NO163327B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dihydropyridiner. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dihydropyridiner. Download PDFInfo
- Publication number
- NO163327B NO163327B NO831806A NO831806A NO163327B NO 163327 B NO163327 B NO 163327B NO 831806 A NO831806 A NO 831806A NO 831806 A NO831806 A NO 831806A NO 163327 B NO163327 B NO 163327B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dimethyl
- acceptable salt
- ethyl
- physiologically acceptable
- dicarboxylic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- GCUMHOAQJSSYSV-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl GCUMHOAQJSSYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- RMZQSAMHIQBMLW-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O RMZQSAMHIQBMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TZDPJNSHSWMCPN-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 TZDPJNSHSWMCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XWDBGBRSNUIXTC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-cyanophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC(C#N)=C1 XWDBGBRSNUIXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- KOBNQSDBWFKCSJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine Chemical compound C1=C(C)NC(C)=CC1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl KOBNQSDBWFKCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 3
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 2
- 239000001124 (E)-prop-1-ene-1,2,3-tricarboxylic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1Cl LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 2-methoxyethyl ester Chemical class 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 206010069140 Myocardial depression Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940091181 aconitic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N cis-aconitic acid Chemical compound OC(=O)C\C(C(O)=O)=C\C(O)=O GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000037020 contractile activity Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N trans-aconitic acid Natural products OC(=O)CC(C(O)=O)=CC(O)=O GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye forbindelser med verdifulle terapeutiske egenskaper, idet de kan anvendes for behandling av hjerte/kar-sykdommer og andre sykdommer hvor relaksasjon av glatte muskler er terapeutisk viktig hos pattedyr omfattende menneske.
Formålet med foreliggende oppfinnelse er å fremstille
nye midler for behandling av hjerte/kar-sykdommer og andre sykdommer hvor relaksasjon av glatte muskler er terapeutisk viktig, spesielt midler med antihypertensive egenskaper.
AdalatW(nifedipin) med formelen:
som er beskrevet i DE patent nr. 1.670.827, er kjent for å ha cerebral vasodilaterende virkning, virkning mot angina pectoris of blodtrykksregulerende virkning.
Midler som relakserer vaskulære glatte muskler kan brukes for behandling av arteriell hypertensjon, siden slike pasi-enter lider av forhøyet periferisk motstand mot blodstrøm-men. Forbindelser som innvirker på aktiviteten til vaskulære, glatte muskler, har vært brukt klinisk i mange år.
Deres nytte har imidlertid ofte vært begrenset på grunn
av utilstrekkelig effektivitet og/eller på grunn av uheldige
virkninger. Bivirkninger (utenfor det kardiovaskulære
systemet) har ofte vært forbundet med egenskaper hos midlet som ikke er relevant når det gjelder den reiakserende virk-ningen på glatte muskler. Noen ganger har de vasodilaterende midlene også utøvet en negativ virkning på hjertets sammentrekkbarhet.
Det synes som om utvikling av spesifikke midler som
virker relakserende på glatte muskler uten uheldige virkninger, kan by på en terapeutisk fordel ved arteriell hypertensjon og for behandling av ischemiske hjertesykdommer og for akutt hjertesvikt. Videre kan slike midler også være anvendbare ved behandling av andre tilstander med for stor aktivering av glatte muskler av innvollstypen.
Det har nå overraskende vist seg at forbindelser med formelen:
hvor R betyr halogen, nitro eller cyano, n er 1 eller 2,
2 _,r3
A betyr C0-Cc alkylen, R betyr -S-B-N^ , hvor B betyr
366
C2_5 alkylen, R og R er like eller forskjellige, og representerer hverken rett eller forgrenet alkylgruppe med
3 6
1-5 karbonatomer eller benzyl, eller R og R utgjør sammen en morfolinogruppe, og R 4betyr C-^-S alkyl som kan være substituert med C^_4 .alkoksy, eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, har en spesifikk muskelrelakserende virkning.
Lineære eller forgrenede alkylengrupper med 2-5 karbonatomer, kan være -CH2CH2-, -CH2CH2C<H>2-, -CH2CH2CH2CH2-
Lavere alkyl er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, propyl, i-propyl, butyl, sek-butyl, i-butyl, tert-butyl.
Lineære eller forgrenede alkylgrupper med 1-5 karbonatomer kan være -CH3, -C2H5, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2,
-CH2C(CH3)3,
Lineære eller forgrenede alkylgrupper med 1-5 karbonatomer, hvori karbonkjeden er avbrutt av et oksygenatom kan være
Spesielle foretrukne forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen er: 1) 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-[2-(2-N,N-dimetylaminoetyltio)-etyl]-5-metylester. 2) 2,6-diraetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-[2-(2-N,N-dimetylaminoetyltio)-etylJ-5-(2-metyletyl)ester. 3) 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-[2-(2-N,N-dimetylaminoetyltio)-etyl]-5-etylester. 4) 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-[2-(2-N,N-dimetylaminoetyltio-etylJ-5-(2-metoksyetyl)-ester. 5) 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-[2-(2-N,N-dietylaminoetyltio)-etyl]-5-metylester. 6) 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-i 2-(2-morfolinoetyltio)-etyl]-5-rnetylester. 7) 2, 6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-[2-(N-isopropyl-N-benzylaminoetyl-tio)etyl]-5-metylester. 8) 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-[2-(3-N,N-dimetylaminopropyltio)-etylj-5-metylester. 9) 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-[2-(2-N-isopropyl-N-benzyletyl-tio)etyl]-5-(2-metoksyetyl)ester. 10) 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-[2-(2-morfolinoetyltio)-etyl]-5-(2-metoksyetyl)ester. 11) 2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-[2-(2-N,N-dimetylaminoetyltio)etyl]-5-metylester. 12) 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksy1syre-3-[2-(N,N-dimetylaminoetyltio)etyl]-5-metylester. 13) 2,6-dimetyl-4-(3-cyanofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-[2-(2-N,N-dimetylaminoetyltio)etyl]-5-metylester.
Forbindelsene er beregnet for oral eller parenteral administrasjon for akutt og kronisk behandling av nevnte hjerte/kar-sykdommer.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene med formel (I) ved at
a"*") en forbindelse med formelen: ;1 4 hvor R , R og n har de betydninger som er angitt ovenfor, omsettes med en forbindelse med formelen: hvor A og R 2 har de betydninger som er angitt ovenfor, for å danne en forbindelse med formel (I) eller A 2) en forbindelse med formelen: hvor R 1 , R 2, n og A har de betydninger som er angitt ovenfor, omsettes med en forbindelse med formelen: ;hvor R 4 har den betydning som er angitt ovenfor, for å danne en forbindelse med formel (I), eller ;b^") en forbindelse med formel: ;hvor R"<*>" og n har den betydning som er angitt ovenfor, omsettes med forbindelser med formlene: hvor R 2 , R 4og A har de betydninger som er angitt ovenfor, for å danne en forbindelse med formel (I), eller b 2) en forbindelse med formel (IV) ovenfor, hvor R<1> har den betydning som er angitt ovenfor, omsettes med forbindelser med formlene:
hvor R 2 , R 4og A har de betydninger som er angitt ovenfor,
for dannelse av en forbindelse med formel (I),
og om man ønsker, omdanner forbindelsen oppnådd ved en av metodene a 1 ) - b 2) til et fysiologisk godtagbart salt derav.
1 2
Reaksjonene a ) - b ) utføres i nærvær eller fravær av et oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i nærvær av vann eller et organisk oppløsningsmiddel. Reaksjonene utføres ved en temperatur på 20-200°C.
Oppfinnelsen gjelder enhver utførelsesform av fremgangsmåten
i hvilken det startes fra en hvilken som helst forbindelse oppnådd som et mellomprodukt i et hvilket som helst fremgangsmåtetrinn, og det manglende fremgangsmåtetrinn utføres, eller fremgangsmåten avbrytes på et hvilket som helst trinn, eller ved hvilket det dannes et utgangsmateriale eller reaksjonsbetingelsene, eller ved hvilket en reaksjonsdeltager er til stede muligens i form av dens salt.
Utgangsmaterialene som benyttes, er kjente eller kan om de
er nye, oppnås ifølge fremgangsmåter som i og for seg er kjente.
Farmasøytisk godtagbare, ikke-toksiske salter av forbindelsene med formel (I) omfatter de som oppnås fra organiske og uorga-niske syrer som f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, svovelsyre, metansulfonsyre, eddiksyre, vinsyre, melkesyre, ravsyre, sitronsyre, eplesyre, maleinsyre, sorbinsyre, aconitinsyre, salicylsyre , ftalsyre, emboninsyre, enantinsyre, eller enhver syre som er godtagbar som et næringsmiddel-additiv.
I klinisk bruk administreres forbindelsene med formel (I) van-ligvis oralt eller rektalt i form av et farmasøytisk pre-parat som inneholder den aktive bestanddelen som en fri base i kombinasjon med en farmasøytisk godtagbar bærer.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1. (metode b ).
Fremstilling av 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-[2-(2-N,N-dimetyl-a!uinoet^ltio2etylJ-5-<met>y<l>=<ester.>
i'.n blanding av 2,9 g 2,3-diklorbenzaldehyd, 2,3 g 3-amino-Krotonsyre-metylester, 4,7 g aceto-eddiksyre-2-(2-N,N-di-metylaminoetyltio) etylester og 125 ml isopropanol ble til-bakeløpsbehandlet i løpet av 1 natt. Blandingen ble så fordampet og til resten ble det tilsatt under omrøring 100 ml 0,4 M HC1. Blandingen ble ekstrahert med eter. Vannfasen ble så ekstrahert med metylenklorid. Metylen-kloridfasen ble så rystet med 1 M NaOH. Etter tørking og fordampning av metylenkloridet, ble tittelforbindelsen
1 13
oppnådd som en olje H- og C-NMR-spektra stemmer overens med den gitte struktur. Utbytte: 37%.
2
Eksempel 2 (metode a ).
Fremstilling av 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-di-hydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-[2-(2-morfolinoetyl-tio^etYlJ-S-^g-metoksYetYll-ester^
En blanding av 12,J g 2,3-diklorbenzylidenacetyleddiksyre-2-( 2-rnorf olinoetyltio) etylester og 4,7 g 3-aminoproton-syre-2-metoksyetyl-ester i 50 ml pyridin ble tilbakeløps-behandling i 4 timer. Blandingen ble så fordampet og resten oppløst i 100 ml metylenklorid. Den resulterende løsning ble vasket to ganger med 50 ml 2 M HC1 og så.to ganger med 2 M NaOH. Tørking og fordampning av den or-
ganiske fasen ga tittelforbindelsen som en olje.
1 13
H- og C-NMR-spektra stemmer overens med den gitte truktur. Utbytte: 61%.
De følgende forbindelsene er også fremstilt (se tabell
1 13
H-NMR og C-NMR er oppnådd for alle forbindelsene i tabell 1.
Biologiske forsøk
Den antihypertensive virkning til forbindelsene ble testet
på bevisste, ubundne, spontant hypertensive rotter (SHR)
av Okamoto-stammen. Dyrene var preparert på forhånd med implantering av inneliggende katetere i underlivsaorta via lårarterien. Gjennomsnittlig arterielt blodtrykk (MABP) og hjertehastighet ble kontinuerlig fulgt. Etter en 2
timers kontrollperiode ble den forbindelsen som skulle undersøkes administrert oralt ved intubering med 2 timers intervaller, suspendert i metocel-løsning (5 ml/kg kropps-vekt). De kumulerte dosene var 1,5 og 25 umol/kg) kropps-vekt. Den antihypertensive responsen, dvs. BP-reduksjonen for hver dose, ble uttrykt som en % av det opprinnelige kontrol-BP-nivået og avsatt mot dosen på en logaritmisk skala. Dosen som ga 20% BP-reduksjon ble så bestemt ved interpolering. Resultatene er vist i tabell 2.
Spesifisitet overfor relaksasjon av glatte muskler ble undersøkt som følger: Det isolerte portvenepreparatet fra Wistar-rotter ble montert i et organbad sammen med et gående isolert papillært hjertemuskelpreparat av samme dyr. Den integrerte sammentrekningsaktiviteten til den glatte mus-
kel i portvenen og toppkraftamplityden til det papillære, myokardiale preparatet ble nedtegnet. De respektive aktivitetene i løpet av en 30 minutters kontrollperiode, ble satt som 100%, og de påfølgende aktivitetene under påvirk-ning av det stoff som skulle undersøkes, ble uttrykt i % derav. Stoffet ble administrert i 10 minutters intervaller, og evnen til vasodilatasjon (-log ED^q av portvenen)
og den for myokardial senkning (-log for papiilær muskel) ble bestemt ved interpolasjon fra konsentrasjons-virknings-forholdene som bestemmes i hvert forsøk. En "separasjons"-verdi ble bestemt for hver forbindelse ved å ta gjennomsnittet av forskjellene mellom -log ED^^-verdi-ene for henholdsvis vasodilatasjon og myokardial senkning,
som ble oppnådd i forsøkene. Denne logaritmiske separasjons-verdi ble omdannet til tallformat og innført i tabell 2.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble sammenlignet med nifedipin [2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenylZ-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3,5-dimetylester].
Claims (14)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen:
hvor R"1" betyr halogen, nitro eller cyano, n er 1 eller 0 xR 2, A betyr C0-C,- alkylen, R betyr -S-B-N^D , hvor B betyr C2_5 alkylen, R og R er like eller forskjellige, og representerer hver en rett eller forgrenet alkylgruppe med 3 6 1-5 karbonatomer eller benzyl, eller R og R utgjør sammen en morfolinogruppe, og R 4 betyr C^_,- alkyl som kan være substituert med C^_^ alkoksy, eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at: a"<*>") en forbindelse med formelen: 1 å
hvor R", R og n har de betydninger som er angitt ovenfor, omsettes med en forbindelse med formelen:
hvor A og R 2har de betydninger som er angitt ovenfor, for å danne en forbindelse med formel I, eller a 2) en forbindelse med formelen:
hvor R 1 , R 2, n og A har de betydninger som er angitt ovenfor, omsettes med en forbindelse med formelen:
hvor R 4 har den betydning som er angitt ovenfor, for å danne en forbindelse med formelen I, eller b"*") en forbindelse med formel:
hvor R"<*>" og n har den betydning som er angitt ovenfor, omsettes med forbindelser med formlene:
hvor R , R og A har de betydninger som er angitt ovenfor, for å danne en forbindelse med formel I, eller 2 1 b ) en forbindelse med formel IV ovenfor, hvor R har den betydning som er angitt ovenfor, pmsettes med forbindelser med formlene:
hvor R 2 , R 4 og A har de betydninger som er angitt ovenfor,
for dannelse av en forbindelse med formel I,
og, om ønsket, omdanner forbindelsen oppnådd ved en av metodene a 1 ) - b 2) til et fysiologisk godtagbart salt derav.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2,6-dimetyl-4-]2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-[2-(2-N,N-dimetylaminoetyltio)etyl]-5-metylester, eller et fysiologisk godtagbart salt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-. 3,5-dikarboksylsyre-3-[2-(2-N,N-dimetylaminoetyltio)etyl]-5-(2-metyletyl)ester, eller et fysiologisk godtagbart salt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. 'Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-[2-(2-N,N-dimetylaminoétyltio)etyl]-5-etylester eller et fysiologisk godtagbart salt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-[2-(2-N,N-dimetylaminoetyltioetyl]-5-(2-metoksyetyl)ester eller et tilsvarende fysiologisk godtagbart salt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-[2-(2-N,N-dietylaminoetyltio)-etyl]-5-metylester eller et fysiologisk godtagbart salt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-[2-(2-morfolinoetyltio)-etyl]-5-metylester eller et fysiologisk godtagbart salt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
8. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-[2-(N-isopropyl-N-benzylamino-etyltio)etyl]-5-metylsyre eller et fysiologisk godtagbart salt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
9. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-[2-(3-N jN-dimetylaminopropyl-tio) etyl]-5-metylester, eller et fysiologisk godtagbart salt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
10. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3[2-(2-N-isopropyl-N-benzyletyltio)-etyl]-5-(2-metoksyetyl)ester eller et fysiologisk godtagbart salt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
11. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-[2-(2-morfolinoetyltio)-etyl]-5-(2-metoksyetyl)ester, eller et fysiologisk godtagbart salt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
12. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1,
for fremstilling av 2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-[2-(2-N,N-dimetyl-aminoetyltio) etyl] -5-metylester eller et fysiologisk godtagbart salt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
13. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-[2-(N,N-dimetylaminoetyltio)etyl]-5-metylester eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
14. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2,6-dimetyl-4-(3-cyanofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-[2-(2-N,N-dimetylaminoetyltio)etyl]-5-metylester eller et fysiologisk godtagbart salt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO881824A NO167455C (no) | 1982-05-21 | 1988-04-26 | Mellomprodukter |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8203176 | 1982-05-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO831806L NO831806L (no) | 1983-11-22 |
| NO163327B true NO163327B (no) | 1990-01-29 |
| NO163327C NO163327C (no) | 1990-05-09 |
Family
ID=20346867
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO831806A NO163327C (no) | 1982-05-21 | 1983-05-20 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dihydropyridiner. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0095451A3 (no) |
| JP (1) | JPS58210063A (no) |
| KR (1) | KR900006682B1 (no) |
| AU (1) | AU1464583A (no) |
| CA (1) | CA1205471A (no) |
| DD (2) | DD209816A5 (no) |
| DK (1) | DK223683A (no) |
| ES (3) | ES522570A0 (no) |
| FI (1) | FI80677C (no) |
| GB (1) | GB2120668B (no) |
| GR (1) | GR78566B (no) |
| HU (2) | HU193786B (no) |
| IL (1) | IL68524A0 (no) |
| IS (1) | IS1381B6 (no) |
| MW (1) | MW1783A1 (no) |
| NO (1) | NO163327C (no) |
| NZ (1) | NZ204283A (no) |
| PT (1) | PT76733B (no) |
| ZA (1) | ZA833112B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3600594A1 (de) * | 1986-01-11 | 1987-07-16 | Bayer Ag | Methioninsubstituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung |
| US4814455A (en) * | 1986-04-16 | 1989-03-21 | Bristol-Myers Company | Dihydro-3,5-dicarboxylates |
| JPS63112560A (ja) * | 1986-10-29 | 1988-05-17 | Green Cross Corp:The | ジヒドロピリジン誘導体 |
| US5310917A (en) * | 1991-09-13 | 1994-05-10 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 4-substituted-1,4-dihydropydrines |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2747513A1 (de) * | 1977-10-22 | 1979-05-03 | Bayer Ag | Dihydropyridine mit schwefelhaltigen estergruppierungen |
| EP0002007B1 (de) * | 1977-11-11 | 1982-07-28 | Ciba-Geigy Ag | Neue Pyridindicarbonsäureesterderivate und ihre Gemische mit metallhaltigen Stabilisatoren sowie ihre Verwendung zur Stabilisierung von chlorhaltigen Thermoplasten |
| US4285955A (en) * | 1978-10-31 | 1981-08-25 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,4-Dihydropyridinecarboxylic acids |
-
1983
- 1983-04-29 IL IL68524A patent/IL68524A0/xx unknown
- 1983-05-02 ZA ZA833112A patent/ZA833112B/xx unknown
- 1983-05-03 CA CA000427276A patent/CA1205471A/en not_active Expired
- 1983-05-06 MW MW17/83A patent/MW1783A1/xx unknown
- 1983-05-13 EP EP83850127A patent/EP0095451A3/en not_active Withdrawn
- 1983-05-18 NZ NZ204283A patent/NZ204283A/en unknown
- 1983-05-18 AU AU14645/83A patent/AU1464583A/en not_active Abandoned
- 1983-05-19 GR GR71397A patent/GR78566B/el unknown
- 1983-05-19 FI FI831778A patent/FI80677C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-05-19 DK DK223683A patent/DK223683A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-05-20 HU HU852491A patent/HU193786B/hu unknown
- 1983-05-20 ES ES522570A patent/ES522570A0/es active Granted
- 1983-05-20 JP JP58087768A patent/JPS58210063A/ja active Pending
- 1983-05-20 DD DD25113583A patent/DD209816A5/de unknown
- 1983-05-20 GB GB08314034A patent/GB2120668B/en not_active Expired
- 1983-05-20 IS IS2809A patent/IS1381B6/is unknown
- 1983-05-20 HU HU831792A patent/HU188342B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-05-20 NO NO831806A patent/NO163327C/no unknown
- 1983-05-20 PT PT76733A patent/PT76733B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-05-20 DD DD83264588A patent/DD216009A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-05-21 KR KR1019830002237A patent/KR900006682B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-08-16 ES ES535215A patent/ES535215A0/es active Granted
- 1984-08-16 ES ES535216A patent/ES535216A0/es active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0060674B1 (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US7579475B2 (en) | S-(-)-amlodipine nicotinate and process for the preparation thereof | |
| Sunkel et al. | Synthesis of 3-[(2, 3-dihydro-1, 1, 3-trioxo-1, 2-benzisothiazol-2-yl) alkyl] 1, 4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxylate derivatives as calcium channel modulators | |
| JPH0588226B2 (no) | ||
| PL140573B1 (en) | Method of obtaining new dihydropyridine derivatives | |
| FR2562892A1 (fr) | Nouveaux dihydropyridinyldicarboxylates amides et esters, utilisation de ces composes comme medicament, compositions pharmaceutiques comprenant de tels composes et procede pour la preparation de tels composes | |
| CZ281597B6 (cs) | Enantiomery 1,4-dihydropyridinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky z nich připravené | |
| EP0031801A2 (en) | 6-Substituted 4-(2',3'-dichlorophenyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diesters having hypotensive properties as well as process for their preparation and pharmaceutical preparations containing same | |
| NO163327B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dihydropyridiner. | |
| US4950676A (en) | Amino-esters of dihydropyridines, and their use as circulatory agents for treating ischaemic heart diseases | |
| KR900006116B1 (ko) | 신규 디히드로피리딘의 제조 방법 | |
| US7442714B2 (en) | Amlodipine gentisate and a method of its preparation | |
| WO2009092301A1 (zh) | 二氢吡啶类钙拮抗剂化合物及其制备方法与医药用途 | |
| JPH0553774B2 (no) | ||
| US4877797A (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| NZ220022A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| Valenti et al. | Coumarin 1, 4-dihydropyridine derivatives | |
| NO167455B (no) | Mellomprodukter | |
| US4833162A (en) | Substituted benzeneacetonitriles and their use as calcium channel blockers | |
| US4957930A (en) | Dihydropyridine derivatives | |
| JPH0155268B2 (no) | ||
| EP0216542B1 (en) | Dihydropyridine derivatives | |
| IE66677B1 (en) | New Diaryl Compounds | |
| KR100539587B1 (ko) | 1,4-디하이드로피리딘 계열 항고혈압제 및 그 제조 방법 | |
| EP0189254A1 (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents |