NO310721B1 - Benzotiazolonderivater, fremgangsmåter for deres fremstilling, mellomprodukter, farmasöytisk preparat inneholdendenevnte derivater, og anvendelse derav - Google Patents

Benzotiazolonderivater, fremgangsmåter for deres fremstilling, mellomprodukter, farmasöytisk preparat inneholdendenevnte derivater, og anvendelse derav Download PDF

Info

Publication number
NO310721B1
NO310721B1 NO19981104A NO981104A NO310721B1 NO 310721 B1 NO310721 B1 NO 310721B1 NO 19981104 A NO19981104 A NO 19981104A NO 981104 A NO981104 A NO 981104A NO 310721 B1 NO310721 B1 NO 310721B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
hydroxy
oxo
benzothiazol
Prior art date
Application number
NO19981104A
Other languages
English (en)
Other versions
NO981104L (no
NO981104D0 (no
Inventor
Roger Victor Bonnert
Roger Charles Brown
Peter Alan Cage
Francis Ince
Garry Pairaudeau
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9518952.8A external-priority patent/GB9518952D0/en
Priority claimed from GBGB9614346.6A external-priority patent/GB9614346D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of NO981104D0 publication Critical patent/NO981104D0/no
Publication of NO981104L publication Critical patent/NO981104L/no
Publication of NO310721B1 publication Critical patent/NO310721B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/04—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/23—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/24—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye benzotiazolonderivater, spesielt nyte 7-(2-aminoetyl)-benzotiazolonderivater, og fremgangsmåter for deres fremstilling, farmasøytiske preparater inneholdende disse derivatene og anvendelse derav. Oppfinnelsen angår også nye mellomprodukter for bruk ved fremstilling av nevnte nye derivater. De nye benzotiazolonderivatene er dopamin DA2-reseptoragonister og G2-adenoreseptoragonister.
Benzotiazolonderivater er kjent. For eksempel beskriver internasjonale patentsøknader, publikasjons nr WO92/08708 og W093/23385, biologisk aktive aminer, blant dem biologisk aktive aminoetylbenzotiazolonderivater som er J32-adrenoreseptoragonister og dopamin DA2-reseptoragonister, og som er indikert i behandlingen av obstruktive luftveissykdommer.
W093/24473 beskriver 7-(2-aminoetyl)-benzotiazolonforbindelser av formelen:
hvor X og Y uavhengig er -S(0)„- eller -O-, n er 0, 1 eller 2; p, q og r er uavhengig 2
eller 3; Z er fenyl eventuelt substituert med halogen, OR<1>, NO2 eller NR<2>R<3>; eller Z er en 5- eller 6-leddet N-, O- eller S-holdig heterocykel; og R<1>, R2 og R<3> er uavhengig hydrogen eller alkyl Ci-6. Forbindelsene er J32-adrenoreseptoragonister og dopamin DA2-reseptoragonister, og er indikert i behandlingen av obstruktive luftveissykdommer.
Det har nå i foreliggende sammenheng blitt funnet en gruppe av nye (7-(2-aminoetyl)-benzotiazolonderivater som er nyttige som dopamin DA2-reseptoragonister og 132-adrenoreseptoragonister.
Ifølge et aspekt ved foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebragt forbindelser, som er kjennetegnet ved at de har formel I, inkludert optiske isomerer derav,
hvor
X representerer -S02NH- eller -NHS02-,
p, q og r representerer uavhengig 2 eller 3,
Y representerer tienyl eventuelt substituert med C1-C6 alkyl eller halogen, eller fenyltio eller fenyl eventuelt substituert med C1-C6 alkyl eller halogen, og hver R representerer uavhengig H eller C1-C6 alkyl,
og farmasøytisk akseptable salter, estere og amider derav.
Fordelaktige og foretrukne trekk ved forbindelsene av formel (I) og foretrukne slike forbindelser fremgår fra medfølgende krav 2-10.
Forbindelsene (I) er farmakologisk aktive. De viser både dopamin DA2-reseptoragonisme og B2-adrenoreseptoragonisme. De utviser liten eller ingen oii-adrenoreseptoragonisme. Forbindelsene har en fordelaktig virkningsvarighet og DA2/B2-forhold.
I formel I ovenfor er q fortrinnsvis 2 og r er fortrinnsvis 2.
Når Y er fenyl substituert med alkyl så er alkylgruppen fortrinnsvis en Ci- eller C2-gruppe, mest foretrukket metyl.
Når Y er fenyl substituert med halogen så er halogensubstituenten fortrinnsvis en klor-eller fluorsubstituent.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelser av formel I hvor X er SO2NH, p er 3 og q og r er hver 2. Andre foretrukne forbindelser er forbindelser av formel I hvor X er NHSO2, og p, q og r alle er 2.
Egnede farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene av formel I innbefatter syre-addisjonssalter avledet fra uorganiske og organiske syrer. Forbindelsene kan også danne salter med egnede baser. Eksempler på egnede salter inkluderer hydroklorid-, citrat-, D,L-laktat-, hemisulfat-, hemitartrat-, D-glukonat-, metansulfonat-, p-toluensulfonat-, hemifumarat-, benzoat-, xinafoat-, hemisuksinat-, 3-hydroksy-2-naftoat-, hemiembonat-, hemimaleat-, D-kamfersulfonat-, 10-undecanoat-, mandelat-, naftalen- 1-sulfonat-, naftalen-2-sulfonat-, 4-metoksybenzoat-, 4-klorbenzoat-, 5-metylsalicylat-, sakkarinat-, monometylsuberat-, hemisuberat-, og difenylacetatsaltene.
Egnede farmasøytisk akseptable estere av forbindelsene av formel I inkluderer fenylalkyl-og alkylestere.
Egnede amider inkluderer usubstituerte eller mono- eller disubstituerte alkyl- eller
-fenylamider.
De mest foretrukne forbindelsene ifølge oppfinnelsen er
3-[2-(4-hydroksy-2-okso-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)etylamino]-N-[2-(2-fenyletoksy)etyl] propansulfonamid;
N-[2-[2-(4-hydroksy-2-okso-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)etylamino]etyl]-2-(2-fenyletoksy) etansulfonamid;
3-[2-(4-hydroksy-2-okso-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)etylamino]-N-[2-[2-(5-metyl-2-tienyl)etoksy] etyl] propansulfonamid;
N-[2-[2-(4-klorfenyl)etoksy]etyl]-3-[2-(4-hydroksy-2-okso-3H-l,3-benzotiazol-7-yl) etylamino]propansulfonamid;
N-[2-[2-(4-klorfenyl)etoksy]etyl]-3-[2-(3-hydroksy-2-okso-3H-l,3-benzotiazol-7-yl) etylamino]propansulfonamid;
3-[2-(4-hydroksy-2-okso-3H-1,3-be^ etoksy]etyl]propansulfonamid;
(R,S)-3-[2-(4-hydroksy-2-okso-3H-l,3-benzotiazol-7-y0 propoksy)etyl]propansulfonamid; 3 - [2-(4-hydroksy-2-okso-3 H-1,3 -benzotiazol-7-yl)etylamino] -N- [2-(2-fenyltioetoksy) etyl]propansulfonamid;
fortrinnsvis i saltform og mer foretrukket som hydrokloridet.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel I, og denne fremgangsmåte kjennetegnet ved selektiv, reduktiv alkylering av en forbindelse av formel II
med en forbindelse av formel III
hvor p, q, r, R, X og Y er som definert ovenfor, i nærvær av et reduksjonsmiddel.
Reduksjonsmidlet kan f. eks være hydrogen i nærvær av en katalysator slik som platina, platinaoksyd, palladium, palladiumoksyd, Raney-nikkel eller rhodium, på en bærer, f. eks trekull, ved anvendelse av en alkohol f. eks etanol, eller en ester f. eks etylacetat, eller en eter f.eks tetrahydrofuran eller vann, som reaksjonsoppløsningsmiddel, eller en blanding av oppløsningsmidler, ved normal eller forhøyet temperatur og trykk. Den foretrukne temperaturen er romtemperatur. Det foretrukne trykket er 1-3 atmosfærer. Reduksjonsmidlet kan alternativt være natriumborhydrid eller et metallhydrid f. eks natriumcyanoborhydrid. Egnede oppløsningsmidler for bruk med hydrid-reduksjons-midlene vil avhenge av det spesielle hydrid som anvendes og vil være velkjent for fagfolk innen teknikken. Egnede oppløsningsmidler vil inkluderer alkoholer, f. eks etanol eller metanol.
Fremgangsmåten kan gi opphav til imin-mellomproduktforbindelser som kan reduseres under de beskrevne betingelser for oppnåelse av forbindelser av formel I.
Forbindelsene av formel II kan fremstilles ved kjente metoder, f.eks ved den metoden som er beskrevet i J. Med. Chem. 1987, 30, 1116.
Aldehyder av formel III kan fremstilles på en rekke forskjellige i og for seg kjente måter. For eksempel kan isotiazolidindioksyder (som i eksempel lc, f. eks) reduseres med DIB AL i toluen; acetaler (som i eksempel 2b, f. eks) kan hydrolyseres med 70 % vandig eddiksyre; og estere (som i eksempel 3d, f. eks) kan reduseres i DIB AL i toluen. Spesifikke synteser av visse forløperforbindelser er beskrevet i eksemplene og kan tilpasses til en rekke forskjellige mål.
Aldehydene av formel III kan også fremstilles fra de tilsvarende alkoholer ved delvis oksydasjon ved anvendelse av DMSO, DCC og vannfri fosforsyre; eller ved bruk av pyridiniumklorkromat eller pyridiniumdikromat.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel I, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved selektiv reduksjon av en forbindelse av formel IV
hvor p, q, r, R, X og Y er som definert ovenfor.
Egnede reduksjonsmidler inkluderer elektrofile reduksjonsmidler, f. eks diboran og alan (aluminiumhydrid), eller nukleofile reduksjonsmidler, f.eks et komplekst metallhydrid slik som natrium bis(2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid. Det foretrukne reduksjonsmidlet er diboran. Oppløsningsmidlet bør være inert overfor reaksjonsbetingelsene. Aprotiske oppløsningsmidler er foretrukket, f. eks tetrahydrofuran, dietyleter eller 1,2-dimetoksyetan. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur fra 0 til 100°C, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperatur.
Forbindelser av formel IV kan fremstilles ved kobling av aminet av formel II og en passende syre, av formel V
eller tilsvarende syreklorid, ved hjelp av konvensjonelle metoder. Koblingen kan f.eks utføres i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid ved anvendelse av fremgangsmåten til
Sheehan og Hess, J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 1067; eller l,l'-karbonyldiimidazol som beskrevet av Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1962, 1, 351; eller bromtripyrrolidino-fosfoniumheksafluorfosfat i et oppløsningsmiddel slik som DMF ved å følge prosedyren i eksempel le. Syrene som er nødvendige i fremgangsmåten kan oppnås fra de tilsvarende estere ved hydrolyse med litiumhydroksyd i vandig metanol, ved å følge fremgangsmåten i eksempel lb. Eksempler la, 2d, 3d, 4f, 5d, 6d, 7d, 8d og 9d beskriver spesielle fremgangsmåter for dannelse av estrene, og disse fremgangsmåtene kan tilpasses for oppnåelse av andre estere, for dannelse av ytterligere syrer for kobling med formel II-aminer. Syrekloridene kan fremstilles fra syrene f. eks ved omsetning med oksalylklorid eller tionylklorid i toluen ved en temperatur fra omgivelsestemperatur til tilbakeløpstemperatur.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse av formel I og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved alkylering av forbindelsen av formel II eller et salt, ester, eller amid derav, med et alkyleringsmiddel av formel VI hvor p, q, r5 R, X og Y er som definert ovenfor og L representerer en god avspaltningsgruppe, valgt fra klorid, bromid, iodid, og metansulfonyloksy.
Reaksjonen kan f.eks utføres i nærvær av en base, f.eks en uorganiske base, f.eks natrium- eller kaliumkarbonat, eller en organisk base, f. eks trietylamin, N,N'-diisopropyletylamin eller pyridin.
Reaksjonen kan utføres i et oppløsningsmiddel f.eks en eter, slik som tetrahydrofuran eller dioksan, et keton, f. eks butanon eller metylisobutylketon, et substituert amid f. eks dimetylformamid, eller et klorert hydrokarbon f. eks kloroform, ved en temperatur mellom omgivelsestemperatur og oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur.
Alkyleringsmidlet av formel VI kan fremstilles fra den tilsvarende alkohol (dvs forbindelsen hvor L representerer OH) ved metoder som er kjent for fagfolk innen teknikken. Alkoholen kan f. eks omsettes med et halogeneirngsmiddel for oppnåelse av forbindelsen av formel VI hvor L representerer et halogenatom. Egnede halogenerings-midler inkluderer f. eks trifenylfosfintetrahalogenometanaddukt (hensiktsmessig dannet in situ, feks ved omsetning av trifenylfosfin og karbontetrabromid). Reaksjonen kan finne sted i nærvær av et oppløsningsmiddel slik som acetonitril eller et klorert hydrokarbon, feks diklormetan, f. eks ved en temperatur i området 0-3 0°C.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes enda en fremgangsmåte fremstilling av forbindelser av formel I, og denne fremgangsmåte er kjennetegnet ved selektive reduksjon av en forbindelse av formel VII
hvor p, q, r, R, X og Y er som definert ovenfor.
Egnede reduksjonsmidler inkluderer elektrofile reduksjonsmidler, feks diboran og alan (aluminiumhydrid), eller nukleofile feks et komplekst metallhydrid slik som natriumbis (2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid. Det foretrukne reduksjonsmidlet er diboran. Opp-løsningsmidlet bør være inert overfor reaksjonsbetingelsene. Aprotiske oppløsningsmidler foretrekkes, feks tetrahydrofuran, dietyleter, eller 1,2-dimetoksyetan. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur fra 0 til 100°C, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperatur.
Forbindelser av formel VII kan fremstilles ved kobling av et amin og en syre eller syreklorid ved konvensjonelle metoder. Koblingen kan feks utføres i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid eller l,r-karbonyldiimidazol eller bromtripyrrolidinofosfonium-heksafluorfosfat, som beskrevet ovenfor i sammenheng med forbindelser av formel IV. Aminene som skal til for koblingsreaksjonen kan fremstilles ved omsetning av forbindelser av formel VI, hvor L representerer en god avspaltningsgruppe feks et halogenid slik som klorid eller bromid, med ftalimid i nærvær av en base. De resulterende imidene kan deretter behandles med hydrazinhydrat i etanol for oppnåelse av forbindelser av formel VI med avspaltningsgruppen erstattet med en aminogruppe.
I de ovenfor omtalte fremgangsmåter kan det være nødvendig at eventuelle funksjonelle grupper, feks hydroksy- eller aminogrupper, som er tilstede i utgangsmaterialene, beskyttes. Egnede beskyttelsesgrupper og metoder for fjerning av disse er feks de som er beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis" av T.W. Greene og P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. 1991.
En annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel I omfatter fjerning av en beskyttelsesgruppe fra en tilsvarende beskyttet forbindelse av formel I hvor én eller flere funksjonelle grupper er beskyttet, og, om ønsket eller nødvendig, omdannelse av den resulterende forbindelsen av formel I til et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller amid derav, eller vice versa.
Farmasøytisk akseptable salter kan fremstilles feks ved omsetning av forbindelsen av formel I med en passende syre i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel.
Farmasøytisk akseptable estere av forbindelsene av formel I kan fremstilles ved konvensjonelle teknikker, feks forestring eller transforestring.
Farmasøytisk akseptable amider av forbindelsene av formel I kan fremstilles ved konvensjonelle teknikker, feks omsetning av en forbindelse av formel I med en syre eller syreklorid.
Mellomproduktene av formel IV er nye, og ifølge et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er det således tilveiebragt forbindelser, som er kjennetegnet ved at de har formel IV
hvor p, q, r, R, X og Y er som definert ovenfor.
Mellomproduktene av formel VII som definert ovenfor er også nye og er således også tilveiebragt ifølge foreliggende oppfinnelse.
Videre er aldehydene av formel III som definert ovenfor nye og tilveiebringes ifølge foreliggende oppfinnelse.
Dessuten er syrene av formel V og de tilsvarende syreklorider nye og tilveiebringes ifølge foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene av formel I og salter, estere og amider derav er dopamin DA2-reseptor-agonister. Bindingsafifnitetene til testforbindelsene for DA2-reseptorbindingssetene i bovin-hypo<y>fsemembraner kan bestemmes fra fortregningen av [<3>H]-N-n-propylnor-apomorfin og av [<3>H]-spiperon i henholdsvis fravær eller nærvær av ikke-hydrolysebar GTP-analog, D R. Sibley, A. DeLean og I. Creese, Anterior Pituitary Dopamine Receptors, Demonstration of Interconvertible High and Low Affinity States of the D-2 Dopamine Reseptor, J. Biol. Chem. 1982 (257(11), 6351-6361. DA2-reseptoraktiviteten kan også demonstreres i en funksjonell undersøkelse, den isolerte ørearterien hos kanin, som beskrevet av Brown og 0'Connor, Br. J. Pharmacol, 1981, 73, 189P. Forbindelsene er også 62-adenoreseptoragonister. Denne aktiviteten kan demonstreres i isolert trakea hos marsvin, som beskrevet av I.G. Dougall, D. Harper, D.M. Jackson og P. Leff, Br. J. Pharmacol. 1991, 104, 1057. ai-reseptoraktivitet kan analyseres ved bruk av under-søkelsen med isolert ørearterie hos kanin beskrevet i det farmakologiske eksempel heri.
Forbindelsene av formel I og salter, estere og amider derav er såledesindikert for bruk i behandlingen av det området av luftveissykdommer som innbefatter tilstander slik som astma, inkludert bronkial astma, allergisk astma, intrinsik astma (feks sen astma og luftvei-hypermottakelighet); og bronkitt og lignende (se feks GB patent 2022078 og Br. J. Pharmacol. 1987, 24, 4983).
Forbindelsene av formel I og salter, estere og amider derav er også indikert for bruk i behandlingen av forskjellige andre tilstander, feks inflammatoriske og allergiske hudforstyrrelser, kreft feks småcellelungekreft, kongestiv hjertesvikt og glaukom.
Den heri benyttede betegnelse "behandling" inkluderer profylakse samt lindring av sykdomssymptomene.
Oppfinnelsen tilveiebringer også forbindelser for bruk som terapeutikum og disse forbindelsene er kjennetegnet ved at de har formel I eller et farmasøytisk akseptablet salt, ester eller amid derav, som definert i medfølgende krav 1.
Videre er det tilveiebragt anvendelse av en forbindelse av formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller amid derav, i fremstillingen av et legemiddel for behandling av obstruktive luftveissykdommer, spesielt for behandling av astma eller kronisk bronkitt. Oppfinnelsen tilveiebringer ytterligere et farmasøytisk preparat, som er kjennetegnet ved at det omfatter en forbindelse formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller amid derav, dispergert i et drivmiddel eventuelt innbefattende eksipienser, smøremidler eller stabiliseirngsmidler.
Dessuten tilveiebringer oppfinnelsen et farmasøytisk preparat, som er kjennetegnet ved at det omfatter en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller amid derav, i form av en forstøvet vandlig suspensjon eller oppløsning eventuelt med en pH- og/eller tonisitetsjustering.
Slutlig tilveiebringer oppfinnelsen et farmasøytisk preparat, som er kjennetegnet ved at det omfatter en forbindelse av formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller amid derav, i form at et tørt pulver for inhalering, eventuelt innbefattende en farmasøytisk akseptabel bærer.
Typiske daglige enhetsdoser kan feks være 1 ug - 10 mg for topisk administrasjon, fortrinnsvis 10-500 ug, feks delt to eller tre ganger, eller 10 ug - 100 mg for oral administrasjon, fortrinnsvis 100 ug - 10 mg, feks delt to eller tre ganger.
Forbindelsene av formel I og salter, estere og amider derav kan benyttes alene eller i form av passende farmasøytiske preparater.
Administrasjon kan foretas ved inhalering samt ad andre veier, feks ved oral eller intravenøs administrasjon.
Nasal eller pulmonal administrasjon kan oppnås via en egnet inhaleringsanordning.
Inhaleringsanordninger med doseutmåling kan feks benyttes for å administrere forbindelsen, dispergert i et egnet drivmiddel og med eller uten ytterligere eksipienser slik som etanol, overflateaktive midler, smøremidler og stabiliseirngsmidler.
Egnede drivmidler inkluderer hydrokarbon-, klorfluorkarbon- og hydrofluoralkan-drivmidler, eller blandinger av hvilke som helst slike drivmidler. Spesielt foretrukne drivmidler er Pl34a og P227 som hver kan benyttes alene eller i kombinasjon med andre drivmidler og/eller overflateaktive midler og/eller andre eksipienser, feks i kombinasjon med hverandre.
Forstøvede vandige suspensjoner eller fortrinnsvis oppløsninger kan også benyttes, med eller uten en egnet pH- og/eller tonisitetsjustering, enten som en enhetsdose- eller fler-doseanordning.
Tørrpulverinhalatorer kan benyttes for å administrere forbindelsen, alene eller i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, i sistnevnte tilfelle enten som et findelt pulver eller som en ordnet blanding. Tørrpulveirnhalatoren kan være av enkelt-dose- eller flerdosetypen og kan anvende et tørt pulver eller en pulverholdig kapsel.
Inhalator med doseutmåling, nebulisator og tørrpulverinhalatoranordninger er velkjente og en rekke forskjellige slike anordninger er tilgjengelig.
Oppfinnelsen illustreres, men begrenses på ingen måte, av følgende eksempler hvor temperaturer er i grader Celsius. Reaksjonene ble, der det var nødvendig, utført under en inert atmosfære av enten nitrogen eller argon. Der det var nødvendig ble preparative HPLC-separeringer generelt utført ved bruk av en Novapak®-, Bondapak®- eller Hypersil®-kolonne pakket med BDSC-18-reversfasesilisiumdioksyd. Flashkromatografi ble utført ved bruk av Fisher Matrix 60 silisiumdioksyd, 35-70 um.
Eksempel 1
3- [2-(4-hydroksy-2-okso-3H-1,3-benzotiazol-7-yl)etylamino]-N- [2-(2-fenyletoksy) etyl] propansulfonamidhydro klorid
a) Metyl-3-[2-(2-fenyletoksy)etylaminosulfonyI]propanoat
2-(2-fenyletoksy)etanamin<1> (1,95 g) ble omrørt i diklormetan ved romtemperatur.
Trietylamin (3,36 ml) fulgt av metyl-3-(klorsulfonyl)propanoat<2> ble tilsatt og blandingen omrørt natten over ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med en ytterligere mengde diklormetan, vasket med fortynnet saltsyre og deretter vann, og så tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og dette ga en blekgul olje som ble ytterligere renset ved flashkromatografi (0,1 % etanol: diklormetan som elueringsmiddel) og dette ga undertittelforbindelsen som en blekgul olje (1,68 g)
Massespektrum: FAB 316 (M+H)
<X>H nmr (360 MHz, CDC13) 5: 2,75 (2H, t), 2,85 (2H, t), 3,18-3,35 (4H, m), 3,46-3,57
(2H, m), 3,60-3,77 (5H, m), 4,44 (1H, brt), 7,12-7,35 (5H, m).
<1>Chem.Ber, 1964, 97, 510-519.
2J.Am.Chem.Soc., 1950, 72, 128-132.
b) 3- [2-(2-fenyletoksy)etylaminosulfonyl] propansyre
Produktet i trinn a) (1,68 g) ble oppløst i metanol (30 ml). Litiumhydroksyd (0,45 g) i
vann (30 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt natten over ved romtemperatur. Vann ble tilsatt og blandingen vasket med eter. Det vandige laget ble surgjort med fortynnet saltsyre og ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble vasket med vann og deretter salt-oppløsning og så tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og dette ga undertittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,97 g) som ble benyttet uten ytterligere rensing.
smp 80-82°,
Massespektrum: ESI 300 (M-H);
<*>H nmr 8360 MHz, CDC13) 5: 2,77-2,95 (4H, m), 3,20-2,47 (4H, m), 3,51-3,58 (2H, m), 3,69 (2H, t), 4,66 (1H, t), 7,18-7,38 (5H, m).
c) 2-[2-(2-fenyIetoksy)etyl]-3-isotiazolidon-l,l'-dioksyd
Produktet i trinn b) (34 g) ble oppløst i dimetylformamid (200 ml). Til denne omrørte
oppløsningen ble det tilsatt l,l'-karbonyldiimidazol (20,12 g) og blandingen ble omrørt i 2 timer. Trietylamin (15,7 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 60 timer. Blandingen ble helt i fortynnet saltsyre og ekstrahert med etylacetat (x3). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med mettet natriumbikarbonatoppløsning, deretter saltoppløsning, tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og dette ga en blekgul olje som ble renset ytterligere ved flashkromatografi (50 % etylacetat: bensin som elueringsmiddel) og dette ga undertittelforbindelsen som en olje (27,4 g).
Massespektrum: ESI 301 (M+NH,);
<*>H nmr (360 MHz, CDC13) 5: 2,87 (2H, t), 2,99 (2H, t), 3,51 (2H, t), 3,64-3,68 (4H, m), 3,76 (2H, t), 7,18-7,43 (5H, m).
d) 3-[2-(4-hydroksy-2-okso-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)etylamino]-N-[2-(2-fenyletoksy)etyl]propansulfonamidhydrokIorid
Produktet i trinn c) (0,62 g) ble omrørt i toluen (20 ml) og deretter avkjølt til -70. Diisobutylaluminiumhydrid (1,6 ml av en 1,5 M oppløsning i toluen) ble tilsatt i løpet av 15 min mens temperaturen ble holdt under -58°. Blandingen ble omrørt i 10 min hvoretter TLC viste at intet utgangsmateriale var tilbake. Etylacetat (9 ml) ble forsiktig tilsatt mens temperaturen ble holdt under -60°. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og en 10 % vandig oppløsning av natriumkaliumtartat tilsatt. Etter omrøring i 1 time ble blandingen ekstrahert med etylacetat (x3). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (MgSCu) og deretter ble ca 70 % av oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Metanol (20 ml) ble tilsatt til blandingen og på nytt ble 70 % av oppløsningsmidlet fjernet i vakuum, og dette ble gjentatt to ganger til. Denne oppløsningen ble fortynnet med metanol (20 ml) og 7-(2-aminoetyl)-4-hydroksy-l,3-benzotiazol-2(3H)-on hydrobromid (0,64 g) tilsatt. pH-verdien ble justert til pH 4 med iseddik. Natriumcyanoborhydrid (0,14 g) ble tilsatt fulgt av natriumsulfat (50 mg) og blandingen omrørt i 72 timer. Blandingen ble gjort basisk ved tilsetning av konsentrert vandig ammoniumhydroksydoppløsning. De flyktige stoffene ble fjernet i vakuum og resten renset ved flashkromatografi (10-25 % metanol i kloroform som elueringsmiddel). Materialet bl eytterligere renset ved reversfase-HPLC (25 % metanol i 0,1 % vandig trifluoreddiksyre som elueringsmiddel) og dette ga etter omdannelse til hydrokloridsaltet tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,417 g).
Smp 205-206°;
Massespektrum: FAB 480 (M+H);
<!>H nmr (360 MHz, d6DMSO) 8 2,00 (2H, t), 2,73-2,92 (4H, m), 2,96-3,19 (8H, m), 3,44 (2H, t), 3,60 (2H, t), 6,75 (1H, d), 6,85 (1H, d), 7,13-7,35 (6H, m), 8,92 (2H, s), 10,41 (lH,s), 11,77 (1H, s);
Analyse funnet: C, 51,48; H, 6,25; N, 8,41; S, 12,50 %
Nødvendig for C22H29N305S2.HC1: C, 51,20; H, 5,86; N, 8,14; S, 12,43 %.
I en alternativ fremgangsmåte ble trinnene a) og b) ovenfor gjentatt, fulgt av trinn e) og
f) som angitt nedenfor:
e) [2-(4-hydroksy-2-okso-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)etyl]-3-[2-(2-fenyletoksy) etylaminosulfonyl] propanamid
En oppløsning av produktet fra trinn b) (3,89 g), 7-(2-aminoetyl)-4-hydroksy-l,3-benzotiazol-2-(3H)-on hydroklorid (3,22 g), bromtripyrrolidinofosfoniumheksa-fluorfosfat, PyBroP, (6,32 g) i dimetylformamid (50 ml) ble avkjølt til -15°C og diisopropyletylamin (9,0 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 5 min. Oppløsningen ble omrørt ved -15°C i 5 min og fikk deretter oppvarmes til 13°C i løpet av 4 timer. Denne blandingen ble deretter tilsatt dråpevis i løpet av 40 min til fortynnet saltsyre (2 N, 500 ml) og etter omrøring over weekenden ble det faste stoffet oppsamlet ved filtrering. Dette faste stoffet ble tørket i vakuum og ga undertittelforbindelsen (4,5 g).
Massespektrum FAB 492 (M-H).
f) [2-(4-hydroksy-2-okso-3H-l,3-benzotiasol-7-yl)etylamino]-N-[2-(2-fenyletoksy)etyl]propansulfonamid hydroklorid
Til en oppløsning av produktet fra trinn e) (0,28 g) i tetrahydrofuran (2 ml) ble boran-tetrahydrofuran (2,44 ml av 1 M oppløsning) tilsatt i løpet av 5 min. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer og etter avkjøling ble metanol (1 ml) forsiktig tilsatt. De flyktige stoffene ble fjernet i vakuum, resten ble gjenoppløst i metanol (5 ml) og konsentrert saltsyre (1 ml) ble tilsatt. De flyktige stoffene ble på nytt fjernet i vakuum. Resten ble skilt mellom vann og etylacetat, det vandige laget oppsamlet og ekstrahert på nytt med etylacetat. Det vandige laget ble deretter gjort basisk med natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert fire ganger med kloroform. De kombinerte kloroformekstraktene ble tørket og de flyktige stoffene fjernet i vakuum og dette ga etter omdannelse til hydrokloirdsaltet, tittelforbindelsen (0,070 g).
EKSEMPEL 2
N-[2-[2-(4-hydroksy-2-okso-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)etylamino]etyl]-2-(2-fenyletoksy)etansulfonamidhydroklorid
a) (2-fenyletoksy)etansulfonylklorid
En omrørt suspensjon av 2-(2-fenyletoksy)etantiol (1,0 g) i vann (40 ml) ble mettet
ved 5-10° med klor i løpet av 20 min. Blandingen ble renset under en strøm av nitrogen for å fjerne eventuelt overskudd klor. Blandingen ble deretter ekstrahert med diklormetan (x2), de kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann og deretter tørket (CaCk). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og dette ga en olje som ble azeotropbehandlet med toluen og dette ga undertittelforbindelsen som en gul
olje (1,36 g) som ble benyttet uten ytterligere rensing.
Massespektrum: EI 248/250 (M);
<*>H nmr (360 MHz, CDC13) 5: 2,90 (2H, t), 3,74 (2H, t), 3,88 (2H, t), 3,99 (2H, t), 7,13-7,36 (5H,m).
b) (2,2-dimetoksyetyl)-2-(2-fenyletoksy)etansulfonamid
En omrørt oppløsning av produktet i trinn a) (1,0 g) i diklormetan (20 ml) og pyridin
(0,358 ml) ble behandlet dråpevis i løpet av 5 min med en oppløsning av amino-acetaldehyddimetylacetal (0,438 ml) i diklormetan (5 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Blandingen ble vasket med vann og deretter tørket (CaCb). De flyktige stoffene ble fjernet i vakuum og dette ga en orangefarget olje som ble ytterligere renset ved flashkromatografi (eter som elueringsmiddel) og dette ga undertittelforbindelsen som en gul olje (0,42 g).
Massespektrum: 335 (M+NH4);
<*>H nmr (360 MHz, CDC13) 6: 2,90 (2H, t), 3,13 (2H, t), 3,26 (2H, t), 3,38 (6H, s), 3,73 (2H, t), 3,85 (2H, t), 4,38 (1H, t), 4,46 (1H, t), 7,14-7,35 (5H, m).
c) [2-(2-(4-hydroksy-2-okso-3H-l,3-benzotizol-7-yl)etylamino)etyl]-2-(2-fenyietoksy)etansulfonamidhydroklorid
En oppløsning av produktet i trinn b) (0,26 g) i 70 % vandig eddiksyre (5 ml) ble oppvarmet til 100° i 2 timer hvoretter TLC viste at intet utgangsmateriale var tilbake. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Resten ble opptatt i metanol (10 ml) og til denne omrørte oppløsningen ble det tilsatt 7-(2-aminoetyl)-4-hydroksy-l,3-benzotiazol-2(3H)-on hydrobromid (0,238 g), natriumcyanoborhydrid (0,038 g) fulgt av eddiksyre (1 dråpe). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen ble gjort basisk ved tilsetning av konsentrert vandig ammonium-hydroksydoppløsning. De flyktige stoffene ble fjernet i vakuum og det resterende materialet renset ved flashkromatografi (17 % etanol i diklormetan som elueringsmiddel) og dette ga en lysegul gummi. Denne ble ytterligere renset ved reversfase-HPLC (30-45 % acetonitril i 0,1 % vandig trifluoreddiksyre som elueringsmiddel) hvilket etter omdannelse av hydrokloridsaltet ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0,080 g).
Massespektrum: 466 (M+H);
<!>H nmr (360 MHz, d6DMSO) 5: 2,81-2,90 (4H, m), 3,04-3,09 (4H, brd), 3,26-3,28 (2H, m), 3,24 (2H + H20), 3,63 (2H, s), 3,74 (2H, t), 6,78 (1H, d), 6,87 (1H, d), 7,19-7,30 (5H, m), 7,43 (1H, t), 9,10 (2H, s), 10,16 (1H, s), 11,78 (1H, s);
Analyse funnet: C, 49,35; H, 5,69; N, 8,30; S, 11,94 %
Nødvendig for C2,H27N3O5S.HCL.0,5 H20: C, 49,31; H, 5,67; N, 8,22; S, 12,52 %
I en alternativ fremgangsmåte ble trinn a) gjentatt fulgt av trinn d) til g) nedenfor:
d) Metyl- [2-(2-fenyletoksy)etylsuIfonylamino] acetat
En suspensjon av glysinmetylesterhydroklorid (2,52 g) i diklormetan (30 ml) ble
omrørt ved -18°C og diisopropyletylamin (8 ml) ble tilsatt i løpet av 10 min. Til dette ble produktet fra del a) (2,64 g) i diklormetan (10 ml) tilsatt dråpevis i løpet av 10 min mens temperaturen ble holdt under -5°. Kjølebadet ble fjernet og den omrørte blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Etter ytterligere 50 minutter ble blandingen vasket med 5 % vandig kaliumhydrogensulfat, deretter tørket (Na2S04) og de flyktige stoffene fjernet i vakuum hvilket ga undertittelforbindelsen som en brun olje (58,5 g).
Massespektrum: FAB 302 (M+H)
<!>H nmr (360 MHz, CDC13) 2,90 (2H, t), 3,36 (2H, t), 3,72-3,85 (7H, m), 3,96 (2H, t), 4,70 (1H, brs), 7,20-7,32 (5H, m).
e) [(2-fenyletoksy)etylsulfonylamino] eddiksyre
En oppløsning av produktet fra del d) (3,2 g) i metanol (30 ml) ble avkjølt i et isbad
og behandlet med en oppløsning av litiumhydroksydhydrat (1,06 g) i vann (7 ml) i løpet av 5 minutter. Avkjølingsbadet ble fjernet og blandingen omrørt i 16 timer. Blandingen ble surgjort med konsentrert saltsyre (3 ml) og deretter konsentrert i vakuum til ca 15 ml. Resten ble blandet med natriumbikarbonat og ekstrahert med eter. Den vandige fasen ble deretter surgjort på ny med mettet vandig kalium-hydrogensulfatoppløsning og ekstrahert med eter. Dette ekstraktet ble tørket (MgS04) og flyktige stoffer fjernet i vakuum hvilket ga et fast stoff. Produktet ble renset ytterligere ved omkrystallisering fra dekloretan-toluen-blanding og dette ga undertittelforbindelsen som et krystallinsk fast stoff (1,57 g).
Massespektrum: FAB (M+H);
<*>H nmr (360 MHz, CDC13): 2,90 (2H, t), 3,32 (2H, t), 3,74-3,78 (4H, m), 3,89 (2H, t), 4,66 (1H, t), 7,20-7,33 (5H, m), 8,07 (1H, brs).
f) [2-(4-hydroksy-2-okso-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)etyl]-2-[2-(2-fenyletoksy) etylsulfonylamino] acetamid
En oppløsning av produktet fra del e) (70 g) i dimetylformamid (605 ml) ble avkjølt til -10°C og l,r-karbonyldiimidazol (39,5 g) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 119 minutter og deretter ble 7-(2-aminoetyl)-4-hydroksy-l,3-benzotiazol-2(3H)-on hydroklorid (68,87 g) tilsatt fulgt av dråpevis tilsetning av trietylamin (34 ml) i løpet av 3 minutter mens temperaturen ble holdt ved -10°C. Etter ytterligere 10 minutter ved -10° fikk blandingen oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 24 timer. Denne blandingen ble deretter tilsatt dråpevis til fortynnet saltsyre (2 N, 1870 ml) og den vandige blandingen ble ekstrahert med etylacetat. De organiske stoffene ble deretter vasket med fortynnet saltsyre, vandig natriumbikarbonat og deretter tørket (MgS04). De flyktige stoffene ble fjernet i vakuum og dette ga undertittelforbindelsen som et skum (92,21 g).
Massespektrum: FAB 480 (M+H)
<!>H nmr (360 MHz, d6DMSO): 2,61 (2H, t),2,81 (2H, t), 3,29-3,32 (4H, m overlappende vann), 3,56 (2H, s), 3,61 (2H, t), 3,74 (2H, t), 6,70 (1H, d), 6,80 (1H, d), 7,16-7,53 (5H, m), 8,03 (1H, brt). g) [2-(2-(4-hydroksy-2-okso-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)etylamino)etyl]-2-(2-fenyletoksy)etansulfonamidhydroklorid
En oppløsning av produktet fra del f) (38,7 g) i tetrahydrofuran (200 ml) ble avkjølt i et aceton/is-bad og litiumborhydrid (727 ml, 2,0 M i tetrahydrofuran) ble tilsatt i løpet av 30 min. Etter 15 minutter ble avkjølingsbadet fjernet og trimetylsilylklorid (205 ml) ble tilsatt og omrøringen fortsatt i 162 timer ved romtemperatur. Blandingen ble avkjølt til -20°C og metanol forsiktig tilsatt. Etter denne tilsetningen ble ytterligere 50 ml metanol som var mettet med hydrogenklorid tilsatt og blandingen fikk oppvarmes til romtemperarut. Etter 1 time ble blandingen oppvarmet ved tilbakeløp i 30 minutter, deretter avkjølt og de flyktige stoffene ble fjernet i vakuum. Vann (400 ml) ble tilsatt og kolben rystet grundig og etter henstand i et aceton/is-bad i 30 minutter ble vannet fradekantert. En ytterligere mengde vann ble tilsatt (100 ml) og prosessen gjentatt. Det halvfaste stoffet som var tilbake ble deretter oppløst i varm etanol (40 ml), behandlet med aktivt trekull (3 g) og omrørt i 1 time. Blandingen ble filtrert og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Resten ble gjenoppløst i varm etanol (80 ml) og ble hensatt ved romtemperatur i 16 timer. Krystallene som hadde blitt utfelt ble deretter løsnet og oppbrutt med en spatel ble gitt en virvelbevegelse og hensatt i ytterligere 16 timer. Det faste stoffet ble deretter oppsamlet ved filtrering og vasket med etanol, eter og deretter tørket under vakuum hvilket ga tittelforbindelsen (23 g).
EKSEMPEL 3
3-[2-(4-hydroksy-2-okso-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)etylamino]-N-[2-[2-(5-metyl-2-tienyl)etoksy] etyl] propansulfonamidhydro klorid
a) [2-(5-metyl-2-tienyI)etoksy] eddiksyre
Natriumhydrid (0,622 g) ble suspendert i tørr dimetylformamid (5 ml) og behandlet
dråpevis med en oppløsning av 2-(5-metyl-2-tienyl)etanol (1,0 g) i tørr dimetylformamid (5 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 2 timer og deretter ble en oppløsning av kloreddiksyre (0,664 g) i tørr dimetylformamid (5 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. De flyktige stoffene ble fjernet i vakuum og resten bråtilsatt med vann og ekstrahert med etylacetat. Det vandige laget ble justert til pH 2 ved bruk av fortynnet saltsyre og deretter ekstrahert med etylacetat. Dette ekstraktet ble vasket med vann, saltoppløsning og deretter
tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og dette ga en brun olje (1,51 g) som ble benyttet uten ytterligere rensing.
Massespektrum: 200 (M);
<*>H nmr (360 MHz, CDC13) 5: 2,45 (3H, s), 3,05-3,09 (2H, t), 3,75-3,83 (2H, t), 4,17 (2H, s), 6,56 (1H, d), 6,63 (1H, d).
b) [2-(5-metyl-2-tienyl)etoksy] acetamid
Produktet i trinn a) (6,48 g) ble oppløst i toluen (55 ml) og oksalylklorid (2,877 ml)
tilsatt dråpevis ved romtemperatur under nitrogen. En dråpe dimetylformamid ble tilsatt og blandingen omrørt i 3 timer hvoretter TLC viste at intet utgangsmateriale var tilstede. De flyktige stoffene ble fjernet i vakuum og dette ga en brun olje (6,7 g) som ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av konsentrert ammoniumhydroksyd (50
ml) ved 0°. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 4 timer. En brun olje ble utfelt. Det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann og dette ga undertittelforbindelsen (2,02 g).
Massespektrum: 200 (M+H);
<!>H nmr (360 MHz, CDC13) 5: 2,45 (3H, s), 3,04 (2H, t), 3,73 (2H, t), 3,97 (2H, s), 5,61 (2H, brs), 6,57 (1H, d), 6,63 (1H, d).
c) [2-(5-metyI-2-tienyl)etoksy] etanamin
Boran-tetrahydrofuranoppløsning (1,0 M i THF, 21,7 ml) ble tilsatt dråpevis til en
omrørt oppløsning av produktet fra trinn b) (1,25 g) i tørr tetrahydrofuran (100 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp under en inert atmosfære i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og metanol (10 ml) tilsatt kontinuerlig. Oppløsnings-midlene ble fjernet i vakuum og resten oppløst i metanol (100 ml) hvortil det var
tilsatt konsentrert saltsyre (sg. 1,18, 0,45 ml). Oppløsningen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 15 min og deretter ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Resten ble renset ved flashkromatografi (diklormetan: 5 % metanol som elueringsmiddel) hvilket ga undertittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,916 g).
Massespektrum: 186 (M+H);
<*>H nmr (360 MHz, CDC13) 5: 2,45 (3H, s), 3,04 (2H, t), 3,73 (2H, t), 3,97 (2H, s), 5,61 (2H, brs), 6,57 (1H, d), 6,63 (1H, d).
d) Metyl-3- [2- [2-(5-metyl-2-tienyl)etoksy] etylaminosulfonyl] propanoat
Produktet i trinn c) som hydrokloirdsaltet (1,50 g) ble omrørt under nitrogen i diklormetan (25 ml). Trietylamin (2,21 ml) ble tilsatt fulgt av metyl-3-(klorsulfonyl) propanoat (1,18 g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Opp-løsningen ble fortynnet med en ytterligere mengde diklormetan og de organiske stoffene vasket med fortynnet saltsyre og deretter vann, og så tørket (MgS04). Blandingen ble filtrert og de flyktige stoffene fjernet i vakuum og dette ga undertittelforbindelsen som en olje (1,4 g).
Massespektrum: 336 (M+H);
<*>H nmr (360 MHz, CDC13) 6: 2,38 (3H, s), 2,80 (2H, t), 3,00 (2H, t), 3,26-3,36 (4H, m), 3,56 (2H, t), 3,64 (2H, t), 3,72 (3H, s), 4,71 (1H, t), 6,57 (1H, d), 6,60 (1H, d).
e) [2-(4-hydroksy-2-okso-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)etylamino]-N-[2-[2-(5-metyl-2-tienyl)etoksy] etyl] propansulfonamidhydroklorid
Produktet i trinn d) (0,60 g) ble oppløst i toluen (30 ml) under nitrogen og avkjølt til - 78°. Diisobutylaluminiumhydrid (1,5 M i toluen, 1,78 ml) ble tilsatt dråpevis og blandingen holdt ved -78° i 10 min. Reaksjonen ble stoppet med etylacetat fulgt av en 10 % vandig natriumkaliumtartratoppløsning. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og etter omrøring i 1 time ekstrahert med toluen (x3). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann, tørket (MgS04) og deretter ble ca 70 % av oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Metanol (20 ml) ble tilsatt til blandingen og på nytt ble ca 70 % av oppløsningsmidlet fjernet i vakuum, og dette ble gjentatt to ganger til. Oppløsningen ble fortynnet med metanol (20 ml) og 7-(2-aminoetyl)-4-hydroksy-l,3-benzotiazol-2(3H)-on hydroklorid (0,516 g) tilsatt. pH-verdien ble justert til pH 4 med iseddikk. Natriumcyanoborhydrid (0,114 g) ble tilsatt og blandingen omrørt under nitrogen i 2 timer. Blandingen ble gjort basisk ved tilsetning av konsentrert vandig ammoniumhydroksydoppløsning. De flyktige stoffene ble fjernet i vakuum og resten renset ved flashkromatografi (5-20 metanol: diklormetan som elueringsmiddel). Materialet ble ytterligere renset ved reversfase-HPLC (25-85 % metanol i 0,1 % vandig trifluoreddiksyre som elueringsmiddel) og dette ga etter omdannelse til hydrokloirdsaltet, tittelforbindelsen (0,12 g) som et hvitt fast stoff.
Smp 210-212°;
Massespektrum: FAB 500 (M+H);
<!>H nmr (360 MHz, d6DMSO) 8: 2,00 (2H, q, 2,37 (3H, s), 2,85 (2H, t), 2,93 (2H, t), 3,01-3,17 (8H, m), 3,46 (2H, t), 3,58 (2H, t), 6,60 (1H, d), 6,65 (1H, d), 6,75-6,88 (2H, m), 7,31 (1H, t), 8,93 (2H, s), 10,15 (1H, s), 11,7 (1H, brs).
EKSEMPEL 4
N-[2-[2-(4-fluorfenyl)etoksy]etyl]-3-[2-(4-hydorksy-2-okso-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)etyIamino]propansulfonamidhydroklorid
a) t-butyl-3- [2-(4-fluorfenyl)etoksy] propanoat
2-(4-fluorfenyl)etanol (20,5 g) og Triton-B (2,4 ml, 40 % i metanol) ble sammen-blandet og metanolen fjernet i vakuum, t-butylakrylat (21,38 ml) ble tilsatt og
oppløsningen oppvarmet ved 50° i 2 timer og deretter omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med dietyleter. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04) og filtrert. De flyktige stoffene ble fjernet i vakuum hvilket ga undertittelforbindelsen (37,91 g) som ble benyttet uten ytterligere rensing.
<!>H nmr (360 MHz, CDC13) 5: 1,46 (9H, s), 2,47 (2H, t), 2,84 (2H, t), 3,55-3,69 (4H, m), 6,93-6,98 (2H, m), 7,15-7,18 (2H, m).
b) 3- [2-(4-fluorfenyl)etoksy] propansyre
Produktet i trinn a) (37,91 g) ble oppløst i diklormetan (50 ml) og trifluoreddiksyre
(50 ml) tilsatt. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, deretter fortynnet med vann og ekstrahert med metylacetat (x4). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann (x4), deretter saltoppløsning, tørket (MgS04) og filtrert. De flyktige stoffene ble fjernet i vakuum og dette ga en olje som ble opptatt i dietyleter og ekstrahert med vandig natriumbikarbonatoppløsning (x3). De kombinerte vandige lagene ble surgjort med konsentrert saltsyre og deretter ekstrahert med dietyleter (x4). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04) og filtrert. De flyktige stoffene ble fjernet i vakuum og dette ga undertittelforbindelsen (19,95 g) som ble benyttet uten ytterligere rensing.
Massespektrum: 212 (M);
<*>H nmr (360 MHz, CDC13) 6: 2,62 (2H, t), 2,85 (2H, t), 3,66 (2H, t), 3,73 (2H, t), 6,94-6,99 (2H, m), 7,14-7,18 (2H, m), 7,37 (1H, brs).
c) [2-(4-fluorfenyl)etoksy] etylisocyanat
Produktet i trinn b) (15,49 g), trietylamin (11,2 ml) og difenylfosforylazid (15,7 ml)
ble oppvarmet i toluen (150 ml) ved 80° i 5 timer under nitrogen. Blandingen fikk avkjøles og ble deretter hensatt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat (x3). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vandig natriumbikarbonat, fortynnet saltsyre, saltopp-løsning, deretter tørket (MgS04) og filtrert. De flyktige stoffene ble fjernet i vakuum og resten ytterligere renset ved flashkromatografi (50 % dietyleter:iso-heksan som elueringsmiddel) og dette ga undertittelforbindelsen (5,54 g).
Massespektrum: 209 (M);
<*>H nmr (360 MHz, CDC13) 8: 2,89 (2H, t), 3,38 (2H, t), 3,56 (2H, t), 3,68 (2H, t), 6,95-7,01 (2H, m), 7,17-7,21 (2H, m).
d) Metyl-N- [2-(2-(4-fluorfenyl)etoksy)etyl] karbamat
Produktet i trinn c) (9,0 g) ble oppløst i metanol (300 ml) og til denne omrørte opp-løsningen ble natriumetoksyd (4,65 g) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. De flyktige stoffene ble fjernet i vakuum og resten ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatet ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04) og filtrert. De flyktige stoffene ble fjernet i vakuum og en porsjon av resten ble ytterligere renset ved flashkromatografi (60 % dietyleter:iso-heksan som elueringsmiddel) og dette ga undertittelforbindelsen (0,375 g).
Massespektrum: FAB 242 (M+H);
<*>H nmr (360 MHz, CDC13) 8: 2,84 (2H, t), 3,34 (2H, t), 3,49 (2H, t), 3,63 (2H, t), 3,67 (3H, s), 6,95-7,00 (2H, m), 7-14-7,18 (2H, m);
Analyse funnet: C, 59,1; H, 6,83 (N, 5,83 %
Nødvendig for Ci2H16FN03; C, 59,74; H, 6,68; N, 5,81 %.
e) [2-(4-fluorfenyl)etoksy]etanamin
Produktet i eksempel d) (8,0 g) ble oppløst i etylenglykol og til dette ble kalium-hydroksyd (48 g) og hydrazinhydrat (8,3 ml) tilsatt. Den omrørte blandingen ble oppvarmet til 140° i 4 timer og fikk deretter avkjøles til romtemperatur natten over. Blandingen ble deretter fortynnet med vann og ekstrahert med dietyleter (x3). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04) og filtrert. De flyktige stoffene ble fjernet i vakuum og dette ga undertittelforbindelsen (5,36 g).
Massespektrum: 184 (M+H);
<!>H nmr (360 MHz, CDC13) 8: 2,78-287 (4H, m), 3,24-3,28 (2H, m), 3,34 (2H, t), 3,51-3,56 (2H, m), 3,65 (2H, t), 3,73 (3H, s), 6,97-7,01 (2H, m), 7,15-7,19 (2H, m);
Analyse funnet: C, 50,52; H, 6,24; N, 4,16; S, 9,40 %
Nødvendig for CiÆoFNOsS: C, 50,44; H, 6,05; N, 4,20; S, 9,62 %.
f) [2-[2-(4-fluorfenyl)etoksy]etyl]-3-[2-(4-hydroksy-2-okso-3H-1,3-benzotiazol-7-yl)etyIamino]propansulfonamidhydro klorid
Undertittelforbindelsen (8,32 g) ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 3d) ved bruk av 2-[2-(4-fluorfenyl)etoksy]etanamin (5,36 g), trietylamin (4,6 ml) og metyl-3-(klorsulfonyl)propanoat (5,6 g) i dietyleter (150 ml).
Smp 49°;
Massespektrum: 334 (M+H);
<l>H nmr (360 MHz, CDC13) 5: 2,78-2,87 (4H, m), 3,24-3,28 (2H, m), 3,34 (2H, t), 3,51-3,56 (2H, m), 3,65 (2H, t), 3,73 (3H, s), 6,97-7,01 (2H, m); 7,15-7,19 (2H, m);
Analyse funnet: C, 50,52; H, 6,24; N, 4,16; S, 9,40 %
Nødvendig for Ci4H20FNO5S: C, 50,44; H, 6,05; N, 4,20; S, 9,62 %.
g) [2-[2-(4-lfuorfenyl)etoksy]etyl]-3-[2-(4-hydroksy-2-okso-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)etylamino]propansulfonamidhydro klorid
Tittelforbindelsen (0,092 g) ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 3e) ved bruk av metyl 3-[2-[2-(4-fluorfenyl)etoksy]etansulfonyl]propanoat (1,0 g), diisobutylaluminiumhydrid (1,5 M i toluen, 4 ml), 7-(2-aminoetyl)-4-hydroksy-l,3-benzotiazol-2-(3H)-on hydroklorid (0,875 g) og natriumcyanborhydrid (0,354 g): Smp 195-7;
Massespektrum: FAB 498 (M+H);
<*>H nmr (360 MHz, CDC13) 5: 1,99 (2H, q), 2,78-2,87 (4H, m), 3,04-3,16 (8H, m), 3,45 (2H, t), 3,59 (2H, t), 6,86 (1H, d), 6,85 (1H, d), 7,01 (2H, t), 7,26-7,31 (3H, m), 8,90 (2H, s), 10,15 (1H, s), 11,77 (1H, brs);
Analyse funnet: C, 49,01; H, 5,74; N, 7,96; S, 11,50 %
Nødvendig for C22H2oFN305S2.HC1.0,5 H20: C, 49,48; H, 5,47; N, 7,87; S, 12,01 %.
EKSEMPEL 5
N- [2-[2-(4-klorfenyl)etoksy] etyI]-3- [2-(4-hydroksy-2-okso-3H-1,3-benzot iazol-7-yl)etylamino]propansulfonamidhydroklorid
a) [2-(4-klorfenyl)etoksy] eddiksyre
2-(4-klorfenyl)etanol (10 g) ble omrørt i 50 % vandig natriumhydroksyd (70 ml),
tetrabutylammoniumbromid (1,4 g) ble tilsatt og blandingen omrørt i 1 time. t-butylbromacetat (28,6 ml) i toluen (140 ml) ble tilsatt og omrøring fortsatte i 18 timer. Vann (50 ml) ble tilsatt og etter 2 timer ble blandingen avkjølt i is og surgjort til pH 1 med konsentrert saltsyre. Det organiske laget ble separert og det vandige ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltoppløsning og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og dette ga en blekgul olje. Denne ble oppløst i diklormetan (100 ml) og trifluoreddiksyre (100 ml) tilsatt, og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. De flyktige stoffene ble fjernet i vakuum og resten opptatt i natriumhydroksyd og vasket med etylacetat. Det vandige laget ble deretter surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med etylacetat, dette etylacetatet ble vasket med vann, tørket (MgS04) og de flyktige stoffene fjernet i vakuum hvilket ga undertittelforbindelsen som et brungult fast stoff (16,4 g) som ble benyttet uten ytterligere rensing.
Massespektrum EI 214/6 (M).
b) [2-[4-klorfenyl))etoksy]acetamid
Produktet fra del a) (16,4 g) ble oppløst i toluen (300 ml) og oksalylklorid (13 ml) ble
tilsatt dråpevis ved romtemperatur og under nitrogen. Blandingen ble omrørt i 1 time og deretter ble dimetylformamid (0,3 ml) tilsatt. Etter ytterligere 2 timer ble de flyktige stoffene fjernet i vakuum og dette ga en brun olje som ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av konsentrert ammoniumhydroksyd (60 ml). Det faste stoffet som ble utfelt ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann og isoheksan og dette ga undertittelforbindelsen (6,6 g).
Smp 106-9°C,
Massespektrum FAB 214/6 (M+H);
<*>H nmr (360 MHz, CDC13) 6: 2,89 (2H, t), 3,73 (2H, t), 3,93 (2H, s), 5,87 (1H, brs), 6,22 (1H, brs), 7,16 (2H, d), 7,28 (2H, d).
c) [2-(4-klorfenyl))etoksy]etanamin
Produktet fra trinn b) (6 g) ble tilsatt porsjonsvis til en omrørt oppløsning av boran-tetrahydrofuran (1,0 M i THF, 85 ml). Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet ved tilbakeløp under en inert atmosfære i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og metanol (100 ml) ble forsiktig tilsatt. Oppløsningsmidlene ble fjernet i vakuum og resten gjenoppløst i metanol (100 ml) hvortil konsentrert saltsyre var tilsatt (sg. 1.18,4 ml). Denne oppløsningen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 30 minutter og deretter ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Resten ble opptatt i vann og vasket med eter. Natriumbikarbonat ble tilsatt og den vandige oppløsningen ekstrahert med etylacetat. Etylacetatet ble vasket med vann, saltoppløsning og tørket (MgSCu). De flyktige stoffene ble fjernet i vakuum og dette ga undertittelforbindelsen som en olje (5,5 g) som ble benyttet uten ytterligere rensing.
Massespektrum EI 200/2 (M+H);
d) Metyl 3- [2- [2-(4-klorfenyl)etoksy]etylaminosulfonyl] propanoat
Produktet fra del c) (1,1 g) ble omrørt under nitrogen i diklormetan (30 ml), trietylamin (1,52 ml) ble tilsatt fulgt av metyl 3-(klorsulfonyl)propanoat (2,04 g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. De flyktige stoffene ble fjernet i vakuum og resten renset ved flashkromatografi over silisiumdioksyd (60 % eter/ bensin) og dette ga undertittelforbindelsen som en olje (1,1 g).
Massespektrum FAB 350/s (M+H);
<X>H nmr (360 MHz, CDC13) 5: 2,80 (2H, t), 2,82 (2H, t), 3,26 (2H, q), 3,33 (2H, t), 3,54 (2H, t), 3,67 (2H, t), 3,72 (3H, s), 4,63 (1H, t), 7,14 (2H, d), 7,27 (2H, d).
e) [2-[2-(4-klorfenyl)etoksy]etyl]-3-[2-(4-hydroksy-2-okso-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)etylamino]propansylfonamidhydroklorid
Produktet fra del d) (1,1 g) ble oppløst i toluen (50 ml) under nitrogen og avkjølt til
-78°C. Diisobutylaluminiumhydrid (1,5 M i toluen, 2,6 ml) ble tilsatt dråpevis og blandingen holdt ved -78°C i 10 minutter. Reaksjonen ble stoppet med 10 % saltsyre i
metanol og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Blandingen ble helt i 10 % saltsyre og ekstrahert med eter. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann, deretter tørket over magnesiumsulfat og så ble ca 70 % av oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Metanol (20 ml) ble tilsatt til blandingen og på nytt ble ca 70 % av oppløsningsmidlet fjernet i vakuum, dette ble gjentatt to ganger til. Oppløsningen ble deretter fortynnet med metanol (20 ml) og 7-(2-aminoetyl)-4-hydroksy-l,3-benzotiazol-2(3H)-on hydroklorid (0,92 g) tilsatt. pH-verdien ble justert til pH 4 med iseddik. Natriumcyanoborhydrid (0,247 g) og blandingen omrørt under nitrogen i 2 timer. Blandingen ble gjort basisk ved tilsetning av konsentrert vandig ammoniumhydroksydoppløsning. De flyktige stoffene ble fjernet i vakuum og resten renset ved flashkromatografi (2,5-10 % metanol/diklormetan). Materialet ble ytterligere renset ved reversfase HPLC ved bruk av 50 % til 100 % metanol i 0,1 % vandig trifluoreddiksyre som elueringsmiddel og dette etter omdannelse av hydrokloridsaltet tittelforbindelsen (0,089 g) som et hvitt fast stoff.
Smp 190-3°C;
Massespektrum: FAB 514/6 (M+H);
<*>H nmr (360 MHz, CDC13) 1,99 (2H, m), 2,82 (4H, m), 3,12 (8H, m), 3,45 (2H, t), 3,60 (3H, t), 6,76 (1H, d), 6,87 (1H, d), 7,30 (5H, m), 8,87 (2H, brs), 10,14 (1H, s), 11,77(1H, brs);
Analyse funnet: C, 46,68; H, 5,55; N, 7,47; S, 10,68.
Nødvendig for C22H28N305S2.H20; C, 46,47; H, 5,50; N, 7,39; S, 11,28 %.
EKSEMPEL 6
3-[2-(4-hydroksy-2-okso-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)etylamino]-N-[2-[2-(4-metylfenyl)etoksy] etyl] propansulfonamidhy droklorid
a) [2-(4-metylfenyl)etoksyeddiksyre
2-(4-metylfenyl)etanol (8,16 g) ble omrørt i 50 % vandig natriumhydroksyd (25 ml),
t-butylbromacetat (9,05 ml) i toluen (30 ml) ble tilsatt sammen med tetrabutylammoniumbromid (2,2 g) og blandingen omrørt i 18 timer. Vann med is (100 ml) ble tilsatt fulgt av eter, det organiske laget ble separert og deretter ble det vandige laget surgjort med saltsyre. Det surgjorte vandige laget ble ekstrahert med eter og dette ekstraktet ble vasket med saltoppløsning og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble
fjernet i vakuum og dette ga undertittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (1,1 g) som ble benyttet uten ytterligere rensing.
<*>H nmr (360 MHz, CDC13); 2,32 (3H, s), 2,91 (2H, t), 3,77 (2H, t), 4,10 (2H, s), 7,11 (4H, m).
b) [2-(4-metylfenyl)etoksy] acetamid
Undertittelforbindelsen (0,77 g) ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 1, del b)
ved bruk av 2-[2-(4-metylfenyl)etoksy]eddiksyre (1,1 g), oksalylklorid (1,44 g), konsentrert ammoniumhydroksyd (20 ml) og toluen (40 ml).
Smp 106-7°C;
Massespektrum FAB 194 (M+H, 100).
c) [2-(4-metylfenyI)etoksy]etanaminhydroklorid
Undertittelforbindelsen (6,25 g) ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 5, del c)
ved bruk av 2-[2-(4-metylfenyl)etoksy]acetamid (5,79 g), borantetrahydrofuran-oppløsning (1,0 M i THF, 75 ml) og tetrahydrofuran (40 ml).
Massespektrum FAB 180 (M+H, 100);
<*>H nmr (360 MHz, CDC13); 2,30 (3H, s), 2,87 (2H, t), 3,17 (2H, d), 3,65-3,73 (4H, m), 7,11 (4H, m), 8,30 (2H, brs).
d) Metyl 3-[2-[2-(4-metylfenyl)etoksy]etylaminosulfonyl] propanoat
Undertittelforbindelsen (2,49 g) ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 5, del d)
ved bruk av 2-[2-(4-metylfenyl)etoksy]etanamidhydroklorid (3,5 g), trietylamin (4,74 ml), metyl 3-(klorsulfonyl)propanoat (3,08 g) og diklormetan (80 ml).
Massespektrum FAB 330 (M+H, 119 (100=.
e) [2-(4-hydroksy-2-okso-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)etylamino]-N-[2-[2-(4-metylfenyl)etoksy] etyl] propansulfonamidhy dro klorid
Tittelforbindelsen (0,2 g) ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 5, del e) ved bruk av metyl 3-[2-[2-(4-metylfenyl)etoksy]etylaminosulfonyl]propanoat (2,49 g), diisobutylaluminiumhydrid (1,5 M i toluen, 7,5 ml), 7-(2-aminoetyl)-4-hydroksy-l,3-benzotiazol-2(3H)-on hydroklorid (2,2 g) og natriumcyanoborhydrid (0,48 g).
Smp 213-5°C;
Massespektrum FAB 494 (M+H);
<*>H nmr (360 MHz, CDC13); 1,99 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,74-2,84 (4H, m), 3,06-3,15 (8H, m), 3,45 (2H, t), 3,57 (2H, t), 6,75 (1H, d), 6,87 (1H, d), 7,10 (4H, m), 7,30 (1H, t), 8,61 (2H, s), 10,11 (1H, s), 11,77 (1H, brs).
EKSEMPEL 7
3-[2-(4-hydroksy-2-okso-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)etylamino]-N-[2-(2-fenyl-l-propoksy)etyI]propansulfonamidhydro klorid
a) (2-fenyl-l-propoksy)eddiksyre
Undertittelforbindelsen (14,95 g) ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 6, del a)
ved bruk av 2-fenyl-l-propanol (13,6 g), t-butylbromacetat (19,5 g), tetrabutylammoniumbromid (3,2 g), toluen (70 ml) og 50 % vandig natriumhydroksyd (25 ml).
<*>H nmr (360 MHz, CDC13); 1,32 (3H, d), 3,08 (1H, m), 3,67 (2H, t), 4,07 (2H, s), 7,23-7,34 (5H, m).
b) (2-fenyl-l-propoksy)acetamid
Undertittelforbindelsen (4,39 g) ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 5, del b)
ved bruk av 2-(2-fenyl-l-propoksy)eddiksyre (5,0 g), oksalylklorid (4,5 ml), konsentrert ammoniumhydroksyd (20 ml) og toluen (30 ml).
Massespektrum GC 134 (M-59);
<*>H nmr (360 MHz, CDC13); 1,31 (3H, d), 3,05 (1H, m), 3,16 (2H, m), 3,90 (2H, q), 7,22 (3H, m), 7,33 (2H, m).
c) (2-fenyI-l-propoksy)etanaminhydroklorid
Undertittelforbindelsen (3,58 g) ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 5, del c)
ved bruk av 2-(2-fenyl-l-propoksy)acetamid (3,86 g), boran-tetrahydrofuran-oppløsning (1,0 M i THF, 50 ml) og tetrahydrofuran (40 ml).
Massespektrum GC 180 (M+H).
d) Metyl 3-[2-(2-fenyl-l-propoksy)etylaminosulfonyl] propanoat
Undertittelforbindelsen (2,0 g) ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 5, del d) ved
bruk av 2-(2-fenyl-l-propoksy)etanaminhydroklorid (3,58 g), trietylamin (5,65 ml), metyl (3-klorsulfonyl)propanoat (3,73 g) og diklormetan (70 ml).
Massespektrum GC 224 (M-l05);
<*>H nmr (360 MHz, CDC13); 1,27 (3H, d), 2,75 (2H, t), 3,02 (1H, m), 3,20-3,29 (4H, m), 3,45-3,56 (4H, m), 3,72 (3H, s), 4,42 (1H, t), 7,21-7,34 (5H, m).
e) [2-(4-hydroksy-2-okso-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)etylamino]-N-[2-(2-fenyl-l-propoksy)etyl]propansulfonamidhydroklorid
Tittelforbindelsen (0,164 g) ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 5, del e ved bruk av metyl 3-[2-(2-fenyl-l-propoksy)etylaminosulfonyl]propanoat (1,01 g), diisobutylaluminiumhydrid (1,5 M i toluen, 3 ml), 7-(2-aminoetyl)-4-hydroksy-l,3-benzitoazol-2(3H)-on hydroklorid (0,89 g) og natriumcyanoborhydrid (0,19 g).
Smp 183-4°C;
Massespektrum FAB 494 (M+H);
Analyse funnet: C, 52,42; H, 6,31; N, 8,28; S, 11,74 %.
Nødvendig for C23H3i05S2.HCl; C 52,11; H, 6,08; N, 7,93; S, 12,10 %.
EKSEMPEL 8
3-[2-(4-hydorksy-2-okso-3H-l,3-benzotiazol-7-yI)etylamino]-N-[2-[2-(2-metylfenyl)etoksy]etyl]propansulfonamidhydroklorid
a) [2-(2-metylfenyl)etoksy] eddiksyre
Undertittelforbinelsen (8,91 g) ble fremstilt følge prosedyren i eksempel 5, del a) ved
bruk av 2-(2-metylfenyl)etanol (5,0 g), t-butylbromacetat (5,47 ml), tetrabutylammoniumbromid (0,78 g), toluen (80 ml), 50 % vandig natriumhydroksyd (40 ml), trifluoreddiksyre (20 ml) og diklormetan (20 ml).
<*>H nmr (360 MHz, CDC13); 2,34 (3H, s), 2,97 (2H, t), 3,75 (2H, t), 4,13 (2H, s), 7,12-7,17 (4H, m), 8,14 (1H, brs).
b) [2-(-metylfenyl)etoksy]acetamide
Undertittelforbindelsen (5,02 g) ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 5 del b) ved
bruk av 2-[2-(2-metylfenyl)etoksy]eddiksyre (6,726 g), oksalylklorid (6,22 ml), konsentrert ammoniumhydroksyd (60 ml), og toluen (60 ml).
Massespektrum FAB 194 (M+H);
<!>H nmr (360 MHz, CDC13); 2,22 (3H, s), 2,86 (2H, t), 3,60 (2H, t), 3,80 (2H, s), 7,06-7,19 (4H, m), 7,25 (2H, brs).
c) [2-(2-metylfenyl)etoksy)etanaminhydroklorid
Undertittelforbindelsen (5,4 g) ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 5 del c) ved
bruk av 2-[2-(2-metylfenyl)etoksy]acetamid (5,13 g), boran-tetrahydrofuran-oppløsning (1,0 M i THF, 53,5 ml), og tetrahydrofuran (100 ml).
Massespektrum FAB 180 (M+H).
d) Metyl 3- [2- [2-(2-metylfenyl)etoksy]etylaminosulfonyI] propanoat
Undertittelforbindelsen (5,4 g) ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 5 del c) ved
bruk av 2-[2-(2-metylfenyl)etoksy]etanaminhydroklorid (5,4 g), trietylamin (8,73 ml), metyl 3-(klorsulfonyl)propanoat (4,66 g) og diklormetan (100 ml).
Massespektrum FAB 330 (M+H);
<!>H nmr (360 MHz, CDC13); 2,32 (3H, s), 2,71 (2H, t), 2,91 (2H, t), 3,24 (2H, t), 3,34 (2H, t), 3,53 (2H, m), 3,62 (2H, t), 3,70 (3H, s), 4,64 (1H, t), 7,14 (4H, m).
e) [2-(4-hydroksy-2-okso-3H-1,3-benzitazol-7-yl)etylamino]-N-[2-[2-(2-metylfenyl)etoksy]etyl]propansulfonamidhydroklorid
Produktet fra del d) (2,o g) ble oppløst i toluen (100 ml) under nitrogen og avkjølt til
-78°C. Diisobutylaluminiumhydrid (1,5 M i toluen, 6,22 ml) ble tilsatt dråpevis og blandingen holdt ved -78°C i 10 minutter. Reaksjonen ble stoppet med etylacetat fulgt av en 10 % vandig natriumkaliumtartratoppløsning. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og etter omrøring i 1 time ble blandingen ekstrahert med toluen. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann, deretter tørket over magnesiumsulfat og så ble 70 % av oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Metanol (50 ml) ble tilsatt til blandingen og på ny ble ca 70 % av oppløsningsmidlet fjernet i vakuum, dette ble gjentatt to ganger til. Oppløsningen ble deretter fortynnet med metanol (50 ml) og 7-(2-aminoetyl)-4-hydroksy-l,3-benzotiazol-2(3H)-on hydrokloird (1,8 g) tilsatt. pH-verdien ble justert til pH 4 med iseddik. Natriumcyanoborhydrid (0,398 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt under nitrogen i 18 timer. Blandingen ble gjort basisk ved tilsetning av konsentrert vandig ammonium-hydroksydoppløsning og de flyktige stoffene ble deretter fjernet i vakuum. Resten ble renset ved flashkromatografi over silisiumdioksyd (1 % metanol/diklormetan). Materialet ble ytterligere renset ved reversfase HPLC ved anvendelse av 35 %-85 % metanol i 0,1 % vandig trifluoreddiksyre som elueringsmiddel og dette ga etter omdannelse til hydrokloirdsaltet tittelforbindelsen (0,38 g) som et hvitt fast stoff. smp 184-7°C; Massespektrum FAB 494 (M+H); <*>H nmr (360 MHz, d6DMSO) 1,74-1,77 (2H, m), 1,99 (2H, t), 2,27 (3H, s), 2,79-2,85 (4H, m), 3,07-3,16 (6H, m), 3,45-3,48 (2H, m), 3,55-3,61 (2H, m), 6,74 (1H, d), 6,88 (1H, d), 7,08-7,17 (4H, m), 7,32 (1H, t), 8,81 (1H, s), 10,17 (1H, s), 11,77 (1H, brs).
EKSEMPEL 9
3- [2-(4-hydroksy-2-okso-3H-1,3-benzotiazol-7-yI)-etylamino]-N- [2-(2-fenyltioetoksy)etyl]propansuIfonamidhydroklorid
a) t-butyl-2-(2-fenyltioetoksy)acetat
2-fenyltioetanol (6,1 g), t-butylbromacetat (7,9 ml); tetrabutylammoniumbromid (1,3 g), toluen (80 ml) og 75 % vandig natriumhydroksyd (40 ml) ble sammen omrørt i 72 timer. Det organiske laget ble separert og det vandige laget ekstrahert med diklormetan. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum hvilket ga undertittelforbindelsen (12,07 g).
Massespektrum FAB 269 (M+H).
b) (2-fenyltioetoksy)acetamid
Produktet fra del a) (12,07 g) ble oppløst i diklormetan (50 ml) og trifluoreddiksyre
(50 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 timer. De flyktige stoffene ble fjernet i vakuum og resten opptatt i vandig natriumbikarbonat og vasket med eter. Det vandige laget ble deretter surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatet ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04) og de flyktige stoffene fjernet i vakuum. Resten ble oppløst i toluen (50 ml) og oksalylklorid (50 ml) ble tilsatt
dråpevis ved romtemperatur og under nitrogen. Dimetylformamid (0,3 ml) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt i 45 minutter. Flyktige stoffer ble fjernet og det urene syrekloridet ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av konsentrert ammoniumhydroksyd (50 ml) ved -10°C. Det faste stoffet som ble utfelt ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann og eter og dette ga undertittelforbindelsen (3,53 g).
Massespektrum FAB 212 (M+H);
<*>H nmr (360 MHz, CDC13); 3,13 (2H, t), 3,72 (2H, t), 3,95 (2H, s), 5,58 (1H, brs), 6,56 (1H, brs), 7,20-7,39 (5H, m).
c) (2-fenyItioetoksy)etanaminhydroklorid
Undertittelforbindelsen som dens hydrokloridsalt (6,0 g) ble fremstilt ifølge
prosedyren i eksempel 5 del c) ved bruk av 2-(2-fenyltioetoksy)acetamid (5,5 g), borantetrahydrofuranoppløsning (1,0 M i THF, 60 ml) og tetrahydrofuran (60 ml).
d) Metyl 3-[2-(3-fenyltioetoksy)etylaminosulfonyl]propanoat
Undertittelforbindelsen (2,85 g) ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 5 del d) ved
bruk av 2-(2-fenyltioetoksy)etanaminhydroklorid (6 g), trietylamin (4 ml), metyl 3-(klorsulfonyl)propanoat (5,8 g) og diklormetan (50 ml).
Massespektrum FAB 348 (M+105).
e) [2-(4-hydroksy-2-okso-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)etylamino]-N-[2-(2-fenyltioetoksy)etyl]propansulfonamidhydroklorid
Tittelforbindelsen (0,106 g) ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 8 del e) ved bruk av metyl 3-[2-(2-fenyltioetoksy)etylaminosulfonyl]propanoat (1,4 g), diisobutylaluminiumhydrid (1,5 M i toluen, 3 ml), 7-(2-aminoetyl)-4-hydroksy-l,3-benzotiazol-2(3H)-on hydrokloird (1,2 g) og natriumcyanoborhydrid (0,3 g).
Smp 193-4°C
Massespektrum FAB 512 (M+H);
<*>H nmr (360 MHz, d6DMSO); 2,06 (2H, m), 2,85 (2H, m), 3,08 (6H, m), 3,15 (4H, m), 3,46 (2H, t), 3,59 (2H, t), 6,76 (1H, d), 7,19 (1H, m), 7,31-7,36 (4H, m), 9,06 (2H, s), 10,17 (1H, s), 11,78 (1H, br).
FARMAKOLOGISK EKSEMPEL
Bindingsafifnitetene til forbindelsene i de ovenfor angitte eksempler for DA2-reseptor-bindingssetene i bovin-hypofysemembraner ble bestemt fra fortregningen av [<3>H]-N-n-propylnorapomorfin og av [<3>H]-spiperon henholdsvis i fravær eller nærvær av ikke-hydrolyserbare GTP-analog, D.R. Sibley, A. DeLean og I. Creese, Anterior Pituitary Dopamine Receptors, Demonstration of Interconvertible High and Low Affinity States of the D-2 Dopamine Receptor, J. Biol. Chem., 1982, 257(11), 6351-6361.
DA2-reseptoraktiviteten ble også demonstrert i en funksjonell undersøkelse, den isolerte kaninørearterien, som beskrevet av Brown og 0'Connor, Br. J. Pharmacol., 1981, 73, 189P.
B2-adrenoreseptoraktivitet ble demonstrert i den isolerte trachea hos marsvin, som beskrevet av I.G. Dougall, D. Harper, D.M. Jackson og P. Leff, Br. J. Pharmacol, 1991, 104, 1057.
ai-reseptoraktivitet ble bestemt i den isolerte kaninørearterien ved bruk av følgende metode:
ISOLERT KANINØREARTERIE
NZW-hannkaniner (2,5-3,0 kg) ble avlivet ved itravenøs injeksjon av pentobarbiton-natrium (60 mg/kg). Ørene ble fjernet og den proksimale delen av den midtre ørearterien eksponert og kanylert ved bruk av en polypropylenkanyle (0,75 mm utvendig diameter). Etter fjerning ble arterien renset for adherende bindevev og 6 ringer, 5 mm brede, ble preparert ved bibehold av det sirkulære glattmuskelplanet. Vev ble montert på wolfram-trådkroker (0,25 mm diameter) i 20 ml organbad inneholdende Krebs-oppløsning av følgende sammensetning (mM): NaCl 117,56; NaHC03 25,00; KC1 5,36; NaH2P04 0,89; MgS041,18; glukose 11,10 og CaCl2 2,55. Kokain (30 nm) og propanolol (1 um) ble innbefattet i Krebs-oppløsningen for å blokkere henholdsvis nøyronalt opptak og 13-reseptorer. Ascorbat (100 um) og også tilsatt for å hindre katekolaminoksydasjon. Denne oppløsningen ble holdt ved 37°C og kontinuerlig gasset med 95 % 02:5 % C02. Den øvre trådkroken ble festet til en Ormed-kraftfortregningstransduser, idet den nedre kroken ble festet til en stasjonær bærer i badet. Endringer i isometrisk kraft ble registrert på Advance Bryans AB500 flatlag-registratorer.
EKSPERIMENTELT
Generelt
Ved begynnelsen av hvert forsøk ble en kraft på 1,0 g påført hvert vev. Denne kraften ble gjeninnsatt to eller tre ganger under en stabiliseirngsperiode på ca 60 min inntil den forble konstant. Samtidig som kraften ble gjeninnsatt ble badene vasket ut. Agonist-konsentrasjonseffekt, E/[A], -kurver ble konstruert ved kumulative tilsetninger av agonist ved 0,5 logio-mkrementer. Responser (kontraksjoner) ble registrert som en prosentandel av den maksimale respons til standardagonisten.
Kvantifisering av agonisme
Fenylefrin ble valgt som standardagonist. En E/[A]-kurve til fenylefrin ble satt opp først. Nevnte fenylefrin ble deretter vasket ut og en E/[A]-kurve til testforbindelsen ble satt opp. Responser til forbindelser som fremkalte agonisme ble uttrykt som en prosentandel av den maksimale responsen til fenylefrin. Den asymptotiske verdien til test-forbindelseskurven i forhold til fenylefrin indikerte forbindelsenes intrinsike aktivitet.
(Fenylefrin ble antatt å ha en intrinsik aktivitet på 1).
p[Aso]-verdien er et mål for agonistpotens. Det er den negative logaritmen til agonist-konsentasjonen som frembringer en respons som er halvparten av den maksimale responsen. For forbindelser med intrinsike aktiviteter betydelig mindre enn 1, dvs =<0,8, er det mulig å beregnet effektivitets (t) verdier og affinitets (pKA)-verdier ved anvendelse av den komparative analysemetoden. Denne analysen tar utgangspunkt i at fenylefrin virker som en full agonist i dette systemet og den benyttes således for å definere de operasjonelle modellparametrene Em og n (ref. Leff, et al, "Estimation of agonist affinity and efficacy by direct and poerational model fitting", J. Pharmacol. Methods, 1989, 23, 225-237). Disse parametrene kan så utnyttes for at en komparativ analyse av testforbindelsen kan utføres. Affinitet uttrykkes som en pKA verdi (den negative logaritmen av agonistkonsentrasjonen som opptar halvparten av reseptorene).
Kvantifisering av antagonisme
Forbindelser som ikke viste agonisme ble undersøkt som antagonister ved inkubasjon av vev med en så høy konsentasjon av forbindelsene som mulig og deretter oppsetting av fenylefrinkurver E/[A]-kurver. Graden av skift mot høyre av disse fenylefirnkurvene sammenlignet med fenylefrin-kontrollkurven gjorde at det kunne foretas en bestemmelse av affiniteten til en testforbindelse. Slik affinitetsestimater er vist som pA2-verdier (negativ logaritme av konsentrasjonen av antagonist som gir en 2-gangers forskyvning mot høyre av E/[A]-kontrollkurven).
Bekreftelse av ccrformidlet agonisme
Prazosin har blitt valgt som ai-standardantagonist. Hvis en testforbindelse viste agonisme så ble prazosin (1 um), da asymptoten til E/[A]-testforbindelseskurven var nådd, tilsatt for å se om responsen ble reversert. Dersom en oti-antagonist reverserer responsen til testforbindelsen så antyder dette at agonismen er cti-formidlet.

Claims (24)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel (I), inkludert optiske isomerer derav, hvor X representerer -S02NH- eller -NHS02-, p, q og r representerer uavhengig 2 eller 3, Y representerer tienyl eventuelt substituert med C1-C6 alkyl eller halogen, eller fenyltio eller fenyl eventuelt substituert med Ci-C6 alkyl eller halogen, og hver R representerer uavhengig H eller Ci-Cé alkyl, og farmasøytisk akseptable salter, estere og amider derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at q er 2.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at r er 2.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atYer fenyl substituert med metyl.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atYer fenyl substituert med en halogensubstituent valgt fra en klor- eller fluorsubstituent.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er SO2NH, p er 3 og q og r er hver 2.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er NHSO2, og p, q og r alle er 2.
8. Forbindelse ifølge hvilket som helst foregående krav, karakterisert ved at den er i form av et farmasøytisk akseptabelt salt valgt fra hydroklorid-, citrat-, D,L-laktat-, hemisulfat-, hemitartrat-, D-glukonat-, metansulfonat-, p-toluensulfonat-, hemifumarat-, benzoat-, xinafoat-, hemisuksinat-, 3-hydroksy-2-naftoat-, hemiembonat-, hemimaleat-, D-kamfersulfonat-, 10-undecanoat-, mandelat-, naftalen-1-sulfonat-, naftalen-2-sulfonat-, 4-metoksybenzoat-, 4-klorbenzoat-, 5-metylsalicylat-, sakkarinat-, monometylsuberat-, hemisuberat-, og difenylacetatsaltene.
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra 3-[2-(4-hydroksy-2-okso-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)etylamino]-N-[2-(2-fenyletoksy)etyl] propansulfonamid; N- [2- [2-(4-hydroksy-2-okso-3 H-1,3 -benzotiazol-7-yl)etylamino] etyl] -2-(2-fenyletoksy) etansulfonamid; 3-[2-(4-hydroksy-2-okso-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)etylamino]-N-[2-[2-(5-metyl-2-tienyl)etoksy]etyl]propansulfonamid; N-[2-[2-(4-klorfenyl)etoksy]etyl]-3-[2-(4-hydroksy-2-okso-3H-l,3-benzotiazol-7-yl) etylamino]propansulfonamid; N-[2-[2-(4-klorfenyl)etoksy]etyl]-3-[2-(3-hydroksy-2-okso-3H-l,3-benzotiazol-7-yl) etylamino]propansulfonamid; 3-[2-(4-hydroksy-2-okso-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)etylarmno^ etoksy]etyl]propansulfonamid; (R,S)-3-[2-(4-hydroksy-2-okso-3H-l,3-berÆotiazol-7^^ propoksy)etyl]propansulfonamid; 3-[2-(4-hydroksy-2-okso-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)etylamino]-N-[2-(2-fenyltioetoksy) etyljpropansulfonamid;
10. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at den er i form av hydrokloridsaltet.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1-10, karakterisert ved selektiv reduktiv alkylering av en forbindelse av formel (II) med en forbindelse av formel (III) hvor p, q, r, R, X og Y er som definert i krav 1, i nærvær av et reduksjonsmiddel.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1-10, karakterisert ved selektiv reduksjon av en forbindelse av formel (IV) hvor p, q, r, R, X og Y er som definert i krav 1.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1-10, karakterisert ved alkylering av forbindelsen av formel (II) som definert i krav 11, eller et salt, ester eller amid derav, med et alkyleringsmiddel av formel (VI) hvor p, q, r, R, X og Y er som definert i krav 1 og L representerer en god avspaltningsgruppe, valgt fra klorid, bromid, iodid og metansulfonyloksy.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1-10, karakterisert ved selektiv reduksjon av en forbindelse av formel (VII) hvor p, q, r, R, X og Y er som definert i krav 1.
15. Forbindelser, karakterisert ved at de har formel (IV) hvor p, q, r, R, X og Y er som definert i krav 1.
16. Forbindelser, karakterisert ved at de har formel (VII) hvor p, q, r, R, X og Y er som definert i krav 1.
17. Forbindelser, karakterisert ved at de har formel (III) hvor p, q, r, R, X og Y er som definert i krav 1.
18. Forbindelser, karakterisert ved at de har formel (V) hvor p, q, r, R, X og Y er som definert i krav 1.
19. Forbindelse for bruk som terapeutikum, karakterisert v e d at har formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller amid derav, som definert i krav 1.
20. Anvendelse av en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller amid derav, som definert i krav 1, i fremstillingen av et legemiddel for behandling av en obstruktiv luftveissykdom.
21. Anvendelse ifølge krav 20, hvor den obstruktive luftveissykdommen er astma eller kronisk bronkitt.
22. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller amid derav, dispergert i et drivmiddel eventuelt innbefattende eksipienser, smøremidler eller stabiliseringsmidler.
23. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller amid derav, i form av en forstøvet vandig suspensjon eller oppløsning eventuelt med en pH- og/eller tonisitetsjustering.
24. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller amid derav, i form av et tørt pulver for inhalering, eventuelt innbefattende en farmasøytisk akseptabel bærer.
NO19981104A 1995-09-15 1998-03-12 Benzotiazolonderivater, fremgangsmåter for deres fremstilling, mellomprodukter, farmasöytisk preparat inneholdendenevnte derivater, og anvendelse derav NO310721B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9518952.8A GB9518952D0 (en) 1995-09-15 1995-09-15 Compounds
GBGB9614346.6A GB9614346D0 (en) 1996-07-10 1996-07-10 Benzothiazolone derivatives
PCT/GB1996/002247 WO1997010227A1 (en) 1995-09-15 1996-09-12 Benzothiazolone derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO981104D0 NO981104D0 (no) 1998-03-12
NO981104L NO981104L (no) 1998-05-14
NO310721B1 true NO310721B1 (no) 2001-08-20

Family

ID=26307771

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19981104A NO310721B1 (no) 1995-09-15 1998-03-12 Benzotiazolonderivater, fremgangsmåter for deres fremstilling, mellomprodukter, farmasöytisk preparat inneholdendenevnte derivater, og anvendelse derav

Country Status (29)

Country Link
US (5) US5846989A (no)
EP (1) EP0850232B1 (no)
JP (1) JP3213327B2 (no)
KR (1) KR19990044674A (no)
CN (2) CN1073098C (no)
AR (1) AR004512A1 (no)
AT (1) ATE190610T1 (no)
AU (1) AU706094B2 (no)
BR (1) BR9610316A (no)
CA (1) CA2231003A1 (no)
CY (1) CY2227B1 (no)
CZ (1) CZ74098A3 (no)
DE (1) DE69607183T2 (no)
EE (1) EE03395B1 (no)
ES (1) ES2146901T3 (no)
GR (1) GR3033681T3 (no)
HK (1) HK1008781A1 (no)
HU (1) HUP9802393A3 (no)
IL (4) IL141956A0 (no)
IS (1) IS4679A (no)
MY (1) MY113518A (no)
NO (1) NO310721B1 (no)
NZ (4) NZ318007A (no)
PL (1) PL325517A1 (no)
PT (1) PT850232E (no)
SK (1) SK282394B6 (no)
TR (1) TR199800457T2 (no)
TW (1) TW356468B (no)
WO (1) WO1997010227A1 (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0003982A3 (en) * 1997-10-17 2002-01-28 Eurogene Ltd The use of inhibitors of the renin-angiotensin system for producing pharmaceutical compositions using for the treatment of hypoxia or impaired metabolic function
SE0004750D0 (sv) * 2000-12-19 2000-12-19 Astrazeneca Ab Novel formulation
PE20050130A1 (es) * 2002-08-09 2005-03-29 Novartis Ag Compuestos organicos
GB0218629D0 (en) * 2002-08-09 2002-09-18 Novartis Ag Organic compounds
WO2005051946A2 (en) 2003-11-21 2005-06-09 Theravance, Inc. Compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
UA94235C2 (en) * 2005-08-09 2011-04-26 Астразенека Аб Novel benzothiazolone derivatives
TW200740781A (en) * 2005-08-29 2007-11-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200745067A (en) 2006-03-14 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200833670A (en) 2006-12-20 2008-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 569
CA2672792A1 (en) * 2006-12-20 2008-06-26 Astrazeneca Ab Amine derivatives and their use in beta-2-adrenoreceptor mediated diseases
GB0702458D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab Salts 668
CN102124003A (zh) 2008-06-18 2011-07-13 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为治疗呼吸系统疾病的β2肾上腺素受体拮抗剂的苯并噁嗪酮衍生物
WO2009154562A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-23 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition comprising a 4-hydroxy-2-oxo-2, 3- dihydro-1, 3-benzothiazol-7-yl compound for modulation of beta2-adrenoreceptor activity

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4314944A (en) * 1980-08-22 1982-02-09 Smithkline Corporation 4-Aminoalkyl-7-hydroxy-2(3H)-indolones
US4452808A (en) * 1982-12-07 1984-06-05 Smithkline Beckman Corporation 4-Aminoalkyl-2(3H)-indolones
GB8426200D0 (en) * 1984-10-17 1984-11-21 Glaxo Holdings Ltd Chemical compounds
US4554284A (en) * 1984-09-12 1985-11-19 Smithkline Beckman Corporation 7-(2-Aminoethyl)-1,3-benzthia- or oxa-zol-2(3H)-ones
US4554287A (en) * 1984-09-12 1985-11-19 Smithkline Beckman Corporation Antihypertensive 7-[2-(dialkylamino)ethyl]-4-hydroxy-1,3-benzimidazol-2-ones
AU4945185A (en) * 1984-11-08 1986-05-15 Syntex (U.S.A.) Inc. Dialkyl aminoethylaniline derivatives
DE3728695A1 (de) * 1987-08-25 1989-03-09 Schering Ag Neue benzimidazol-derivate
GB9024208D0 (en) * 1990-11-07 1990-12-19 Salutar Inc Compounds
GB9211172D0 (en) * 1992-05-27 1992-07-08 Fisons Plc Compounds
GB9210632D0 (en) * 1992-05-19 1992-07-01 Fisons Plc Compounds
IE914003A1 (en) * 1990-11-20 1992-05-20 Astra Pharma Prod Biologically Active Amines

Also Published As

Publication number Publication date
US6080869A (en) 2000-06-27
PT850232E (pt) 2000-08-31
IL141955A0 (en) 2002-03-10
MY113518A (en) 2002-03-30
HK1008781A1 (en) 1999-05-21
US5977384A (en) 1999-11-02
NO981104L (no) 1998-05-14
AR004512A1 (es) 1998-12-16
HUP9802393A3 (en) 2000-01-28
AU6937196A (en) 1997-04-01
ATE190610T1 (de) 2000-04-15
MX9801963A (es) 1998-08-30
NO981104D0 (no) 1998-03-12
US5846989A (en) 1998-12-08
CY2227B1 (en) 2003-04-18
EE03395B1 (et) 2001-04-16
ES2146901T3 (es) 2000-08-16
JPH11512422A (ja) 1999-10-26
NZ332396A (en) 1999-02-25
CN1356323A (zh) 2002-07-03
KR19990044674A (ko) 1999-06-25
IL123639A0 (en) 1998-10-30
NZ332397A (en) 1999-02-25
IS4679A (is) 1998-03-04
IL141956A0 (en) 2002-03-10
EP0850232B1 (en) 2000-03-15
SK29598A3 (en) 1999-01-11
BR9610316A (pt) 1999-07-06
TR199800457T2 (xx) 1998-07-21
PL325517A1 (en) 1998-08-03
SK282394B6 (sk) 2002-01-07
TW356468B (en) 1999-04-21
EE9800069A (et) 1998-10-15
GR3033681T3 (en) 2000-10-31
US6008365A (en) 1999-12-28
IL141954A0 (en) 2002-03-10
DE69607183D1 (de) 2000-04-20
DE69607183T2 (de) 2000-11-23
EP0850232A1 (en) 1998-07-01
CN1073098C (zh) 2001-10-17
CA2231003A1 (en) 1997-03-20
CN1202163A (zh) 1998-12-16
IL123639A (en) 2002-04-21
JP3213327B2 (ja) 2001-10-02
CZ74098A3 (cs) 1998-08-12
AU706094B2 (en) 1999-06-10
NZ332395A (en) 1999-02-25
US5973167A (en) 1999-10-26
WO1997010227A1 (en) 1997-03-20
HUP9802393A2 (hu) 1999-04-28
NZ318007A (en) 1999-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO310721B1 (no) Benzotiazolonderivater, fremgangsmåter for deres fremstilling, mellomprodukter, farmasöytisk preparat inneholdendenevnte derivater, og anvendelse derav
RU2114108C1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 7-(2-АМИНОЭТИЛ)БЕНЗОТИАЗОЛОНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОИЗВОДНЫЕ N-[2-(4-ГИДРОКСИ-2-ОКСО-3H-1,3-БЕНЗОТИАЗОЛ-7-ИЛ)ЭТИЛАМИДА]ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ АГОНИСТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ β2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
JP4644714B2 (ja) 新規なシクロヘキサン誘導体
EP1539724A1 (en) Amino benzothiazole compounds with nos inhibitory activity
ES2231500T3 (es) Derivados de difenilmetano.
RU2177476C2 (ru) Биологически активные этанамины бензотиазолона
US20090170917A1 (en) Acid Mimic Compounds for the Inhibition of Isoprenyl-S-Cysteinyl Methyltransferase
WO1997023470A9 (en) Biologically active benzothiazolone ethanamines
AU715774B2 (en) Intermediates for the production of pharmaceutically useful benzothiazolone derivatives
RU2172313C2 (ru) Соединения бензотиазолона, способы и промежуточные соединения для их получения, а также содержащие их фармацевтические композиции
WO1998057935A1 (fr) Derives d&#39;acide 2-sulfamoylbenzoique
MXPA98001963A (en) Derivatives of benzotiazazol
JPH0641051A (ja) フェノキシ酢酸誘導体