NO120758B

NO120758B -

Info

Publication number: NO120758B
Application number: NO16678367A
Authority: NO
Inventors: O Skanhed
Original assignee: Exploatoer Ab
Priority date: 1966-02-17
Filing date: 1967-02-10
Publication date: 1970-11-30
Also published as: FI43104B; GB1183401A; FR1511292A

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av l(p-nitro-fenyl)2-acylamino-1,3-dioksypropaner. Process for the production of 1(p-nitro-phenyl)2-acylamino-1,3-dioxypropanes.

Det ble funnet at man kan fremstille 1 (p-nitrof enyl) 2-acylamino-l,3-dioksy-propaner ved å redusere p-(p-nitrof enyl) - serinderivater med den generelle formel It was found that 1 (p-nitroph enyl) 2-acylamino-1,3-dioxy-propanes can be prepared by reducing p-(p-nitroph enyl)-serine derivatives of the general formula

(i hvilken R betyr et kullvannstof f radikal eller hydrogen) med komplekse metallhydrider, behandle de ved reduksjon erholdte p- (p-nitrof enyl) -serinol-metall-kompleksforbindelser med lempelige acy-leringsmidler og spalte de herved erholdte N-acylderivater av p-(-p-nitrof enyl) - serinolmetallkompleksforbindelser på i og for seg kjent måte. Man får da forbindelser med den generelle formel (in which R means a carbon hydrogen f radical or hydrogen) with complex metal hydrides, treat the p-(p-nitrophenyl)-serinol-metal complex compounds obtained by reduction with mild acylating agents and cleave the N-acyl derivatives of p -(-p-nitrophenyl)-serinol metal complex compounds in a manner known per se. One then gets compounds with the general formula

I denne formel kan acylradikalet være f. eks. et acetyl-dikloracetyl- eller benzoyl-radikal avhengig av valget av acylerings-middel. In this formula, the acyl radical can be e.g. an acetyl-dichloroacetyl or benzoyl radical depending on the choice of acylating agent.

Forbindelsene med den generelle formel I kan eksistere som erytro- og treo-isomere. Likeledes finnes der racemiske og optisk aktive modifikasjoner av disse erytro- og treo-isomere. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan utføres under anvendelse som utgangsmateriale av forbin-delsen i alle stereo-isomere former og med hvilken som helst blanding av de stereo-isomere. The compounds of the general formula I can exist as erythro- and threo-isomers. There are also racemic and optically active modifications of these erythro- and threo-isomers. The method according to the invention can be carried out using as starting material the compound in all stereoisomeric forms and with any mixture of the stereoisomers.

Forbindelser som'er godt egnet som utgangsmateriale ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er f. eks. følgende: treo-fi-(p-nitrofenyl)-serin-etylester, treo-(5-(p-riitrofenyl) -serin-metylester, D(-)-treo-p-(p-nitrofenyl) -serin-metylester, D (+)-treo -p- (p-nitrofenyl) -serin-metylester, D (—) - erytro-|3- (p-riitrof enyl) -serin-etylester, Compounds which are well suited as starting material for the method according to the invention are, for example, the following: threo-fi-(p-nitrophenyl)-serine ethyl ester, threo-(5-(p-riitrophenyl)-serine methyl ester, D(-)-threo-p-(p-nitrophenyl)-serine methyl ester, D(+)-threo -p-(p-nitrophenyl)-serine methyl ester, D(—)-erythro-|3-(p-riitrophenyl)-serine ethyl ester,

L (+) -erytro-p- (p-nitrof enyl) -serin-etylester. (Betegnelsene D og L refererer seg til konfigurasjonen av det kullstoffatom som ligger nærmest fenylringen). De tilsvarende utforestrede syrer kan likeledes anvendes som utgangsmateriale. L (+)-erythro-p-(p-nitroph enyl)-serine ethyl ester. (The designations D and L refer to the configuration of the carbon atom closest to the phenyl ring). The corresponding de-esterified acids can also be used as starting material.

Til reduksjon er flere av de kjente komplekse metallhydrider egnet. Således kan man f. eks. bruke litiumborhydrid og natriumborhydrid. Meget fordelaktig re-duksjonsmidler er jordalkaliborhydrider, f. eks. kalsiumborhydrid. Ved reduksjonen av disse erytro-isomere kan man også bruke 1 itiumaluminiumhydr id. Several of the known complex metal hydrides are suitable for reduction. Thus, one can e.g. use lithium borohydride and sodium borohydride. Very advantageous reducing agents are alkaline earth borohydrides, e.g. calcium borohydride. In the reduction of these erythro-isomers, 1 lithium aluminum hydride can also be used.

Reduksjonen utføres i alminnelighet på den måte at man i et egnet oppløsnings-middel bringer den forbindelse som skal reduseres til reaksjon med det komplekse metallhydrid. Valget av det oppløsnings-middel som .skal brukes er særlig avhengig av hvilket komplekst metallhydrid som brukes. Således bruker man f. eks. ved anvendelse av litiumaluminiumhydrid med fordel hydroksylfrie oppløsningsmidler som f. eks. dietyleter, dioksan, og tetrahydrofuran. Ved anvendelse av kalsiumborhydrid kan man med like godt resultat bruke hydroksylholdige og hydroksylfrie oppløsningsmidler. Således er f. eks. etanol eller tetrahydrofuran godt brukbare i slike tilfelle. The reduction is generally carried out in such a way that the compound to be reduced reacts with the complex metal hydride in a suitable solvent. The choice of the solvent to be used is particularly dependent on which complex metal hydride is used. Thus, one uses e.g. when using lithium aluminum hydride with advantage hydroxyl-free solvents such as e.g. diethyl ether, dioxane, and tetrahydrofuran. When using calcium borohydride, hydroxyl-containing and hydroxyl-free solvents can be used with equally good results. Thus, e.g. ethanol or tetrahydrofuran well usable in such cases.

Temperaturen ved reduksjonen er ikke særlig kritisk. Imidlertid bestemmes det temperaturområde som skal brukes i en viss grad av den hensiktsmessige reaksjonstid og av spaltbarheten i det anventde oppløs-ningsmiddel av det komplekse hydrid som brukes til reduksjonen. Således er det f. eks. ved anvendelse av litiumaluminiumhydrid til reduksjonen og dietyleter som oppløsningsmiddel hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved omkring 20—40° C. Når man brukes kalsiumborhydrid og etanol som oppløsningsmiddel arbeider man hensiktsmessig ved omkring —10 til — 20° C. The temperature during the reduction is not particularly critical. However, the temperature range to be used is determined to a certain extent by the appropriate reaction time and by the cleavability in the solvent used of the complex hydride used for the reduction. Thus, it is e.g. when using lithium aluminum hydride for the reduction and diethyl ether as a solvent, it is convenient to carry out the reaction at around 20-40° C. When using calcium borohydride and ethanol as a solvent, it is convenient to work at around -10 to -20° C.

Den nødvendige mengde a vdet komplekse metallhydrid kan, avhengig av ut-gangsmaterialet, variere fra 0,5 mol til 1,5 mol, pr. 1 mol stoff som skal reduseres. The required amount of the complex metal hydride can, depending on the starting material, vary from 0.5 mol to 1.5 mol, per 1 mole of substance to be reduced.

Etter reduksjonen inneholder reaksjonsblandingen de komplekse metallforbindelser av (3-(p-nitrofenyl) -serinolene. Det er kjent, f. eks. fra arbeider av Nystrøm & Brown Journ. Am. Soc. 1947, side 1197, at man ved reduksjon av estere med komplekse metallhydrider får et reduksjons^-produkt bestående av en kompleks metallforbindelse. Disse komplekse metallforbindelser utskiller seg i visse tilfelle fra reaksjonsblandingen. Et slikt tilfelle har man f. eks. når man reduserer treo-|3-(p-nitrofenyl)-serin-metylesterene i i form av den racemiske blanding eller i form av dens erytro-modifikasjon i dietyleter med litiumaluminiumhydrid (se f. eks. eksempel 4 i det tyske patent nr. 965 582 Parke, Davis & Co. med tittel «Verfahren zur Herstel-lung von l-Nitrophenyl-2-aminopropan-1,3-diol-Derivaten» og videre G. Carrara, E. Pace og G. Cristiani, «Journ of the Am. Chem. Soc» 74, 4949. 1952). I andre tilfelle utskilles ikke de komplekse forbindelser fra reaksjonsblandingen. Dette er tilfelle når man reduserer D(—)-treo-(3-(p-nitrofenyl) -serin-metylester i etanol' med kalsiumborhydrid. Den komplekse metallforbindelse danner seg også i dette tilfelle men den forblir oppløst og kan utvinnes av oppløs-ningen, f. eks. ved avdrivning av oppløs-ningsmidlet. After the reduction, the reaction mixture contains the complex metal compounds of the (3-(p-nitrophenyl)-serinoles. It is known, e.g. from works by Nystrøm & Brown Journ. Am. Soc. 1947, page 1197, that when reducing esters with complex metal hydrides yields a reduction^ product consisting of a complex metal compound. These complex metal compounds are separated from the reaction mixture in certain cases. Such a case occurs, for example, when reducing threo-|3-(p-nitrophenyl)-serine -methyl esters in the form of the racemic mixture or in the form of its erythro-modification in diethyl ether with lithium aluminum hydride (see e.g. example 4 in the German patent no. 965 582 Parke, Davis & Co. entitled "Verfahren zur Herstel-lung von l-Nitrophenyl-2-aminopropane-1,3-diol Derivatives" and further G. Carrara, E. Pace and G. Cristiani, "Journ of the Am. Chem. Soc" 74, 4949. 1952). In others in this case the complex compounds are not separated from the reaction mixture.This is the case when one reduces D(—)-threo-(3-(p-nitrophenyl)-serine methyl ester in ethanol' with calcium borohydride. The complex metal compound also forms in this case, but it remains dissolved and can be recovered from the solution, e.g. by draining off the solvent.

Ved den videre opparbeidelse av de komplekse metallforbindelser av |3-(p-nitrofenyl)-serinol som er erholdt ved reduksjonen, f. eks. ved acylering av disse er det likegyldig om man skiller disse forbindelser fra reaksjonsblandingen eller ikke. In the further processing of the complex metal compounds of |3-(p-nitrophenyl)-serinol obtained by the reduction, e.g. when acylating these, it is immaterial whether these compounds are separated from the reaction mixture or not.

Acyleringen av de komplekse metallforbindelser som er erholdt ved reduksjonen kan utføres på flere forskjellige måter. I alminnelighet er det bare av viktighet at acyleringen utføres under lempelige betin-gelser. Således kan man meget godt utføre acyleringen f. eks; med syrehalogen-ider og med estere av halogenerte syrer. The acylation of the complex metal compounds obtained by the reduction can be carried out in several different ways. In general, it is only important that the acylation is carried out under mild conditions. Thus, one can very well carry out the acylation, for example; with acid halides and with esters of halogenated acids.

Når man lar komplekse metallforbindelser When leaving complex metal compounds

erholdt f. eks. ved reduksjon av D(—)-treo -p-(p-nitrof enyl)-serin-metylester med kalsiumborhydrid i etanol reagere "med diklored-diksyremetylester får man med meget godt utbytte de tilsvarende komplekse metallforbindelser av kloramfenikol. received e.g. by reduction of D(—)-threo -p-(p-nitrophenyl)-serine methyl ester with calcium borohydride in ethanol reacting with dichloroacetic acid methyl ester, the corresponding complex metal compounds of chloramphenicol are obtained in very good yield.

Av de N-acylerte komplekse metallforbindelser som er erholdt ved acyleringen av de komplekse metallforbindelser kan man få N-acyl-p-(p-nitrofenyl)-serinolene. Disse metoder er i de ovenfor angitte litteratursteder beskrevet i forbindelse med fremstilling av de ikke-acylerte p-(p-nitrofenyl)-serinoler av deres komplekse metallforbindelser. De komplekse metallforbindelser kan spaltes ved behandling med for-tynnede vandige mineralsyrer eller med vandige alkaliske oppløsninger. From the N-acylated complex metal compounds obtained by the acylation of the complex metal compounds, N-acyl-p-(p-nitrophenyl)-serinoles can be obtained. These methods are described in the literature cited above in connection with the production of the non-acylated p-(p-nitrophenyl)-serinols from their complex metal compounds. The complex metal compounds can be split by treatment with dilute aqueous mineral acids or with aqueous alkaline solutions.

Man får kloramfenikol ved å koke 3 timer i etanol den forbindelse som er erholdt ved reduksjon av D(—)-treo"-(p-nitrofenyl)-serin-metylester med kalsiumborhydrid og acylering med dikloreddik-syremetylester av den herved erholdte forbindelse, inndampe blandingen til tørrhet og behandle med n/10 vandig saltsyre det erholdte residuum bestående av det komplekse metallforbindelse av kloramfenikol. Chloramphenicol is obtained by boiling for 3 hours in ethanol the compound obtained by reduction of D(—)-threo"-(p-nitrophenyl)-serine methyl ester with calcium borohydride and acylation with dichloroacetic acid methyl ester of the compound thus obtained, evaporate the mixture to dryness and treat with n/10 aqueous hydrochloric acid the residue obtained consisting of the complex metal compound of chloramphenicol.

En særlig fordel ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er at fremstillingen av de fri p-(-nitrofenyl)-serinoler fra de komplekse metallforbindelser som er erholdt ved reduksjon av forbindelser med den generalle formel I med komplekse metallforbindelser blir unødvendig. Denne fremstilling er ifølge de siterte litteratursteder et komplisert trinn som er særlig vanskelig å gjennomføre teknisk. Da de fleste komplekse organiske metallforbindelser er ube-standige og følsomme overfor kjemiske innvirkninger er det overraskende og var ikke å forutse , at det ikke er nødvendig å fremstille de fri aminodioler av de komplekse metallforbindelser som er erholdt ved reduksjonen, men at disse komplekse metallforbindelser kan acyleres som så-danne. Foruten den fordel at det er unød-vendig å isolere p-(p-nitrofenyl)-serinolene medfører foreliggende fremgangsmåte en betydelig forhøyelse av utbyttene, fordi de N-acylerte produkter på meget enkel måte kan utvinnes av reaksjonsblandingen med praktisk talt kvantitativt utbytte. A particular advantage of the method according to the invention is that the preparation of the free p-(-nitrophenyl)-serinols from the complex metal compounds obtained by reduction of compounds of the general formula I with complex metal compounds becomes unnecessary. According to the cited literature, this preparation is a complicated step that is particularly difficult to carry out technically. As most complex organic metal compounds are unstable and sensitive to chemical influences, it is surprising and was not to be expected that it is not necessary to prepare the free aminodiols from the complex metal compounds obtained by the reduction, but that these complex metal compounds can acylated as such. Besides the advantage that it is unnecessary to isolate the p-(p-nitrophenyl)-serinoles, the present method results in a significant increase in the yields, because the N-acylated products can be very simply recovered from the reaction mixture with a practically quantitative yield.

I det følgende beskrives som eksempel tu utførelsesformer for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. In the following, twelve embodiments of the method according to the invention are described as examples.

Eksempel 1. Example 1.

2,40 g D(—)-treo-p-(p-nitrof enyl) - serin-metylester (sm.p. 150—155° C, [a]D = — 27° i 2 pst.'s n/l HC1) i 10 ml etanol biandes med en etanoloppløsning av kalsiumborhydrid som er erholdt på den måte at mah blander en oppløsning av 0,56 g vannfritt kalsiumklorid i 16 ml absolutt etanol med en oppløsning av 0,38 g natriumborhydrid i 24 ml absolutt etanol ved — 20° C, og omrører blandingen i 10 minut-ter. Ovennevnte suspensjon omrøres under tilsetningen av kalsiumborhydridoppløs-ningen og temperaturen holdes herunder på omkring —20° C. Reduksjonen føres videre ved at man omrører blandingen i 4 timer ved — 20° C i en kolbe forsynt med magnetrøreverk, derpå omrører 2y2 time ved —10° C og sluttelig lar blandingen stå 18 timer ved —3° C. 2.40 g D(—)-threo-p-(p-nitrophenyl)-serine methyl ester (m.p. 150-155° C, [a]D = — 27° in 2 pst.'s n/l HC1) in 10 ml of ethanol is mixed with an ethanol solution of calcium borohydride which is obtained by mixing a solution of 0.56 g of anhydrous calcium chloride in 16 ml of absolute ethanol with a solution of 0.38 g of sodium borohydride in 24 ml of absolute ethanol at — 20° C, and stir the mixture for 10 minutes. The above-mentioned suspension is stirred during the addition of the calcium borohydride solution and the temperature is kept at around -20° C. The reduction is continued by stirring the mixture for 4 hours at - 20° C in a flask fitted with a magnetic stirrer, then stirring for 2y2 hours at -10 ° C and finally let the mixture stand for 18 hours at -3 ° C.

Den reaksjonsblanding som fåes på denne måte er en farveløs oppløsning inne-holdende en liten mengde pulverformig bunnfall. I reaksjonsblandingen er den kalsium- og borholdige kompleksforbindel-se av D(—)-treo-l(nitrofenyl)2-amino-l'3-dioksypropan tilstede. Denne forbindelse kan N-dikloracyleres på følgende måte: Reaksjonsblandingen tilsettes 2,4 ml diklor-eddiksyremetylester og koker 3 timer under tilbakeløpskjøling. Den således erholdte blanding inneholder kloramfenikolets kalsiumborkompleksforbindelse. Av denne kan kloramfenikolet utvinnes ved at man inndamper blandingen til tørrhet i vakuum. The reaction mixture obtained in this way is a colorless solution containing a small amount of powdery precipitate. In the reaction mixture, the calcium- and boron-containing complex compound of D(—)-threo-1(nitrophenyl)2-amino-1'3-dioxypropane is present. This compound can be N-dichloroacylated in the following way: 2.4 ml of dichloroacetic acid methyl ester is added to the reaction mixture and boiled for 3 hours under reflux. The mixture thus obtained contains the calcium boron complex compound of chloramphenicol. From this, chloramphenicol can be recovered by evaporating the mixture to dryness in a vacuum.

blander residuet grundig med 30 ml n/10 thoroughly mixing the residue with 30 ml of n/10

saltsyre, franutsjer bunnfallet, vasker det med vann og tørrer det. Man får 3,2 g kloramfenikol med sm.p. 148—151° C. Dette produkt kan eventuelt renses ytterligere ved omkrystallisasjon fra vann eller etyl-acetat. hydrochloric acid, discard the precipitate, wash it with water and dry it. You get 3.2 g of chloramphenicol with m.p. 148—151° C. This product can optionally be further purified by recrystallization from water or ethyl acetate.

Eksempel 2. Example 2.

2,4 g D(—)-treo-(3-(p-nitrofenyl)-serin 2.4 g of D(—)-threo-(3-(p-nitrophenyl)-serine

-metylester overføres til kloramfenikol som beskrevet i eksempel 1, men med den for-skjell at man til reduksjon bruker en kom-pleksforbindelse dannet av tetrahydrofuran og kalsiumborhydrid. Man får 3,15 g kloramfenikol, hva der tilsvarer et utbytte på 97,5 pst. Fremgangsmåte ved fremstilling av 1 (p-nitrof enyl) 2-acylamino-l,3-dioksy-propan hvor det som utgangsmateriale anvendes fenylserinderivat med den generelle formel -methyl ester is transferred to chloramphenicol as described in example 1, but with the difference that a complex compound formed from tetrahydrofuran and calcium borohydride is used for reduction. 3.15 g of chloramphenicol is obtained, which corresponds to a yield of 97.5 per cent. Method for the production of 1 (p-nitrophenyl) 2-acylamino-1,3-dioxy-propane where the starting material is a phenylserine derivative with the general formula

(i hvilken R betyr et kullvannstof f radikal eller hydrogen) som reduseres med komplekse metallhydrider, karakterisert ved at de ved reduksjonen erholdte komplekse metallforbindelser av (3-(p-nitrof enyl) - serinol behandles med lempelige acylerings-midler og de herved erholdte N-acylderivater av komplekse metallforbindelser spaltes på i og for seg kjent måte. (in which R means a carbon hydrogen f radical or hydrogen) which is reduced with complex metal hydrides, characterized in that the complex metal compounds of (3-(p-nitrof enyl)-serinol obtained during the reduction are treated with flexible acylating agents and the thereby obtained N -acyl derivatives of complex metal compounds are split in a manner known per se.

Claims

1. Device for a panel element with two appropriately parallel edges, one of which has a groove and the other a spring corresponding to the groove in and for the panel element (1)'s connection to other similar panel elements (l <1> ), where one, preferably longer of the groove-forming element parts (7? 8) are "destined to be attached with a fastening device to the panel substrate (^0 , characterized in that a recess (10) for two panel elements holding together and the position of the elements mutually determining engagement with the fastening device (9)" -

2. Device according to claim 1, characterized in that said one groove-forming part (8) extends past the recess (10), closing it. -

3. Device according to claims 1 and 2, characterized in that the recess (10) is dimensioned somewhat larger than the interposed part of the fastening member (9), whereby a certain mutual movement between the panel elements is allowed, and moisture can be led along the panel through the recess without reaching the substrate. - h.

Device according to one of the preceding claims, characterized in that the recess (10) has the form of a channel which appropriately extends along the entire length of the element. -

5. Device according to one of the preceding claims, characterized in that the fastening means are U-shaped (fig. 5) » in that the central part of the U-shape is determined to be parallel to the longitudinal direction of the recess (10). -