NO159857B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive cephalosporinderivater i syn-form. - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive cephalosporinderivater i syn-form. Download PDFInfo
- Publication number
- NO159857B NO159857B NO823930A NO823930A NO159857B NO 159857 B NO159857 B NO 159857B NO 823930 A NO823930 A NO 823930A NO 823930 A NO823930 A NO 823930A NO 159857 B NO159857 B NO 159857B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ppm
- group
- acid
- amino
- formula
- Prior art date
Links
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 9
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- -1 1,3-propylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 abstract 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 4
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RACSQPAUTPPMLG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]oxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C)(C)ON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 RACSQPAUTPPMLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MARYDOMJDFATPK-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1h-pyridine-2-thione Chemical compound OC1=CC=CN=C1S MARYDOMJDFATPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GDGIVSREGUOIJZ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound NC1=NN=C(S)S1 GDGIVSREGUOIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000112708 Vates Species 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound Br[CH2] AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical group C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Noodles (AREA)
- Production Of Liquid Hydrocarbon Mixture For Refining Petroleum (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Tunnel Furnaces (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangs-
måte til fremstilling av terapeutisk aktive cephalosporinderi-
vater i syn-form som i 3-stilling har en tiometylgruppe med en heterocyklisk gruppe og som har den generelle formel:
hvor:
og R» hver for seg er en metylgruppe, eller R^ ogR2sammen danner en 1,3-propylengruppe, R^ er en heterocyklisk gruppe med formelen
farmasøytisk akseptable salter derav.
Fra norsk patentsøknad 781322 er det blant annet kjent en serie cephalosporinsulfoksyder med den generelle formel
hvor X er H eller COOH og hvor Het er en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring, særlig en 1,2,3-triazol, en 1,2,4-triazol, en 1,3,4-triazol, en tetrazol eller en 2-pyridylgruppe som eventuelt er substituert.
Cephalosporinene med formelen (I) anses for å ha en gene-rell, sterk antibakteriell virkning mot grampositive- og gram-negative bakterier og for å være effektiv mot stafylokokker som danner penicillinase.
Cephalosporinene som fremstilles ifølge den foreliggende oppfinnelse har en helt annen bakterieprofil enn forbindelsene ifølge ovennevnte patentskrift. Faktisk har forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse en bemerkelsesverdig virkning mot tarmbakterier, såsom produsenter av B-laktamaser, mens de er mye mindre aktive overfor stafylokokker.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kjennetegnes ved følgende trinn: a) at 4-tert-butyl-karboksy-7-amino-3-brommetyl-3-cefem-1-S-oksyd (III) acyleres med en syre med formelen
hvor R^og R2har de ovenfor angitte betydninger og Tr er en beskyttelsesgruppe, f.eks. trityl, hvorved syren er aktivert ved omdannelse til f.eks. anhydrid og acyleringen utføres i løsning i f.eks. dimetylformamid, b) at den oppnådde forbindelse omsettes med en tiol med formelen R^SH i et vanlig løsningsmiddel, såsom dimetylformamid, ved en temperatur på mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis i nærvær av et alkalisk middel, c) at beskyttelsesgruppene på amino- og syregruppene i den oppnådde forbindelse fjernes, f.eks. ved hydrolyse, samt eventuelt at syregruppen omdannes til farmasøytisk akseptabelt salt på i og for seg kjent måte.
Reaksjonene er angitt i reaksjonsskjemaet nedenfor:
Første trinn består i acylering av 4-tert-butyl-karboksy-7-amino-3-brommetyl-3-cefem-l-5-oksyd (III) med syren (IV). Før acetyleringsreaksjonen utføres er det ønskelig å substituere aminogruppen i syren (IV) med en beskyttelsesgruppe som det er lett å fjerne senere. Det kan anvendes grupper som vanligvis anvendes i organiske synteser for beskyttelse av aminer, særlig tritylgruppen.
For å utføre acyleringsreaksjonen er det nødvendig å
foreta aktivering av karboksylgruppen i forbindelsen (IV), fortrinnsvis ved omdannelse til syreanhydridet ved omsetning med et karbodiimid, såsom dicykloheksylkarbodiimid.
Aktiveringsreaksjonen utføres i et vanlig organisk løsnings-middel, såsom tetrahydrofuran, ved en temperatur på mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur. Aktiveringsreaksjonen utføres eventuelt ved tilsetning av et hydroksylderivat, såsom 1-hydroksybenzotriazol.
Den derved oppnådde acyleringsreaksjonsløsning helles etter fjerning av dicyklourea ved filtrering i en løsning av forbindelsen (III) i et løsningsmiddel, såsom dimetylformamid. Tilset-ningen av de to reaktanter kan også foregå i omvendt rekkefølge.
Ved omsetning av den derved oppnådde forbindelse (V) med
en tiol R^SH (VI), som eventuelt er substituert i den hetero-cykliske del, fremstilles forbindelsen (VII). Reaksjonen utføres ved reaksjon mellom de to reaktanter i et vanlig løsningsmiddel, såsom dimetylformamid eller N,N-dimetylacetamid, ved en temperatur på mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur. Det arbeides i nærvær av et alkalisk middel, såsom trietylamin eller kaliumbikarbonat.
Forbindelsen (VII) isoleres ved fortynning med vann, hvoretter det renses ved vanlige metoder, særlig kromatografi på silikagel.
Likeledes kan tiolen erstattes med dens natriumsalt. Det anvendes samme reaksjonsløsningsmidler, og det anvendes følgelig ikke alkalisk middel.
For å fremstille forbindelsen (II) fjernes beskyttelsesgruppene på amino- og karboksylgruppene samtidig på i og for seg kjent måte, særlig ved hydrolyse under anvendelse av en mineralsyre eller en organisk syre, såsom hydrogenklorid i maursyre eller trifluoreddiksyre.
Når det gjelder utgangsmaterialene som anvendes i frem gangsmåten er forbindelsene (III) og (IV) samt deres derivater, hvor aminogruppen er blokkert med en beskyttelsesgruppe kjent.
Saltene av de organiske baser eller aminosyrene oppnås ved omsetning av en løsning av syren (II) i et vanlig løsningsmiddel eller en blanding av vanlige løsningsmidler med en ekvimolar mengde av den organiske base. Saltet isoleres ved utfelling med eter.
Synisomerene oppnås ved egnet valg av reaktanteri De etter-følgende eksempler muliggjør en bedre forståelse av oppfinnelsen.
Slik det er vanlig innen denne familie av forbindelser har ikke forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen klare smeltepunkter, men bare dekomponeringspunkter som ikke gjør det mulig å karakterisere dem.
Forbindelsene vil derfor blikarakterisertvéddéres NMR-spektre opptatt ved 60 MHz, hvorved standard er heksametyldi-siloksan.
J = Bindingskonstant.
Dessuten ble det foretatt elementærmikroanalysér i hvert tilfelle, og disse stemte overens med de angitte formler.
Eksempel 1
Synisomeren av 4- karbok. sy- 7-[ 2-( 2- amino- 4- tiazolyl)- 2-( 2- karboksy- 2- propyloksyimino)] acetamido- 3-( 1H- 1, 2/ 4- triazol- 3- yl- tio-metyl)- 3- cefem- l- S- oksyd ( CM 40 765)
a) Synisomeren av 4- tert- butylkarboksy- 7-[ 2-( 2- tritylamino- 4-tiazolyl)- 2-( 2- tert- butoksykarbonyl- 2- propyloksyimino)] acet-
amido- 3- brommetyl- 3- cefem- l- S- oksyd
(V) Rx =R2=CH3
Til en løsning av 5 g 7-amino-3-brommetyl-3-cefem-l-S-oksyd-4-tert-butylkarboksylathydrbklorid i 90 ml metylenklorid ble det tilsatt 1,72 ml trietylamin, 7,57 g 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl) -2- ( 2-tert-butoksykarbonyl-2-propyloksyimino)eddiksyre, 2,84 g dicykloheksylkarbodiimid samt 0,1 g hydroksybenzotriazol. Blan-dingen ble omrørt i femten timer ved omgivelsestemperatur, hvoretter det dannete dicykloheksylurea ble avfiltrert.
Etter avdamping av løsningsmidlet ble resten kromatografert i en søyle av silikagel (250 g). Ved eluering med en blanding av heksan-etylacetat = 50:50 (volum) ble det oppnådd 4,3 g av den ventede forbindelse.
NMR- spektrum (løst i deuterert dimetylsulfoksyd).
1 H ved 8,70 ppm (NH-Trit, singlett) - 1 H ved 8,07 ppm (NH-CO, dublett, J=9 Hz), 15 H ved 7,25 ppm (H trit, singlett), 1 H ved 6,72 ppm (H tiazol, singlett), 1 H ved 5,88 ppm (H7, dobbel dublett, J1=9 Hz, J2=4 Hz, 1 H ved 4,96 ppm (Hg, dublett, J=4 Hz), 2 H ved 4,50 ppm (CH2Br, system AB, JAB=12 Hz), 2 H ved 3,77 ppm
(CH2en 2, bred singlett), 9 H ved 1,45 ppm
singlett),
6 H ved 1,37 ppm
lett.
singlett), 9 H ved 1,27 ppm sing-b) Synisomeren av 4- tert- butylkarboksy- 7-[ 2-( tritylamino- 4- tiazolyl)- 2-( 2- tert- butoksykarbonyl- 2- propyloksyimino)] acetamido-3-(1,2,4-lH-triazol-3-yl-tiometyl)-3-cefem-l-S-oksyd (VII) R = R2= CH3;
Til en løsning av 2,8 g av det ovenfor fremstilte bromderivat i 20 ml N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 0,308 g 3-mer-kapto-l,2,4-lH-triazol og deretter 0,4 ml trietylamin. Etter 3 timers omrøring ved omgivelsestemperatur ble løsningsmidlet avdampet under vakuum, og resten ble løst i 80 ml metylenklorid. Det ble kromatografert i en søyle av 120 ml silikagel. Ved eluering med etylacetat ble det oppnådd 2,3 g av forbindelsen,
c) - CM 40. 765
1,06 g av forbindelsen ovenfor ble omrørt i 30 minutter
ved omgivelsestemperatur i 10 ml trifluoreddiksyre. Det ble inndampet til 5-6 ml under vakuum, hvoretter det ble utfelt ved tilsetning av 200 ml vannfri eter. Bunnfallet ble avfiltrert, vasket med vannfri eter og tørket. Denne operasjon ble gjentatt én gang, hvorved det ble oppnådd 0,6 g av forbindelsen. NMR- spektrum
5 H mellom 9 og 10,5 ppm (NH triazol, NH2, 2 COOH, bred singlett), 2H ved 8,40 ppm (NHCO, H triazol, multiplett), 1 H ved 6,87 ppm (H tiazol, singlett), 1 H ved 5,97 ppm ( E^, multiplett), 1 H ved 4,92 ppm (H6, dublett, J=4 Hz), 1 H ved 4,5 ppm (CH2S-, A av systemet AB, JAB=13 Hz), 1 H ved 4,30 ppm (CH2S, B av systemet AB, J =13 Hz), 2H ved 3,80 ppm (CH2S > 0, bred singlett), 6H ved
Eksempel 2
Synisomeren av 4- karboksy- 7- [ 2- ( 2- amino- 4- tiazolyl) - 2- ( 2- karboksy.-- 2- propyloksyimino) acetamido]- 3-( 2- amino- 2- l, 2, 4- tiadiazol- 5- yl-tiometyl)- 3- cefem- l- S- oksyd ( CM 40. 803). a) Synisomeren av 4- tert- butylkarboksy- 7-[ 2-( 2- tritylamino- 4-tiazolyl)- 2-( 2- tert- butoksykarbonyloksyimino)- acetamido]- 3-( 2- amino- l, 3, 4- tiadiazol- 5- yl- tiometyl)- 3- cefem- l- S- oksyd
En blanding av 1 g av bromderivatet fra eksempel la), 0,18 g 2-amino-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol og 0,12 g kaliumbikarbonat ble omrørt i 16 timer i 10 ml dimetylformamid. Løsnings-midlet ble avdampet under vakuum, og resten ble løst i metylenklorid. Løsningen ble vasket med vann og deretter med mettet vandig løsning av natriumklorid. Den ble tørket med magnesium-sulfat, hvoretter løsningen ble konsentrert til 5 ml og kromatografert i en søyle av 25 g silikagel. Ved eluering med en blanding av etylacetat:heksan = 90:10 (volum) ble det oppnådd 1 g av forbindelsen,
b) CM 40. 803
En blanding av 0,55 g av det ovenfor fremstilte, beskyt-tede produkt og 6 ml trifluoreddiksyre ble omrørt i 45 minutter ved 20°C. Den ble konsentrert under vakuum til ca. 3 ml, hvoretter det ble utfelt ved tilsetning av eter. Det faste stoff ble frafiltrert og tørket over fosforpentoksyd. Det ble oppnådd 0,30 g av forbindelsen.
NMR- spektrum
1 H ved 8,5 ppm (NHCO, dublett, J=9 Hz), 6 H mellom 6,5 og 8,5 ppm (2 NH2, 2 COOH, M) - 1 H ved 6,90 ppm (H tiazol, singlett) - 1 H ved 5,97 ppm H?, multiplett), 1 H ved 4,96 ppm (Hg, dublett, J=4Hz), 1 H ved 4,45 ppm (CH2S, A av systemet AB, JAB=13 Hz), 1 H ved 3,90 ppm (CH2S, B av systemet AB, JAQ=13 Hz), 2 H ved 3,85 ppm (CH2S > 0, bred singlett), 6 H ved 1,45 ppm
Eksempler 3- 5
Fremgangsmåten i eksempel 2a) ble benyttet med bromderivatet fra eksempel la) som utgangsmateriale og med forskjellige tioler.
Deretter ble beskyttelsesgruppene fjernet fra de oppnådde forbindelser på den i eksempel 2b) angitte måte, hvorved det ble oppnådd forskjellige forbindelser (II) som er angitt i tabell 1:
E ksempel 6
Synisomeren av 4- karboksy- 7- [ 2- ( 2- ami. no- 4- tiazolyl) - 2- ( 1- karboksy-cyklobutyloksyimino) acetamido]- 3 ( 3- hydroksy- 2- pyridinyltiometyl)-3- cefem- l- S- oksyd ( CM 41646). •
a) Synisomeren av 4- tert- butoksykarboksy- 7-[ 2-( 2- tritylamino- 4-tiazolyl)- 2-( 1- tert- butyloksykarbonyl- l- cyklobutyloksyimino)-acetamido]- 3 brommety1- 3- cefem- l- S- oksyd
Til en løsning av 4,4 g 7-amino-3-brommetyl-3-cefem-1-5-oksyd-4-tert-butylkarboksylathydroklorid i 70 ml vannfri metylenklorid ble det under nitrogenatmosfære tilsatt 1,5 ml trietylamin, 5,1 g av synisomeren av 2-(tritylamino-4-tiazolyl)-2-(1-tert-butoksykarbonyl-l-cyklobutyloksyamino)eddiksyre, 2,4 g dicykloheksylkarbodiimid og 0,1 g 1-hydroksybenzotriazol. Etter omrøring i 1 time ved omgivelsestemperatur ble det dannete dicykloheksylurea frafiltrert, og løsningen ble konsentrert under vakuum til 2 0 ml.
Ved kromatografering i en søyle av 150 g silikagel og eluering med en blanding av heksan:etylacetat = 40:60 (volum) ble det etter avdamping av løsningsmidlet oppnådd 4,8 g av forbindelsen .
NMR- spektrum:
1 H ved 7,90 ppm (NHCO, dublett, J=9Hz), 15 H ved 7,26 ppm (aromatisk H, singlett), 1 H ved 6,97 ppm (NH-trityl, bred singlett), 1 H ved 6,65 ppm (H tiazol, singlett), 1 H ved 6,18 ppm (H?, dobbel dublett, ^ = 9 Hz, J2=4,5 Hz), 2 H ved 3,4 ppm (CH2S —> 0, bred singlett), 6 H mellom 1,5 og 2,6 ppm (cyklobutyl, b) Synisomeren av 4- tert- butyl- karboksy- 7-[ 2- tritylamino- 4- tiazolyl)- 2 ( 1- tert- butoksykarbonyl- l- cyklobutyloksyimino) acet-amido] - 3 ( 3- hydroksy- 2- pyridinyltiometyl)- 3- cefem- l- S- oksyd.
Til en løsning av 0,164 g 3-hydroksy-2-merkaptopyridin i
6 ml dimetylformamid ble det tilsatt 0,128 g kaliumbikarbonat og deretter 1 g av det ovenfor fremstilte bromderivat. Dette ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur og deretter helt i 50
ml isvann. Bunnfallet ble frafiltrert og vasket med vann. Det faste stoff ble løst igjen i metylenklorid, tørket med magnesium-sulfat og konsentrert til 5 ml. Ved kromatografering gjennom en søyle av 20 g silikagel og eluering med en blanding av heksan-etylacetat = 40:60 (volum) ble det oppnådd 0,85 g av forbindelsen .
c) CM 41646
En løsning av 0,8 g av forbindelsen fra b) i 8 ml trifluor eddiksyre ble hensatt i 45 minutter ved omgivelsestemperatur, hvoretter den ble inndampet til tørr tilstand under vakuum, og resten ble behandlet med eter. Det faste stoff ble frafiltrert og tørket under vakuum i nærvær av fosforpentoksyd, hvorved det ble oppnådd 0,5 g av forbindelsen.
NMR- spektrum
1 H ved 10,40 ppm (OH, bred singlett), 1 H ved 8,70 ppm (NHCO, dublett, J = 8 Hz), 1 H ved 7,80 ppm (Hg, pyridin, dublett, J = 5 Hz), 2 H ved 7,10 ppm (NH2, bred singlett), 2 H ved 6,95 ppm (H^, og H,., pyridin, multiplett), 1 H ved 6,80 ppm (H tiazol, singlett), 1 H ved 5,90 ppm (H7, dobbel dublett, ^ = 8 Hz, J25 Hz),.1 H ved 4,95 ppm (Hg, dublett, J = 5 Hz), 1 H ved 4,65 ppm (CH(2)singlett, dublett, J = 14 Hz), 3 H ved 3,80 ppm (CH2S —>0 og CH-_\singlett, multiplett), 4 H ved 2,40 ppm
multiplett), 2 H ved 1,90 ppm
multiplett).
Forbindelsene (II) ble undersøkt vedrørende deres farma-kologiske egenskaper, særlig deres bakteriostatiske virkning.
Den bakteriostatiske virkning in vitro ble bestemt i fast miljø ved fortynningsmetoden. De oppnådde resultater er uttrykt som minste inhiberende konsentrasjoner (CMI, ug/ml) og vedrører forskjellige stammer av tarmbakterier og Pseudonomas.
Som sammenlikning er det tilføyet resultater med preparater som er kjent fra belgisk patentskrift 866.038, nemlig Synisomeren av 4-karboksy-7-[2-(amino-4-tiazolyl)-2-karboksymet-oksyimino]acetamido-3-(2-pyridyltiometyl)-3-cefem-l-S-oksyd:
Synisomeren av 4-karboksy-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksy-imino]acetamido-3-(1,2,4-triazol-3-yl-3-tiometyl)-3-cefem-l-S-oksyd.
De oppnådde resultater er angitt i tabell 2. Disse resultater viser en interessant aktivitet for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen mot stammer som vanligvis er lite ømfintlige overfor antibiotika av cephalosporinfamilien, nemlig enterobåk-terier og Pseudonomas.
I forhold til forbindelsene som er betegnet A og B viser forbindelsene (II) en overraskende virkning motPseudonomas-stammene, en god virkning mot Enterobactér mens de oppviser en minst like god virkning som referanseproduktene overfor Proteus, Serratis og Escherichia coli.
Dessuten har forsøk utført på dyr ikke vist noen toksisi-tet for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan følgelig anvendes som antibiotika i human- og veterinærmedisin. De kan anvendes ved alle bakterieinfeksjoner av ømfintlige bakterier.
De farmasøytiske preparater fremstilles av forbindelsene (II) i deres syreform, eller når deres løselighet er utilstrek-kelig, i form av et salt.
De farmasøytiske preparater kan være faste eller flytende og foreligge f.eks. i form av tabletter, gelatinaktige piller, geler, granulater, pommader, kremer eller injiserbare preparater.
Doseringen kan variere innen vide grenser, særlig avhengig av typen og alvorligheten for infeksjonen som skal behandles og avhengig av administreringsmåten. Som oftest utgjør den hos voksne ved injisering mellom 0,2 50 og 4 g pr. dag.
Som eksempel på et farmasøytisk preparat som inneholder
en av forbindelsene ifølge oppfinnelsene kan det fremstilles injiserbare ampuller som inneholder: CM 40.953 ] g
Vann for injiserbart preparat 5 ml
Natriumkarbonat til pH = 6,5
Claims (1)
1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive cephalosporinderivater i syn-form som i 3-stilling har en tiometylgruppe med en heterocyklisk gruppe og som har den generelle formel:
hvor: R^ og R 2 hver for seg er en metylgruppe, eller og R2sammen danner en 1,3-propylengruppe, R^ er en heterocyklisk gruppe med formelen
farmasøytisk akseptable salter derav,karakterisert vedfølgende trinn: a) at 4-tert-butyl-karboksy-7-amino-3-brommetyl-3-cefem-l-
S-oksyd (III) acyleres med en syre med formelen
hvor og R2har de ovenfor angitte betydninger og Tr er en beskyttelsesgruppe, f.eks. trityl, hvorved syren er aktivert ved omdannelse til f.eks. anhydrid og acyleringen utføres i løsning i f.eks. dimetylformamid, b) at den oppnådde forbindelse omsettes med en tiol med formelen R3SH i et vanlig løsningsmiddel, såsom dimetylformamid, ved en temperatur på( mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis i nærvær av et alkalisk middel, c) at beskyttelsesgruppené på amino- og syregruppene i den oppnådde forbindelse fjernes, f.eks. ved hydrolyse, samt eventuelt at syregruppen omdannes til farmasøytisk akseptabelt salt på i og for seg kjent måte.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8122506A FR2517309A1 (fr) | 1981-12-01 | 1981-12-01 | Nouveaux derives de cephalosporines substitues en position 3 par un groupe heterocycle thiomethyl; procede de preparation desdits composes et compositions pharmaceutiques en contenant |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO823930L NO823930L (no) | 1983-06-02 |
| NO159857B true NO159857B (no) | 1988-11-07 |
| NO159857C NO159857C (no) | 1989-02-15 |
Family
ID=9264556
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO823930A NO159857C (no) | 1981-12-01 | 1982-11-24 | Analogifremgangsm te til fremstilling av terapeutisk aktive cephalosporinderivater i syn-form. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4609654A (no) |
| EP (1) | EP0080944B1 (no) |
| JP (1) | JPS58103392A (no) |
| KR (1) | KR880001775B1 (no) |
| AT (1) | ATE15199T1 (no) |
| AU (1) | AU564235B2 (no) |
| CA (1) | CA1189854A (no) |
| CS (1) | CS232743B2 (no) |
| DD (1) | DD204257A5 (no) |
| DE (1) | DE3265901D1 (no) |
| DK (1) | DK532282A (no) |
| EG (1) | EG15644A (no) |
| ES (1) | ES517840A0 (no) |
| FI (1) | FI73221C (no) |
| FR (1) | FR2517309A1 (no) |
| GR (1) | GR76739B (no) |
| HU (2) | HU186999B (no) |
| IE (1) | IE54173B1 (no) |
| IL (1) | IL67285A (no) |
| MA (1) | MA19659A1 (no) |
| NO (1) | NO159857C (no) |
| NZ (1) | NZ202658A (no) |
| OA (1) | OA07262A (no) |
| PH (1) | PH18949A (no) |
| PL (1) | PL132054B1 (no) |
| PT (1) | PT75905B (no) |
| SG (1) | SG12188G (no) |
| SU (1) | SU1114338A3 (no) |
| YU (1) | YU265482A (no) |
| ZA (1) | ZA828598B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60142987A (ja) * | 1983-12-29 | 1985-07-29 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
| DE3485860T2 (de) * | 1983-12-29 | 1993-01-14 | Mochida Pharm Co Ltd | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate. |
| US4840945A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-20 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| US4812562A (en) * | 1985-07-25 | 1989-03-14 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| HU196814B (en) * | 1985-10-22 | 1989-01-30 | Biogal Gyogyszergyar | Process for producing new cepheme-carboxylic acid derivatives |
| US4880798A (en) * | 1986-11-25 | 1989-11-14 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| JPS63132893A (ja) * | 1986-11-25 | 1988-06-04 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB694060A (en) * | 1949-12-27 | 1953-07-15 | Bataafsche Petroleum | Process for the manufacture of ethers of glycerols |
| US4165430A (en) * | 1976-03-19 | 1979-08-21 | Glaxo Laboratories Limited | Cephalosporins having a 7-carboxy substituted α-etherified oximinoarylacetamido) group |
| DE2716677C2 (de) * | 1977-04-15 | 1985-10-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| LU82285A1 (fr) * | 1979-03-22 | 1980-10-08 | Glaxo Group Ltd | Antibiotiques du type cephalosporine et procede de preparation |
| US4237128A (en) * | 1979-04-12 | 1980-12-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[(1-carboxy-1,1-dialkyl)alkoxyimino]acetamido]cephem sulfoxides |
-
1981
- 1981-12-01 FR FR8122506A patent/FR2517309A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-11-15 IE IE2721/82A patent/IE54173B1/en unknown
- 1982-11-17 IL IL67285A patent/IL67285A/xx unknown
- 1982-11-22 ZA ZA828598A patent/ZA828598B/xx unknown
- 1982-11-22 CA CA000416077A patent/CA1189854A/en not_active Expired
- 1982-11-23 US US06/443,933 patent/US4609654A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-11-24 NO NO823930A patent/NO159857C/no unknown
- 1982-11-24 FI FI824043A patent/FI73221C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-25 PH PH28193A patent/PH18949A/en unknown
- 1982-11-26 DE DE8282402151T patent/DE3265901D1/de not_active Expired
- 1982-11-26 EP EP82402151A patent/EP0080944B1/fr not_active Expired
- 1982-11-26 YU YU02654/82A patent/YU265482A/xx unknown
- 1982-11-26 PT PT75905A patent/PT75905B/pt unknown
- 1982-11-26 AT AT82402151T patent/ATE15199T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-29 AU AU90948/82A patent/AU564235B2/en not_active Ceased
- 1982-11-29 EG EG702/82A patent/EG15644A/xx active
- 1982-11-30 KR KR8205370A patent/KR880001775B1/ko active
- 1982-11-30 SU SU823519544A patent/SU1114338A3/ru active
- 1982-11-30 DK DK532282A patent/DK532282A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-11-30 NZ NZ202658A patent/NZ202658A/en unknown
- 1982-11-30 JP JP57208755A patent/JPS58103392A/ja active Pending
- 1982-11-30 HU HU823839A patent/HU186999B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-11-30 PL PL1982239271A patent/PL132054B1/pl unknown
- 1982-11-30 CS CS828595A patent/CS232743B2/cs unknown
- 1982-11-30 GR GR69934A patent/GR76739B/el unknown
- 1982-11-30 ES ES517840A patent/ES517840A0/es active Granted
- 1982-11-30 HU HU823839A patent/HU186998B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-12-01 MA MA19872A patent/MA19659A1/fr unknown
- 1982-12-01 DD DD82245454A patent/DD204257A5/de unknown
- 1982-12-01 OA OA57856A patent/OA07262A/xx unknown
-
1988
- 1988-02-19 SG SG121/88A patent/SG12188G/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK145157B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af penicilliner | |
| US4012382A (en) | α-Amino and α-formyl-α-(p-acyloxyphenyl)acetamidocephalosporanic acid derivatives | |
| EP0034760A1 (de) | Cephalosporinderivate, sie enthaltende pharmazeutische Präparate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US4012379A (en) | 7-Acetoacetamidocephem compounds | |
| HU193158B (en) | Sposob poluchenija 3,7-dizamehhennykh proizvodnykh 3-cefem-4-karbonovykh kislot | |
| US4866055A (en) | Cephalosporin derivatives and their crystalline derivatives | |
| CS236798B2 (en) | Processing of cefalosporine | |
| NO159857B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive cephalosporinderivater i syn-form. | |
| US4456754A (en) | Process for the preparation of cephalosporin derivatives using thioesters | |
| JPS59231090A (ja) | フルオロメチルチオオキサセフアロスポリン | |
| JPH0633281B2 (ja) | 新規セファロスポリン化合物及び抗菌剤 | |
| EP0000272B1 (en) | 7-acylamino-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acids, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS5934197B2 (ja) | 抗バクテリア剤中間体の合成法 | |
| NO832515L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporinderivater | |
| JPS59152385A (ja) | ヒドロキサム酸系セフアロスポリン誘導体 | |
| EP0159011B1 (en) | Cephalosporin derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS58159497A (ja) | セフエム誘導体 | |
| US4092480A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US3943128A (en) | 7-Trifluoromethylsulfinylacetamido cephalosporins | |
| HU184788B (en) | Process for the preparation of 7alfa-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylic acid derivatives | |
| EP0091130B1 (en) | Cephalosporin derivatives, process for preparing and pharmaceutical compositions containing said compounds | |
| US4044047A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| HU185685B (en) | Process for preparing new cefem-carboxylic acid derivatives | |
| US3943127A (en) | 7-Trifluoromethylsulfinylacetamido cephalosporins | |
| US4013764A (en) | Pharmaceutical compositions comprising substituted phenylglycylcephalosporins and methods of treating bacterial infections |