NO139685B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isoindolin-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isoindolin-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO139685B
NO139685B NO4507/72A NO450772A NO139685B NO 139685 B NO139685 B NO 139685B NO 4507/72 A NO4507/72 A NO 4507/72A NO 450772 A NO450772 A NO 450772A NO 139685 B NO139685 B NO 139685B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compounds
preparation
compound
alkyl
tetrahydro
Prior art date
Application number
NO4507/72A
Other languages
English (en)
Other versions
NO139685C (no
Inventor
David Middlemiss
Original Assignee
Allen & Hanburys Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allen & Hanburys Ltd filed Critical Allen & Hanburys Ltd
Publication of NO139685B publication Critical patent/NO139685B/no
Publication of NO139685C publication Critical patent/NO139685C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/62—Naphtho [c] pyrroles; Hydrogenated naphtho [c] pyrroles
    • C07D209/66—Naphtho [c] pyrroles; Hydrogenated naphtho [c] pyrroles with oxygen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/62—Naphtho [c] pyrroles; Hydrogenated naphtho [c] pyrroles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye terapeutisk
aktive isoindolinderivater.
De nye isoindolinderivater som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, har den generelle formel I:
og ugiftige, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, hvor
betyr et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylgruppe (C-^-Cg) som kan være substituert med hydroksy-, alkoksy-, aryl-, aryloksy-, aroyl-, amino-, alkylamino- eller dialkylamino-grupper, eller betyr en alkenyl- (C2~Cg), karbamoyl- eller alkyl-k a rb amoy1gr uppe,
R2 betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe (C^-Cg), en hydroksygruppe, eller en fenylgruppe; eller er bundet sammen med for å danne en metylenbro;
R3 betyr et hydrogenatom, en (C-^-Cg) alkylgruppe eller en fenylgruppe ,
R^ betyr et hydrogenatom eller en hydroksygruppe eller sammen med R2 en metylenbro,
Rg og R7, som kan være like eller forskjellige, betyr en eller flere grupper valgt fra hydrogen, alkyl, hydroksy, hydroksyalkyl, alkoksy, acyloksy, halogen, nitro eller en gruppe med formelen
-NRgRlQ, hvor Rg og R^q/ som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen, alkyl, hydroksyalkyl, alkylsulfonyl, acyl eller
alkoksykarbonyl, og
R8 betyr hydrogen eller alkyl (C^-Cg).
Foretrukne betydninger for de ovenstående grupper er
som følger:
^ = hydrogen, alkyl (C]L_4) , alkenyl (C2_g) , alkyl (C1_4) substituert med hydroksy, alkyl (C1_4) substituert med amino, alkyl (C1_4) substituert med dialkyl (C1_4) amino,
R2 = hydrogen, eller sammen med R4 danner en metylenbro,
R3 = hydrogen,
R4 = hydrogen eller en hydroksygruppe eller sammen med R2 betyr en
metylenbro,
Rg = hydrogen eller dialkyl (C1_4) amino,
R7 = hydrogen, hydroksyalkyl (C1_4), eller en gruppe -NR^R^q
hvor Rg betyr hydrogen eller alkyl (C1_4) og R1Q betyr hydroksyalkyl,
Rg = hydrogen.
Når R^ er alkyl substituert med aryloksy, kan arylgruppen være substituert, f.eks. med en lavere (C^-C^) alkoksygruppe, og når den er alkyl substituert med aroyl, kan arylgruppen være substituert med f.eks. halogen, særlig fluor.
Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen kan oppvise isomerisme. Oppfinnelsen omfatter derfor fremstilling av alle slike isomerer, innbefattet alle mulige diastereoisomerer og optiske enantiomerer. Oppfinnelsen omfatter også fremstilling av acylestere av de forbindelser som inneholder alkohol- eller fenolgrupper. Særlig nyttige salter av forbindelsene er syreaddisjonssalter, f.eks. saltene med mineralsyrer, så som saltsyre og svovelsyre, og saltene med organiske syrer så som vinsyre og maleinsyre.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen har biologisk virkning, f.eks. markert smertestillende virkning.
Videre kan ingen Straub indeks registreres, og deres smertestillende virkning motvirkes heller ikke i betydelig grad av nalorfin eller nalokson in vitro eller in vivo. Disse karakteristiske egenskaper er ofte knyttet til ikke-narkotiske, smertestillende midler for mennesker. I tabell I sammenlignes som et eksempel forbindelsen 3a, 4, 9, 9a-tetrahydro-2-metyl-benz[f]isoindolin, maleat (AH 8649) ifølge eksempel 3 med aspirin, kodein og morfin ved standard farmakologiske prøver for vurdering av smertestillende virkning, og er også vist å være like aktiv som kodein når det gjelder å hemme smertereaksjonen på elektrisk stimulering av tannerven hos hunder.
(Mitchell C.L., J. Pharmacol, 1964, 146, 1).
I US-patent 3.584.009 beskrives forbindelser som er 4,9-etylenbro-forbindelser, og det er i patentet angitt at de er smertestillende midler uten at aktiviteten er vist i patentet.
Vi har fremstilt én forbindelse med en etylenbro i molekylet, og denne forbindelse er betegnet som AH 10521 og har formelen:
Denne forbindelse kan ha to konfigurasjoner, og den som vi har fremstilt med den ovenfor angitte betegnelse, er endo-formen. Denne forbindelse er sammenlignet med endo-metylen-forbindelsen ifølge eksempel 19 som er betegnet som AH 9 750. Denne forbindelse har formelen:
Begge disse forbindelser er undersøkt på mus ved varmeplateprøven, og ED,-Q-verdier er bestemt både efter oral og subkutan administrering. Følgende resultater ble oppnådd:
Disse verdier viser at ED5Q-verdien for AH 9750, uttrykt som mg/kg, er halvparten av hva den er for AH 10521 ved oral administrering. Dette betyr at forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen er dobbelt så aktiv som den tilsvarende endo-etylenforbindelse.
I US-patent 3.584.009 er det understreket at oral administrering er den foretrukne administreringsform for smertestillende midler, og det ovenfor beskrevne forsøk viser således at forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen er dobbelt så aktiv ved den mest foretrukne administreringsform som den tilsvarende etylenbro-forbindelse.
Det skal understrekes at endo-formen av AH 10521 ikke er beskrevet i det amerikanske patent og er ikke den forbindelse som er beskrevet i patentets eksempel 9, eftersom den der beskrevne forbindelse er ekso-forbindelsen.
Som en generell illustrasjon på virkningen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er i tabell II gitt en oversikt over de virkninger som ble funnet ved den først foretatte generelle undersøkelse av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen. Forbindelsene ble undersøkt ved varmeplateprøven,
som også er benyttet ved forsøkene beskrevet i tabell I. Videre er forbindelsene undersøkt ved fenylkinon-vridningsundersøkelsen som også er angitt i tabell I. I oversikten betyr ++ sterk virkning, + moderat virkning, ± betyr svak virkning, og - betyr inaktivitet. Bokstavene "n.m." angir at forbindelsens aktivitet ikke ble målt ved vedkommende prøve, og "s.c." betyr subkutan administrering.
De nye forbindelser med formel I eller salter derav
kan innføres i farmasøytiske preparater på vanlig måte ved
hjelp av bæremidler eller eksipienser og sammenbindende midler i den grad det er nødvendig, og med eller uten ytterligere midler med medisinsk virkning.
Oral administrering er mest hensiktsmessig i form av
tabletter. Bæremidler omfatter inerte fortynningsmidler så som kalsiumsulfat eller kalsiumfosfat og/eller sprengmidler så som stivelse. Magnesiumstearat kan anvendes som smøremiddel. Den dose som den aktive bestanddel administreres i, kan variere over et stort område avhengig av pasientens alder, vekt og tilstand.
Et egnet, oralt doseområde er generelt fra 5 - 500 mg. De farmasøytiske preparater kan hensiktsmessig tilberedes slik at de utgjør en dose innenfor disse områder enten som en enkel enhet, eller som flere enheter.
Forbindelsene fremstilles i henhold til oppfinnelsen
ved en hoved-fremgangsmåte som kan tilpasses for å oppnå det ønskede substitusjonsmønster.
NøkkeImellomproduktet ved syntesen er imidet (III) som kan fremstilles fra anhydridet (II) eller den tilsvarende syre og det passende amin R^NI^, f.eks. ved oppvarmning ved forhøyede temperaturer
hvor R^, R2, R3, R^, Rg, R7 og Rg har de ovenfor angitte betydninger. Anhydridet (II) kan fremstilles ved en koblingsreaksjon mellom et o-xylylendibromid (IV) og et maleinsyreanhydrid (V) (X=0) i nærvær av en sinkkatalysator aktivert med kobber og et oppløsnings-middel så som dimetylformamid
Denne reaksjon kan utføres fortrinnsvis ved mellom 0°C og romtemperatur .
Alternativt kan imidet (III) erholdes direkte ved en tilsvarende kondensasjon av dibromidet (IV) og et maleimid (v)
hvor X=NR1 og har den ovenfor angitte betydning.
Imidet (III) kan omdannes til forbindelser med den generelle formel (I) ved reduksjon med et kompleks metallhydrid.
Et særlig foretrukket reduksjonsmiddel er litiumaluminiumhydrid. Reduksjonen kan utføres ved oppvarmning i et organisk løsnings-middel ved tilbakeløpstemperatur.
De ønskede substituenter Ri~R4 og Rg~Rg kan være tilstede hele tiden, eller de kan innføres på hensiktsmessige stadier av syntesen ved vanlige kjemiske metoder.
Forbindelser hvor R^ er forskjellig fra hydrogen, så
som alkyl eller alkenyl, kan således f.eks. fremstilles fra forbindelser med den generelle formel (I) hvor R^ er hydrogen, og standard alkyleringsmidler, f.eks. alkyl- eller allylhalogenider. Når R^ betyr hydrogen, kan disse forbindelser fremstilles fra forbindelser hvor R^ er benzyl, ved reduksjon, f.eks. med hydrogen under anvendelse av en palladiumbehandlet trekullkatalysator.
Når R^ betyr en karbamoylgruppe (-CONI^), kan forbindelsene fremstilles fra forbindelsen hvor R^ = H ved omsetning med et alkalimetallcyanat og eddiksyre. Forbindelser hvor gruppen R1 betyr H, kan omdannes til grupper hvor R^ er forskjellig fra H, ved reduktiv alkylering med et keton som gir en slik gruppe R^.
Substituentene R^ eller R^ (i ring A) kan innføres ved standard metoder fra aromatisk kjemi, som er velkjent for fagfolk. Således kan man nitrere en forbindelse hvor R^ eller R^ er
hydrogen, for å danne en nitroforbindelse. Nitrogruppen kan reduseres til en aminogruppe, som ved diazotering og hydrolyse kan overføres til en hydroksygruppe. Sistnevnte kan så omdannes til en alkoksygruppe, f.eks. ved omsetning med et trialkylokso-
De nye forbindelser med formel T eller salter derav
kan innføres i farmasøytiske preparater på vanlig måte ved
hjelp av bæremidler eller eksipienser og sammenbindende midler i den grad det er nødvendig, og med eller uten ytterligere midler med medisinsk virkning.
Oral administrering er mest hensiktsmessig i form av
tabletter. Bæremidler omfatter inerte fortynningsmidler så som kalsiumsulfat eller kalsiumfosfat og/eller sprengmidler så som stivelse. Magnesiumstearat kan anvendes som smøremiddel. Den dose som den aktive bestanddel administreres i, kan variere over et stort område avhengig av pasientens alder, vekt og tilstand.
Et egnet, oralt doseområde er generelt fra 5 - 500 mg. De farmasøytiske preparater kan hensiktsmessig tilberedes slik at de utgjør en dose innenfor disse områder enten som en enkel enhet, eller som flere enheter.
Forbindelsene fremstilles i henhold til oppfinnelsen
ved en hoved-fremgangsmåte som kan tilpasses for å oppnå det ønskede substitusjonsmønster.
NøkkeImellomproduktet ved syntesen er imidet (III) som kan fremstilles fra anhydridet (II) eller den' tilsvarende syre og det passende amin R^NI^, f.eks. ved oppvarmning ved forhøyede temperaturer
hvor Rlf R2, R3, R4, R6, R7 og Rg har de ovenfor angitte betydninger. Anhydridet (II) kan fremstilles ved en koblingsreaksjon mellom et o-xylylendibromid (IV) og et maleinsyreanhydrid (V) (X=0) i nærvær av en sinkkatalysator aktivert med kobber og et oppløsnings-middel så som dimetylformamid
Denne reaksjon kan utføres fortrinnsvis ved mellom 0°C og romtemperatur .
Alternativt kan imidet (III) erholdes direkte ved en tilsvarende kondensasjon av dibromidet (IV) og et maleimid (V)
hvor X=NR^ og har den ovenfor angitte betydning.
Imidet (III) kan omdannes til forbindelser med den generelle formel (I) ved reduksjon med et kompleks metallhydrid.
Et særlig foretrukket reduksjonsmiddel er litiumaluminiumhydrid. Reduksjonen kan utføres ved oppvarmning i et organisk løsnings-middel ved tilbakeløpstemperatur.
De ønskede substituenter R-^-R^ og Rg~Rg kan være tilstede hele tiden, eller de kan innføres på hensiktsmessige stadier av syntesen ved vanlige kjemiske metoder.
Forbindelser hvor R^ er forskjellig fra hydrogen, så
som alkyl eller alkenyl, kan således f.eks. fremstilles fra forbindelser med den generelle formel (I) hvor R^ er hydrogen, og standard alkyleringsmidler, f.eks. alkyl- eller allylhalogenider.
Når R-^ betyr hydrogen, kan disse forbindelser fremstilles fra forbindelser hvor R1 er benzyl, ved reduksjon, f.eks. med hydrogen under anvendelse av en palladiumbehandlet trekullkatalysator.
Når R^ betyr en karbamoylgruppe (-CONI^), kan forbindelsene fremstilles fra forbindelsen hvor R-^ = H ved omsetning med et alkalimetallcyanat og eddiksyre. Forbindelser hvor gruppen R.^ betyr H,
kan omdannes til grupper hvor R^ er forskjellig fra H, ved reduktiv alkylering med et keton som gir en slik gruppe R^.
Substituentene R^ eller R^ (i ring A) kan innføres ved standard metoder fra aromatisk kjemi, som er velkjent for fagfolk. Således kan man nitrere en forbindelse hvor R& eller R^ er
hydrogen, for å danne en nitroforbindelse. Nitrogruppen kan reduseres til en aminogruppe, som ved diazotering og hydrolyse kan overføres til en hydroksygruppe. Sistnevnte kan så omdannes til en alkoksygruppe, f.eks. ved omsetning med et trialkylokso-
sulfoniumklorid i nærvær av natriumhydrid, eller til en acyloksy-gruppe, f.eks. ved acylering, f.eks. med eddiksyreanhydrid i pyridin. Aminogruppen kan omdannes til en AlkS02NH-gruppe ved omsetning med et alkylsulfonylklorid, eller til en amid (AlkCONH-) gruppe ved omsetning med et anhydrid, så som eddiksyreanhydrid, eller med et acylklorid. Aminogruppen kan også omdannes til et halogenatom ved omsetning av diazoniumsaltet med det passende kobberhalogenid, f.eks. kobber(I)klorid. Omsetning av aminogruppen med et alkylklorformiat gir karbamatet, som derefter gir en metyl-aminogruppe ved reduksjon med litiumaluminiumhydrid. Man kan også omsette forbindelsen hvor R,o, er amino, med formaldehyd eller maursyre for å danne N,N-dimetylaminet og samtidig innføre en hydroksymetyl-gruppe ved R?. Forbindelser hvor R& eller R7 er en acylgruppe kan fremstilles ved en Friedel-Crafts-reaksjon under anvendelse av aluminiumklorid og et acylhalogenid. Det resulterende keton kan derefter reduseres til den tilsvarende alkohol (R6 = hydroksyalkyl). Ytterligere omdannelser omfatter omsetning av forbindelsene hvor
R7 er i alkylamino, med formaldehyd for å danne N-alkyl-N-hydroksyalkylforbindelsen, og fremstilling av forbindelsene, hvor R^ og R^ begge er nitro, ved direkte nitrering av forbindelsen
hvor Rg og R^ er hydrogen. Andre standard omdannelser er illustrert i eksemplene.
Andre nyttige omdannelser kan oppnås i ring B fra bromimidet (VI) (Y=Br), som i sin tur erholdes fra imidet
(III) og N-bromsuccinimid. Halogenet kan fortrenges ved behandling med sølvacetat for å danne imidet (VI) (Y=AcO-) i to diastereoisomere former som kan reduseres som tidligere med et kompleks metallhydrid så som litiumaluminiumhydrid for å danne alkoholen (VII), hvor R2=H
Denne alkohol kan omdannes til et keton (VIII) ved standard oksydasjonsprosesser, f.eks. med Jones<1> reagens,
Andre substituenter F2°9 R3 kan derefter innføres ved vanlige metoder som omfatter angrep på karbonylfunksjonen, f.eks. med Grignard- eller organolitium-reagenser for å danne de nye forbindelser hvor R2 er alkyl eller fenyl, og R3 er hydroksy. Hydrogenolyse av hydroksygruppen gir derefter forbindelser med den generelle formel (I) hvor R2 og R3 er alkyl eller fenyl.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Utgangsmateriale 1
1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroksy-2,3-naftalen-dikarboksylsyre, acetatester
En oppløsning av maleinsyreanhydrid (6 g) i dimetylformamid (100 ml) ble avkjølt til 0°C, og sinkstøv (lg) og kobber-sulfat (100 mg) ble tilsatt under omrøring. Da blandingen var oppvarmet til 20°C, ble en oppløsning av maleinsyreanhydrid (2 g) og a, a 1-dibrom-3,4-dimetylfenol, acetatester (6,4 g) i dimetylformamid tilsatt dråpevis i løpet av 6 timer. Sinkstøv (200 mg) ble tilsatt hver time. Efter 18 timer ble blandingen filtrert gjennom "Hyflo", og filtratet ble hellet i vann (500 ml) og konsentrert HCl (10 ml). Oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat, og ekstrakten ble tørret og inndampet for å gi en brun olje som ga et blekgult, fast stoff ved utgnidning med etylacetat. Omkrystallisering fra vandig metanol ga farve løse prismer med sm.p. 204°C.
Utgangsmateriale 2
N-benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-naftalen-dikarboksimid
En oppløsning av N-benzylmaleimid (5,5 g) i dimetylformamid (50 ml) ble avkjølt til 0°C, og sinkstøv (400 mg) ble tilsatt under omrøring. Da blandingen var oppvarmet til 20 C ble en oppløsning av a, a'-dibrom-o-xylen (2,6 g) og N-benzylmateimid (2 g) i dimetylformamid (15 ml) tilsatt dråpevis i løpet av 6 timer. Sinkstøv (200 mg) ble tilsatt hver time. Efter 18 timer ble blandingen filtrert gjennom "Hyflo", og filtratet ble hellet i vann (250 ml).
Det gule, oljeaktige, faste stoff ble ekstrahert med etylacetat, og den organiske fase ble vasket med saltoppløsning, tørret og inndampet for å gi en gul olje som krystalliserte ved utgnidning med eter. Omkrystallisasjon fra etylacetat ga farveløse mikrokrystaller med sm.p. 160,6°C.
EKSEMPEL 1
3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metylbenz[f Jisoindolin, maleat (a) 1, 2, 3, 4- tetrahydro- N- metyl- 2, 3- naftalen- dikarboksimid
1,2,3,4-tetrahydro-2,3-naftalen-dikarboksylsyreanhydrid
(1,5 g") ble behandlet med vandig metylamin (33%, 20 ml), og oppløsningen ble inndampet til tørrhet i vakuum. Det brune residuum ble oppvarmet ved 2l0°C i 10 minutter og avkjølt for å gi et fast stoff som krystalliserte fra lettbensin (k.p. 80-l00°C) som farve-løse klumper med sm.p. 146,1°C.
(b) 3a, 4, 9, 9a- tetrahydro- 2- metylbenz[ f Jisoindolin, maleat
1,2,3,4-tetrahydro-N-metyl-2,3-naftalen-dikarboksimid
(0,9 g) ble kontinuerlig ekstrahert fra et Soxhlet-apparat inn i
en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (1 g) i tørr eter
(130 ml). Efter 2 dager ble reaksjonsblandingen avkjølt, og overskudd av hydridet ble spaltet med vann. Eterlaget ble fraskilt, tørret (MgSO^) og inndampet, og residuet ble omdannet til et maleatsalt med sm.p. 155 C.
Ved en lik fremgangsmåte ble de tilsvarende forbindelser fremstilt fra det tilsvarende anhydrid og det primære amin. 3a, 4, 9, 9a- tetrahvdro- 2- metylbenz[ fJisoindolin- 6- ol, sm.p. 228°C (EtOH). 3a, 4, 9, 9a- tetrahydro- 2- isopropylbenz[ f] isoindolin, maleat,
sm.p. 205°C (MeOH/EtOAc).
2- benzyl- 3a, 4, 9, 9a- tetrahvdrobenz[ f Jisoindolin, maleat,
sm.p. 172° (EtOH/EtOAc).
3a, 4, 9, 9a- tetrahydro- 2- fenetylbenz[ f] isoindolin, hydroklorid,
sm.p. 211°C (spaltn.) (MeOH/EtOAc).
2-[ 2-( dietylamino) etylJ- 3a, 4, 9, 9a- tetrahydrobenz[ f J isoindolin, dimaleat, sm.p. 165°C (EtOH/EtOAc).
2-[ 3-( dimetylamino) propyl]- 3a, 4, 9, 9a- tetrahydrobenz[ f] isoindolin, hydroklorid, sm.p. 273°C (MeOH/EtOAc).
3a, 4, 9, 9a- tetrahydro- 2- benz[ f] isoindolinetanol,
sm.p. 86°C (lettbensin k.p. 80-l00°C).
3a, 4, 9, 9a- tetrahydro- 2- propylbenz[ f] isoindolin, maleat,
sm.p. 101°C (fra eter).
EKSEMPEL 2
2-etyl-3a,4,9,9a-tetrahydrobenz[f]isoindolin, maleat (a) N- etyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2, 3- naftalen- dikarboksimid
1,2,3,4-tetrahydro-2,3-naftalen-dikarboksylsyreanhydrid
(2 g) ble oppløst i 70% vandig etylamin (30 ml), og oppløsningen ble inndampet til tørrhet. Residuet ble oppvarmet ved 180°C i 10 minutter, og derefter avkjølt for å gi imidet med sm.p. 92 - 93°C (lettbensin, k.p. 80 - 100°C).
(b) 2- etyl- 3a, 4, 9, 9a- tetrahydrobenz[ f] isoindolin, maleat
En oppløsning av N-etyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-naftalendikarboksimid (500 mg) i eter (50 ml) ble satt til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (500 mg) i eter (100 ml). Efter oppvarming under tilbakeløpskjøling na-tten over ble reaksjonsblandingen avkjølt, og overskudd av hydrid ble spaltet med vann. Eteren ble fraskilt, tørret (MgSO^) og inndampet for å gi en farveløs olje som ble omdannet til et maleatsalt med sm.p. 93°C (Et20/EtOAc).
EKSEMPEL 3
3a, 4, 9, 9a- tetrahydrobenz[ f] isoindolin, maleat.
En oppløsning av 2-benzyl-3a,4,9,9a-tetrahydrobenz[f]-isoindolin (490 mg) fremstilt i henhold til eksempel 1 i etanol
(50 ml) ble hydrogenert i nærvær av 10% palladiumoksyd på kull-katalysator (200 ml). Efter at den teoretiske volummengde hydrogen var opptatt, ble katalysatoren og oppløsningsmidlet fjernet for å éfterlate en farveløs olje som krystalliserte ved henstand. Dette ga et maleatsalt med sm.p. 158°C (EtOAc).
På samme måte ble 3a, 4, 9, 9a- tetrahydro- 4, 9- endometanobenz-[ f] isoindolin, hydroklorid, sm.p. 266° (fra MeO/EtOAc) fremstilt
fra 2-benzyl-3a,4,9,9a-tetrahydro-4,9-endo-metanobenz[f]isoindolin.
EKSEMPEL 4
3a, 4, 9, 9a- tetrahydro- 2( 3- metylbut- 2- enyl) benz[ f] isoindolin, hydroklorid
En blanding av 3a,4,9,9a-tetrahydrobenz[f]isoindolin (1,6 g), dimetylallylbromid (1,5 g), kaliumkarbonat (1,6 g) og natriurajodid (1,5 g) i 2-butanon (50 ml) ble omrørt under tilbake-løpskjøling i 48 timer. Efter avdampning av oppløsningsmidlet ble residuet surgjort, vasket med etylacetat og derefter gjort basisk. Den basiske oppløsning ble ekstrahert tre ganger med eter, og ekstrakten ble tørret og inndampet for å gi en brun olje som krystalliserte ved henstand. Kromatografi på aluminiumoksyd (150 g Laporte "H") med cykloheksan/etylacetat (3:1) ga hovedproduktet som en gul olje som ble omdannet til et hydrokloridsalt. Omkrystallisasjon fra etylacetat ga farveløse mikrokrystaller med sm.p. 159°C.
EKSEMPEL 5
3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metyl-6-nitrbbenz[f]isoindolin,hydroklorid
3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metylbenz[f]isoindolin, maleat (15 g) ble satt porsjonsvis til en omrørt blanding av konsentrert salpetersyre (38 ml) og konsentrert svovelsyre (19 ml) ved -20°C. Den ravfarvede oppløsning fikk oppvarmes til 10°C og ble derefter hellet på knust is, gjort basisk og ekstrahert med eter. Inndampning av den tørrede ekstrakt ga en ravfarvet olje som ble omdannet til et hydrokloridsalt med sm.p. 264°C (MeOH/EtOAc).
EKSEMPEL 6
6-amino-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metylbenz[f]isoindolin
En oppløsning av 3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metyl-6-nitrobenz-[f]isoindolin-hydroklorid (20 g) i metanol (450 ml), konsentrert
saltsyre (5 ml) og etanol (50 ml) ble hydrogenert over 10% palladium-, oksyd på trekullkatalysator (1 g). Efter at den teoretiske mengde hydrogen var absorbert, ble oppløsningsmiddel og katalysator fjernet. Residuet ble oppløst i natriumkarbonatoppløsning og ekstrahert med etylacetat. Inndampning av den tørrede ekstrakt ga en ravfarvet olje som krystalliserte fra lettbensin (k.p. 80 - 100°C) som farveløse prismer med sm.p. 143°C.
EKSEMPEL 7
3a,4,9,9a-tetrahydro-2-mety lbenz[f]isoindolin-6-ol
Natriumnitritt (2,1 g) i vann (15 ml) ble satt dråpevis
i løpet av 45 minutter til en omrørt oppløsning av 6-amino-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metylbenz[f]isoindolin (5 g) og konsentrert svovelsyre (5,5 ml) i vann (55 ml) ved temperaturer mellom -5 og 0°C og under nitrogen. Den gule oppløsning ble oppvarmet til 70°C, en oppløsning av konsentrert svovelsyre (36 ml) i vann (36 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 min., og temperaturen steg til 80°C i løpet av 30 minutter. Oppløsningen ble avkjølt, hellet i isvann og gjort basisk med ammoniumhydroksyd (150 ml). Det lysebrune bunnfall ble frafiltrert og krystallisert fra etanol for å gi blekgule plater med sm.p. 228°C.
EKSEMPEL 8
3a,4,9,9a-tetrahydro-2,3a-dimetylbenz[f]isoindolin, (-)di-p-toluoyltartrat, hemihydrat
(a) 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- mety1- 2, 3- naftalen- dikarboksylsyre
En oppløsning av nydestillert citrakonsyreanhydrid (6,5 g)
i dimetylformamid (75 ml) ble avkjølt til 0°C. Sink (1 g) og kobber(I)klorid (200 mg) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. En oppløsning av a, a'-dibrom-o-xylen (5 g) og citrakonsyreanhydrid (2 g) i dimetylformamid (50 ml) ble derefter tilsatt dråpevis i løpet av 7 timer. Ytterligere porsjoner sink
(0,25 g) ble også tilsatt med en halv times mellomrom. Blandingen
ble omrørt natten over, filtrert gjennom "Hyflo", hellet i vann
(550 ml) og konsentrert saltsyre (5 ml), og ekstrahert med eter. Inndampning av de tørrede ekstrakter ga en brun gummi. Denne ble behandlet med 2N natriumhydroksyd, og oppløsningen ble vasket med etylacetat. Den vandige fase ble surgjort og ekstrahert med etylacetat. Inndampning av de tørrede ekstrakter ga en brun gummi som ga farveløse mikrokrystaller, smeltepunkt 160°C, ved utgnidning med benzen.
(b) 1, 2, 3, 4- tetrahydro- N, 2- dimetyl- 2, 3- naftalen- dikarboksimid
1,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-2,3-naftalen-dikarboksylsyre
(0,9 g) ble oppløst i etanolisk metylamin (10 ml), og oppløsningen
ble inndampet til tørrhet. Residuet ble oppvarmet ved 180°C inntil damputviklingen opphørte, og ble derefter avkjølt for å gi det
krystallinske imid med sm.p. 127,5°C.
(c) 3a, 4, 9, 9a- tetrahydro- 2, 3a- dimetylbenz[ f] isoindolin,
(-) di- p- toluoyltartrat, hemihydrat
En oppløsning av 1,2,3,4-tetrahydro-N,2-dimetyl-2,3-naftalen-dikarboksimid, (600 mg) i tørr tetrahydrofuran (25 ml)
ble satt dråpevis til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (400 mg) i tørr eter (100 ml). Efter oppvarming under tilbakeløps-kjøling natten over ble reaksjonsblandingen avkjølt, og overskudd av hydridet ble spaltet med vann. Blandingen ble filtrert gjennom "Hyflo", og eterlaget ble fraskilt, tørret (MgS04) og inndampet for å gi en brun olje. En oppløsning av dette residuum i eter (15 ml) ble behandlet med (-)di-p-toluoylvinsyre (1 g) i eter (10 ml),
og tilstrekkelig metanol ble tilsatt til å oppløse det resulterende klebrige, faste stoff. Et gulbrunt, mikrokrystallinsk, fast stoff ble utskilt ved henstand, sm.p. 141°C.
EKSEMPEL 9
3a, 4, 9 , 9a-tetrahydro-6-metoksy-2«ietylbenz[f jisoindolin, maleat
Trimetyloksosulfoniumklorid (282 mg) ble suspendert i
tørr tetrahydrofuran (50 ml) inneholdende natriumhydrid (106 mg;
50% oljesuspensjon), og blandingen ble oppvarmet under forsiktig tilbakeløpsbehandling i en atmosfære av nitrogen i 3 timer. En oppløsning av 3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metylbenz[f]isoindolin-6-ol (400 mg) i tørr tetrahydrofuran (100 ml) ble raskt tilsatt, og oppvarming ble fortsatt under nitrogen natten over. Suspensjonen ble filtrert gjennom "Hyflo", og filtratet ble inndampet for å gi en brun gummi (500 mg). Kromatografi på aluminiumoksyd (Laporte grad "H") med etylacetat ga det basiske hovedprodukt som en gulaktig.,, brun gummi (250 mg). En oppløsning av denne i eter ble behandlet med maleinsyre (135 mg) i eter for å danne farveløse mikrokrystaller med sm.p. 135°C.
EKSEMPEL 10
3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metylbenz[f]isoindolin-6-ol, acetat (ester)
3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metylbenz[f]isoindolin-6-ol (1 g), pyridin (5 ml) og eddiksyreanhydrid (13 ml) fikk stå ved romtemperatur i 72 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet, og den gjen-
værende gummi ble destillert ved 0,1 torr for å gi et blekgult, krystallinsk, fast stoff med sm.p. 57°C.
EKSEMPEL 11
N-(3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metylbenz[f]isoindolin-6-y1)metan-sulfonamid
En blanding av 6-amino-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metylbenz[f]-isoindolin (lg), metansulfonylklorid (1 ml), pyridin (5 ml) og benzen (25 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 1/2 time. Oppløsningsmidlet ble fradekantert, og det oljeaktige residuum ble oppløst i vann, ekstrahert med kloroform, gjort basisk med bi-karbonat og ekstrahert påny med kloroform. Inndampning av den tørrede ekstrakt ga et gulbrunt, fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat for å gi gulbrune mikrokrystaller med sm.p. 171°C.
EKSEMPEL 12
(3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metylbenz[f]isoindolin-6-y1)acetamid,
acetat, hemihydrat
6-amino-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metylbenz[f]isoindolin
(1 g) ble oppløst i eddiksyreanhydrid (2 ml), og den ravfarvede oppløsning ble inndampet til tørrhet. Omkrystallisering av residuet fra etylacetat ga farveløse mikrokrystaller med sm.p. 103°C.
EKSEMPEL 13
6-klor-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metylbenz[f]isoindolin, maleat
6-amino-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metylbenz[f]isoindolin (7,2 g ) i konsentrert saltsyre (10 ml) og vann (10 ml) ble avkjølt til 0°C, og en oppløsning av natriumnitritt (2,4 g) i vann (5 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 - 15 minutter mens temperaturen ble holdt under 5°C ved tilsetning av knust is.
Den kolde oppløsning ble under omrøring satt langsomt
til en kold oppløsning av kobber(I)klorid (6,5 g) i konsentrert saltsyre (20 ml), og ble derefter oppvarmet til romtemperatur.
Efter oppvarming til 60°C ble blandingen ekstrahert med dikloretan
(2 x 30 ml), og den organiske fase ble tørret og inndampet for å gi en brun gummi (12 g). Denne ble behandlet med 5N natriumhydroksyd-oppløsning (150 ml), og suspensjonen ble ekstrahert med eter (2 x 40 ml). Inndampning av den tørrede ekstrakt efterlot en flyktig, brun olje (5,8 g) som ble oppløst i etylacetat og behandlet med en varm oppløsning av maleinsyre (3 g ) i etylacetat (25 ml).
i
Avkjøling ga maleatsaltet som gulbrune mikrokrystaller med et
sm.p- 137°C.
EKSEMPEL 14
3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metylbenz[f]isoindolin-6-karbamidsyre,
etylester, hydroklorid
En oppløsning av 6-amino-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metylbenz[f]isoindolin (lg) i tørr benzen (30 ml) ble satt dråpevis i løpet av 1 time til en omrørt oppløsning av etylklorformiat (0,6 ml) i tørr benzen (100 ml) som kokte under tilbakeløpskjøling. Efter ytterligere 2 timer ble blandingen avkjølt, og bunnfallet (1,4 g) ble frafiltrert og omkrystallisert fra metanol/etylacetat for å gi hydrokloridsaltet som gulbrune mikrokrystaller med sm.p. 173°C.
Ved en lik fremgangsmåte ble 3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metyl-6-(metylamino)benz[f]isoindolin omdannet til 3a, 4, 9, 9a- tetrahydro-N, 2- dimetylbenz[ f] isoindolin- 6- karbamidsyre, etylester, (-) di- p-toluoyltartrat, sm.p. 143°C (etylacetat).
EKSEMPEL 15
3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metyl-6-(metylamino)benz[f]isoindolin
En oppløsning av 3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metylbenz[f]-isoindolin-6-karbamidsyre, etylester (1 g) i tørr eter (30 ml) ble satt dråpevis til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (300 mg) i tørr eter (100 ml). Efter oppvarming under tilbakeløps-kjøling natten over ble overskudd av reduksjonsmiddel spaltefmed vann, blandingen ble filtrert gjennom "Hyflo", og filtratet ble tørret og inndampet for å efterlate et farveløst, fast stoff med sm.p. 96 - 99°C. Omkrystallisasjon fra bensin (60 - 80) ga farveløse krystallbunter, sm.p. 101°C.
Ved en lik fremgangsmåte ble 3a,4,9,9a-tetrahydro-N,2-dimetylbenz[f]isoindolin-6-karbamidsyre, etylester omdannet til 6-(dimetylamino)-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metylbenz[f]isoindolin, sm.p. 62°C.
EKSEMPEL 16
3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metylbenz[f]isoindolin-4a-ol
(a) 1, 2, 3, 4- tetrahydro- la- hydroksy- N- metyl- 2, 3- naftalendikarboksimid
En oppløsning av 1,2,3,4-tetrahydro-la-hydroksy-2,3-naftalen-dikarboksylsyreanhydrid (800 mg) i etanolisk metylamin (25 ml) ble inndampet til tørrhet, og residuet ble pyrolysert ved 180°C inntil bobling opphørte. Den brune olje krystalliserte ved avkjøling for å gi gule mikrokrystaller (800 mg). Omkrystallisasjon fra etanol ga imidet som farveløse mikrokrystaller, sm.p. 162°C.
(b) 3a, 4, 9, 9a- tetrahydro- 2- metylbenz[ f] isoindolin- 4g- ol
En oppløsning av 1,2,3,4-tetrahydro-la-hydroksy-N-metyl-2,3-naftalen-dikarboksimid (500 mg) i tetrahydrofuran (25 ml) og eter (10 ml) ble satt dråpevis til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (300 mg) i eter (100 ml), og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling natten over. Overskudd av reduksjonsmiddel ble spaltet med vann, og den organiske fase ble fradekantert, tørret, og inndampet for å efterlate en farveløs olje (400 mg). Krystallisasjon fra kold eter ga aminet som farveløse mikrokrystaller, sm.p. 123 - 125°C.
EKSEMPEL 17
3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metylbenz[f]isoindolin-4B-ol
(a) 1- brom- l, 2, 3, 4- tetrahvdro- N- metyl- 2, 3- naftalen- dikarboksimid
N-bromsuccinimid (33 g) ble satt porsjonsvis til en omrørt oppløsning av 1,2,3,4-tetrahydro-N-mety1-2,3-naftalen-dikarboksimid (27 g) og benzoylperoksyd (3 krystaller) i karbontetraklorid (250 ml) ved tilbakeløpstemperatur. Efter 2 timer ble blandingen avkjølt, succinimidet ble frafiltrert, og filtratet ble inndampet. Krystal-lisasjon av det oljeaktige residuum fra metanol ga fløtefarvede mikrokrystaller, sm.p. 134°c.
(b) 1- B- acetoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydro- N- metyl- 2, 3- naftalen- dikarboksimid
1-brom-l,2,3,4-tetrahydro-N-mety1-2,3-naftalendikarboksimid (18 g) og sølvacetat (12 g) i iseddik (100 ml) ble holdt i mørket
og omrørt ved romtemperatur natten over. Oppløsningen ble filtrert, og filtratet ble hellet på is (300 g) og ekstrahert med etylacetat. Inndampning av de tørrede ekstrakter og utgnidning av residuet med etanol ga farveløse mikrokrystaller (7 g), sm.p. 134°C. Fraksjonert
krystallisasjon fra etanol ga a-acetatet (3,2 g), sm.p. 161°C,
og fra moderlutene, det rå B-acetat (3,8 g), sm.p. 110 - 140°C.
(c) 3a, 4, 9, 9a- tetrahydro- 2- metylbenz[ f] isoindolin- 4B- ol
En oppløsning av det ovennevnte rå 16-acetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-N-metyl-2,3-naftalendikarboksimid (2,5 g) i tørr eter (20 ml) og tørr tetrahydrofuran (15 ml) ble satt dråpevis til en omrørt, under tilbakeløpskjøling kokende suspensjon av litiumaluminiumhydrid (2,4 g) i tørr eter (90 ml). Efter 2 timer ble overskudd av reduksjonsmiddel spaltet med fortynnet saltsyre,
og den vandige fase ble fraskilt, vasket med eter og gjort basisk. Emulsjonen ble filtrert gjennom "Hyflo", og filtratet ble ekstrahert med etylacetat. Inndampning av de tørrede ekstrakter efterlot et fløtefarvet, fast stoff (1,4 g). To omkrystallisasjoner fra etylacetat ga farveløse mikrokrystaller, sm.p. 173 - 175°C.
EKSEMPEL 18
3a,4,9,9a-tetrahydro-4,9-ekso-metano-2-metylbenz[f]isoindolin, maleat (a) 1,2,3,4-tetrahydro-l,4,ekso-metano-2,3,-naftalendikarboksylsyre-anhydrid
1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metano-2,3-naftalen-trans-dikarboksylsyre (10 g) ble omrørt og oppvarmet ved 260°C i 1 time under redusert trykk. Ved avkjøling ble det krystallinske residuum og sublimatet forenet og omkrystallisert 2 ganger fra etylacetat for å
gi farveløse mikrokrystaller, sm.p. 159°C (blanding av ekso- og endo-isomerer ved tynnskiktkromatografi). Kromatografering av blandingen (2,5 g) på silikagel (100 g) med etylacetat ga den hurtigereløpende ekso-isomer som farveløse mikrokrystaller, sm.p. 149°C. Omkrystallisasjon fra petroleter (80 - 100) ga farveløse, fnokkdannende fjær, sm.p. 155°C.
(b) 1, 2, 3, 4- tetrahydro- l, 4- ekso- metano- N- metyl- 2, 3- naftalendikarboksimid
1,2,3,4-tetrahydro-l,4,-ekso-metano-2,3-naftalen-dikarboksylsyreanhydrid (400 mg) ble oppløst i etanolisk metylamin
(10 ml), og oppløsningen ble inndampet til tørrhet. Residuet ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling natten over i toluen (100 ml)
under anvendelse av et Dean-Start-apparat. Blandingen ble avkjølt, filtrert, og filtratet inndampet for å efterlate et fløtefarvet,
fast stoff. Omkrystallisasjon fra metanol ga farveløse nåler,
sm.p. 146°C.
(c) 3a. 4, 9, 9a- tetrahydro- 4, 9- ekso- metano- 2- metylbenz[ f] isoindolin,
maleat
En oppløsning av 1,2,3,4-tetrahydro-l,4-ekso-metano-N-metyl-2,3-naftalen-dikarboksimid (400 mg) i tørr eter (30 ml)
ble satt dråpevis til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (350 mg) i tørr eter (100 ml) og oppvarmet til tilbakeløpstemperatur. Efter 4 timer ble overskudd av hydridet spaltet med vann. Eteren
ble fraskilt, tørret og inndampet for å efterlate en farveløs gummi. Denne ble oppløst i eter (20 ml) og behandlet med en oppløsning av maleinsyre (200 mg) i eter (20 ml) for å gi farveløse mikrokrystaller, sm.p. 184°C.
EKSEMPEL 19
3a,4,9,9a-tetrahydro-4,9-endo-metano-2-metylbenz[f]isoindolin,
hydroklorid
En oppløsning av 1,2,3,4-tetrahydro-l,4-endo-metano-N-metyl-2,3-naftalen-dikarboksimid (1,2 g) i tørr tetrahydrofuran (25
ml) ble satt dråpevis til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (500 mg) i tørr eter (120 ml) og oppvarmet til tilbakeløps-temperatur. Efter 5 timer ble blandingen avkjølt, og overskudd av hydridet ble spaltet med vann. Eterlaget ble fraskilt, tørret og inndampet for å efterlate en farveløs olje som ble oppløst i etylacetat (100 ml) og behandlet med eterisk hydrogenklorid. Oppløsningen ble inndampet, og residuet ble utgnidd med aceton for å gi farveløse mikrokrystaller, sm.p. 262°C.
De følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte: 2-etyl-3a,4,9,9a-tetrahydro-4,9-endo-metanobenz[f]isoindolin, (-)di-p-toluoyltartrat (sm.p. 152°) (EtOAc).
2-benzyl-3a,4,9,9a-tetrahydro-4,9-endo-metanobenz[f]isoindolin,
sm.p. 71,5°C.
EKSEMPEL 20
3a,4,9,9a-tetrahydro-4,9-endo-metanobenz[f]isoindolin-2-karboksamid
En oppløsning av 3a,4,9,9a-tetrahydro-4,9-endo-metanobenz-[fJisoindolin (600 mg) og natriumcyanat (2 g ) i iseddik (3 ml) og vann (40 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 dager. Avkjøling ga farveløse plater, som igjen ga farveløse mikrokrystaller med sm.p. 205°C efter omkrystallisering fra benzen.
EKSEMPEL 21
7-(dimetylamino)-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metylbenz[f] isoindolin-6-metanol
En oppløsning av 6-amino-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metylbenz-[f]isoindolin (4 g) i formaldehyd (15 ml; 36%) og maursyre (15 ml;
98%) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 24 timer, og oppløsnings-midlet ble derefter fjernet ved destillasjon. Det oljeaktige residuum ble gjort basisk med natriumhydroksyd (5N) og ekstrahert med etylacetat. Inndampning av de tørrede ekstrakter ga en gummi
(4 g) som ble kromatografert på aluminiumoksyd (80 g Laporte "H"). Eluering med etylacetat ga produktet som en farveløs gummi som krystalliserte ved henstand. Omkrystallisasjon fra lett petroleter (k.p. 60 - 80°C) ga farveløse klumper, sm.p. 106°C.
EKSEMPEL 22
3a,4,9,9a-tetrahydrd-a,2-dimetylbenz[f] isoindolin-6-metanol
(a) metyl( 3a, 4, 9, 9a- tetrahydro- 2- metylbenz[ f] isoindolin- 6- yl) keton
En oppslemning av 3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metylbenz[f]-isoindolin, hydroklorid (6,5 g) i kokende acetylklorid (60 ml) ble i løpet av 10 minutter satt til en omrørt suspensjon av alurainium-klorid (13 g) i karbontetraklorid (200 ml). Efter omrøring natten over ble reaksjonsblandingen spaltet med is/HCl, og den vandige fase ble fraskilt, vasket med eter og gjort basisk. Ekstrahering med etylacetat ga en brun gummi som krystalliserte fra lett petroleum (k.p. 40 - 60°C) som farveløse mikrokrystaller, sm.p. 55°C. (b) 3a, 4, 9, 9a- tetrahydro- g, 2- dimetylbenz[ f] isoindolin- 6- metanol Metyl(3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metylbenz[f]isoindolin-6-yl)-keton (2 g) i tørr eter (20 ml) ble satt dråpevis til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (500 mg) i tørr eter (100 ml). Blandingen ble omrørt under tilbakeløpskjøling i 2 timer, avkjølt,
og overskudd av hydrid ble spaltet med vann. Den organiske fase
ble fraskilt, tørret og inndampet for å efterlate et farveløst,
fast stoff som ble omkrystallisert fra lett petroleum (k.p. 40 - 60°C) for å gi kvadratiske plater med sm.p. 73 - 83°C.
EKSEMPEL 2 3
2-[metyl(3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metylbenz[f]isoindolin-6-yl)amino]-etanol
6-(dimetylamino)-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-mety1-benz[f]-isoindolin (2 g) i vandig formaldehyd (25 ml; 36%) ble holdt ved 70°C i 3 dager. Blandingen ble derefter gjort basisk og ekstrahert med eter, Inndampning av de tørrede ekstrakter efterlot en ravfarvet gummi, som ble filtrert nedover gjennom en aluminiumoksydkolonne (60 g; Laporte "H") med etylacetat for å gi den i tittelen angitte forbindelse som en ravfarvet gummi. Krystallisasjon av denne fra lett petroleum (k.p. 40 - 60°C) ga farveløse mikrokrystaller,
sm.p. 84°C.
EKSEMPEL 24
3a,4,9,9a-tetrahydrobenz[f]isoindolin-2-karboksamid
3a,4,9,9a-tetrahydrobenz[fJisoindolin (1,2 g) og natriumcyanat (6 g) i iseddik (6 ml) og vann (80 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 dager. Avkjøling ga farveløse nåler som omkrystallisert fra benzen for å gi farveløse mikrokrystaller,
sm.p. 182°C.
EKSEMPEL 25
3a,4,9,9a-tetrahydro-2-mety1-5,7-dinitrobenz[f]isoindolin, hydroklorid
3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metylbenz[f]isoindolin, hydroklorid (10 g) ble satt til rykende salpetersyre (30 ml) og rykende svovelsyre (35 ml) under omrøring, mens temperaturen ble holdt under 40°C.
Efter omrøring i 1 time ble blandingen hellet på is, gjort basisk
og ekstrahert med eter. Under inndampning av de tørrede ekstrakter ble et fast stoff utskilt og ble frafiltrert. Inndampning av filtratet efterlot en brun gummi som ble kromatografert på aluminiumoksyd (275 g; Laporte "H") med etylacetat for å gi den i tittelen angitte forbindelse som en lysebrun gummi. Behandling av denne i eter med eterisk HCl ga et gulbrunt, fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat for å gi farveløse mikrokrystaller, sm.p. 232°C.
EKSEMPEL 26
3a,4,9,9a-tetrahydro-2-mety1-6,7-dinitrobenz[f]isoindolin 3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metylbenz[f]isoindolin, hydroklorid
vann (40 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 dager. Avkjøling ga farveløse plater, som igjen ga farveløse mikrokrystaller med sm.p. 205°C efter omkrystallisering fra benzen.
EKSEMPEL 21
7-(dimetylamino)-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metylbenz[f]isoindolin-6-metanol
En oppløsning av 6-amino-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metylbenz-[fjisoindolin (4 g) i formaldehyd (15 ml; 36%) og maursyre (15 ml;
98%) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 24 timer, og oppløsnings-midlet ble derefter fjernet ved destillasjon. Det oljeaktige residuum ble gjort basisk med natriumhydroksyd (5N) og ekstrahert med etylacetat. Inndampning av de tørrede ekstrakter ga en gummi
(4 g) som ble kromatografert på aluminiumoksyd (80 g Laporte "H"). Eluering med etylacetat ga produktet som en farveløs gummi som krystalliserte ved henstand. Omkrystallisasjon fra lett petroleter (k.p. 60 - 80°C) ga farveløse klumper, sm.p. 106°C.
EKSEMPEL 22
3a,4,9,9a-tetrahydrd-a,2-dimetylbenz[f]isoindolin-6-metanol
(a) metyl( 3a, 4, 9, 9a- tetrahydro- 2- metylbenz[ f] isoindolin- 6- yl) keton
En oppslemning av 3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metylbenz[f]-isoindolin, hydroklorid (6,5 g) i kokende acetylklorid (60 ml) ble i løpet av 10 minutter satt til en omrørt suspensjon av aluminiumklorid (13 g) i karbontetraklorid (200 ml). Efter omrøring natten over ble reaksjonsblandingen spaltet med is/HCl, og den vandige fase ble fraskilt, vasket med eter og gjort basisk. Ekstrahering med etylacetat ga en brun gummi som krystalliserte fra lett petroleum (k.p. 40 - 60°C) som farveløse mikrokrystaller, sm.p. 55°C.
(b) 3a, 4, 9, 9a- tetrahydro- g, 2- dimetylbenz[ f] isoindolin- 6- metanol
Metyl(3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metylbenz[f]isoindolin-6-yl)-keton (2 g) i tørr eter (20 ml) ble satt dråpevis til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (500 mg) i tørr eter (100 ml). Blandingen ble omrørt under tilbakeløpskjøling i 2 timer, avkjølt,
og overskudd av hydrid ble spaltet med vann. Den organiske fase ble fraskilt, tørret og inndampet for å efterlate et farveløst,
fast stoff som ble omkrystallisert fra lett petroleum (k.p. 40 - 60°C) for å gi kvadratiske plater med sm.p. 73 - 83°C.
EKSEMPEL 2 3
2-[metyl(3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metylbenz[f]isoindolin-6-yl)amino]-etanol
6-(dimetylamino)-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metyl-benz[f]-isoindolin (2 g) i vandig formaldehyd (25 ml; 36%) ble holdt ved 70°C i 3 dager. Blandingen ble derefter gjort basisk og ekstrahert med eter. inndampning av de tørrede ekstrakter efterlot en ravfarvet gummi, som ble filtrert nedover gjennom en aluminiumoksydkolonne (60 g; Laporte "H") med etylacetat for å gi den i tittelen angitte forbindelse som en ravfarvet gummi. Krystallisasjon av denne fra lett petroleum (k.p. 40 - 60°C) ga farveløse mikrokrystaller,
_ .o„
sm.p. 84 C.
EKSEMPEL 24
3a,4,9,9a-tetrahydrobenz[f]isoindolin-2-karboksamid
3a,4,9,9a-tetrahydrobenz[fJisoindolin (1,2 g) og natriumcyanat (6 g) i iseddik (6 ml) og vann (80 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 dager. Avkjøling ga farveløse nåler som omkrystallisert fra benzen for å gi farveløse mikrokrystaller,
sm.p. 182°C.
EKSEMPEL 25
3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metyl-5,7-dinitrobenz[f]isoindolin, hydroklorid
3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metylbenz[f]isoindolin, hydroklorid (10 g) ble satt til rykende salpetersyre (30 ml) og rykende svovelsyre (35 ml) under omrøring, mens temperaturen ble holdt under 40°C.
Efter omrøring i 1 time ble blandingen hellet på is, gjort basisk
og ekstrahert med eter. Under inndampning av de tørrede ekstrakter ble et fast stoff utskilt og ble frafiltrert. Inndampning av filtratet efterlot en brun gummi som ble kromatografert på aluminiumoksyd (275 g; Laporte "H") med etylacetat for å gi den i tittelen angitte forbindelse som en lysebrun gummi. Behandling av denne i eter med eterisk HCl ga et gulbrunt, fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat for å gi farveløse mikrokrystaller, sm.p. 232°C.
EKSEMPEL 26
3a,4,9,9a-tetrahydro-2-mety1-6,7-dinitrobenz[fJisoindolin 3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metylbenz[f]isoindolin, hydroklorid
(10 g) ble satt til rykende salpetersyre (30 ml) og rykende svovelsyre (35 ml) under omrøring, mens temperaturen ble holdt under 40°C.
Efter omrøring i 1 time ble blandingen hellet på is, gjort basisk
og ekstrahert med eter. Under inndampning av de tørrede ekstrakter ble det utskilt et fast stoff som ble frafiltrert og omkrystallisert fra cykloheksan for å gi farveløse mikrokrystaller, sm.p. 122°C.
EKSEMPEL 2 7
4-(3a,4,9,9a-tetrahydrobenz[f]isoindolin-2-yl)-4'-fluorbutyrofenon,
hydroklorid
3a,4,9,9a-tetrahydrobenz[fJisoindolin, hydroklorid (4 g), kaliumkarbonat (6 g), natriumjodid (3 g) og a-klor-p-fluorbutyrofenon (6 g) i 2-butanon (100 ml) ble omrørt under tilbakeløpskjøling i 3 dager. Uoppløst, fast stoff ble frafiltrert, og filtratet ble inndampet. Residuet ble oppløst i etylacetat, og oppløsningen ble ekstrahert fullstendig med 5N saltsyre. De samlede ekstrakter ble gjort basiske og ekstrahert med etylacetat. Inndampning av de tørrede ekstrakter efterlot en mørkebrun olje som ble kromatografert på aluminiumoksyd (150 g; Laporte "H") med cykloheksan/etylacetat (2:1) for å gi den i tittelen angitte forbindelser som en lærbrun gummi. En oppløsning av denne i eter ble behandlet med eterisk HCl, og det resulterende bunnfall ble krystallisert fra metanol/ etylacetat for å gi gulbrune mikrokrystaller, sm.p. 200°C.
EKSEMPEL 2 8
3a., 4,9 , 9a-tetrahydro-2-mety 1-4-fenylbenz [ f ] isoindolin
3a,4,9,9a-tetrahydro-2-mety1-4-fenylbenz[f]isoindolin-4-ol (1,2 g) i etanol (25 ml) fremstilt i henhold til eksempel 29, og konsentrert saltsyre (2 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfærisk trykk over 10% palladiumoksyd på trekullkatalysator (1 g). Efter at opptagelsen av hydrogen har opphørt, ble katalysator og oppløsningsmiddel fjernet for å efterlate et farveløst, klebrig,
fast stoff. Dette ble oppløst i vann (20 ml), gjort basisk med fortynnet, vandig natriumhydroksyd og ekstrahert flere ganger med etylacetat. Inndampning av de tørrede ekstrakter efterlot et farveløst, fast stoff, som ble omkrystallisert fra lett petroleum
(k.p. 40 - 60°C) for å gi farveløse mikrokrystaller med sm.p.
123 - 126°C.
På samme måte ble det fremstilt 3a,4,9,9a-tetrahydro-2,4-dimetylbenz[fJisoindolin, (-)di-p-toluoyltartrat, sm.p. 145°C (EtOAc) fra 3a,4,9,9a-tetrahydro-2,4-dimetylbenz[f]isoindolin-4-ol.
EKSEMPEL 29
3a,4,9,9a-tetrahydro-2-mety1-4-fenylbenz[f]isoindolin-4-ol
3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metylbenz[f]isoindolin-4-on (2 g) fremstilt i henhold til eksempel 34 i tørr tetrahydrofuran (50 ml) ble satt dråpevis til en omrørt oppløsning av fenylmagnesiumbromid (4,4 g) i tørr eter (50 ml). Efter omrøring under tilbakeløpskjøling natten over, ble blandingen spaltet ved tilsetning av en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid. Den organiske fase ble fraskilt, tørret og inndampet for å efterlate et gulbrunt, fast stoff. Omkrystallisering fra etylacetat ga et farveløst, fjæraktig, fast stoff med sm.p. 180°C.
EKSEMPEL 30
3a,4,9,9a-tetrahydro-2,4-dimetylbenz[f]isoindolin-4-ol
a) 3a, 4, 9, 9a- tetrahydro- 2- metylbenz[ f] isoindolin- 4- on 3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metylbenz[f]isoindolin-4-ol (4 g)
i aceton (100 ml) ble behandlet med Jones<1> reagens [fra kromtrioksyd (7 g), vann (50 ml) og konsentrert svovelsyre (6,1 ml)] (40 ml) ved 10°C ved omrøring. Efter 2 timer ble oppløsningen gjort basisk med 5N natriumhydroksydoppløsning (60 ml), og det faste stoff ble frafiltrert og vasket godt med etylacetat. Den organiske fase ble . skilt fra filtratet, vasket med vann, tørret og inndampet for å efterlate en lysebrun olje (3,5 g). Destillasjon ga en farveløs olje, k.p. 120°C ved 0,1 torr. (-)di-p-toluoyltartratsaltet hadde sm.p. 145°C (fra etylacetat).
b) 3a, 4, 9, 9a- tetrahydro- 2, 4- dimetylbenz[ f] isoindolin- 4- ol 3a4,9,9a-tetrahydro-2-metylbenz[fJisoindolin-4-on (500 mg)
i tørr tetrahydrofuran (25 ml)
ble behandlet med omrøring ved -50°C under nitrogen med en 2,18 M oppløsning av metyHitium i eter (7 ml). Efter 18 timer ble opp-løsningen spaltet med en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid. Den organiske fase ble fraskilt, tørret og inndampet for å efterlate en rød gummi, som krystalliserte ved henstand. Omkrystallisering fra lett petroleum (k.p. 60 - 80°C) ga farveløse mikrokrystaller, sm.p. 110°C.
EKSEMPEL 31
3a,4,9,9a-tetrahydro-2~[2-(o-metoksyfenoksy)-1-metyl-etyl]benz[f]-
isoindolin
3a,4,9,9a-tetrahydrobenz[fJisoindolin (1 g) og 1-(o-metoksy-fenoksy) -2 -propanon (1 g) i etanol (50 ml) ble hydrogenert over 5%
platina på trekullkatalysator (500 mg) ved romtemperatur og atmosfærisk trykk. Katalysator og oppløsningsmiddel ble fjernet for å efterlate en lærbrun gummi som ble kromatografert på aluminiumoksyd (75 g;
Laporte "H") med cykloheksan/etylacetat (2:1) for å gi en farveløs
gummi som krystalliserte ved henstand. Omkrystallisering fra lett petroleum (k.p. 40-60°C) ga farveløse mikrokrystaller, smp. 71-73°C.
I

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive isoindolinderivater med den generelle formel (I): og ugiftige, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, hvor betyr et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylgruppe (C1-Cg) som kan være substituert med hydroksy-, alkoksy-, aryl-, aryloksy-, aroyl-, amino-, alkylamino- eller dialkyl-aminogrupper, eller betyr en alkenyl- (C^-Cg) , karbamoyl- eller alkylkarbamoylgruppe, 1*2 betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe (C^_Cg) , en hydroksygruppe, eller en fenylgruppe; eller er bundet sammen med R^ for å danne en metylenbro; R^ betyr et hydrogenatom, en (C-^-Cg) alkylgruppe eller en fenylgruppe ; R^ betyr et hydrogenatom eller en hydroksygruppe eller sammen med R2 en metylenbro; Rg og R^, som kan være like eller forskjellige, betyr en eller flere grupper valgt fra hydrogen, alkyl, hydroksy, hydroksyalkyl, alkoksy, acyloksy, halogen, nitro eller en gruppe med formelen -NRgR1Q, hvor Rg og R-^q* som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen, alkyl, hydroksyalkyl, alkylsulfonyl, acyl eller alkoksykarbonyl; og Rg betyr hydrogen eller alkyl (C^-Cg), karakterisert ved: (A) reduksjon av et imid med formel III: hvor R^-R^ og R6~R8 har ^e ovenf°r angitte betydninger, eller (B) for fremstilling av forbindelser hvor R,, eller R_ er hydroksyalkyl, foretas en reduksjon av en forbindelse med formel III hvor Rg eller R^ er acyl; eller (C) for fremstilling av forbindelser hvor R4 er hydroksy, foretas en omsetning av en forbindelse med formel III med N-bromsuccinimid, fortrengning av halogenet og reduksjon av en hvilken som helst av de to diastereoisomere former; (D) for fremstilling av forbindelser hvor R2 er alkyl eller fenyl og R^ er hydroksy, foretas en omsetning av en forbindelse med formel I hvor R2 og R^ sammen betyr en ketofunksjon, med et Grignard- eller organolitiumreangens; eventuelt med påfølgende omdannelse av gruppene R^_R4 og Rg~Rg til andre grupper med de angitte betydninger; hvorved a) for fremstilling av forbindelser med formel 1, hvor er alkyl eller alkenyl, foretas en alkylering eller alkenylering av en forbindelse med formel I, hvor R, betyr hydrogen; eller b) for fremstilling av forbindelser hvor R-^ betyr et hydrogenatom, foretas en debenzylering av den tilsvarende forbindelse hvor R-^ er benzyl; eller c) for fremstilling av forbindelser hvor R-^ betyr karbamoyl (-CON^) , foretas en omsetning av forbindelsen hvor R^ er hydrogen med et alkalimetallcyanat under sure betingelser; eller d) for fremstilling av forbindelser hvor R. er alkyl eller alkenyl, som kan være substituert som angitt ovenfor, foretas en reduktiv alkylering av forbindelsen hvor R^ er hydrogen med et tilsvarende keton eller et aldehyd; eller e) for fremstilling av forbindelser hvor RD , eller R_ 7 er nitro, foretas en nitrering av en forbindelse hvor Rg og R7 er hydrogen; eller f) for fremstilling av forbindelser hvor RD , eller R. 7 er amino, foretas en reduksjon av den tilsvarende forbindelse hvor minst én av dem er nitro; eller g) for fremstilling av forbindelser hvor Rg eller R^ er hydroksy, foretas diazotering og hydrolysering av den tilsvarende forbindelse hvor minst én av dem er amino; eller h) for fremstilling av forbindelser hvor Rg eller R7 er alkoksy, foretas en alkylering av den tilsvarende hydroksy-forbindelse; eller i) for fremstilling av forbindelser hvor Rg eller R7 er acyloksy, foretas en acylering av den tilsvarende hydroksy-forbindelse; eller j) for fremstilling av forbindelser hvor Rg eller R7 er alkylsulfonylamino, foretas en omsetning av den tilsvarende aminoforbindelse med et alkylsulfonylklorid; eller k) for fremstilling av forbindelser hvor Rg eller R? er acylaminogrupper (AlkCONH-), foretas en omsetning av det tilsvarende amin med et acylklorid eller et anhydrid; eller 1) for fremstilling av forbindelser hvor R6 , eller R_7 er halogen, foretas en omsetning av diazoniumforbindelsen fremstilt fra den tilsvarende aminoforbindelse, med et kobberhalogenid, eller m) for fremstilling av forbindelser hvor Ro , eller R_ / er alkylaminogrupper, foretas en omsetning av den tilsvarende aminoforbindelse med et alkylklorformiat og reduksjon av det resulterende karbamat; eller n) for fremstilling av forbindelser hvor Rg er dialkyl-amino og R^ er hydroksymetyl, foretas omsetning av forbindelsen hvor Rg er amino og R7 er hydrogen, med formaldehyd og maursyre; eller o) for fremstilling av forbindelser hvor R2 er alkyl eller fenyl og R3 er hydrogen, foretas hydrogenolyse av den tilsvarende forbindelse hvor R^ „ er alkyl eller fenyl og R 3er hydroksy; eller p) for fremstilling av forbindelser hvor Rg er alkyl og R-j^0 hydroksyalkyl, foretas omsetning av den tilsvarende forbindelse hvor Rg og R^Q betyr alkyl, med formaldehyd, idet nevnte omdannelser a) til p) utføres enten alene eller i kombinasjon; eventuelt i alle tilfeller med påfølgende omdannelse og/eller isolering av sluttproduktet i form av et ugiftig, farmasøytisk akseptabelt salt.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metyl-benz[f]isoindolin, karakterisert ved at det anvendes et utgangsmateriale hvor R^ er eller omdannes til metyl, og R2, R^, R^/ Rg, R^ og Rg er eller omdannes til hydrogen.
NO4507/72A 1971-12-08 1972-12-07 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isoindolin-derivater NO139685C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5697771A GB1401287A (en) 1971-12-08 1971-12-08 Isoindoline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO139685B true NO139685B (no) 1979-01-15
NO139685C NO139685C (no) 1979-04-25

Family

ID=10478029

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO4507/72A NO139685C (no) 1971-12-08 1972-12-07 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isoindolin-derivater

Country Status (20)

Country Link
US (1) US3890347A (no)
JP (1) JPS4864065A (no)
AT (1) AT321292B (no)
AU (1) AU470846B2 (no)
BE (1) BE792374A (no)
CA (1) CA986525A (no)
CH (1) CH577471A5 (no)
DE (1) DE2259498A1 (no)
ES (1) ES409436A1 (no)
FI (1) FI61695C (no)
FR (1) FR2162532B1 (no)
GB (1) GB1401287A (no)
IE (1) IE36878B1 (no)
IL (1) IL40932A (no)
NL (1) NL7216762A (no)
NO (1) NO139685C (no)
PH (1) PH9890A (no)
SE (1) SE397348B (no)
YU (1) YU35354B (no)
ZA (1) ZA728312B (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK136420B (da) * 1972-09-29 1977-10-10 Sandoz Ag Analogifremgangsmåde til fremstilling af isoindolinforbindelser.
US4171369A (en) * 1972-09-29 1979-10-16 Sandoz Ltd. Hydro-4-phenyl-benz[f]isoindoline compounds
US3973030A (en) * 1973-10-29 1976-08-03 Ciba-Geigy Corporation Antiasthmatic 5,6-benzoisoindoline compositions
US4014899A (en) * 1973-10-29 1977-03-29 Ciba-Geigy Corporation 5,6-Benzoisoindolines
DE2860878D1 (en) * 1977-06-28 1981-10-29 Sandoz Ag New benz(f)isoindolines, their preparation and medicaments containing them
EP0003757B1 (de) * 1978-02-08 1981-10-14 Ciba-Geigy Ag Tricyclische Imidylderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH635828A5 (de) * 1978-08-30 1983-04-29 Ciba Geigy Ag N-substituierte imide und bisimide.
US4618683A (en) * 1982-06-01 1986-10-21 Abbott Laboratories Tetrahydro-6,7-dimethoxy-1H-benz[e]isoinodolines useful in the treatment of hypertension and as sedatives
US4546107A (en) * 1982-09-07 1985-10-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 1,4-Methano-2-benzazepine derivatives useful as cerebal dysfunction-improving drugs, anti-convulsant, anti-epileptic or anti-anxiety drugs
AU626621B2 (en) * 1988-12-15 1992-08-06 Abbott Laboratories Substituted hexahydro-indenopyrroles, -indenopyridines, and -benzoisoindoles as 5-ht selective agents
GR1001059B (el) * 1988-12-15 1993-04-28 Abbott Lab Μεθοδος παραγωγης εκλεκτικων παραγοντων 5-ητ.
US5486611A (en) * 1989-07-13 1996-01-23 The Upjohn Company Carboxamido-(1,2N)-carbocyclic-2-aminotetralin derivatives
US5244888A (en) * 1989-11-17 1993-09-14 Abbott Laboratories 5-HT selective agents
FR2654725B1 (fr) * 1989-11-23 1992-02-14 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DE10126845A1 (de) * 2001-06-01 2002-12-19 Siemens Ag Anzeigeeinrichtung für ein mobiles Kommunikations-Endgerät
CN112010797A (zh) * 2020-09-11 2020-12-01 江阴迈康升华医药科技有限公司 一种苯并氮杂多环化合物及其合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
IL40932A (en) 1975-08-31
YU303872A (en) 1980-06-30
IE36878B1 (en) 1977-03-16
BE792374A (fr) 1973-06-06
NO139685C (no) 1979-04-25
ZA728312B (en) 1973-07-25
GB1401287A (en) 1975-07-16
YU35354B (en) 1980-12-31
ES409436A1 (es) 1976-03-16
AU4935272A (en) 1974-05-30
IE36878L (en) 1973-06-08
SE397348B (sv) 1977-10-31
JPS4864065A (no) 1973-09-05
CH577471A5 (no) 1976-07-15
FI61695C (fi) 1982-09-10
FR2162532A1 (no) 1973-07-20
CA986525A (en) 1976-03-30
FR2162532B1 (no) 1975-08-08
NL7216762A (no) 1973-06-13
AT321292B (de) 1975-03-25
FI61695B (fi) 1982-05-31
PH9890A (en) 1976-06-08
US3890347A (en) 1975-06-17
DE2259498A1 (de) 1973-06-14
AU470846B2 (en) 1976-04-01
IL40932A0 (en) 1973-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Cannon et al. Cerebral dopamine agonist properties of some 2-aminotetralin derivatives after peripheral and intracerebral administration
DE60014083T2 (de) Substituierte heterocyclylkondensierte gamma carboline
NO139685B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isoindolin-derivater
NO126014B (no)
US5276053A (en) Polycyclic amines useful as cerebrovascular agents
SU1156593A3 (ru) Способ получени производных бензамида или их кислотно-аддитивных солей,или оптических изомеров
JPH06234711A (ja) オクタヒドロフェナンスレン誘導体
Pierson et al. Design and synthesis of propranolol analogs as serotonergic agents
EP0167901A2 (en) Active compounds
US4218448A (en) Antihypertensive polyfluorohydroxyisopropyl bicyclic and tricyclic carbostyrils
Cannon et al. Derivatives of 5-hydroxy-6-methyl-2-aminotetralin
NO142346B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk aktive kondenserte n-fenylsubstituerte pyrroler
US3978064A (en) 3-Aminomethylene-6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinoline carboxylic acid esters and intermediates leading thereto
NO171847B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzenderivater
CA2351125A1 (en) Substituted nitrated catechols, their use in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders and pharmaceutical compositions containing them
IL25953A (en) Phenanthridine derivatives and process for the manufacture thereof
NO154391B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-amino-naftalen-derivater.
NO169835B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive katecholkarboksylderivater
DD210270A5 (de) Verfahren zur herstellung substituierter hexahydropyrrolo (1,2-a)-chinolin-, hexahydro-1h-pyrido (1,2-a) chinolin-, hexahydrobenzo(e)inden- und octahydrophenanthrenzns-mittel
GB2056435A (en) Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds
AU749935B2 (en) Acridin derivatives
Shiotani Synthesis of B/C-cis and-trans-6-hydroxy-12-methyl-1, 3, 4, 9, 10, 10a-hexahydro-2H-10, 4a-methanoiminoethanophenanthrene
US4927819A (en) Cyclo-octane neuroprotective agents
US3028394A (en) 9-phenyl octahydroindole compounds and process of making same
PL94151B1 (no)