NO154131B - Analogifremgangsm¨te for fremstilling av terapeutisk aktiv e karbostyrilderivater. - Google Patents

Analogifremgangsm¨te for fremstilling av terapeutisk aktiv e karbostyrilderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO154131B
NO154131B NO792659A NO792659A NO154131B NO 154131 B NO154131 B NO 154131B NO 792659 A NO792659 A NO 792659A NO 792659 A NO792659 A NO 792659A NO 154131 B NO154131 B NO 154131B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
general formula
butoxy
nitro
melting point
Prior art date
Application number
NO792659A
Other languages
English (en)
Other versions
NO792659L (no
NO154131C (no
Inventor
Erich Mueller
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO792659L publication Critical patent/NO792659L/no
Publication of NO154131B publication Critical patent/NO154131B/no
Publication of NO154131C publication Critical patent/NO154131C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

I patent 152839 (ansøkning 79.0521) er beskrevet frem-gangsmåter for fremstilling av bl.a. karbostyrilderivater med den generelle formel
hvor
W betyr en eventuelt med en metylgruppe substituert vinylen-
gruppe eller en etylengruppe,
m betyr tallet 0, 1 eller 2,
D betyr en lineær alkylengruppe med 2 til 6 karbonatomer, en 2-hydroksy-n-propylengruppe eller en xylylengruppe,
R2 betyr en cykloheksy1-, benzyl-, naftyl-, pyridyl-, pyrimidyl-, 1,2,4-triazolyl-, pyridyl-oksyd-, furfuryl-, trifenylmetyl-,
kinolyl-, benzimidazolyl-, benztiazolyl-, kinazolin-4-on-yl-, 4,5-bis- (p-klorfenyl)-oksazol-2-yl-, N-metyl-N-cykloheksylamino-karbonylmety1- eller aminoiminometylgruppe, en eventuelt med en karboksyl-, hydroksy-, metoksy-, amino-, acetylamino-, nitro-, cykloheksyl- eller fenylgruppe substituert fenylgruppe,
en med halogenatomer og/eller alkylgrupper med 1-4 karbonatomer mono- eller disubstituert fenylgruppe, en med to halogenatomer eller med to alkylgrupper med 1-4 karbonatomer substituert
hydroksyfenyl-, halogenfenyl- eller aminofenylgruppe,
R^ betyr et hydrogen- eller bromatom eller en acetylamino- eller nitrogruppe, og
resten R„-S0 -D-0- er i 6- eller 7-stilling.
/ m J
Forbindelsene med den ovenstående generelle formel
I oppviser verdifulle terapeutiske egenskaper, ved siden av en positiv inotrop virkning, særlig anti trombotiske egenskaper, slik som vist i hovedpatentet.
Det er nu funnet at karbostyrilderivatene med den generelle formel I også kan fremstilles efter følgende frem-gangmåter: a) Ringslutning av en eventuelt i reaksjonsblandingen dannet forbindelse med den generelle formel
hvor
D, W, R2' R3 og m er som ovenfor angitt, og
Z betyr en nukleofil, avspaltbar gruppe så som en hydroksygruppe, et halogenatom, en alkoksy-, aryloksy- eller aralkoksygruppe.
Ringslutningen foretas fortrinnsvis i nærvær av et kondensasjonsmiddel så som svovelsyre, konsentrert saltsyre, fosforsyre eller tionylklorid, hensiktsmessig i et oppløsnings-middel så som iseddik, tetrahydrofuran, dioksan, kloroform, toluen, etanol eller et overskudd av det anvendte kondensasjonsmiddel ved forhøyet temperatur, f.eks. ved temperaturer mellom 50 og 200°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 80 og 150°C. Omsetningen kan imidlertid også utføres uten oppløsningsmiddel og/eller kondensasjonsmiddel.
Det er her ikke nødvendig å isolere en som utgangs-materiale anvendt forbindelse med den generelle formel II.
Denne kan snarere fremstilles in situ fra den tilsvarende nitroforbindelse, f.eks. ved reduksjon av nitrogruppen med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator så som palladium/kull, palladium/kalsiumkarbonat eller palladium/kalsiumkarbonat + blyacetat (Lindlar-katalysator), ved reduksjon med metaller så
som jern, tinn eller sink i nærvær av en syre, ved reduksjon med salter så som jern(II)sulfat, tinn(II)klorid, krom(II)klorid eller natriumditionitt eller ved reduksjon med hydrazin i nærvær av Raney-nikkel.
Hvis m i en tilsvarende nitroforbindelse betyr tallet 1, foretas reduksjonen av nitrogruppen hensiktsmessig med den ekvivalente mengde av det anvendte reduksjonsmiddel, f.eks.
med et metallsalt så som jern(II)sulfat, tinn(II)klorid, krom(II)-klorid eller natriumditionitt, eller med hydrogen i nærvær av en desaktivert hydrogeneringskatalysator, f.eks. i nærvær av palladium/kalsiumkarbonat + blyacetat. Hvis man f.eks. foretar reduksjonen i nærvær av palladium/kull, vil sulfoksydgruppen delvis bli medredusert.
Hvis W i den tilsvarende nitroforbindelse dessuten
betyr en vinylengruppe, kan denne gruppe, særlig når reduksjonen foretas med katalytisk aktivert hydrogen, f.eks. med hydrogen i nærvær av palladium/kull, hydrogeneres til den tilsvarende etylengruppe. b) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor m betyr tallet 2:
Omsetning av et karbostyril med den generelle formel
hvor D, W og R3 er som ovenfor angitt, og
Y betyr en nukleofil, avspaltbar gruppe så som et halogenatom eller en sulfonsyrerest, f.eks. et klor-, brom- eller jodatom, en p-toluensulfonyloksy- eller metansulfonyloksygruppe, med et metallsalt med den generelle formel
hvor R_ er som ovenfor angitt, og
Me betyr et alkali- metallatom, og Me^ betyr et jordalkali-metallatom så som henholdsvis et natrium- eller kaliumatom eller et kalsiumatom.
Omsetningen foretas hensiktsmessig i et egnet oppløsnings-middel så som dioksan, tetrahydrofuran, kloroform eller toluen, fortrinnsvis i et vandig aprotisk oppløsningsmiddel så som aceton, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd, eventuelt i nærvær av en alkalibase så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller natriumhydroksyd ved temperaturer mellom 0°C og det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur, f.eks. ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 10 og 50°C. Omsetningen kan også utføres uten oppløsningsmiddel. c) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor W betyr en vinylengruppe og m betyr tallet 0 eller 2: Ringslutning av en eventuelt i reaksjonsblandingen dannet forbindelse med den generelle formel
hvor & 2' R3' D og m er som ovenfor angitt, eller et acetal derav.
Ringslutningen foretas hensiktsmessig i iseddik eller eddiksyreanhydrid i nærvær av et alkaliacetat så som natrium-eller kaliumacetat ved temperaturer mellom 80 og 160°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur, f.eks. ved temperaturer mellom 118 og 140°C. En forbindelse med den generelle formel V fremstilles hensiktsmessig ved reduksjon av en tilsvarende nitroforbindelse i nærvær av acetylklorid eller eddiksyreanhydrid, og det er ikke nødvendig å isolere den.
De som utgangsmaterialer anvendte forbindelser med
de generelle formler II til Vier delvis kjent fra litteraturen eller kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder.
Således får man en forbindelse med den generelle
formel II ved reduksjon av den tilsvarende nitroforbindelse,
som man på sin side får ved alkylering av en tilsvarende 2-nitro-5-hydroksyforbindelse med et tilsvarende a,w-dihalogenalkan, påfølgende omsetning med en tilsvarende merkaptoforbindelse og eventuelt påfølgende oksydasjon med hydrogenperoksyd.
En utgangsforbindelse med den generelle formel III
får man ved omsetning av et tilsvarende hydroksykarbostyril med et tilsvarende alkan som er substituert i a,oo-stilling. Det nødvendige tilsvarende 6-, 7- eller 8-hydroksy-3,4-dihydrokarbostyril får man ved acylering av et tilsvarende anilinderivat med et tilsvarende 3-halogen-karboksylsyrederivat og påfølgende ringslutning ifølge Friedel-Crafts (se J. chem. Soc. 1955, 743-744, Chem. Pharm. Bull 1961, 970-975 og Ber. dtsch. Chem. Ges. 60, 858 (1927)) resp. et 5-hydroksy-3,4-dihydrokarbostyril ved ringslutning av et tilsvarende 2-(3-cyanoetyl)-cykloheksandion-1,3-derivat og påfølgende aromatisering, f.eks. med N-brom-succinimid (se Chem. and Ind. 1970, 1435). Fremstillingen av de nødvendige hydroksy-karbostyriler er kjent fra litteraturen
(se f.eks. J. Amer. Chem. Soc. 12, 346 (1950) og ibid 16, 2402
(1954) resp. J. Org. Chem. 3^3, 1089 (1968) og ibid 36 , 3493
(1971) ) .
En som utgangsforbindelse anvendt forbindelse med den generelle formel V får man f.eks. ved alkylering av et tilsvarende hydroksy-nitro-benzaldehyd resp. dets acetal eller ester med et tilsvarende halogenid og påfølgende reduksjon av nitrogruppen i nærvær av eddiksyreanhydrid.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere opp-finnelsen ytterligere.
Eksempel 1
6-[ 4- ( 2- pyridylsulfonyl)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
a) 2- nitro- 5- hydroksy- kanelsyre- metylester
21,0 g 2-nitro-5-hydroksy-kanelsyre (S. N. Chakravarti og
P.L.N. Rao, Chem. Soc. 1938, 172) oppløses i 200 ml metanol og tilsettes dråpevis 86 ml tionylklorid under omrøring i løpet av 45 minutter, hvorved temperaturen stiger til 36°C. Man efter-rører i ytterligere 25 minutter. Efter avkjøling i isbad får man 18,6 g 2-nitro-5-hydroksy-kanelsyremetylester med smeltepunkt 201-203°C.
b) 2- nitro- 5- brombutoksy- kanelsyre- metylester
22,3 g 2-nitro-5-hydroksy-kanelsyre-metylester omrøres
med 59,7 ml 1,4-dibrombutan og 13,8 g kaliumkarbonat i 200 ml dimetylsulfoksyd i 15 timer ved romtemperatur, hvorefter 800 ml vann tilsettes. Man ekstraherer med kloroform, og efter avdampning av oppløsningsmidlet isoleres 31,7 g 2-nitro-5-brombutoksy-kanelsyre-metylester med smeltepunkt 60,5-63°C.
c) 2- nitro- 5-[ 4-( 2- pyridylmerkapto)- butoksy]- kanelsyre- metylester 10,75 g 2-nitro-5-brombutoksy-kanelsyre-metylester
settes til en blanding av 5 g kaliumkarbonat og 4,0 g 2-merkaptopyridin i 100 ml dimetylsulfoksyd som på forhånd er omrørt i 60 minutter, og man omrører i 18 timer ved romtemperatur. Man tilsetter 400 ml vann og isolerer det oljeaktige reaksjonsprodukt ved eterekstråksjon.
Utbytte: 11,0 g (94,2% av det teoretiske).
d) 2- nitro- 5-[ 4- ( 2- pyridylsulfonyl)- butoksy]- kanelsyre- metylester 7,0 g 2-nitro-5-[4-(2-pyridylmerkapto)-butoksy]-kanelsyre-metylester oppløses i 70 ml eddiksyre, tilsettes 5,0 ml 35%ig hydrogenperoksyd og får stå i 3 dager ved romtemperatur. Efter avdestillering av iseddiken omkrystalliserer man produktet fra kloroform/metanol.
Utbytte: 3,5 g (46,2% av det teoretiske), smeltepunkt: 118-121°C.
De ovenstående punkter a)-d) angår fremstilling av utgangs-materiale.
e) 6- [ 4- ( 2- pyridylsulfonyl)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
2,1 g 2-nitro-5-[4-(2-pyridylsulfonyl)-butoksy]-kanelsyre-metylester , oppløst i 20 ml iseddik, hydrogeneres med 0,5 g 10%ig palladiumkull ved 3 bar hydrogentrykk og romtemperatur. Derefter avdestilleres iseddiken, og residuet oppvarmes med 20 ml konsentrert saltsyre i 4 timer til kokning under tilbakeløps-kjøling. Efter nøytralisering med 2N natronlut ekstraherer man med kloroform. Avdampningsresiduet omkrystalliseres fra xylen. Utbytte: 1,06 g (55,6% av det teoretiske), smeltepunkt: 121-123°C.
Eksempel 2
6- [ 4- ( 2- pyridylsulfonyl)- butoksy]- karbostyril
2,0 g 2-nitro-5-[4-(2-pyridylsulfonyl)-butoksy]-kanelsyre-metylester oppvarmes sammen med 3,0 g natriumditionitt i en blanding av 20 ml vann og 10 ml etanol i 4 timer til kokning under tilbakeløpskjøling, hvorved det dannes en klar oppløsning. Reaksjonsblandingen inndampes og oppvarmes med 20 ml konsentrert saltsyre i 3 timer til kokning under tilbakeløpskjøling. Efter nøytralisering med 2N natronlut ekstraheres reaksjonsproduktet med eter og omkrystalliseres fra xylen under tilsetning av litt dimetylformamid.
Utbytte: 0,5 g (29% av det teoretiske), smeltepunkt: 176-179°C.
På samme måte kan denne forbindelse fremstilles når man istedenfor natriumditionitt som reduksjonsmiddel anvender hydrogen i nærvær av Lindlar-katalysator (palladium, partielt inaktivert med bly). Derved reduseres bare nitrogruppen, slik at man efter den påfølgende behandling med konsentrert saltsyre får 6-[4-(2-pyridylsulfonyl)-butoksy]-karbostyril.
Eksempel 3
6-[ 4-( 3, 4- diklorfenylmerkapto)- butoksy]- karbostyril
4,5 g 2-nitro-5-[4-(3,4-diklorfenylmerkapto)-butoksy]-kanelsyre-metylester (smeltepunkt: 91-92°C; fremstilt fra 2-nitro-5-hydroksy-kanelsyre-metylester og 4-(3,4-diklorfenyl-merkapto) -butylbromid) oppvarmes til kokning under tilbakeløps-kjøling sammen med 13,9 g natriumditionitt i en blanding av 50 ml etanol og 50 ml vann i 4 timer. Derefter avdestillerer man oppløsningsmidlet og koker residuet under tilbakeløpskjøling i
4 timer med 100 ml konsentrert saltsyre. Det dannede krystallinske
stoff avsuges og omkrystalliseres med xylen.
Utbytte: 1,2 g (31% av det teoretiske), smeltepunkt: 144°C.
E ksempel 4
6-[ 4- ( 3, 4- diklorfenylsulfonyl)- butoksy]- 3, 4- dihydro- karbostyril
I 50 ml absolutt dimetylsulfoksyd omrøres 5,96 g 6-(4-brombutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril sammen med 5,53 g kaliumkarbonat og 18,75 g 3,4-diklorfenylsulfinsurt natrium i 24 timer ved romtemperatur. Derefter opptas reaksjonsblandingen i 500 ml eddiksyreetylester, vaskes med vann og tørres over magnesiumsulfat. Ved inndampning av oppløsningen får man det krystallinske reaksjonsprodukt.
Utbytte: 4,65 g (54% av det teoretiske), smeltepunkt: 170-171°C.
Eksempel 5
6-[ 4-( 3, 4- diklorfenyl- sulfinyl)- butoksy]- karbostyril
a) 2- nitro- 5-[ 4- ( 3, 4- diklorfenylsulfinyl)- butoksy]- kanelsyre-metylester
11,2 g 2-nitro-5-hydroksy-kanelsyre-metylester oppløses
i 150 ml dimetylsulfoksyd og omrøres med 9,2 g vannfritt kaliumkarbonat i 15 minutter, hvorefter 16,5 g 4-(3,4-diklorfenyl-sulf inyl) -butylbromid tilsettes, og blandingen omrøres i 40 timer ved romtemperatur. Man fortynner med 1000 ml vann og ekstraherer med en blanding av 200 ml kloroform og 100 ml metanol. Efter avdampning av det organiske oppløsningsmiddel blir det tilbake et oljeaktig residuum som efter behandling med eter gjennom-krystalliserer.
Utbytte: 13 g (57% av det teoretiske), smeltepunkt: 78-81°C.
b) 2- amino- 5-[ 4-( 3, 4- diklorfenylsulfinyl)- butoksy]- kanelsyre-metylester
4,2'g 2-nitro-5-[4- (3,4-diklorfenylsulfinyl)-butoksy]-kanelsyremetylester hydrogeneres i 100 ml metanol med 0,5 g Lindlar-katalysator (palladium på kalsiumkarbonat, partielt ! inaktivert med blyacetat) ved 3 bar og romtemperatur i 12 timer. Efter frafiltrering av katalysatoren avdamper man oppløsningsmidlet og anvender det harpiksaktig, mørke residuum umiddelbart til den påfølgende omsetning.
c) 6-[ 4-( 3, 4- diklorfenylsulfinyl)- butoksy]- karbostyril
Den i foregående trinn beskrevne 2-amino-5-[4-(3,4-diklorfenylsulfinyl)-butoksy]-kanelsyre-metylester oppvarmes med 80 ml 5N saltsyre i 3 timer til kokning og filtreres i varm tilstand. Fra filtratet utskilles farveløse krystaller ved avkjøling.
Utbytte: 2,1 g (56% av det teoretiske), smeltepunkt: 191-192°C.
Hvis man ved det ovenfor beskrevne reaksjonsforløp
for reduksjonen av 2-nitro-5-[4-(3,4-diklorfenylsulfinyl)-butoksy]-kanelsyre-metylester anvender jernpulver og 80%ig eddiksyre som reduksjonsmiddel, får man likeledes 6-[4-(3,4-diklorfenylsulfinyl)-butoksy]-karbostyril som reaksjonsprodukt.
E ksempel 6
2,3 g 2-nitro-5-(3,4-diklorfenylsulfinyl)-butoksy-kanelsyre-metylester hydrogeneres i 20 ml iseddik og 0,3 g palladium/kull ved 3 bar hydrogentrykk og romtemperatur i 7 timer analogt med eksempel 5b. Derefter f raf Utreres katalysatoren, iseddiken avdestilleres, og residuet oppvarmes i
1 time til kokning med 40 ml 5N saltsyre. Efter avkjøling ekstraherer man med litt kloroform og foretar separering ved kromatografi på en tynnskiktplate (Merck silikagel 60 F254^
med etylenklorid/metanol = 9:1. Identifiseringen av de dannede forbindelser ble foretatt i UV-lys og ved besprøytning med en jod-dusj.
Rf-verdi: 0,30: 6-[4-(3,4-diklorfenylsulfinyl)-butoksy]-karbostyril, med jod-dusj blåfiolett.
Rf-verdi: 0,42: 6-[4-(3,4-diklorfenylmerkapto)-butoksy]-karbostyril, med jod-dusj først oransjegul, derefter gradvis gråfiolett.
Rf-verdi: 0,45: 6-[4-(3,4-diklorfenylsulfinyl)-butoksy]-3,4-dihydro-karbostyril, med jod-dusj kraftig oransjegul.
Rf-verdi: 0,57: 6-[4-(3,4-diklorfenylmerkapto)-butoksy]-3,4-dihydro-karbostyril, med jod-dusj lys egg-gul.
Eksempel 7
6- [ 4-( 2- pyridylsulfonyl)- butoksy]- karbostyril
a) 2- nitro- 5-( 4- brombutoksy)- benzaldehyd
14,4 g 2-nitro-5-hydroksybenzaldehydkarbonat [F.A. Mason,
J. Chem. Soc. 127, 119 7 (19 25)] omrøres sammen med 40 ml dibrombutan og 24 g vannfritt kaliumkarbonat i 140 ml dimetylsulfoksyd ved romtemperatur i 4 timer. Derefter fortynner man med 800 ml vann og ekstraherer reaksjonsproduktet med kloroform. Det oljeaktige avdampningsresiduum oppsluttes flere ganger med petrol-eter for å fjerne overskudd av dibrombutan. Det gjenværende oljeaktige 2-nitro-5-(4-brombutoksy)-benzaldehyd (21 g) anvendes videre i rå tilstand.
Rf-verdi: 0,75 (tynnskiktplate (Merck silikagel 60 F 254), utviklingsmiddel: etylenklorid/metanol = 9:1).
b) 2- nitro- 5-[ 4-( 2- pyridylmerkapto)- butoksy]- benzaldehyd
21 g av det rå 2-nitro-5-(4-brombutoksy)-benzaldehyd
omrøres sammen med 11,6 g 2-merkaptopyridin og 20 g vannfritt kaliumkarbonat i 6 timer ved romtemperatur i 100 ml dimetylsulfoksyd. Man fortynner med 500 ml vann, ekstraherer med kloroform og fjerner det organiske oppløsningsmiddel i vakuum.
c) 2- acetamino- 5-[ 4-( 2- pyridylsulfonyl)- butoksy]- benzaldehyd-diacetat
6,6 g av det rå 2-nitro-5-[4-(2-pyridylmerkapto)-butoksy]-benzaldehyd oppvarmes sammen med 3 ml eddiksyreanhydrid og 0,01 g vannfritt sinkklorid i 30 minutter til kokning, avkjøles og omrøres med 60 ml iseddik og 2,5 g 35%ig hydrogenperoksyd i 15 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen hydrogeneres derefter i et Parr-apparat under tilsetning av 0,1 g palladium/kull ved 3 bar hydrogentrykk i 11 timer ved romtemperatur. For acetylering av den dannede aminoforbindelse inndampes reaksjonsblandingen i vakuum til tørrhet, oppvarmes påny med 20 ml eddiksyreanhydrid i 30 minutter til kokning, og blandingen av overskudd av eddiksyreanhydrid og iseddik avdestilleres.
d) 6-[ 4-( 2- pyridylsulfonyl)- butoksy]- karbostyril
Det ifølge eksempel c) erholdte destillasjonsresiduum
oppvarmes med 20 ml eddiksyreanhydrid og 5 g vannfritt kaliumacetat i 14 timer til kokning. Efter avkjøling tilsetter man 20 ml vann og lar blandingen stå natten over. Det utskilles farveløse krystaller.
Utbytte: 2,9 g (41% av det teoretiske), smeltepunkt: 178-179°C.
Eksempel 8
6- [ 4- ( 2- pyridylsulfonyl)- butoksy]- karbostyril
a) 2- nitro- 5-[ 4-( 2- pyridylsulfonyl)- butoksy]- benzaldehyd
1,0 g av det ifølge eksempel 7b) erholdte 2-nitro-5-[4-(2-pyridylmerkapto)-butoksy]-benzaldehyd oppløses i 100 ml iseddik, tilsettes 1,0 ml 35%ig hydrogenperoksyd og omrøres i 60 timer ved romtemperatur. Man fortynner med 200 ml vann, ekstraherer med kloroform/metanol = 2:1 og får efter inndampning en olje. Utbytte: 1 g (91% av det teoretiske),
R^-verdi: 0,17 (silikagel-lysstoffplate Merck 60 F254' utviklingsmiddel: cykloheksan/etylacetat = 1:2).
b) 2- amino- 5-[ 4-( 2- pyridylsulfonyl)- butoksy]- benzaldehyd
Den under a) erholdte olje reduseres med jern(II)-sulfat-heptahydrat/kons. vandig ammoniakk ved 90°C.
c) 6-[ 4-( 2- pyridylsulfonyl)- butoksy]- karbostyril
Det under b) erholdte 2-amino-5-[4-(2-pyridylsulfonyl)-butoksy]-benzaldehyd acetyleres med eddiksyreanhydrid/pyridin, opptas pånytt i eddiksyreanhydrid og oppvarmes med vannfritt kaliumacetat i 5 timer ved kokning under tilbakeløpskjøling. Man fortynner med vann efter avkjøling og ekstraherer med kloroform/metanol = 2:1. Inndampningsresiduet krystalliserer efter en tid. Omkrystallisering foretas fra xylen under tilsetning av litt dimetylformaldehyd.
Smeltepunkt: 179-181°C.
Analogt med de ovenstående eksempler ble følgende forbindelser fremstilt: 6-(4-fenylmerkapto-butoksy)-3,4-dihydrokarbostyril, smeltepunkt: 121,5-12 3°C 6-(4-fenylsulfinylbutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril, smeltepunkt: 144,5-145,5°C,
6-(4-fenylsulfonylbutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril, smeltepunkt: 157,5-158°C,
6-[4-(2-pyridylmerkapto)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril, smeltepunkt: 123-124,5°C,
6-[4-(2-pyridylsulfiny1)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril, smeltepunkt: 144,5-146°C,
6-[4-(2-pyridylsulfonyl)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril, smeltepunkt: 123,8-125°C,
6-(2-fenylsulfinyl-etoksy)-3,4-dihydrokarbostyril, smeltepunkt: 171-172°C,
6-(4-benzylsulfiny1-butoksy)-3,4-dihydrokarbostyril, smeltepunkt: 141,5-142°C,
6-[4-(4-klorfenylsulfinyl)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril, smeltepunkt: 148-149,5°C,
6-(4-cykloheksylsulfiny1-butoksy)-3,4-dihydrokarbostyril, smeltepunkt: 153-155,5°C,
6-[4-(2-naftylsulfinyl)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril, smeltepunkt: 147,5-148,5°C,
6-[4-(2-metoksyfenylsulfinyl)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril, smeltepunkt: 130,5-133°C,
6- (4-fenylsulfiny1-butoksy)-karbostyril,
smeltepunkt: 181-182,5°C,
6-[4-(4-hydroksy-3,5-di-tert.butyl-fenylsulfinyl)-butoksy]karbostyril
smeltepunkt: 19 2-19 4°C,
6-[4-(3,4-dikiorfenylsulfinyl)-butoksy]-karbostyril, smeltepunkt: 191-196°C,
4-metyl-6-(4-fenylsulfiny1-butoksy)-karbostyril,
smeltepunkt: 167-168°C,
6-[4-(3,4-diklorfenylsulfony1)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril, smeltepunkt: 172-173°C,
6-[4-(2,5-diklorfenylsulfinyl)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril, smeltepunkt: 185-186°C,
6-[4-(2-pyridyl)-sulfony1-butoksy]-karbostyril,
smeltepunkt: 179-180°C,
6-[4-(2-naftyl-sulfinyl)-butoksy]-3,4-dihydro-karbostyril, smeltepunkt: 147,5-148,5°C,
6- [4- (4-bifenylylsulfinyl)-butoksy]-karbostyril,
smeltepunkt: 196-197°C,
6-[4-(2-kinolylsulfinyl)-butoksy]-karbostyril,
smeltepunkt: 19 7-19 8°C,
6- [4-cykloheksylsulfinyl)-butoksy]-karbostyril,
smeltepunkt: 169-170°C,
5- brom-6-(4-fenylsulfiny1-butoksy)-karbostyril,
smeltepunkt: 190-191°C,
6- [2-(N-metyl-N-cykloheksyl-karbamidometyl-sulfinyl)-etoksy]-karbostyril,
smeltepunkt: 123-130°C,
6-[4-(3,5-dibrom-4-aminofenylsulfinyl)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril ,
smeltepunkt: 144-146°C,
6-[4-(3,5-dibrom-4-aminofenylsulfinyl)-butoksy]-karbostyril, smeltepunkt: 205-207°C,
6- [4- (3,4-cykloheksylfenylsulfinyl)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril,
smeltepunkt: 155-157°C,
6-[4-(4-cykloheksylfenylsulfinyl)-butoksy]-karbostyril, smeltepunkt: 188-190°C,
6-[4-(4-tert.butylfenylsulfinyl)-butoksy]-karbostyril,• smeltepunkt: 16 4-16 6°C,
6- [4- (3,4-diklorfenylsulfinyl)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril, smeltepunkt: 106,5-108°C,
smeltepunkt: 148-149°C ( 1 x fra toluen og 1 x fra etanol).

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive karbostyrilderivater som angitt i patent 152839 med den generelle formel
    hvor
    W betyr en eventuelt med en metylgruppe substituert vinylen
    gruppe eller en etylengruppe,
    m betyr tallet 0, 1 eller 2,
    D betyr en lineær alkylengruppe med 2 til 6 karbonatomer, en
    2-hydroksy-n-propylengruppe eller en xylylengruppe, 1*2 betyr en cykloheksyl-, benzyl-, naftyl-, pyridyl-, pyrimidyl-, 1,2,4-triazolyl-, pyridy1-oksyd-, furfuryl-, trifenylmetyl-,
    kinolyl-, benzimidazolyl-, benztiazolyl-, kinazolin-4-on-yl-, 4,5-bis-(p-klorfenyl)-oksazol-2-yl-, N-metyl-N-cykloheksylamino-karbonylmetyl- eller aminoiminometylgruppe, en eventuelt med en karboksyl-, hydroksy-, metoksy-, amino-, acetylamino-, nitro-, cykloheksyl- eller fenylgruppe substituert fenylgruppe,
    en med halogenatomer og/eller alkylgrupper med 1-4 karbonatomer mono- eller disubstituert fenylgruppe, en med to halogenatomer eller med to alkylgrupper med 1-4 karbonatomer substituert hydroksyfenyl-, halogenfenyl- eller aminofenylgruppe, R^ betyr et hydrogen- eller bromatom eller en acetylamino- eller
    nitrogruppe, og
    resten Ro-S0 -D-0- er i 6- eller 7-stilling, karakterisert ved at a) en eventuelt i reaksjonsblandingen dannet forbindelse
    med den generelle formel
    hvor D, w, , R. og m er som ovenfor angitt, og Z betyr en nukleofil, avspaltbar gruppe så som en hydroksygruppe, et halogenatom, en alkoksy-, aryloksy- eller aralkyloksygruppe, ringsluttes, eller" b) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor m betyr tallet 2, omsettes et karbostyril med den generelle formel
    hvor D, W og R, er som ovenfor angitt, og Y betyr en nukleofil, avspaltbar gruppe så som et halogenatom eller en sulfonsyreester-rest, med et metallsalt med den generelle formel
    hvor R2 er som ovenfor angitt, og Me betyr et alkali-metallatom, og Me^ betyr et jordalkali-metallatom, eller c) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor W er en vinylengruppe og m tallet 0 eller 2, ringsluttes en eventuelt i reaksjonsblandingen dannet forbindelse med den generelle formel
    hvor , R^, D og m er som ovenfor angitt, eller et acetal derav.
NO792659A 1979-07-14 1979-08-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karbostyrilderivater. NO154131C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792928583 DE2928583A1 (de) 1979-07-14 1979-07-14 Verfahren zur herstellung von carbostyrilderivaten

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO792659L NO792659L (no) 1981-01-15
NO154131B true NO154131B (no) 1986-04-14
NO154131C NO154131C (no) 1986-07-23

Family

ID=6075786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO792659A NO154131C (no) 1979-07-14 1979-08-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karbostyrilderivater.

Country Status (5)

Country Link
JP (1) JPS5616470A (no)
DE (1) DE2928583A1 (no)
DK (1) DK150156C (no)
FI (1) FI70408C (no)
NO (1) NO154131C (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI77852C (fi) * 1981-02-17 1989-05-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara substituerade amid- och (maettad heterocykel)karbonylkarbostyrilderivat.
US4442111A (en) * 1981-07-25 1984-04-10 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Antithrombotic sulfimino and sulfoximino indolinones-2
AU532361B2 (en) * 1981-09-01 1983-09-29 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
DK167187A (da) * 1986-04-02 1987-10-03 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater og salte deraf, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne forbindelser og laegemiddel indeholdende disse
KR940000785B1 (ko) * 1986-04-02 1994-01-31 오오쓰까세이야꾸 가부시끼가이샤 카르보스티릴 유도체 및 그의 염의 제조 방법

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5321176A (en) * 1976-08-09 1978-02-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5616470A (en) 1981-02-17
FI70408B (fi) 1986-03-27
DK150156B (da) 1986-12-22
DK150156C (da) 1987-10-12
DE2928583A1 (de) 1981-01-29
FI70408C (fi) 1986-09-19
JPS6326751B2 (no) 1988-05-31
FI792426A (fi) 1981-01-15
NO792659L (no) 1981-01-15
NO154131C (no) 1986-07-23
DK342079A (da) 1981-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4066651A (en) Alkanoic acid 2-quinoline derivatives
PL170726B1 (pl) Sposób wytwarzania nowej 2-podstawionej chinoliny PL PL PL PL
NO154131B (no) Analogifremgangsm¨te for fremstilling av terapeutisk aktiv e karbostyrilderivater.
NO164351B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-alkyl-l-fenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-on-forbindelser.
JPH0692371B2 (ja) 新規複素環誘導体、その製法およびこれらを含有し、アルド−ス還元酵素抑制剤として特に有用な医薬の製法
CS236876B2 (en) Processing of new dibenzoxazine
NO158185B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,5-difenylpyrazolin-3-on-forbindelser.
NO814468L (no) Tiazolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, deres anvendelse samt farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelser
US2558211A (en) Preparation of 4-hydroxyquinoline compounds
US4138490A (en) Analgesic compositions containing 1,2-dihydro-2-oxoquinol-4-ylpropionic acid derivatives
US4555513A (en) 1,2 Dihydro- and 1,2,3,4-tetrahydro quinolylacetic acids and analgesic use thereof
NO158184B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 1-fenylindazol-3-on-forbindelser og deres salter.
US2139570A (en) Thiazole compounds and manufacture thereof
Unangst et al. 2‐Indolyl ketone synthesis
US2554186A (en) Para-amino hydroxybenzamides
US2996512A (en) Therapeutic derivatives of aryl-
US2187847A (en) Condensation products of butyrolactones and primary amines of the aromatic and heterocyclic series
LEVITZ et al. The Search for Superior Drugs for Tropical Diseases. I. Derivatives of Quininaldehyde and 6, 7-Dimethoxycinchoninaldehyde
KR840002103B1 (ko) 카보스티릴 유도체의 제조방법
Devereux et al. N-Substituted imides. ii. Potassium Naphthalimide as a Reagent for the identification of Alkyl Halides
Allen et al. Heterocyclic fluorine compounds. Part II. Bz-Monofluoroindoles
Souza et al. On the application of knoevenagel condensation for the synthesis of benzylidene benzothiazine compounds and structural study
US2030373A (en) Derivatives of thiazole and process of preparing the same
NO125927B (no)
US2695297A (en) N-pyridoxyl-amines