylamino-benzoylamino)- N- [2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl) -etyl]-benzamid, 2-(4-tert.-butyl- benzoylamino)- N- [2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-benzamid, 2-benzoylamino)- N- [2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-benzamid, 2-(4-brom-benzoylamino)- N- [2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-benzamid, 2-(4-nitro-benzoylamino)- N- [2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-benzamid, 2-(4-fenoksy-benzoylamino)- N- [2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-benzamid, 2-(4-benzoyl-benzoylamino)- N- [2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-benzamid, 2-(4-benzyl-benzoylamino)- N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-benzamid, 2-(4-sykloheksyloksy-benzoylamino)- N-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-benzamid, 2-(4-benzyloksy-benzoylamino)- N- [2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro- lff-isokinolin-2-yl)-etyl]-benzamid, pyridin-2-karboksylsyre-{2-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etylkarbamoyl]-fenyl}-amid, N-{ 2-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etylkarbamoyl]-fenyl}-nikotinamid, N-{2-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etylkarbamoyl]-fenyl}-i sonikotinamid, pyrazin-2-karboksylsyre-{2-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etylkarbamoyl] -fenyl}-amid, kinoksalin-2-karboksylsyre-{2-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro- lH-isokinolin- 2 -yl) -etylkarbamoyl]-fenyl}-amid, isokinolin-l-karboksylsyre-{2-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro- lH-isokinolin- 2 -yl) -etylkarbamoyl]-fenyl}-amid, kinolin-2-karboksylsyre-{2-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etylkarbamoyl]-fenyl}-amid, isokinolin-3-karboksylsyre-{2-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etylkarbamoyl]-fenyl}-amid, kinolin-3-karboksylsyre-{2-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-etylkarbamoyl] - fenyl}-amid, tiofen-3-karboksylsyre-{2-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-etylkarbamoyl]-fenyl}-amid, lH-indol-2-karboksylsyre-{2-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etylkarbamoyl]-fenyl}-amid, kinoksalin-2-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro- 1H- isokinolin- 2 -yl) -etyl]-fenylkarbamoyl}-fenyl)-amid, kinoksalin-2-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro- 1H-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-5-hydroksy-amino-fenyl)-amid, kinoksalin-2-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-4-metyl-fenyl)-amid, kinoksalin-2-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-4-hydroksy-fenyl)-amid, kinoksalin-2-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3 ,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl) -etyl]-fenylkarbamoyl}-5-nitro-fenyl)-amid, kinoksalin-2-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-5-trifluormetyl -fenyl)-amid, kinoksalin-2-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-5-fluor-fenyl)-amid, kinoksalin-2-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-3-fluor-fenyl)-amid, kinoksalin-2-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-4-fluor-fenyl)-amid, kinoksalin-2-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-4,5-dimetoksy-fenyl)-amid, kinolin-3-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-fenyl)-amid, kinolin-3-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro- lH-isokinolin-2 -yl) -etyl]-fenylkarbamoyl}-5-fluor-fenyl)-amid, kinolin-3-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro- 1H-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-4-fluor-fenyl)-amid, kinolin-3-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro- 1H-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-4,5-dimetoksy-fenyl)-amid, kinolin-3-karboksylsyre-(6-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro- 1H- isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-benzo[1,3]-dioksol-5-yl)-amid, kinolin-3-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-5-nitro-fenyl)-amid, kinolin-3-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-4-metyl-fenyl)-amid, kinolin-3-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro- 1H- isokinolin- 2 -yl) -etyl]-fenylkarbamoyl}-5-metyl-fenyl)-amid, kinolin-3-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-4-klor-fenyl)-amid, kinolin-3-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro- 1H-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-5-klor-fenyl)-amid, kinolin-3-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-5-amino-fenyl)-amid, kinolin-2-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro- 1H- isokinolin- 2 -yl) -etyl]-fenylkarbamoyl}-fenyl)-amid, 5,6,7,8-tetrahydrokinolin-3-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3, 4-dihydro-lff-isokinolin-2-yl) -etyl] -fenylkarba-moyl}-fenyl)-amid, pyridin-2-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-fenyl)-amid, N- (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-fenyl)-nikotinamid, N- (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-fenyl)-isonikotinamid, pyrazin-2-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-fenyl)-amid, 5-metyl-pyrazin-2-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro- 1H-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-fenyl)-amid, N- (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-fenyl)-6-metyl-nikotinamid, N- (2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-fenyl)-6-metoksy-nikotinamid, 5-propionyl-pyrazin-2-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarba-moyl }-fenyl)-amid, 2-benzoylamino- N- {4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenyl}-benzamid, 2-benzoylamino-W-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenyl}-5-metyl-benzamid, 2-benzoylamino- N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl) -etyl]-fenyl}-4-metyl-benzamid, 2-benzoylamino- N- {4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl) -etyl]-fenyl}-6-metyl-benzamid, 2-(2-fluor-benzoylamino-tf- {4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenyl}-benzamid, 2-(3-fluor-benzoylamino-W-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenyl}-benzamid, 2-(4-fluor-benzoylamino-itf-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenyl}-benzamid, 2-(2,4-difluor-benzoylamino-N- {4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl) -etyl]-fenyl}-benzamid, 2- (2, 6-dif luor-benzoylamino-iV- {4- [2- (6, 7-dimetoksy-3 ,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenyl}-benzamid, 2-(2-klor-benzoylamino-N- {4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H- isokinolin-2-yl)-etyl]-fenyl}-benzamid, 2-(3-klor-benzoylamino-N- {4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenyl}-benzamid, 2-(4-klor-benzoylamino-W- {4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenyl}-benzamid, 2-(2-metyl-benzoylamino-W-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenyl}-benzamid, 2-(3-metyl-benzoylamino- N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenyl}-benzamid, 2-(4-metyl-benzoylamino- N-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenyl}-benzamid, 2-(2-metoksy-benzoylamino-itf-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenyl}-benzamid, 2-(3-metoksy-benzoylamino-W- {4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro- 1H- isokinolin-2-yl)-etyl]-fenyl}-benzamid, 2-(4-metoksy-benzoylamino-N- {4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenyl}-benzamid, 2-(2-hydroksy-benzoylamino-W-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenyl}-benzamid, 2- (3-h.ydroksy-benzoylamino-.W- {4- [2- (6 , 7-dimetoksy-3 , 4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenyl}-benzamid, 2-(4-hydroksy-benzoylamino-W-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenyl}-benzamid, eddiksyre-2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokino-1in-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-fenylester, eddiksyre-3-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-fenylkarbamoyl)-fenylester, eddiksyre-4-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-fenylkarbamoyl)-fenylester, 2-(2-trifluormetyl-benzoylamino-N- {4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenyl}-benzamid,

2- (3-trif luormetyl -benzoylamino-i\T- {4- [2- (6, 7-dimetoksy-3 , 4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenyl}-benzamid, 2- (3-dimetylamino-benzoylamino-iv'- {4- [2- (6, 7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenyl}-benzamid, 2-(4-isopropyl-benzoylamino-W- {4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenyl}-benzamid, 2-(4-sykloheksyl-benzoylamino-W- {4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenyl}-benzamid, Naftalen-l-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-fenyl)-amid, naftalen-2-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-fenyl)-amid, 2-(3,4-diklor-benzoylamino-W- {4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenyl}-benzamid, 2-(3,4-dimetyl-benzoylamino-W- {4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro- 1H-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenyl}-benzamid, tiofen-2-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-fenyl)-amid, tiofen-3-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-fenyl)-amid, furan-3-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-ltf-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-fenyl)-amid, lH-indol-2-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-fenyl)-amid, benzofuran-2-karboksylsyre-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-fenyl)-amid, 2-(4-sykloheksyl-benzoylamino)- N- [3-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-propyl]-benzamid, 2-(4-sykloheksyl-benzoylamino)- N-[2-(3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-benzamid, kinoksalin-2-karboksylsyre-(2-{4-[3-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro- 1H-isokinolin-2-yl)-propyl]-fenylkarbamoyl}-fenyl)-amid, kinoksalin-2-karboksylsyre-{2-[4-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-ylmetyl)- fenylkarbamoyl]-fenyl}-amid, kinolin-3-karboksylsyre-(2-{4-[2-(3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenylkarbamoyl}-fenyl)-amid, Kinolin-3-karboksylsyre-{2-[4-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-ylmetyl)-fenylkarbamoyl]-fenyl}-amid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

9. Farmasøytisk eller veterinærmedisinsk sammensetning omfattende en farmasøytisk- eller veterinærmedisinsk akseptabel bærer eller diluent, og som aktivt prinsipp en forbindelse som definert i krav 1 eller 6.

10. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse som definert i krav 1, hvilken fremgangsmåte omfatter: (a) å behandle et aminobenzamid med formel (VI): hvor Ar, R<7> og R<8> er som definert i krav 1, og Z er gruppen: hvor m, n, q, R, R<1> til R6 og X er som definert i krav 1, med en karboksylsyre med formel R<9->COOH, eller et aktivert derivat derav hvor R<9> er som definert i krav 1; eller (b) å behandle en forbindelse med formel XII: hvor Ar, R<5>, R<6> til R<9>, X, q og m er som definert i krav 1, med et amin med formel XX: hvor R, R<1> til R4 og n er som definert i krav 1; og, hvis ønskelig, å fjerne enhver eventuelt beskyttende gruppe som er nærværende og/eller, hvis ønskelig, å omdanne en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I) og/eller, hvis ønskelig, å omdanne en forbindelse med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt salt derav og/eller, hvis ønskelig, å omdanne et salt til en fri forbindelse med formel (I).

11. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse som beskrevet i krav 6, hvilken fremgangsmåte omfatter: (a) å behandle et aminobenzamid med formel VIII<1>: hvor R<3>1 og R4<1> er som definert i krav 1, og er eventuelt beskyttet, og Z' er gruppen: hvor r, s, R11 og R2<1> er som definert i krav 6, med en karboksylsyre med formel R<51->COOH, eller et aktivert derivat derav hvor R<51> er som definert i krav 6; eller (b) å behandle en forbindelse med formel XII': hvor R<51> er som definert i krav 6, med et amin med formel IX1 : hvor r, s, R<11> og R<21> er som definert i krav 6, eller (c) å behandle et azalakton med formel XIII': hvor R<51> er som definert ovenfor, med et amin med formel (IX-) : hvor r, s, R11 og R2<1> er som definert ovenfor; og, hvis ønskelig, fjerne enhver eventuelt beskyttende gruppe som er nærværende og/eller, hvis ønskelig, å omdanne en forbindelse med formel (Ia) til en annen forbindelse med formel (Ia) og/eller, hvis ønskelig, å omdanne en forbindelse med formel (Ia) til et farmasøytisk akseptabelt salt derav og/eller, hvis ønskelig, å omdanne et salt til en fri forbindelse med formel (Ia).

12. Forbindelse som definert i krav 1 for anvendelse i en fremgangsmåte for terapeutisk behandling av et menneske eller et dyr.

13. Forbindelse som krevd i krav 12 for anvendelse som en inhibitor av P-gp.

14. Forbindelse som krevd i krav 12 for anvendelse som en modulator av multimedikamentresistens, for å potensere cytotoksisiteten av et kjemoterapeutisk middel, for å potensere den terapeutiske virkning av et medikament rettet mot et multimedikamentresistent patogen eller for å forsterke nettoabsorpsjonen, distribusjonen, metabolismen eller eliminasjonskarakteristikkene av et terapeutisk middel.

15. Anvendelse av en forbindelse som definert i krav 1 ved fremstilling av et medikament for anvendelse som en inhibitor av P-gp.