NO311614B1 - Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater - Google Patents

Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO311614B1
NO311614B1 NO19974368A NO974368A NO311614B1 NO 311614 B1 NO311614 B1 NO 311614B1 NO 19974368 A NO19974368 A NO 19974368A NO 974368 A NO974368 A NO 974368A NO 311614 B1 NO311614 B1 NO 311614B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
independently selected
amino
Prior art date
Application number
NO19974368A
Other languages
English (en)
Other versions
NO974368L (no
NO974368D0 (no
Inventor
Michael Joseph Kukla
Donald W Ludovici
Paul Adriaan Jan Janssen
Jan Heeres
Henri Emiel Lodewijk Moereels
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO974368D0 publication Critical patent/NO974368D0/no
Publication of NO974368L publication Critical patent/NO974368L/no
Publication of NO311614B1 publication Critical patent/NO311614B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelsen vedrører nye forbindelser med formel (I), som angitt i krav 1, hvilke har HIV replika-sjons inhiberende egenskaper. Oppfinnelsen vedrører videre fremgangsmåter ved fremstilling av slike nye forbindelser, farmasøytiske sammensetninger som inneholder de nye forbindelsene og fremgangsmåte ved fremstilling av disse farma-søytiske sammensetninger samt anvendelsen av forbindelsene for fremstilling av en medisin.
Videre vedrører oppfinnelsen anvendelsen av forbindelser med formel (I) for fremstilling av en medisin for behandling av individer som lider av HIV-infeksjon som angitt i krav 8, samt anvendelse av denne og en annen antiretroviral forbindelse for fremstilling av en kombinasjon for anvendelse som en medisin.
Oppfinnelsen vedrører også et produkt som angitt i krav 14 og en farmasøytisk sammensetning som angitt i krav 15 samt en forbindelse med formel (VII) som angitt i krav 9.
Forbindelser strukturelt beslektet med de foreliggende nye forbindelsene er kjent. DE 2,121,694, publisert 25. novem-ber 1971 viser et antall s-triaziner nyttige som anti-in-flammatoriske, beroliggende, antivirale, krampeløsende, hy-poglykemiske, diuretiske og vasodilaterende midler, og for modifisering av adrenokortiko hormonsekresjon. DE 2,226,474, publisert 22. februar 1973, viser diamino-1,3,5-triazinderivater med hormonsekresjon økende aktivitet og anti-inflammatorisk effekt. Substituerte triaziner som har diuretisk aktivitet ble publisert i Guioca, Ann. Pharm.
Fr., 31:283-292 (1973). Flere 2,4-diamino-triaziner ble fremstilt i Kelarev V.I. et al., Khim. Geterotsikl. Soedin., 1392-1397 (1987) og Kelarev V.I. et al., Khim. Geterotsikl. Soedin., 1395-1399 (1992). Fremstillingen av 2-amino-4-benzyl-6-o-toluidino-s-triazin ble beskrevet i Yuki Y. et al., Kobunshi Kagaku, 26:141-147 (1969). Bruken av aralkylguanaminer, spesielt 2-amino-4-anilino-6-benzyl-s-triazin for produksjon av resiner beskrives i US 2,817,614, meddelt 24. desember 1957.
Det har uventet blitt funnet at forbindelsene med formel (I) effektivt inhiberer replikasjonen av HIV (human im-munosvikt virus) og følgelig kan brukes for behandlingen av individer infisert med HIV.
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører anvendelsen av forbindelser med formel
de farmasøytisk akseptable syre addisjonssaltene og de stereokjemisk isomere formene derav, hvor
R<1> og R<2> er hver uavhengig utvalgt fra hydrogen; hydroksy; amino; C^alkyl; C^alkyloksy; C^alkylkarbonyl, C^alkyloksykarbonyl; Ar<1>; mono- eller di (Cj^alkyl) -amino; mono-eller di (C^alkyl) aminokarbonyl; dihydro-1 (3H) -furanon; C^alkyl substituert med en eller to substituenter hver uavhengig utvalgt fra amino, imino, aminokarbonyl, amino-karbonylamino, hydroksy, hydroksy-C^alkyloksy, karboksyl, mono- eller di (C^.galkyl) amino, C^galkyloksykarbonyl og tienyl; eller
R<1> og R<2> sammen kan danne azido eller mono- eller difC^.gal-kyl) amino-C^alkyliden;
R<3> er hydrogen, Ar<1>, C^alkylkarbonyl, C^alkyl, C^alkyloksykarbonyl, C^alkyl substituert med C^alkyloksykarbonyl; og
R<4>, R<5>, R6, R7 og R<8> er hver uavhengig utvalgt fra. hydrogen, halo, cyano, eller aminokarbonyl,
L er C-L.galkyl; C3.10alkenyl; eller
L er C^alkyl substituert med en eller to substituenter uavhengig utvalgt fra C3.7cykloalkyl; indolyl eller indolyl substituert med en, to, tre eller fire substituenter hver uavhengig utvalgt fra halo, fenyl eller fenyl substituert med en, to, tre, fire eller fem substituenter hver uavhengig utvalgt fra halo, C^alkyl, C^alkyloksy, trihalometyl, trihalometyloksy, C^alkylkarbonyl; og
Ar<1> er fenyl eller fenyl substituert med en, to eller tre substituenter hver uavhengig utvalgt fra halo, C^alkyl, Cj^alkyloksy, cyano, nitro, eller trifluormetyl; for fremstillingen av en medisin for behandling av individer som lider av HIV (Humant immunsvikt virus) infeksjon.
Oppfinnelsen vedrører også nye forbindelser med formel
de farmasøytisk akseptable syre addisjonssaltene og de stereokjemisk isomere formene derav, hvor substituentene er som definert i krav 1. Forbindelsene (a) til(o)
ikke er inkludert.
Forbindelsene (a) til (f) er vist i DE 2,121,694 og DE 2,226,474; forbindelse (g) er vist i DE 2,226,474; forbindelsene (h) til (k) er vist i Guioca, Ann. Pharm. Fr. , 31:283-292 (1973); forbindelsen (1) er vist i Kelarev V.I. et al., Khim. Geterotsikl. Soedin., 1392-1397 (1987); forbindelse (m) er vist i Kelarev V.I. et al., Khim. Geterotsikl. Soedin., 1395-1399 (1992); forbindelse (n) beskrevet i Yuki Y. et al. Kobunshi Kagaku, 26:141-147
(1969); og forbindelse (o) er beskrevet i US 2,817,614.
Brukt i de foregående definisjonene og heretter betyr halo fluor, klor, brom og jod; C^alkyl inkluderer metyl og etyl; C1.3alkyl definerer rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 3 karbonatomer slik som for eksempel, metyl, etyl, propyl og lignende; C^alkyl omfatter de rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikalene som definert i C^alkyl samt de høyere homologene derav inneholdende 4 karbonatomer slik som for eksempel, butyl og lignende; C^alkyl omfatter de rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikalene som definert i Cx_ 4alkyl samt de høyere homologene derav inneholdende 5 eller 6 karbonatomer slik som for eksempel, pentyl eller heksyl; C^alkyliden definerer bivalente rettkjedede og forgrenede hydrokarboner som har fra 1 til 4 karbonatomer slik som for eksempel, metylen, etyliden, propyliden, butyliden og lignende; C3.7cykloalkyl er generisk for cyklopropyl, cyklobu-tyl, cyclopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl; C3.10alkenyl definerer rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende en dobbeltbinding og som har fra 3 til 10 karbonatomer slik som for eksempel, 2-propenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl, 3-heksenyl, 3-hep-tenyl, 2-oktenyl, 2-nonenyl, 2-desenyl og lignende, hvor karbonatomet bundet til triazin-ringen fortrinnsvis er et alifatisk karbonatom;
C^alkandiyl definerer bivalente rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 6 karbonatomer slik som for eksempel, metylen, 1,2-etandiyl, 1,3-pro-pandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-heksandiyl og forgrenede isomerer derav.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene som nevnt over er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformene som forbindelsene med formel (I) og (I') er i stand til å danne. Forbindelsene med formel (I) eller (I') som har basiske egenskaper kan konverteres til sine farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ved å behandle basene dannet med en passende syre. Passende syrer omfatter for eksempel, uorganiske syrer slik som hydroha-liosyrer, f. eks. saltsyre eller bromsyre; svovelsyre; sal-petersyre; fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer slik som for eksempel, eddiksyre, propansyre, hydrok-syeddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre (dvs. butandisyre) , maleinsyre, fumarsyre, eple-syre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cyklamsyre, salisyl-syre, p-aminosalisylsyre, pamoinsyre og lignende syrer.
Begrepet addisjonssalt omfatter også hydratene og løsnings-addisjonsformene som forbindelsene med formel (I) eller
(I') er i stand til å danne. Eksempler på slike former er f.eks. hydrater, alkoholater og lignende.
Begrepet stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) eller (I') brukt her, definerer alle mulige forbindelser dannet av de samme atomene bundet med den samme sekvensen av bindinger, men som har forskjellige tredimen-sjonale strukturer hvilke ikke er ombyttbare, som forbindelsene med formel (I) eller (I') kan besitte. Uten at annet er nevnt eller indikert omfatter den kjemiske betegnel-sen av en forbindelse blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former som forbindelsen kan besitte. Blandingen kan inneholde alle diastereomere og/eller enantiomere av basis molekylstrukturen av forbindelsen. Alle stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) eller (I') både i ren form eller i blanding med hverandre er ment å bli omfattet innenfor rekkevidden av den foreliggende oppfinnelsen.
Noen av forbindelsene med formel (I) eller (I') kan også eksistere i sine tautomere former. Slike former er, selvom de ikke er eksplisitt indikert i formelen over, ment å være inkludert innenfor rekkevidden av den foreliggende oppfinnelsen.
Heretter, når begrepet "forbindelser med formel (I) eller (I')" benyttes, er det ment å også inkludere de farmasøy-tisk akseptable syreaddisjonsaltene og alle stereoisomere former.
En spesiell gruppe forbindelser er forbindelser med formel (I-P) og inkluderer de forbindelsene med formel (I) eller (I') hvor
R<1> og R<2> er hver uavhengig utvalgt fra hydrogen, C^alkyl,
Ar<1> eller mono- eller di (C^galkyl) aminokarbonyl;
R3 er hydrogen, C^alkyl eller Ar<1>; og
Ar<1> er fenyl eller fenyl substituert med en, to eller tre substituenter hver uavhengig utvalgt fra halo,
C^alkyl, C^alkyloksy, cyano, nitro eller trifluormetyl; og
L er et radikal med formel
R<*> R e
R c y—Alk-
R<b> Ra
hvor Alk er C^alkandiyl ;
Ra, R<b>, R<c>, Rd og Re er hver uavhengig utvalgt fra hydrogen, halo, Cj.galkyl, C^alkyloksy, trihalometyl eller trihalometyloksy; eller
Ra og R<b> sammen kan danne et bivalent radikal med formel
-CH=CH-NR<9-> (a-1) ,
-NR<9->CH=CH- (a-2),
hvor R<9> er hydrogen;
R<4>, R<5>, R7 og R<8> er hver uavhengig utvalgt fra hydrogen, halo, cyano, aminokarbonyl;
R6 er cyano eller aminokarabonyl.
En annen spesiel gruppe med forbindelser er de forbindelsene med formel (I-P) hvorfra forbindelsene (a) til (o) er ekskludert, forbindelsene er representert med formel (I'-P) .
Interessante forbindelser er de forbindelsene med formel (I') hvor NR3!*2 er forskjellig fra amino.
Andre interessante forbindelser er de forbindelsene med formel (I') hvor L er C^alkyl; C3.10alkenyl; eller L er C^alkyl substituert med en eller to substituenter uavhengig utvalgt fra C3.7cykloalkyl; indolyl eller indolyl substituert med en, to, tre eller fire substituenter hver uavhengig utvalgt fra halo; fenyl substituert med en, to, tre, fire eller fem substituenter hver uavhengig utvalgt fra halo, Cj^alkyl, C^alkyloksy, trihalometyl, trihalometyloksy, C^alkylkarbonyl.
Andre interesante forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor en av de følgende restriksjonene gjelder: i) R<4> er halo, cyano eller aminokarbonyl eller;
ii) R<5> er halo, cyano, aminokarbonyl eller;
iii) R6 er cyano, eller aminokarbonyl eller;
iv) R<7> er halo, cyano, aminokarbonyl eller v) R<8> er halo, cyano eller aminokarbonyl.
Spesielle forbindelser er de forbindelsene med formel (I) eller (I') hvor L er C3.10alkenyl eller C^alkyl substituert med en eller to substituenter uavhengig utvalgt fra C3.7cykloalkyl; indolyl eller indolyl substituert med en, to tre eller fire substituenter hver uavhengig utvalgt fra halo, fenyl eller fenyl substituert med en, to, tre, fire eller fem substituenter hver uavhengig utvalgt fra halo, C^alkyl, C^alkyloksy, trihalometyl, trihalometyloksy, C^alkylkarbonyl; mer spesielt, hvor L er Cs.8alkenyl eller C1.2alkyl substituert med en eller to substituenter uavhengig utvalgt fra cyklopropyl; indolyl eller indolyl substituert med halo; fenyl eller fenyl substituert med en, to, tre, fire eller fem substituenter hver uavhengig utvalgt fra halo, hydroksy, C\.6alkyl, C^alkyloksy, trihalometyl, trihalometyloksy, C^alkylkarbonyl.
Spesielle forbindelser er også de forbindelsene med formel (I) hvor R<4>, R7 og R<8> er hydrogen og Rs og R<6> hver uavhengig er hydrogen, cyano, halo eller aminokarbonyl eller forbindelser med formel (I<1>) hvor R<4>, R7 og R<8> er hydrogen, R<5> er hydrogen, cyano, halo, cyano eller aminokarbonyl og R<6> er cyano eller aminokarbonyl; mer spesielt forbindelser med formel (I) eller (I<1>) hvor R<4>, R<5>, R<7> og R<8> er hydrogen og R<6 >er cyano.
Andre spesielle forbindelser er de forbindelsene med formel (I) eller (I') hvor R<1> og R<2> er hver uavhengig utvalgt fra hydrogen, hydroksy, amino, Cj^alkyl, C^alkyloksy, C^galkylkarbonyl; C^alkyloksykarbonyl; Ar<1>; mono- eller
di (C-L.galkyl) aminokarbonyl; dihydro- 2 (3H) - f uranon; C^alkyl substituert med en eller to substituenter hver uavhengig utvalgt fra amino, imino, aminokarbonyl, aminokarbonyl-amino, hydroksy, hydroksyC^galkyloksy, karboksyl, mono- eller di (C-L.galkyl) amino, C^alkyloksykarbonyl og tienyl; eller R<1> og R<2> sammen danner azido eller mono- eller di (C^. 6alkyl) aminoC1_4alkyliden; mer spseielt hvor R<1> er hydrogen og R<2> er hydrogen; hydroksy; amino; Cj^alkyl; C^galkyloksy; Ci.galkylkarbonyl; C^galkyloksykarbonyl; Ar<1>; mono- eller di (C-L.galkyl) aminokarbonyl; dihydro- 2 (3H) - f uranon; C^.galkyl sybstituert med en eller to substituenter hver uavhengig utvalgt fra amino, imino, aminokarbonyl, aminokarbonyl-amino, hydroksy, hydroksy-Cj^alkyloksy, karboksyl, mono-eller di (C^.galkyl) amino, C^galkyloksy-karbonyl eller tienyl .
En foretrukket gruppe av forbindelser er de forbindelsene med formel (I) eller (I') hvor L er 2,6-diklorfenylmetyl.
En annen foretrukket gruppe med forbindelser er de forbindelsene med formel (I) eller (I') hvor R<3> er hydrogen, R<4>, R<5>, R<7> og R<8> er hydrogen og R<6> er cyano.
Enda en annen gruppe foretrukne forbindelser er de forbindelsene med formel (I) eller (I') hvor R<1> er hydrogen og R<2 >er hydrogen eller hydroksy.
Mer foretrukket er de forbindelsene med formel (I) eller (I') hvor li er 2,6-diklorfenylmetyl, R<3> er hydrogen, R<4>, Rs, R<7> og R6 er cyano.
Mest foretrukne forbindelser er 4-[[4-amino-6-[(2,6-diklor-fenyl)metyl]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4 - [ [4-[(2,6-diklorfenyl)metyl] -6-(hydroksyamino)-1,3,5-triazin-2-yl] amino] benzonitril og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene derav.
Generelt kan forbindelsene med formel (I) fremstilles i henhold til fremgangsmåtene beskrevet i DE 2,121,694, DE 2,226,474 og Guioca, Ann. Pharm. Fr., 31:283-292 (1973).
Forbindelsene med formel (I-a) , som er forbindelser av formel (I) hvor R<1> og R<2> er hydrogen, kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (II) med et intermediat med formel (III) i et reaksjonsinert løsemiddel slik som f. eks. N, N-dimetylformamid.
Forbindelser med formel (I-b) , som er forbindelser med formel (I1) hvor R<3> er hydrogen, kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (IV) med et intermediat med formel (V) i et reaksjonsinert løsemiddel slik som f.eks. N, N-dimetylformamid.
Forbindelser med formel (I<1>) hvor L er C^alkyl substituert med indolyl eller indolyl substituert med en, to, tre eller fire substituenter hver uavhengig utvalgt fra halo, sub st i tuen tene er representert med (R')n hvor n er 1 til 4 og forbindelsene er representert med formel (I-c), kan fremstilles ved å avbeskytte et intermediat med formel (VI) hvor P er en egnet beskyttelsesgruppe slik som for eksempel en toluensulfonyloksygruppe eller lignende, ifølge kjente avbeskyttelsesteknikker slik som refluks i et reaksjonsinert løsemiddel, f. eks. vann, metanol eller en blanding derav, i nærvær av en base, f. eks. kaliumkarbonat eller lignende.
Forbindelse med formel (I') hvor R<1> er hydrogen, forbindelsene er representert med formel (I-d), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (VII) hvor W<1> er en egnet utgående gruppe slik som for eksempel et halogen med et aminoderivat med formel (VIII) i et reaksjonsinert løsemid-del slik som, for eksempel, 1,4-dioksan og lignende, i nærvær av en egnet base slik som, for eksempel, natriumhydrok-syd, trietylamin eller tf,N-diisopropyletylamin eller lignende .
Dersom R<2> inneholder en hydroksyenhet, kan det være passende å utføre reaksjonen over med en beskyttelse av intermediatet (VIII) hvor hydroksyenheten bærer en egnet beskyttelsesgruppe P som, for eksempel, kan være en trialkylsilyl gruppe, og deretter fjerne beskyttelsesgruppen ifølge
kjente metodelogier.
Forbindelser med formel (P) hvorved R<1> og R3 er hydrogen og R<2> og C6 (R*R5R6R7R8)-enheten er identiske, forbindelsen er representert ved formel(I-e), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (IX) hvor W<2> er en egnet utgående gruppe slik som, for eksempel, et halogen eller lignende, med et intermediat med formel (X) i et reaksjonsinert løse-middel slik som, for eksempel, 1,4-dioksan.
Forbindelser med formel (I') hvor R<1> og R2 annet enn hydrogen er representert med henholdsvis R<1>' og R<2>', forbindelsene er representert ved formel(I-f-1), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XI) med et intermediat med formel (XII) hvor W<3> er en egnet utgående gruppe slik som, for eksempel, et halogen i et reaksjonsinert løsemid-del slik som, for eksempel, N,tf-dimetyl f ormamid eller N, N-dimetylacetamid, og i nærvær av en egnet base slik som, for eksempel, natriumhydrid eller kaliumkarbonat.
Dersom intermediatet (XII) er begrenset til W<3->Ar<x> (XII-b) og R<3> er hydrogen, kan reaksjonstiden tilpasses til å danne de disubstituerte analogene som er representert med formel (I-f-2) .
Forbindelsene med formel (I<1>) kan videre fremstilles ved å konvertere forbindelser med formel (I<1>) til hverandre ifølge kjente gruppetransformasjonsreaksjoner.
For eksempel kan forbindelser med formel (I-a) reageres med et anhydrid med formel (XIII) hvor R er definert slik at
-C(=0)-R er en del av definisjonen av R<1> eller R<2>, ifølge metoden beskrevet i Arch. Pharm. (Waldheim)1986, 319, 275, og derved danne forbindelsene med formel (I-g) . I denne reaksjonen er reflukstiden kritisk; lenger tid fører til lave utbytter av det monosubstituerte sluttproduktet og øker dannelsen av di- og, der det er mulig, trisubstituerte sluttprodukter.
<*>:bare dersom R<3> er H
Forbindelser med formel(I-a) kan også reageres med et reagens med formel (XIV) i et reaksjonsinert løsemiddel slik som, for eksempel, N, N- dime tyl f ormamid, i nærvær a.v en base slik som, for eksempel, natriumhydrid.
Noen av intermediatene nevnt over er kommeriselt tilgjenge-lige eller kan fremstilles ifølge kjente prosedyrer, mens andre intermediater er ansett å være nye.
Intermediater med formel (II) kan fremstilles ved å reagere et cyanoderivat med formel (XV) med ammoniumklorid (XVI) eller et funksjonelt derivat derav i et reaksjonsinert lø-semiddel slik som, for eksempel, toluen, og i nærvær av en egnet katalysator slik som, for eksempel, trimetylalumi-nium.
Intermediater med formel (III) kan generelt lages ved å reagere difenyl itf-cyanokarbonimidat med formel (XVII) , hvilket kan fremstilles ifølge Webb R.L. et al., J. Heterocyclic Chem., 19:1205-1206 (1982), med et anilinderi-vat med formel (XVIII) i et reaksjonsinert løsemiddel slik som, f. eks. N, N- dime tyl f ormamid.
Intermediater med formel (VII) kan fremstilles ved å først lage et Grignard-reagens av et intermediat med formel (XIX) hvor W<4> er en egnet utgående gruppe slik som, for eksempel, et halogen, f.eks. brom, i nærvær av magnesium i et reaksjonsinert løsemiddel, for eksempel, dietyleter, og deretter reagere Grignard-reagenset med et intermediat med formel (XX) hvor W<5> er en egnet utgående gruppe slik som, for eksempel, et halogen, f.eks. klor, i et reaksjonsinert lø-semiddel slik som, for eksempel, benzen, derved dannes et intermediat med formel (XXI) . Det kan være bekvemt å utføre reaksjonen over under inert atmosfære slik som, for eksempel, argon. Intermediat (XXI) kan isoleres fra reaksjonsme-diet, eller kan reageres videre in situ med et intermediat med formel (XXII) i et reaksjonsinert løsemiddel slik som, for eksempel, 1,4-dioksan, og i nærvær av en egnet base slik som, for eksempel, diisopropyletanamin eller lignende, derved dannes et intermediat med formel (VII). Intermediatene med formel (VII) er ansett å være nye.
Intermediater med formel (XI) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XXIII) med et intermediat med formel (XXIV) i et reaksjonsinert løsemiddel slik som, for eksempel, N, N-dimetylformamid.
Forbindelser med formel (I<1>) og noen av intermediatene kan ha ett eller flere stereogene senter i sin struktur, representert med en R- eller en S-konfigurasjon.
Forbindelsene med formel (I<1>), som fremstilt i de over be-skrevne fremgangsmåtene, kan syntetiseres som blandinger av stereoisomere former, spesielt i form av racemiske blandinger av enantiomere hvilke kan separeres fra hverandre ved å følge kjente oppløsningsprosedyrer. De racemiske forbindelsene med formel (I) kan konverteres til de tilsvarende diastereomere saltformene ved reaksjon med en egnet kiral-syre. De diastereomere saltformene separeres deretter, for eksempel, ved selektiv eller fraksjonell krystallisering og enantiomerene frigjøres derfra med alkali. En alternativ måte å separere de enantiomere formene av forbindelsene med formel (I) involverer væskekromatografi som bruker en kiral stasjonærfase. De rene stereokjemisk isomere formene kan også utledes fra de korresponderende rene stereokjemisk isomere formene av de passende startmaterialene, forutsatt at reaksjonene skjer stereospesifikt. Fortrinnsvis dersom en spesiell stereoisomer er ønsket, vil forbindelsen bli syntetisert med stereospesifike fremstillingsmetoder. Disse metodene vil fordelaktig anvende enantiomere rene startma-terialer.
Forbindelsene med formel (I) viser antiretrovirale egenskaper, spesielt mot HIV (humant immunsvikt virus) , som er det etiologiske midlet fra AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrom) hos mennesker. HIV-viruset infiserer preferensielt humane T-4-celler og ødelegger dem eller endrer deres nor-male funksjon, spesielt koordinasjonen av immunsystemet. Som et resultat, har en infisert pasient et stadig synkende antall T-4-celler som videre oppfører seg abnormalt. Derfor er det immunologiske forsvarssystemet ikke i stand til å bekjempe infeksjoner i neoplasma, og det HIV-infiserte individet dør vanligvis av opportunistiske infeksjoner slik som lungebetennelse eller av cancer. Andre tilstander assosiert med HIV-infeksjoner inkluderer trombocytopeni, Kapo-sis sarkom og infeksjoner i sentralnervesystemet karakterisert ved progressiv demyelinering, som resulterer i dementia og symptomer slik som progressiv dysatri, ataksi og desorientering. HIVinfeksjon har videre også blitt assosiert med perifer nevropati, progressiv generell lymfadenopati (PGL) og AIDSrelatert kompleks (ARC).
De foreliggende forbindelsene viser også aktivitet mot HIV-1-stammer som har oppnådd resistens mot kjente ikke-nukleo-side revers transkriptaseinhibitorer. De har også lite eller ingen bindingsaffinitet til humane a-1 syreglykopro-tein.
På grunn av deres antiretrovirale egenskaper, spesielt deres anti-HIV-egenskaper, spesielt deres anti-HIV-laktivitet er forbindelsene med formel (I), deres farmasøytisk akseptable salter og de stereoisomere formene derav nyttige i behandlingen av individer infisert med HIV og for profylak-sen av disse individene. Generelt kan forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen være nyttige i behandlingen av varmblodige dyr infisert med virusene hvis eksistens er mediert, eller avhengig av enzymet revers transkriptase. Tilstander som kan forhindres eller behandles med forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen, spesielt tilstander assosiert med HIV og andre patogene retrovirus, inkluderer AIDS, AIDS-relatert kompleks (ACR), progressiv generell lymfadenopati (PGL), samt kroniske CNS-sykdommer forårsaket av retrovirus slik som, for eksempel HIV-mediert dementia og multippel sklerose.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen kan anvendes ved fremstilling av medisin mot de ovennevnte tilstandene. Medisinen eller behandlingen administreres systemisk til det HIV-infiserte individet i en mengde effektiv for å bekjempe tilstandene assosiert med HIV og andre patogene retrovirus, spesielt HIV-1.
Forbindelsene kan formuleres i ulike farmasøytiske former for administrasjonsformål. De farmasøytiske formene eller sammensetningene er ansett nye og følgelig utgjør de et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelsen. Også fremstillingen av forbindelsene utgjør et videre aspekt av den foreliggende oppfinnelsen. Som passende sammensetninger kan alle sammensetninger som vanligvis anvendes for systemisk administrasjon av legemidler siteres. For å fremstille de farmasøytiske sammensetningene av denne oppfinnelsen kombineres en effektiv mengde av den spesielle forbindelsen, valgfritt i en syreaddisjonsform, som den aktive ingredien-sen i en tett blanding med et farmasøytisk akseptabelt baerestoff, hvilket bærestoff kan ha en rekke former avhengig av preperatformen ønsket til administrasjon. Disse farma-søytiske sammensetningene ønsket i enhetsdoserform er egnet, spesielt, for administrasjon oralt, rektalt, perkutant eller ved parenteral injeksjon. For eksempel, ved å fremstille sammensetningen i en oral doseringsform, kan hvilke som helst av de vanlige farmasøytiske mediene brukes slik som, for eksempel, vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfeller av et flytende oralt preparat slik som suspensjoner, siruper, eliksirer og løsninger; eller faste bærestoffer slik som stivelser, sukkere, kaoliner, gummier, bindemidler, desintegrasjonsmidler og lignende i tilfelle av pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres enkle administrasjon representerer tabletter og kapsler de mest fordelaktige orale doseringsenhetsformene, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærestoffer opplagt anvendes. Til parenterale sammensetninger vil bæreren vannligvis omfatte steriltvann, i det minst for en stor del, selvom andre ingredienser, for eksempel, for å hjelpe på løselighet kan inkluderes. Injiserbare løsninger, for eksempel, kan fremstilles hvor bærerstoffet omfatter saltvannsløsning, glukoseløsning eller en blanding av saltvann og glukoseløs-ning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles hvor passende flytende bærestoffer, suspensjonsmidler og lignende kan anvendes. Også inkludert er preparater i fast form som ment å bli konvertert, rett før bruk, til preparater i flytende form. I sammensetningene egnet for perkutan administrasjon, omfatter bærestoffet valgfritt et penetra-sjonsøkende middel og/eller et egnet fuktingsmiddel, valgfritt kombinert med egnede additiver av hvilken som helst natur i små porsjoner, der additiver ikke introduserer en signifikant skadelig effekt på huden.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de tidligere nevnte farmasøytiske sammensetningene i enhetsdoseringsform for å lette administrasjon og enhetlighet av dosering. Enhetsdoseringsform som brukt her refererer til fysisk diskrete en-heter egnet som enhetsdosering, hver enhet inneholder en forhåndsbestemt mengde av aktiv ingrediens beregnet til å fremskaffe den ønskede terapeutiske effekten assosiert med den ønskede farmasøytiske bæreren. Eksempler på slike en-hetsdoseringsf ormer er tabletter (som inkluderer skårne eller drasjerte tabletter), kapsler, piller, pulverpakninger, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner og lignende, og segregerte multipler derav.
Fagfolk i HIV- inf eks jonsbehandl ingen kan bestemme den effektive daglige mengden fra testresultatene her. Generelt er det forventet at en effektiv daglig mengde vil være fra 0,01 mg/kg til 50 mg/kg kroppsvekt, mer fordelaktig fra 0,1 mg/kg til 10 mg/kg kroppsvekt. Det kan være passende å ad-ministrere den ønskede dosen som to, tre, fire eller flere underdoser i passende intervaller gjennom dagen. Underdo-sene kan formuleres som enhetsdoseformer, for eksempel, inneholdende 1 til 1000 mg, og spesielt 5 til 200 mg av aktiv ingredient pr enhetsdoserings form.
Den eksakte doseringen og administrasjonsfrekvensen avhen-ger av den spesielle forbindelsen med formel (I) anvendt, den spesielle tilstanden som behandles, alvorligheten av tilstanden som behandles, alder, vekt og generell fysisk tilstand hos den spesielle pasienten så vel som andre medi-sineringer individet kan ta, som er velkjent for fagfolk på området. Videre er det åpenbart at den effektive daglige mengden kan bli senket eller øket avhengig av responsen til det behandlede individet og/eller avhengig av evalueringen til legen som foreskriver forbindelsene av den umiddelbare oppfinnelsen. De effektive daglige mengdeområdene nevnt tidligere er derfor bare retningslinjer og er ikke ment å begrense rekkevidden eller anvendelsen på noen måte.
Også kombinasjonen av en antiretroviral forbindelse og en forbindelse med formel (I) kan brukes anvendes for fremstilling av en medisin. Derfor vedrører den foreliggende oppfinnelsen også et produkt som inneholder (a) en forbindelse med formel (I) og (b) en annen antiviral forbindelse som et kombinert preparat for samtidig separat eller se-kvensiel anvendelse i anti-HIV-behandling. De ulike lege-midlene kan kombineres i et enkelt preparat sammen med far-masøytisk akseptable bærestoffer. De andre antivirale forbindelsene kan være kjente antivirale forbindelser slik som nukleosid revers transkriptaseinhibitorer, f.eks. zidovudin (3'-azido-3'-deoksytymindin, ATZ), didanosin (dideoksyino-sin; ddl) , zalcitabin (dideoksycytidin, ddC) eller lami-vudin (3'-tia-2',3'-dideoksycytidin, 3TC) og lignende; ikke-nukleosid revers transkriptaseinhibitorer slike som suramin, pentamin, tymopentin, castanospermin, dekstran (dekstransulfat), foscarnetnatrium (trinatriumfosfonofor-mat) , nevirapin (ll-cyklopropyl-5, ll-dihydro-4-metyl-6H-di-pyrido[3,2-b:2',3'-e] [1,4]diazepin-6-on) , tacrin (tetrahyd-roaminoacridin) og lignende; forbindelser av TIBO (tetra-hydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]-bensodiazepin-2(1H)-on og tion)-type f.eks. (S)-8-klor-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyl-6-(3-metyl-2-butenyl)imidazo-[4,5,1-jk] [1,4]benzodiazepin-2(ltf)-tion; forbindelser av a-APA (a-anilinofenylacetamid) type f.eks. a-[(2-nitro-fenyl)amino]-2,6-diklorbenzenaceta-mid og lignende; TAT-inhibitorer, f.eks. RO-5-3335 og lignende; proteaseinhibitorer f.eks. indinavir, ritanovir, saquinovir og lignende; eller immunomoduleringsmidler, f.eks. levamisol og lignende.
De følgende eksemplene er ment å illustrere og ikke begrense rekkevidden av den foreliggende oppfinnelsen.
Eksperimentell del
Heretter betyr <n>RT" romtemperatur, "DCM" betyr diklormetan, "DMF" betyr N, W-dime tyl f ormamid og "ACN" betyr acetonitril.
A. Fremstilling av intermediatene
Eksempel A. 1
a) En blanding av 4-cyanoanilin (2,48 g) og difenyl N- cyano-karbonimididat (5,0 g) i DMF (25 ml) ble rørt i 20 timer ved 110°C under argonstrøm. Vann ble tilsatt og den resulterende utfellingen ble filtrert fra for å gi et brunak-tig faststoff. Denne fraksjonen ble omkrystallisert fra ACN. Utfellingen ble filtrert fra og tørket, og ga 1.67 g (30%) fenyl N' - cyano-W-(4-cyanofenyl)karbamimidat (intermediat 1). På en lignende måte ble fenyl N' -cyano- N- (3-cyanofenyl)karbamimidat (intermediat 2); fenyl N' -cyano-W-(4-klorfenyl) karbamimidat (intermediat 3) og O-fenyl W-cyano-N, N- dime tyl karbamimidat (intermediat 7) fremstilt. b) En blanding av intermediat (7) (0,01746 mol) og 2,6-diklorbenzenetanimidamid (0,01746 mol) i DMF (30 ml) ble rørt i 24 timer ved 85°C. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen "quenchet" med vann og utfellingen ble filtrert fra og tørket, og ga 5,00 g (96,0%) 6-[(2,6-diklorfeny-1)metyl] -W2-dimetyl-l, 3, 5-triazin-2,4-diamin (intermediat 31) .
Eksempel A. 2
a) En blanding av NH4C1 (2,55 g) i toluen (100 ml) ble rørt og avkjølt i et isbad under argonstrøm. Al(CH3) 3/toluen
(23,9 ml; 2,0 M) ble tilsatt og den resulterende blandingen ble rørt i 1,5 time ved RT. 5-Klor-l- [ (4-me tyl fenyl)-sulf o-nyl]-lH-indol-4-acetonitril, hvilken kan fremstilles i henhold til Matsumoto et al., Heterocycles, 24(11), 3157-3162
(1986), (3,0 g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i 24 timer ved 80°C. Deretter ble reaksjonsblandingen helt på en slurry av 96 g silikagel i DCM (200 ml), rørt, filtrert, og filterkaken ble vasket med metanol (400 ml) og fordampet for å gi 5,35 g av et hvitt fast stoff. Det faste stoffet ble løst i DCM, vasket med 3N NaOH, tørket med kaliumkarbonat, filtrert, og filtratet ble dampet inn og ga 2,80 g (89%, hvitt fast stoff) 5-klor-l-[(4-metylfenyl)sul-fonyl] -lH-indol-4-etanimidamid (intermediat 4) .
b) En blanding av intermediat (4) (2,61 g) og intermediat (1) (1,89 g) i DMF (25 ml) ble rørt i 24 timer ved 65°C under argonstrøm. Vann ble langsomt tilsatt og utfellingen filtrert av for å gi 3,55 g av et offwhite fast stoff. Det faste stoffet ble rørt i reflukserende ACN, avkjølt og fil-tert for å gi 2,54 g (66%) av hvitt, fast stoff. En 0,3 0 g prøve ble omkrystallisert i metanol. Utfellingen ble filtrert fra og tørket, og ga 0,28 g (62%, hvitt, fast stoff) 4-t[4-amino-6- [ (4-cyanofenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]metyl] -5-klor-l- [ (4-metylfenyl) sulfonyl] -lff-indol (intermediat 5). Tabell 1 lister intermediater som ble fremstilt i følge prosedyren beskrevet i eksempel A.2a.
Eksempel A. 3
Jodmetan (1,76 ml) ble tilsatt til 4-cyanofenyl-tiourea (5,0 g) i aceton (100 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt natten over ved RT. Utfellingen ble filtrert fra, tørket og løst i DCM. Den organiske løsningen ble vasket med NH3 (aq)
(overskudd), tørket med kaliumkarbonat, filtrert, og løs-ningsmidlet ble dampet av og ga 4,53 g (84%, hvitt fast stoff) metyl N' -(4-cyanofenyl)-karbamimidotioat (intermediat 6) .
Eksempel A. 4
a) En løsning av 2-(brommetyl)-1,3-diklorbenzen (ca 10 % med 0,383 mol) i dietyleter (240 ml) ble tilsatt til magnesium (0,383 mol) i dietyleter (240 ml) under argon. Straks reaksjonen startet ble resten av 2-(brommetyl)-1,3-diklor-benzen i dietyleter tilsatt. Løsningen ble rørt ved RT i
2,5 timer og deretter tilsatt via kanyle en løsning av 2,4,6-triklor-l,3,5-triazin (0,319 mol) i benzen (480 ml) mens temperaturen ble holdt under 25°C. Reaksjonsblandingen ble rørt i en time på et isbad, deretter i 2 timer ved RT. En løsning av 4-amino-benzonitril (0,351 mol) i N, N- diiso-propyletylamin (61,0 ml) og 1,4 1,4-dioksan (500 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 40 timer. Løsningsmidlet ble dampet av. Vann og etylacetat ble tilsatt. Løsningen ble rørt, deretter ble faststoffet filtrert fra, vasket med etylacetat og vann, og ga 129,9 g 4-[[4-klor-6-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-1,3,5-triazin-2-yl] amino]benzonitril (intermediat 27; smp 243-244°C).
På en tilsvarende måte ble 4-[[4-klor-6-[2,4-diklorfe-nyl)metyl]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (intermediat 28) og 4-t[4-klor-6-[2-klorfenyl)metyl]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (intermediat 29) fremstilt.
b) 2,4-Diklor-6-[2,6-diklorfenyl)metyl]-1, 3 , 5-triazin (intermediat 30) ble fremstilt i følge prosedyren beskrevet i
eksempel A.4a, men ble stoppet før tilsettingen av 4-amino-benzonitril .
B. Fremstilling av sluttforbindelser
Eksempel B. 1
a) Intermediat (1) (1,66 g) ble tilsatt til en løsning av 2,6-diklorbenzenetanimidamid (1,29 g) i DMF (13 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt i tre dager ved RT, deretter i to dager ved 60°C under argonstrøm. Vann ble tilsatt og det utfelte presipitatet ble filtrert fra. Denne fraksjonen ble refluksert i ACN (500 ml), avkjølt og det utfelte presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 1,58 g (67%, hvitt, fast stoff) 4-[[4-amino-6-[2,6-diklorfenyl)metyl]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (forbindelse 1). b)Forbindelse (1) (0,00135 mol) og eddiksyreanhydrid (20 ml) ble kombinert og varmet til refluks i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter fjernet fra oljebadet og av-kjølt til RT. Det utfelte presipitatet ble filtrert fra og ga 0,25 g (45%) N- [4- [ (4-cyanofenyl)amino]-6-[(2,6-diklor-fenyl) metyl] -1,3,5-triazin-2-yl]-acetamid (forbindelse 22).
En økning i reflukseringstiden førte til disubstituerte (forbindelse 40) og trisubstituerte (forbindelse 41) analo-ger av forbindelse 22.
Eksempel B. 2
Metanol (120 ml) ble tilsatt til en blanding av intermediatet (5) (2,35 g) og K2C03 (9,19 g) i vann (40 ml). Den resulterende reaksjonsblandigen ble rørt og refluksert i 19 timer under argon. Vann (120 ml) ble tilsatt, det utfelte presipitatet ble filtrert fra og renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: DCM/2-propanon 90/10). To ønskede fraksjoner ble samlet og deres løsemiddel dampet av. Den første fraksjonsgruppen ble slemmet i ACN, avkjølt, filtrert fra og tørket, og ga 0,75 g (45%, hvitt, fast stoff) 4-[[4-amino-6- [ (5-klor-lH-indol-4-yl)metyl]-1,3,5-triazin-2-yl] amino]benzonitril (forbindelse 8, smp 267-268°C) . Den andre kolonnefraksjonsgruppen ga 0,15 g 4-[[4-amino-6-[(5-klor-lH-indol-4-yl)metyl]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzamid (forbindelse 9). Etter 24 ved RT ble det vandige filtratet filtrert og ga 0,25 g av forbindelse (9). De to fraksjonene av forbindelse 9 ble kombinert, løst i 500 ml reflukserende metanol, varmfiltrert, filtratet ko-sentrert til 50 ml, avkjølt og filtrert, deretter tørket og ga 0,25 g (14%) 4-[ [4-amino-6-[(5-klor-lff-indol-4-yUmetyl]-1,3, 5-triazin-2-yl] amino] benzamid (forbindelse 9, smp 204-205°C) .
Eksempel B. 3
En blanding av forbindelse (1) (1,0 g) og natriumhydrid (0,11 g), i DMF (20 ml) ble rørt i 20 minutter ved RT under argonstrøm. Deretter ble 2-isocyanatopropan (0,27 ml) tilsatt dråpevis over 3 0 minutter og reaksjonsblandingen ble tilatt å røre ved RT over natten. Løsemidlet ble dampet av og vann tilsatt. Residuet ble filtrert, vasket med vann og dietyleter, og omkrystallisert fra 1,4-dioksan. Det utfelte presipitatet ble filtrert fra og tørket og ga 0,95 g (85,1%) N-[4-[(4-cyanofenyl)amino]-6-[(2,6-diklorfe-nyl)metyl]-1,3,5-triazin-2-yl]- N' -(1-metyletyl)urea (forbindelse 6, smp 267-268°C) .
Eksempel B. 4
En blanding av N- [amino (metylamino) metyl] -2, 6-diklor-benzenacetamid (4,15 g) og intermediat 6 (3,05 g) i DMF (25 ml) ble rørt og refluksert i 20 timer. Løsemidlet ble dampet av, residuet ble løst i DMF (25 ml) og varmet ved 80°C i 16 timer og ved 100-108°C i nye 66 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, "quenchet" med vann, ekstrahert med dietyleter, og vasket med fortynnet NaOH, vann, natriumklo-ridløsning og tørket over KjCOj. Løsemidlet ble dampet av, og residuet ble renset med flash-kolonnekromatografi, og omkrystallisert fra 2-propanol, og endelig fra metanol og ga 0,78 g (12,6%) 4-[ [4-[ (2,6-diklorfenyl)metyl]-6-(metylamino)-1, 3 , 5-triazin-2-yl] amino] benzonitril (forbindelse 7, smp 229-230°C) .
Eksempel B. 5
a) Intermediat (27) (0,00423 mol), 2-aminoacetamid (0,00431 mol), 1,4-dioksan (20 ml) og N,W-diisopropyletylamin
(0,00862 mol) ble kombinert og rørt ved RT i 16 timer under argon. Reaksjonsblandingen ble "quenchet" med vann og filtrert. Residuet ble vasket med vann, filtrert og omkrystallisert fra ACN (200 ml). Det utfelte presipitatet ble fil-
trert fra og tørket og ga 0,75 g (41,4%) IN- [4- [ (4-cyanofenyl)amino]-6-[(2,6-diklorfenyl)metyl] -1,3,5-triazin-2-yl]]aminoacetamid (forbindelse 14).
b) 4-[[4-[(2,6-diklorfenyl)metyl] -6-hydrazino-l,3,5-triazin-2-yl]amino]bensonitril (forbindelse 15) ble fremstilt
på en lignende måte som beskrevet i eksempel B.5a, men N, N-diisopropyletylamin ble ikke brukt.
Eksempel B. 6
a) Intermediat (27) (0,0128 mol), 1,4-dioksan (50 ml), og O-(trimetylsilyl)hydroksylamin, (0,134 mol) ble kombinert
under argon. Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og DCM (50 ml), NaOH (IN; 50 ml), og HC1 (IN; 100 ml) ble tilsatt. Løsnin-gen ble rørt i en time. Det utfelte presipitatet ble filtrert fra og omkrystallisert fra metanol. Det utfelte ble filtrert fra og tørket og ga 2,96 g (59,8%) 4-[[4-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-6-(hydroksyamino) -1,3,5-triazin-2-yl]]benzonitrilmonohydrokloridmonohydrat (forbindelse 21). b) Forbindelse (21) (0,00227 mol) ble rørt i etylacetat (50 ml) . Blandingen ble vasket med NaHC03 (50 ml mettet løs-ning) , deretter vasket med natriumkloridløsning, tørket, filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble krystallisert fra metanol, filtrert fra og tørket, <p>g ga 0,60 g (70,6%) 4-[[4-[(2,6-diklorfenyl)metyl] -6-(hydroksyamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (forbindelse 33).
Eksempel B. 7
En blanding av intermediatet (30) (0,068 mol) og 4-amino- x benzonitril (0,0420) i 1,4-dioksan (100 ml) ble rørt og refluksert i 16 timer under argon. Den varme reaksjonsblandingen ble filtrert, og det resulterende filtratet ble konsentrert. Residuet ble løst i DCM (30 ml). Det utfelte presipitatet ble filtrert fra og omkrystallisert fra ACN (250 ml). Etter avkjøling til RT ble filtratet konsentrert. Residuet ble fordelt mellom DCM/NaOH (3N). Den resulterende løsningen ble tørket over K2C03/ filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble omkrystallisert fra CH3OH. Det utfelte presipitatet ble filtrert fra og tørket og ga 1,00 g (5,0%) N, N'- [6- [ (2, 6-diklorfenyl)metyl] -1, 3, 5-tria.zin-2,4-diyl]bis[4-aminobenzonitril] (forbindelse 11).
Eksempel B. 8
a) DMF (9,0 ml) og intermediatet (31) (0,00295 mol.) ble tilsatt til natriumhydrid (0,00354 mol) under argon. Reaksjonsblandingen ble rørt i 10 minutter før 4-fluorbenzonitril (0,003 01 mol) ble tilsatt og ble varmet til 80°C i 3,5 timer. Etter avkjøling til RT ble reaksjonsblandingen "quenchet" med vann. Det utfelte presipitatet ble filtrert fra, tørket og renset med flash-kolonnekromatografi på silikagel (eluent: DCM). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av, det ga 4-[4-[ (2,6-diklorfe-nyl)metyl]-6-(dimetylamino) -1,3, 5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (forbindelse 10). b) Intermediatet (31) (0,00671 mol), dimetylacetamid (20 ml), 4-fluorbenzonitril (0,01007 mol) og KjCC^ (0,02685
mol) ble kombinert og refluksert i 4 timer under argon. Reaksjonsblandingen ble rørt og refluksert over natten og ble "quenchet" med vann og ekstrahert med DCM. Det separerte organiske laget ble vasket med natriumkloridløsning, tør-ket, filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble renset med flash-kolonnekromatografi (eluent:DCM). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble krystallisert fra metanol, omkrystallisert fra ACN og endelig behandlet med metanol.Det utfelte ble filtrert fra og tørket og ga 0,32 g 4,4'-[[4-[(2,6-diklorfe-nyl)metyl]-6-(dimetylamino) -1,3, 5-triazin-2-yl]imino]bisbenzonitril (forbindelse 38).
Eksempel B. 9
En løsning med natriumhydrid (0,00195 mol) i DMF (7 ml) ble tilsatt til forbindelse (1) (0,00186 mol) og den resulterende løsningen ble rørt i 5 minutter under argon. Deretter ble kloreddiksyremetylester (0,0186 mol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet til 70°C i 19 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter "quenchet" med vann og det resulterende faste stoffet ble filtrert fra. Residuet ble behandlet med varm ACN, deretter filtrert mens det fremdeles var varmt. Residuet fra det avkjølte filtratet ble omkrystallisert fra 1,4-dioksan. Det utfelte ble filtrert fra og ga 0,16 g (19,4%) metyl N- (4-cyanofenyl)- N- [4-amino-6- [ (2,6-diklorfenyl)metyl]-1,3,5-triazin-2-yl]glysin (forbindelse 39) .
Eksempel B. 10
Natriumhydrid (0,00150 mol), ACN (5 ml), forbindelse (1)
(0,00135) i 1,4-dioksan (10 ml) og ACN (10 ml) ble kombinert under argon. Løsningen ble rørt i 1 time. l-Klor-3-isocyanatopropan (0,00137 mol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time. 1-Metylpyrrolidinon (10 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Deretter ble blandingen konsentrert. Konsentratet ble fordelt mellom DCM/vann. Den resulterende løsningen ble filtrert, tørket over ICjCOa, filtrert, konsentrert og residuet ble behandlet med NH3 i 1,4-dioksan (12 ml, 0,5 M) og varmet under trykk til 55°C. Den resulterende løsningen ble konsentrert og videre renset ved flash-kolonnekromatografi (eluent: DCM/metanol 95/5). De rene fraksjonene ble samlet og løse-midlet fordampet og ga 0,12 g N- [3-[[4-[(4-cyanofenyl) amino]-6-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-1,3,5-triazin-2-yl] amino]propyl]urea (forbindelse 23).
Eksempel B. ll
NaOH (0,0128 mol), 1,4-dioksan (5 ml), og guanidin (0,0128 mol) ble kombinert og rørt ved RT i 5 minutter under argon. Deretter ble intermediatet (27) (0,00128 mol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble "quenchet" med vann og rørt. Det resulterende utfelte presipitatet ble filtrert fra og residuet ble rørt i reflukserende metanol, avkjølt, filtrert og ga 0,34 g (64,3%) N- [[4-[(4-cyanofenyl)amino] -6-[(2,6-diklorfe-nyDmetyl] -1,3,5-triazin-2-yl] guanidin (forbindelse 20).
Eksempel B. 12
En blanding av intermediat (27) (0,00256 mol) og 3-amino-1,2-propandiol (0,00563) i 1,4-dioksan (10 ml) og 1-metylpyrrolidinon (2 ml) ble rørt ved RT i 48 timer under argon. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, "quenchet" med DCM/vann og rørt. Det utfelte ble filtrert fra og ga 1,12 g (86,9%) (±)-4-[[4-t(2,6-diklorfenyl)metyl]-6-[(2,3-dihyd-roksypropyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril(forbindelse 26).
Eksempel B. 13
Forbindelse (1) (0,0016 mol) og 1,1-dimetoksy-W,AT-dimetyl-metanamin (21 ml) ble kombinert og rørt kraftig ved omgi-velsestemperatur i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert de samlete faste stoffet ble vasket med eter (fraksjon A). Mer forbindelse ble erholdt ved å konsentrere filtratet (fraksjon B). Fraksjonene A og B ble kombinert og omkrystallisert fra etanol hvilket ga 0,15 g 4-[[4-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-6-[(dimetylamino)metylen]amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril(forbindelse 62).
Eksempel B. 14
En løsning av forbindelse (13) (0,000519 mol), LiOH.H20 (0,000571 mol), metanol (5,0 ml) og vann (5,0 ml) ble rørt ved RT i 16 timer under argon. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, løst i vann, surgjort med 1,0 N HCl (0,52 ml), og rørt i 3 dager. Deretter ble løsningen filtrert, et overskudd av 1 N HCl og metanol ble tilsatt til filtratet og løsningen ble rørt i 16 timer. Det resulterende utfelte presipitatet ble filtrert fra og tørket og ga 0,18 g (72,7%) N- [4-[(4-cyanofenyl)amino]-6-[(2,6-diklorfe-nyl)metyl]-1,3,5-triazin-2-yl]glysin(forbindelse 16).
Eksempel B. 15
En blanding av forbindelse (32) (0,00378 mol) i NH3 i dioksan (50 ml) ble varmet i en trykkolbe ved 85°C i 9 dager. Løsemidlet ble dampet av og det resulterende residuet ble fordelt mellom DCM/vann. Det organiske laget ble filtrert, vasket med etanol og konsentrert til ±25 ml og filtrert og ga 0,54 g (30,3%) (±)-2-[[4-[(4-cyanofenyl) amino]-6-[(2,6-diklorfenyl)amino]-6-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (forbindelse 68).
Tabell 2 til 5 lister forbindelser som ble laget ifølge en av eksemplene over.
C. Farmakologisk eksempel
Eksempel C. 1
En raskt, følsomt og automatisert analyseprosedyre ble anvendt til in vi tro-evaluering av aiiti-HIV-midlene. En HIV-1-transformert T4-cellelinje, MT-4, hvilken tidligere var vist (Koyanagi et al., Int. J. Cancer, 36,445-451, 1985) å være svært følsom for og tillater HIV-infeksjon, tjente som mål-cellelinje. Inhibering av HIV-indusert cytopatisk effekt ble brukt som sluttpunkt. Levedyktigheten av både HIV-og narre-infiserte ("mock-infected") celler ble vurdert spektofotometrisk via in situ-reduksjonen av 3-(4,5-dime-tyltiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazolium bromid (MTT). Den 50% cytotoksiske konsentrasjonen (CCS0 i ^M) ble definert som den konsentrasjonen av forbindelsen som reduserte ab-sorbansen i den narre-inf iserte kont roi lprøven med 50%. Den prosentvise beskyttelsen oppnådd med forbindelsen i HIV-infiserte celler ble beregnet etter den følgende formelen: hvorved (0DT)HIV er den optiske tettheten målt ved en gitt konsentrasjon av testforbindelsen i HIV-infiserte celler; (ODc)HIV er den optiske tettheten målt for de kontrollubehandlede HIV-inf iserte cellene; (0DC)M0CK er den optiske tettheten målt for de kontrollubehandlede narre-infiserte cellene; alle optiske tetthetsverdier ble bestemt ved 540 nm. Dosen som oppnår 50% beskyttelse ifølge formelen over ble definert som 50% inhibitorkonsentrasjon (IC50 i |xM) . Forholdet mellom CC50 og ICS0 ble definert som selektivitets-indeksen (SI). Forbindelsen med formel (I) ble vist å inhi-bere HIV-l effektivt. Spesielle IC50-, CC50- og SIverdier er listet i tabell 6 under; numrene mellom klammene i ko-lonnene "IC50 (uM)" og "CC50 (|oM)" lister antall eksperi-menter brukt for å beregne gjennomsnittlig IC50- og CC50-verdier.
D. Sammensetningseksempler
De følgende formuleringene eksemplifiserer typiske farma-søytiske sammensetninger egnet for systemisk eller topisk administrasjon til dyr og menneskeindivider ifølge den foreliggende oppfinnelsen.
"Aktiv ingrediens" (A.I.) brukt gjennom disse eksemplene vedrører en forbindelse med formel (I) eller et farmasøy-tisk akseptabelt addisjonssalt derav.
Eksempel D. l: filmdrasjerte tabletter
Fremstilling av tablettkjernen
En blanding av 100 g A.I., 570 g laktose og 200 g stivelse ble blandet godt og deretter fuktet med en løsning 5 g na-triumdodesylsulfat og 10 g polyvinylpyrrolidon i ca 200 ml vann. Den fuktede pulverblandingen ble siktet, tørket og siktet igjen. Deretter ble det tilsatt 100 g mikrokrystal-linsk cellulose og 15 g hydrogenert vegetabilsk olje. Det hele ble blandet godt og presset til tabletter, og gav 10.000 tabletter, hver inneholdende 10 mg aktiv ingrediens.
Drasjering
Til en løsning av 10 g metylcellulose i 75 ml med denatu-rert etanol ble det tilsatt en løsning av 5 g etylcellulose i 150 ml diklormetan. Så ble det tilsatt 75 ml diklormetan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 g polyetylenglykol ble smeltet og løst i 75 ml diklormetan. Den sistnevnte løsnin-gen ble tilsatt til den første og deretter ble det tilsatt 2,5 g magnesiumoktadekanoat, 5 g polyvinylpyrrolidon og 30 ml konsentrert fargesuspensjon og det hele ble homogeni-sert. Tablettkjernene ble drasjert med den således oppnådde blandingen i et drasjeringsapparat.

Claims (15)

1. Forbindelse karakterisert ved formel et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomerform derav, hvor R<1> og R<2> er hver uavhengig utvalgt fra hydrogen; hydroksy; amino; C^alkyl; C^alkyloksy; Cx.6alkylkarbonyl, C^jalkyl-oksykarbonyl; Ar<1>; mono- eller di (C^alkyl) -amino; mono-eller di (C^alkyl)aminokarbonyl; dihydro-1(3H) -furanon; C^alkyl substituert med en eller to substituenter hver uavhengig utvalgt fra amino, imino, aminokarbonyl, aminokarbonyl amino, hydroksy, hydroksy-C^alkyloksy, karboksyl, mono- eller di (C1.6alkyl) amino, C^alkyloksykarbonyl og tienyl; eller R<1> og R<2> sammen kan danne azido eller mono- eller difC^alkyl) amino-Cj^alkyliden; R3 er hydrogen, Ar<1>, C^alkylkarbonyl, C^alkyl, C^alkyloksykarbonyl, C^alkyl substituert med Cj^alkyloksykarbonyl; og R<4>, Rs, R<7> og R<8> er hver uavhengig utvalgt fra hydrogen, halo, cyano eller aminokarbonyl; R6 er cyano eller aminokarbonyl; L er C^alkyl; C3.10alkenyl; eller L er C^alkyl substituert med en eller to substituenter uavhengig utvalgt fra C3.7cykloalkyl; indolyl eller indolyl substituert med en, to, tre eller fire substituenter hver uavhengig utvalgt fra halo; fenyl eller fenyl substituert med en, to, tre, fire eller fem substituenter hver uavhengig utvalgt fra halo, C^alkyl, C^alkyloksy, trihalometyl, trihalometyloksy, C^alkylkarbonyl; og Ar<1> er fenyl eller fenyl substituert med en, to eller tre substituenter hver uavhengig utvalgt fra halo, C^alkyl, C^alkyloksy, cyano, nitro eller trifluormetyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> og R<2> er hver uavhengig utvalgt fra hydrogen, C^alkyl, Ar<1> eller mono- eller di (C^alkyl) aminokarbonyl; R3 er hydrogen, C^alkyl eller Ar<1>; og Ar<1> er fenyl eller fenyl substituert med en, to eller tre substituenter hver uavhengig utvalgt fra halo, C^alkyl, C^alkyloksy, cyano, nitro eller trifluormetyl; og L er et radikal med formel hvor Alk er C^alkandiyl ; Ra, R<b>, R<c>, Rd og Re er hver uavhengig utvalgt fra hydrogen, halo, C^alkyl, C^alkyloksy, trihalometyl eller trihalometyloksy; eller Ra og R<b> sammen kan danne et bivalent radikal med formel hvor R<9> er hydrogen; R<4>, R<5>, R7 og R<8> er hver uavhengig utvalgt fra hydrogen, halo, cyano eller aminokarbonyl; R6 er cyano eller aminokarbonyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at L er C3.10alkenyl eller C^alkyl substituert med en eller to substituenter uavhengig utvalgt fra C3.7cykloalkyl; indolyl eller indolyl substituert med en, to, tre eller fire substituenter hver uavhengig utvalgt fra halo; fenyl eller fenyl substituert med en, to, tre, fire eller fem substituenter hver uavhengig utvalgt fra halo, C^alkyl, C^alkyloksy, trihalometyl, trihalometyloksy, C^alkylkarbonyl.
4. Forbindelse ifølge hvilke som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at L er 2,6-diklorfenylmetyl.
5. Forbindelse ifølge hvilke som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at NR<1>!*<2> er forskjellig fra amino.;
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er 4-[[4-amino-6-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;;4-[[4 - [ (2,6-diklorfenyl)metyl] -6-(hydroksyamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.;
7. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilke som helst av kravene 1-6 for fremstilling av en medisin.;
8. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) hvor R<1> og R<2> er hver uavhengig utvalgt fra hydrogen; hydroksy; amino; C^alkyl; Cj^alkyloksy; C^alkylkarbonyl, C^alkyloksykarbonyl; Ar<1>; mono- eller di (C^.galkyl) -amino; mono-eller di (C^alk<y>l) aminokarbonyl; dihydro-1 (3ff) - f uranon; C^alkyl substituert med en eller to substituenter hver uavhengig utvalgt fra amino, imino, aminokarbonyl, amino-karbonylamino, hydroksy, hydroksy-C^alkyloksy, karboksyl, mono- eller di (C^alkyl) amino, C^alkyloksykarbonyl og tienyl; eller R<1> og R<2> sammen kan danne azido eller mono- eller d.i(C1.6alkyl) amino-C^alkyliden; R<3> er hydrogen, Ar<1>, C^alkylkarbonyl, C^alkyl, C^.galkyl-oksykarbonyl, C^alkyl substituert med C^alkyloksykarbonyl; og R<4>, R<5>, R<6> ,R<7> og R<8> er hver uavhengig utvalgt fra hydrogen, halo, cyano, eller aminokarbonyl, L er Cx.6alkyl; C3.10alkenyl; eller L er Cj^alkyl substituert med en eller to substituenter uavhengig utvalgt fra C3_7cykloalkyl; indolyl eller indolyl substituert med en, to, tre eller fire substituenter hver uavhengig utvalgt fra halo, fenyl eller fenyl substituert med en, to, tre, fire eller fem substituenter hver uavhengig utvalgt fra halo, C^alkyl, C^alkyloksy, trihalometyl, trihalometyloksy, C^alkylkarbonyl; og Ar<1> er fenyl eller fenyl substituert med en, to eller tre substituenter hver uavhengig utvalgt fra halo, C^alkyl, C^alkyloksy, cyano, nitro, eller trifluormetyl; for fremstillingen av en medisin for behandling av individer som lider av HIV (humant immunsvikt virus)-infeksjon.;
9. Forbindelse med formel hvor W<5> er halogen, og L, R3, R4, R<5>, R6, R7 og R<8> er som definert i krav 1.;
10. Farmasøytisk sammensetning karakterisert ved at den omfatter et far-masøytisk akseptabelt bærestoff og en terapeutisk aktiv mengde av en forbindelse som krevet i hvilket som helst av kravene 1-6.;
11. Fremgangsmåte ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning som krevet i krav 9, karakterisert ved at en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som krevet i hvilket som helst av kravene 1-6 blandes tett med et farmasøytisk akseptabelt bærestoff.;
12. Fremgangsmåte ved fremstilling en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert veda) å reagere et intermediat med formel (II) med et inter- mediat med formel (III) hvor R<3> til R<8> og L er som definert i krav 1, i et reaksjonsinert løsemiddel for derved å danne en forbindelse med formel (I-a); b) å reagere et intermediat med formel (IV) med et intermediat med formel (V) hvor R1, R<2>, R<4> til Rs og L er som definert i krav 1, i et reaksjonsinert løsemiddel for derved å danne en forbindelse med formel (I-b); c) å avbeskytte et intermediat med formel (VI) hvor n er 1 til 4 og hver R' er uavhengig utvalgt fra halo, ifølge kjente avbeskyttelsesteknikker og derved danne en forbindelse med formel (I-c); d) å reagere et intermediat med formel (VII) med et amino- derivat med formel (VIII) hvor W<1> er en egnet utgående gruppe og R<2> til R<8> er som definert i krav 1, i et reaksjonsinert og i nærvær av en egnet base, og i tilfellet hvor R<2> inneholder en beskyttet hydroksyenhet, ved etterfølgende fjerning av beskyttelsesgruppen ifølge kjente metodologier, og derigjennom danne forbindelser med formel (I-d); e) å reagere et intermediat med formel (IX) med et intermediat med formel (X) hvor W<2> er en egnet utgående gruppe med Ar<1> og L er som definert i krav 1, i et reaksjonsinert løsemiddel og derved danne en forbindelse med formel (I-e); f) å reagere et intermediat med formel (XI) med et inter- mediat med formel (XII) hvor W<3> er en egnet utgående gruppe, R<*> til R<7> er som definert i krav 1 og R<1>' og R<2>' er det samme som R<1> og R<2> som definert i krav 1, men er forskjellig fra hydrogen, i et reaksjonsinert løsemiddel og i nærvær av en egnet base; for derigjennom å danne en forbindelse med formel (I-f); g) å reagere et intermediat med formel (XI-b) med et inter- mediat med formel (XII-b) hvor W<3> er en egnet utgående gruppe, Ar<1> er som definert i krav 1 og R<1>' og R<2>' er det samme som R<1> og R<2> som definert i krav 1, men er forskjellige fra hydrogen, i et reaksjonsinert løsemiddel og i nærvær av en egnet base; for derigjennom å danne en forbindelse med formel (I-f-2); eller, hvis ønsket, å konvertere forbindelser med formel (I') til hverandre ved å følge kjente transformasjonsreak-sjoner; og videre, hvis ønsket, å konvertere forbindelsene med formel (I), til et syreaddisjonssalt ved behandling med en syre, eller motsatt, å konvertere et syreaddisjonssalt dannet til den frie basen ved behandling med alkali; og, hvis ønsket, å fremstille stereokjemiske isomere former derav.
13. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) som definert i krav 8 og en annen antiretroviral forbindelse for fremstilling av en kombinasjon for anvendelse som en medisin.
14. Produkt karakterisert ved at det omfatter (a) en forbindelse med formel (I) som definert i krav 8, og (b) en annen antiretroviral forbindelse, som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell bruk i anti-HIV behandling.
15. Farmasøytisk sammensetning karakterisert ved den omfatter et farma-søytisk akseptabelt bærestoff og som aktiv ingrediens (a) en forbindelse med formel (I) som definert i krav 8, og (B) en annen antiretroviral forbindelse.
NO19974368A 1996-10-01 1997-09-22 Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater NO311614B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2726096P 1996-10-01 1996-10-01

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO974368D0 NO974368D0 (no) 1997-09-22
NO974368L NO974368L (no) 1998-04-02
NO311614B1 true NO311614B1 (no) 2001-12-17

Family

ID=21836641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19974368A NO311614B1 (no) 1996-10-01 1997-09-22 Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater

Country Status (34)

Country Link
US (4) US6380194B1 (no)
EP (1) EP0834507B1 (no)
JP (1) JP4127882B2 (no)
KR (1) KR100478846B1 (no)
CN (1) CN1083438C (no)
AP (1) AP914A (no)
AR (1) AR008864A1 (no)
AT (1) ATE267179T1 (no)
AU (1) AU740809B2 (no)
BR (1) BR9704937A (no)
CA (1) CA2216486A1 (no)
CZ (1) CZ297333B6 (no)
DE (1) DE69729153T2 (no)
DK (1) DK0834507T3 (no)
EE (1) EE03826B1 (no)
ES (1) ES2221679T3 (no)
HK (1) HK1009676A1 (no)
HR (1) HRP970526B1 (no)
HU (1) HU225270B1 (no)
ID (1) ID19599A (no)
IL (1) IL121849A (no)
MY (1) MY123803A (no)
NO (1) NO311614B1 (no)
NZ (1) NZ328854A (no)
OA (1) OA10620A (no)
PL (1) PL190155B1 (no)
PT (1) PT834507E (no)
RU (1) RU2186774C2 (no)
SG (1) SG53075A1 (no)
SI (1) SI0834507T1 (no)
SK (1) SK285241B6 (no)
TR (1) TR199701070A2 (no)
TW (1) TW411335B (no)
ZA (1) ZA978766B (no)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO311614B1 (no) 1996-10-01 2001-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater
PL196523B1 (pl) * 1998-11-10 2008-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodna 2,4-dipodstawionej triazyny, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania
IL143023A0 (en) 1998-11-10 2002-04-21 Janssen Pharmaceutica Nv Hiv replication inhibiting pyrimidines
ATE316781T1 (de) * 1999-09-24 2006-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Antivirale feste dispersionen
DE19945982A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
EP1242385B1 (en) * 1999-12-28 2009-11-25 Pharmacopeia, Inc. Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors
US6906067B2 (en) 1999-12-28 2005-06-14 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of TNF-α expression
ES2559273T3 (es) 2000-05-08 2016-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Profármacos de pirimidinas que inhiben la replicación del VIH
WO2001085700A2 (en) 2000-05-08 2001-11-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines
JP2004535446A (ja) * 2001-06-26 2004-11-25 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ＴＮＦ−α発現のＮ−ヘテロ環阻害剤
US6958211B2 (en) 2001-08-08 2005-10-25 Tibotech Bvba Methods of assessing HIV integrase inhibitor therapy
CN1582277A (zh) 2001-11-01 2005-02-16 詹森药业有限公司 用作糖原合酶激酶3β抑制剂的酰胺衍生物
IL161662A0 (en) 2001-11-01 2004-09-27 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3 beta inhibitors (gsk3 inhibitors)
CN100349887C (zh) 2002-05-16 2007-11-21 西托维亚公司 取代的4－芳基－4h－吡咯并[2,3－h]色烯和类似物及其药物组合物和用途
AU2003241482A1 (en) * 2002-05-16 2003-12-02 Cytovia, Inc. Substituted 4h-chromenes, 2h-chromenes, chromans and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
WO2004050068A1 (en) 2002-11-29 2004-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
US7585861B2 (en) * 2003-02-07 2009-09-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. HIV inhibiting 1,2,4-triazines
CL2004000303A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih.
WO2005003103A2 (en) * 2003-06-30 2005-01-13 Astrazeneca Ab 2, 4, 6-tri-substituted 6-membered heterocycles and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
EP1797050B1 (en) 2004-08-10 2013-10-23 Janssen Pharmaceutica NV Hiv inhibiting 1.2.4-triazin-6-one derivates
MX2007002728A (es) * 2004-09-03 2008-03-04 Prometic Biosciences Inc Compuestos basados en 2,4,6-triamino-5-triazina que se unen a la porcion de cola de inmunoglobulinas y su uso.
TW200626574A (en) 2004-09-30 2006-08-01 Tibotec Pharm Ltd HIV inhibiting 5-heterocyclyl pyrimidines
MX2007003796A (es) 2004-09-30 2007-04-25 Tibotec Pharm Ltd Pirimidinas 5-sustituidas inhibidoras del virus de inmunodeficiencia humana.
BRPI0515935B8 (pt) 2004-09-30 2021-05-25 Janssen Sciences Ireland Uc pirimidinas heterociclil- ou 5-carbo substituídas para inibição de hiv, e composição farmacêutica
MX2007005159A (es) 2004-10-29 2007-06-26 Tibotec Pharm Ltd Derivados de pirimidina biciclicos inhibidores del vih.
US20060281712A1 (en) 2005-06-14 2006-12-14 Chi-Feng Yen Pyrimidine compounds
US8193206B2 (en) 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
CN101405283B (zh) 2006-03-30 2014-06-18 泰博特克药品有限公司 Hiv抑制性5-酰氨基取代的嘧啶类化合物
BRPI0720858B8 (pt) 2006-12-29 2021-05-25 Janssen R & D Ireland pirimidinas 6-substituídas inibidoras de hiv e composição farmacêutica que as compreende
KR20090094084A (ko) 2006-12-29 2009-09-03 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드 Ｈｉｖ를 억제하는 5,6-치환된 피리미딘
MX2009011850A (es) 2007-04-30 2010-02-11 Prometic Biosciences Inc Derivados de triazina, composiciones que contienen dichos derivados, y metodos para el tratamiento de cancer y enfermedades autoinmunes utilizando dichos derivados.
DK2268635T3 (en) * 2008-04-21 2015-09-14 Taigen Biotechnology Co Ltd Heterocyclic Compounds
WO2010056847A2 (en) 2008-11-13 2010-05-20 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Lyophilization formulation
US9058223B2 (en) * 2011-04-22 2015-06-16 Microsoft Technology Licensing Llc Parallel entropy encoding on GPU
PL2912024T3 (pl) * 2012-10-24 2017-01-31 Basf Se Chwastobójcze azyny
BR112016023178B1 (pt) * 2014-04-11 2021-08-24 Basf Se Composto de diaminotriazina, composição agroquímica, método para o controle de vegetação indesejada e uso de um composto
WO2016059647A2 (en) * 2014-10-13 2016-04-21 SHRI CHHATRAPTI SHIVAJI COLLEGE Maharashtra, India) Triaminotriazine picolinonitrile derivatives as potent reverse transcriptase inhibitor of hiv-1
CN105837525B (zh) * 2016-03-25 2019-05-28 浙江工业大学 2,4-二胺-1,3,5-三嗪类化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE226474C (no)
US2309663A (en) * 1943-01-26 Process fok preparing substituted
US2817814A (en) 1953-08-13 1957-12-24 Gen Electric Corona detection probe
US2817614A (en) * 1953-10-26 1957-12-24 Monsanto Chemicals Internally plasticized melamine resins and laminates made therewith
GB771327A (en) 1953-10-26 1957-03-27 Monsanto Chemicals Production of heat hardenable melamine-formaldehyde condensation products
JPS4927592B1 (no) * 1970-05-13 1974-07-18
GB1390235A (en) 1971-08-07 1975-04-09 Kakenyaku Kako Kk 2-amino-4,6substituted-s triazines and methods for their preparation
DE3724379A1 (de) * 1987-07-23 1989-02-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung feinteiliger magnetischer hexaferritpigmente
WO1993010116A1 (en) * 1991-11-12 1993-05-27 Pfizer Inc. Triazine derivatives for enhancing antitumor activity
US5516775A (en) * 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
CN1142817A (zh) * 1993-10-12 1997-02-12 杜邦麦克制药有限公司 1n-烷基-n-芳基嘧啶胺及其衍生物
NO311614B1 (no) * 1996-10-01 2001-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater

Also Published As

Publication number Publication date
US6858609B2 (en) 2005-02-22
RU2186774C2 (ru) 2002-08-10
AU740809B2 (en) 2001-11-15
SI0834507T1 (en) 2004-10-31
NO974368L (no) 1998-04-02
EP0834507A1 (en) 1998-04-08
NZ328854A (en) 2000-10-27
KR19980032428A (ko) 1998-07-25
US20030199473A1 (en) 2003-10-23
ZA978766B (en) 1999-03-30
DE69729153T2 (de) 2005-01-27
CN1083438C (zh) 2002-04-24
CZ297333B6 (cs) 2006-11-15
TR199701070A2 (xx) 1998-04-21
BR9704937A (pt) 2000-06-06
MY123803A (en) 2006-06-30
AU3926697A (en) 1998-04-09
US20020147181A1 (en) 2002-10-10
AR008864A1 (es) 2000-02-23
EE9700253A (et) 1998-04-15
ID19599A (id) 1998-07-23
IL121849A0 (en) 1998-02-22
SG53075A1 (en) 1998-09-28
HUP9701596A3 (en) 2000-04-28
TW411335B (en) 2000-11-11
US20060189614A1 (en) 2006-08-24
PL190155B1 (pl) 2005-11-30
ATE267179T1 (de) 2004-06-15
SK285241B6 (sk) 2006-09-07
NO974368D0 (no) 1997-09-22
PL322369A1 (en) 1998-04-14
HU225270B1 (en) 2006-08-28
HU9701596D0 (en) 1997-11-28
US7449575B2 (en) 2008-11-11
EP0834507B1 (en) 2004-05-19
AP914A (en) 2000-12-18
EE03826B1 (et) 2002-08-15
HUP9701596A2 (hu) 1999-06-28
HK1009676A1 (en) 1999-06-04
MX9707511A (es) 1998-06-30
US6380194B1 (en) 2002-04-30
HRP970526B1 (en) 2002-10-31
HRP970526A2 (en) 1998-10-31
OA10620A (en) 2002-09-03
US6962916B2 (en) 2005-11-08
KR100478846B1 (ko) 2006-06-13
PT834507E (pt) 2004-10-29
DE69729153D1 (de) 2004-06-24
ES2221679T3 (es) 2005-01-01
DK0834507T3 (da) 2004-09-06
CZ299397A3 (cs) 1998-11-11
CN1180698A (zh) 1998-05-06
JPH10114759A (ja) 1998-05-06
CA2216486A1 (en) 1998-04-01
IL121849A (en) 2001-08-26
JP4127882B2 (ja) 2008-07-30
AP9701109A0 (en) 1997-10-31
SK131997A3 (en) 1999-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO311614B1 (no) Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater
US20060049177A1 (en) Induction heating cooker
KR100643419B1 (ko) Ｈｉｖ를 억제하는 피리미딘 유도체
KR100699514B1 (ko) Ｈｉｖ를 억제하는 피리미딘 유도체
EP1066269B1 (en) Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of hiv infections
MXPA97007511A (en) Derivatives of diamino-1,3,5-triazina substituted, its preparation, compositions that contain them and the use of the mis
MXPA00009436A (en) Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of hiv infections

Legal Events

Date Code Title Description
RE Reestablishment of rights (par. 72 patents act)